Verfahren zur Herstellung von Deserpidinsäure oder ihrer Salze Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Deserpidinsäure oder deren Salzen.
Aus Pflanzen der Rauwolfiaarten, insbesondere aus Rauwolfia canescens, liess sich ein neues Alka loid mit beruhigender und blutdrucksenkender Wir kung in reiner Form, Deserpidin genannt, gewinnen. Es besitzt als blutdrucksenkendes Mittel grosse thera peutische Bedeutung. Es lässt sich aus Pflanzenmate rial der Rauwolfiaarten isolieren, wie z. B. nach dem am Schluss des Beispiels angegebenen Verfahren. Über den chemischen Aufbau des Deserpidins ist bis jetzt nichts bekanntgeworden.
Es wurde nun gefunden, dass man unerwarteter weise durch Behandlung von Deserpidin mit be stimmten, unten näherbezeichneten Mitteln zu einer neuen Carbonsäure gelangen kann. Sie soll den Namen Deserpidinsäure tragen. Deserpidinsäure be sitzt, wie sich aus unsern Untersuchungen ergeben hat, neben der freien Carboxylgruppe eine freie Hydroxylgruppe und kann durch folgende Formel dargestellt werden:
EMI0001.0022
in der Des den im Deserpidin an die veresterte Hydroxyl- und Carboxylgruppe gebundenen, zwei wertigen organischen Rest bedeutet. Es zeigte sich ferner, dass bei dieser Behandlung zwei Estergruppen, nämlich eine mit 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure ver- esterte Oxygruppe und eine mit Methanol veresterte Carboxylgruppe, aufgespalten werden. Deserpidin kann demnach durch folgende Formel dargestellt werden:
EMI0001.0034
in der Des die oben angegebene Bedeutung besitzt. Deserpidinsäure lässt sich aus Methanol umkri- stallisieren und zeigt folgende physikalische Kenn zahlen: F.<B>270-2730</B> unter Zersetzung. Das Infrarot spektrum zeigt in einem Kohlenwasserstofföl, bekannt unter der Handelsbezeichnung Nujol , starke Ab sorptionsbanden bei 3379-3201, 1580, 1454, 1377, 1318, 1199, 1137, 1082, 740 cm-1; Banden mittlerer Stärke bei 1709, 1241, 1227, 1190, 1025, 1009, 977 cm-'; schwache Banden bei 925, 900, 877, 849 cm-';
Schultern bei 1301, 1156, 837, 765, 720 cm-'. Die Analyse ergibt die Bruttoformel C21I-12604N2. Deserpidinsäure und deren Salze sind neu und können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln mit deserpidinähnlicher Wirkung dienen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Deserpidinsäure oder deren Salzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Deserpidin oder ein Salz davon mit einem, vorteilhaft stärkeren, alkalischen verseifenden Mittel behandelt. Dabei werden beide im Deserpidin enthaltenden Estergruppen-gespalten. Das Verfahren kann man mit den verschiedensten alkalischen verseifenden Mitteln, z.
B. der Lösung eines Alkalihydroxydes, wie Kaliumhydroxyd, in einem Alkohol, wie Methanol, oder unter verschiede nen Bedingungen durchführen, wie in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser, bei tieferen oder höheren Temperaturen oder während kürzerer oder längerer Zeitdauer.
Je nach der Arbeitsweise erhält man Deserpidin- säure in freier Form oder als Salz. Da die Deser- pidinsäure neben der Carboxylgruppe eine basische Gruppe aufweist, kann sie sowohl Salze mit Basen als auch mit Säuren bilden. So ist es möglich, von Deserpidinsäure, z. B. durch Umsetzung mit Metall hydroxyden, Metallsalze, z. B. Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, zu gewinnen.
Anderseits lässt sich Deserpidinsäure, beispielsweise durch Be- handeln mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phos phorsäuren, Salpetersäure, Oxyäthansulfonsäure, To- luolsulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, in ihre Salze mit Säuren überführen. Aus den Salzen kann die Deserpidinsäure in freier Form gewonnen werden. So gewinnt man z.
B. aus Deserpidinsäure- hydrochlorid durch Umsetzung mit Silbercarbonat die freie Deserpidinsäure.
Als Ausgangsstoff kann man auch Deserpidin in Form eines Salzes mit einer der genannten Säuren verwenden. Anstelle von Deserpidin kann auch ein Deserpidin enthaltendes Material, wie Extrakte aus Pflanzenmaterial von Rauwolfiaarten, z. B. von Rau- wolfia canescens, oder eine rohe Alkaloidmischung aus Deserpidin und Reserpin, als Ausgangsstoff dienen.
Im nachfolgenden Beispiel besteht zwischen Ge wichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Tempe raturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> Zu einem Gewichtsteil Deserpidin in 20 Volum- teilen Methanol gibt man eine Lösung von 2 Ge wichtsteilen Kaliumhydroxyd in 10 Volumteilen Was ser, kocht die Mischung am Rückflusskühler unter Stickstoff 2 Stunden, wobei das gesamte Deserpidin in Lösung geht. Die erhaltene Lösung wird über Glaswolle filtriert, gekühlt und mit etwa 3 Volum- teilen Eisessig auf einen pH-Wert von ungefähr 6 eingestellt.
Dann dampft man die Lösung im Vakuum zu einem weissen festen Schaum ein, behandelt diesen mit 25 Volumteilen Äther und filtriert den Äther. Der ätherunlösliche Anteil wird noch 2mal mit je 25 Volumteilen Äther behandelt, der Äther jeweils vom Rückstand abfiltriert und der weisse ätherunlös liche Rückstand lmal mit 100 Volumteilen Aceton, dann 5mal mit je 50 Volumteilen Aceton durchge- knetet, wobei man jeweils die Mischungen filtriert.
Die Acetonfiltrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei der aus den ersten 4 Acetonaus- zügen erhaltene feste, weisse Schaum vereinigt und aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält weisse Prismen vom F. 267-269 (Zers.). Das Produkt wird in einem grossen Volumen Methanol und Me- thylenchlorid (1 : 1) gelöst, die Lösung filtriert, auf ein kleines Volumen eingedampft.
Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Nach zwei solchen Um kristallisationen erhält man die Deserpidinsäure in Form von weissen Prismen, die bei 270-273 unter Zersetzung schmilzt. Die Analyse ergab die Formel C2iH2s04N2- Die freie Deserpidinsäure lässt sich in ihre Salze überführen. Man kann z.
B. das Kaliumsatz als weisses Pulver erhalten durch Behandeln mit einer wässrig methanolischen Kaliumhydroxydlösung, Fil trieren und Zufügen von Äther zur Lösung. Durch Behandeln mit Säuren, wie Salpetersäure oder Salz säure, werden die entsprechenden Säuresalze erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Alkaloid Deserpidin lässt sich z. B. in der folgenden Weise erhalten: 500 Gewichtsteile getrocknete, fein gemahlene Wurzeln von Rauwolfia canescens werden zuerst eine Stunde mit 2000 Volumteilen, dann 45 Minuten mit 1000 Volumteilen und anschliessend 2mal 30 Minu ten mit-je 1000 Volumteilen kochendem Methanol extrahiert und die Auszüge jeweils heiss filtriert.
Man engt die vereinigten Auszüge im Vakuum auf 75 Vo- lumteile zu einer dicken, sirupähnlichen Lösung ein, gibt dann unter gutem Mischen 75 Volumteile Me thanol und 150 Volumteile einer 15 o/oigen Essig säure zu und extrahiert die Mischung 2mal mit je 100 Volumteilen Hexan. Die Hexanextrakte zieht man mit 15 Volumteilen 15 o/oiger Essigsäure aus,
vereinigt die Essigsäureauszüge und extrahiert sie 3mal mit je 75 Volumteilen und 1mal mit 50 Volum- teilen Äthylenchlorid. Die ersten 3 Auszüge werden vereinigt, mit 60 Volumteilen 2n Natriumcarbonat- lösung und 60 Volumteilen destilliertem Wasser ge waschen und der vierte Äthylenchloridauszug mit den bereits verwendeten Waschlösungen gewaschen.
Man dampft die vereinigten, über Natriumsulfat getrock neten und filtrierten Äthylenchloridextrakte im Va kuum bis zu Gewichtskonstanz ein, löst 1 Gewichts teil des Rückstandes in 1,5 Volumteilen warmem Methanol und lässt die Lösung 18 Stunden bei 5 stehen.
Dann filtriert man die ausgeschiedenen Kri stalle ab, die zu einem grossen Teil aus Reserpin bestehen, wäscht sie mit kaltem Methanol und dampft im Vakuum das Lösungsmittel ab. 2 Gewichtsteile des erhaltenen rotbraunen, festen Schaumes werden 2mal mit je 25 Volumteilen Benzol durchgearbeitet und die Mischung wird filtriert. Die benzollösliche Fraktion giesst man auf eine Säule von 40 Gewichts teilen aktiviertem Aluminiumoxyd (Woelm, Wirksam keit I),
welche zuerst 3mal mit je 50 Volumteilen Benzol und dann 6mal mit je 50 Volumteilen einer Mischung aus Benzol-Aceton im Verhältnis 9: 1 eluiert wird. Die erste Benzol-Aceton-Fraktion ver wendet man zur Extraktion des oben erhaltenen ben- zolunlöslichen Teils.
Aus dieser zweiten Fraktion ge winnt man nach dem Entfernen des Lösungsmittels einen leicht gebräunten, festen Schaum, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol farblose, prisma tische Nadeln von noch schwach unreinem Deser- pidin ergibt.
1 Gewichtsteil der so erhaltenen Nadeln in 50 Volumteilen Benzol wird über 20 Volumteilen aktiviertem Aluminiumoxyd (Woelm, Wirksamkeit I) filtriert, mit 100 Volumteilen Benzol und 100 Vo- lumteilen 0,1<B>%</B> Methanol enthaltendem Benzol aus gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält farblose, prismatische Nadeln von reinem Deserpidin, das bei 228-232 schmilzt.
Process for the production of deserpidic acid or its salts The invention relates to a process for the production of deserpidic acid or its salts.
From plants of the Rauwolfia species, in particular from Rauwolfia canescens, a new alkaloid with a calming and antihypertensive effect, called deserpidin, could be obtained in its pure form. It is of great therapeutic importance as a blood pressure lowering agent. It can be isolated from plant material of the Rauwolfiaarten, such as B. according to the procedure given at the end of the example. So far nothing has been known about the chemical structure of deserpidine.
It has now been found that, unexpectedly, by treating deserpidine with certain agents specified below, a new carboxylic acid can be obtained. It is said to be called deserpidic acid. As our investigations have shown, deserpidic acid has a free hydroxyl group in addition to the free carboxyl group and can be represented by the following formula:
EMI0001.0022
in which Des denotes the divalent organic radical bound to the esterified hydroxyl and carboxyl group in the deserpidine. It was also found that two ester groups, namely an oxy group esterified with 3,4,5-trimethoxybenzoic acid and a carboxyl group esterified with methanol, are split up during this treatment. Deserpidine can therefore be represented by the following formula:
EMI0001.0034
in which Des has the meaning given above. Deserpidic acid can be recrystallized from methanol and shows the following physical characteristics: F. <B> 270-2730 </B> with decomposition. The infrared spectrum shows in a hydrocarbon oil, known under the trade name Nujol, strong absorption bands from 3379-3201, 1580, 1454, 1377, 1318, 1199, 1137, 1082, 740 cm-1; Medium strength bands at 1709, 1241, 1227, 1190, 1025, 1009, 977 cm- '; weak bands at 925, 900, 877, 849 cm- ';
Shoulders at 1301, 1156, 837, 765, 720 cm- '. The analysis gives the gross formula C21I-12604N2. Deserpidic acid and its salts are new and can be used as intermediate products in the manufacture of medicinal products with a deserpidine-like effect.
The process according to the invention for the preparation of deserpidic acid or its salts is characterized in that deserpidine or a salt thereof is treated with an advantageously stronger, alkaline saponifying agent. Both ester groups in the deserpidine are cleaved. The process can be carried out with a wide variety of alkaline saponifying agents, e.g.
B. the solution of an alkali hydroxide, such as potassium hydroxide, in an alcohol such as methanol, or perform under various NEN conditions, such as in the presence or absence of water, at lower or higher temperatures or for shorter or longer periods of time.
Depending on the method of operation, deserpidic acid is obtained in free form or as a salt. Since deserpidic acid has a basic group in addition to the carboxyl group, it can form salts with bases as well as with acids. So it is possible to use deserpidic acid, e.g. B. by reaction with metal hydroxides, metal salts, z. B. alkali metal salts such as sodium or potassium salts to win.
On the other hand, deserpidic acid can be converted into their salts with acids, for example by treatment with inorganic or organic acids such as hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acids, nitric acid, oxyethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, acetic acid, tartaric acid, citric acid. Deserpidic acid can be obtained in free form from the salts. So you win z.
B. from deserpidic acid hydrochloride by reaction with silver carbonate, the free deserpidic acid.
Deserpidine in the form of a salt with one of the acids mentioned can also be used as the starting material. Instead of deserpidin, a deserpidin-containing material, such as extracts from plant material of Rauwolfiaarten, z. B. from Rauwolfia canescens, or a raw alkaloid mixture of deserpidine and reserpine, serve as starting material.
In the example below, the relationship between part by weight and part by volume is the same as that between grams and cubic centimeters. The temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example </I> A solution of 2 parts by weight of potassium hydroxide in 10 parts by volume of water is added to one part by weight of deserpidine in 20 parts by volume of methanol, and the mixture is boiled on a reflux condenser under nitrogen for 2 hours, all of the deserpidine dissolving . The resulting solution is filtered through glass wool, cooled and adjusted to a pH of about 6 with about 3 parts by volume of glacial acetic acid.
Then the solution is evaporated in a vacuum to a white solid foam, treated with 25 parts by volume of ether and the ether is filtered. The ether-insoluble part is treated twice with 25 parts by volume of ether each time, the ether is filtered off from the residue and the white, ether-insoluble residue is kneaded once with 100 parts by volume of acetone, then 5 times with 50 parts by volume of acetone each time, the mixtures being filtered each time.
The acetone filtrates are evaporated to dryness in vacuo, the solid, white foam obtained from the first 4 acetone extracts being combined and recrystallized from methanol. You get white prisms from F. 267-269 (decomp.). The product is dissolved in a large volume of methanol and methylene chloride (1: 1), the solution is filtered and evaporated to a small volume.
The resulting crystals are filtered off. After two such recrystallizations, the deserpidic acid is obtained in the form of white prisms, which melts at 270-273 with decomposition. The analysis resulted in the formula C2iH2s04N2- The free deserpidic acid can be converted into its salts. You can z.
B. obtained the potassium set as a white powder by treating with an aqueous methanolic potassium hydroxide solution, Fil trating and adding ether to the solution. Treatment with acids, such as nitric acid or hydrochloric acid, gives the corresponding acid salts.
The alkaloid deserpidine used as starting material can be z. B. obtained in the following way: 500 parts by weight of dried, finely ground roots of Rauwolfia canescens are extracted first one hour with 2000 parts by volume, then 45 minutes with 1000 parts by volume and then twice 30 minutes with 1000 parts by volume of boiling methanol and the extracts each filtered hot.
The combined extracts are concentrated in vacuo to 75 parts by volume to a thick, syrup-like solution, then 75 parts by volume of methanol and 150 parts by volume of 15% acetic acid are added with thorough mixing and the mixture is extracted twice with 100 parts by volume of hexane each time . The hexane extracts are extracted with 15 parts by volume of 15% acetic acid,
Combines the acetic acid extracts and extracts them 3 times with 75 parts by volume each and once with 50 parts by volume of ethylene chloride. The first 3 extracts are combined, washed with 60 parts by volume of 2N sodium carbonate solution and 60 parts by volume of distilled water and the fourth ethylene chloride extract is washed with the washing solutions already used.
The combined, dried over sodium sulfate and filtered ethylene chloride extracts are evaporated in vacuo to constant weight, 1 part by weight of the residue is dissolved in 1.5 parts by volume of warm methanol and the solution is left to stand at 5 for 18 hours.
Then the precipitated crystals are filtered off, a large part of which consists of reserpine, they are washed with cold methanol and the solvent is evaporated off in vacuo. 2 parts by weight of the resulting red-brown, solid foam are worked through twice with 25 parts by volume of benzene each time and the mixture is filtered. The benzene-soluble fraction is poured onto a column of 40 parts by weight of activated aluminum oxide (Woelm, effectiveness I),
which is eluted first 3 times with 50 parts by volume of benzene and then 6 times with 50 parts by volume of a mixture of benzene-acetone in a ratio of 9: 1. The first benzene-acetone fraction is used to extract the benzene-insoluble part obtained above.
From this second fraction, after removal of the solvent, a slightly browned, solid foam is obtained which, after recrystallization from methanol, gives colorless, prismatic needles of still slightly impure deserpidine.
1 part by weight of the needles thus obtained in 50 parts by volume of benzene is filtered over 20 parts by volume of activated aluminum oxide (Woelm, activity I), washed from benzene containing 100 parts by volume of benzene and 100 parts by volume of 0.1% methanol and recrystallized from methanol. Colorless, prismatic needles of pure deserpidine, which melts at 228-232, are obtained.