SU1195907A3 - Способ получени 2-гуанидино- 4-(2-замещенный амино-4-имидазолил)-тиазолов или их бромистоводородных солей и способ получени ацетилимидазола - Google Patents

Способ получени 2-гуанидино- 4-(2-замещенный амино-4-имидазолил)-тиазолов или их бромистоводородных солей и способ получени ацетилимидазола Download PDF

Info

Publication number
SU1195907A3
SU1195907A3 SU833585699A SU3585699A SU1195907A3 SU 1195907 A3 SU1195907 A3 SU 1195907A3 SU 833585699 A SU833585699 A SU 833585699A SU 3585699 A SU3585699 A SU 3585699A SU 1195907 A3 SU1195907 A3 SU 1195907A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
formula
singlet
alkyl
broad
water
Prior art date
Application number
SU833585699A
Other languages
English (en)
Inventor
Лоренс Ля Маттина Джон
Эндрю Липински Кристофер
Original Assignee
Пфайзер,Инк.(Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер,Инк.(Фирма) filed Critical Пфайзер,Инк.(Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1195907A3 publication Critical patent/SU1195907A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. Способ получени  2-гуанидино-4-

Description

H2N--C-1SHв ацетоне при температуре кипени  реакционной смеси с вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде кристаллической бромистоводородной соли.
2, Способ получени  ацетилимидазола формулы Ш
н
N0 Y).
СНз
где R - группа формулы NHR2 или
NR3R4;
lRJ()-aлкил, (С4-С5)-пиридилалкил или (Ст-Ц)-фенилалкил , возможно замещенный хлором;
1195907
Rj и R - каждый независимо - ( )-алкил
или вз тые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиррспидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, отличающ и   тем , что оксазол формулы //
N
. H.,N 0 5
подвергают взаимодействию с избытком амина формулы
HjNR2 или HNRgR
в воде или а смеси воды и изопропанола при температуре кипени  реакционной смеси с вьщелением целевого продукта.
Изобретение относитс  к способу получени  как новых, так и известных 2-гуанидино-4-(2-замещенный амино4-имидазолил )-тиазолов общей формулы
N.
/V
,/VKH
л
{
NH
NS/
H N-С- 1Н
где R/5 - группа NHPj или 5 К(С -C)-алкал, (С4-Сд)-пиридилалкил или (С-,)-фенилалкил , возможно замещенный хпором;
Rj и R - каждьй независимо ()алкил или вз тые с атомом азота,к которому они присоединены , образуют пирролидиновое , пиперидиновое или морфолиновое кольцо, или их бромистоводородным сол м, обладающим биологической активностью и к способу получени  ацетилимидазола общей формулы
2
Н NRt
/
X .N
CHr
где R - группа NHP или NRsR.; R - ()-алкшт, (С4-С8)-пи-1 ридилалкил или (C--G )-фенилалкил , возможно замещенный хлором; . RJи R - каждый независимо ()алкил
, или вз тые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо,  вл ющеес  промежуточным продуктом дл  синтеза 2-гуанидино-4-(2-за 1ещенный амино-4-имидазолил)-тиазолов, обладающих ценными свойствами.
Цель изобретени  - расширение ассортимента имидазолилтиазолов и повьшение их выхода.
Пример 1. 5-Ацетил-2-аминооксазол ( IV ) . Смесь 132,2 г (0,80 моль) 2-бром 1-окси-3-оксо-1-бутена, 120,1 г (2,0 моль) мочевины и 1,85 л ацетона кип т т с обратным холодильником при верхнем перемешивании в течение 1 ч. Смесь концентрируют и масл ный остаток обрабатывают 600 мл воды, затем подщелачивают концентрированной гидроокисью аммони . После пере мешивани  при комнатной температуре в течение 0,5 ч образуетс  осадок. Его собирают и сушат в вакууме, получают 61,1 г сырого продукта.Фильт рат Снова концентрируют и масл нис тый. осадок обрабатывают 50 мп воды снова подщелачивают концентрированной гидроокисью аммони . После выстаивани  в течение ночи вьщел ют второй сбор сырого продукта в количестве 17,6 г. Оба сбора объедин ют и перекристаллизовывают из метанола получают 50,3 г (50%) 5-ацетил-2аминооксазола , т.пл. 214-215 С. И р и м е р 2. Обща  процедура д 2-замещенных-амин з-5-ацетш1имидазолов (V). Смесь 2,0 г (16 ммоль) 5-ацетил2-аминооксазола , 20 мл соответствую щего амина и 30 мл воды кип т т с обратным холодильником в течение 396 ч (в случае некоторых липофильных аминов необходимо добавл ть изо пропанол дл  получени  гомогенной реакционной смеси). Смесь концентрируют (при необходимости отгон ют дл  удалени  всех следов амина), а остаток затем хроматографируют на 60 г силикагел , использу  в качест ве элюента смесь 4:1 этилацетат/гек сан. Сразу, как только элюируетс  весь менее пол рный материал (пиримидиновый побочньй продукт), колонк злюируют смесью 9:1 хлороформ/метанол дл  того, чтобы получить более пол рный имидазольный продукт. Аналитически чистый имидазол получают при перекристаллизации из подход ще го растворител . Таким образом,полу чают 2-замещенные амино-5-ацетилими дазолы, представленные в табл. 1. И р и м е р 3..Обща  процедура дл  2-замещенных амино-5-(2-бромацетил )-имидазолов (VI). Раствор 1,0 г подход щего кетона в 25 мл концентрированной бромистрводородной кислоты перемешивают при комнатной температуре и прибавл ют по капл м 5%-ный мол рный избыток брома по капл м в течение 2 мин. Затем смесь нагревают при 80°С (внешний нагрев) в течение 1 ч, за это врем  окраска, придаваема  бромом ,исчезает. Смесь охлаждают, затем концентрируют. Осадок тщательно растирают с. насьш5енным раствором бикар- . боната натри  и собирают осадок, образовавшийс  в этой основной среде , промывают его водой, атем сушат в вакууме и получают 2-амино-5 (2-бромацетил) имидазолы (см.табл.2) в виде твердых продуктов, котоые охарактеризованы ЯМР-спктрами в ДМСр-dt. П р и м е р 4. Обща  процедура дл  2-гуанидино-4-(2-замещенный амино-4-имидазолил )-тиазол гидробромидов ( Ш.Вг). Смесь 1 г бромацетилимидазола примера 3, зквимол рного количества амидинотиомочевины и 50 мп ацетона кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч, за это врем  продукт осаждаетс  в виде его монобромистоводородной соли. Этот твердый продукт собирают, промывают ацетоном и сушат в вакууме. Затем его превращают в его дихлоргидрат, как описано в примере 5. П р и м е р 5. Обща  процедура дл  получени  дихлоргидратов-2-гуанидино-4- (2-замещенный амино-4-имидазолил )-тиазолов (Щ(НС1)). Бромистоводородную соль перемешивают в 50 мл насьш1енного раствора бикарбоната натри  в течение 1530 мин. Твердый продукт в виде свободного основани  собирают, промывают водой, затем сушат в вакууме. Этот твердый продукт раствор ют в минимальном количестве метанола. Метанольный раствор насьш ают газообразным НС1, затем медленно разбавл ют эфиром. Собирают полученный осадок , промьтают эфиром, затем сушат в , получают дихлоргидрат, которьш характеризуют элементным анализом (сожжение) и/или спектральными данными. Выход дихлоргидрата, полз енного по примерам 4-5, результаты его элементного анализа и/или спектральные данные приведены в табл. 3. П р и м е р 6. Антисекреторна  ктивность к вьщелению желудочного
S
Антисекреторна  активность к выделению желудочного сока соединений изобретени  была определена на некормленных в течение ночи и наход щихс  в сознании сумчатых собаках Хейденхайна. Пентагастрин (Пентаволон-Айерст ) используют дл  стимул ции вьщелени  кислоты при непрерывной инфузии в поверхностную ножную вену заранее определенными дозами , чтобы стимулировать близкое к максимальному вьщелению желудочного сока из жедудочного мешка. Желудочный сок собирают с интервалами 30.мин от начала инфузии пентагастрина и измер ют с точностью до 0,1 мл. За врем  эксперимента делают 10 сборов у каждой собаки. Концентрацию кислоты определ ют титрованием 1,0 МП желудочного сока до рН 7,4 0,1 N гидроокисью натри , использу  автоматическую бюретку и рН-метр со стекл нным электродом (Радометр).
Лекарство или носитель ввод т внутривенно через 90 мин после начала инфузий пентагастрина в дозе 1 мг/кг или менее. Антисекреторное действие на выделение желудочного сока вычисл ют при сравнении самого низкого выделени  сока после введени  лекарства со средним вьщелением сока непосредственно перед введением лекарства.
Продукты h,, п, г, и ее примера 3 в дозе 1 мг/кг ингибируют желудочную секрецию по крайней мере на 21% Предпочтительные продукты f - h и W ингибируют желудочную секрецию по крайней мере на 97% при такой же или меньшей дозе. При дозе 3 мг/кг соединение дает 42% ингибировани . При дозе 0,1 мг/кг соединение ее дает 72% ингибировани .
Пример 7. Hj-Антагонистическа  активность по отношению к гистамину .
Н -Антагонистическую активност.ь по отношению к гистамину соединений изобретени  определ ют следующим образом.
Морских свинок быстро убивают ударом по голове, извлекают сердце и правое предсердие рассекают. Предсердие суспендируют изотермически в 10 мл тканевой ванны с контролируемой температурой (32+2 С),содержащей оксигенированный (95% Oi, 5%
959076
СО) буфер Кребса-Хензелейта (рН 7,4) дают стабилизироватьс  в течение приблизительно 1 ч, в течение этого времени тканевую ванну несколько раз 5 промьзают сильным напором струи. Индивидуальные сокращени  предсерди  следуют за перемещаемым под действием силы трансдуктором, соединенным с кардиотахометром и регистрирующим О полиграфом Грасса. После получени  кривой доза-ответ дл  гистамина ванну , содержащую каждое предсердие, несколько раз промывают сильной струей свежего буфера, и предсердие сно5 ва уравновешиваетс  до основной интенсивности . После возвращени  к основной интенсивности прибавл ют испытуемые соединени  в выбранных конечных концентраци х и снова определ ют кривую доза гистамина-ответ в присутствии антагониста. Результаты выражены как доза-соотношение концентраций гистамина, требуемых дл  получени  половины максимального стимулировани  в присутствии и в отсутствие антагониста, и кажуща с  константа диссоциации Н -рецептора антагониста рЛ2 определена.
Продукты а- t, п, ои§-вв примера 5 величины pAj по крайней мере 5,9. Предпочтительные продукты f, i, п, S, t и W дают рА 7,0 и выше.
П р и м е р 8. Ингибирование вызванных этанолом  зв у крыс.
5 Противо звенна  активность продуктов изобретени  также быпа определена при испытании на  зве, вызванной этанолом, у крысы. В этом испытании некормленным в течение ночи
0 крысам дают лекарство (5 мг/кг) или воду орально за 15 мин до орального введени  дозы абсолютного этанола (1,0 мл). Час спуст  после введени  этанола животных убивают и желудки
5 исследуют на наличие повреждений. После умерщвлени  вскрывают брюшную полость, помещают в пилорус запирающий гемостат. Инжектируют 6 мл 4%-ного раствора формальдегида в желудок
0 с желудочной питающей трубкой и используют второй запирающий гемостат дл  закрыти  пищевода. Желудок удал ют , открывают вдоль наибольшей кривизны и исследуют на изъ звление.
Система оценки, использованна  дл  количества повреждений, вызванных этанолом, следующа : 7 Оценка Определение 1Нормальный вид желудка 2Повреждени  точечных размеров 3Повреждени , 2 или мен ше, могут быть точечны изъ звлени  4- Повреждени , больше 2, могут быть точечные изъ звлени , 5Повреждений с кровотечением . Дл  каждой группы животных вычис л ют индекс изъ звлений следующим образом: Индекс изъ звлений (сумма оценок группы ) X (cjTMMa числа  зв в группе) X(фракци  группы, имеющей какие-либо случайные изъ звлени ).
CHjNH
CHj(CH,)2NH
СНз(СН2)зШ
Cti3(CH2)4NH
ск(СЕ)т
CE(
СН()Н
CE.)Ntt
CHj(CH2)gNH
(CHj)CHNH
С2Н5(СНз)СНЫН
(СНз)2СН(СН2)2МН
Циклопропиламино
Циклопентиламино
Циклогексиламино 78 Процент ингибировани   зв вычисл ют следуюпщм образом: % ингибиро-ч, вани  100 V(индекс изъ звлени  контрол ) - (индекс изъ звлени  обработанных лекарством) : (индекс изъ звлени  контрол . При оральной дозе продукты а-К, м, г - п, W, у, Z, вв и ее пример.а 5 показывают ингибирование по крайней мере 19% изъ звлени , вызванного этанолом. При этой же самой дозе соединени  о, V, х и аа не показывают значительной активности, соединени  п, р и. g показывают 7-13% ингибировани , ооединени  ее показывают 21-51% ингибировани , а предпочтительные соединени  f-i, s, t и W показывают 86-100% ингибировани  . ,Т а б л и ц а 1
CHjCCHp NH
91
CHj(CHj)NH
85
IH), 4,33 (синглет, 2H), 3,15 (квадруплет , 2Н), 1,50 (мультиплет, 2Н), 0,87 (триплет, ЗН)
7,88 (синглет, 1Н 7,0 (широка , IH), 4,43 (синглет, 2Н), 3,27 (мультиплет , 2Н), 1,43 (мультиплет, 4Н), 0,87 (триплет, ЗН)
7,67 (синглет, IH), 6,5 (широка , IH), 4,27 (синглет, 2Н), 3,28 (мультиплет, 2Н), 1,38 (мультиплет, 6Н), 0,91 (триплет , ЗН)
11
Выход,
Замещенна  аминогруппа (R)
CHjCCH -NH
75
СН j(CH2)iNH
97
СНз(СН),Ш
98
CHgCCH gNH
90
СНз(СН2)эКН
99
:CH3)iCHNH
63
C,H5j(CHj)CHNH
60
(СНэ)оСН(СН,)1Ш
80
45
Циклопропиламино
81
Циклoneнтиламино
83
Циклогексиламино
92
12
1195907 Продолжение табл.2
ЯМР (дельта, млн. доли)
7,65 (синглет, IH), 6,5 (широка , IH), 4,32 (синглет, 2Н), 3,17 (мультшшет, 2Н), 1,31 (мультиш1ет,8Н), 0,83 (триЗН )
плет,
8,23 (синглет, IH), 4,56 (синглет, 2Н), 3,30 (мультиплет, 2Н), 1,21 (широкий синглет, ЮН), 0,80 (триплет , ЗН)
8.22(синглет, IH), 4,49 (синглет, 2Н), 3,26 (мультиплет, 2Н), 1,22 (широкий синглет, I2H), 0,84 (триплет, ЗН)
8.23(синглет, IH), 4,58 (синглет, 2Н), 3,27 (мультиплет, 2Н), 1,27 (широкий синглет, I4H), 0,80 (триплет , ЗН)
8,06 (синглет, IH), 4,46 (синглет, 2Н), 3,20 (широка , 2Н), 1,26 (широкий синглет 16Н), 0,80 (триплет,ЗН)
7,75 (синглет, IH), 6,43 (широкий дублет, IH), 4,38 (синглет, 2Н), 3,90 (мультиплет, IH), 1,19 (дублет, 6Н)
7,50 (синглет, IH), 5,4 (широка , IH 4,11 (синглет, 2Н), 3,75 (мультиплет 2н), 1,48 (мультиплет, 2Н), 1,2 (дyблет , ЗН), 0,90 (триплет, ЗН)
7,87 (синглет, IH), 6,9 (широка , IH), 4,42 (синглет, 2Н), 3,28 (мультиплет , 2Н), 1,9-1,3 (мультиплет, ЗН), 0,92 (дублет, 6Н)
7.94(синглет, IH), 5,4 (широка , IH), 4,47 (синглет, 2Н), 0,9-0,4 (широка , 5Н)
7,97 (синглет, IH), 7,0 (широка , IH), 4,46 (синглет, 2Н), 4,1 (широка , IH), 2,0-1,4 (широка , 8Н)
7,87 (синглет, IH), 6,9 (широка , IH), 4,42 (синглет, 2Н), 3,5 (широка , IH), 2,0-1,0 (мультиплет, ЮН)
7.95(синглет, IH), 7,8 (широка , IH), 7,15 (синглет, 5Н), 4,5 (синглет , и дублет, 4Н)
(CH2)NH
84
C(iif(cH)m
76
C(,l{(CE2)m
75
2-(4-Пиридил)91 этиламино
2-(2-Пиридил)
94 этиламино
4-Хлорфенетил100 амино
(
53
60
62
100
47
71
7,73 (синглет, IH), 7,23 (синглет, 5Н), 6,63 (широка , IH), 4,36 (синглет ,2Н), 3,42 (триплет, 2Н), 2,80 (триплет, 2Н)
7,67 (синглет, IH), 7,20 (синглет, 5Н), 6,64 (широка , IH), 4,37 (синглет , 2Н), 3,18 (триплет, 2Н), 2,60 (триплет, 2Н), 1,83 (мультиплет, 2Н)
7,79 (синглет. III), 7,37 (синглет, 5Н), 6,77 (широка , IH),, 4,42 (сииглет , 2Н), 3,33 (мультиплет, 2Н), 1,9-1,6 (мультиплет, 6Н)
8,45 (дублет, 2Н), 7,72 (синглет, IH), 7,23 (дублет, IH), 6,6 (широка , IH), 4,38 (синглет, 2Н), 3,56 (мультиплет, 2Н), 2,85 (триплет, 2Н)
8,43 (дублет, IH), 7,951-7,6 (синглет и мультиплет, 2Н), 7,4-7,2 (мультиплет , 2Н), 6,75 (широка , IH), 4,34 (синглет, 2Н), 3,60 (мультиплет, 2Н), 2,97 (триплет, 2Н)
7.76(синглет, IH), 7,27 (синглет, 5Н), 6,73 (широка , ДН), 4,37 (синглет , 2Н), 3,48 (мультиплет, 2Н),
2.77(триплет, 2Н)
(СС1) - 7,64 (синглет, IH), 4,13 (синглет, 2Н), 3,20 (синглет, 6Н)
7,63 (синглет, IH), 4,23 (синглет, 2Н), 3,29 (квадруплет, 2Н), 2,86 (синглет, ЗН), 0,93 (триплет, ЗН)
7,87 (синглет, .IH), 4,42 (синглет, 2Н),,3,50 (квадруплет , 4Н), 1,13 (триплет, 6Н)
7,83 (синглет, IH), 4,41 (синглет, 2Н), 4,0-3,3 (мультиплет, 8Н)
7,81 (синглет, IH), 4,37 (синглет, 2Н), 3,40 (мультиплет, 4Н), 1,89 (мультиплет, 4Н)
7,70 (синглет, IH), 4,28 (синглет, 2Н), 3,3 (широка , 4Н, 1,4 (широка , 6Н)
74
а) CHgNH
b) C,H-NH
80
X Э
c) CHj(CH5)2NH
59 d) CH,(CH2)3NH е) CHjCCH NH f) CHj(CH)yNH g) CH(CH)NH
h) CHj(CH)NH
55
2HC1 HgO
280
Вычислено, %:С 29,27, Н 4,60,, N 29,87.
Найдено, %: С29,21,
Н 4,14- N 29,33-,S 9,17
2НС1 -.
275
Вьиислено, %:С 44,34J
.Н 4,66; N 30, 9,89 ,
Найдено, %: С32,93;
Н 5,1U N 29,39iS 9,64
C,oV-.S.2HCr.
27-229
Вычислено, %:С 35,50,
5,07j N 28,99-S 9,48
Найдено, %: С35,28-,
Н 5,14; N 28,37;S 9,42.
ЯМР (DMSO-d), дельта (млн. доли) : 8,47 (широка ,4Н), 8,09 (широка  IH), 7,93 (синглет, IH), 7,80 (синглет , IH), 3,50 (широка  2Н), 1,9-1,1 (широка ,I2H), 0,92 (триплет, ЗН) 2HC1 : Вычислено,%: С , Н 5,43; N 27,83-, S 9,10 Найдено, %: С 37,44; Н 5,48; N 26,53; S 8,34 C, . 2FC1 Вычислено, %: С 37,49; Н 6,03-; N 25,51v S 8,34 Найдено, %: С 37,71; Н 5,71V N 23,86 S 7,80 - 2НС1 . H-iO; Вычислено, %: С 39,20V Н 6,33-, N 24,61, S 8,05 Найдено, %: С 39,84, Н 5,865 N 24,60; S 8,19 . 2НС1 HjO Вычислено,%: С 40,78; Н 6,60i N 23,78-, S 7,78. Найдено,%: Н 6,13 N 23,20J S 7,72
i) CHg(CHj)gNH
43
j) СН,(СН2)э№1
k)(CHj)2CHNH42
6) C,H5(CH5)CHNH
60
m) (CHj), CH(CH2)2NH18
n) Циклопропиламино
42
о) Циклопентиламино
21
p) Циклогексиламино
38
275
2HC1 « %0 ;
Вычислено, %; С 43,63j Н 7,09,- N 22,26; S 7,28.
Найдено, %: С 43, 73; Н 6,48; N 21,60, S 7,04 ,
ЯМР. (DMSO-dj),дельта (млн.
275 доли) : 8,47 (широка , 4Н); 8,06 (широка , IH), 7,93 (синглет, IH); 7,77 (синглет , IH), 3,46 (широка . 2Н), 1,9-1,1 (широка ,I6H) 0,90 (триплет, ЗН)
ЯМР (DMSO-d), дельта (млн.
07-210 доли): 8,38 (широка , 4Н), 8,00 (широка , IH), 7,89 (синглет, IH), 7,67 (синглет IH), 3,9 (широка , IH), 1,26. (дублет, 6Н)
ЯМР (DMSO-dб), дельта (млн.
93-294 доли): 8,37 (широка , 4Н), 7,90 (синглет, IH), 7,80 (широка , IH), 7,66 (синглет IH), 4,0 (широка , IH), 1,56 (мультиплет, 2Н), 1,23 (дублет , ЗН), 0,98 (триплет, ЗН).
, : 2НС1- HjO
275
Вычислено, %: С 37,50-,
Н 6,03 N 25,51; S 8,34
Найдено, %: С 37,83; Н 5,75;
N 25,17; S 8,00
275
2НС1
Вычислено, %: С 35,72; Н 4,50; N 9,53
Найдено, %: С 35,91; Н 4,81; S 8,60.
275
C;j,,H.,,N,S,- 2НС1
Вычислено, %: С 37,70; Н 5,54; N 25.,65; S 8,38,
Найдено, %: С 37,28; Н 5,30 N 24,89; S 8,08, -.
ЯГ-1Р (DMSO-d), дельта .(млн.
275 . доли): 8,19 (широка , 4Н), 7,80 (широка , IH), 7,67 (синглет, IH), 7j48 (синглет, IH), 3,4 (мультиплет, IH), .1,9-1,0 (широка , IOH)
40
q) C4%CH2NH
r) (CH2)2NH
58
s) ,г(СН2)зШ
58
t) C HjCCH NH
44
u) 2-(4-Пиридип)48 этиламино
v) 2-(2-1Ь1ридил)- 52 этиламино
w) 4 Хлорфенетил- 60 амино
х) (CH)jN66
. 2НС1
275
Вычислено, %:С 43,53i
Н 4,44i N 25,28JS 8,30.Найдено , %: С42,95{
Н 4,75; N 24,59j5,8,25
ЯМР (DMSO-d), дельта (млн.
275 доли): 8,40 (широка , 4Н), 8,04(пшрока , IH), 7,83 (синглет, IH), 7,69 (синглет, IH), 7,30 (синглет, 5Н), 3,7 (широка , 2Н), 2,91 (триплет,
2Н) j
53-255 ,jN7S ;2НС1 - HjO
Вычислено, %: С 44,44| Н 4,90i N 22,67i S 7,42.
Найдено, %: С 44,00) Н 4,64} N 21,83v S 7,14
ЯМР (DMSO-d,), дельта (млн.
69-270 доли):.8,41 (широка , 4Н)., 8,08 (широка , IH), 7,86 (синглет, IH), 7,70 (синглет, IH), 7,14 (синглет, 5Н), 3,5 (широка , 2Н), 2,66 (мультиплет , 2Н), 1,9-1,5 (широка , 4Н)
ЯМР (DMSO-d), дельта (млн. доли): 8,89 (дублет, 2Н), 8,43 (широка , 4Н), 8,17 (дублет , 2Н), 7,98 (синглет, IH), 7,73 (синглет, IH), 4,0 (широка , 2Н), 3,36 (мультиплет, 2Н)
05-209
%%NgS - 3HCt
Вычислено, : С 38,41 Н 4,37-, N 25,60, S 7,32.
Найдено, %: С 38,38; Н 4,65; N 24,78; S 7,08qjH ,SC1 -2НС1«1/2Н20 Вычислено, %: С 40,60j
Н 4,32| N 22.,09;.S 7,23Найдено ,%: С 40,74; Н 4,32$
N 21,90i S 7,16
285
CjHijN S - 2НС1 Н20
Вычислено,%: С 31,58;
Н 5,01; N 28,64i S 9,37..
Найдено, %: С 31,20-, Н 5,22-,
N 27,86i S 8,91
у) C HjfCCHpN.
61
z) (
61
aa) Морфолино
45
68
BB) Пирролидино
38
cc) Пиперидине
dd) (CHj)jNH
Приготовлен из С, Н ) j-NH по методикам примеров 2-5,
275
;j-S 2HC1 - HjO Вычислено, %: С 33,71,
Н 5,38i N 27,52j S 9,00
Найдено, %: С 33,92-; Н 4,90}
N 27,45; S 9,19
2HC1
275
Вычислено, %: С 37,50; Н 5,44; N 27,83 S 9,10.
Найдено, %: С 37,37 Н 5,41; N 26,43; S 8,80
270
. SiV-S 2НС1 .
. Вычислено, %: С 36,07; Н 4,68 N 26,77} S 8,75 .
Найдено, % : С 35,97; Н 5,06; N 25,95;. S 8,62
2НС1 - 1/2Н2.0
280
Вычислено, %: С 36,77;
Н 5,05; N 27,29$ S 8,92 Найдено, %: С 37,145,
Н 4,98; N 27,02; S 8,38.
2НС1 . 1/2h2.0
250
Вычислено, %: С 38,61,
Н 5,40i N 26,27; S 8,59 Найдено, %: С 38,67;
Н N 26,05; S 8,71
,S Hbr HC1
.
вычислено, %: С 44,40 Н 5,18; N 20,14; S 5,49.
Найдено, %: С 44,00; Н 4,97-, N 19,73; S 6,51

Claims (2)

  1. , 1. Способ получения 2-гуаниди: но-4-(2-замещенный амино-4-имидазолил)-тиазолов общей формулы ί
    N. -D.
    где - группа NHR^ или NR3R4;
    - (С<| -С1е)-алкил, (С^-Ср-пир ид ил ал кил или (C-j-C^) -фенил алкил, возможно замещенный хлором;
    R^и R^ - каждый независимо (С4-Cfi)алкил или взятые вместе с атомом азота* к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, или их бромисто водородных солей, отличаю- ’щ и й с я тем, что, с целью расширения ассортимента имидазолилтиазолов и увеличения их выхода, оксазол формулы Ц|. >снг
    II 0 О подвергают взаимодействию с избытком амина формулы
    H2NR2 или HNRgR^ где Rj, R4, R2 определены выше, в воде или в смеси воды и изопро- ; панола при температуре кипения реакционной смеси с получением 5-ацетилимидазола формулы Ш сн3 где R·)4|указан выше, бромируют имидазол формулы 0 бромом в концентрированной бромистоводородной кислоте при температуре 80 °C с образованием бромацетилими— дазола формулы IV
    Н D
    СН2Вг где R, jуказан выше, !и бромацетилимидазол формулы ξ* подвергают взаимодействию с соединением формулы V >
    s
    II ^NH
    HzN-C-lNH-cf xNH2 в ацетоне при температуре кипения реакционной смеси с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кристаллической бромистоводородной соли.
  2. 2. Способ получения ацетилимидазола формулы ΙΪΙ oyV1 сн3 где Rj - группа формулы NHR2 или _ NR3R4;
    I R2 (С^-С^-алкил, (С4 -С д)-пиридилалкил или (С7-С1о)-фенилалкил, возможно замещенный хлором;
    R3 и R4 - каждый независимо - (С4С6)-алкил или взятые вместе с атомом азота, к· которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, отличающ и й_с я тем , что оксазол формулы fj подвергают взаимодействию с избытком амина формулы
    HjNRj- или HNRgR^ в воде или в смеси воды и изопропанола при температуре кипения реакционной смеси с выделением целевого продукта.
SU833585699A 1982-05-10 1983-05-03 Способ получени 2-гуанидино- 4-(2-замещенный амино-4-имидазолил)-тиазолов или их бромистоводородных солей и способ получени ацетилимидазола SU1195907A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/376,486 US4435396A (en) 1982-05-10 1982-05-10 Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1195907A3 true SU1195907A3 (ru) 1985-11-30

Family

ID=23485203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833585699A SU1195907A3 (ru) 1982-05-10 1983-05-03 Способ получени 2-гуанидино- 4-(2-замещенный амино-4-имидазолил)-тиазолов или их бромистоводородных солей и способ получени ацетилимидазола

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4435396A (ru)
EP (1) EP0094191B1 (ru)
JP (1) JPS58206588A (ru)
KR (1) KR860000931B1 (ru)
AT (1) ATE33649T1 (ru)
AU (2) AU539244B2 (ru)
CA (1) CA1201120A (ru)
CS (1) CS252461B2 (ru)
DD (1) DD209828A5 (ru)
DE (1) DE3376322D1 (ru)
DK (1) DK163829B (ru)
EG (1) EG17029A (ru)
ES (1) ES522223A0 (ru)
FI (1) FI78481C (ru)
GR (1) GR79279B (ru)
GT (1) GT198302123A (ru)
HU (2) HU190899B (ru)
IE (1) IE55229B1 (ru)
IL (1) IL68630A (ru)
NO (1) NO159932C (ru)
NZ (1) NZ204158A (ru)
PL (1) PL141199B1 (ru)
PT (1) PT76662B (ru)
SU (1) SU1195907A3 (ru)
YU (1) YU42857B (ru)
ZA (1) ZA833286B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4554276A (en) * 1983-10-03 1985-11-19 Pfizer Inc. 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
US4673677A (en) * 1983-10-03 1987-06-16 Pfizer Inc. Method for treatment of gastrointestinal disorders
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
US4636498A (en) * 1984-10-11 1987-01-13 Pfizer Inc. Formulation of antiinflammatory drugs
US4632993A (en) * 1984-10-11 1986-12-30 Pfizer Inc. Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide
WO1986003203A1 (en) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienylthiazole derivatives
US4814341A (en) * 1986-08-26 1989-03-21 Reiter Lawrence A 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents
ES2031514T3 (es) * 1986-08-29 1992-12-16 Pfizer Inc. 2-guanidino-4-ariltiazoles para el tratamiento de ulceras pepticas.
EP0269239B1 (en) * 1986-10-29 1994-06-08 Pfizer Inc. Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole and the crystalline dihydrochloride trihydrate thereof
EP0703782A1 (en) * 1993-06-15 1996-04-03 Pfizer Inc. H2-antagonists as immune stimulants in bacterial infections of cattle or swine
US8536185B2 (en) 2008-09-22 2013-09-17 Cayman Chemical Company, Incorporated Multiheteroaryl compounds as inhibitors of H-PGDS and their use for treating prostaglandin D2 mediated diseases
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3519637A (en) 1966-12-06 1970-07-07 Hoffmann La Roche 1-(4-thiazolylmethyl)nitroimidazole derivatives
DE2142585A1 (de) * 1971-08-20 1973-02-22 Schering Ag 2-(5-nitro-2-thiazolyl)-benzimidazole
FR2284601A1 (fr) * 1974-09-10 1976-04-09 Inst Francais Du Petrole Composes guanidino-heterocycliques alkyles, leur preparation et leur utilisation comme additifs pour carburants et lubrifiants
US4220654A (en) 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
US4374843A (en) 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединени . Т. 5, с. 536. *

Also Published As

Publication number Publication date
YU99683A (en) 1986-02-28
ZA833286B (en) 1984-12-24
FI831595A0 (fi) 1983-05-09
FI831595L (fi) 1983-11-11
NZ204158A (en) 1986-05-09
FI78481B (fi) 1989-04-28
AU3081584A (en) 1984-11-08
ATE33649T1 (de) 1988-05-15
YU42857B (en) 1988-12-31
DE3376322D1 (en) 1988-05-26
KR860000931B1 (ko) 1986-07-19
AU539244B2 (en) 1984-09-20
NO159932B (no) 1988-11-14
ES8407045A1 (es) 1984-08-16
DK205883A (da) 1983-11-11
FI78481C (fi) 1989-08-10
IE55229B1 (en) 1990-07-04
PT76662A (en) 1983-06-01
HU196377B (en) 1988-11-28
EP0094191B1 (en) 1988-04-20
EG17029A (en) 1992-06-30
IL68630A (en) 1987-03-31
DD209828A5 (de) 1984-05-23
PL241840A1 (en) 1985-01-16
US4435396A (en) 1984-03-06
AU566755B2 (en) 1987-10-29
IL68630A0 (en) 1983-09-30
GR79279B (ru) 1984-10-22
NO159932C (no) 1989-02-22
DK163829B (da) 1992-04-06
GT198302123A (es) 1984-10-27
JPS58206588A (ja) 1983-12-01
DK205883D0 (da) 1983-05-09
AU1436383A (en) 1983-11-17
NO831632L (no) 1983-11-11
ES522223A0 (es) 1984-08-16
KR840004745A (ko) 1984-10-24
EP0094191A1 (en) 1983-11-16
IE831061L (en) 1983-11-10
PT76662B (en) 1986-04-16
CS252461B2 (en) 1987-09-17
CA1201120A (en) 1986-02-25
PL141199B1 (en) 1987-07-31
CS318483A2 (en) 1987-02-12
HU190899B (en) 1986-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79312B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-1h-imidazo-/4,5-c/pyridiner och n-oxider och syra-additionssalter daerav.
SU1195907A3 (ru) Способ получени 2-гуанидино- 4-(2-замещенный амино-4-имидазолил)-тиазолов или их бромистоводородных солей и способ получени ацетилимидазола
SU1153829A3 (ru) Способ получени 2-гуанидино-4-имидазотиазолов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот
CS248750B2 (en) Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols
HU188852B (en) Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer
CH635586A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,3-dihydroimidazo(4,5-b)pyridin-2-onen.
US3755583A (en) Chas0!nhx
EP0017484A1 (en) 2-Imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
US4649145A (en) Thiazole derivatives
KR860000103B1 (ko) 3&#39;-치환-5&#39;-(2-아미노-4-피리딜)-1&#39;, 2&#39;, 4&#39;-트리아졸류의 제조 방법
US3960847A (en) 9-Substituted-4-oxopyrido(1,2-α)pyrimidine-3-carboxylic acids and derivatives thereof
US4590299A (en) 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles
SU1311621A3 (ru) Способ получени 2-гуанидино-4-триазолил-тиазолов
US4452987A (en) Haloacetyl imidazoles
US4510313A (en) 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
US3752893A (en) Method for inhibiting gastric acid secretion in mammals
Heyl et al. Studies on Carcinolytic Compounds. VI. Substituted 2-(Aldo-Polyhydroxyalkyl)-benzimidazoles
DE3248094C1 (de) 7H-Dibenzo(a,c)cyclohepten-5-on(7)-Derivate,Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekaempfung psychischer Erkrankungen und von Magen-und/oder Darmgeschwueren
US3518277A (en) 2 - beta - diloweralkylaminopropionyl-1 - phenyl - 1,2,3,4 - tetrahydrobenzothieno(2,3-c)pyridines
CS235969B2 (cs) Způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů
NZ207257A (en) 2-guanidino-thiazoles
JPH059436B2 (ru)