FI78481B - Ett nytt foerfarande foer framstaellning av 2-guanidino-4-(2-substituerad-amino-4-imidazolyl)tiazoler och detta foerfarandes nya mellanprodukter. - Google Patents
Ett nytt foerfarande foer framstaellning av 2-guanidino-4-(2-substituerad-amino-4-imidazolyl)tiazoler och detta foerfarandes nya mellanprodukter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78481B FI78481B FI831595A FI831595A FI78481B FI 78481 B FI78481 B FI 78481B FI 831595 A FI831595 A FI 831595A FI 831595 A FI831595 A FI 831595A FI 78481 B FI78481 B FI 78481B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- bromine
- chlorine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
Description
1 784S1
Uusi menetelmä 2-guanidino-4-(2-substituoitu-amino-4-imid-atsolyyli)tiatsolien valmistamiseksi ja tämän menetelmän uudet välituotteet 5 Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää 2-
guanidino-4-(2-substituoitu-amino-4-imidatsolyyli)tiatsolien valmistamiseksi, joilla on kaava III
Ν-=τγ · —A-*" : X) H2N-C-NH/ ^ s jossa R4 on NHR5 tai NR2R3; 15 R5 on (C^-C12)-alkyyli, (C^-Cg)-sykloalkyyli, (C6-Cn)- pyridyylialkyyli tai (C7~C12)-fenyylialkyyli, mahdollisesti monosubstituoituna tai disubstituoituna fenyyliryhmäs-sä kloorilla, bromilla, fluorilla, (C^-C^)-alkyylillä, (C^-C^)-alkoksilla tai trifluorimetyylillä; ja 20 R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta (C^-C^2)-alkyyli tai (C7-C^2)-fenyylialkyyli, mahdollisesti monosubstituoituna tai disubstituoituna fenyyliryhmässä kloorilla, bromilla, fluorilla, -alkyylillä, -alkoksilla tai tri- fluorimetyylillä, tai R2 ja R3 otettuna yhdessä typen 3 kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat pyrroli-diini-, piperidiini-, perhydro-lH-atsapiini- tai morfo-liinirenkaan; sekä tämän menetelmän uusia välituotteita.
Tällä uudella menetelmällä saatavilla yhdisteillä 30 on aktiviteettia erittymisen vasta-aineina, histaraiini- H2~antagonisteina ja/tai etanolilla aiheutetun mahahaavan inhibiittoreina rotissa, joten ne ovat käyttökelpoisia estettäessä (s.o. ennakolta estettäessä ja hoidettaessa) itsesulatushaavaumia.
2 78481
Krooniset vatsa- ja pöhjukaissuolihaavat, yhdessä tunnettuna itsesulatushaavaumina, ovat yleinen sairaus, jota varten voidaan käyttää erilaisia hoitoja, kuten ruokavaliota, lääketerapiaa ja kirurgiaa, riippuen tilan va-5 kavuudesta. Erikoisen arvokkaita terapeuttisia aineita käytettäviksi vatsan liikahappoisuuden ja itsesulatushaa-vaumien hoitamiseksi ovat histamiini-H2-reseptori-antago-nistit, jotka salpaavat fysiologisesti aktiivisen yhdisteen histamiinin vaikutuksen I^-reseptori-asemissa elimis-10 tössä ja siten estävät mahahapon erittymisen. Määritys, että useat keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet estävät myös etanolilla aiheutetut haavaumat rotissa, edelleen heijastaa esillä olevalla menetelmällä saatavien yhdisteiden kliinistä arvoa mahahaavojen estämisessä.
15 Kaavan III mukaisista yhdisteistä ne yhdisteet,
joilla on kaava I
NHRa
20 Xv NH I
r Xi H2N-C-N1K ^ s a jossa R on H, (C^-Cg)-alkyyli tai (C^-C^q)-fenyylialkyy-25 li, jolloin fenyyliryhmät mahdollisesti on monosubstituoi- tu kloorilla, bromilla, fluorilla, -alkyylillä tai (C^-C^)-alkoksilla, on aikaisemmin kuvattu haavaumaa estävinä aineina, johtuen niiden erittymistä estävästä ja histamiini-H2-antagonistisesta aktiviteetista (ks. LaMat-30 tina ja Lipinski, FI-patenttijulkaisu 75 821, jota vastaa US-patenttijulkaisu 4 374 843).
Keksinnön mukainen uusi menetelmä on edullinen valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä erikoisesti silloin, kun Ra on (C^-Cg)-alkyyli tai (C^-C^q)-fenyyli-35 alkyyli.
78481
Lisäksi keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joita ei saada edellä mainitussa FI-patenttijulkaisussa 75 821 ja sitä vastaavassa US-patenttijulkaisussa 4 374 843 kuvatuilla 5 menetelmillä. Näillä uusilla 2-guanidino-4-(2-amino-4-
imidatsolyyli)tiatsoleilla on kaava II
_/ R
i^\
10 /U .N H
N-< H
r $ j H2N-C-NH/^S/ 15 jossa R on NHR^ tai NR2R^; R1 on (C7-C12)-alkyyli, (Cg-Cjj)-pyridyylialkyyli tai (Cn-Ci2)-fenyylialkyyli, jotka on mahdollisesti mono-substituoitu tai disubstituoitu fenyyliryhmässä kloorilla, bromilla, fluorilla, (C^-C3)-alkyylillä, (C^-C^)- 20 alkoksilla tai trifluorimetyylillä; ja 2 3 R ja R ovat toisistaan riippumatta (C^-C^2)-alkyyli tai {Cy-C^2)-fenyylialkyyli, mahdollisesti monosubsti-tuoituna tai disubstituoituna fenyyliryhmässä kloorilla, bromilla, fluorilla, (C^-C^)-alkyylillä, (C^-C^)-alkok-25 silla tai trifluorimetyylillä, tai R2 ja R^ otettuna yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat pyrrolidiini-, piperidiini-, perhydro-lH-atsepiini- tai morfoliinirenkaan.
Suluissa oleva hiiliatomien alue tarkoittaa hii-30 liatomien kokonaismäärää ryhmässä, joka seuraa. Hiili- ketju voi olla suora tai haarautunut; substituenttiryhmä, kuten fenyyli, voi olla substituenttina missä ketjun hiilessä tahansa.
Valmistettavat kaavan III mukaiset yhdisteet voi-35 daan ottaatalteen farmaseuttisesti hyväksyttävinä happo-additiosuoloina. Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoad-ditiosuolat ovat suoloja yhden tai kahden ekvivalentin kanssa happoa. Sopivia happoja ovat ilman rajoitusta 4 78481 HC1, HBr, H2S04, H3P04, CH3S03H, p-CH3C6H4C03H, maleiini-happo, fumaarihappo, meripihkahappo ja sitruunahappo. Yleinen luettelo sellaisista suoloista on esitetty julkaisussa Berge et ai., J. Pharm. Sei. 66 (1977), ss.
5 1-19.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat seu-raavat, johtuen niiden helposta valmistamisesta ja suuresta erittymistä estävästä aktiviteetista ja/tai etanolilla aiheutettujen haavaumien ehkäisemisestä: 10 1) kun R on NHR^ ja R"*" on (C^-C^) -alkyyli, R* on edulli sesti n-C^H^, n-CgH17 ja n-C^H^; 2) kun R on NHR^ ja R^ on (Cg-C^^)-pyridyylialkyyli, R^ on edullisesti 2-(2-pyridyyli)-etyyli ; 3) kun R on NHR^ ja R^ on -fenyylialkyyli (fenyy- 15 liryhmä mahdollisesti substituoitu), R1 on edullisesti 5- fenyyli-l-pentyyli; ja 2 3 4) kun R on NR R , edullinen arvo on piperidino.
Keksinnön mukainen menetelmä perustuu siihen havaintoon, että primäärinen tai sekundäärinen amiini rea-20 goi kaavan IV mukaisen 2-amino-5-asetyylioksatsolin kanssa muodostaen kaavan V mukaisen välituotteen 2-(subs-tituoitu-amino)-5-asetyyli-imidatsolin. Tätä aiemmin ei sellaista reaktiota ole todettu. 2-metyyli-oksatsoli-4-karboksyylihapon rengas-happi on korvattu NH:lla ja sen 25 jälkeen NCgH,_:llä samanlaisissa olosuhteissa, jolloin samalla tapahtuu dekarboksyloituminen ^Cornforth ja Corn-forth, J. Chem. Soc. (1947), ss. 96 - 102^.
Keksinnön mukaiselle uudelle menetelmälle 2-gua-nidino-4-(2-substituoitu-amino-4-imidatsolyyli)tiatsolien 30 valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa. Tämä menetelmä käsittää seuraavat kemialliset vaiheet: 5 78481 H \ CH ylimäärä H2NR5 tai HNR2R3 H 3 - — y 2 jj vesipitoinen liuotin
O
5 (IV) r4 10 H\ / . bromaus ®vv / happamissa olosuhteissa7^ CH3 15 (V) R4 / « 20 0 I N + H2N-C-N=C(NH2)2 -> (III) >y^/ CH- I 2
Br <VI> 25
On edullista eristää tuote III suoraan reaktio-seoksesta monobromihydridisuolana, joka haluttaessa voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi tai vaihtoehtoisesti far-30 maseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, kuten dihydroklo-ridiksi.
Esillä oleva keksintö kohdistuu myös kaavojen V ja VI mukaisiin uusiin välituotteisiin. Lisäksi on huomattava, että kaavan III mukaisten yhdisteiden monohydro-35 bromidisuoloilla on odottamatonta etua kaavan III mukais ten tuotteiden eristämisessä.
6 78481
Johtuen siitä, että esillä oleva menetelmä on erikoisen helppo toteuttaa, ja että saaduilla tuotteilla on erikoisen suuri erittymistä estävä, histamii- ni-H^-antagonistinen ja/tai etanolilla aiheutettua haa- * 4 5 vaumaa estävä aktiviteetti, edulliset R -arvot edellä esitetyssä menetelmässä ja välituotteissa ovat seuraa- vat: 1) kun R4 on NHR5 ja R5 on (C-l'C-j^) -alkyyli, R5 on edullisesti n-C6H13, n-C?H15, n-CgH17 ja n-C9H19; 10 2) kun R4 on NHR5 ja R5 on (C^-Cg)-sykloalkyyli, R5 on edullisesti syklopropyyli; 3) kun R4 on NHR5 ja R5 on (Cg-C-^^)-pyridyylialkyyli, R5 on edullisesti 2-(2-pyridyyli)etyyli; 4 5 5 4) kun R on NHR ja R on (C^-C^)-fenyylialkyyli, mah- 15 dollisesti mono- tai disubstituoituna fenyylirenkaassa, R5 on edullisesti 2-(p-kloorifenyyli)etyyli, 3-fenyyli- 1-propyyli, 4-fenyyli-l-butyyli tai 5-fenyyli-l-pentyyli; 4 2 3 5) kun R on NR R , edullinen arvo on piperidino.
Kaavan III mukaiset yhdisteet, jotka ovat kaavo-20 jen I ja II mukaisia yhdisteitä, valmistetaan helposti toteuttamalla keksinnön mukainen menetelmä siten, kuin edellä esitetyt kemialliset vaiheet kuvaavat: (IV) -> (V) -» (VI)-> (III) 25
Ensimmäinen vaihe (IV)-^(V) suoritetaan amii nin ylimäärän läsnäollessa vesipitoisessa liuottimessa. Reaktiokomponenttien liuetessa reaktio-olosuhteissa on edullinen liuotin vesi yksinään. Milloin reaktiokompo-30 nentit liukenevat epätäydellisesti reaktio-olosuhteissa lisätään polaarista, veteen sekoittuvaa, reaktion suhteen inerttiä, orgaanista liuotinta. Reaktion suhteen inertillä liuottimena tarkoitetaan tässä liuotinta, joka ei vaikuta reaktiokomponentteihin, välituotteisiin 35 tai tuotteisiin tavalla, joka vaikuttaa haitallisesti halutun tuotteen saantoon. Esillä olevassa tapauksessa eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai alemmat, edullisesti haaraantuneet alkoholit ovat hyvin sopivia. Edul- 7 78481 linen orgaaninen liuotin liukoisuuden aikaansaamiseksi on isopropanoli. Reaktiota ohjataan helposti ohutkerros-kromatografiän (tie) standardimenetelmillä, jotka ovat sinänsä tunnettuja, esimerkiksi käyttämällä silikagee-5 lilevyjä kloroformin kanssa, joka sisältää 1-10 % me- tanolia eluanttina. Yleensä reaktiota jatketaan siihen saakka kunnes lähtöainetta amino-oksatsolia ei voida enää todeta tlcrllä, jolloin puhtaan välituotteen eristäminen yksinkertaistuu. Reaktio voidaan suorittaa laa-10 jalla lämpötila-alueella, esimerkiksi 50-150°C:ssa , tarvittaessa paineessa. Reaktio suoritetaan sopivasti reak-tioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa (50 - 100°C) riippuen vesipitoisen amiinin tai yhdistetyn vesipitoisen amiinin ja orgaanisen liuottimen kiehumispisteestä. 15 Välituote-yhdisteet (V) eristetään tavallisesti haihduttamalla ja puhdistetaan kolonni-kromatografiällä. Haluttaessa tuotetta puhdistetaan lisää kiteyttämällä uudelleen orgaanisesta liuottimesta, kuten asetonitriilistä, tolueenista tai sykloheksaanista.
20 Synteesin toinen vaihe (V)-^(VI) käsittää me- tyyliryhmän hapolla katalysoidun bromauksen yhdisteessä (V), joka on aktivoitu karbonyylillä. Vaikkakin tässä reaktiossa voidaan käyttää erilaisia tavanomaisia bro-mausaineita, edullinen reagenssi on itse bromi. Edulli-25 nen happo, myös sopivasti käytettynä liuottimena, on väkevöity bromivetyhappo. Välituote (VI) eristetään helposti veteen liukenemattomana vapaana emäksenä väkevöi-mällä ja neutraloimalla vesipitoisella emäksellä.
Synteesin kolmas vaihe (VI)-^(III) käsittää 30 kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kondensaation amidino-tiourean olennaisesti yhden molaarisen ekvivalentin kanssa. Reaktio suoritetaan reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, alemmassa alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa 35 tai isopropanolissa, tai alemmassa ketonissa, kuten asetonissa tai metyylietyyliketonissa. Asetoni on edullinen liuotin, koska tuote saostuu tästä liuottimesta puhtaana monohydrobromidisuolana ja sitten se saadaan 8 78481 helposti talteen suurella saannolla pelkästään suodattamalla. Hydrobromidisuola muutetaan helposti vapaaksi emäkseksi tavanomaisilla neutraloimis/uuttamis-menetel-millä. Muiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen 5 saamiseksi vapaa emäs liuotetaan orgaaniseen liuotti-meen ja lisätään joko yksi ekvivalentti tai ainakin kaksi ekvivalenttia haluttua suolaa vastaavaa happoa. Suola otetaan talteen suodattamalla, väkevöimällä tai lisäämällä ei-liuotinta tai näiden vaiheiden yhdistel-10 mällä. Edullinen suola on dihydrokloridi, joka helposti saostuu vapaan emäksen metanoliliuoksesta diffusoimalla liuos ylimäärällä vedetöntä kloorivetyä.
Menetelmää varten tarvittava 5-asetyyli-2-amino-oksatsoli on tunnettu yhdiste ^Kochetikov et ai., 15 Chemical Abstracts 54: 14230h (1960)j. Edullinen menetelmä esitetään esimerkkinä seuraavassa. Menetelmää varten myös tarvittavat amidinotiourea ja amiinit ovat kaupallisesti saatavia tai valmistettavissa kirjallisuuden mukaan.
20 Esimerkiksi 2-aminoheptaani saadaan 2-heptanonis- ta oksiimi-pelkistyksellä, pelkistävällä aminoimisella tai Leukart-reaktiolla (Rohrmann ja Schonle, J.Am. Chem. Soc. 70: 2811 (1948^; 2-metyyli-l-aminosykloheksaani saadaan 2-metyylisykloheksaani-l-karboksiamidin 25 Hoffmann-hajoittamisella jGutt. Ber. 40: 2061 (1907jj; N-etyyli-2-fenyyli-2-propyyliamiini saadaan pelkistävällä aminoimisella (woodruff et ai., J. Am. Chem. Soc.
62: 922 (1940jj} ja 2-(3-pyridyyli)-2-propyyliamiini valmistetaan Leukart-reaktiolla jBurger ja Walters, ibid, 30 72; 1988 (1950jJ.
Kaavan (III) mukaisten yhdisteiden haavaumaa estävä käyttökelpoisuus nisäkkäissä, mukaanluettuna ihminen, ilmenee niiden erittymistä estävästä, histamiini-I^-antagonisesta ja/tai etanolilla aiheutettujen haavau-35 mien ehkäisemisestä rotissa, kuten myöhemmin yksityiskoh taisesti kuvataan. Mahahaavojen estämiseksi (ennakko-ehkäisy tai hoito) nisäkkäissä voidaan annostella eri annostelumuodoilla, mukaanluettuna suun kautta ja paren- 9 78481 teraalisesti. Edullisesti yhdisteitä annostellaan suun kautta. Yleensä näitä yhdisteitä annostellaan suun kautta annoksia alueella 0,1-20 mg/kg käsiteltävän kohteen ruumiinpainoa päivässä, edullisesti noin 0,2-2,5 mg/kg 5 päivässä yhtenä tai jaettuina annoksina. Haluttaessa parenteraalista annostelua voidaan näitä yhdisteitä antaa kokonaisannoksina päivässä noin 0,1-1,0 mg/kg käsiteltävän kohteen ruumiinpainoa. Luonnollisesti voidaan tiettyjä poikkeamia tehdä annosmäärässä hoitavan lääkärin 10 määräyksestä riippuen hoidettavan kohteen tilasta ja käytetystä yhdisteestä.
Yhdistettä annostellaan yksinään tai yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävien kanto- tai laimennusai-neiden kanssa joko yksinkertaisina tai moninkertaisina 15 annoksina. Sopivia farmaseuttisia kantoaineita ovat inertit laimennusaineet tai täyteaineet, steriilit vesi-liuokset ja erilaiset orgaaniset liuottimet. Farmaseuttisia koostumuksia, jotka on muodostettu yhdistämällä kaavan III mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja ja far-20 maseuttisesti hyväksyttäviä kantoaineita, annostellaan helposti erilaisina annosmuotoina, kuten tabletteina, jauheina, kapseleina, pillereinä, siirappeina ja senkaltaisina. Farmaseuttiset koostumukset voivat haluttaessa sisältää lisäaineita, kuten makuaineita, sideaineita, 25 täyteaineita ja senkaltaisia. Niinpä suun kautta annosteltaessa voidaan käyttää tabletteja, jotka sisältävät erilaisia lisäaineita, kuten natriumsitraattia yhdessä erilaisten hajoittamisaineiden, kuten tärkkelyksen algiini-hapon ja tiettyjen kompleksisten silikaattien kanssa, 30 yhdessä sideaineiden kuten polyvinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja akaasian kanssa. Lisäksi usein käytetään liukkaaksi tekeviä aineita/ kuten magnesium-stearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia tab-letoimista varten. Samankaltaisia kiinteitä koostumuk-35 siä voidaan myös käyttää täyteaineina pehmeissä ja kovissa gelatiinikapseleissa. Edullisia aineita tätä varten ovat laktoosi tai maitosokeri ja suurimolekyylipainoiset polyetyleeniglykolit. Milloin vesisuspensiot tai -eliksii- 78481 10 rit ovat haluttuja suun kautta annettavaksi, olennainen aktiivinen ainesosa voidaan yhdistää erilaisten makeut-tamis- tai makuaineiden, väriä antavien tai väriaineiden kanssa ja haluttaessa emulsoimisaineiden tai suspensoi-5 misaineiden kanssa yhdessä laimennusaineiden, kuten veden, etanolin, propyleeniglykolin, glyseriinin tai niiden yhdistelmien kanssa.
Edullisesti keksinnön mukaisia yhdisteitä annostellaan suun kautta yksikköannosmuodossa, so. yksittäi-10 senä fysikaalisesti erillisenä annosyksikkönä, joka sisältää sopivan määrän aktiivista yhdistettä yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävän kanto- tai lai-mennusaineen kanssa. Esimerkkejä sellaisista yksikköan-nosmuodoista ovat tabletit tai kapselit, jotka sisäl-15 tävät noin 5-1000 mg aktiivista ainesosaa, jolloin kaavan (III) mukainen yhdiste käsittää noin 10-90 % annos-yksikön kokonaispainosta.
Parenteraalista annostelua varten käytetään kaavan (III) mukaisten yhdisteiden liuoksia tai suspensioita 20 steriileissä vesipitoisissa liuoksissa, esimerkiksi propyleeniglykolin, natriumkloridin, dekstroosin tai natriumbikarbonaatin vesiliuoksissa. Haluttaessa sellaiset annosmuodot sopivasti puskuroidaan. Sopivien steriilien nestemäisten väliaineiden valmistaminen parenteraalista 25 annostelua varten on tällä alalla hyvin tunnettua.
Esillä olevaa keksintöä kuvataan seuraavien esimerkkien avulla. Kuitenkin on ymmärrettävä ettei keksintöä ole rajoitettu näiden esimerkkien spesifisiin yksityiskohtiin. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
n 78481
Esimerkki 1 5-asetyyli-2-amino-oksatsoli (IV)
Seosta, jossa oli 132,3 g (0,80 m) 2-bromi-l-hydroksi-3-okso-l-buteenia, 120,1 g (2,0 m) ureaa ja 5 1,85 1 asetonia, kuumennettiin paluujäähdyttäen samalla sekoittaen 1 tunti. Seos väkevöitiin ja öljymäinen jäännös otettiin 600 ml:aanvettä, ja sitten tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla. Sen jälkeen kun oli sekoitettu huoneen lämmössä 0,5 tuntia muodostui 10 sakkaa. Se otettiin talteen ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 61,1 g raakatuotetta. Suodos väkevöitiin uudelleen ja öljymäinen jäännös otettiin 50 ml:aan vettä ja tehtiin uudelleen emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla. Sen jälkeen kun oli annettu seistä yli 15 yön saatiin toinen saanto raakatuotetta, jolloin eristettiin 17,6 g. Molemmat saannot yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 50,3 g (50 %) 5-asetyyli-2-amino-oksatsolia, sp. 214-215°C.
Esimerkki 2 20 2-substituoitu-amino-5-asetyyli-imidatsolien (y) yleinen valmistusmenetelmä
Seosta, jossa oli 2,0 g (16 mmoolia) 5-asetyyli-2-amino-oksatsolia, 20 ml amiinia ja 30 ml vettä, kuumennettiin paluujäähdyttäen 3-96 tuntia kuten myöhemmin 25 on kuvattu (eräiden lipofiilisten amiinien tapauksessa lisättiin isopropanolia tarvittaessa homogeenisen reaktioseoksen saamiseksi). Seos väkevöitiin (tislattiin tarvittaessa amiinin kaikkien jälkien poistamiseksi), ja jäännös kromatografoitiin 60 g:11a silikageeliä käyt-30 täen eluanttina 4:1 etyyliasetaatti/heksaania. Sen jälkeen kun kaikki vähemmän polaarinen aine (pyrimidiini-sivutuote) oli eluoitu, kolonni eluoitiin 19:1 klorofor-mi/metanolilla enemmän polaarisen imidatsoli-tuotteen saamiseksi. Analyyttisesti puhdas imidatsoli saatiin 35 kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta kuten myöhemmin kuvataan. Tällä tavalla valmistettiin seuraa-vat 2-substituoitu-amino-5-asetyyli-imidatsolit: i2 78481
Substituoitu Reaktio- Saan- Uudelleen- aminoryhmä aika to kiteytys- (R4) (h) ^ SP* liUOtin
CH3NH 16 52% 195-196° CH3CN
5 C2H5NH 4 52% 198-200° CH-jCN
CH3(CH2)2NH 18 43% 215-216° CH3CN
CH3(CH2)3NH 24 58% 175-177° CH3CN
CH3(CH2)4NH 3 23% 168-170° Cf^CN
CH3(CH2)5NH 4 43% 161-162° 10 CH3(CH2)6NH 20 39% 155-156° CHC13 CH3(CH2)7NH 20 58% 145-148° tolueeni CH3(CH2)gNH 20 39% 145-146° tolueeni CH3(CH2)9NH 20 81% 140-142° syklcheksaani
(CH3)2CHNH 96 38% 214-215° CH3CN
15 C2H5(CH3)CHNH 60 27% 194-196° CH3CN
(CH3)2CH(CH2)2NH 6 58% 188-190° CH3CN
syklc^ropyyliamino 22 37% 138-140° CH3CN
syklopentyyliamino 5 33% 229-232“ CH3CN
sykloheksyyliamino 24 44% 249-251° CH3CN
20 C6H5CH2NH 3 43% 200-202° CH3CN
C6H5(CH2)2NH 7 35% 193-194° CI^CN
C6H5(CH2)3NH 9 33% 185-186° CH3CN
C6H5(CH2)4NH 23 58% 170-173° CH3CN
2-(4-pyridyyli)etyyliamino 3 41% 232-234° CH3CN
25 2-(2-pyridyyli)etyyliamino 4 47% 171-174° CH3CN
4-kloorifenetyyliamino 4 39% 213-214° CH3CN
^CH j N 4 45% 181-183° tolueeni C,h3,(CH,)N 6 50% 127-123“ syklcheksaani 96 23» 10 3-10 4« heksaani
30 m*bL· 4 46S 220'222’ CH3CN
pyrrolidine 2 49% 230-232“ CHjCN
piperidino 5 32% 133-135· <*“*“—* 13 78481
Esimerkki 3 2-substituoitu-amino-5-(2-bromiasetyyli)-imidatsolien (VI) yleinen valmistusmenetelmä Liuosta, jossa oli 1,0 g sopivaa ketonia 25 ml:ssa 5 väkevää bromivetyhappoa, sekoitettiin huoneen lämmössä ja lisättiin pisaroittain 2 minuutin aikana 5 %:n molaari-nen ylimäärä bromia. Sitten seosta kuumennettiin 80°:ssa (ulkoinen) 1 tunti, jona aikana bromin väri hävisi. Seos jäähdytettiin ja väkevöitiin. Jäännöstä sekoitettiin 10 kyllästetyn natriumbikarbonaatti liuoksen kanssa ja tästä emäksisestä väliaineesta muodostunut sakka pestiin vedellä ja sitten kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin seuraavat 2-amino-5- (2-bromiasetyyl i ) .i.midatsol i t kiinteinä aineina, jotka karakterisoitiin nmr-spektroskopial-15 la DMSO-dgissa mikäli toisin ei ole esitetty:
Substituoitu aminoryhmä Saanto (R^) (V—>VI) nmr (delta, ppra) CH3NH 70% 7,73 (S, 1H), 6,47 (b, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,78 (d, 3H) C2H5NH 74% 7,73 (s, 1H), 6,52 (b, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,24 (p, 2H), 1,10 (t, 3H)
Ch3(ch2)2Nh 77% 7,69 (s, 1H), 6,55 (b, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,15 (q, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,87 (t, 3H) CH3(CH2'3NH 91% 7,88 (s, 1H), 7/0 (b, 1H), 4.43 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 0,87 (t, 3H) CH3(CH2)4NH 85% 7,67 (s, 1H), 6,5 (b, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 1,38 (m, 6H), 0,91 (t, 3H) (jatkuu...) 14 . 78481 (jatkoa)
Substituoitu aminoryhmä Saanto nmr (delta, ppm) (R4)_(v—»vp_ CH3(CH2,5NH 75% 7,65 (s, 1H), 6,5 (b, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,17 (m, 2H), 1,31 (m, 8H), 0,83 (t, 3H) CH3(CH2)6NH 97% 8,23 <s' lE) ' 4,56 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,21 (bs, 10H), 0,80 (t, 3H) CH3(CH2)7NH 98% 8,22 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 1,22 (bs, 12H), 0,84 (t, 3H) CH3(CH2)8NH 90% M3 <s' 1H)' 4'58 <s' 2H)' 3.27 (m, 2H), 1,27 (bs, 14H) , 0,80 (t, 3H) ch3(ch2)gNH 99% 8,06 (s, 1H) , 4,46 (s, 2H) , 3,20 (b, 2H), 1,26 (bs, 16H), 0,80 (t, 3H) (CH3)2CHNH 63% 7,75 (s, 1H), 6,43 (bd, 1H), 4 ,38 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 1,19 (d, 6H) C2H5(CH3)CHNH 60% 7,50 (s, 1H), 5,4 (b, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,75 (m, 1H) , 1,48 (m, 2H), 1,12 (d, 3H), 0,90 (t, 3H) (CH3)2CH(CH2)2NH 80% 7,87 (s, 1H), 6,9 (b, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 1,9-1 ,3 (m, 3H), 0,92 (d, 6H) syklapropyylianu.no 45% 7,94 (s, 1H), 5,4 (b, 1H), 4,47 (s, 2H), 0,9-0,4 (b, 5H) (jatkuu...) 15 78481 (jatkoa)
Substituoitu aminoryhmä Saanto nmr (delta, ppm) (R4)_(V-»VI)_ syklopentyyliamino 81% 7,97 (s, 1H) , 7,0 (b, 1H) , 4-46 (s, 2H), 4,1 (b, 1H), 2.0- 1,4 (b, 8H) sykldheksyyliami.no 83% 7,87 (s, 1H) , 6,9 (b, 1H) , 4.42 (s, 2H), 3,5 (b, 1H), 2.0- 1,0 (m, 10H)
CgH5CH2NH 92% 7,95 (s, 1H), 7,8 (b, 1H), 7,15 (s, 5H), 4,5 (s ja d, 4H) C6H5(CH2)2NH 84% 7,73 (s, 1H), 7,23 (s, 5H), 6,53 (b, 1H), 4,36 (s, 2H) , 3.42 (t, 2H), 2 j 80 (t, 2H) C6H5(CH2)3NH 76% 7,67 (s, 1H), 7,20 (s, 5H), 6,64 (b, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,60 (t, 2H) , 1,83 (m, 2H)
CgH5(CH2)4NH 75% 7,79 (s, 1H), 7,37 (s, 5H), 6 ,77 (b, 1H), 4,42 (s, 2H) , 3,33 (m, 2H), 1,9-1,6 (m, 6H) 2-(4-pyridyyli)- 91¾ 8,45 (d, 2H) , 7,72 (s, 1H), etyyliamino 7,23 (d, 1H), 6,6 (b, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,85 (t, 2H) 2-(2-pyridyyli)- 94% 8,43 (d, 1H), 7^95-7,6 (s etyyliamino ja m, 2H), 7,4-7,2 (m, 2H) , 6,75 (b, 1H) , 4,34 (s, 2H) , 3,60 (m, 2H), 2,97 (t, 2H) 4-kloorif en— 100% 7,76 (s, 1H), 7,27 (s, 5H), etyyliamino 6,73 (b, 1H) , 4,37 (s, 2H) , 3;48 (m, 2H) , 2,77 (t, 2H) (jatkuu...) 16 78481 (jatkoa)
Substituoitu arainoryhmä Saanto nmr (delta, ppm) (R4)_(V-> VI)_ 5 (ch3>2N 52% tCDCl3] - 7 64 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,20 (s, 6H) (C2H5)CH3N 60% 7,63 (s, 1H) , 4,23 -(s, 2H) , 3,29 (q, 2H), 2,86 (s, 3H), 10 0,93 (t, 3H) (C2H5)2N 62% 7,87 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,50 (q, 4H), 1,13 (t, 6H) morfolino 100% 7,83 (s, 1H) , 4,41 (s, 2H) , 4,0-3,3 (m, 8H) 15 pyrrolidino 47% 7,81 (s, 1H), 4,37 (sr 2II), 3,40 (m, 4H), 1,99 (m, 4H) piperidino 71% 7>70 <s' lH> ' 4'28 <s' 2H> ' 3,3 (b, 4H), 1,4 (b, 6H) 20
Esimerkki 4 2-quanidino-4-(2-substituoitu-amlno-4-imidatso-lyyli)-tiatsolihydrobromldien (III.HBr) 25 yleinen valmistusmenetelmä
Seosta, jossa oli 1 g edellisen esimerkin mukaista bromiasetyyli-imidatsolia, ekvimolaarinen määrä ami-dino-tioureaa ja 50 ml asetonia, kuumennettiin paluujääh-dyttäen 1 tunti, jona aikana tuote saostui monohydro-30 bromidisuolana. Tämä kiinteä aine otettiin talteen, pestiin asetonilla ja kuivattiin tyhjössä. Sitten se muutettiin dihydrokloridisuolaksi esimerkissä 5 kuvatulla tavalla.
i7 78481
Esimerkki 5 2-guanidino-4-(2-substltuoitu-amino-4-lmidatso-lyyli)tiatsoli-dihydrokloridien fill. (HC1)^ yleinen valmistusmenetelmä 5 Hydrobromidisuolaa sekoitettiin 50 mlrssa kylläs tettyä NaHCO^-liuosta 15-30 minuuttia. Kiinteä aine» joka oli nyt vapaana emäksenä, otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä. Tämä kiinteä aine otettiin mahdollisimman pieneen määrään metanolia. Meta-1G noliliuos kyllästettiin HCl-kaasulla ja laimennettiin sitten hitaasti eetterillä. Saatu sakka otettiin talteen, pestiin eetterillä ja sitten kuivattiin tyhjössä dihydro-kloridisuolan saamiseksi, joka karakterisoitiin poltto-analyysillä ja/tai spektreillä seuraavasti: 15
Substituentti I * n:o aminoryhma Saanto' 4 (R ) (VI -> Sp. Mikroanalyysi/nmr ___VII)_ 20 a CH^NH 74% >280° Anal, laskettu yhdis teelle C8HnN7S.2HCl.H20: C 29,27, H 4,60, N 29,87, S 9,77; löydetty: C 29,21, H 4,14, 25 N 29,33, S 9,17 b C2H5NH 80% 275 Anal, laskettu yhdis teelle C9H13N7S*2HC1: C 33,34, H 4,66, N 30,24, S 9,89; 30 löydetty: C 32,93, H 5,11, N 29,39, S 9,64 c CH3(CH2)2NH 59% 227-229° Anal, laskettu yhdis teelle C10H15N7S*2HC1: C 35,50, H 5,07, 35 N 28,99, S 9,48; löydetty: C 35,28, H 5,14, N 28,37, S 9,42 (jatkuu...)
Substituentti Saanto(* 18 78481 (jatkoa) n:o aminoryhmä (VISp. Mikroanalyysi/nmr _(R4)_VII)_ d CH3(CH,,)3NH 63% 240° Anal, lasketty yhdis teelle C11H17N7S,2HC1: C 37,50, H 5,43, N 27,83, S 9,10; löydetty: C 37,44, H 5,48, N 26,53, S 8,34 e CH., (CH») .NH 40% 212-214° Anal, laskettu yhdis teelle C12H19N7S'2HC1*H20: C 37,49, H 6,03, N 25,51, S 8,34? löydetty: C 37,71, H 5,71, N 23,86, S 7,80 f CH, (CH») -NH 36% >280° Anal, laskettu yhdis teelle C13H21N7S* 2HC1'H20: C 39,20, H 6,33, N 24,61, S 8,05; löydetty: C 39,84, H 5,86, N 24,60, S 8,19 g CH,(CH9),NH 23% >275° Anal, laskettu yhdis- ^ b teelle C14H21N7S*2HC1*H20: C 40,78, H 6,60, N 23,78, S, 7,78; löydetty: C 40,27, H 6,13, N 23,20, S 7,72 h CH3(CH2)7NH 55% >275° nmr (DMSO-dg), delta, ppm: 8,47 (b, 4H), 8.09 (b, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 3,50 (b, 2H), 1.9 - 1,1 (b, 12H), 0,92 (t, 3H) (jatkuu...)
Substituentti Saanto 19 78481 (jatkoa) n:o aminoryhmä (VI„^. Sp. Mikroanalyysi/nmr _(r!)_VII)_ i CH,(CH~)flNH 43% >275° Anal, laskettu yh- J ^ ö disteelle C16H25N7S'2HC1'H20: C 43,63, H 7,09, N 22,26, S 7,28; löydetty: C 43,73, H 6,48, N 21,60, S 7,04 j CH3(CH2)9NH 9% >275° nmr (DMSO-dg), delta, PPm: 8,47 (b, 4H), 8,06 (b, 1H) , 7,93 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 3,46 (b, 2H) 1.9 - 1,1 (b, 16H), 0,90 (t, 3H) k (CH3) CHNH 42% 207-210° nmr (DMSO-dg), delta, ppm: 8,38 (b, 4H), 8.00 (b, 1H), 7.89 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H), 3.9 (b, 1H) , 1,26 (d, 6H), 1 C2H.(CH3)CHNH 60% 293-294° nmr (DMSO-dg), delta, b ppm: 8,37 (b, 4H), 7.90 (s, 1H), 7,80 (b, 1H) , 7,66 (s, 1H), 4.0 (b, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,23 (d, 3H), 0,98 (t, 3H) m (CH-J ,CH(CH„)„NH 18% >275° Anal, laskettu yh- J 1 Δ Δ disteelle C12H19N7S’2HC1,H20: C 37,50, H 6,03, N 25,51, S 8,34; löydetty: C 37,83, H 5,75, N 25,17, S 8,00 (jatkuu...) 20 78481 (jatkoa)
Substituentti Saanto (* n:o aminoryhmä (VI ->· Sp. Mikroanalyysi/nmr _(R^)_VII)_ n syklopropyyli- amino 42% >275° Anal, laskettu yh disteelle C10H13N7S-2HC1: C 35,72, H 4,50, S 9,53; löydetty: C 35,91, H 4,81, S 8,60 o syklopentyyli- amino 21% >275° Anal, laskettu yh disteelle C12H17N7S’2HC1,H20: C 37,70, H 5,54, N 25,65, S 8,38; löydetty: C 37,28, H 5,30, N 24,89, S 8,08 p sykloheksyyli- amino 38% >275° nmr (DMSO-dg) , delta, ppm; 8,19 (b, 4H), 7,80 (b, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3.4 (m, 1H), 1,9 - 1,1 (b, 10H), q Ο,ΗςΟΗ-ΝΗ 40% >275° Anal, laskettu yh- b b 2 disteelle C. .H. j-N-S . 2HC1: 14 15 7 C 43,53, H 4,44, N 25,38, S 8,30; löydetty: C 42,95, H 4,75, N 24,59, S 8,25 r C6H5(CH2)2NH 58% >275° nmr (DMSO-dg), delta, ppm: 8,40 (b, 4H), 8.04 (b, 1H), 7,83 (s, 1H) , 7,69 (s, 1H), 7,30 (s, 5H), 3,7 (b, 2H), 2,91 (t, 2H) (jatkuu...) (jatkoa)
Substituenttx Saanto 21 78481 (* n:o aminoryhmä (VISp. Mikroanalyysi/nmr _(r!)_VII)_ s C,H (CH~),NH 53% 253-255° Anal, laskettu yh- b b J disteelle C16H19N7S* 2HC1*H20: C 44,44, H 4,90, N 22,67, S 7,42; löydetty: C 44,00, H 4,64, N 21,83, S 7,14 t CcHc(CH~).NH 44% 269-270° nmr (DMSO-dJ , 65 24 delta, ppm:6 8,41 (b, 4H), 8.08 (b, 1H) , 7,86 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,14 (s, 5H) , 3,5 (b, 2H), 2,66 (m, 2H), 1.9 - 1,5 (b, 4H) u 2-(4-pyridyyli)- etyyliamino 48% 195 nmr (DMSO-dg), delta, ppm: 8,89 (d, 2H), 8,43 (b, 4H), 8,17 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 4,0 (b, 2H), 3,36 (m, 2H) v 2-(2-pyridyyli)- etyyliamino 52% 205-209 Anal, laskettu yh disteelle C..H.,N0S.3HC1: 14 16 8 C 38,41, H 4,37, N 25,60, S 7,32; löydetty: C 38,38, H 4,65, N 24,78, S 7,08 w 4-kloorifen- etyyliamino 60% 275° Anal, laskettu yh disteelle
Cn.H.,N_SC1.2HC1.
Id Ib / 1/2H20: C 40,60, H 4,32, N 22,09, S 7,23; löydetty: C 40,75, H 4,32, N 21,90, S 7,16 (jatkuu...) (jatkoa) 22 78481 (*
Substituentti Saanto n:o aminoryhmä (VISp. Mikroanalyysi/nmr _(R^j_VII)_ x (CH3)2N 66% >285° Anal, laskettu yhdisteelle C9H13N7S·2HC1*H20: C 31,58, H 5,01, N 28,64, S 9,37; löydetty: C 31,20, H 5,22, N 27,86, S 8,91 y C-Hj. (CH 3) N 61% >275° Anal, laskettu yhdisteelle C10H15N7S-2HC1-H2O: C 33,71, H 5,38, N 27,52, S 9,00; löydetty: C 33,92, H 4,90, N 27,45, S 9,19 z (C-H,.) „N 61% >275° Anal, laskettu yhdisteelle C11H17N7S,2HC1: C 37,50, H 5,44, N 27,83, S 9,10; löydetty: C 37,37, H 5,41, N 26,43, S 8,80 aa morfolino 45% >270° Anal, laskettu yhdisteelle
CllH15N7SO'2HC1: C 36,07, H 4,68, N 26,77, S 8,75; löydetty: C 35,97, H 5,06, N 25,95, S 8,62 bb) pyrrolidino 68% >280° Anal, laskettu yhdisteelle: C11H15N7S*2HC1-1/2 H20: C 36,77, H 5,05, N 27,29, S 8,92; löydetty: C 37,14, H 4,98, N 27,02, S 8,38 (jatkuu...) (jatkoa) 23 78481 (*
Substituentti Saanto n:o aminoryhmä (VI-» Sp. Mikroanalyysi/nmr _(R^)_VII)_ cc piperidino 38% >240° Anal, laskettu yhdisteelle C12H17N7S * 2HC1-!/2 H20: C 38,61, H 5,40, N 26,27, S 8,59; löydetty; C 38,67, H 5,32, N 26,05, S 8,71 dd) (CH-) -NH ^>250° Anal, laskettu D 5 yhdisteelle C18H23N7S'HBr*HC1: C 44,40, H 5,18, N 20,14, S 6,59; löydetty: C 44,00, H 4,97, N 19,73, S 6,51 *) Dihydrokloridin saanto esimerkin 4/esimerkin 5 mene-20 telmissä **) Valmistettu samalla tavalla CgHg(CH2)gNH2:sta esimerkkien 2-5 yleisten menetelmien avulla
Esimerkki 6 25 Vatsahapon erittymistä estävä aktiviteetti
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vatsahapon erittymistä estävä aktiviteetti määrättiin käyttäen yli yön paastonneita, tajuissaan olevia Heidenhain-pussikoiria. Pentagastriinia (Pentavolon-(Ayerst) käytettiin stimu-30 loimaan hapon muodostumista jatkuvasti infusoimalla pintasäärilaskimoon aikaisemmin määrättyjä annoksia, jotka stimuloivat lähelle maksimaalista happotuottoa mahalaukusta. Mahanestettä otettiin talteen 30 minuutin välein pentagastriini-infuusion alkamisesta ja mitattiin 35 tilavuuteen lähelle 0,1 ml. Otettiin 10 talteenottoa kustakin koirasta kokeen aikana. Hapon väkevyys määrät- 24 *7 Π * '\ *
Η I U -τ O I
tiin titraamalla 1,0 ml mahanestettä pH-arvoon 7,4 käyttäen 0,1N natriumhydroksidia ja automaattibyrettiä ja lasielektrodi-pH-mittaria (radiometrl).
Lääkettä tai väliainetta annettiin laskimonsisäi-5 sesti 90 minuuttia pentagastriini-infuusion alkamisesta annoksella 1 mg/kg tai vähemmän. Vatsahapon erittymistä estävät vaikutukset laskettiin vertaamalla pienintä hapon tuottoa lääkkeen annostelun jälkeen keskimääräisen hapon tuoton kanssa välittömästi ennen lääkkeen antoa.
Esimerkin 5 tuotteet a-h, n, r ja cc annoksella 1 mg/kg estivät vatsahapon erittymistä ainakin 21 %. Edulliset tuotteet f-h ja w estivät erittymistä ainakin 97 % samalla tai pienemmällä annoksella. Annoksella 3 mikrog/kg yhdiste n antoi 42 % eston. Annoksella 0,1 15 mg/kg yhdiste cc antoi 72 % eston.
Esimerkki 7
Histamiini-H^,-antagonistinen aktiviteetti
Keksinnön mukaisten yhdisteiden histamiini-^ -antagonistinen aktiviteetti määrättiin seuraavalla mene-20 telmällä:
Marsuja tapetaan nopeasti iskemällä päähän, sydän poistetaan ja oikeat eteiset leikellään vapaaksi. Eteiset suspensoidaan isometrisesti lämpötilaltaan säädettyyn (32 +2°) kudoshauteeseen (10 ml) , joka sisältää 25 hapetettua (95 % O2; 5 % C^) Krebs-Henseleit-puskuria (pH 7,4), ja annetaan stabiloitua suunnilleen 1 tunti, jona aikana kudoshaudetta huuhdotaan useita kertoja. Yksittäisten eteisten supistumisia seurataan voimansiir-tomuuntimella, joka on yhdistetty sydämen sykinnän no-peusmittariin ja Grass-polygrafi-piirturiin. Sen jälkeen kun on saatu annos-reaktiokäyrä histamiiniin nähden, eteiset sisältävä haude huuhdotaan useita kertoja tuoreella puskurilla ja eteiset tasapainotetaan uudelleen perusarvoihin. Perusarvoihin palauttamisen jälkeen lisä-55 tään koeyhdisteitä valikoiduissa loppuväkevyyksissä ja määrätään uudelleen annos-reaktiokäyrä histamiiniin nähden antagonistin läsnäollessa. Tulokset ilmoitetaan 25 78481 annos-suhteina, histamiinin väkevyyksien suhteena, jotka väkevyydet tarvitaan aikaansaamaan puolet suurimmasta stimulaatiosta antagonistin läsnä- ja poissaollessa, ja määrätään H2~reseptori-antagonistin näennäisdisso-5 siaatiovakio pA2.
Esimerkin 5 tuotteet a-1, n, o ja q-bb antavat pA2~arvot vähintään 5,9. Edulliset yhdisteet f-i, n, s, t ja w antavat pA2*-arvot 7,0 tai suuremmat arvot.
Suurin arvo (8,8) saadaan yhdisteellä n.
10 Esimerkki 8
Etanolilla aiheutetun haavautumisen estäminen rotissa
Keksinnön mukaisten tuotteiden haavautumaa estävä aktiviteetti määrättiin etanolilla aiheutetulla haa-15 vauma-kokeella rotissa. Tässä kokeessa yli yön paastonneille rotille annetaan lääkettä (5 mg/kg) tai vettä suun kautta 15 minuuttia ennenkuin annetaan suun kautta annos absoluuttista etanolia (1,0 ml). Tunti etanolin antamisen jälkeen eläimet (8/ryhmä) tapetaan ja 20 mahalaukuista tutkitaan vammojen läsnäolo. Vatsa avataan ja verenvuodon tyrehdyttävä hemostaatti pannaan mahaporttiin. 6 ml formaldehydin 4-% liuosta injektoidaan mahalaukkuun syöttöputkella ja toista verenvuotoa tyrehdyttävää hemostaattia käytetään ruokatorven sulke-25 miseksi. Mahalaukku poistetaan, avataan pitkin isokaar-retta ja tutkitaan haavaumat.
Käytetään pistejärjestelmää etanolilla aiheutettujen vammojen määräämiseksi.
26 73481
Haavaumien pistemäärä
Pisteet Määritys 1 Normaalilta näyttävä mahalaukku 2 Neulan piston kokoisia vammoja 5 3 Vammoja 2 tai vähemmän; läsnä voi olla neulan piston kokoisia vammoja 4 Vammoja >2; voi olla läsnä neu lan piston kokoisia vammoja 10 5 Verta vuotavia vammoja
Kutakin eläinryhmää varten lasketaan haavauma-indeksi seuraavasti:
Haavauma-indeksi = (ryhmän pistemäärien summa) x (haavaumien lukumäärän summa ryhmässä) x (ryhmän murto-15 osa, jossa ryhmässä esiintyy mitä tahansa haavaumaa).
Esto-% = 100 x ^(haavauma-indeksi kontrollissa) - (haavauma-indeksi lääkkeellä käsitellyssä)^/ f (haavauma-indeksi kontrollissa).
Annettaessa suun kautta annos 30 mg/kg esimerkin 20 5 tuotteilla a-k, m, r-u, w, y, z, bb ja cc on aina kin 19 % esto etanolilla aiheutettuna haavaumaa vastaan. Samalla annoksella yhdisteet o, v, x ja aa eivät osoita mitään merkittävää aktiviteettia, yhdisteillä n, p ja q on 7-13 % esto, yhdisteillä u ja cc on 21-51 % esto 25 ja edullisilla yhdisteillä f-i, s, t ja w on 86-100 % esto.
Claims (14)
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava III 5 r=< " jO>
10 H2N-C-NH^ ^ s jossa on NHR3 tai NR2R3; 5 R on (C1“C^2) -alkyyli, (C^-Cg)-sykloalkyyli, (C5-Cn)~ pyridyylialkyyli tai (C7~C12)-fenyylialkyyli, mahdollises- 15 ti monosubstituoituna tai disubstituoituna fenyyliryhmäs- sä kloorilla, bromilla, fluorilla, (C^-Cg)-alkyylillä, (C,-C,)-alkoksilla tai trifluorimetyylillä; ja 21 J 3 R ja R ovat toisistaan riippumatta (C^-C^2)-alkyyli tai (C7~C^2)-fenyylialkyyli, mahdollisesti monosubstituoituna 20 tai disubstituoituna fenyyliryhmässä kloorilla, bromilla, fluorilla, -alkyylillä, (C^-C^)-alkoksilla tai tri- fluorimetyylillä, tai R2 ja R3 otettuna yhdessä typen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat pyrroli-diini-, piperidiini-, perhydro-lH-atsapiini- tai morfo-25 liinirenkaan; tunnettu siitä, että a) annetaan reagoida otsatsolin, jolla on kaava IV
30 N-\ o 35 ylimäärän kanssa amiinia, jolla on kaava H2NR5 tai HNR2R3 28 78481 2 3 5 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, vesipitoisessa liuottimessa 5-asetyyli-imidatsolin muodostamiseksi, jolla on kaava V 5 H R4 N--< 0 / '' V ch3 4 jossa R merkitsee samaa kuin edellä; 15 b) broraataan kaavan V mukainen imidatsoli happa- missa olosuhteissa bromiasetyyli-imidatsolin muodostamiseksi, jolla on kaava VI H R4 20 j~i / ” VI CH2Br 4 25 jossa R merkitsee samaa kuin edellä; ja c) kytketään kaavan VI mukainen bromiasetyyli-imidatsoli yhdisteen kanssa, jolla on kaava S NH Il #
30. N-C-NH-C NH2 kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. 29 78481
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, .... ..4 5 5 tunnettu silta, että R on NHR 3a R on (C3-C12)-alkyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, .... 5 5 tunnettu silta, että R on n-heksyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen yhdiste eristetään kiteisenä hydrobromidisuolana.
5. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on 10 kaava V H _,R4 N--S I \\ v is °^rA/N CH3 tunnettu siitä, että annetaan reagoida oksatso-20 Iin, jolla on kaava IV XV - H2N 0 J
25 O ylimäärän kanssa amiinia, jolla on kaava
30 H2NR5 tai HNR2R3 vesipitoisessa liuottimessa, jolloin mainituissa kaavoissa R4 on NHR5 tai NR2R3; R5 on (C1-C12)-alkyyli, (C3-Cg)-sykloalkyyli, (C6-Ci1)“ 35 pyridyylialkyyli, mahdollisesti monosubstituoituna tai di-substituoituna fenyyliryhmässä kloorilla, bromilla, fluorilla, (C^-C3)-alkyylillä, (C^-C3)-alkoksilla tai triluori-metyylillä; ja 3o 78481 2 3 R 3a R ovat riippumatta toisistaan (C^-C^)-alkyyli tai (C7~C12)-fenyylialkyyli, mahdollisesti monosubstituoituna tai disubstituoituna fenyyliryhmässä kloorilla, bromilla, fluorilla, (C^-C^)-alkyylillä, (C^-C^)-alkoksilla tai tri-5 fluorimetyylillä, tai R2 ja R3 otettuna yhdessä typen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat pyrroli-diini-, piperidiini-, perhydro-lH-atsepiini- tai morfolii-nirenkaan.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 4 5 5 10 tunnettu siitä, että R on NHR ja R on (ci~ci2*_ alkyyli.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että R on n-heksyyli.
8. Yhdiste, jolla on kaava 15 H R4 N-f o. G 20 ch2x jossa X on vety tai bromi;
25 R4 on NHR5 tai NR2R3; 5 R on (C1“C12) -alkyyli, (Cg-Cg)-sykloalkyyli, (C6-Cn)-pyridyylialkyyli tai (C^-Cj^)-fenyylialkyyli, mahdollisesti monosubstituoituna tai disubstituoituna fenyyliryhmässä kloorilla, bromilla, fluorilla, (C^-C^)-alkyylillä, 30 (C,-C-)-alkoksilla tai trifluorimetyylillä; ja 2L J 3 R ja R ovat toisistaan riippumatta (C^-C^2)-alkyyli tai (C^-C^)-fenyylialkyyli, mahdollisesti monosubstituoituna tai disubstituoituna fenyyliryhmässä kloorilla, bromilla, fluorilla, (C^-C^)-alkyylillä, (C-^-C^)-alkoksilla tai tri-35 fluorimetyylillä, tai R2 ja R3 otettuna yhdessä typen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat pyrroli-diini-, piperidiini-, perhydro-lH-atsapiini- tai morfo-liinirenkaan- 31 78481
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, jossa on NHR5 ja R^ on (ci-ci2)-alkyyli.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen yhdiste, jossa 5 R on n-heksyyli. 32 78481
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/376,486 US4435396A (en) | 1982-05-10 | 1982-05-10 | Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor |
| US37648682 | 1982-05-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831595A0 FI831595A0 (fi) | 1983-05-09 |
| FI831595L FI831595L (fi) | 1983-11-11 |
| FI78481B true FI78481B (fi) | 1989-04-28 |
| FI78481C FI78481C (fi) | 1989-08-10 |
Family
ID=23485203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831595A FI78481C (fi) | 1982-05-10 | 1983-05-09 | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av 2-guanidino-4-(2-substituerad-amino-4-imidazolyl)tiazoler och detta foerfarandes nya mellanprodukter. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4435396A (fi) |
| EP (1) | EP0094191B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58206588A (fi) |
| KR (1) | KR860000931B1 (fi) |
| AT (1) | ATE33649T1 (fi) |
| AU (2) | AU539244B2 (fi) |
| CA (1) | CA1201120A (fi) |
| CS (1) | CS252461B2 (fi) |
| DD (1) | DD209828A5 (fi) |
| DE (1) | DE3376322D1 (fi) |
| DK (1) | DK163829B (fi) |
| EG (1) | EG17029A (fi) |
| ES (1) | ES8407045A1 (fi) |
| FI (1) | FI78481C (fi) |
| GR (1) | GR79279B (fi) |
| GT (1) | GT198302123A (fi) |
| HU (2) | HU196377B (fi) |
| IE (1) | IE55229B1 (fi) |
| IL (1) | IL68630A (fi) |
| NO (1) | NO159932C (fi) |
| NZ (1) | NZ204158A (fi) |
| PL (1) | PL141199B1 (fi) |
| PT (1) | PT76662B (fi) |
| SU (1) | SU1195907A3 (fi) |
| YU (1) | YU42857B (fi) |
| ZA (1) | ZA833286B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4554276A (en) * | 1983-10-03 | 1985-11-19 | Pfizer Inc. | 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives |
| US4673677A (en) * | 1983-10-03 | 1987-06-16 | Pfizer Inc. | Method for treatment of gastrointestinal disorders |
| US4560690A (en) * | 1984-04-30 | 1985-12-24 | Pfizer Inc. | 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents |
| US4632993A (en) * | 1984-10-11 | 1986-12-30 | Pfizer Inc. | Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide |
| US4636498A (en) * | 1984-10-11 | 1987-01-13 | Pfizer Inc. | Formulation of antiinflammatory drugs |
| WO1986003203A1 (en) * | 1984-11-22 | 1986-06-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienylthiazole derivatives |
| US4814341A (en) * | 1986-08-26 | 1989-03-21 | Reiter Lawrence A | 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents |
| DE3772301D1 (de) * | 1986-08-29 | 1991-09-26 | Pfizer | 2-guanidino-4-aryl-thiazole fuer die behandlung von peptischen geschwueren. |
| DE3750023T2 (de) * | 1986-10-29 | 1994-09-29 | Pfizer, Inc., New York, N.Y. | Verfahren zur Herstellung von 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)Thiazol und dessen kristallinisches Dihydrochlorid-Trihydrat. |
| JPH08506353A (ja) * | 1993-06-15 | 1996-07-09 | フアイザー・インコーポレイテツド | ウシもしくはブタの細菌感染における免疫刺激剤としてのｈ２−拮抗剤 |
| AP3272A (en) * | 2008-09-22 | 2015-05-31 | Cayman Chem Co | Multiheteroaryl compounds as inhibitors of H-PGDS and their use for treating prosaglandin D2 mediated diseases |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3519637A (en) | 1966-12-06 | 1970-07-07 | Hoffmann La Roche | 1-(4-thiazolylmethyl)nitroimidazole derivatives |
| DE2142585A1 (de) * | 1971-08-20 | 1973-02-22 | Schering Ag | 2-(5-nitro-2-thiazolyl)-benzimidazole |
| FR2284601A1 (fr) * | 1974-09-10 | 1976-04-09 | Inst Francais Du Petrole | Composes guanidino-heterocycliques alkyles, leur preparation et leur utilisation comme additifs pour carburants et lubrifiants |
| US4220654A (en) | 1979-06-04 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclic imidazole cyanoguanidines |
| US4374843A (en) | 1980-10-14 | 1983-02-22 | Pfizer Inc. | 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles |
-
1982
- 1982-05-10 US US06/376,486 patent/US4435396A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-05-03 SU SU833585699A patent/SU1195907A3/ru active
- 1983-05-04 EP EP83302495A patent/EP0094191B1/en not_active Expired
- 1983-05-04 AT AT83302495T patent/ATE33649T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-04 DE DE8383302495T patent/DE3376322D1/de not_active Expired
- 1983-05-04 GR GR71297A patent/GR79279B/el unknown
- 1983-05-05 YU YU996/83A patent/YU42857B/xx unknown
- 1983-05-05 CS CS833184A patent/CS252461B2/cs unknown
- 1983-05-06 GT GT198302123A patent/GT198302123A/es unknown
- 1983-05-06 HU HU862387A patent/HU196377B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-06 HU HU831581A patent/HU190899B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-06 NZ NZ204158A patent/NZ204158A/en unknown
- 1983-05-06 CA CA000427596A patent/CA1201120A/en not_active Expired
- 1983-05-06 PL PL1983241840A patent/PL141199B1/pl unknown
- 1983-05-07 EG EG275/83A patent/EG17029A/xx active
- 1983-05-09 ES ES522223A patent/ES8407045A1/es not_active Expired
- 1983-05-09 IE IE1061/83A patent/IE55229B1/en unknown
- 1983-05-09 DK DK205883A patent/DK163829B/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-09 NO NO831632A patent/NO159932C/no unknown
- 1983-05-09 KR KR1019830001962A patent/KR860000931B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 ZA ZA833286A patent/ZA833286B/xx unknown
- 1983-05-09 AU AU14363/83A patent/AU539244B2/en not_active Ceased
- 1983-05-09 DD DD83250744A patent/DD209828A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 FI FI831595A patent/FI78481C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 PT PT76662A patent/PT76662B/pt unknown
- 1983-05-09 IL IL68630A patent/IL68630A/xx unknown
- 1983-05-10 JP JP58081601A patent/JPS58206588A/ja active Pending
-
1984
- 1984-07-18 AU AU30815/84A patent/AU566755B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Grenda et al. | Novel preparation of benzimidazoles from n-arylamidines. New Synthesis of Thiabendazole1 | |
| FI79312B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-1h-imidazo-/4,5-c/pyridiner och n-oxider och syra-additionssalter daerav. | |
| FI78481C (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av 2-guanidino-4-(2-substituerad-amino-4-imidazolyl)tiazoler och detta foerfarandes nya mellanprodukter. | |
| FI66000B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-pyrimidonderivat | |
| GB2098988A (en) | 1,2-diamino-cyclobutene-3,4-dione derivatives | |
| FI75821B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler. | |
| CS248750B2 (en) | Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols | |
| HU188852B (en) | Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer | |
| GB1601041A (en) | Imidazo-(pyridine pyrazine pyrimidine and pyridazine) derivatives | |
| JPH0233031B2 (fi) | ||
| FI72974B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazolylpyridiner. | |
| US4026936A (en) | Anthelmintic pyridine and thiazole substituted benzimidazole carbamates | |
| JPS62252780A (ja) | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 | |
| FI69842B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazolbaser och farmaceutisktgodtagbara syraadditionssalter daerav | |
| GB1598628A (en) | Guanidine derivatives | |
| NO770014L (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av hydroazinderivater. | |
| FI73990C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridiner. | |
| US4003901A (en) | Nitrosourea derivative | |
| JPS6157307B2 (fi) | ||
| US4232029A (en) | 1-Hydroxyimidazole-5-methanamine derivatives | |
| JPS61221189A (ja) | 縮合２‐置換チアゾール誘導体 | |
| CS212311B2 (cs) | Způsob výroby nových 2-iminoimidazolidinových derivátů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |