DK142988B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzilsyreestere - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzilsyreestere Download PDF

Info

Publication number
DK142988B
DK142988B DK411576AA DK411576A DK142988B DK 142988 B DK142988 B DK 142988B DK 411576A A DK411576A A DK 411576AA DK 411576 A DK411576 A DK 411576A DK 142988 B DK142988 B DK 142988B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
mole
ester
acetonitrile
yield
Prior art date
Application number
DK411576AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK411576A (da
DK142988C (da
Inventor
R Banholzer
R Bauer
A Heusner
W Schulz
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of DK411576A publication Critical patent/DK411576A/da
Publication of DK142988B publication Critical patent/DK142988B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK142988C publication Critical patent/DK142988C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(S'
(11) FREMLÆ6GELSESSKRIFT 1^2988 \S
DANMARK (51) int.ci.3 c 07 d 451/10 §(21) Ansøgning nr. 4115/76 (22) Indleveret den 10. ββρ. 1976 (24) Løbedag 10. sep. 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 9 · · 19^1
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) kantet begæret fra den
12. ββρ. 1975* 254ο655, DE
(71) C.H. BOEHRINGER SOHN, D-6507 Ingelheim am Rhein, DE.
(72) Opfinder: Rolf Banholzer, D-6507 Ingelheim am Rhein, Johann-Calvin-Str. 11, DE: RucColf Bauer, D-6200 Wiesbaden, Aarstr. 4, DE: Alex Heusner, D-6555 Gau-XLgeshelm, Emst-Ludwig-str. 62, DE: Werner Schulz, U-65O7 Ingelheim am Rhein, Sandstr. 14, DE.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Internationalt Patent-Bureau.
(54) Analogifremgangemåde til f rerne tilling af benzilsyreestere.
Opfindelsen angår analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzilsyreestere med den almene formel I
O
9 ch2-f-ch2 - C - 0 - CH S1- N® 8 x” i CH *-I:h--CH ~
O
hvor det ene af symbolerne R eller R' betyder en alkylgruppe med 142988 2 1-4 carbonatcmer, og det andet betyder en β-halogen- eller β-hy-droxyethylgruppe, og X betyder et halogenatom.
Fremgangsmåden er kendetegnet ved, at man
a) omsætter en forbindelse med den almene formel II
ΛΛ \_A 9 iH2 - ?H - CH2
C - C - 0 - CH N - R II
^CH2 - L - <L2
hvor R har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel III
R' - X III
hvor R' og X har den ovenfor anførte betydning, eller b) til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor en af grupperne R eller R' er en β-halogenethylgruppe, med undtagelse af en β-fluorethylgruppe, omsætter en forbindelse med formlen I, hvor en af grupperne R eller R' er en β-hydroxyethylgruppe, med et egnet halogeneringsmiddel, fortrinsvis thionylchlorid, på kendt måde.
Kvaterneringen kan gennemføres i et organisk inert opløsningsmiddel, som f.eks. acetonitril, toluen, chloroform eller acetone.Det egnede temperaturområde ligger mellem 0° og reaktionsblandingens kogepunkt.
Mellemprodukterne med den almene formel II kan fremstilles ved omsætning af benzilsyrenortropinestere med et alkyleringsmiddel med den almene formel IV
R - Y IV
hvori R har den ovenfor anførte betydning, og Y betegner en som anion fraspaltelig gruppe, f.eks. et halogenatom eller en egnet sulfonsyregruppe, såsom en toluen- eller methansulfonsyregruppe, under de for (kvaterneringen anførte betingelser. Dersom det ønskes, kan man fremstille de β-halogenethylsubstituerede forbindelser ud fra de tilsvarende alkoholer. Disse lader sig eventuelt overføre på i og for sig kendt måde til deres syreadditionssalte.
142988 3
Benzilsyrenortropinesteren er kendt og kan fremstilles efter fremgangsmåden angivet af Pfleger et al»Arzneim. Forsch. 17, 719 (1967).
De omhandlede forbindelser med formlen I besidder værdifulde farmakologiske egenskaber. Særlig virksomme er de isomere, hvori R betegner en alkylgruppe, specielt en methylgruppe, og R' betegner en [3-fluorethylgruppe. Forbindelserne er særlig velegnede til behandling af spasmer og bronchialspasmer samt som indgift ved forhøjet ma-vesekretion. Som enkeltdosis til peroral anvendelse kommer til dette formål en dosis på 5 til 350 mg aktiv forbindelse i betragtning.
I forhold til de nærmest beslægtede, kendte benzilsyre-tropinesterderivater, der er kendt fra artiklen af M.D6da, L.Gyorgy og K.Nådor i "Arch. int. Pharmacodyn." 1963, side 264-275, besidder de en overlegen farmakologisk virkning. Dette vil fremgå af det nedenfor omtalte forsøg, hvor det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede benzilsyre-N-|3-fluDrethyl-nortropinester-methbrcmid sammenlignedes med det fra nasrnte artikel kendte benzil-syre-N-ethyltropinester-methbromid.
Ved dette forsøg bestemtes den spasmolytiske virkning på isoleret tarm ifølge Magnus. Måleværdierne fremgår af følgende tabel, hvor også LD^q, bestemt på mus, er angivet: _Tabel
Spasmolyse LD50 s*c* _[Atropin = 1]_mus [mg/kg]
Benzilsyre-N-fJ-f luorethyl- 1,6 265 nortropinester-methbromid (fremstillet ifølge opfindelsen)_
Benzilsyre-N-ethyl- 0,2 135 tropinester-methbramid (kendt)_____
Det vil ses, at den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse besidder en spasmolytisk virkning, der er otte gange så stor som virkningen af den kendte forbindelse, ligesom den er overlegen med hensyn til toxicitet.
Velegnede farmaceutiske anvendelsesformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikpiller, safter, emulsioner eller dispergerbare pulvere.
Til behandling af bronchopasmolytiske åndedrætssygdomme kan de aktive stoffer indarbejdes på sædvanlig måde tilaerosoler og fyldes på spraydåser (fortrinsvis med doseringsindretning). Som terapeutisk 4 1A 2 9 8 δ enkeltdosis kommer her fra 5-300 γ, fortrinsvis 20-150γ på tale, svarende til et indhold af virksomt stof på 0,007-1,0%. Som foretrukket virksomt stof kommer her benzilsyre-N-3-fluorethylnortrop.nestermeth-bromid på tale.
Følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere.
Eksempel 1
Benzilsyre-N^-fluorethyl-nortropinester-hydrochlorid.
146,0 g (0,434 mol) benzilsyrenortropinester, 60,6 g (0,477 mol) 27bromfluorethan og 101,1 g (0,954 mol) natriumcarbonat opvarmes i 1200 ml acetonitril i 10 timer under omrøring og med tilbagesvaling.
Efter at acetonitrilet er afdestilleret, optages den organiskuorganiske rest i vand og methylenchlorid, og den alkaliske vandfase ekstraheres atter med methylenchlorid.
De forenede methylenchloridfaser tørres over natriumsulfat.
Efter frasugning af natriumsulfat fremstilles som sædvanlig med hydrogenchlorid benzilsyre-N-3-fluorethylnortropinesterhydrochlorid.
Udbytte: 131,3 g (91,2% af det teoretiske udbytte).
Hvide krystaller (methanol-ether), smp. 209°C (sønderdeling).
Elementaranalyse og spektrene bekræfter, at det drejer sig om denne forbindelse.
Benzilsyre-N-(3-f luorethylnortropinester-methbromid.
109,9 g (0,287 mol) benzilsyre-N-3-fluorethylnortropinester (fremstillet ud fra hydrochloridet på sædvanlig måde) opløses i et opløsningsmiddel bestående af 450 ml absolut methylenchlorid og 300 ml absolut acetonitril. Herefter kvaterneres med 136,1 g (1,433 mol) methylbromid ved stuetemperatur.
Efter 3 dage frasuges det krystallinske bundfald, vaskes med acetone og tørres ved 50°C i vakuum på 12 mm Hg.
Udbytte: 129,8 g (94,7% af det teoretiske udbytte).
Hvide krystaller (acetonitril), smp. 192-193°C (sønderdeling).
Elementaranalyse og spektrene bekræfter, at det drejer sig om denne forbindelse.
5 142988
Eksempel 2
Bena.lsyre-N-B-fluorethylnortropinester-ethbromid.
10,2 g (0,0266 mol) benzilsyre-N-fi-f luorethylnortropinester (fremstillet ud fra hydrochloridet på sædvanlig måde) opvarmes i 30 ml absolut acetonitril under tilsætning efterhånden af 23,2 g (0,213 mol) ethylbromid under tilbagesvaling.
Ud af opløsningen udfælder,efterhånden som opløsningen skrider frem, hvide krystaller. Efter 14 dages forløb frasuges de udfældede krystaller, vaskes med methylenchlorid og tørres ved 50°C og et vakuum på 12 mm Hg.
Udbytte: 9,2 g (70,2% af det teoretiske udbytte).
Hvide krystaller (acetonitril-ether), smp. 215-216°C (sønderdeling) .
Elementaranalyse og spektre bekræfter, at det drejer sig om denne forbindelse.
Eksempel 3
Benzilsyre-N-β-ίluorethylnortropinester-butbromid.
6,7 g (0,0175 mol) benzilsyre-N-fi-fluorethylnortropinester (fremstillet ud fra hydrochloridet på sædvanlig måde) opvarmes i 20 ml absolut acetonitril med 12,0 g (0,0875 mol) n-butylbromid under tilbagesvaling.
I løbet af den 3 uger lange omsætningstid tilsættes yderligere 12,0 g (0,0875 mol) n-butylbromid.
Efter at omsætningen er afsluttet, afdestilleres opløsningsmidlet, og resten omkrystalliseres med acetonitril-ether.
Udbytte: 1,2 g (25,3% af det teoretiske udbytte).
Hvide krystaller (acetonitril-ether), smp. 201-202°C (sønderdeling) .
Elementaranalyse og spektrene bekræfter, at det drejer sig om denne forbindelse.
Eksempel 4
Benzilsyre-tropin-3-fluorethbromid.
7,0 g (0,02 mol) benzilsyretropinester og 2,8 g (0,022 mol) 2-fluorethylbromid opvarmes i 50 ml absolut acetonitril med tilbagesvaling. Efterhånden som omsætningen skrider frem, udfælder krystaller af reaktionsblandingen. I løbet af reaktionstiden på 1 uge tilsættes yderligere 2,8 g (0,022 mol) 2-fluorethylbromid. Efter af om- 142988 6 sætningen er afsluttet, frasuges krystallerne og vaskes med methylen-chlorid.
Udbytte: 8,1 g (85,0% af det teoretiske udbytte).
Hvide krystaller (methanol-ether), smp. 242-243°C (sønderdeling).
Elementaranalyse og spektre bekræfter, at det drejer sig om denne forbindelse.
Eksempel 5
Benzilsyre-N-ethylnortropinester-3-fluorethbromid.
7,3 g (0,02 mol) benzilsyre-N-ethylnortropinester (er kendt efter litteraturen og kan fremstilles analogt med eksempel 2 eller eksempel 7 ud fra benzilsyrenortropinester og ethylbromid, benzilsyre-N-ethyl-nortropinester-hydrochlorid, smp. 228°C (sønderdeling), hvide krystaller med acetonitril) og 2,8 g (0,022 mol) 2-fluorethylbromid opvarmes i 50 ml absolut acetonitril med tilbagesvaling. Af den herved fremkomne opløsning udfælder krystallerne ved fremadskridende omsætning .
I løbet af reaktionstiden på 2 1/2 uge tilsættes yderligere 5,6, g (0,044 mol) 2-fluorethylbromid. Krystallerne frasuges, vaskes med methylenchlorid og tørres ved 50°C i vakuum på 12 mm Hg.
Udbytte: 6,7 g (68,1% af det teoretiske udbytte).
Hvide krystaller (ethanol), smp. 238-239°C (sønderdeling).
Elementaranalyse og spektre bekræfter, at det drejer sig om denne forbindelse.
Eksempel 6
Benzilsyre-N-n-butylnortropinester-f3-f luorethylbromid.
7,9 g (0,02 mol) benzilsyre-N-n-butylnortropinester (er kendt fra litteraturen og kan fremstilles analogt med eksempel 2 eller eksempel 7 ud fra benzilsyrenortropinester og n-butylbromid, benzil-syre-N-n-butylnortropinester, smp. 105-106°C, hvide krystaller med acetonitril) og 2,8 g (0,022 mol) 2-fluorethylbromid opvarmes i 50 ml absolut acetonitril med tilbagesvaling.
I løbet af reaktionstiden på 2 uger tilsættes yderligere 5,6 g (0,044 mol) 2-fluorethylbromid.
Efter at omsætningen er løbet til ende, afdestilleres opløsningsmidlet, og resten tilsættes acetone. De opståede krystaller vaskes med acetone og tørres ved 50°C i vakuum ved 12 mm Hg.
Udbytte: 7,3 g (69,9% af det teoretiske udbytte).
Hvide krystaller (ethanol), smp. 214-215°C (sønderdeling).
7 142988
Elementaranalyse og spektre bekræfter, at det drejer sig om denne forbindelse.
Eksempel 7
Benzilsyre-N-|3-hydroxyethylnortropinester-hydrochlorid.
44,9 g (0,12 mol) benzilsyrenortropinester-hydrochlorid, 15,0 g (0,12 mol) bromethanol og 25,4 g (0,24 mol) natriumcarbonat opvarmes i 200 ml acetonitril under omrøring og med tilbagesvaling. Efter en reaktionstid på 4 timer tilsættes yderligere 7,5 g (0,06 mol) bromethanol.
Efter en samlet reaktionstid på 6 timer optages efter afdestil-lation af opløsningsmidlet den organisk-uorganiske rest vand-methy-lenchlorid, og den alkaliske vandfase ekstraheres gentagne gange med methylenchlorid.
De forenede methylenchloridfaser tørres over natriumsulfat.
Natriumsulfatet frasuges, og opløsningsmidlet afdestilleres.
Destillationsresten udkrystalliserer og kan uden rensning anvendes videre til yderligere omsætninger.
Udbyttet er næsten kvantitativt.
Hvide krystaller (acetonetril), smp. 121-122°C.
På sædvanlig måde kan fremstilles det tilsvarende hydrochlorid:
Hvide krystaller (methanol-ether), smp. 203°C (sønderdeling).
Elementaranalyse og spektre bekræfter, at det drejer sig om denne forbindelse.
Benzilsyre-N-&-chlorethylnortropinester-hydrochlorid.
11,0 g (0,026 mol) benzilsyre-N-p-hydroxyethyl-nortropinester-hydrochlorid opvarmes i 50 ml thionylchlorid i 1 time med tilbagesvaling.
Derefter afdestilleres thionylchloridet under formindsket tryk, og destillationsresten tilsættes 30 ml vand for at hydrolysere. Efter henstand natten over ved stuetemperatur afdestilleres vandet i vandstrålevakuum. Destillationsresten, der ikke mere må vise sur reaktion, udkrystalliseres med acetone-ether og tørres ved 50°C i vakuum på 12 mm Hg.
Udbytte: 9,5 g (82,7% af det teoretiske udbytte) hydrochlorid.
Hvide krystaller (ethanol-ether), smp. 227°C (sønderdeling).
8 142988
Benzilsyre-N-3-chlorethylnortropinester-methbromid.
1,6 g (0,004 mol) benzilsyre-N-fJ-chlorethylnortropinester (fremstillet ud fra hydrochloridet på sædvanlig måde) kvaterneres i en opløsning af 10 ml absolut acetonitril med 1,9 g (0,02 mol) methyl-bromid ved stuetemperatur.
Efter 3 dages forløb frasuges det krystallinske bundfald, vaskes med lidt acetone og tørres ved 50°C i vakuum på 12 mm Hg.
Udbytte: 1,8 g (90,9% af det teoretiske udbytte).
Hvide krystaller (acetonitril), smp. 194-195°C (sønderdeling).
Elementaranalyse og spektre bekræfter, at det drejer sig om denne forbindelse.
Eksempel 8
Benzilsyre-N-p-hydroxyethylnortropinester-methbromid.
5.0 g (0,013 mol) benzilsyre-N-3-hydroxyethylnortropinester kvaterneres i en opløsning af 20 ml absolut methylenchlorid og 15 ml absolut acetonitril med 6,2 g (0,065 mol) methylbromid ved stuetemperatur .
I løbet af 4 dage tilsættes yderligere 6,2 g (0,065 mol) methylbromid som acetonitrilopløsning.
Efter at det krystallinske bundfald er frasuget, vaskes med lidt acetone og tørres ved 50°C i vakuum ved 12 mm Hg.
Udbytte: 5,0 g (80,1% af det teoretiske udbytte).
Hvide krystaller (methanol-ether), smp. 221-222°C (sønderdeling).
Elementaranalyse og spektre bekræfter, at det drejer sig om denne forbindelse.
Eksempel 9
Benzilsyre-N-p-hydroxyethylnortropinester-ethbromid.
10.0 g (0,0262 mol) benzilsyre-N-Ø-hydroxyethylnortropinester opvarmes i 30 ml absolut acetonitril med 5,7 g (0,0524 mol) ethyl-bromid med tilbagesvaling. Af opløsningen udfælder med fremadskridende omsætning krystaller. Efter 3 dages forløb frasuges de udfældede krystaller, vaskes med methylenchlorid og tørres ved 50°C i vakuum på 12 mm Hg.
Udbytte: 6,1 g (47,4% af det teoretiske udbytte).
Hvide krystaller (acetonitril), smp. 212-213°C (sønderdeling).
Elementaranalyse og spektre bekræfter, at det drejer sig om denne forbindelse.
142988 g
Eksempel 10
Benzilsyre-N-fS-chlorethyl-nortropinester-ethbromid.
2,0 g (0,0041 mol) benzilsyre-N-Ø-hydroxyethylnortropinester-ethbromid opvarmes i 10 ml thionylchlorid i 15 minutter med tilbagesvaling. Herefter sidestilleres thionylchloridet under formindsket tryk, og destillationsresten tilsættes 50 ml vand til hydrolyse. Efter henstand natten over ekstraheres den sure opløsning med methylen-chlorid, og den vandige fase mættes med kogsalt, hvorved der efterhånden indtræder krystallisation. Krystallerne frasuges og tørres ved 50°C i vakuum med 12 mm Hg.
Udbytte: 0,5 g (24,1% af det teoretiske udbytte);
Hvide krystaller (acetonitrll) , smp· 205-206°C (sønderdeling) .
Elementaranalyse og spektre bekræfter, at det drejer gig om denne forbindelse.
Eksempel 11
Benzilsyre-N-p-hydroxyethyl-nortropinester-n-butbromid, 9,5 g (0,0249 mol) benzilsyre-p-hydroxyethylnortropipester opvarmes i 25 ml absolut acetonitril med 34,1 (0,249 mol) n^butylbro-mid med tilbagesvaling.
Efter 10 dages forløb afdestilleres opløsningsmidlet under formindsket tryk, destillationsresten opløses i methylenchlorid og ekstraheres med vand, der er indstillet på alkalisk reaktion med natri-umcarbonat.
Den med hydrogenbromidsyre neutraliserede vandfase frysetørres, og det resulterende produkt omkrystalliseres med isopropanol.
Udbytte: 3,0 g (23,2% af det teoretiske udbytte).
Hvide krystaller (isopropanol), smp. 102-103°C (sønderdeling).
Indeholder krystalalkohol.
Elementaranalyse og spektre bekræfter, at det drejer sig om denne forbindelse.
Eksempel 12
Benzilsyre-N-8-chlorethylnortropinester-n-butbromid.
4,8 g (0,0093 mol) benzilsyre-N-Ø-hydroxyethylnortropinester-n-butbromid opvarmes i 30 ml thionylchlorid i 30 minutter m^d tilbagesvaling.
10 142988
Efter afdestillation af thionylchlorid under formindsket tryk optager man resten i en blanding af 100 ml vand og 20 ml acetone. Herefter henstår blandingen i 24 timer ved stuetemperatur til hydrolyse. Man indstiller herefter pH-værdien på 4-5 med natriumcarbonat og destillerer acetonen af under formindsket tryk.
Den vandige opløsning ekstraheres flere gange med methylenchlo-rid. Efter tørring af de forenede methylenchloridfaser over natriumsulfat afdestilleres methylenchloridet. Destillationsresten udkrystalliserer ved rivning med acetone. Krystallerne frasuges, vaskes med acetone og tørres ved 50°C i vakuum ved 12 mm Hg.
Udbytte: 3,1 g (62,4% af det teoretiske udbytte).
Hvide krystaller (isopropanol), smp. 205°C (sønderdeling).
Elementaranalyse og spektre bekræfter, at det drejer sig om denne forbindelse.
Eksempel 13
Benzilsyre-tropinester-p-hydroxyethbromid.
12,0 g (0,0341 mol) benzilsyre-tropinester opvarmes i 100 ml absolut acetonitril med 8,5 g (0,068 mol) bromethanol under tilbagesvaling. Ud af opløsningen udfælder efterhånden med fremadskridende omsætning hvide krystaller. Efter 6 1/2 times forløb frasuges de udfældede krystaller, vaskes med acetonitril og tørres ved 50°C i vakuum med 12 mm Hg.
Udbytte: 15,6 g (95,9% af det teoretiske udbytte).
Hvide krystaller (methanol), smp. 256-257°C (sønderdeling).
Elementaranalyse og spektre bekræfter, at det drejer sig om - denne forbindelse.
Eksempel 14
Benzilsyretropinester-fJ-chlorethbromid.
9,5 g (0,0193 mol) benzilsyretropinester-fi-hydroxyethbromid opvarmes i 70 ml thionylchlorid i 30 minutter med tilbagesvaling.
Herefter afdestilleres thionylchloridet under formindsket tryk, og destillationsresten tilsættes 80 ml vand til hydrolyse.
Efter 3 1/2 times henstand ved stuetemperatur bringes den sure opløsning efter klaring med aktivt kul på en pH-værdi på 5-6 med natriumcarbonat. Herefter frysetørrer man.
Resten ekstraheres med absolut ethanol for at fjerne natrium-chloridet. Ved overmætning med ether indtræder udkrystallisation.
142983 11
Krystallerne frasuges, vaskes med ethanol-etherblanding og tørres ved 50°C i vakuum på 12 mm Hg.
Udbytte: 7,8 g (79,0% af det teoretiske udbytte).
Hvide krystaller (ethanol-ether), smp. - 100°C.
Indeholder krystalalkohol.
Ved udkogning med methylenchlorid smp. 154-155°C.
Elementeranalyse og spektre bekræfter, at det drejer sig om denne forbindelse.
Eksempel 15
Benzilsyre-N-ethylnortropinester-b-hydroxyethbromid.
9,0 g (0,0246 mol) benzilsyre-N-ethylnortropinester (er kendt fra litteraturen og kan fremstilles analogt med eksempel 2 eller eksempel 7 ppvarmes i 50 ml absolut acetonitril med 6,2 g (0,0496 mol) bromethanol med tilbagesvaling.
Efter en omsætningstid på 4 dage afdestilleres opløsningsmidlet, og destillationsresten koges med acetone. Krystallerne frasuges, vaskes med acetone og tørres ved 50°C i vakuum ved 12 mm Hg.
Udbytte: 6,2 g (51,3% af det teoretiske udbytte).
Hvide krystaller (ethanol), smp. 216-217QC (sønderdeling).
Elementaranalyse og spektre bekræfter, at det drejer sig om denne forbindelse.
Eksempel 16
Benzilsyre-N-ethylnortropinester-|3-chlorethbromid.
4,9 g (0,01 mol) benzilsyre-N-ethylnortropinester-8-hydroxy-ethbromid opvarmes i 30 ml thionylchlorid i 30 minutter med tilbagesvaling.
Herefter afdestilleres thionylchloridet under formindsket tryk, og destillationsresten tilsættes en opløsningsmiddelblanding af 100 ml vand og 20 ml acetone til hydrolyse. Efter henstand natten over bliver acetonen, efter at man har indstillet til en pH-værdi på 4-5 med natriumcarbonat, afdestilleret under formindsket tryk, og den u-klare opløsning mættes med natriumchlorid, hvorved krystallerne udskiller.
Krystallerne frasuges og tørres ved 50°C i vakuum på 12 mm Hg.
Udbytte: 4,6 g (90,6% af det teoretiske udbytte).
Hvide krystaller (methanol-ether), smp. 214-215°C (sønderdeling) .
12 142988
Elementaranalyse og spektre bekræfter, at det drejer sig om denne forbindelse.
Eksempel 17
Benzilsyre-N-n-butylnortropinester-[3-hydroxyethbromid.
15,7 g (0,0399 mol) benzilsyre-N-n-butylnortropinester (er kendt fra litteraturen og kan fremstilles analogt med eksempel 2 eller eksempel 7 opvarmes i 80 ml absolut acetonitril med 10,0 g (0,04 mol) bromethanol med tilbagesvaling.
Efter en omsætningstid på 5 dage afdestilleres opløsningsmidlet, og destillationsresten koges med acetone. Krystallerne frasuges, vaskes med lidt acetone og tørres ved 50°C i vakuum på 12 rom Hg. Odbytte: 12,5 g (60,4% af det teoretiske udbytte).
Hvide krystaller (ethanol), smp. 223-224°C (sønderdeling). Elementaranalyse og spektre bekræfter, at det drejer sig om denne forbindelse.
Eksempel 18
Benzilsyre-N-n-butylnortropinester-p-chlorethbromid.
4,0 g (0,077 mol) benzilsyre-N-n-butylnortropinester-3-hydroxy-ethbromid opvarmes i 20 ml thionylchlorid i 35 minutter med tilbagesvaling .
Herefter afdestilleres thionylchloridet under formindsket tryk, og destillationsresten tilsættes en opløsningsmiddelblanding bestående af 100 ml vand og 30 ml acetone. Efter 24 timers forløb afdestilleres acetonen under formindsket tryk, efter at pH-værdien er ind-. stillet til 4-5 med natriumcarbonat. Den vandige opløsning, som først er blevet ekstraheret med ether, mættes med natriumchlorid, hvorved krystallerne udskiller.
Krystallerne frasuges og tørres ved 50°C i vakuum på 12 mm Hg. Udbytte: 4,0 g (96,6% af det teoretiske udbytte).
Hvide krystaller (ethanol-ether), smp. 217°C (sønderdeling). Elementaranalyse og spektre bekræfter, at det drejer sig om denne forbindelse.
DK411576A 1975-09-12 1976-09-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzilsyreestere DK142988C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752540633 DE2540633A1 (de) 1975-09-12 1975-09-12 Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung
DE2540633 1975-09-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK411576A DK411576A (da) 1977-03-13
DK142988B true DK142988B (da) 1981-03-09
DK142988C DK142988C (da) 1981-10-12

Family

ID=5956267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK411576A DK142988C (da) 1975-09-12 1976-09-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzilsyreestere

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4042700A (da)
JP (2) JPS5236693A (da)
AT (1) AT353428B (da)
AU (1) AU506286B2 (da)
BE (1) BE846104A (da)
CA (1) CA1079733A (da)
CH (1) CH621349A5 (da)
DE (1) DE2540633A1 (da)
DK (1) DK142988C (da)
ES (1) ES451467A1 (da)
FI (1) FI62083C (da)
FR (1) FR2323387A1 (da)
GB (1) GB1517086A (da)
IE (1) IE44166B1 (da)
LU (1) LU75781A1 (da)
MX (1) MX4053E (da)
NL (1) NL187210C (da)
NO (1) NO145199C (da)
NZ (1) NZ182011A (da)
PT (1) PT65571B (da)
SE (1) SE428472B (da)
ZA (1) ZA765426B (da)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU174431B (hu) * 1976-12-08 1980-01-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sposob poluchenija novykh proizvodnykh nortropin-carbazata
DE3320138A1 (de) * 1983-06-03 1984-12-06 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neues nortropinderivat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPH0558911A (ja) * 1991-08-27 1993-03-09 N D Shinyaku Kaihatsu Kenkyusho:Kk 鎮咳去痰剤
US5770738A (en) * 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
IL152140A0 (en) * 2000-04-27 2003-05-29 Boehringer Ingelheim Pharma Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
SI1292281T1 (en) * 2000-10-12 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Novel tiotropium-containing inhalation powder
US6706726B2 (en) 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US6852728B2 (en) 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
DE10050995A1 (de) * 2000-10-14 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20020111363A1 (en) * 2000-10-31 2002-08-15 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
DE10062712A1 (de) * 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US20020137764A1 (en) * 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US20030013675A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10141377A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
US6919325B2 (en) * 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
DE10200943A1 (de) 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
US6790856B2 (en) * 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
US7405224B2 (en) * 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
US20030229227A1 (en) * 2002-03-16 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New difurylglycolic acid esters, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7311894B2 (en) * 2002-03-28 2007-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations containing an anticholinergic
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
MXPA04009583A (es) * 2002-04-04 2005-01-11 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas formulaciones en polvo adecuadas para inhalacion.
US20030235538A1 (en) 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
US7084153B2 (en) * 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
US7417051B2 (en) * 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
DE10216427A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen enthaltend heterocyclische Verbindungen und ein neues Anticholinergikum
US7094788B2 (en) * 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
US7763280B2 (en) * 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10345065A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
EP3351138B1 (en) 2017-01-20 2020-09-09 The Gillette Company LLC Personal care product docking system
USD831375S1 (en) 2017-01-20 2018-10-23 The Gillette Company Llc Shaving razor stand

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3505337A (en) * 1967-12-22 1970-04-07 Boehringer Sohn Ingelheim N - hydrocarbyl-substituted noratropinium,haloalkylates and o-acyl derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NZ182011A (en) 1978-09-25
JPS625983A (ja) 1987-01-12
AU1762976A (en) 1978-03-16
FR2323387A1 (fr) 1977-04-08
CA1079733A (en) 1980-06-17
DK411576A (da) 1977-03-13
FR2323387B1 (da) 1980-10-10
US4042700A (en) 1977-08-16
NO145199B (no) 1981-10-26
BE846104A (fr) 1977-03-10
NO763109L (da) 1977-03-15
ZA765426B (en) 1978-05-30
ES451467A1 (es) 1977-11-01
GB1517086A (en) 1978-07-12
IE44166L (en) 1977-03-12
FI62083C (fi) 1982-11-10
DE2540633A1 (de) 1977-04-28
NL7610063A (nl) 1977-03-15
AT353428B (de) 1979-11-12
MX4053E (es) 1981-11-24
SE428472B (sv) 1983-07-04
JPS5236693A (en) 1977-03-22
JPS6152155B2 (da) 1986-11-12
FI762590A (da) 1977-03-13
NL187210C (nl) 1991-07-01
CH621349A5 (da) 1981-01-30
DK142988C (da) 1981-10-12
IE44166B1 (en) 1981-08-26
ATA618676A (de) 1979-04-15
DE2540633C2 (da) 1989-01-19
LU75781A1 (da) 1978-05-12
SE7610070L (sv) 1977-03-13
NO145199C (no) 1982-02-03
FI62083B (fi) 1982-07-30
JPS6233232B2 (da) 1987-07-20
PT65571B (de) 1978-07-04
PT65571A (de) 1976-10-01
NL187210B (nl) 1991-02-01
AU506286B2 (en) 1979-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK142988B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzilsyreestere
EP0040696B1 (en) Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
SE435837B (sv) 4-amino-3-kinolinkarboxylsyror och estrar derav med antisekretorisk och anti-ulceros aktivitet
WO2000066551A1 (fr) Composes d&#39;amides cycliques, leurs procedes de preparation et d&#39;utilisation
NO122814B (da)
IE54421B1 (en) Pyridylmethyl esters of selected bio-affecting carboxylic acids
NO773094L (no) Tiazolidinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling
FI87777B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade tiazoler och oxazoler
NO762661L (da)
PT98473B (pt) Processo de preparacao de piperazinas 1,4-dissubstituidas e de composicoes farmaceuticas
DK163580B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexancarboxylsyrederivater
US4064245A (en) N-Phenoxyphenyl-piperazines
NO861802L (no) Nye derivater av tieno(2,3-d)imidazoler og fremgangsmaate til deres fremstilling.
FI83317C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 11-staellning substituerade 5,11-dihydro-6h -pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepin-6-oner.
ES2259704T3 (es) Compuestos benzoilicos.
FI62309B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva alkyl-5-(3,6-dihydro-1(2h)-pyridyl)-2-oxo-2h-(1,2,4)oxadiatzolo(2,3-a)-pyrimidin-7-karbamat
NO151387B (no) Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator
DK141875B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af normorphinonderivater eller syreadditionssalte deraf
CS226020B2 (en) Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
PL69663B1 (da)
FI86855B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma enoletrar av 6-klor-4-hydroxi-2-metyl-n- - (2-pyridyl) -2h-tieno (2,3-e) -1,2-tiazin-3-karboxylsyraamid-1,1 -dioxid.
EP0053017A1 (en) Amide derivatives
PL79758B1 (en) Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a]
NO761537L (da)
DK144270B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-carbamoyl-2-phenylethensulfonamider