Verfahren zur Herstellung von Deserpidinsäure oder ihrer Salze Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Deserpidinsäure oder deren Salzen.
Aus Pflanzen der Rauwolfiaarten, insbesondere aus Rauwolfia canescens, liess sich ein neues Alka loid mit beruhigender und blutdrucksenkender Wir kung in reiner Form, Deserpidin genannt, gewinnen. Es besitzt als blutdrucksenkendes Mittel grosse thera peutische Bedeutung. Es lässt sich aus Pflanzenmate rial der Rauwolfiaarten isolieren, wie z. B. nach dem am Schluss des Beispiels angegebenen Verfahren. Über den chemischen Aufbau des Deserpidins ist bis jetzt nichts bekanntgeworden.
Es wurde nun gefunden, dass man unerwarteter weise durch Behandlung von Deserpidin mit be stimmten, unten näherbezeichneten Mitteln zu einer neuen Carbonsäure gelangen kann. Sie soll den Namen Deserpidinsäure tragen. Deserpidinsäure be sitzt, wie sich aus unsern Untersuchungen ergeben hat, neben der freien Carboxylgruppe eine freie Hydroxylgruppe und kann durch folgende Formel dargestellt werden:
EMI0001.0022
in der Des den im Deserpidin an die veresterte Hydroxyl- und Carboxylgruppe gebundenen, zwei wertigen organischen Rest bedeutet. Es zeigte sich ferner, dass bei dieser Behandlung zwei Estergruppen, nämlich eine mit 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure ver- esterte Oxygruppe und eine mit Methanol veresterte Carboxylgruppe, aufgespalten werden. Deserpidin kann demnach durch folgende Formel dargestellt werden:
EMI0001.0034
in der Des die oben angegebene Bedeutung besitzt. Deserpidinsäure lässt sich aus Methanol umkri- stallisieren und zeigt folgende physikalische Kenn zahlen: F.<B>270-2730</B> unter Zersetzung. Das Infrarot spektrum zeigt in einem Kohlenwasserstofföl, bekannt unter der Handelsbezeichnung Nujol , starke Ab sorptionsbanden bei 3379-3201, 1580, 1454, 1377, 1318, 1199, 1137, 1082, 740 cm-1; Banden mittlerer Stärke bei 1709, 1241, 1227, 1190, 1025, 1009, 977 cm-'; schwache Banden bei 925, 900, 877, 849 cm-';
Schultern bei 1301, 1156, 837, 765, 720 cm-'. Die Analyse ergibt die Bruttoformel C21I-12604N2. Deserpidinsäure und deren Salze sind neu und können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln mit deserpidinähnlicher Wirkung dienen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Deserpidinsäure oder deren Salzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Deserpidin oder ein Salz davon mit einem, vorteilhaft stärkeren, alkalischen verseifenden Mittel behandelt. Dabei werden beide im Deserpidin enthaltenden Estergruppen-gespalten. Das Verfahren kann man mit den verschiedensten alkalischen verseifenden Mitteln, z.
B. der Lösung eines Alkalihydroxydes, wie Kaliumhydroxyd, in einem Alkohol, wie Methanol, oder unter verschiede nen Bedingungen durchführen, wie in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser, bei tieferen oder höheren Temperaturen oder während kürzerer oder längerer Zeitdauer.
Je nach der Arbeitsweise erhält man Deserpidin- säure in freier Form oder als Salz. Da die Deser- pidinsäure neben der Carboxylgruppe eine basische Gruppe aufweist, kann sie sowohl Salze mit Basen als auch mit Säuren bilden. So ist es möglich, von Deserpidinsäure, z. B. durch Umsetzung mit Metall hydroxyden, Metallsalze, z. B. Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, zu gewinnen.
Anderseits lässt sich Deserpidinsäure, beispielsweise durch Be- handeln mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phos phorsäuren, Salpetersäure, Oxyäthansulfonsäure, To- luolsulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, in ihre Salze mit Säuren überführen. Aus den Salzen kann die Deserpidinsäure in freier Form gewonnen werden. So gewinnt man z.
B. aus Deserpidinsäure- hydrochlorid durch Umsetzung mit Silbercarbonat die freie Deserpidinsäure.
Als Ausgangsstoff kann man auch Deserpidin in Form eines Salzes mit einer der genannten Säuren verwenden. Anstelle von Deserpidin kann auch ein Deserpidin enthaltendes Material, wie Extrakte aus Pflanzenmaterial von Rauwolfiaarten, z. B. von Rau- wolfia canescens, oder eine rohe Alkaloidmischung aus Deserpidin und Reserpin, als Ausgangsstoff dienen.
Im nachfolgenden Beispiel besteht zwischen Ge wichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Tempe raturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> Zu einem Gewichtsteil Deserpidin in 20 Volum- teilen Methanol gibt man eine Lösung von 2 Ge wichtsteilen Kaliumhydroxyd in 10 Volumteilen Was ser, kocht die Mischung am Rückflusskühler unter Stickstoff 2 Stunden, wobei das gesamte Deserpidin in Lösung geht. Die erhaltene Lösung wird über Glaswolle filtriert, gekühlt und mit etwa 3 Volum- teilen Eisessig auf einen pH-Wert von ungefähr 6 eingestellt.
Dann dampft man die Lösung im Vakuum zu einem weissen festen Schaum ein, behandelt diesen mit 25 Volumteilen Äther und filtriert den Äther. Der ätherunlösliche Anteil wird noch 2mal mit je 25 Volumteilen Äther behandelt, der Äther jeweils vom Rückstand abfiltriert und der weisse ätherunlös liche Rückstand lmal mit 100 Volumteilen Aceton, dann 5mal mit je 50 Volumteilen Aceton durchge- knetet, wobei man jeweils die Mischungen filtriert.
Die Acetonfiltrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei der aus den ersten 4 Acetonaus- zügen erhaltene feste, weisse Schaum vereinigt und aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält weisse Prismen vom F. 267-269 (Zers.). Das Produkt wird in einem grossen Volumen Methanol und Me- thylenchlorid (1 : 1) gelöst, die Lösung filtriert, auf ein kleines Volumen eingedampft.
Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Nach zwei solchen Um kristallisationen erhält man die Deserpidinsäure in Form von weissen Prismen, die bei 270-273 unter Zersetzung schmilzt. Die Analyse ergab die Formel C2iH2s04N2- Die freie Deserpidinsäure lässt sich in ihre Salze überführen. Man kann z.
B. das Kaliumsatz als weisses Pulver erhalten durch Behandeln mit einer wässrig methanolischen Kaliumhydroxydlösung, Fil trieren und Zufügen von Äther zur Lösung. Durch Behandeln mit Säuren, wie Salpetersäure oder Salz säure, werden die entsprechenden Säuresalze erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Alkaloid Deserpidin lässt sich z. B. in der folgenden Weise erhalten: 500 Gewichtsteile getrocknete, fein gemahlene Wurzeln von Rauwolfia canescens werden zuerst eine Stunde mit 2000 Volumteilen, dann 45 Minuten mit 1000 Volumteilen und anschliessend 2mal 30 Minu ten mit-je 1000 Volumteilen kochendem Methanol extrahiert und die Auszüge jeweils heiss filtriert.
Man engt die vereinigten Auszüge im Vakuum auf 75 Vo- lumteile zu einer dicken, sirupähnlichen Lösung ein, gibt dann unter gutem Mischen 75 Volumteile Me thanol und 150 Volumteile einer 15 o/oigen Essig säure zu und extrahiert die Mischung 2mal mit je 100 Volumteilen Hexan. Die Hexanextrakte zieht man mit 15 Volumteilen 15 o/oiger Essigsäure aus,
vereinigt die Essigsäureauszüge und extrahiert sie 3mal mit je 75 Volumteilen und 1mal mit 50 Volum- teilen Äthylenchlorid. Die ersten 3 Auszüge werden vereinigt, mit 60 Volumteilen 2n Natriumcarbonat- lösung und 60 Volumteilen destilliertem Wasser ge waschen und der vierte Äthylenchloridauszug mit den bereits verwendeten Waschlösungen gewaschen.
Man dampft die vereinigten, über Natriumsulfat getrock neten und filtrierten Äthylenchloridextrakte im Va kuum bis zu Gewichtskonstanz ein, löst 1 Gewichts teil des Rückstandes in 1,5 Volumteilen warmem Methanol und lässt die Lösung 18 Stunden bei 5 stehen.
Dann filtriert man die ausgeschiedenen Kri stalle ab, die zu einem grossen Teil aus Reserpin bestehen, wäscht sie mit kaltem Methanol und dampft im Vakuum das Lösungsmittel ab. 2 Gewichtsteile des erhaltenen rotbraunen, festen Schaumes werden 2mal mit je 25 Volumteilen Benzol durchgearbeitet und die Mischung wird filtriert. Die benzollösliche Fraktion giesst man auf eine Säule von 40 Gewichts teilen aktiviertem Aluminiumoxyd (Woelm, Wirksam keit I),
welche zuerst 3mal mit je 50 Volumteilen Benzol und dann 6mal mit je 50 Volumteilen einer Mischung aus Benzol-Aceton im Verhältnis 9: 1 eluiert wird. Die erste Benzol-Aceton-Fraktion ver wendet man zur Extraktion des oben erhaltenen ben- zolunlöslichen Teils.
Aus dieser zweiten Fraktion ge winnt man nach dem Entfernen des Lösungsmittels einen leicht gebräunten, festen Schaum, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol farblose, prisma tische Nadeln von noch schwach unreinem Deser- pidin ergibt.
1 Gewichtsteil der so erhaltenen Nadeln in 50 Volumteilen Benzol wird über 20 Volumteilen aktiviertem Aluminiumoxyd (Woelm, Wirksamkeit I) filtriert, mit 100 Volumteilen Benzol und 100 Vo- lumteilen 0,1<B>%</B> Methanol enthaltendem Benzol aus gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält farblose, prismatische Nadeln von reinem Deserpidin, das bei 228-232 schmilzt.