DK163829B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-guanidino-4-(2-(substitueret-amino)-4-imidazolyl)-thiazoler - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 2-guanidino-4-(2-(substitueret-amino)-4-imidazolyl)-thiazoler Download PDF

Info

Publication number
DK163829B
DK163829B DK205883A DK205883A DK163829B DK 163829 B DK163829 B DK 163829B DK 205883 A DK205883 A DK 205883A DK 205883 A DK205883 A DK 205883A DK 163829 B DK163829 B DK 163829B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
alkyl
amino
substituted
compound
Prior art date
Application number
DK205883A
Other languages
English (en)
Other versions
DK205883D0 (da
DK205883A (da
Inventor
John Lawrence Lamattina
Christopher Andrew Lipinski
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK205883D0 publication Critical patent/DK205883D0/da
Publication of DK205883A publication Critical patent/DK205883A/da
Publication of DK163829B publication Critical patent/DK163829B/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

DK 163829
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af nye og hidtil utilgængelige 2-guanidino- 4-(2-(substitueret-amino)-4-imidazolyl)thiazoler, en fremgangsmåde der også har fordele ved fremstillingen 5 af kendte forbindelser, der er lavere homologe deraf.
De ved fremgangsmåden fremstillede forbindelser har en virkning som antisekretoriske midler, histamins-antagonister og/eller inhibitorer af ethanolinduceret gastrisk ulceration hos rotter og er således nyttige 10 til hæmning (dvs. forebyggelse og behandling) af peptiske ulcera.
Kronisk mavesår og kroniske sår i tolvfingertarmen, under ét kendt son peptiske ulcerationer, er en almindelig lidelse, overfor hvilken der kan anvendes et stort 15 antal behandlinger, derunder diætetiske forholdsregler, lægemiddelterapi og kirurgi, afhængigt af tilstandens alvor. Særligt værdifulde terapeutiske midler til behandling af gastrisk hyperaciditet og peptiske ulcerationer er histamin-H2-receptorantagonisterne, der virker ved at 20 blokere virkningen af den fysiologisk aktive forbindelse histamin ved H2-receptorstederne i det animalske legeme og derved hæmme sekretionen af mavesyre. Konstateringen af, at mange af de her omhandlede forbindelser også vil hæmme ethanolinducerede ulcerationer hos rotter,belyser yder-25 ligere den kliniske værdi af forbindelserne til hæmning af mavesår.
Forbindelser indenfor den her omhandlede klasse med formlen 30 K=riNHRa /^,ΝΗ : 1 NS Ι}~~Λ H-N-C-NH—U 35 2
DK 163829 B
2 hvori Ra er H, (C^-Cg)alkyl eller (C^-C10)phenylalkyl, hvor phenylgrupperne eventuelt er monosubstituerede med chlor, brom, fluor, (C^-C3)alkyl eller (C^-C3)alkoxy, er tidligere blevet beskrevet som antiulcusmidler, 5 i kraft af deres antisekretoriske og histamin-E^-anta-gonistvirkning. LaMattina og Lipinski, U.S. patentskrifter nr. 4.452.987 og 4.374.843, indleveret som ansøgninger henholdsvis 14. oktober 1980 og 20. august 1981.
Den særlige fremgangsmåde ifølge foreliggende 10 opfindelse er fordelagtig til fremstilling af forbindelser med formlen I, især når Ra er (CL-CL)- Ο Ό alkyl eller (C^~C^g)phenylalkyl. Endvidere tillader fremgangsmåden fremstilling af hermed strukturelt beslægtede forbindelser med nedenstående formel II,
15 N^R
NH 11 " n—r NH II \ · h-n-c-nh'^s^ 20 2 hvori R er NHR^ eller NR^R^; R1 er (C^-C^)alkyl, (Cg-C^^)pyridylalkyl eller (Cn-Ci2)phenylalkyl, eventuelt monosubstitueret eller 25 disubstitueret i phenylgruppen med chlor, brom, fluor, (C,-CL)alkyl, (C,-C,)alkoxy eller trifluormethyl, og J. 3 λ gi 3 R og R , uafhængigt af hinanden, er alkyl eller (C7-C^2)phenylalkyl, eventuelt monosubstitueret eller disubstitueret i phenylgruppen med chlor, 30 brom, fluor, (C^-C^)alkyl, (C^-C3)alkoxy eller trifluor- methyl, eller 2 3 R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil deer knyttet, danner en pyrrolidin-, piperidin-, perhydro-lH-azepin- eller morpholinring, ^ hvilke forbindelser ikke kan opnås ved de fremgangsmåder, der er beskrevet i ovennævnte US-patentskrifter.
3
DK 163829 B
Cornforth og Cornforth, J. Chem. Soc., 1947, 96-102 omdannede (s. 98) et oxazolderivat, nemlig 2-methyl-oxazol-4-carboxylsyre, til 2-methylimidazol ved reaktion med ammoniak. Hvis ammoniak erstattes med R-NH2, kan 5 reaktionen alment beskrives ved følgende skema: 0 N-Γι'-} Η N-n j} 1] + RNH2 -► Il Π
10 ch/Nt' ch^V
R
Derimod er fremgangsmåden ifølge opfindelsen baseret på den hidtil ikke gjorte iagttagelse, at en primær eller sekundær amin vil reagere med 2-amino-5-acetyl-15 oxazol (formel IV nedenfor) under dannelse af mellemproduktet 2-(substitueret amino)-5-acetylimidazol (formel V nedenfor).
0 g 20 Jni^CH + RNH* -► Ρ~ΊΐΧ™ NHi'Sr CH3 RNH^V^ CH3
IV V
25 I modsætning til ved Cornforth og Cornforth1s reaktion opnår man her en substitueret aminogruppe i 2-stilling, og carbonylsubstituenten bevares.
Den omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af en 2-guanidino-4-(2-substitueret amino)-4-imidazolyl)-30 thiazol med den almene formel III: r4
N
A/L
35 NH JT1 111 H2N-C-NIT\s/ hvori R4 er NHR5 eller NR2R3, 4
DK 163829 B
R5 er (C^-C^j)alkyl, (C3-Cg)cycloalkyl, (Cg-C·^)-pyridylalkyl eller (C^ "C12 )phenylalkyl, eventuelt mono-substitueret eller disubstitueret i phenylgruppen med chlor, brom, fluor, (C^-Cg)alkyl, (C^-Cg)alkoxy eller 5 trifluormethyl, og 2 3 R og R , uafhængigt· af hinanden, er (ci~C12) alkyl eller (C^-C·^)phenylalkyl, eventuelt monosubstitueret eller disubstitueret i phenylgruppen med chlor, brom, fluor, (C^-C3)alkyl, (C^-Cg)alkoxy eller trifluormethyl, 10 eller 2 3 R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en pyrrolidin-, piperidin-, perhydro-ΙΗ-azepin- eller morpholinring, er ejendommelig ved følgende trin: (a) omsætning af oxazolen med formlen
3 IV
* O
20 med et overskud af en amin med formlen H-NR5 eller HNR2R3, 2 3 5 ^ hvori R , R og R har den ovenfor angivne betydning, i et vandigt opløsningsmiddel til dannelse af en 5-ace- 25 tylimidazol med formlen
H
v 30 CH3 • hvori R4 har den ovenfor angivne betydning? (b) bromering af imidazolen med formlen V under sure betingelser til dannelse af en bromacetylimidazol med formlen
?T
«'y'S/· it CHjBr 35 H -4 5
DK 163829 B
hvori R4 har den ovenfor angivne betydning; og (c) kobling af bromacetylimidazolen med formlen VI med en forbindelse med formlen 5 » 3 H,N-C-NH-C^ til dannelse af forbindelsen med formlen III.
Det foretrækkes at isolere produktet III direkte fra reaktionsblandingen som monohydrobromid-10 saltet, der, om ønsket, kan omdannes til den fri base eller til et andet farmaceutisk acceptabelt salt såsom dihydrochloridet.
Fordi udførelsen af den foreliggende fremgangsmåde er særligt let, og fordi de resulterende produkter 15 har særligt høj antisekretorisk virkning, histamin-H2-antagonistvirkning og/eller hæmmende virkning på etha-nolinduceret ulcus, når R4 i ovenstående fremgangsmåde og i de angivne mellemprodukter har nedenstående værdier, foretrækkes disse: 20 (1) når R4 er NHR5, og R5 er (C1~C12)alkyl, er foretrukne værdier for R5 n-CgH^, n-C7H15, n-CgH17 09 n"C9H19? 4 55 (2) når R er NHR , og R er (Cg-Cg)cycloalkyl, er den foretrukne værdi for R5 cyclopropyl; 25 (3) når R4 er NHR5, og R5 er (Cg-C^^)pyridyl- alkyl, er den foretrukne værdi for R5 2-(2-pyridyl)- ethyl; (4) når R4 er NHR5, og R5 er (C7-Cl2)phenyl-alkyl, eventuelt mono- eller disubstitueret i phenyl- -*0 ringen, er de foretrukne værdier for R5 2-(p-chlor- phenyl)-ethyl, 3-phenyl-l-propyl, 4-phenyl-l-butyl eller 5-phenyl-l-pentyl; 4 2 3 (5) når R er NR R , er den foretrukne værdi piperidino.
3^ Forbindelserne med formlen III, der i øvrigt omfatter forbindelser med formlerne I og II, fremstilles let ved udførelse af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse som skitseret ved ovenstående kemiske trin: IV -—=> V —=>VI —* III.
6
DK 163829 B
Det første trin, IV—^V, udføres i nærværelse af et overskud af axninreaktant i et vandigt opløsningsmiddel. Når reaktanterne opløses under reaktionsbetingelserne, er det foretrukne opløsningsmiddel alene 5 vand. Når der er tale om ufuldstændig opløselighed af reaktanterne under reaktionsbetingelserne, tilsættes et polært,med vand blandbart, reaktionsindifferent, organisk opløsningsmiddel. Som her benyttet menes der med et "reaktionsindifferent opløsningsmiddel" et 10 opløsningsmiddel, der ikke påvirker eller påvirkes af reagenser, mellemprodukter eller produkter på en måde, der indvirker skadeligt på udbyttet af det ønskede produkt. I foreliggende tilfælde er ethere såsom tetra-hydrofuran eller lavere, fortrinsvis forgrenede, alko-15 holer velegnede. Det foretrukne organiske opløsningsmiddel, når det kræves, at man opnår opløselighed, er isopropanol. Reaktionen kontrolleres let ved hjælp af standardmetoder for tyndtlagschromatografi (tic), der er velkendte indenfor teknikken, f.eks. under anven-20 delse af silicagelplader med chloroform indeholdende 1-10% methanol som elueringsmiddel. Reaktionen fortsættes i almindelighed, indtil udgangsaminooxazolen ikke længere kan påvises ved tic, hvorved isoleringen af det rene mellemprodukt simplificeres. Reaktionen kan 25 udføres indenfor et vidt temperaturområde, f.eks.
50-150°C, om nødvendigt under tryk. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt ved reaktionsblandingens tilbagesvaling stempera tur (50-100°C), afhængigt af kogepunktet af den vandige amin eller kombinationen af vandig 30 amin og organisk opløsningsmiddel. Mellemprodukterne (V) isoleres sædvanligvis ved inddampning og renses ved søjlechromatografi. Om ønsket renses produktet yderligere ved omkrystallisation af et organisk opløsningsmiddel såsom acetonitril, toluen eller cyclo-35 hexan.
Det andet trin af totalreaktionen, V—>VI, er syrekatalyseret bromering af methylgruppen i V, der er aktiveret ved hjælp af en carbonylgruppe. Der
DK 163829B
7 kan benyttes et stort antal standardbromeringsmidler ved denne reaktion, men det foretrukne reagens er selve bromet. Den foretrukne syre, der hensigtsmæssigt også benyttes som opløsningsmiddel, er koncentreret 5 hydrogenbromidsyre. Mellemproduktet VI isoleres let i form af dets vanduopløselige fri base ved koncentrering og neutralisation med en vandig base.
Det tredie trin af totalreaktionen, VI—>111, indbefatter kondensation af forbindelsen med formlen VI 10 med i det væsentlige eet molækvivalent amidinothio-urinstof. Reaktionen udføres i et reaktionsindifferent organisk opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, en lavere alkohol såsom methanol, ethanol eller isopropa-nol, eller en lavere keton såsom acetone eller methyl-15 ethylketon. Acetone er et foretrukket opløsningsmiddel, da produktet udfældes rent som monohydrobromidsaltet fra dette opløsningsmiddel og derfor let kan udvindes i højt udbytte ved simpel filtrering. Hydrobromidsaltet omdannes let til fri base ved standardneutralisations/ 20 ekstraktionsmetoder. Til opnåelse af andre farmaceutisk acceptable salte opløses den fri base i et organisk opløsningsmiddel, og der tilsættes enten eet ækvivalent eller i det mindste to ækvivalenter af den til det ønskede salt svarende syre. Saltet udvindes ved fil-25 trering, koncentrering eller tilsætning af et ikke-op-løsningsmiddel eller ved en kombination af disse trin.
Det foretrukne salt er dihydrochloridet, der let udfældes fra en methanolopløsning af den fri base ved diffusion af opløsningen med et overskud af vandfrit 30 hydrogenchlorid.
5-Acetyl-2-aminooxazolet, der kræves til foreliggende fremgangsmåde, er en kendt forbindelse.
Kochetikov et al., Chemical Abstracts 54: 14230h (1960).
En foretrukket præparationsmetode er eksemplificeret 35 nedenfor. Amidinothiourinstof og de aminer, der ligeledes kræves til foreliggende fremgangsmåde, er tilgængelige i handelen eller ved hjælp af i litteraturen beskrevne metoder.
8
DK 163829 B
F.eks. kan 2-aminoheptan fås ud fra 2-heptanon ved reduktion af oximen, reduktiv aminering eller Leukart-reaktion, Rohrmann og Schonle, J. Am. Chem.
Soc. 70: 2811 (1948); 2-methyl-l-aminocyclohexan er 5 tilgængeligt ud fra Hoffmann-nedbrydning af 2-methyl-cyclohexan-l-carboxamid, Gutt. Ber. 40: 2061 (1907); N-ethyl-2-phenyl-2-propylamin kan fås ved reduktiv aminering. Woodruff et al., J. Am. Chem. Soc. 62: 922 (1940); og 2-(3-pyridyl)-2-propylamin fremstilles 10 ved Leukart-reaktion, Burger og Walters, ibid, 72: 1988 (1950).
Anvendeligheden af forbindelserne med formlen III til harming af ulcerationer hos pattedyr, derunder mennesket, afspejles i deres antisekretoriske virkning, 15 histamin-I^-antagonistvirkning og/eller hæmmende virkning på ethanolinducerede ulcerationer hos rotter son nærmere beskrevet i eksemplerne nedenfor. Til hæmning (forebyggelse eller behandling) af gastriske ulcerationer hos pattedyr administreres de omhandlede forbindelser ad 20 et stort antal konventionelle administreringsveje, derunder oralt og parenteralt. Forbindelserne administreres fortrinsvis oralt. I almindelighed administreres de oralt i doser mellem ca. 0,1 og 20 mg/kg af legemsvægten af det dyr eller den person, der skal behandles, 25 pr. dag, fortrinsvis fra ca. 0,2 til 2,5 mg/kg pr.
dag,ienenkelt eller opdelte doser.Hvis der ønskes parenteral administrering, kan forbindelserne indgives i totale daglige doser mellem ca. 0,1 og 1,0 mg/kg af legemsvægten af den person eller det dyr, der behandles.
30 Der vil imidlertid, alt efter den behandlende læges skøn, nødvendigvis finde nogen variation af doseringen sted, afhængigt af patientens tilstand og den specielle forbindelse, der anvendes.
Forbindelsen indgives alene eller i kombina-35 tion med farmaceutisk acceptable bærere eller fortyndingsmidler, enten i en enkelt dosis eller i flere doser. Egnede farmaceutiske bærere omfatter indifferente fortyndingsmidler eller fyldstoffer, sterile 9
DK 163829 B
vandige opløsninger og forskellige organiske opløsningsmidler. De farmaceutisk præparater, der dannes ved at forene de her omhandlede forbindelser med formlen III eller salte deraf med farmaceutisk acceptable 5 bærere, indgives let i mange forskellige dosisformer såsom tabletter, pulvere, kapsler, oblater, sirupper og lignende. Disse farmaceutiske præparater kan om ønsket indeholde yderligere bestanddele såsom aromamidler, bindemidler, excipienter og lignende. Således 10 anvendes der til oral administrering tabletter indeholdende forskellige excipienter såsom natriumcitrat, sammen med forskellige sprængningsmidler såsom stivelse, alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med bindemidler såsom polyvinylpyrrolidon, saccharose, 15 gelatine og acacia. Desuden er smøremidler såsom mag-nesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum ofte nyttige til tabletteringsformål. Faste præparater af en lignende type kan også anvendes som fyldstoffer i bløde og hårde fyldte gelatinekapsler. Foretrukne 20 materialer herfor omfatter lactose eller mælkesukker og højmolekylære polyethylenglycoler. Når der ønskes vandige suspensioner eller elixirer til oral administrering kan den væsentlige aktive bestanddel deri kombineres med forskellige sødningsmidler eller aromamidler, 25 farvende materialer eller farvestoffer og, om ønsket, emulgatorer eller suspenderingsmidler, sammen med fortyndingsmidler såsom vand, ethanol, propylenglycol, glycerin eller kombinationer deraf.
Forbindelserne ifølge foreliggende opfindelse 30 indgives fortrinsvis oralt i enhedsdosisform, dvs. som en enkelt fysisk særskilt dosisenhed indeholdende en passende mængde af den aktive forbindelse i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer eller fortyndingsmiddel. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer 35 er tabletter eller kapsler indeholdende fra ca. 5 til 1000 mg af den aktive bestanddel, idet forbindelsen med formlen III udgør fra ca. 10% til 90% af dosisenhedens totale vægt.
10
DK 163829 B
Til parenteral administrering anvendes opløsninger eller suspensioner af forbindelserne med formlen III i sterile vandige opløsninger, f.eks. vandig propy-lenglycol, natriumchlorid-, dextrose- eller natrium-5 bicarbonatopløsninger. Sådanne dosisformer pufres om ønsket på egnet måde. Fremstillingen af egnede sterile flydende medier til parenteral administrering er velkendt for fagmanden.
Den foreliggende opfindelse belyses nærmere 10 gennem de følgende eksempler. Alle temperaturer er i °C.
Eksempel 1 5-Acetyl-2-aminooxazol (IV)
En blanding af 132,3 g (0,80 mol) 2-brom-l-15 hydroxy-3-oxo-l-buten, 120,1 g (2,0 mol) urinstof og 1,85 liter acetone blev opvarmet under tilbagesvaling med omrøring i 1 time. Blandingen blev koncentreret, og olieremanensen blev optaget i 600 ml vand, hvorefter der blev gjort basisk med koncentreret 20 ammoniumhydroxid. Efter henstand ved stuetemperatur i 1/2 time dannedes et bundfald. Dette blev samlet og tørret i vakuum, hvorved opnåedes 61,1 g råt produkt. Filtratet blev igen koncentreret,og olieremanensen optaget i 50 ml vand, og der blev atter gjort basisk 25 med koncentreret ammoniumhydroxid. Efter henstand natten over isoleredes en yderligere mængde råt produkt, der androg 17,6 g. De to udbytter blev forenet og omkrystalliseret af methanol, hvorved opnåedes 50,3 g (50%) 5-acetyl-2-aminooxazol, smp. 214-215°.
30
Eksempel 2
Generel fremgangsmåde til fremstilling af 2-feubstitueret-amino)-5-acetylimidazoler (V)
En blanding af 2,0 g (16 mmol) 5-acetyl-2-amino-35 oxazol, 20 ml af den passende amin og 30 ml vand blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 til 96 timer som angivet nedenfor (i tilfælde af visse lipofile aminer 11
DK 163829 B
blev tilsat isopropanol som nødvendigt for opnåelse af en homogen reaktionsblanding). Blandingen blev koncentreret (om nødvendigt destilleret for at fjerne alle spor af aminen), og remanensen blev derpå chroma-5 tograferet over 60 g silicagel under anvendelse af 4:1 ethylacetat/hexan som elueringsmiddel. Når alt det mindre polære materiale (pyrimidin-biprodukt) var elueret, blev søjlen elueret med 19:1 chloroform/metha-nol for opnåelse af det mere polære imidazolprodukt.
10 Der blev opnået analytisk ren imidazol ved omkrystallisation af det passende opløsningsmiddel som angivet nærmere nedenfor. På denne måde fremstilledes følgende 2-feubstitueret-amino)-5-acetylimidazoler: 12
DK 163829 B
Re- Qmkrystalli- aktions- Udbytte sations-
Substitueret . tid (IV)-» opløsnings- aminogruppe (R4) (Tårner) (V) smp. middel
CH3NH 16 52% 195-196° CH3CN
C2H5NH 4 52% 198-200° CHgCN
CH3(CH2)2NH 18 “43% 215-216° CH3CN
CH3(CH2)3NH 24 58% 175-177° CH3CN
CH3(CH2)4NH 3 23% 168-170° CH3CN
CH3(CH2)5NH 4 43% 161-162° CH3CN
CH3(CH2)6NH 20 39% 155-156° CHC13 CH3(CH2)7NH 20 58% 145-148° toluens CH3(CH2)gNH 20 '39% 145-146° toluens CH3(CH2)9NH 20 81% 140-142° cyclohexan
(CH3)2CHNH 96 38% 214-215° CHgCN
C2H5(CH3)CHNH 60 ~~~27% 194-196° CHgCN
'(CH3)2CH(CH2)2NH 6 58% 188-190° CHgCN
cyclopropylamino 22 37% 138-140° CHjCN
cyclopentylamino 5 · 33% 229-232° CHgCN
cyclohexylamino 24 44% 249-251° CHgCN
CgH5CH2NH . 3 43% 200-202° CHgCN
CgH5(CH2)2NH 7 35% 193-194° CH3CN
C6H5(CH2)3NH 9 33% 185-186° CHgCN
C6H5(CH2)4NH 23 58% 170-173° CH3CN
2-(4-pyridyl)ethylamino 3 41% 232-234° CHgCN
2-(2-pyridyl)ethylamino 4 47% 171-174° CHgCN
4-chlorophenethylamino 4 39% 213-214® CH3CN
(CH3)2N 4 45% 181-183° toluen C2H5(CH3)N 6 50% 127-128° cyclohexan *C2H5^2N 96 23% 103-104° hexan
morpholino 4 46% 220-222° CH3CN
pyrrolidino 2 48% 230-232° CH3CN
piperidino 5 32% 133-135° cyclohexan
< I
DK 163829 B
13
Eksempel 3
Generel fremgangsmåde til fremstilling af 2-(substituer et- amino) -5- (2-bromacetyl) imidazoler (VI)
En opløsning af 1,0 g af den passende keton 5 i 25 ml koncentreret hydrogenbromidsyre blev omrørt ved stuetemperatur, og der blev dråbevis i løbet af en periode på 2 minutter tilsat et 5% molært overskud af brom. Blandingen blev derpå opvarmet til 80° (udvendig opvarmning) i 1 time,i løbet af hvilken periode 10 bromfarven spredtes. Blandingen blev afkølet og derpå koncentreret. Remanensen blev tritureret med mættet natriumbicarbonatopløsning, og det bundfald, der dannedes i dette basiske medium, blev samlet, vasket med vand og derpå tørret i vakuum, hvorved man opnåede nedenstå-15 ende 2-amino-5-(2-bromacetyl)imidazoler som faste stoffer, der blev karakteriseret ved NMR-spektroskopi i DMSO-dg, med mindre andet er angivet: 14
DK 163829 B
Substitueret 4 aminogruppe (Rj Udbytte nmr (delta, ppm) _ (V-^VI)__ CH3NH 70% 7,73 (s, IH), 6,47 (b, IH), 4,57 (s, 2H), 2,78 (d, 3H);.
C2H5NH 74% 7,73 (s, IH), 6,52 (b, IH), 4,34 (s, 2H), 3,24 (p, 2H), 1,10 (t, 3H) CH3CCH2)2NH 77% 7,69 (s, IH), 6,55 (b, IH), 4,33 (s, 2H), 3,15 (q, 2H), 1,50 (m, 2H), 0r87 (t, 3H) CH3(CH2)3NE 91% 7,88 (s, IH), 7,0 (b, IH), 4.43 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 1.43 (m, 4H)/ 0,87 (t, 3H) CH3(CH2)4NH 85% 7,67 (s, IH), 6,5 (b, IH), 4,27 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 1,38 (m, 6H), 0,91 (t, 3H) CH3(CH2)5NH 75% 7,65 (s, IH), 6,5 (b, IH), 4,32 (s, 2H), 3,17 (m, 2H), 1,31 (m, 8H), 0,83 (t, 3H) CH3(CH2)6NH 97% 8,23 (s, IH), 4,56 (s,-2H), 3,30 (ra, 2H), 1,21 (bs, 10H), 0,80 (t, 3H) CH3(CH2)7NH 98% 8,22 (s, IH), 4,49 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 1,22 (bs, 12H), 0,84 (t, 3H) CH3(CH2)8NH 90% 8,23 (s, IH), 4,58 (s, 2H), 3.27 (m, 2H), 1,27 (bs, 14H), 0,80 (t, 3H) CH3(CH2)9NH 99% 8,06 (s, IH), 4,46 (s, 2H), 3,20 (b, 2H), 1,26 (bs, 16H), 0,80 (t, 3H) 15
DK 163829 B
Substitueret .
aminogruppe (k ) Udbytte nmr (delta, ppm) _ (V^VI)__ (CEL),CHNH 63% 7,75 (s, IH·)/ 6,43 (bd, IH), 4,38 (s, 2H), 3,90 (m, IH), 1,19 (d, 6H) C.HciCH^jCHNH 60% 7,50 (s, IH), 5,4 (b, IH), 4,11 (s, 2H) / 3,75 (in, IH), 1,48 (m, 2H), 1,12 (d, 3H), 0,90 (t, 3H) (CH3) _CH{CH^) -NH 80% 7,87 Is' lH*' 6»9 *b' 1Η*' 2 4,42 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 1,9-1,3 (m, 3H), 0.92 (d, 6H) cycl opr opy 1 amino 45% 7,94 (s, IH), 5,4 (b, IH), 4,47 (s, 2H), 0,9-0.4 (b, 5H) cyclopentylamino 8*% 7,97 (s, IH), 7,0 (b, IH), 4,46 (s, 2H), 4,1 (b, IH), 2.0- 1,4 (b, 8H) cyclohexylamino 83% 7,87 (s, IH), 6,9 (b, IH), 4.42 (s, 2H), 3,5 (b, IH), 2.0- 1.0 (m, 10H) C H CH NH 92% 7,95 (s, IH), 7,8 (b, IH), 652 7,15 (s, 5H), 4,5 (s and d, 4H) C-H,. (CH~) _NH 84% 7f73 ^S/ ' 7>23 (s' 5H) ' 65 22 6,53 (b, IH), 4,36 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 2,80 (t, 2H)
CfiHe(CH,)_NE 76% 7,67 *S/ lH*' 7,20 *S/ 5H*' 5 23 6,64 (b, IH), 4,37 (s, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,83 (m, 2H) 16
DK 163829 B
Substitueret .
aminogruppe·'(k ) Udbytte nmr (delta, ppm) _ (V-»VI)__ C6E5(CE2)4m 75% 7,79 (s, IH), 7,37 (s, 5H), 6,77 (b, IH), 4,42 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 1,9-1,6 (m, 6H) 2-(4-pyridyl)ethylamino 91% 8,45 (d, 2H), 7,72 (s, IH), • 7,23 (d, IH), 6,6 (b, IH), 4,38 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,85 (t, 2H) 2- (2-pyridyl) ethyl amino 94% 8,43 (d, IH), 7,95-7,6 (s og#m, 2H), 7,4-7,2 (m, 2H), 6,75 (b, IH), 4,34 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,97 (t, 2H) 4-chlorophenethyl amino 100% 7,76 (s, IH), 7,27 (s, 5H), 6,73 (b, IH), 4,37 (s, 2H), •3,48 (m, 2H), 2,77 (t, 2H) (ch3)2n · 52% [CDC13] - 7.64 (s, IH), 4,13 (s, 2H), 3,20 (s, 6H) (C2H5)CH3N .60% 7,63 (s, IH), 4,23 -(s, 2H) , 3,29 (q, 2S), 2,86 (s, 3H), 0,93 (t, 3H) (C2H5)2N 62% 7,87 (s, IH), 4,42 (s, 2H), 3,50 (q, 4H), 1,13 (t, 6H) morpholino 100% 7,83 (s, IH), 4,41 (s, 2H), 4,0-3,3 (m,.8H) pyrrolidino 47% 7,81 (s, IH), 4,37 (s, 2H), 3,40 (m, 4H), 1,89 (m, 4H) piperidino 71% 7,70 (s, IH), 4,28 (s, 2H), 3,3 (b, 4H), 1,4 (b, 6H)
DK 163829 B
17
Eksempel 4
Generel fremgangsmåde til fremstilling af 2-guanido-4-(2-(substitueret-amino)-4-imidazolyl)-thiazolhydrobro-mider (III.HBr) 5 En blanding af 1 g bromacetylimidazol ifølge det foregående eksempel/ en ækvimolær mængde amidino-thiourinstof og 50 ml acetone blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time,i løbet af hvilken periode produktet udfældedes som sit monohydrobromidsalt. Dette 10 faste stof blev samlet, vasket med acetone og derpå tørret i vakuum. Det blev derpå omdannet til sit di-hydrochloridsalt som angivet i eksempel 5.
Eksempel 5
Generel fremgangsmåde til fremstilling af 2-guanidino-15 4-(2-(substitueret-amino)-4-imidazolyl)thiazoldihydro-chlorider (III.(HC1)2)
Hydrobromidsaltet blev omrørt i 50 ml mættet NaHCOg-opløsning i 15 til 30 minutter. Det faste stof, nu som den fri base, blev samlet, vasket med vand og 20 derpå tørret i vakuum. Dette faste stof blev optaget i den mindst mulige mængde methanol. Methanolopløsningen blev mættet med HCl-gas og derpå langsomt fortyndet med ether. Det resulterende bundfald blev samlet, vasket med ether og derpå tørret i vakuum til opnåelse af 25 dihydrochloridsaltet, der blev karakteriseret ved forbrændingsanalyse og/eller spektraldata som følger: 18
DK 163829 B
Nr. Substitu- Ud- Smp.
eret amino- bvtte Mikroanalyse/nmr gruppe - . . (vi» r _(R4)__qii)__ a CH^NH 74% ^280° Anal, beregnet for
Cg^^S.aHCl.HjjO! c, 29,27; H, 4,60; N, 29,8.7; S, 9,77.Fundet: C, 29.21; E, 4,14; N, 29,33; S, 9,17 b C2H5NH 80% 275° Anal, beregnet for C9H13N7S*2HC1: C' 33r34'' H, 4,66; N, 30,24; S, 9,89.Fundet: C, 32,93; H, 5,11; N, 29,39; S, ?/64 c CH3(CH2)2NH 59% 227-229® Anal, beregnet for
ClOH15N7S*2HCl: C, 35,50; . H, 5,07; N, 28,99; S, 9,48.FundetC: C, 35,28; H, 5,14; N, 28,37; S, 9,42 d CH3(CH2)3NH 63% 240° Anal, beregnet for
CllH17N7S,2HCl! C' 37>50? H, 5,43; N, 27,83; S, 9,10.Fundet·; C, 37,44; H, 5,48; N, 26,53; S, 8,34 e CH3(CH2)4NH 40% 212-214° Anal.beregnet for C12H19N7S*2HC1,H20: C/ 37,49; H, 6,03; N, 25,51; S, 8,34.Fundet: c, 37,71; H, 5,71; N, 23,86; S, 7,80
Nr. Substitueret Udbytte Smp. Mikroanalyse/nmr aminogruppe (VI)—> (R4)_(III)_____ 19
DK 163829 B
ft f CH^(CH2)^NH 36% >280° Anal. bereanet for C13H21N7S*2HC1,H20i C' . 39,20; H, 6,33; N, 24,61; , S, 8,05 .Fundetd: C, 39,84; H, 5,86; N, 24,60; S, 8,19 g CH^iCEL,) gNH 23% >275° Anal. beregnet for C14H21N7S*2HC1*H20: C' 40,78; H, 6,60; N, 23,78; S, 7,78.Fundet: C, 40,27; Ξ, 6,13; N, 23,20; S, 7,72 h CH3(CH2)7NH 55% >275° nmr (DMS0-dg), delta (ppm): 8,47 (b, 4H); 8,09 (b, IH); 7,93 (s, IH); 7,80 (s, IH); 3,50 (b, 2H); 1,9-1,1 (b, 12H); 0,92 (t, 3H) i CH^fC^JgNH 43% >275° Anal. beregnet for C16H25N7S*2HC1*H20: C' 43,63; H, 7,09; N, 22,26? S, 7,28 .Fundet.: C, 43,73; H, 6,48; N, 21,60; S, 7,04 j CH3(CH2)gNH 9% >275° nmr (DMSO-dg), delta (ppm): 8,47 (b, 4H)? 8,06 (b, IH); 7,93 (s, IH); 7,77 (s, IH); 3,46 (b, 2H); 1,9-1,1 (b, 16H); 0,90 (t, 3H)
DK 163829 B
Nr. Substitu- .Udr. 20 éret aiainor ;'· bytte Smp. Mikroanalyse/nmr gruppe -- (VI) (R4) _(III)__._ k (CH3)2CHNH 42% 207-210° nrar (DMSO-dg), delta (ppm): 8,38 (b, 4H); 8.00 (b, IH); 7,89 (s, IH); 7,67 (s, IH); 3,9 (b, IH); 1,26 (d, 6H) 1 C.Hg(CH,)CHNH '60% 293-294° (DMSO-dg), delta (ppm): 8,37 (b, 4H); 7,90 (s, IH); 7,80 (b, IH); 7,66 (s, IH); 4,0 (b, IH); 1,56 (m, 2H); 1,23 (d, 3H); 0,98 (t, 3H) ra (CH-) CH(CH,)2NH 18% >275° Anal. beregnet for * C12H19N7S.2HC1.H20: C, 37,50; H, 6,03; N, 25,51; S, 8,34.Pundet.: C, 37,83; H, 5,75; N, 25,17; S, 8.00 n cyclopropylaraino 42% >275° Anal. beregnet for C10H13N7S.2HC1: C, 35,72; H, 4,50; S, 9,53.Fundet.: C, 35,91; H, 4,81; S, 8,60 o cyclopentylami.no 21« >275· beregnet for C12H17N7S*2HC1*H20i C' 37,70; H, 5,54; N, 25,65; S, 8,38.FUndet: C, 37,28; H, 5,30; N, 24,89; S, 8,08
Nr. Substitueret Udbytte Smp. Mikroanalyse/nmr aminogruppe (VI) *“> (R4) (III) 21
DK 163829 B
p cyclohexylamino 38% >275° ^ (DMSO-dg), delta ; (ppm): 8,19 (b, 4H); 7,80 (b, IH); 7,67 (s, IH); 7,48 (s, IH); 3,4 (m, IH); 1,9-1,0 (b, 10H) q C-H-CH-NH 40% >275“ »»all beregnet for 6 5 1 C14H15N7S.2HCli C, 43,53; H, 4,44; N, 25,38; S, 8,30.Fundet.: C, 42,95; H, 4,75; N, 24,59; S, 8,25 r CcHc(CH,),rø 58% >275· (BBSO-dj), delta b 5 2 2 (ppm): 8,40 (b, 4H); 8,04 (b, IH); 7,83 (s, IH); 7,69 (s, IH); 7,30 (s, 5H); 3,7. (b, 2H); 2,91 (t, 2H) _ , . . occo Anal. beregnet for s C-H- (CH0) ,NH 53% 253-255" 65 23 ClgHigN7S.2HCl.H20: C, 44,44; H, 4,90; N, 22,67; • S, 7,42.Fundet: C, 44,00; H, 4,64; N, 21,83? S, 7,14 t C.H.(CH,),NH 44» 269-270« (DMSO-dg), delta 65 24 (ppm): 8,41 (b, 43); 8,08 (b, IH); 7,86 (s, IH); 7,70 (s, IH); 7,14, (s, 5H); 3,5 (b, 2H); 2,66 (m, 2H)? 1,9-1,5 (b, 4H)
Nr\ Substitueret Udbytte Smp. Mikroanalyse/nmr aminogruppé (VI)—^ j (R4) (III) » 22
DK 163829 B
% Λ** u 2-(4-pyridyl)- 48% 195° nmr (DMSO-dg), deltå ethylamino (ppm): 8,89 (d, 2H); 8,43 (b, 4H); 8,17 (d, 2H); 7,98 (s, IH); 7,73 (s, IH); 4,0 (b, 2H); 3,36 (m, 2H) V 2-(2-pyridyl)- 52% 205-209® Anal. beregnet for ethylamino C14H16N8S'3HC*: C, 38,41; H, 4,37; N, 25,60; S, 7,32.Fundet.: C, 38,38; H, 4,65; N, 24,78; S, 7,08 · w 4-chlorophen- 60% 275° Anal. beregnet for ethylamino C15^ 5^7SCI.2HC1.1/2H2O: C, 40,60; H, 4,32; N, 22,09; S, 7,23.Fundet: C, 40,74; H, 4,32; N, 21,90; S,. 7,16 x (CHgJ^N ' 66% >285° Anal. beregnet for
CgH13N7S.2HCl.H20: C, 31,58; H, 5,01, N, 28,64; S, 9,37.Fundet: C, 31,20; H, 5,22; N, 27,86; S, 8,91 y C2H5(CH3)N 61% >275® Anal.beregnet for C10H15N7S,2HC1*H2°-: C/ 33,71; H, 5,38; N, 27,52; S, 9,00.Fundet; C, 33,92; H, 4,90; N, 27,45; S, 9,19 ·
Nr\ Substitueret Udbytte* Smp. Mikroanalyse/nmr aminogruppé (VI) —^ (Η4) (III) 23
DK 163829 B
z (C2H5)2N 61% >275° Anal. beregnet for C11H17N7S,2HC1: C' 37>50'* H, 5,44; N, 27,83; S, 9,10.Fundet;, c, 37,37; H, 5,41; N, 26,43; S, 8,80 aa raorpholino 45% >270° Anal.beregnet for
CllH15N7SO,2HC1: C' 36,07; H, 4,68; N, 26,77; S, 8,75.Fundet.: C, 35,97; H, 5,06; N, 25,95; S, 8,62 bb pyrrolidino 68% >280° Anal. beregnet for
CllH15N7S,2HC1'1/2H20i C' 36,77; H, 5,05; N, 27,29; S, 8,92.Fundet: C, 37,14; H, 4,98; N, 27,02; S, 8,38 cc piperidino 38% >250® Anal. beregnet for C12H17N7S,2HC1,1/2H20i C' 38,61; H, 5,40; N, 26,27; S, 8,59.Fundet: C, 38,67; H, 5,32; N, 26,05; S, 8,71 dd C H-(CH2)5NH** >250® Anal. beregnet for C18H23N7S*HBr,HC1: C' 44,40; H, 5,18; N, 20,14; S, 6,59.Fundet: C, 44,00; H, 4,97; N, 19,73; S, 6,51.
* Udbytte af dihydrochlorid ved eksempel 4/éksempel 5 processer.
Fremstillet på samme måde ud fra CgH^OL^t-NI^ via de generelle fremgangsmåder ifølge eksemplerne 2-5.
#
DK 163829 B
24
Eksempel 6
Antisekretorisk virkning mod mavesyre
De omhandlede forbindelsers antisekretoriske virkning overfor mavesyre blev bestemt på hunde med 5 Heidenhain-lomme, der havde fastet natten over og var ved bevidsthed. Der blev benyttet pentagastrin (Penta-volon-Ayerst) til stimulering af syresekretionen\ ved hjælp af kontinuerlig infusion i en overfladisk benvene i doser som ved en tidligere bestemmelse havde vist sig 10 at stimulere nær maximal syresekretion fra mavelommen.
Der blev opsamlet mavesaft med 30 minutters intervaller efter påbegyndelse af pentagastrin-infusionen, og saften blev målt med en nøjagtighed på 0,1 ml. Der blev taget ti opsamlinger for hver hund under et eksperiment.
15 Syrekoncentrationen blev bestemt ved titrering af 1,0 ml mavesaft til pH 7,4 med 0,1 N natriumhydroxidopløsning under anvendelse af en autoburette og et glaselektrode pH meter (Radiometer).
Der blev indgivet lægemiddel eller bærer intra-20 venøst 90 minutter efter påbegyndelsen af pentagastrin-infusionen, i en dosis på 1 mg/kg eller mindre. De antisekretoriske virkninger overfor mavesyre blev beregnet ved at sammenligne den laveste syresekretion efter lægemiddeladministrering med den gennemsnitlige syresekre-25 tion umiddelbart før administreringen af lægemidlet.
Eksempel 5-produkterne a til h, n, r og cc hæmmede i en dosis på 1 mg/kg mavesekretion mindst 21%.
De foretrukne produkter f til h og w hæmmede mavesekretion med mindst 97% i samme dosis eller en lavere dosis.
30 I en dosis på 3 μg/kg gav forbindelse n 42% hæmning.
I en dosis på 0,1 mg/kg gav forbindelse cc 72% hæmning.
Eksempel 7
Histamin-^-antagonistvirkning
De omhandlede forbindelsers histamin-^-antago-35 nistvirkning blev bestemt på følgende måde:
Marsvin blev dræbt hurtigt ved et slag på hovedet, hjertet blev fjernet, og højre atrium frigjort ved 25
DK 163829 B
dissektion. Atrierne suspenderes, isometrisk, i et temperaturkontrolleret (32° ί 2°) vævsbad (10 ml) indeholdende oxygeneret (95% 02; 5% C02) Krebs-Henseleit puffer (pH 7,4), og man lader dem stabilisere i ca. 1 5 time,i løbet af hvilken periode vævsbadet skylles flere gange. Individuelle atrie-kontraktioner følges ved hjælp af en kraft-oversættende transducer forbundet med et cardiotachometer og Grass polygrafrekorder. Efter opnåelse af en dosis-respons-kurve overfor histamin 10 skylles hvert bad indeholdende atrium flere gange med frisk puffer, og atrierne blev reækvilibrerede til basal-hastigheder. Efter tilbagevenden til basal-hastighed tilsættes prøveforbindelserne i udvalgte slutkon-centrationer og histamindosis-respons-kurven bestemmes 15 igen i nærværelse af antagonist. Resultaterne udtrykkes som dosis-forhold, forholdet mellen histaminkoncentrationer, der kræves til at frembringe halvdelen af maximal stimulering i nærværelse af og i fraværelse af antagonist, og den tilsyneladende dissociationskonstant 20 for ^-receptor-antagonisten pA2 bestemmes.
Eksempel 5-produkterne a til 1, n, o og q til bb gav pA2»værdier på mindst 5,9. De foretrukne produkter f til i, n, s, t og w gav pA2 på 7,0 eller derover.
Den højeste værdi (8,8) blev opnået med produkt n.
25 Eksempel 8
Hamming af ethanolinduceret ulceration hos rotter
Antiulcusvirkningen af de omhandlede produkter blev også bestemt ved en ethanol-induceret rotteulcus-prøve.Ved denne prøve indgives hanrotter, der har fastet 30 natten over, lægemiddel (5 mg/kg) eller vand oralt 15 minutter føren oralt administreret dosis af absolut ethanol (1,0 ml). 1 Time efter ethanolstimuleringen dræbes dyrene (8/gruppe),og maverne undersøges for tilstedeværelse af læsioner. Efter aflivningen åbnes abdomen, og en luk-35 kende arterieklemme anbringes ved pylorus. 6 ml af en 4%'s opløsning af formaldehyd blev injiceret i maven med en mavefødesonde, og en yderligere lukkende arterieklem- - r* 26
DK 163829 B
me blev benyttet til lukning af oesophagus. Maven blev fjernet, åbnet langs curvatura major og undersøgt for ulceration.
Det pointsystem, der er benyttet til at kvantise-5 re de ethanolinducerede læsioner, er givet nedenfor.
Ulcus-point-tabel
Point Definition 1 Normalt udseende mave 2 Nålespidsstore læsioner 10 3 Læsioner, 2 eller færre; der kan være nålespidsstore læsioner til stede 4 Læsioner, >2 der kan være nålespidsstore 15 læsioner til stede 5 Læsioner med blødning.
For hver gruppe af dyr beregnes et ulcerationsindex som følger:
Ulcerationsindex = (summen af gruppens points) 20 x (summen af antallet af ulcerationer hos gruppen) x (den brøkdel af gruppen, der har en vilkårlig udbredelse af ulceration).
Den procentvise hæmning af ulcerationer beregnes son følger: 25 % Hæmning = 100 x· [ulcus index hos kontroldyr) - (ulcera-t'ionsindex hos med lægemiddel behandlede dyr) ] : (ulcerationsindex hos kontroldyr).
I en oral dosis på 30 mg/kg viste eksempel 5-pro-dukterne a til k, m, r til u, w, y, z, bb og cc mindst 30 19% hæmning af ethanolinduceret ulceration. I samme dosis viste forbindelserne o, v, x og aa ikke nogen signifikant virkning, forbindelserne n, p og q viste 7-13% hæmning, forbindelserne u og cc viste 21-51% hæmning, og de foretrukne forbindelser f til i, s, t og w viste 35 86-100% hæmning.

Claims (4)

27 DK 163829 B
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en 2-guani-dino-4-(2-substitueret amino)-4-imidazolyl)thiazol med den almene formel III; r4 E N=ty/'R jL\ « li \ H2N-C-NIT\s/ 10 hvori R4 er NHR5 eller NR2R3, R5 er (Ci-Ci2)alky1' (C3-Cg)cycloalkyl/ (Cg-Cn)” pyridylalkyl eller (C^-C·^)phenylalkyl, eventuelt monosubstitueret eller disubstitueret i phenylgruppen med chlor, brom, fluor, (C^-Cg)alkyl, (C^-Cg)alkoxy eller ^ ^ trifluormethyl, og R og R , uafhængigt- af hinanden, er (C^-C^^i-kyl eller (C^-C·^)phenylalkyl, eventuelt monosubstitueret eller disubstitueret i phenylgruppen med chlor, brom, fluor, (C^-Cg)alkyl, (C^-C^)alkoxy eller trifluormethyl, 20 eller 2 2 R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en pyrrolidin-, piperidin-, perhydro-lH-azepin- eller morpholinring, kendetegnet ved følgende trin: 2 5 (a) omsætning af oxazolen med formlen
2. Fremgangsmåde ifølge krav Γ, kendetegnet ved, at R^ er NHR5 og R5 er (C^-C12jalkyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendete g- 5 · net ved, at R er n-hexyl.
3 IV o 30 med et overskud af en amin med formlen H9NR5 eller HNR2R3, 2 3 5 ^ hvori R , R og R har den ovenfor angivne betydning, i et vandigt opløsningsmiddel til dannelse af en 5-ace-35 tylimidazol med formlen i ♦ DK 163829 B 28 H__r4 rX v
5 CIt3 4 -hvori R har den ovenfor angivne betydning; (b) bromering af imidazolen med formlen V under sure betingelser til dannelse af en bromacetylimidazol med formlen
10 H _ r4 rc γν' VI CH2Br 4 15 hvori R har den ovenfor angivne betydning; og (c) kobling af bromacetylimidazolen med formlen VI med en forbindelse med formlen ^kh2 20 til dannelse af forbindelsen med formlen III.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at den yderligere omfatter isolering af forbindelsen med formlen III som et krystallinsk hydrobro-midsalt.
DK205883A 1982-05-10 1983-05-09 Fremgangsmaade til fremstilling af 2-guanidino-4-(2-(substitueret-amino)-4-imidazolyl)-thiazoler DK163829B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/376,486 US4435396A (en) 1982-05-10 1982-05-10 Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor
US37648682 1982-05-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK205883D0 DK205883D0 (da) 1983-05-09
DK205883A DK205883A (da) 1983-11-11
DK163829B true DK163829B (da) 1992-04-06

Family

ID=23485203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK205883A DK163829B (da) 1982-05-10 1983-05-09 Fremgangsmaade til fremstilling af 2-guanidino-4-(2-(substitueret-amino)-4-imidazolyl)-thiazoler

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4435396A (da)
EP (1) EP0094191B1 (da)
JP (1) JPS58206588A (da)
KR (1) KR860000931B1 (da)
AT (1) ATE33649T1 (da)
AU (2) AU539244B2 (da)
CA (1) CA1201120A (da)
CS (1) CS252461B2 (da)
DD (1) DD209828A5 (da)
DE (1) DE3376322D1 (da)
DK (1) DK163829B (da)
EG (1) EG17029A (da)
ES (1) ES8407045A1 (da)
FI (1) FI78481C (da)
GR (1) GR79279B (da)
GT (1) GT198302123A (da)
HU (2) HU190899B (da)
IE (1) IE55229B1 (da)
IL (1) IL68630A (da)
NO (1) NO159932C (da)
NZ (1) NZ204158A (da)
PL (1) PL141199B1 (da)
PT (1) PT76662B (da)
SU (1) SU1195907A3 (da)
YU (1) YU42857B (da)
ZA (1) ZA833286B (da)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4673677A (en) * 1983-10-03 1987-06-16 Pfizer Inc. Method for treatment of gastrointestinal disorders
US4554276A (en) * 1983-10-03 1985-11-19 Pfizer Inc. 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
US4632993A (en) * 1984-10-11 1986-12-30 Pfizer Inc. Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide
US4636498A (en) * 1984-10-11 1987-01-13 Pfizer Inc. Formulation of antiinflammatory drugs
WO1986003203A1 (fr) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Derives de thienylthiazole
US4814341A (en) * 1986-08-26 1989-03-21 Reiter Lawrence A 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents
ES2031514T3 (es) * 1986-08-29 1992-12-16 Pfizer Inc. 2-guanidino-4-ariltiazoles para el tratamiento de ulceras pepticas.
EP0269239B1 (en) * 1986-10-29 1994-06-08 Pfizer Inc. Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole and the crystalline dihydrochloride trihydrate thereof
CA2165344A1 (en) * 1993-06-15 1994-12-22 Peter C. Canning Immune stimulants in bacterial infections
AP3272A (en) 2008-09-22 2015-05-31 Cayman Chem Co Multiheteroaryl compounds as inhibitors of H-PGDS and their use for treating prosaglandin D2 mediated diseases
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3519637A (en) 1966-12-06 1970-07-07 Hoffmann La Roche 1-(4-thiazolylmethyl)nitroimidazole derivatives
DE2142585A1 (de) * 1971-08-20 1973-02-22 Schering Ag 2-(5-nitro-2-thiazolyl)-benzimidazole
FR2284601A1 (fr) * 1974-09-10 1976-04-09 Inst Francais Du Petrole Composes guanidino-heterocycliques alkyles, leur preparation et leur utilisation comme additifs pour carburants et lubrifiants
US4220654A (en) 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
US4374843A (en) 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
DD209828A5 (de) 1984-05-23
KR860000931B1 (ko) 1986-07-19
ES522223A0 (es) 1984-08-16
EP0094191A1 (en) 1983-11-16
IL68630A (en) 1987-03-31
IE831061L (en) 1983-11-10
KR840004745A (ko) 1984-10-24
IE55229B1 (en) 1990-07-04
EP0094191B1 (en) 1988-04-20
US4435396A (en) 1984-03-06
HU190899B (en) 1986-12-28
DK205883D0 (da) 1983-05-09
NO831632L (no) 1983-11-11
CS252461B2 (en) 1987-09-17
GR79279B (da) 1984-10-22
NO159932B (no) 1988-11-14
NZ204158A (en) 1986-05-09
AU3081584A (en) 1984-11-08
PL141199B1 (en) 1987-07-31
FI831595L (fi) 1983-11-11
AU566755B2 (en) 1987-10-29
FI831595A0 (fi) 1983-05-09
CS318483A2 (en) 1987-02-12
YU99683A (en) 1986-02-28
ATE33649T1 (de) 1988-05-15
AU539244B2 (en) 1984-09-20
FI78481C (fi) 1989-08-10
JPS58206588A (ja) 1983-12-01
ZA833286B (en) 1984-12-24
PL241840A1 (en) 1985-01-16
FI78481B (fi) 1989-04-28
CA1201120A (en) 1986-02-25
PT76662B (en) 1986-04-16
YU42857B (en) 1988-12-31
EG17029A (en) 1992-06-30
DK205883A (da) 1983-11-11
ES8407045A1 (es) 1984-08-16
AU1436383A (en) 1983-11-17
PT76662A (en) 1983-06-01
SU1195907A3 (ru) 1985-11-30
IL68630A0 (en) 1983-09-30
HU196377B (en) 1988-11-28
NO159932C (no) 1989-02-22
GT198302123A (es) 1984-10-27
DE3376322D1 (en) 1988-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78695C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dionderivat.
SU1400508A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов
FI75821C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler.
DK163829B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-guanidino-4-(2-(substitueret-amino)-4-imidazolyl)-thiazoler
IL42231A (en) 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole derivatives their production and pharmaceutical compositions containing them
WO2014159938A1 (en) Substituted aminothiazoles for the treatment of tuberculosis
FI72974C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazolylpyridiner.
JPS63216875A (ja) アリールピペラジニル−アルキレンフェニル複素環式化合物
US3449357A (en) 2-((2,6-substituted)phenoxymethyl)-2-imidazolines
IT8247807A1 (it) 2,1,3-benzotiadiazoli e 2,1,3,-benzossadiazoli, loro preparazione e loro applicazione come medicamenti
NO770014L (no) Fremgangsm}te til fremstilling av hydroazinderivater.
JPS6157307B2 (da)
US4590299A (en) 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles
US4510313A (en) 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
FI73990C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridiner.
NZ206316A (en) Acridanone derivatives
GB2147899A (en) Chemical intermediates derived from cyclobutene
NZ207257A (en) 2-guanidino-thiazoles
NZ199762A (en) Amino-2,1,3-benzothiadiazole and-benzoxadiazole derivatives and pharmaceutical compositions
NZ207258A (en) Substituted imidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
PHB Application deemed withdrawn due to non-payment or other reasons