DK144270B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-carbamoyl-2-phenylethensulfonamider - Google Patents

Description

(19) DANMARK (¾4 * f\BR/

(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (id 144270 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 6299/74 (51) lnt.CI.3 C C 143/833 (22) Indleveringsdag 4. dec. 1974 C 07 D 227/04 (24) Løbedag 4. dec. 1974 C 07 D 295/20 (41) Aim. tilgængelig 6. jun. 1975 (44) Fremlagt 1. feb. 1982 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 5· dec. 1973, 422088, US

(71) Ansøger PFIZER INC., New York, US.

(72) Opfinder Gerald Fagan Holland, US.

(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.

(54) Analo gifremgangs måde til frem= stilling af N-carbamoyl-2-phe= nylethensulfonamider.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-carbamoyl-2-phenylethensulfonamider med den i krav l's indledning angivne almene formel I. Disse forbindelser er derivater af N-carbamoyl-2-phenylethensulfonamid, der også kendes som styrensulfonylurinstof, og de er nyttige til at reducere serum-lipidniveauer hos pattedyr.

i ) Atherosclerose, som er en form af arteriosclerose, bliver i sti gende grad erkendt som et overvejende sundhedsproblem i vore dage.

Sygdommen er karakteriseret ved aflejring af lipider i aorta, og ’ i de coronare, cerebrale og peripherale arterier i de nedre ex- tremiteter. Efterhånden som aflejringerne tiltager, optræder der ø 2 144270 fare for thrombedannelse og occlusion. Selv om oprindelsen til atherosclerose ikke forstås fuldt ud, er det blevet iagttaget, at mange mennesker, som lider af denne sygdom, udviser forhøjede plasma-lipidproteinniveauer, af hvilke cholesterol og triglycerider er hovedkomponenter. Til trods for at diætvaner kan medvirke til at sænke plasmalipoproteinniveauer, er flere terapeutiske midler, såsom østrogener, thyroxin-analoge og sitosterol-præparater,blevet anvendt til dette formål. Fornylig er ethyl-2-(p-chlorphenoxy)-isobutyrat (clofibrat) blevet vist at være effektivt middel til at reducere forhøjede triglyceridniveauer hos mennesker.

Arensulfonamider, substitueret på nitrogenatomet med en monosubstitueret carbamoylgruppe (arensulfonylurinstofer), er en velkendt klasse af organiske forbindelser, hvoraf nogle vides at have hypo-glycæmiske egenskaber. F.eks. er N-(N-n-propylcarbamoyl)-p-chlor-benzensulfonamid (chlorpropamid) og N-(N-n-butylcarbamoyl)-p-toluen-sulfonamid (tolbutamid) klinisk nyttige orale anti-diabetiske mid ler. Imidlertid er der kun få henvisninger i litteraturen til sul-fonylurinstoffer, hvori det nitrogenatom i urinstofdelen, som er fjernest fra sulfonylgruppen, bærer to substituenter, som er forskellige fra hydrogen.

2-Phenylethensulfonamider, substitueret på nitrogenatomet med en carbamoylgruppe (styrensulfonylurinstoffer) er ikke velkendte indenfor den kemiske litteratur eller patentlitteraturen, selv om beskrivelsen til U.S.A. patent nr. 2 979 457, udstedt den 11. april 1961, angiver en række aralkensulfonylurinstoffer med hypoglycæmi-ske egenskaber.

Formålet for den foreliggende opfindelse er at angive en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte forbindelser, som er nyttige midler til at reducere forhøjede plasmalipidniveauer hos pattedyr. Et hyperlipidæmisk pattedyr kan indgives en effektiv mængde af en forbindelse udvalgt blandt 2-phenylethensulfonamid-deri-vater med den almene formel: 3 144270 X>F\ ? S /Rl ^ β-CH=C-S02-NH-C-Nx^ i 1 2 hvori X, R, R og R har den i krav l's indledning angivne betydning, eller farmaceutisk acceptable'salte deraf.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

Særlig foretrukne hypolipidæmiske midler med formlen I er de, hvori R er hydrogen, og -NR R er 4-(u’-phenylalkyl)piperidino med 1-5 carbonatomer i alkyldelen. I denne sammenhæng betegner u-phenylal-kyl ligekædede alkylgrupper med en phenylgruppe på det afsluttende carbonatom i alkylgruppen, f.eks. 2-phenylethyl, 3-phenylpro-pyl og 5-phenylpentyl. Den foretrukne værdi af X er hydrogen. En særlig værdifuld forbindelse med formlen I er den, hvori X og R begge er hydrogen, og -NR R er 4- (3-phenylpropyl)-piperidino, på grund af dens meget høje aktivitet som det fremgår af de sidste fire værdier af tabellen i det efterfølgende eksempel 23.

Andre særlig foretrukne hypolipidæmiske midler med formlen I er de, hvori R er hydrogen, og -NR R er 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolino.

Særlig foretrukne er også de hypolipidæmiske midler med formlen I, 1 2 hvori X, R og R alle er hydrogen, og R enten er alkyl med 1-4 carbonatomer, især n-butyl, eller 1-carboxyalkyl med 2-5 carbonatomer, især carboxymethyl.

Særlig foretrukne er endvidere de hypolipidæmiske midler med form- 1 2 len I, hvori X og R begge er hydrogen, R og R hver for sig er alkyl med 1-4 carbonatomer, især n-butyl.

Individuelle forbindelser, som er af særlig værdi, er: N-(N-n-butylcarbamoyl)-2-phenylethensulfonamid, N-(N-/carboxymethyl7carbamoyl)-2-phenylethensulfonamid, N-(4-/3-phenylpropyl7piperidinocarbonyl)-2-phenylethensulfonamid og N-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinocarbonyl)-2-phenylethensulfonamid, 4 144270

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen syntetiseres forbindelserne med formlen I ud fra et alkensulfonamid med formlen

(v A-ch=c-so2- NH2 III

hvori X og R har den tidligere angivne betydning, ved én af flere metoder, fire sådanne metoder, i det følgende betegnet som metode A, B, C og D, skal nu omtales og beskrives i detaljer.

Metode A består i omsætning af en forbindelse med formlen III med 2 et organisk isocyanat med formlen R -N=C=0 i nærvær af en base.

Reaktionen udføres sædvanligvis ved at bringe reagenserne i kontakt i et passende opløsningsmiddel ved en temperatur i området 25 - 120°C, og fortrinsvis 60 - 80°C. Passende opløsningsmidler, som kan anvendes, er de, som vil tjene til at opløse mindst én af reaktanterne, og som ikke vil indvirke skadeligt på hverken reaktanterne eller produktet. Eksempler på sådanne opløsningsmidler er ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran og 1,2-dimethoxy-ethan; chlorerede carbonhydrider, såsom chloroform, methylenchlo-rid og 1,2-dichlorethan; lavere aliphatiske ketoner, såsom acetone, methylethylketon og methylisobutylketon; estere, såsom ethyl-acetat og butylacetat; og tertiære amider, såsom N-,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid og N-methylpyrrolidon. En lang række baser af både organisk og uorganisk type kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, da det viser sig, at det basiske middels primære funktion er at danne et salt af sulfonamidreaktanten. Baser, som kan anvendes, inkluderer tertiære aminer, såsom triethylamin, tributylamin, N,N-dimethylanilin, pyrridin, quinolin, N-methylmorpholin og l,5-diazabicyclo/5.3.07non-5-en; alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid og kaliumhydroxid; alkalimetaloxider, såsom natriummethoxid, kaliummethoxid og na-triumethoxid; metalhydrider, såsom natriumhydrid og calciumhydrid; metalcarbonater, såsom natriumcarbonat og kaliumcarbonat; og alkalimetaller, såsom natrium og kalium. I de fleste tilfælde anvendes et molært ækvivalent base, beregnet på det anvendte sulfonamid, men mindre og større mængder end et molært ækvivalent kan bruges ¥ 5 144270 med held. Selv om det er almindeligt at tilsætte et dobbelt eller tredobbelt overskud af isocyanat, er dette ikke nødvendigt, og der anvendes sommetider ækvimolære mængder, især i de tilfælde, hvor det ville være uhensigtsmæssigt at fjerne overskuddet af isocyanatet fra produktet. Faktisk er det muligt at anvende et overskud af sulfonamid, i hvilke tilfælde der forbliver noget sulfonamid tilbage ved reaktionens afslutning. Når der arbejdes ved omkring 80°C, anvendes sædvanligvis reaktionstider på nogle timer, f.eks. to timer. En særlig hensigtsmæssig måde til isolering af produktet, indebærer tilsætning af reaktionsblandingen til et overskud af fortyndet vandig syre. Hvis dette får produktet til at udfældes, frafiltreres det direkte. Alternativt extraheres det i et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel, som derpå skilles fra og inddampes, hvorved det efterlader det rå produkt. I mange tilfælde er det rå produkt i hovedsagen rent, men om ønsket kan det renses yderligere ved velkendte metoder.

Som det vil indses af en fagmand, er det muligt i forvejen at danne et salt af udgangs-sulfonamidet, som derpå behandles med isocyanatet i et efterfølgende trin. I dette tilfælde er den samme metode og de samme betingelser som omtalt ovenfor anvendelige i det andet trin af denne totrins fremgangsmåde.

De udgangs-isocyanater, som anvendes ved metode A, er enten handelsprodukter, eller de fremstilles let ved omsætning af den passende amin med phosgen ved den metode, som er angivet af Shriner, Horne and Cox i Organic Syntheses, Collective Vol. II, 453 (1943).

Metode B består i omsætning af en forbindelse med formlen III med et carbamoylchlorid med formlen R R N-C(=0)-C1, i nærvær af en base. Ved en typisk procedure sættes tilnærmelsesvis et molært ækvivalent af carbamoylchloridet til en opløsning eller suspension af sulfonamidet med formlen III i et passende opløsningsmiddel i nærvær af basen. De samme opløsningsmidler og baser som opregnet ovenfor under metode A er anvendelige ved denne fremgangsmåde, og der anvendes sædvanligvis omkring et molært ækvivalent base. På den anden side kan der anvendes større mængder base i de tilfælde, hvor overskuddet af base ikke vil indvirke skadeligt på reaktanterne eller produkterne. Når basen ikke er opløselig i reaktionsmediet anvendes almindeligvis et overskud. Reaktionstemperaturen og reaktionstiden varierer afhængigt af en række faktorer, 6 144270 såsom reagensernes reaktivitet og koncentrationer og reagensernes opløselighed i det bestemte valgte opløsningssystem. Imidlertid udføres reaktionen sædvanligvis i temperaturområdet 40 - 120°C, og fortrinsvis ved 50 - 80°C, Yed de sidstnævnte temperaturer anvendes typisk reaktionstider på nogle få timer, f.eks. fire timer. Produktet kan isoleres ved de samme metoder som omtalt ovenfor under metode A.

En alternativ variation af metode B, som er en tilnærmet Schotten-Baumann-procedure, og som er hensigtsmæssig i visse tilfælde, består i at sætte carbamoylchloridet til en opløsning af sulfonamidet i vand ved omkring stuetemperatur, idet pH-værdien holdes indenfor området fra omkring 7,0 til omkring 12,0 under og efter tilsætningen. Ved afslutningen af reaktionen, som typisk tager omkring en time, gøres reaktionsblandingen sur. Hvis produktet udfældes, frafiltreres det. Alternativt kan det extraheres i et med vand u-blandbart organisk, opløsningsmiddel, som derpå skilles fra og inddampes, hvorved det efterlader det rå produkt.

De carbamoylchlorider, som anvendes ved metode B, er enten handelsprodukter, eller de kan let fremstilles ved omsætning af den passende amin med phosgen ved metoder, som er omtalt af Peterson i Houben-Weyl’s "Methoden der Organischen Chemie," 8, 115-118 (1962).

Metode C består i omsætning af et sulfonylisocyanat med formlen

X. _^ R

CH=C-S02-N=C=0 (XV) hvori X og R har den tidligere angivne betydning, med den passende amin med formlen HNR^R^. Reaktionen udføres sædvanligvis ved at bringe isocyanatet i kontakt i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel ved omkring stuetemperatur, indtil reaktionen er i det væsentlige fuldført. Der anvendes sædvanligvis reaktionstider på nogle få timer, f.eks. fra omkring 1 time til omkring 12 timer. De samme opløsningsmidler som opregnet under metode A er nyttige ved den foreliggende fremgangsmåde, og produktet udvindes ved metoder, som er omtalt ovenfor under metode A. Selv om forholdet mellem isocyanat og amin ikke er kritisk, og anven- 7 144270 delsen af et overskud af den ene af komponenterne med held vil føre til produktet, er det sædvanligt at anvende et lille overskud af aminen, f.eks. den dobbelte mængde.

Udgangs-sulfonylisocyanaterne fremstilles ud fra det tilsvarende sulfonamid med formlen III ved omsætning me'd et overskud af oxalyl-chlorid, efterfulgt af pyrolyse af det således opnåede oxamidsyre-chlorid-mellemprodukt. Sådanne omdannelser er velkendte indenfor teknikken; se f.eks. Franz og Osuch, Journal of Organic Chemistry, 29. 2592 (1964). Det er i mange tilfælde en hensigtsmæssig procedure at anvende sulfonylisocyanatet i det opløsningsmiddel, hvori det fremstilles, uden isolering. Endvidere kan om ønsket oxamidsyre-chloridet behandles direkte med aminen, og dette vil med held føre til dannelsen af en forbindelse med formlen I.

1 9

Metode D består i omsætning af en amin med formlen HNR R med en forbindelse med formlen ? s /r3 ., (v ,y-CH=C-S0„-NH-C-N (V) •1 Λ -p j hvori X, R, R , R , R"5 og R4 har den tidligere angivne betydning. Reaktionen udføres sædvanligvis ved opvarmning af de to reaktanter sammen i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, som sædvanligvis er et polært organisk opløsningsmiddel, der tjener til at opløse reaktanterne.

Passende opløsningsmidler er f.eks. lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol og n-butanol: glycoler, såsom ethylenglycol og propylenglycolj ethere, såsom dioxan og 1,2-dimethoxyethan; acetonitril; og tertiære amider, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid og N-methyl-pyrrolidon. Reaktionstemperaturen og -tiden, som kræves til at fuldføre omdannelsen til produktet, hænger sammen. Ved lavere temperaturer kræves længere tidsrum, medens reaktionen ved højere temperaturer fuldføres på kortere tid. Endvidere afhænger reaktionshastigheden af reak-tantaminens nukleofilicitet og effektiviteten af den afgående gruppe.

I hvert fald anvendes sædvanligvis reaktionstider på nogle få timer, og reaktionen gennemføres normalt ved temperaturer i området fra omkring 50 til omkring 150°C, fortrinsvis 80-100°C. Ved omkring 100°C

144270 8 anvendes sædvanligvis en reaktionstid på omkring 5 timer. Om ønsket kan udgangsforbindelsen med formlen V anvendes i form af et salt, f.eks. et alkalimetalsalt, såsom kaliumsaltet. Alternativt kan forbindelsen med formlen V indføres i reaktionsmediet i form af et salt, som derpå neutraliseres ved tilsætning af en alkansyre, såsom eddikesyre. Selv om reaktanterne ved denne metode normalt kombineres i ækvi-molære mængder, er reaktantforholdet ikke kritisk, og der kan med held anvendes et overskud af den ene eller den anden komponent. Produktet kan isoleres ved afdampning af opløsningsmidlet i vakuum og efterfølgen -de opdeling af remanensen mellem fortyndet vandig syre og et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel. Afdampning af det organiske opløsningsmiddel giver derpå det rå produkt, som om ønsket kan renses yderligere ved velkendte metoder.

I visse tilfælde udføres metode D i fravær af et opløsningsmiddel.

I dette tilfælde opvarmes sulfonamidet med formlen V og aminen simpelthen sammen, indtil omdannelsen til produktet er i det væsentlige fuldført. Som angivet ovenfor anvendes reaktionstider på nogle få timer, f.eks. omkring 5 timer, og reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur i området fra omkring 50 til 150° C, og fortrinsvis ved 80-100° C. Denne særlige variation er hensigtsmæssig, når forbindelsen med formlen V og aminen foreligger i den flydende fase ved reaktionstemperaturen.

Selv om dét detaillerede forløb af metode D ikke er blevet opklaret, antages det, at der dannes noget sulfonyli so cyanat med formlen IV in situ under reaktionens forløb.

3

Foretrukne værdier for R er alkyl med 1-6 carbonatomer, phenyl og substitueret phenyl med op til to substituenter udvalgt blandt fluor, chlor, brom, nitro, alkyl med 1-4 carbonatomer og alkoxy med 1-4 carbonatomer, og foretrukne værdier for R^ er hydrogen og det samme som 3 R . Særlige foretrukne udgangsmaterialer med formlen V er de, hvori 3 4 R og R begge er phenyl.

Forbindelserne med formlen V fremstilles ved omsætning af det passende sulfonamid med formlen III med et carbamoylchlorid med formlen 3 a C1-C0-NR^R under anvendelse af den procedure, som er omtalt under metode B.

9 U4270

Som det vil indses af en fagmand er ikke alle metoderne A, B, C og D lige anvendelige til syntesen af alle forbindelserne med formlen I. F.eks. er metode A kun egnet til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R1 er hydrogen. I det enkelte tilfælde vil fagmanden udvælge den syntesemetode, som er mest passende, på grundlag af sådanne faktorer, som f.eks. gennemførligheden af de kemiske reaktioner, udgangsmaterialernes tilgængelighed, udgangsmaterialernes reaktivitet, reagensernes og produkternes stabilitet og den målestok, hvori reaktionen skal gennemføres.

En yderligere alternativ syntesemetode, som anvendes specifikt for 2 de forbindelser med formlen I, hvori R er carboxyalkyl, er hydrolysen af den tilsvarende forbindelse med formlen II, 2 hvori R er alkoxycarbonylalkyl. På grund af stabilitets-egenskaberne af de nævnte forbindelser med formlen II og arbejdets lethed udføres den her omhandlede hydrolyse sædvanligvis ved anvendelse af basiske betingelser. I mange tilfælde er det tilstrækkeligt simpelthen at opløse esteren i fortyndet natriumhydroxidopløsning, opbevare opløsningen ved stuetemperatur i nogle få timer og derpå gøre opløsningen sur. Enten udfældes produktet i en form, som kan frafiltre-res, eller det ekstraheres ind i et med vand ublandbart opløsningsmiddel, såsom ethylacetat. Opløsningsmidlet tørres og inddampes til udvinding af det rå produkt. Imidlertid kan der tilsættes en række med vand blandbare hjælpeopløsningsmidler, såsom lavere alkanoler, f.eks. methanol og ethanol, eller acetone, for at hjælpe med til opløsningen. Endvidere er forskellige andre baser, som inden for teknikken vides at være nyttige til alkaliske hydrolysereaktioner, f.eks. kaliumhydroxid, calciumhydroxid, bariumhydroxid, natriumcarbonat og kaliumcarbonat, ligeså anvendelige. Det basiske middel vil normalt være tilstede i en mængde af mindst et molært ækvivalent velegnet på den anvendte ester, men større mængder på op til omkring 20 molære ækvivalenter kan anvendes. Selv om reaktionen sædvanligvis udføres ved stuetemperatur, er det muligt at anvende temperaturer i området fra omkring 0 til omkring 100°C. Tidsforløbet af reaktionen varierer afhængigt af temperaturen, da reaktionen foregår hurtigere, efterhånden som reaktionstemperaturen forøges. Hvis imidlertid reaktionen udføres ved 25-50°C, anvendes sædvanligvis reaktionstider på flere timer, f.eks. natten over.

144270 ίο

Som omtalt i det foregående er de udgangsreagenser, som anvendes ved metode A, B, C og D sulfonamider med formlen III. Disse sulfonamider kan fremstilles ud fra ethen-derivater med formlen VI ved to metoder. Den første af disse omfatter den følgende reaktiones-følge: X^-aH=CHR -► X^-CH=é-S03Ua

VI

R V R

* <Q>-CH=0-S02-NB2 <- *\)-

III

Reagenserne og betingelserne, som anvendes i denne reaktionsfølge er de, som med mindre variationer er beskrevet af Bordwell et al.

(Journal of the American Chemical Society, 68, 139 /1946?) for det tilfælde, hvori R og X begge er hydrogen. Udførelsen af denne reaktionsfølge er yderligere eksemplificeret i beskrivelsen til USA patent nr. 2 979 437· Den anden metode, som anvendes til omdannelse af ethen-derivateme med formlen VI til de tilsvarende sulfonamider med formlen III består i behandling af de nævnte ethenderivater med sulfurylchlo-rid i Ν,Ν-dimethylf ormamid, efterfulgt af ammoniak, under anvendelse af dé betingelser, som er angivet af Culbertson and Dietz (Journal of the Chemical Society /London7,Part C 992 /19687/og mindre variationer deraf.

Ethenderivaterne med formlen VI er enten handelsprodukter, eller de kan fremstilles ved to almene metoder, som begge er velkendte indenfor teknikken. Den første metode omfatter en Wittig-reaktion mellem et aldehyd med formlen VII og ylidet afledt af et phospho-niumsalt med formlen (/GgH^^PC^R) +Y“, hvori Y er chlorid eller bromid, som omtalt og beskrevet af Maercker i "Organic Reactions,”, 14, 270 (1965), og af Deno et. al., in the Journal of the American Chemical Society, 87, 2157 (1965).

11 144270

Ο-01«, ®-Γ«6Η5>3 —’ ^-CH=I=H R

VII VI

Den anden metode består i omsætning af et aldehyd med formlen VII med et Grignard-reagens med formlen RCH^MgY, hvori Y er chlorid eller bromid, efterfulgt af syrekatalyseret dehydratisering af den således dannede carbinol i overensstemmelse med procedurer omtalt af Emerson i Chemical Reviews, 45, 347 (1949), d.v.s.:

R

VI1 VI

Valget mellem disse to metoder vil normalt foretages af fagmanden pa grundlag af sådanne faktorer som tilgængeligheden af udgangsmaterialerne, letheden af fremgangsmådens udførelse i den forudsete målestok og reaktiviteten af de bestemte reaktanter.

Aldehyderne med formlen VII er enten handelsprodukter, eller de fremstilles ved offentliggjorte litteraturmetoaer. Phos-phoniums alt ene med formlen (/Cgΐί^7 3PCE2R)+Y~, fremstilles hensigtsmæssigt ud fra triphenylphosphin og det passende alkylhalogenid i overensstemmelse med procedurer, som er omtalt af Maercker, loc, cit., side 388-393. Alkylhalogeniderne er alle kommercielt tilgængelige .

Som det indses af en fagmand, er mange af alkensulfonamiderne med formlen I nyttige ikke blot som hypolipidæmiske midler, men også som mellemprodukter for fremstillingen af hypolipidæmiske midler.

2 Således er de forbindelser med formlen I, hvori R er alkoxy- carbonylalkyl, værdifulde som udgangsmaterialer for fremstillin- . 2 gen af de tilsvarende forbindelser med formlen I, hvori R er carboxylalkyl, ved hydrolyse.

12 146270

De hypolipidæmiske egenskaber af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser påvises let ved to metoder.

Ved den første metode, som i hovedsagen er den metode, der er anvendt af Newman et al. (Lipids, 8, 378 [1973])» påvises forbindelsernes evne til at inhibere Triton-induceret hyperlipidæmia hos rotter. En dosis "Triton WR-1339" på 300 mg/kg injiceres i normale Sprague-Dawley hanrotter, som er blevet behandlet oralt med prøve-forbindelsen. Efter yderligere oral dosering med prøveforbindelsen blodtappes rotterne via den abdominale aorta under pentobarbital-anæsthesia, og der fremstilles plasma ud fra det hepariniserede blod. Plasma-cholesterol-koncentrationen måles ved anvendelse af en Auto-Analyser (Technicon Method N-24a), og værdien sammenlignes med den, der fås fra kontroldyr, som har fået "Triton"-behandlingen, men ingen prøveforbindelse. Plasma-cholesterolniveauet i de dyr, som har fået prøveforbindelsen findes at være betydeligt lavere end i de dyr, som ikke har modtaget prøveforbindelsen.

Ved den anden metode .til måling af forbindelsernes hypolipidæmiske egenskaber doseres normale voksne beagle-hunde oralt to gange dagligt med prøveforbindeisen i et tidsrum på 6 dage. Under prøvnings-perioden fodres hundene en gang dagligt kl. 12 middag. Om morgenen den sjette dag blodtappes hundene fra jugular-venen, og plasma-cholesterolindholdet måles ved den metode, som er tilpasset til brug ved "Technicon" Auto-Analyser' en. Det niveau, som opnås hos en given hund, sammenlignes med den grundværdi for hunden, som er blevet bestemt ved prøvningens start. Plasma-cholesterolniveauet findes at være væsentligt lavere ved prøvningens afslutning sammenlignet med den grundværdi, som er opnået ved prøvningens begyndelse.

Et karakteristisk træk ved de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er deres evne til at danne salte. På grund af deres sure natur har sulfonylurinstoffer den evne at danne salte med basiske midler, og alle disse salte skal betragtes som værende inden for opfindelsens omfang. Saltene kan fremstilles let og hensigtsmæssigt f.eks. ved simpelthen at bringe de sure og basiske enheder i kontakt, sædvanligvis i et molforhold på 1:1, i et vandigt, ikke-van-digt eller delvistvandigt medium, alt efter behov. Saltene udvindes ved filtrering, ved udfældning med et ikke-opløsningsmiddel, ved afdampning af opløsningsmidlet eller i tilfælde af vandige opløsninger ved lyofilisering.

13 144270

Basiske midler, som passende kan anvendes til saltdannelsen, kan: være af både organisk og uorganisk type, og de inkluderer ammoniak, organiske aminer, alkalimetalhydroxider, alkalimetalcarbo-nater, alkalimetalhydrogen-carbonater, alkalimetalhydrider, alka-limetalalkoxider, o ordalkalimetalhydroxider, jordalkalimetalcar-bonater, jordalkalimetalhydrider og jordalkalimetalalkoxider. Re-. præsentative eksempler på sådanne baser er primære aminer, såsom n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyclohexylamin, benzylamin, p-toluidin og octylamin; sekundære aminer, såsom diethylamin, N-methylanilin, morpholin, pyrrolidin og piperidin; tertiære aminer, såsom triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-ethylpiperidin, N-methyl-morpholin og l,5-diazobicyclo[4»3.0]non-5-en; hydroxider, såsom natriumhydroxid; alkoxider, såsom natriumethoxid og kaliumethoxid; hydrider, såsom calciumhydrid og natriumhydrid; carbonater, såsom kaliumcarbonat og natriumcarbonat; og hydrogencarbonater, såsom natriumhydrogencarbonat og kaliumhydrogencarbonat.

Som det vil indses af en fagmand, har de forbindelser med formlen 2 I, hvori R er carboxyalkyl, den yderligere evne at danne carboxylatsalte. Disse salte, som kan dannes på nøjagtig samme måde og under anvendelse af nøjagtigt de samme basiske midler som beskrevet ovenfor, er også inden for opfindelsens omfang. I de tilfælde, hvori en forbindelse med formlen I har to sure grupper, kan der fremstilles både mono- og disalte. For disaltenes vedkommende kan de to kationer være de samme eller forskellige.

De hypolipidæmiske egenskaber af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede alkensulfonamider gør dem særligt egnede og værdifulde til bekæmpelse af hypolipidæmia hos pattedyr, især mennesket. Til terapeutisk brug kan forbindelsen indgives alene, eller den kan fortrinsvis blandes med farmaceutisk acceptable bærere eller fortyndingsmidler. Denne bærer eller dette fortyndingsmiddel vælges på basis af den påtænkte indgivningsvej såvel som opløseligheden og stabiliteten af den aktive ingrediens.

Når de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede hypolipidæmiske forbindelser anvendes til bekæmpelse, d.v.s. helbredelse eller profylaxe, af hyp erlipidæmia hos mennesket, vil de daglige 14 144270 doser normalt bestemmes af lægen. Endvidere vil disse doser variere alt efter den individuelle patients alder, vægt og reaktion såvel som alvoren af patientens symptomer. Imidlertid vil en effektiv daglig dosis i de fleste tilfælde være i området fra omkring 0,5 til omkring 3,0 g i enkelte eller opdelte doser. På den anden side kan det være nødvendigt at anvende doser uden for disse grænser i nogle tilfælde.

• De følgende eksempler tjener til nærmere at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL 1 N-(N-butylcarbamoyl)-l-nhenylpropen-2-sulfonamid

Til en blanding af 80 ml triethylamin og 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes 39,5 g l-phenylpropen-2-sulfonamid efterfulgt af 32,5 ml n-butylisocyanat. Blandingen opvarmes til 85-90°C under omrøring i 75 minutter. Den afkøles til stuetemperatur og hældes derpå under omrøring ud i en liter 20$ eddikesyre. Efter yderligere 30 minutters omrøring frafiltreres det dannede bundfald, og det opløses derpå i 300 ml varm acetone. Acetoneopløsningen filtreres og får derpå lov at afkøles langsomt. Det rå produkt, som udfældes, frafiltreres, vaskes med vandig acetone og får lov at tørre. Acetonemodervæskerne fortyndes med vand, hvilket får en anden mængde produkt til at udfældes. Dette frafiltreres. Produktmængderne kombineres og omkrystalliseres derpå fra ethanol, hvorved der opnås 28 g N-(N-butylcarbamoyl)-l-phenylpropen-2-sulfonamid, smp. 135-136°C.

Analyse beregnet for: C^I^NgO^S (%): C 56,74'; H 6,80; N 9,45; fundet : (%): 056,64; H 6,78; N 9,27.

15 144270 EKSEMPEL 2

Ifølge proceduren fra eksempel 1 og ved omsætning af 1-phenyl-propen-2-sulfonamid med det passende isocyanat fremstilles de følgende forbindelser: /""X ! 8 /R1 ^ \-CH=i-S02-HH-B-K^ 2 144270 16 mo\O o\sf <μ s c\ ο \o r» vo h o n cn o vo 'ί ^ ιλ o\ J5 r· r· f« a r> r* iN t*· ί* rs o>o<Acoco σ\^θ\Γ* co f* g -1 .

U\ Η M.H Ο» π I-I ΙΛ Ό Ov O Ά jj co tn η ο -τ h a to co m av r-i *' EC *—*·>» ··— »s f Λ O ·-» »7* *» <“*

(D \D \0 O N |Λ ΙΛ vO VO ΙΛ ΙΛ 'O

. I ' w

(ri to H CO N <f CM 03 CO CO fti VO CM

•fti -J VO r-i m ov r-l N tr M vo r— r-i y «-r r- r~ *— «, m r> is Τ' . '· in ·Λ CO £Λ H o tovoc r-l (—i <7 m 1Λ Ό 1Λ iD 1Λ Ό «1 Ό Ά ΙΛ t n >'

H

ca NNOtcha Nntnco σν vo r-i c ot otto to <· ot n*j <f tn m o\ <ζ ^ Γ* Λ ft o (s ft t^· ft c·., ft

cn ot to co to co r- σν r-- co Jft- .. |M

cR * cn m cm rø co md r-c o o vo m-vo <r >j co 03 <t ri p- to o m ον * cm I» JS ft ft ftt ft. ft ft ft ft ft C' ft ft "jjj totoot to in tn o to n tn m Ό

C

UD

m r-i iH tO o r-l O N -f in CO CO CO

ri Γ0 CO CM vo CO ΟΙΟΝΗ CM CO CM

H U C* *> . r>\ <*, f* |· Λ «ν' |\ ^ Λ <D m tn co d\ h o rtvo<· r-f t-ι <J\ ,Q «Λ *Ά vO ΙΛ VO tn VO to vo ΙΟ ΙΛ wr\ ftft cm * m CM ft

O CM CM H VO 0\ M-NNO CM O CO

o cvcnfvTco c-- co co r- co r- m ^ H i—! tn r—I r-i H i—i r—i ft i r-i i—{ * i

,. I I ft I I I I I I I I I

* ri O O N ft CM vO r-i CO r-i CO Ό Μι σ\ en t-ι <r co n co co ό oo o in S r-i ri ri H ri t-i ri ri H fti fti fti

W

O

I » c

O O ri ri *H

• c o c >* o pv £ ! ·Η G Ή I C C C Π O O fti S T-i £ i—i O 'ri O r-ft O C G O 3n (3 £ nj Pi .η £ ,Ο r-i Ο Ή Ti C C ΛΟίχ-xC ri IS H >1

Ti £ S Ti O t-i r—s r-J O CO .—' rj I

r·. £ O Π « £ .O ?M-( >. Λ Ori Or-i

cvl cd C ι-l r-l « μ o t-> ?-> τ> μ O t-, p. >» I

Di ri Ti >v P. r-ft lOCCi-ICCOCXÆiMiJ

H Pi £ O XrMO-riWØrtCJ'HO'i-'OS

rv· Prtotu <U>,p,£B.flGP,£.£:i!>.C.O

K OftiOÆr-lilCOCJI o X β O ri o ri « P>,CJOOOr-.OiJOO^d>,<y>, O. O. M fti t-tÆfti ta μ Π1 .G r-i £ G £ .C O O £* O 1 Tipftl tu i tt P, i (U|M to li ο >ii;|oi^iJHa^H,Oriii •ri n. _r- U w ft-' i_i ftr ft- -J >— O.'—* £ 1,1.1,1.1 1 . 03 I I I . I . Oi i I 1,1 »l»|w| J t - i 7S.\S i:|:c|^!s| s ?-3|cm r;|co a c c c OG) OG) 00 r—J i“H CO to _ ^ X >N >» >, o O >x o o

Dd .o .c ,c ,ο ,c μ GÆJ2J3 μ μ I*J ti W U U Ό M U W 4J *T3 *o dotutucjin >t o tu o ?o >» E B B E 6 Λ ,££££ Λ Λ 17 144270 EKSEMPEL 3 N- C N, N-dimethylcarbamoyl)-2-phenylethensulfonamid

En blanding af 1,8 g phenylethensulfonamid, 3,5 g kaliumcarbonat og 1,6 g N, N-dimethylcarbamoylchlorid i 75 ml acetone blev opvarmet under tilbagesvaling og omrøring i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur og filtreret. Det opsamlede faste stof blev udrørt med 50 ml vandf og en lille mængde uopløseligt materiale blev fjernet ved filtrering og smidt væk. Filtratet blev gjort surt med koncentreret saltsyre, og det udfældede faste stof blev skilt fra ved filtrering. Det faste stof blev omkrystalliseret fra acetone, hvorved der blev opnået 93 mg af den Ovennævnte forbindelse, smp. 160-162° C. Tilsætning af et lige så stort volumen hexan til modervæsken fra omkrystallisationen gav yderligere 150 mg af den ovennævnte forbindelse, smp. 160-162° C.

Analyse beregnet for C^H^N^S (%): C 51,96; H 5,55; N 11,02 fundet (°/o): C 51,88; H 5,57; N 11,07 EKSEMPEL 4 N-(piperidinocarbonvl)-l--phenylpropen-2-sulf onamid

En opløsning af 1,9 g N-(N,N-diphenylcarbamoyl)-l-phenylpropen-2-sulfonamid og 1,7 g piperidin i 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid holdes ved ca„ 95°C i 6 timer. Den afkøles derpå til stuetemperatur, og der tilsættes 100 ml ether. Blandingen ekstraheres med 50 ml vand, og vandekstrakten gøres derpå svir med koncentreret saltsyre. Dette får det rå produkt til at udfældes. Det frafiltreres og omkrystalliseres derpå fra en blanding af acetone og vand, hvorved der opnås 670 mg N-(piperidinocarbonyl)-l-phenylpropen-2-sulfonamid, smp. 159-161°0o

Analyse beregnet for {%); C, 58,43; H, 6,54; N, 9,09; fundet (%): C, 58,21; H, 6,50; N, 9,05.

EKSEMPEL 5 18 144270

Ifølge proceduren fra eksempel 4 og ved omsætning af N-(N,N-diphenylcarbamoyl)-l-phenylpropen-2-sulfonamid med den passende amin fremstilles de følgende forbindelser: f=\ B 1 / \-CH= 6 - S02- NH - c « 2 19 1U270 O vO o> Η ^ ιΛ ολ Γ-ν CO CO fsi <f vD *, O h o cm ca r-< o co <r σ\ η ομλ c £! r* Γ-* r· ^ r * r. r ·-> r f ^ r· «·.

co r- c* co cococ\ n o\ co er, ^ « w ^

/-S

,i5 <Λ 1-Ί H CO rø^o scscao HN O

CO ‘-n CO OCOmvOOCOCOrHCNIO ΰ

w «s c* r- · «~ - ·~ - r- r r r r ^ V N

.40 in Ό 'Ό r»«n-ioinvDinvor^\om /"

<D

•ti ti ' Γ*· MO O p* CJ^H ΗΟί*ίσιο5ο\ N λ 3 lO CM ,_( Ό Ό cM OOIHO 0Ϊ1 Ό P' fi I n ^ <* ^ f"» ^ J>· c> n r« ^ r> r> ^ es tn co o ^NcOvriD-srvOioinrt ' ** ^ vo o “1 ό mOinioininin^omm ^ . .

Is <r 01 5 to ό s 01 lONnin ο,ο· « C Ή CM o CM‘ θ'-lo ΚΠΟΟ-Τ Sv!) m p ES r r- r- - - - r- r- r^ ^ ^ *η co r-'O'co 01 “ c\ γν en o en o 05 co·

«""V

5-> incn<>;~3-inin<r\or^u-i<-<-rsofn

co n i' n H co in cø t-4 eo r·* co cm tn S

,0-. ·— «-••'I- *" * · r~ t~ *- r- l-. r* r ° P in voMDf. n m o moino oio m ω ^ ti &P co Ή <r o to en nn<nn sm ,-ι ^ ® 1- o-tfn oi^^r oiHf-er'cnm m £: 5kU ·“ ·-·->·- r- ^ Γ' r. ^ “i <D es m « o cocsco<rr^<rvovomr-i £j co lomvo m ό 1/1 o incun ο»ΐ n ^ in^ ii Ό 00" m ' en vrf O I i· in ·-. <nm - ’ I i 9 Ή O' ri 03Mh-«i ^H’CO , _ ' *3· <— f2i I 0 cosrmMrcMiicM ΡίΡΓί *2

4 H Hr^m rHOrHrHrHrHrHtninH Γ' 9 rH

Η. I II«. 1911111^^1 ^ HH rH

R en m 9 r- coior~.rHmcMt_l^-vo J, III

J3 <f r^eMu-, vooiio^rin-crcMmincM o in o\ en

ΓΗ Η Ί H l-II^rHrHrHrHrHr-l.-lrH

• , · r> n 1 1 r~i ri g : o i c h g , o ^ i? -S Λ 8 ^ y I . *3 £ 5>> g. ΐ . H ^ ^ «> >VrH O O · - ft j? 2 S* ' ή · i 2 5 « ή -u JB* · £ 5n rHaevj Ή cu o <υ „ “

C o I O *rl S o Λ β S O.TH

a c % U E » U η·η m *C ? f\l ^ Ή A ft fl H *13 O Ό .9 <M _

Qj 0< 13 ^ ri rH >> Occ,'HG 52 Ή 5 , I H ft >, ΐ J3 Ή o Js O S” H es Ve JJ .c ft *-> ni BijOjo ? ΐ ΐ

ώννο^υ οα i- w e. &, u d « B

S I . C- ° ^ J., Ί O Η Η Η β O fi H _ ™ i c« « i o i c υ ·Η G-.C c >. >, -ri O “ 5 jj r—I rH ^ CM WrH«H I Ό -ri ti ni >' W S ·ζ CJiJ*H,£3 >, >sUv^ Jr -S..H (U^O ^ I 2 t!

,χ; N <3 *H vi SJ *ri «η O 'i CL.^ r j ^ H v? Ή 5J

, 4J o c nI ·α o ro c w en o ό i u >, r4 o λ r-j ·η <l)C(Uj^IC1,^a) ^ D, l,M ¢) ϋ xi iin ?? B ‘d V '"l'd Kl -? ftNiinal^g^u 3· S^rJ1 li I £2 I 1 , ·» f. * I *H ·* >» O *· ! I I α I Μ<^ίΗ>5| «1 o <r «I ic| « a| γλ| HH ae a| c z| e ^ g ^ S S « S SS SSS c’ccii 60 60 ?? to eo 60 rH H H rH rH μ 60 60 S, S, O Op O Ο^ΓηϊηΡΛ^Λίηοοο *-< 60 60 60 60

pH V4 Μ^ϊη rSOOOO

Ό ·Ό "V X) ’O'OiJiJlJUiJ'riry'O ί Ί 14 Ί H

Λ rÆ a g ΘΕΗϋ,χ^’Λ β.λλλλ EKSEMPEL 6 20 144270 N- (N-/T-methoxycarbonylet]ayl7carbamoyl)-2-phenyleth.ensulf onamid

Til en opløsning af 3,5 g DL-alanin-methylester-hydrochlorid i 20 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes 1,05 g af en 56,6% suspension af natriumhydrid i mineralolie. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter, og derpå tilsættes 3,8 g N-(N,N-diphenyl-carbamoyl)-2-phenylethensulfonamid, Hele reaktionsblandingen holdes derpå ved ca. 90°C i 40 minutter. Efter at være afkølet langsomt til stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingen med et overskud af ether og ekstraheres derpå med vand. Syrning af vandekstrakten med fortyndet saltsyre medfører udfældning af det rå produkt, som frafiltreres. Etherfasen vaskes med fortyndet saltsyre, hvilket får en yderligere mængde produkt til at udfældes. Det frafiltreres, og de to produktmængder kombineres. Dette giver 1,55 g fast materiale med et smeltepunkt på 135-139°C« Det rå produkt omkrystalliseres fra en blanding af acetone og hexan, hvorved der opnås 0,70 g N-/N-(l-methoxycarbonylethyl)carbamoyl7-2-phenylethen-sulfonamid, smp. 138-l40°Co

Analyse beregnet for C^H^gN^S (%): C, 49,94; H, 5,12; N, 8,96; fundet (%): C, 50,06; H, 5,26; N, 9,32.

EKSEMPEL 7

Ifølge proceduren fra eksempel 6, og idet det deri anvendte DL-alanin-methylester-hydrochlorid erstattes af det passende aminoester-hydrochlorid, fremstilles de følgende forbindelser: ? ^R1

CU-~-Cn-S02-NH-C -N

144270 21 _Analyse_,_~ ._1_2 -,o*: beregnet - ’ lunaet' NR R_ J- W c _li_ __N_ · C_ _H_ _N_ N-(l-ethoxycarbonyl- 127-129 54,23 6,26 7,91 '54,23 6l29 7,93 2-mechylprop-l-yl)- · ' amine “ .

1- (l-echoxycarbonyl- 126-128 55,43 6,56 7,61 55,52 6,54 7,48 2- methylbut-l-y1)- amino ' K-d-ethoxycarbonyl- 81-83 55,43 6,56 7,61 55,25- 6,49' 7,77 pent-l-yl)anino ' N_-(l-ethoxyta.rbonyl- 149-151 52^92 5,92 8,23 52,69 5^89 8j23 prop-l-yl)amino EKSEMPEL 8 N-(Pyrrolidincarbonyl)-2-phenylethensulfonamid

En blanding af 3,4 g N-(N-/m-chlorphenyl7carbamoyl)-2-phenylethensulf onamid og 2,15 g pyrrolidin i 100 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 20 timer. Opløsningen afkøles og koncentreres derpå i vakuum til ca. 25 ml. En lille mængde udgangsmateriale udfældes, og det frafiltreres. Til det ethanoliske filtrat sættes derpå 75 ml ether og 75 ml vand. Lagene adskilles, og det vandige lag gøres surt med koncentreret saltsyre. Dette får det rå produkt til udfældes. Det frafiltreres, og vejer efter tørring 1,5 g. Etherlaget vaskes med 50 ml IN saltsyre efterfulgt af 25 ml vand. Efter tørring over vandfrit natriumsulfat afdampes etheren i vakuum, hvorved der opnås en anden mængde af produktet (0,70 g). Den første produktmængde omkrystalliseres fra acetone til 0,60 g rent N-(pyrrolidincarbonyl)-2-phenylethensulfonamid, smp. 201-204°C.

Analyse - beregnet for C-j^H^g^O^S (%): C 55,71; H 5,75; N 10,00.

fundet (94): C 55,45; H 5,68; N 9,94.

EKSEMPEL 9

Ifølge proceduren fra eksempel 8, og idet pyrrolidinet erstattes af den passende amin, fremstilles de følgende forbindelser: 144270 22 • ' 0 Ί r±\ il /R1 ^J^-CI!=C!l-S02-2iK-C-N^ g

R

— _ Analys S] rmln2 __ , SS9PMt (»- fuflrtp* (%) NR R_ Smp. (*C ) C H N c H s N, JJ-jd ibu tylamino 104-105,5 60,34 7,74 8,23 60,60 7,50 .8,-32 rooTpholino 176-179 52,70 5,44 *9,46 52,63 5,37 =9,48 1.2,3,4-tetrahydro- 165-167 63,15 5,30 8.18 63,00 5.,35 8,26 isoquinoli.no ' * 7 ^ 3 —,S-diethylamlno 110-113 55,31 6,43 9,92 55,23 6,29 9T80 Når N- (N,N-diphenylcarbamoyl)-2-phenylethensulfonamid omsættes med Ν,Ν-dipropylamin ifølge proceduren fra eksempel 8, er produktet N-(N,N-dipropylcarbamoyl)-2-phenylethensulfonamid, smp. 128-130°C.

Analyse - "beregnet for {%): C 58,05; H 7,15; N 9,03.

fundet (%):C 57,77; H 7,09; N 8,96.

Ud fra N-(N-/m-tolyl7carbamoyl)-2-phenylethensulfonamid og N,N-dibutylamin og under anvendelse af proceduren fra eksempel 8 er produktet N- ( N, N-dibutylcarbamoyl) - 2-phenyle thensulf onamid, smp. 104-105°Co

Analyse - beregnet for CjyHggNgO^S {%): C 60,34; H 7,75; N 8,28 fundet (#): C 60,23; H 7,58; N 8,50.

EKSEMPEL 10 N-(Piperidinocarbonyl)-2-phenylethensulfonamid

En opslæmning af 6,5 g 2-phenylethensulfonamid i 45 ml oxalylchlo-rid omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 16 timer. Den afkøles til stuetemperatur, og derpå frafiltreres det faste materiale, som vaskes med hexan. Efter tørringen vejer det faste stof 2,2 g og har et smeltepunkt på 170-180°C.

144270 23

Det ovenstående faste stof sættes i små portioner under omrøring ved stuetemperatur til en opløsning af 5 ml piperidin i 15 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres i yderligere 1,5 timer efter tilsætningens afslutning, og derpå inddampes den til tørhed i vakuum. Remanensen opdeles mellem 40 ml vand og 25 ml ether, lagene adskilles, og etherlaget smides væk. Det vandige lag gøres surt med eddikesyre og ekstraheres derpå med ether. Den sidstnævnte ether-ekstrakt vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes endelig til tørhed i vakuum. Remanensen er 0,60 g råt produkt, smp. 138-140° C. Det rå produkt omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ether, hvorved der opnås en ren prøve af N-(N-piperidinocarbonyl)-2-phenylethensulfonainid, sinP· 175-177° C.

Analyse - beregnet for ci4Hi3N2°3S (%): C 57,13; H 6,17; N 9,52 fundet (%) : C 57,23; H 6,11; N 9,54.

EKSEMPEL 11 N_(4_^3_phenylpropyl7PiPeridinocarbony1 )“2-phenylethensul£onamid

En opløsning af 12 g 4-(3-phenylpropyl)piperidin og 12,5 g af kaliumsaltet af N-(N,N-diphenylcarbamoyl)-2-phenylethensulfonamid (fremstillet som beskrevet i eksempel 4) i 30 ml Ν,Ν-dimethylformamid opvarmes til 75°C, og derpå tilsættes dråbevis 5,7 ml iseddikesyre under omrøring. Temperaturen hæves til 90°C under tilsætningen. Reaktionsblandingen holdes ved 85-87°C i yderligere 45 minutter, og derpå får den lov at afkøles til stuetemperatur.

Den hældes ud på en blanding af 200 ml IN natriumhydroxidopløsning og 100 g knust is. Der dannes et gummiagtigt bundfald. Der tilsættes en portion ether på 50 ml, og blandingen omrøres kraftigt, indtil der opnås en uklar opløsning. Derpå tilsættes en portion hexan på 50 ml, som får natriumsaltet af produktet til at udfældes. Det frafiltreres og vaskes med vand efterfulgt af ether. Det rå natriumsalt genopløses i en blanding af 100 ml acetone og 50 ml vand, 144270 24 og derpå tilsættes 5 ml koncentreret saltsyre efterfulgt af 100 ml vand. Det dannede bundfald frafiltreres, vaskes med vand i acetone og omkrystalliseres endelig fra acetone/hexan, hvorved der opnås 6,8 g (55%) rent N-(4-/3-phenylpropyl7piPeridinocarbonyl)-2-phenyl-ethen-sulfonamid, snip. 131-133°C.

EKSEMPEL 1-2 N-(N-/T-Carboxyprop-l-yl7carbamoyl)-2-phenylethensulfonamid

Til 30 ml IN natriumhydroxidopløsning sættes 1,0 g N-(N-/I-ethoxy-c arbonylpr op -l-yl7carbamoyl)-2-phenylethensulfonamid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, og derpå frafiltreres den lille mængde uopløseligt materiale og smides væk. Filtratet gøres surt med koncentreret saltsyre, hvilket får produktet til at udfældes. Det frafiltreres, vaskes med vand og lufttørres, hvorved der opnå 6,0 g N-(N-/I-carboxyprop-l-yl7carbamoyl)-2-phenylethensulfonamid, smp. 150-152°C<>

Analyse - beregnet for ci3Hi6N2°5S W· c 4-9,98; H 5,16; N 8,97.

fundet (%) : C 49,72; 5,20; N 8,85.

EKSEMPEL 13

Udfra den passende ester udvalgt blandt dem fra eksempel 2, 5, 6 og 7 og under anvendelse af hydrolyseproceduren fra eksempel 12 fremstilles de følgende forbindelser: R 0 \ R1 ^~J>— CH=C-S02-3MH-C-U<^ 2 144270 25 -1?..,An a lys e.__ R NRXR^_ Smp. (°C) C H N C H y H· N-(l-carboxy-2- 167.5-169 57.75 4.85 7.48 57,64 4,84 7.22 phenylethy1)amino f 7 Ιί N-(carboxymethyl)- 182-183 46,48 4 ^ 26 9,86 46,69 4,33 9,86 amino ^ . - - CH, «-(earboxynethyl)- 183-185 48,32 4,/3 9,39 *47,99 4.79 <>,29 3 amino * 7 1 ' 7 H N-(l-carboxyethyl)- 155-156 48,32 4,73 9,39 48,31 4,71 9,14 amino H N-(l-carboxy-3- methylbut-l-yl) amino 162-164 52,92 5,87 8,23 52,56 5,75 8.,02 H N-(l-carboxy-2- ' 155-157 51,52 5,56 8,58 51,33 5,74 8,47 methylprop-l-yl)- _ 7 amino H _N-(1-carboxypent- 140-142 .52,92 5,92 8,23 58,85' 6,00 8,22 l-yl)araino ' ' * “ H N-(l-earbcxy-2-raeth- 130-133 50,40 5,92 7,83 ' 50,69 5.,71 7,,87 ylbut-l-yl)amino* H jj-(1-carboxyhept-l- 142-144 55,41 6,57 7,60 55,36 6,70 7,37 yl)amino

Dette materiale isoleres og analyseres som et monohydrat.

EKSEMPEL 14 N-(4-Γ3-phenylpropyllpiperidinocarbonyl)-2-phenvlethensulfonamid

En omrørt blanding af 1,83 g 2-phenylethansulfonamid, 1,3 ml oxa-lylchlorid og 15 ml tetrahydrofuran opvarmes i et oliebad ved 75-80°C i 1,5 timer under en atmosfære af nitrogen. Til den opnåede opløsning sættes 30 ml xylen, og den indre temperatur hæves til 138°C i løbet af 20 minutter, medens tetrahydrofuranet og overskuddet af oxalylchlorid får lov at destillere ud af opløsningen. Under dette tidsrum tilsættes 2 yderligere 5 ml portioner xylen. Den resulterende opløsning holdes ved ca. 138°C i yderligere 15 minutter og afkøles derpå til 85°C. Til denne xylenop-løsning af 2-phenylethensulfonylisocyanat sættes 4,06 g 4-(3-phenylpropyl)piperidin i små portioner i løbet af 1 minut. Reak- 26 UA270 tionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 1,5 timer og vaskes derpå successivt med 75 ml IN saltsyre og to 25 ml portioner vand. Til den tørrede og filtrerede xylenopløsning sættes derefter 20 ml acetone efterfulgt af dråbevis tilsætning af 120 ml hexan. Det dannede bundfald fjernes ved filtrering, hvorved der opnås 2,89 g (70% udbytte) råt produkt. Efter omkrystallisation fraacetone/hexan opnås 1,07 g af den ovennævnte forbindelse med et smeltepunkt på 125-127°C.

EKSEMPEL 15 N- (4- Γ 5-phenylpropyllpiperidinocarbonyl) -2-phenylethensulf onami d

En omrørt blanding af 1,83 g (0,01 mol) 2-phenylethensulfonamid, 3,45 g (0,025 mol) kaliumcarbonat og 4,0 g (0,015 mol) 4-(3-phenyl-propyl)piperidinocarbonylchlorid i 75 ml chloroform opvarmes under tilbagesvaling i 22 timer. Opløsningsmidlet fjernes derpå ved afdampning i vakuum, og til remanensen sættes 75 ml 0,5N natriumhydroxidopløsning og 35 ml ether. Blandingen omrøres i 1 time, og det faste stof, som forbliver uopløst, fjernes ved filtrering.

Dette giver 1,84 g (ca. 41% udbytte) af den ovennævnte forbindelse som en blanding af dens natrium- og kaliumsalte.

En portion på 0,5 g af det ovenstående rå produkt opløses i 6 ml acetone og 3 ml vand. Blandingens pH-værdi sænkes til 2,0, og det uopløste faste stof fjernes ved filtrering. Det omkrystalliseres derpå.fra acetone/hexan, hvorved der opnås 0,28 g af den ovennævnte forbindelse med et smeltepunkt på 127,5-129°C.

EKSEMPEL 16 N- (4- Γ 3-phenylpropyl)piperidinocarbonyl) -2-phenylethensulf onamid

En opløsning af 1,77 g (7,5 millimol) N-(N-propylcarbamoyl)-2-phenylethensulfonamid, 3,0 g (15 millimol) 4-(3-phenylpropyl)pi-peridin og 0,86 ml (15 millimol) eddikesyre i 10 ml N,N-dimethyl-formamid opvarmes til 100-105°C i 4 timer. Reaktionsopløsningen afkøles derpå til 25°C, og der tilsættes 50 ml IN saltsyre efter- 144270 27 fulgt af 50 ml ether. Lagene adskilles, og til etherfasen sættes 50 ml IN natriumhydroxidopløsning. Dette får en olie til vise sig som en mellemliggende fase. De tre lag adskilles, og den vandige fase smides væk. Etherfasen vaskes med vand og inddampes derpå i vakuum til opnåelse af 2,3 g af en viskøs væske. Den mellemliggende oliefase opløses i 25 ml vand, som derpå gøres surt med koncentreret saltsyre. Den syrnede vandige fase extraheres med ethylace-tat, og extrakteme vaskes med vand og inddampes derpå i vakuum. Dette giver 0,5 g af en gummiagtig remanens.

De 2,3 g olie og de 0,5 g gummiagtig remanens kombineres og chro-matograferes på en søjle af silicagel. De første få fraktioner kombineres og inddampes i vakuum til opnåelse af 0,3 g af en olie.

Denne sidstnævnte olie opløses i 5 ml acetone, og der tilsættes 5 ml IN natriumhydroxidopløsning efterfulgt af 10 ml vand. Dette får det rå produkt til at udfældes som dets natriumsalt. Natrium-saltet opløses i 3 ml acetone, og der tilsættes 5 dråber koncentreret saltsyre efterfulgt af 10 ml vand. Denne opløsning extraheres med ethylacetat. Den tørrede extrakt inddampes i vakuum, remanensen omkrystalliseres fra acetone/hexan, hvorved der opnås 12 mg af den ovennævnte forbindelse, smp. 119-122°C. Efter to yderligere omkrystallisationer fra acetone/hexan har produktet et smeltepunkt på 127,5-129,5°C.

EKSEMPEL 17

Til en omrørt opløsning af 4,12 g N-(4-[3-phenylpropyl]piperidino-carbonyl)-2-phenylethensulfonamid i 100 ml n-butanol sættes en opløsning fremstilles ved at opløse 390 mg kalium i 10 ml n-butanol. Blandingen omrøres i yderligere 15 minutter, og derpå fjernes opløsningsmidlet ved inddampning i vakuum. Til remanensen sættes 250 ml diethylether, og blandingen omrøres i 15 minutter. Det faste stof frafiltreres og tørres under vakuum til opnåelse af kaliumsaltet af N- (4-[3-phenylpropyl]piperidinocarbonyl)-2-phenylethensulf onamid.

144270 28 EKSEMPEL 18

Normale Sprague-Dawley (Charles River) hanrotter fastes i 9 timer. Prøvegrupper, hvor bestående af 5 dyr, fodres derpå natten over (15-16 timer) med formalet "Purina" rottefoder, indeholdende 0,2% af prøveforbindelsen. Den følgende morgen udtages det behandlede foder, og efter 1 times forløb doseres hver rotte med en oral indgift indeholdende 50 mg/kg af prøveforbindelsen. Efter yderligere to timer indgives nver rotte en 300 mg/kg dosis af "Triton WR-1339" (oxyethyleret tertiær-octylphenylformaldehyd-polymer,

Ruger Chemical Co., Philadelphia, Pa.) i fysiologisk saltopløsning ved injektion i halevenen. Efter yderligere 2 timers forløb gives hver rotte en anden oral indgift indeholdende 50 mg/kg af prøveforbindelsen. Efter yderligere 4 timers forløb blodtappes hver rotte via den abdominale aorta under pentobarbital-anæsthesi· Kontrolrotter behandles på samme måde, undtagen at de får rottemad alene, og at de to orale indgifter ikke indeholder prøveforbin-delse. Kontrolrotteme modtager den samme dosis "Triton" som prøvedyrene .

Plasma fremstilles ud fra de hepariniserede blodprøver, og plasma-cholesterolkoncentrationeme måles ved anvendelse af "Auto-Analyser" (Technicon method N-24a). Aktiviteten af en prøveforbindelse bedømmes ved sammenligning af plasmacholesterolniveauer fra rotter behandlet med prøveforbindelsen og kontrolrotter. Resultaterne er anført nedenfor i tabelform. De rapporterede resultater er udregnet ved at trække plasma-cholesterolkoncentrationen i behandlede rotter fra koncentrationen i kontrolrotterne og udtrykke forskellen som en procentdel af kontrolværdien.

144270 29

Prøveforbindelse % Fald i choleste- rol-koncentrationen N-(N,n-butylcarbamoyl)-2-(p-chlor-phenyl)ethensulfonamid 8 N-(piperidinocarbonyl)-2-(phenylethen-sulfonamid 5 N- (N-^carboxyme.thyl]carbamoyl )-2-phenyl-ethensulfonamid 8 N-(N-cyclohexylcarbamoyl)-2-phenylethen sulfonamid 14 N- (N-Γ e thoxyc arbonylmethyl^c arbamoyl )-2.-phenylethensulfonamid 9 N-(N,N-di^n-butyljc arbamoyl)-2-phenyl-ethensulfonamid 5 N- (4-b enzylpip eridino carbonyl)-2-phenyleth-ensulfonamid 5 N-(N-n-propylcarbamoyl)-l,1-diphenylethen-sulfonamid 12 N-(N-allylcarbamoyl)-2-phenylethensulfon- amid 21 N-(N-methyl-N-r2-phenylethyl^carbamoyl)-2-phenylethensulfonamid 13 N-(l-azacycloheptylcarbonyl)-2-phenylethen-sulfonamid 16 N- (N,N-di£2-methylprop-l-yl3carbamoyl)-2-phenylethensulfonamid 15 N- (morpholinocarbonyl)-l-phenylpropen-2-sulfonamid 8 N- (N-^l-ethoxycarbonyl-2-methylprop-l-yl]]-c-arbamoyl )-2-phenylethensulf onamid 15 N- (4-^3-pb.enylpropyl^piperidinocarbonyl) -^-phenylethensulfonamid 30 " 17 " 20 " 31 ,n 144270 do EKSEMPEL 19

En normal voksen beagle-hund, som vejer omkring 10 kg, fodres med "Purina" hundemad en gang daglig kl. 12 middag i flere dage. Derpå blodtappes hunden to på hinanden følgende morgener fra jugularvenen, og plasma-cholesterol-koncentrationerne måles ved den metode, som er tilpasset brug i "Technicon Auto-Analyser". Gennemsnittet af disse værdier udgør denne hunds grundniveau for plasma-cholesterol. Hunden doseres derpå oralt to gange dagligt med prøveforbindelsen, medens den fortsat fodres med "Purina" hundemad en gang daglig kl. . 12 middag. Om morgenen den sjette dag efter starten på indgivningen af prøveforbindelsen blodtappes hunden igen fra jugularvenen, og igen måles plasma-cholesterolniveauet under anvendelse af "Technicon Auto-Analyser". Det således opnåede niveau sammenlignes med grundniveauet til bestemmelse af prøveforbindelsens hypolipidæmiske egenskaber. Resultaterne er anført nedenfor.

144270 31 i ø > s

U

ft ω

bO

i l·) cd cd cd xj 0) i> bovo •H S S -H -H Ή £3 0 > ti k -hø ør-> bo cq -PHtJH n n m -i vo od co < eo O ncw ιπγ'-.όότ'.ι-ιοοοοοοι''

CQ 3 fl <D O Π ΟΊ CJ, CO Ν Π CO Μ ·ϊ 1Λ <f H NNOinrt'JHHrl'T'O

CD -ri Ό CvJr-CrH H ri Η, H ri Η ri H HrlrlrlrlrlrlrlMHH

HO d O O k -ri

i! H CD rQ

1 bC'H Q

cg a m 'h a ω i g cd tJ cd ri! S s \o cl rx o Ό ui k o> o o o oncioooooooci r* Fi &s ιη n fN irj CO iO O Ct W ι/οιΠθ\ΐΓ^.ΰ?>Γ>·ΐΛ*«3-ιθ*<ΓΓ^ M *H ^ Η Η H " -r-J H ri H ri ri ΗΗγΙΗΗΗΗΗΗΗΗ c5 ΰ t cd £ ω ,2 £ § a fccSfe a a a ft s ft i*,aaftftaaftftaa

W Φ r-H I

i m cn ^ inin^ ^ o 'hn com 1Λ l/ι ΙΛ ΙΟ N N ri Η Ό Λ'/Ι'-ΊΗι-ΙΗΗιΟΙΟΙΙΛιΛ .„V1 S’ Ν c\| NN« Ν bO X) a S O'-' •Η Ή rj-j £h 0 0 · 3 ω > CQ 3 M Sri 5 O f-ι CD 2 o ftTd ^ , §

S rH <H

S * \ H

•O C {5 »H ri •ri O ID rf]

g u-c Λ C S

Π) iH (i ¢1 S

C 3 I -C & OWN o« xj m I I I 3 3 7η 7 « 01 rS Λ ΙΓ> 1 c s r* . b B o o ►> β

0) A *Ω C -CD

j“ O !-i O ri <n -u B cd .n c; 2 <u a « 'i; p1

“ H H O Jj I

H fs >> C O N

0 C C Ti O I

T-l dl o> i—I B . r> y JO Λ O H ’i •H i r jr*ri :βεϊ2·η zsssssso--- P N r-l 3 Vi g

jL, I 1 O* 01 W

Q r\ r\ o Cl* r-1

«V Η H W Ή M

►, >, H O. «1 0 O O «—I w g 6 U H r->

CO 18 Ό H

,Ω ,Ω , A £> W M — Td Ο >ΰ "fl

CO W « -H ri >rH *J

Ο Ο m ci C* α X

—I 4J B l-l g B

Η rH 01 5 S' 2 &* ii -u i ο 0) o ° 2 3 < C|H ·= <n ·£

7 7 r? H f H S

ct ci*« o ^ w iX <~il N CQ w CQ ·—.

1 I * fl .·' £3 I ,

Ki 2| H II) 2; 0 K|

Pi άΐ ά|| ά|| . i! 32 144270

De følgende præparationer anføres for at belyse kilden til visse udgangsmaterialer, som er anvendt i de foregående eksempler.

Præparation A

1 Phenylpropen-2-sulfonamid

Til 17,5 ml Ν,Ν-dimethylformamid, afkølet til 15°C, sættes dråbevis under omrøring i løbet af 30 minutter 15,5 ml sulfurylchlorid. Temperaturen holdes under 25°C under tilsætningen. Blandingen om-røres i yderligere 30 minutter ved 25°C, og derpå tilsættes 11,3 g 1-phenylpropen. Reaktionsblandingen omvarmes til 90-93°C i 75 min. j Den hældes derpå ud på 400 g knust is, og produktet extraheres i methylenchlorid. Opløsningen tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes derpå i vacuum, hvorved der opnås 18,7 g 1-phenyl-propen-2-sulfonylchlorid som en væske.

1- Phenylpropen-2-sulfonylchloridet sættes til 200 ml koncentreret ammoniumhydroxid. Efter en time frafiltreres det dannede krystallinske bundfald og vaskes i rækkefølge med vand og hexan. Det således opnåede rå produkt opdeles mellem 150 ml IN natriumhydroxidopløsning og 50 ml ether, der giver to klare faser. Etherfasen fjernes og vaskes med 50 ml vand, og derpå sættes vaskevandet til den oprindelige vandige fase. Denne kombinerede opløsning gøres sur med koncentreret saltsyre, hvilket får produktet til at udfældes. Det frafiltreres, og efter tørring giver det 10,9 g 1-phenylpropen- 2- sulfonamid, smp.: 138-139,5°C.

Præparation B

Ifølge proceduren fra præparation A omsættes 2-phenylpropen med sulfurylchlorid i Ν,Ν-dimethylformamid til dannelse af 2-phenyl-propen-l-sulfonylchlorid, som derpå behandles med ammoniak til dannelse af 2-phenylpropen-1-sulfonamidet,smp.: 101-102,5°C.

Når 1,1-diphenylethen omsættes med sulfurylchlorid i N,N-dimethyl-formamid efterfulgt af behandling med ammoniak ifølge proceduren fra præparation A opnås 2,2-diphenylethensulfonamid, smp.: 134-135°C.

33 1A4270

Analyse beregnet foriC^H^NOgS (%): C; 64,86; H 5,05; N, 5,40.

fundet : (90s C 64,73; H. 5,02; N 5,26.

PRÆPARATION C

N-(N,N-diphenylcarbamoyl)-2-phenylethensulfonamid

Til en suspension af 35 g kaliumcarbonat i 500 ml acetone sættes 18,3 g 2-phenylethensulfonamid og 35 g N,N-diphenylcarbamoyl-chlorid. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling og omrøring i 5 1/2 time. Det uopløselige materiale filtreres fra den varme acetone, og acetonen koncentreres derpå til tørhed i vakuum. Remanensen opslæmmes i 300 ml ether og frafiltreres derpå, hvorved der opnås 43 g af kaliumsaltet af produktet.

Kaliumsaltet opløses i en blanding af 200 ml acetone og 50 ml vand. Opløsningen gøres sur ved anvendelse af koncentreret saltsyre, og derpå tilsættes yderligere 50 ml vand. Det udfældede faste stof frafiltreres og vaskes successivt med acetone/vand (1:1) og med vand. Dette giver 33 g (87%) N-(N,N-diphenylcarbamoyl)-2-phenyl-ethensulfonamid, smp. 185-188°C. Omkrystallisation af produktet hæver smeltepunktet til 189-191°C.

Analyse beregnet for C^H^g^O^S (%): C 66,66; H, 4,80; N, 7,40; fundet (%)·. C 66,46; H, 4,82; N, 7,17.

PRÆPARATION D

Proceduren fra præparation C gentages, undtagen at det deri anvendte 2-phenylethensulfonamid erstattes af en ækvimolær mængde 1-phenyl-propen-2-sulfonamid- Produktet er N-(N,N-diphenylcarbamoyl)- l-phenylpropen-2-sulfonamid smp. 175-179°C.

Analyse beregnet for (90: C, 67,33; H, 5,14; N, 7,14; fundet (90: C, 67,09; H, 5,24; N, 7,11.

144270 34

PRÆPARATION B

4- (5-/p-Methoxyphenyl7pro-pyl )pyridin

Til en omrørt opløsning af 3,04 g 2-(p-methoxyphenyl) ethanol i 10 ml benzen sættes dråbevis en opløsning af 0,72 ml phosphortri-bromid i 10 ml benzen ved stuetemperatur. Blandingen opvarmes derpå til 60°C i en time. Efter at være afkølet til stuetemperatur igen hældes reaktionsblandingen ud på 50 g knust is. Der tilsættes en lille mængde ether, og derpå skilles den organiske fase fra, vaskes i rækkefølge med 0,5 N natriumhydroxidopløsning og vand og inddampes til tørhed. Dette giver 2,8 g 2-(p-methoxyphenyl)ethyl-bromid som en olie.

Den ovenstående olie opløses i 15 ml ether, som derpå sættes dråbevis til 243 mg magnesiumspåner dækket med 10 ml ether. Der tilsættes nogle få krystaller iod, og derpå opvarmes opløsningen under tilbagesvaling, indtil næsten alt magnesiumet har reageret. Dette giver en etheropløsning af 2-(p-methoxyphenyl)ethylmagnesium-bromid.

Den ovenfor beskrevne Grignard-opløsning sættes dråbevis ved 0°C til en omrørt opløsning af 1,04 g 4-cyanpyridin i 15 ml ether.

Efter tilsætningens afslutning opvarmes reaktionsblandingen under tilbagesvaling i 4 timer og omrøres derpå ved stuetemperatur natten over. Reaktionen standses med isvand, og den vandige fase gøres sur med koncentreret saltsyre. Den vandige fase skilles derefter fra og opvarmes til 85-90°C i en time. Den afkøles tilbage til stuetemperatur og extraheres med chloroform efterfulgt af ether. De kombinerede organiske extrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes derpå i vacuum til opnåelse af produktet som en orangefarvet olie. Produktet er 2-(p-meth.oxyph.enyl)-ethyl-4-pyridyl-keton.

Den ovenfor beskrevne keton (800 mg) opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer med 850 mg hydrazin-hydrat. Ved dette tidspunkt tilsættes 1,6 g pulveriseret kaliumhydroxid, og opvarmningen under tilbage- 55 144270 svaling fortsættes i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles derpå til stuetemperatur, fortyndes med 20 ml vand og extra-heres med ether. Den tørrede etherextrakt inddampes til tørhed, hvorved der opnås 260 mg 4-(3-£p-methoxyphenylJpropyl)pyridin.

PRÆPARATION F

4-(5-/p-Methoxyphenyl7nropyl)piperidin

En opløsning af 2,27 g 4(3-/p-niethoxyphenyl7propyl)pyridin i 50 ml 1,0N saltsyre hydrogeneres ved 3»16 kp/cm ved stuetemperatur i nærvær af 150 mg platinoxid. Efter 20 timer er den teoretiske mængde hydrogen blevet absorberet, og katalysatoren frafiltre- res. Det vandige filtrat gøres basisk med 5N natriumhydroxidopløsning og extraheres derpå med ether. Extrakten tørres og inddampes i vacuum, hvorved den efterlader 2,2 g af en olie. Olien størkner langsomt til opnåelse af 4- (3-/p-methoxyphenyl7propyl)-piperidin, smp. 65-70°C.

PRÆPARATION G

4- (2-Phenylpro-pyl )niperidinocarbonyl-chIorid

Phosgen sendes ind i 150 ml tørt toluen ved 0°C, indtil der er absorberet 17 g gas. Kølebadet fjernes, og til phosgenopløsningen sættes dråbevis under omrøring i løbet af 1 time en opløsning fremstillet ud fra 27,6 g 4-(3-phenylpropyl)piperidin og 12,3 ml pyridin i 100 ml toluen. Efter afslutning af tilsætningen opbevares reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 16 timer. Ved dette tidspunkt filtreres reaktionsblandingen, og filtratet inddampes i vacuum, hvorved det efterlader 39 g af den ovenstående forbindelse i rå tilstand. Produktet er forurenet med toluen, men er tilstrækkelig rent til kobling med alkensulfonamider.

Claims (2)

144270 36

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-carbamoyl-2-phenyl-ethensulfonamider med den almene formel R n /r1 /N )—CH=C-S0o-NH-C-N/ I \_/ \r2 hvori X "betyder hydrogen eller chlor, R betyder hydrogen eller methyl, R betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, alkenyl med 3-5 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, phenylalkyl med 1-2 carbonatomer i alkyldelen, 1-carboxyalkyl med 2-5 carbonatomer eller l-(alkoxy- carbonyl)alkyl med 1-2 carbonatomer i alkoxydelen og 1-4 carbonato- 1 2 mer i alkyldelen, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, betyder piperidino, morpholino, 1,2,3,4-tetra-hydroisoquinolino, azacycloheptan-l-yl eller 4-(ω-phenylalkyl)piperidino med 1-5 carbonatomer i alkyldelen, p 1 idet R , når R og R begge er hydrogen, ikke kan være alkyl, alkenyl eller cycloalkyl, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, (a) at et phenylethensulfonamid med formlen ΧΧ/=Λ R \—CH=C-SOp-NHp III 37 144270 hvori X og R har den ovenstående betydning, omsættes med et isocyanat med formlen r2-n=c=o 2 hvori R har den ovenstående betydning, eller (b) at et phenylethensulfonamid med den ovenstående formel III omsættes med et carbamoylchlorid med formlen r1 0 R\ y >N-C-C1 12. hvori R og R har den ovenstående betydning, idet dog R ikke kan være hydrogen, eller (c) at et reaktivt derivat af phenylethensulfonamidet III med formlen IV Xv R i ^ ch=c-so2-n=c=o iv hvori X og R har den ovenstående betydning, omsættes med en amin med formlen ^R1 HN<: ^ R2 1 2 hvori R og R har den ovenstående betydning, eller (d) at et reaktivt derivat af phenylethensulfonamidet III med formlen V i