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Verfahren zur Herstellung von Deserpidinsäure, ihren Monoestern mit
einer freien Hydroxylgruppe und ihren Salzen Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung
von Deserpidinsäure, ihrer Monoester mit einer freien Hydroxylgruppe und ihrer Salze.
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Aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten, insbesondere aus Rauwolfia canescens,
ließ sich ein neues Alkaloid mit beruhigender und blutdrucksenkender Wirkung. in
reiner Form, »Deserpidin« genannt, gewinnen. Es besitzt als blutdrucksenkendes Mittel
große therapeutische Bedeutung und läßt sich nach dem in der Patentanmeldung C 11782
IV b112p beschriebenen Verfahren herstellen. Über den chemischen Aufbau des Deserpidins
ist bis jetzt nichts bekanntgeworden.
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Es wurde nun gefunden, daß man unerwarteterweise durch Behandlung
von Deserpidin mit bestimmten Mitteln zu einer neuen Carbonsäure gelangen kann.
Sie soll den Namen »Deserpidinsäure« tragen. Deserpidinsäure besitzt, wie sich aus
den Untersuchungen ergeben hat, neben der freien Carboxy 1-gruppe eine freie Hydroxylgruppe
und kann durch folgende Formel dargestellt werden:
in der »Des.« den in der Deserpidinsäure an die freie Hydroxyl- und Carboxylgruppe
gebundenen, zweiwertigen organischen Rest bedeutet. Es zeigte sich ferner, daß bei
dieser Behandlung zwei Estergruppen, wovon die eine mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure
und die andere mit Alethanol verestert ist, abgespalten werden. Deserpidin kann
demnach durch folgende Formel dargestellt werden:
in der »Des« die oben angegebene Bedeutung besitzt. Deserpidinsäure läßt sich aus
Methanol umkristallisieren und zeigt folgende physikalische Kennzahlen: F. 270 bis
273° C unter Zersetzung. Das Infrarotspektrum zeigt in einem Kohlenwasserstofföl,
bekannt unter der Handelsbezeichnung »Nujol«, starke Absorptionsbanden bei 3379-3201,
1580, 1454, 1377, 1318, 1199, 1137, 1082, 740 cm-'; Banden mittlerer Stärke bei
1709, 1241, 1227, 1190, 1025, 1009, 977 cm-'; schwache Banden bei 925, 900, 877,
849 cm-'; Schultern bei 1301, 1156, 837, 765, 720 cm-'. Die Analyse ergibt die Bruttoformel
C21 H28 04 N2' Die Erfindung betrifft außer der Herstellung der Deserpidinsäure
der Formel
auch die ihrer Monoester mit einer freien Hydiroxylgruppe und deren Salze.
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Deserpidinsäure, Deserpidinsäuremonoester mit einer freien Hydroxylgruppe
und deren Salze sind neu und können alsZwischenprodukte zurHerstellung von Heilmitteln
mit deserpidinähnlicher Wirkung dienen.
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Das Verfahren zur Herstellung von Deserpidi.nsäure, ihren Monoestern
mit einer freien Hydroxylgruppe und ihren Salzen besteht darin, daß man Deserpidin
oder dessen Salze entweder mit stark alkalisch wirkenden Mitteln zu Deserpidinsäure
verseift oder durch Behandeln mit schwächer alkalisch wirkenden Mitteln in die Deserpidinsäuremonoester
mit freier Hydroxylgruppe überführt, die dann mit stark alkalisch wirkenden Mitteln
ebenfalls zu Deserpidinsäure verseift werden. Diese kann in bekannter Weise in die
Salze der Des.erpidinsäure und ihrer Monoester
oder die entstandenen
Salze der Deserpidinsäure und ihrer Monoester können in die freien Verbindungen
übergeführt werden.
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Dabei werden entweder beide Estergruppen gespalten, oder aber es wird
nur die veresterte Hyroxylgruppe des Deserpvdins verseift. Um diese oder jene Verseifung
zu erreichen, kann man mit verschiedenen alkalischer, verseifend wirkenden Mitteln
oder mit den gleichen unter verschiedenen Bedingungen arbeiten, z. B. in Gegenwart
oder Abwesenheit von Wasser, bei tieferen oder höheren Temperaturen oder während
einer kürzeren oder längeren Zeitdauer. So lassen sich im Deserpidin durch längeres
Erhitzen des Deserpidins mit der Lösung eines Alkalihydroxydes, wie Kaliumhydroxyd,
in einem Alkohol, wie Methanol, beide Estergruppen verseifen. Wird es mit demselben
Mittel unter milderen Bedingungen behandelt, z. B. nur kurze Zeit erhitzt, so wird
nur die veresterteOxygruppe verseift. Zur teilweisen Verseifung läßt man jedoch
als alkalisch, verseifend wirkendes Mittel ein solches einwirken, das aus einer
veresterten Hydroxylgruppe die Hydroxylgruppe unter Bildung eines Esters, also durch
Alkoholyse, in Freiheit setzt. Man arbeitet vorzugsweise in wasserfreien Alkoholen:
in Gegenwart von Alkoholaten, wie Alkalimetall- oder Aluminiumalkoholaten oder anderen,
die Alkoholy se bewirkenden Mitteln, wie Natriumcarbonat oder Piperidin. In absolutem
Methanol entsteht in Anwesenheit .eines Alkalimetallmethylats, wie von Natriummethylat,
Aluminium-tertiär-butylat, Piperidin oder Natriumcarbonat, Deserpidinsäuremethylester.
Wird die Alkoholyse in anderen absoluten Alkoholen wie Äthanol oder Butanol in Anwesenheit
der entsprechenden Alkoholate, wie von Natriumäthylat bzw. -butylat oder anderen
die Alkoholyse bewirkenden Mitteln., durchgeführt, so erhält man dabei durch Umesterung
die entsprechenden Deserpidinsäureester, wie den Deserpidinsäureäthylester bzw.
-butylester. Die Ester lassen sich durch weitere Behandlung mit einem alkalischen
Mittel, z. B. mit einer alkoholischen Lösung eines Alkalihydroxyds, wie mit einer
methanolischenLösung von Kaliumhydroxyd in Deserpidinsäure überführen.
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Je nach der Arbeitsweise erhält man Deserpidinsäure oder die freien
Deserpidinsäuremonoester oder deren, Salze. Da die Deserpidinsäure neben der Carboxylgruppe
eine basische Gruppe aufweist, kann sie sowohl Salze mit Basen als auch mit Säuren
bilden. So ist es möglich, von Deserpidinsäure, z. B. durch Umsetzung mit Metall.hydroxyden,
Metallsalze, z. B. Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, zu gewinnen.
Andererseits lassen sich Deserpidinsäure und ihre Ester, beispielsweise durch Behandeln
mit anorganischen oder organischen Säuren, wie -Halogenwassers.toffsäuren, Schwefelsäure,
Phosphorsäuren, Salpetersäure, Oxyäthans.ulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, in ihre Salze mit Säuren überführen. Aus den Salzen können
:die Deserpidinsäure und ihre Ester in freier Form gewonnen werden. Man gewinnt
z. B. aus Deserpidinsäurehydrochlorid durch Umsetzung mit Silbercarbonat die freie
Deserpidinsäure.
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Bei den beschriebenen Umsetzungen können die Ausgangsstoffe auch in
Form der genannten Salze verwendet werden. An Stelle von Deserpidin kann auch ein
Deserpidin enthaltendes Material, wie Extrakte aus den Pflanzenteilen von Rauwolfia-Arten,
z. B. von Rauwolfia canescens, oder eine rohe Alkaloidmischung aus Deserpidin und
Reserpin als Ausgangsstoff dienen. DieErfindung wird in den nachfolgendenBeispielen
beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie
zwischen Gramm und Kubikzentimeter.
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Beispiel 1 Zu 1 Gewichtsteil Deserpidin in 20 Volumteilen Methanol
gibt man eine Lösung von 2 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd in 10 Volumteilen Wasser,
kocht die Mischung am Rückflußkühler unter Stickstoff 2 Stunden:, wobei das gesamte
Deserpidin in Lösung geht. Die erhaltene Lösung wird über Glaswolle filtriert, gekühlt
und mit etwa 3 Volumteilen Eisessig auf einen pH-Wert von ungefähr 6 eingestellt.
Dann dampft man die Lösung im Vakuum zu einem weißen festen Schaum ein, behandelt
diesen mit 25 Vodumteilen Äther und filtriert den Äther. Der ätherunlösliche Anteil
wird noch zweimal mit je 25 Volumteilen Äther behandelt, der Äther jeweils vom Rückstand
abfiltriert und der weiße ätherunlösliche Rückstand einmal mit 100 Volumteilen Aceton,
.dann fünfmal mit je 50 Volumteilen Aceton durchgeknetet, wobei man jeweils die
Mischungen filtriert. Die Acetonfiltrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft,
wobei der aus den ersten vier Acetonauszügen Hhaltene feste, weiße Schaum vereinigt
und aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält weiße Prismen vom F. 267 bis
269° C unter Zersetzung. 0,2 Gewichtsteile des kristallinen Produktes werden in
100 Volumteilen Methanol und Methylenchlorid (1 : 1) gelöst, die Lösung filtriert
und auf ein kleines Volumen eingedampft. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert.
Nach zwei solchen Umkristallisationen erhält man die Deserpidinsäure in Form von
weißen Prismen, die bei 270 bis 273° C unter Zersetzung schmilzt. Die Analyse ergab
die Formel C21 H28 04 N2.
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Die freie Deserpidinsäure läßt sich in ihre Salze überführen. Man
kann z. B. das Kaliumsalz als weißes Pulver erhalten durch Behandeln mit einer wäßrig
methanolischen.Kaliumhydroxydlösung, Filtrieren und Zufügen von Äther zur Lösung.
Durch Behandeln mit Säuren wie Salpetersäure oder Salzsäure werden die entsprechenden
Säuresalze erhalten.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete Alkaloid Deserpidin läßt sich
nach dem in der Patentanmeldung C 11782IVb/12p (DAS 1029003) beschriebenen Verfahren
darstellen.
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500 Gewichtsteile getrocknete, feingemahlene Wurzeln von kauwolfia
canescens werden zuerst 1 Stunde mit 2000 Volumteilen, dann 45 Minuten mit 1000
Volumteilen und anschließend zweimal 30 Minuten mit je 1000 Volumteilen kochendem
Methanol extrahiert und die Auszüge jeweils heiß filtriert. Man. engt die vereinigten
Auszüge im Vakuum auf 75 Volumteile zu einer dicken, sirupähnlichen Lösung ein,
gibt dann unter gutem Mischen 75 Volumteile Methanol und 150 Volumteile einer 158/oigen
Essigsäure zu und extrahiert die Mischung zweimal mit je 100 Volumteilen Hexan.
Die Hexanextrakte zieht man mit 15 Volumteilen 15'o/oiger Essigsäure aus, vereinigt
die Essigsäureauszüge und extrahiert sie dreimal mit je 75 Volumteilen und einmal
mit 50 Volumteilen Athylenchlorid. Die ersten drei Auszüge werden vereinigt, mit
60, Volumteilen 2n-Natriumcarbonatlösung und 60 Volumteilen destilliertem Wasser
gewaschen und der vierte Äthylenehloridauszug mit den bereits verwendeten Waschlösungen
gewaschen. Man dampft die vereinigten, über Natriumsulfat getrockneten und filtrierten
Äthylenchloridextrakte im Vakuum bis zum gleichbleibenden Gewicht ein, löst 1 Gewichtsteil
des
Rückstandes in 1,5 Volumteilen warmem Methanol und. läßt die
Lösung 18 Stunden bei 5° C stehen. Dann, filtriert man die ausgeschiedenen. Kristalle
ab, die zu einem großen Teil aus Reserpin bestehen, wäscht sie mit kaltem Methanol
und dampft im Vakuum das Lösungsmittel ab. 2 Gewichtsteile des erhaltenen rotbraunen,
festen Schaumes werden zweimal mit je 25 Volumteilen Benzol durchgearbeitet, und
die Mischung wird filtriert. Die benzollösliche Fraktion gießt man. auf eine Säule
von 40 Gewichtsteilen aktiviertem Aluminiumoxyd (W o e 1 m, Wirksamkeit I), welche
zuerst dreimal mit je 50 Volumteilen Benzol und dann sechsmal mit je 50 Volumteilen
einer Mischung aus Benzol-Aceton im Verhältnis 9:1 nachgewaschen wird. Die erste
Benzol-Aceton-Fraktion verwendet man zur Extraktion des oben erhaltenen benzolunlöslichen
Teils. Aus dieser zweiten Fraktion gewinnt man nach dem Entfernen des Lösungsmittels
einen leicht gebräunten, festen Schaum, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol
farblose, prismatische Nadeln von noch schwach unreinem Deserpidin ergibt. 1 Gewichtsteil
der erhaltenen Nadeln in 50 Volumteilen Benzol wird über 20 Volumteilen aktiviertem
Aluminiumoxyd (W o e 1 m , Wirksamkeit I) filtriert, mit 100 Volumteilen Benzol
und. 100 Volumteilen 0,1% Methanol enthaltendem Benzol ausgewaschen und aus Methanol
umkristallisiert. Man erhält farblose, prismatische Nadeln von reinem Deserpidin,
das bei 228 bis 232° C schmilzt.
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Für die Herstellung des Deserpidins wird im Rahlnen der Erfindung
Schutz nicht begehrt. Beispiel 2 Zu 0,5 Gewichtsteilen Deserpidin fügt man eine
Lösung von 0,05 Gewichtsteilen Natrium in 25 Volumteilen Methanol und kocht die
:Mischung unter Stickstoff 1 Stunde unter Rückfluß, wobei sich das gesamte Deserpidin
löst. Nach dem Kühlen engt man die entstandene Lösung im Vakuum auf ein Volumen
von ungefähr 10 Volumteilen ein, fügt 30 Volumteile Wasser und langsam konzentrierte
Salzsäure zu, bis die Lösung stark sauer ist. Man extrahiert sie erst mit 15 Volumteilen
Äther und dann dreimal mit je 10 Volumteilen Äther. Die wäßrige Schicht wird mit
konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht, mit 15 Volumteilen Methylenchlorid und
drei weitere Male mit je 10 Volumteilen Methylenchlorid aus gezogen. Die vereinigten
Methylenchloridauszüge trocknet lnan über getrocknetem Kaliumcarbonat und dampft
sie im Vakum ein, wobei man den Deserpidinsäuremet.hylester als gelben, festen Schaum
erhält, welcher nach der Analyse die Formel C22 H28 04N2 besitzt. In der nämlichen
Weise erhält man die entsprechenden@ Deserpidinsäureäthyl- bzw. -butyles.ter, wenn
man an Stelle von Methanol trockenes Äthanol oder Butanol verwendet.
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Der Deserpidinsäuremethylester zeigt im Ultraviolettspektrum in Äthanol
die folgenden Banden: )@=225m#t (e=33000), 281-282m[t (),=7510), 289m, (e=6400;
Minima: ). = 248 m#t (e=2000), 288 m#t (e=6360). Im Infrarotspektrum in »Nujol«
zeigt er starke Banden bei 3362, 2942, 2851, 1724, 1466, 1140, 1102, 742; mittlere
Banden bei 1378, 1356, 1333, 1317, 1303, 1287, 1275, 1258, 1243, 1225, 1203, 1166,
1157, 1053, 1040, 1013, 993, 986, 680; mittlere bis schwache Banden bei 923, 880,
651; schwache Banden bei 959, 900, 850, 837, 805; Schultern. bei 3022, 1090 cm-1.
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0,33 Gewichtsteile des Deserpidinsäuremethylesters werden über 5 Gewichtsteilen
Aluminiumoxyd (bekannt unter der Handelsbezeichnung »Alcoa«, mit Säure gewaschen;
Wirksamkeit III) filtriert. Die Fraktion, welche mit 25 Volumteilen Benzol, das
1 % Methanol enthält, gewonnen wird, ergibt nach dem Entfernen des Lösungsmittels
einen nichtkristallinen Rückstand. Davon werden 0,03 Gewichtsteile in 1,2 Volumteilen
einer 10°/oigen Essigsäure gelöst und mit 0,05 Volumteilen einer gesättigten Natriumnitratlösung
versetzt. Nach mehrtägigem Stehen der Mischung bei Raumtemperatur werden die Kristalle
abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält Prismen des salpetersauren
Salzes des Deserpidinsäuremethylesters vom F. 271 bis 276° C, das der Formel C22H2804N2
entspricht. Andere Salze, z. B. solche mit Salzsäure, F. 256 bis 259° C, Schwefelsäure,
F. 270 bis 274° C, Phosphorsäure, nicht kristallines amorphes Pulver, Essigsäure,
Weinsäure, nicht kristallines, amorphes Pulver, Zitronensäure, Oxyäthansulfonsäure
und To:luolsu lfonsäure, lassen sich aus dem Deserpidinsäuremeühyles:ter in gleicher
Weise gewinnen.
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Kocht man Deserpidinsäuremethylester in einer Lösung von Natriumhydroxyd
in wäßrigem Methanol unter Stickstoff und arbeitet man entsprechend der im Beispiel
l beschriebenen Weise auf, so erhält man Deserpidinsäure vom F. 270 bis 273° C unter
Zersetzung.