FI73990C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73990C FI73990C FI861108A FI861108A FI73990C FI 73990 C FI73990 C FI 73990C FI 861108 A FI861108 A FI 861108A FI 861108 A FI861108 A FI 861108A FI 73990 C FI73990 C FI 73990C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- imidazolyl
- pyridine
- amino
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- SZXUTTGMFUSMCE-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)pyridine Chemical class C1=CNC(C=2N=CC=CC=2)=N1 SZXUTTGMFUSMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- -1 2-substituted 4- (4-imidazolyl) pyridines Chemical class 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 5
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 4
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 4
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- OKCOCEOLSFMBND-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-n-ethylpyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(NCC)=CC(C=2NC(N)=NC=2)=C1 OKCOCEOLSFMBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- KHPRACIOUQFCKV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-n,n-dipropylpyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N(CCC)CCC)=CC(C=2N=C(N)NC=2)=C1 KHPRACIOUQFCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXFUWXBYINGRGN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-n-propylpyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(NCCC)=CC(C=2N=C(N)NC=2)=C1 NXFUWXBYINGRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVJIQXGHQJABJI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-pyridin-4-ylethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=NC=C1 SVJIQXGHQJABJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AJQQGJNKKDEODG-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-5-yl)pyridine Chemical compound N1C=NC=C1C1=CC=NC=C1 AJQQGJNKKDEODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDWRUVJNEAPIEG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1H-imidazol-5-yl)-2-ethyl-N-propyl-2H-pyridin-1-amine Chemical compound CCC1N(NCCC)C=CC(C=2N=C(N)NC=2)=C1 CDWRUVJNEAPIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQXATVVRASYEF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-n,n-dibenzylpyridin-2-amine Chemical compound N1C(N)=NC(C=2C=C(N=CC=2)N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 LLQXATVVRASYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWKBGRDZDAXWOW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-n,n-diethylpyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N(CC)CC)=CC(C=2N=C(N)NC=2)=C1 NWKBGRDZDAXWOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYDXOZVFFRVKNB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N(C)C)=CC(C=2N=C(N)NC=2)=C1 VYDXOZVFFRVKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWLCOEGDNXFGJX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-n-(2-phenylethyl)pyridin-2-amine Chemical compound N1C(N)=NC(C=2C=C(NCCC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)=C1 DWLCOEGDNXFGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEZJCFSYLAVNQB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-n-(2-phenylpropyl)pyridin-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CNC(N=CC=1)=CC=1C1=CNC(N)=N1 NEZJCFSYLAVNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVCFGHUYAYWXSN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-n-benzylpyridin-2-amine Chemical compound N1C(N)=NC(C=2C=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)=C1 XVCFGHUYAYWXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGPVMWITZMSAJS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-n-methylpyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(NC)=CC(C=2N=C(N)NC=2)=C1 HGPVMWITZMSAJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGBUKPEJHINOG-UHFFFAOYSA-N 4-Acetyl-2-methylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 NIGBUKPEJHINOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYRVCJBGGRHFTF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpyridin-4-yl)-1h-imidazol-2-amine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2N=C(N)NC=2)=C1 VYRVCJBGGRHFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYMDMLFHNZJJEF-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-4-yl-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1C(N)=NC=C1C1=CC=NC=C1 AYMDMLFHNZJJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWLOMHVVVKOFO-UHFFFAOYSA-N N-[1-[2-(dimethylamino)pyridin-4-yl]ethylidene]hydroxylamine Chemical compound CN(C)C1=CC(C(C)=NO)=CC=N1 KPWLOMHVVVKOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABCOGTHZKXDNCU-UHFFFAOYSA-N N-[1-[2-(ethylamino)pyridin-4-yl]ethylidene]hydroxylamine Chemical compound CCNC1=CC(C(C)=NO)=CC=N1 ABCOGTHZKXDNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- PSODHCFVPCTSPC-UHFFFAOYSA-N [K].CN(C1=NC=CC(=C1)C=1N=C(NC1)N)C Chemical compound [K].CN(C1=NC=CC(=C1)C=1N=C(NC1)N)C PSODHCFVPCTSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940124629 β-receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 73990
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidatsolyylipyridii-nien valmistamiseksi
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 813214 5
Keksinnön kohteena on uusien lääkeaineiden valmistus. Erityisesti keksinnön kohteena on menetelmä haavauman vastaisina aineina käyttökelpoisten 2-substituoitujen 4 —(4 — imidatsolyyli)pyridiinien valmistamiseksi.
10 Aikaisemmin ovat tutkijat orgaanisen lääkekemian alalla tehneet erilaisia yrityksiä uusien ja parempien haavauman vastaisten aineiden saamiseksi. Suurimmaksi osaksi nämä yritykset ovat käsittäneet erilaisten tähän asti uusien orgaanisten yhdisteiden, joita ei ole saatavissa, syn-15 teesin ja testauksen, erityisesti orgaanisten heterosyklis-ten emästen alueelta, yrityksessä määrittää niiden kyky estää vatsahapon erittyminen mahalaukussa, ilman että ne saisivat tapahtumaan olennaisia sympaattikusta kiihdyttäviä sivuvaikutuksia, mitä mahdollisesti voitaisiin pitää ei-20 toivottavana farmakologiselta kannalta. Etsittäessä uudempia ja yhä parempia tai parannettuja haavauman vastaisia aineita, tiedetään kuitenkin paljon vähemmän muiden orgaanisten yhdisteiden tällä alueella vaikutuksesta (erityisesti sulatushaavaumiin), jotka saattaisivat edistyä kehossa 25 sympaattikusta kiihdyttämättömän mekanismin kautta ja joil-layhdisteillä silti vielä on vatsahapon erittymistä vastustavia vaikutuksia. Kuitenkin G.J. Durant et ai. esittävät US-patenteissa nro 4 022 797, 4 024 271 ja 4 027 026, että tietyt histamiini-I^-reseptori-estoaineet tioalkyyli-, 30 aminoalkyyli- ja oksialkyyliguanidiinisarjassa ja vastaavasti pyridyylisubstituoidussa tioalkyyli- ja oksialkyyli-tioureasarjassa ovat käyttökelpoisia näihin tarkoituksiin, vaikka näiden nimenomaisten yhdisteiden ei tiedetäkään olevan sinänsä sympaattikusta kiihdyttäviä. Kaikki nämä ni-35 menomaiset histamiini-I^-reseptori-estoaineet toimivat vastustamalla niitä vasteita histamiinille, kuten vatsahapon erittymisen kiihtymistä mahalaukussa, joita ei voida estää histamiini-H^-reseptoriantagonistin, kuten esimerkiksi 2 73990 mepyramiinin, vaikutuksella. Seurauksena tästä nämä yhdisteet ovat ehdottomasti arvokkaita histamiini-I^-reseptori-estoaineina vatsahappoisuuden säätelemiseksi ja ovat siten käyttökelpoisia hoidettaessa sulatushaavaumia ja kehon 5 muita samankaltaisia tiloja jne.
Yamada, et ai., Yakugaku Zasshi, 95 (5), 487 (1975) (C.A. 83, 113633r) on esittänyt 4-(4-pyridyyli)imidatsolin valmistuksen sivutuotteena 4-pyridyylikarbinolin ja formaldehydin reaktiossa, kun taas Schuank, Arch. Pharmaz. 306, 10 934 (1973) on esittänyt saman yhdisteen välituotteena yh disteiden, joilla on "histamiinin kaltainen" vaikutus, synteesissä.
Nyt on keksitty, että tietyt 2-substituoidut-4-(4-imidatsolyyli)pyridiinit ja niiden farmaseuttisesti hyväk-15 syttävät happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia haavauman vastaisina aineina sen perusteella, että ne säätelevät mahan happamuutta. Näillä yhdisteillä on kaavat: 20 V-™
T ja I
r^S
il i 1 25 ^NR2r3 'NK^CH-}
1 II
(sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat) , joissa 1*2 ja ovat kumpikin vety, 1-3 hiili-atomia sisältävä alkyyli tai fenyylialkyyli, jossa alkyy-30 li sisältää 1-3 hiiliatomia.
Edullisen ryhmän kaavan I mukaisia yhdisteitä muodostavat ne, joissa R2 on vety ja R^ on alkyyli. Erityisen edullinen tässä ryhmässä on 2-etyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini.
35 Toisen edullisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryh män muodostavat ne yhdisteet, joissa R2 ja R3 ovat kumpikin 3 73990 alkyyli. Erityisen edullinen tässä ryhmässä on 2-dimetyyli-amino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini.
Edullinen kaavan II mukainen yhdiste on 2-metyyli- 4-(2-imino-4-imidatsolyyli)pyridiini.
5 Edellä kuvattuja yhdisteitä voidaan käyttää farma seuttisena koostumuksena, joka on sopiva annettavaksi suun kautta ja joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävän kan-timen ja terapeuttisen määrän edellä mainittua kaavan I tai II mukaista yhdistettä.
10 Yhdisteitä, joilla on kaava I tai kaava II, valmis tetaan seuraavan kaavion mukaisesti:
°^_/CH2NH2 I NH
15 y
+ H-NCN
L JL —1—* f i ^n-^^nr2r3 ^n^^nr2r3 20 I = NH2) *4 25 °^c^CR2m2
+ H-NCN
il ——> f 1 30 3 3 II (R4 = nh2) Käytännössä tarvittava 2-substituoitu 4-aminoasetyy- 35 lipyridiini saatetaan happoadditiosuolana kosketukseen 73990 syaaniamidin kanssa pH:ssa n. 4,5 reaktion suhteen inertis-sä liuottimessa.
Reagoivien aineiden moolisuhteen tulisi olla ainakin ekvivalentti, mutta on edullista käyttää syaaniamidia yli-5 määrin. Siten tämän reaktantin 100 %:n ylimäärä nopeuttaa reaktion loppuunkulumista, ilman että sillä olisi vahingollista vaikutusta tuotteen laatuun.
On edullista, että reaktiota kuumennetaan, niin että aika, joka tarvitaan reaktion loppuunsaattamiseen, ei ole 10 liian pitkä. Mukavuussyistä on käytetty höyryhaudelämpötiloja, jotka vastaavat n. yhden tunnin reaktioaikaa.
Edullinen liuotin reaktiota varten on vesi, koska tämä liuotin liuottaa reagoivat aineet eikä reagoi reaktio-olosuhteissa mainittavassa määrässä reaktanttien eikä 15 liioin tuotteen kanssa.
On edullista, että reaktio saatetaan tapahtumaan pH:ssa väliltä n. 4,0 - n. 5,0, edullisesti pH 4,5:ssä.
Tämä edullinen pH voidaan saavuttaa joko lisäämällä jotakin epäorgaanista emästä 4-aminoasetyylipyridiinin dihappoaddi-20 tiosuolan vesipitoiseen liuokseen tai käsittelemällä tarvittavan aminoketonin suspensiota epäorgaanisella hapolla. Edellinen menetelmä on edullinen, koska tällaisten bifunk-tionaalisten yhdisteiden aminoketoneina tiedetään polyme-roituvan vapaina emäksinä.
25 Reaktion kuluttua loppuun väliaine tehdään emäksi seksi lisäämällä väkevää ammoniumhydrokloridia ja seos haihdutetaan kuiviin. Tuote eristetään kaikista epäorgaanisista suoloista uuttamalla i-propanolilla. Alkoholin poistaminen antaa halutun tuotteen, jota voidaan puhdistaa 30 edelleen tavanomaisella uudelleenkiteyttämisellä.
Sopivat 2-substituoidut 4-aminoasetyylipyridiini-reaktantit, jotka johtavat tämän keksinnön yhdisteisiin, syntetisoidaan tavanomaisilla alaan perehtyneiden tuntemilla reaktioilla ja selostetaan tämän jälkeen.
35 Tämän keksinnön 2-substituoitujen 4-(4-imidatsolyy- li)pyridiini-emäsyhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät 5 73990 happoadditiosuolat valmistetaan yksinkertaisesti käsittelemällä edellä mainittuja orgaanisia emäksiä erilaisilla epäorgaanisilla ja orgaanisilla hapoilla, jotka muodostavat ei-myrkyllisiä happoadditiosuoloja, joissa on farmako-5 logisesti hyväksyttävät anionit, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai happamia fosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, sitraatti- tai happamia sitraatti-, tartraatti- tai bitartraatti-, sukkinaatti-, glukonaatti-, 10 sakkaraatti-, metaanisulfonaatti-, etaanisulfonaatti-, bentseenisulfonaatti- ja p-tolueenisulfonaattisuoloja.
Suolan muodostusvaihe voidaan toteuttaa yksinkertaisesti esimerkiksi käyttämällä oikeaa moolimäärää sopivaa happoa vesipitoisessa liuotinväliaineessa tai sopivassa orgaani-15 sessa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa.
Liuottimen varovaisen haihduttamisen jälkeen saadaan kiinteä suola helposti.
Kuten edellä esitettiin, voidaan tämän keksinnön kaikki 2-substituoidut 4-(4-imidatsolyyli)pyridiiniyhdis-20 teet helposti sovittaa terapeuttiseen käyttöön histamiini-H2~reseptori-estoaineina sulatushaavaumien hillintää varten, erityisesti ottaen huomioon niiden kyvyn estää vatsa-hapon erittyminen kehossa tilastollisesti merkittävässä määrässä. Tämän keksinnön yhdisteiden on yhtäpitävästi ha-25 vaittu inhiboivan pentagastriinin aiheuttamaa vatsahapon erittymistä Heidenhain-pussikoirien vatsoista merkittävän suuressa määrässä, kun niitä annetaan laskimonsisäistä tietä annosmäärissä väliltä 1,0 - 10 mg/kg, vastaavasti, ilman että ne osoittavat olennaisia merkkejä myrkyllisistä sivu-30 vaikutuksista. Lisäksi tämän keksinnön kaikkia tässä kuvattuja yhdisteitä voidaan antaa suun kautta näitä tarkoituksia varten, ilman että ne saattavat tapahtumaan mitään ikäviä farmakologisia sivurekatioita kohteessa, jolle niitä annetaan. Yleensä näitä yhdisteitä annetaan tavallisesti 35 annosmäärissä väliltä n. 0,5 mg - n. 50 mg/kg kehonpainoa päivässä, vaikkakin vaihteluita välttämättä ilmenee 6 73990 riippuen käsiteltävän kohteen tilasta ja yksilöllisestä reagoinnista ja valitun farmaseuttisen yhdistelmän nimenomaisesta tyypistä. Tämän keksinnön 2-substituoitujen 4 —(4 — imidatsolyyli)pyridiiniyhdisteiden käytön yhteydessä sula-5 tushaavaumista kärsivien kohteiden hoitamiseksi on huomattava, että niitä voidaan antaa joko yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantimien kanssa ja että tällainen antaminen voidaan suorittaa sekä yksinkertaisina että moninkertaisina annoksina. Erityisesti tämän kek-10 sinnön uusia yhdisteitä voidaan antaa hyvin monissa erilaisissa annosmuodoissa, ts. ne voidaan yhdistää erilaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien inerttien kantimien kanssa tablettien, kapseleiden, pastillien, lääkenappien, kovien karamellien, jauheiden, vesipitoisten suspensioiden, elik-15 Siirien, siirappien jne. muodossa. Tällaiset kantimet käsittävät kiinteitä jatkoaineita ja täyteaineita, steriilejä vesipitoisia väliaineita ja erilaisia ei-myrkyllisiä orgaanisia liuottimia jne. Lisäksi tällaisia normaaleja farmaseuttisia yhdistelmiä voidaan sopivasti makeuttaa ja/tai 20 maustaa erilaisten aineiden avulla, jotka ovat juuri tätä tarkoitusta varten tavalliseesti käytettyä tyyppiä. Yleensä tämän keksinnön terapeuttisesti vaikuttavia yhdisteitä on läsnä tällaisissa pitoisuusmäärissä väliltä n. 0,5 -n. 90 paino-% kokonaisyhdistelmästä, ts. määrissä, jotka 25 ovat riittäviä antamaan haluttu yksikköannos.
Suun kautta antamista varten käytetään tabletteja, jotka sisältävät erilaisia apuaineita, kuten natriumsit-raattia yhdessä erilaisten hajotusaineiden, kuten tärkkelyksen kanssa ja edullisesti peruna- tai tapiokatärkkelyk-30 sen, algiinihapon ja tiettyjen kompleksisilikaattien kanssa sekä yhdessä sideaineiden, kuten polyvinyylipyrrolido-nin, gelatiinin ja arabikumin kanssa. Lisäksi liukuaineet, kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki ovat usein hyvin hyödyllisiä tabletointitarkoituksia 35 varten. Samantyyppisiä jähmeitä yhdistelmiä voidaan myös käyttää täytteinä pehmeä- ja kovatäytteisissä gelatiini- 7 73990 kapseleissa; edullisia aineita tässä yhteydessä olisivat myös laktoosi eli maitosokeri sekä suurmolekyylipainoiset polyetyleeniglykolit. Kun halutaan suun kautta annettavia vesipitoisia suspensioita ja/tai eliksiirejä, yhdistetään 5 siinä oleva olennainen vaikuttava aineosa erilaisten makeu-tus- tai mausteaineiden tai väriaineiden kanssa ja, jos niin halutaan, emulgoimis- ja/tai suspendoimisaineiden kanssa sekä myös sellaisten laimentimien kuin vesi, etanoli, propyleeniglykoli, glyseriini ja niiden erilaiset yh-10 distelmät, kanssa.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta antamista varten voidaan käyttää näiden yhdisteiden liuoksia tai suspensioita seesami- tai maapähkinäöljyssä tai vesipitoisissa propyleeniglykoliliuoksissa sekä myös steriileissä vesi-15 liuoksissa. Nämä nimenomaiset liuokset sopivat erityisesti ruiskutettaviksi lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Puhtaaseen tislattuun veteen liuotetut vesipitoiset liuokset ovat myös käyttökelpoisia laskimonsisäistä injektoin-tia varten edellyttäen, että niiden pH on etukäteen sopi-20 vasti säädetty. Tällaisten eristeiden tulisi myös olla sopivasti puskuroituja, jos on tarpeen, ja nestelaimennin tulisi ensin tehdä isotoniseksi riittävällä suolaliuoksella.
Tämän keksinnön yhdisteiden aktiivisuus, haavauman 25 vastaisina aineina, määritetään niiden kyvyllä läpäistä ainakin yksi seuraavasta kahdesta biologisesta ja/tai farmakologisesta standarditestistä, nimittäin (1) niiden kyvyn mittaaminen vastustaa histamiinin niitä nimenomaisia toimintoja, jotka eivät esty antihistamiinilla, kuten mepy-30 ramiinilla, ts. niiden kyvyn mitta sulkea tiettyjä hista-miini-^-reseptori-paikkoja, ja (2) niiden kyvyn mittaaminen estää vatsahapon erittymisen Heidenhain-pussikoi-rien vatsoissa, jolloin koiria on etukäteen käsitelty pen-tagastriinilla tämän hapon erittymisen kiihottamiseksi 35 (niiden vatsoissa) näitä nimenomaisia tarkoituksia varten.
73990
Biologinen aktiivisuus:
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden teho mahahapon erittymistä vastaan määritettiin yli yön paastonneilla, tajuissaan olevilla Heidenhain-pussikoirilla. Pen-5 tagastriinia (Pentavlon-Ayerst) käytettiin jatkuvana in-fuusiona ulompaan säärilaskimoon hapon erittymisen stimu-loimiseksi; infuusiossa käytettiin annostusta, jonka oli edeltävissä kokeissa todettu stimuloivan lähes maksimi hapon eritys mahalaukusta. Mahaneste otettiin talteen 30 mi-10 nuutin ajanjaksoin siitä lähtien, kun pentagastriinin infuusio aloitettiin ja mitattiin 0,1 ml tn tarkkuudella. Jokaisesta koirasta otettiin kokeen aikana 10 mahaneste-erää. Happopitoisuus määritettiin titraamalla 0,1 ml maha-nestettä pH-arvoon 7,4 0,1-normaalisella natriumhydroksi- 15 dilla käyttäen autobyrettiä ja lasielektrodi-pH-mittaria (Radiometer).
Lääkeainetta tai kantajaa annettiin intravenöösises-ti 90 minuuttia pentagastriini-infuusion aloittamisen jälkeen annoksena 1 mg/kg. Mahahapon erittymistä vastustava 20 vaikutus laskettiin vertaamalla lääkkeen antamisen jälkeen todettua alinta hapon erittymistä arvoon, joka oli välittömästi ennen lääkkeen antamista todettujen hapon erittymis-määrien keskiarvo.
Tässä kokeessa saadut tulokset keksinnön mukaisesti 25 valmistetuille yhdisteille ovat seuraavat:
B
\ j—'NH
//—^—k a \_/ 30
Mahanesteen erittymisen inhi- A B hoituminen, % (Annos, mg/kg) 35 NH2 NHC2H5 74 % (10) 9 73990
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden his-tamiini-^-antagonistinen aktiivisuus määritettiin seuraa-valla menetelmällä:
Marsut tapettiin nopeasti iskulla päähän, niiden sy-5 dän poistettiin ja oikeat eteiset irrotettiin. Ne jännitettiin isoraetrisesti termostoituun (32 ± 2°C) kudoskyl-pyyn (10 ml), joka sisälsi ilmastettua (95 % C^, 5 % CO2) Krebs-Henseleit-puskuria (pH 7,4) ja niiden annettiin stabiloitua noin tunnin ajan, jona kudoskylpyä ravistel-10 tiin useita kertoja. Yksittäisiä eteissupistuksia seurattiin voimansiirtojärjestelmällä, joka oli yhdistetty kar-diotakometriin ja Grass-monipiirturiin. Sen jälkeen kun oli määritetty histamiinin annosvastekäyrä, kutakin sydämen eteisen sisältävää kudoskylpyä huuhdeltiin useita ker-15 toja tuoreella puskurilla ja eteiset tasapainotettiin uudelleen peruslukemiin, Tämän jälkeen lisättiin tutkittavia yhdisteitä määrät, jotka vastasivat valittuja loppupitoi-suuksia ja histamiinin annosvastekäyrä määritettiin uudelleen antagonistin läsnä ollessa. Tulokset on ilmoitettu an-20 nossuhteina eli niiden histamiinipitoisuuksien suhteena, jotka tarvittiin aiheuttamaan puolet maksimistimulaatiosta antagonistin läsnä ollessa ja ilman sitä, ja määritettiin ^-reseptoriantagonistin näennäinen dissosiaatiovakio pÄ2.
Tässä kokeessa saadut tulokset keksinnön mukaisesti 25 valmistetuille yhdisteille ovat seuraavat: ‘b-o- 30 A B ΡΑ2 NH2 NHC2H5 5,57 NH2 CH3 5,16
Seuraavat esimerkit annetaan pelkästään lisävalai-35 seraistarkoituksessa. Ydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR) mitattiin 60 MHztssa liuoksille deuterokloroformissa 10 73990 (CDCl^), perdeuterodimetyylisulfoksidissa (DMSO-dg) tax deuteriumoksidissa (D2O) tai ovat merkityt muulla tavalla ja huippujen asemat on ilmaistu miljoonasosina (ppm) kentän suuntaan tetrametyylisilaanista tai natrium-2,2-5 dimetyyli-2-silapentaani-5-sulfonaatista. Huippujen muodoille käytetään seuraavia lyhennyksiä: s, yksinkertainen viiva; d, kaksoisviiva; t, kolmoisviiva; q nelinkertainen viiva; m, moninkertaistunut viiva.
Esimerkki I
10 2-etyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini
Natriumia (370 mg, 15,5 mmol) liuotettiin 25 ml:aan absoluuttista etanolia huoneen lämpötilassa typpiatmosfää-rissä ja tähän lisättiin 2,7 g (15 mmol) 1 -(2-etyyliamino- 4-pyridyyli)-1-etanonioksiimia (esimerkki IIB). Reaktio-15 seosta sekoitettiin, kunnes se oli homogeeninen (5 min), sitten lisättiin 3,0 g (16 mmol) p-tolueenisulfonyyliklo-ridia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpi-atmosfäärissä yksi tunti. Seos lisättiin sen jälkeen ka-liumoksidin (valmistettu liuottamalla 630 mg kaliumia 20 25 ml:aan absoluuttista etanolia) liuokseen ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä yksi tunti. Saatu hyytelömäinen suspensio laimennettiin 200 ml:11a dietyylieetteriä ja suodatettiin. Eetterisuo-dosta uutettiin (4 x 25 ml) 2N kloorivetyhapolla ja yhdis-25 tetyt happouutteet haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 20 ml:aan vettä, lisättiin 1,35 g (32 mmol) syaaniami-dia ja seos asetettiin pH 4,5:een lisäämällä tiputtaen 2N natriumhydroksidiliuosta. Seosta kuumennettiin höyryhau-delämpötilassa yksi tunti ja jäähdytettiin sitten ja teh-30 tiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla. Reak-tioseos haihdutettiin kuiviin ja uutettiin i-propanolilla.
i-propanolin poistaminen antoi öljyn, joka koottiin 25 ml:aan asetonitriiliä. Dietyylieetterin lisäämisestä asetonitriililiuokseen oli seurauksena sakan muodostumi-35 nen. Sakan suodattaminen ja uudelleenkiteyttäminen 11 73990 i-propanolista antoi 1,55 g (52 %) haluttua uutetta, sp. 200-202°C.
NMR-spektri osoitti absorptiota (DMSO-dg) 7,88 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,18 (d, 3H), 6,84 (s + d, 2H), 3,32 5 (m, 2H) ja 1,17 (t, 3H) ppmissa.
Esimerkki II
Käyttäen esimerkin I menettelyä ja lähtien sopivasta 1- (2-alkyyli- tai fenyylialkyyliamino-4-pyridyyli)-1-etanoni-oksiimista, valmistetaan seuraavat yhdisteet: 10 2-metyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini, 2- n-propyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini, 2-i-propyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini, 2-fenyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini, 2-bentsyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini ja
15 2-fenyylipropyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini. Esimerkki III
2-dimetyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini Kaliumia (500 mg, 12,5 mmol) liuotettiin 10 ml:aan absoluuttista etanolia huoneen lämpötilassa typpiatmosfää-20 rissä ja saatuun liuokseen lisättiin liete, jossa oli 3,8 g (11 mmol) 1-(dimetyyliamino-4-pyridyyli)-1-etanonioksiimi-p-tosylaattia (esimerkki IVD) 10 ml:ssa etanolia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi tunti, jona aikana muodostui paksu sakka. Seos laimennettiin 400 ml:11a di-25 etyylieetteriä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan eetteriä ja uutettiin (4 x 25 ml) 2N kloorivetyhapolla. Yhdistetyt happouutteet haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 30 ml:aan vettä, joka sisälsi 1,35 g (32 mmol) syaaniamidia. pH asetettiin 4,5:een li-30 säämällä 2N natriumhydroksidiliuosta ja liuosta kuumennettiin höyryhaudelämpötilassa yksi tunti. Jäähdytetty reak-tioseos tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidillä ja syntynyt sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, 1,34 g (58 %), sp. >270°C. Tuote kiteytet-35 tiin uudelleen metanolista.
12 73990
Analyysi C10H13N5:lle:
Laskettu: C 59,1 H 6,5 N 34,5
Saatu: C 58,6 H 6,5 N 33,9
Esimerkki IV
5 Lähtien tarvittavasta 1-(disubstituoitu amino-4-pyri- dyyli)-1-etanonioksiimi-p-tosylaatista ja käyttäen esimerkin III menettelyä, valmistetaan seuraavat yhdisteet: 2-metyylietyyliamino-(4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini, 2-dietyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini, 10 2-etyyli-n-propyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini, 2-di-in-propyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini, 2-etyyli-i-propyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini, 15 2-di-i-propyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini, 2-dibentsyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini ja 2-bentsyylimetyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini.
Esimerkki V
2-metyyli-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini 20 210 mg:aan kaliummetallia liuotettuna 10 ml:aan abso luuttista etanolia, lisättiin suspensio, jossa oli 1,46 g (4,8 mmol) 2-metyyli-4-asetyylipyridiinioksiimitosylaattia 10 ml:ssa kuivaa etanolia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi tunti. Lisättiin eetteriä (200 ml), kalium-25 tosylaatti suodatettiin ja suodosta uutettiin (3 x 20 ml) IN kloorivetyhapolla. Yhdistetyt happouutteet haihdutettiin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi, joka sitten liuotettiin 30 ml:aan vettä. Syaaniamidia (600 mg, 14,2 mmol) liuotettiin tähän vesipitoiseen liuokseen ja pH asetettiin 4,5reen 30 lisäämällä 2N natriumhydroksidia. Liuosta kuumennettiin höy-ryhauteella yksi tunti, jäähdytettiin jäähauteella ja tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidillä. Seos haihdutettiin ja jäännöstä hierrettiin 15 ml:11a etanolia. Sakka suodatettiin ja suodosta käsiteltiin eetterillä. Saatu sakka 35 suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä, 755 mg (90 %), sp. 226-228°C.
13 73990 NMR-spektri (DMSO-dg) osoitti absorptio 8,40 (d, 1H), 7,50 (dts, 2H), 6,0 (leveä) ja 2,54 (s, 3H) ppm:ssa.
Esimerkki VI
Tämän keksinnön jokaisen edellä esitetyn 2-etyyliami-5 no-4-(2-amino-4-imdiatsolyyli)pyridiini-emäsyhdisteen ei- myrkyllisiä hydrohalidihappoadditiosuoloja, kuten vastaavat hydrokloridi-, hydrobromidi- ja hydrojodidisuolat, valmistetaan kukin yksittäin liuottamalla ensin vastaava orgaaninen emäsyhdiste absoluuttiseen eetteriin, mitä seuraa sopi-10 van hydrohalidikaasun tuominen reaktioliuokseen, kunnes tämän kyllästyminen on täydellinen ko. kaasun suhteen, minkä jälkeen haluttu happoadditiosuola pian saostuu liuoksesta. Tällä tavalla 1,0 g 2-etyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyy-li)pyridiiniä, joka on saatu vapaana emästuotteena esimer-15 kissä I, muutetaan kuivan kloorivetykaasun kautta vastaavaksi dikloorivetyhappoadditiosuolaksi pääasiallisesti kvantitatiivisella saannolla.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidatso-lyylipyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava
5 H /NH2 N-/ / ^ L N 1° ^X jossa X on -NR2R3 tai metyyli, jolloin ja R^ ovat kum- 15 pikin vety, alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia tai fenyyli-alkyyli, jossa alkyyli sisältää 1-3 hiiliatomia, tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava: ° .. 20 25 reagoimaan syaaniamidin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa n. pH 4,5:ssä, kunnes reaktio on pääasiallisesti täydellinen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioliuotin on vesi.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioseos kuumennetaan n. 100°C:seen.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19738880 | 1980-10-16 | ||
| US06/197,388 US4302464A (en) | 1980-10-16 | 1980-10-16 | Imidazolylpyridine therapeutic agents |
| FI813214A FI72974C (fi) | 1980-10-16 | 1981-10-15 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazolylpyridiner. |
| FI813214 | 1981-10-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861108L FI861108L (fi) | 1986-03-17 |
| FI861108A0 FI861108A0 (fi) | 1986-03-17 |
| FI73990B FI73990B (fi) | 1987-08-31 |
| FI73990C true FI73990C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=26157254
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861109A FI73672C (fi) | 1980-10-16 | 1986-03-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridinderivat. |
| FI861108A FI73990C (fi) | 1980-10-16 | 1986-03-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridiner. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861109A FI73672C (fi) | 1980-10-16 | 1986-03-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridinderivat. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (2) | FI73672C (fi) |
-
1986
- 1986-03-17 FI FI861109A patent/FI73672C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-17 FI FI861108A patent/FI73990C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI861108L (fi) | 1986-03-17 |
| FI73990B (fi) | 1987-08-31 |
| FI861109A0 (fi) | 1986-03-17 |
| FI861108A0 (fi) | 1986-03-17 |
| FI73672C (fi) | 1987-11-09 |
| FI861109L (fi) | 1986-03-17 |
| FI73672B (fi) | 1987-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89265B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade piperazinylpyridiner eller piperazinylimidazoler | |
| AU712056B2 (en) | Benzofuryl derivatives and their use | |
| FI72974B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazolylpyridiner. | |
| FI78481B (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av 2-guanidino-4-(2-substituerad-amino-4-imidazolyl)tiazoler och detta foerfarandes nya mellanprodukter. | |
| EP0230035B1 (en) | Omega-[(hetero)alkyl]benz[cd]indol-2-amines | |
| US4096276A (en) | Thiourea derivatives for treating hypertension | |
| KR870001362B1 (ko) | 테트라하이드로 이미다조퀴나졸리논 유도체의 제조방법 | |
| FI73990C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridiner. | |
| FI78085B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3'-substituerade 5'-(2-amino-4-pyridyl)-1',2',4'-triazoler. | |
| US4267185A (en) | Antidepressant pyrrolylpiperidines, their pharmaceutical compositions and method of use | |
| KR840002172B1 (ko) | 피리딜 아미노 트리아졸의 제조방법 | |
| NO803911L (no) | 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav | |
| JPH0680041B2 (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| JPH0428697B2 (fi) | ||
| IE913372A1 (en) | Antiarrhythmic agents | |
| EP0336561B1 (en) | 2-pyridylacetic acid derivatives, preparations thereof, and compositions containing them | |
| KR800000411B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| JPS58170757A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| WO1999024435A1 (en) | Azachromachalime derivatives having hypotensive activity | |
| JPH0211567A (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |