HU190899B - Process for producing therapeutic preparations containing 1-guanidino-4-/2-substituted amine-4-imidazolil/-thiazoles and the narrow circle of compounds - Google Patents
Process for producing therapeutic preparations containing 1-guanidino-4-/2-substituted amine-4-imidazolil/-thiazoles and the narrow circle of compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU190899B HU190899B HU831581A HU158183A HU190899B HU 190899 B HU190899 B HU 190899B HU 831581 A HU831581 A HU 831581A HU 158183 A HU158183 A HU 158183A HU 190899 B HU190899 B HU 190899B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- salt
- compound
- compounds
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás 2-guanidino-4-(2szubsztituált amino-4-imidazoliI)-tiazoIok és a vegyületek szűkebb körét tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti új eljárás a vegyületek rövidebb szénláncú ismert homológjainak és új vegyületek előállítására is szolgál. A fenti vegyületek antiszekréciós hatású szerek, továbbá hisztamin-H2 antagonisták és/vagy az etanol által előidézett gyomorfekélyesedést gátolják patkányon és így a peptikus fekélyek kezelésére és megelőzésére is alkalmasak.
A peptikus fekélyeken értjük a krónikus gyomorés nyombélfekélyeket. Ezeknek a fekélyeknek a gyógyítására az állapot súlyosságától függően különböző kezelési módok ismeretesek, mint pl. diétás intézkedések, gyógyszerterápia vagy sebészet. Különösen értékes gyógyszerek a gyomorsav túltengés kezelésénél és a peptikus fekélyeknél a hisztamin-H2 receptor antagonisták, melyek blokkolják a H2 receptor támadási helyeken az állat testében a fiziológiailag ható hisztamint és ezáltal a gyomorsavelválasztást gátolják. A találmány szerint előállított vegyületek patkányon gátolják az etanollal előidézett fekélyeket és emiatt az új vegyületek a gyomorfekélyek gátlásában klinikai értékkel rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknél Ra j elentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 7-10 szénatomos fenilalkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben klór-, bróm- vagy fluoratommal, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve már leírták fekélyellenes szerekként, melyek antiszekréciós és hisztamin-H, antagonista hatásukkal tűntek ki. (LaMattine és Lipinski, 196 231 és 293 574 alapszámú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi bejelentések.)
A találmány szerinti új eljárás előnyös az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál, ahol az Ra jelentése 3-6 szénatomos alkil- vagy 7-10 szénatomos fenil-alkilcsoport. A találmány szerinti eljárás továbbá a (II) általános képletű, szerkezetileg rokon vegyületek előállítására is alkalmas, mely vegyületeket a fent említett Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírások szerinti eljárásokkal nem lehetett előállítani.
Azt találtuk, hogy egy primer vagy szekunder, amin (IV) általános képletű 2-amino-5-acetil-oxazollal reagálva (V) általános képletű 2-(szubsztituált amino)-5-acetil-imidazol-intermediert képez. Ilyen reakciót korábban nem figyeltek meg. A 2-metiloxazol-4-karbonsav gyűrűs oxigénjét NH-val vagy NC6H5-tel helyettesítették hasonló körülmények között, dekarboxilezés közben. (Cornforth and Cornforth, J. Chem. Soc. 1947: 96-102.)
A találmány szerint (III) általános képletű 2-guanidino-4-(2-amino-4-imidazolil)-tiazolokat és savaddíciós sóit állítjuk elő - ahol
R4 jelentése -NHR5 vagy -NR2R3;
jelentése 1-12 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 6-10 szénatomos piridilalkil- vagy 7-12 szénatomos fenilalkilcsoport, amely adott esetben a fenilgyűrűn klór-, vagy bróm-, vagy fluoratommal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztítuált és
R2 vagy R3 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
R2 és R3 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, pirrolidin, piperidin, perhidro-lHazepin vagy morfolingyűrűt képez.
Másrészt, a találmány szerint (II) általános képletű új a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét k'épező 2-guanidino-4-(2-amino-4-imidazolil)-tiazolokat állítunk elő, ahol
R jelentése -NHR1 vagy -NR2R3;
R1 jelentése 7-12 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos piridilalkil- vagy 11-12 szénatomos fenilalkil-csoport, mely adott esetben a fenilcsoporton klór-, vagy fluor- vagy brómatommal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztítuált,
R2ésR3 1^4 szénatomos alkilcsoport,
R2 és R3 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, pirrolidin, piperidin, perhidro-lHazepin vagy morfolingyűrűt képeznek és előállítjuk a vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit is.
A fent említett csoportokban a szénlánc egyenes vagy elágazó lehet és a szubsztítuált csoportok, mint pl. a fenilcsoport, helyettesíthető a szénlánc bármelyik szénatomján. Gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók azok, amelyeket egy vagy több ekvivalens savval képezünk. A megfelelő savak pl. a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, para-toluolszulfonsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, citromsav stb. Az ilyen sók listáját tartalmazza Berge etal J. Pharm. Sci 66:1-19, 1977.
Antiszekréciós hatásuk, hisztamin-H2 antagonista hatásuk és/vagy etanol-indukálta fekélygátló hatásuk következtében az alábbi (II) általános képletű vegyületek a legelőnyösebbek:
1. ahol R jelentése NHR1 és R1 jelentése 7-12 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyös, ha R1 n-C7H„, n~CgHj7 es n-CyHjg,
2. ha R jelentése NHR1 és R1 jelentése 6-10 szénatomos piridil-alkilcsoport, és R1 előnyösen 2-(2-piridil)-etilcsoportot jelent;
3. ha R jelentése NHR1 és R1 11—12 szénatomos fe nilalkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben helyettesített és R1 előnyösen 5-fenil-l-pentilcsoportot jelent és
4. ha R jelentése NR2R3, akkor előnyösen piperidinocsoportot jelent.
A találmány kiterjed továbbá a (II) általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyomorfekélyellenes gyógyászati készítmények előállítására is.
A (III) általános képletű terméket előnyösen monohidrobromidsó formájában izoláljuk a reakcióelegyből, melyet kívánt esetben szabad bázissá alakíthatunk, vagy pedig gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk, pl. dihidrokloriddá. A találmány kiterjed a (III) általános képletű vegyületek monohidrobromid sóinak előállítására, mely utóbbi sók különös előnnyel rendelkeznek a (III) általános képletű vegyületek kezdeti izolálása szempontjából.
A különösen hatásos antiszekréciós hisztamin-H2 antagonista és etanol indukált fekélygátló hatásuk miatt R4 előnyös jelentései a következők:
1. ha R4 NHR5-t jelent és R51-12 szénatomos alkil-23
190.899 csoport, akkor R5 előnyösen n-C6H,3, n-C7H,6, n-CgH17 és n-C9H19;
2. ha R4 NHR5 és R5 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, akkor R5 jelentése ciklopropilcsoport;
3. ha R4 jelentése NHR5 és R5 6-10 szénatomos piridilalkilcsoport, akkor R5 előnyösen 2-(2-piridil)etilcsoportot jelent;
4. ha R4 jelentése NHR5 és R5 jelentése 7-12 szénatomos fenilalkilcsoport, amely adott esetben a fenilcsoporton szubsztituált, akkor R5 előnyösen
2-(p-klórfenil)-etil-, 3-fenil-í-propil-, 4-fenil-lbutil- vagy 5-fenil-l-pentilcsoportot jelent;
5. ha R4 jelentése NR2R3, akkor előnyös a piperidinocsoport.
A (III) általános képletű vegyületeket a fenti kémiai lépésekkel állíthatjuk elő:
(IV)->(V)^(VI)^(III).
Az első lépést, azaz a (IV) általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyületekké alakítását vizes oldószerben az amin reagens feleslegének jelenlétében végezzük. Ha a reakciókörülmények között a reagensek oldódnak, akkor előnyösen csak vizet használunk oldószerként. Ha a reakciókörülmények között az oldódás nem teljes, akkor hozzáadunk poláros vízzel elegyedő inért szerves oldószert. Inért oldószeren olyan oldószert értünk, amely nem reagál a reagensekkel, a közbenső termékekkel vagy a termékekkel oly módon, hogy a kívánt termék termelése csökkenne. Előnyösen étereket, pl. tetrahidrofuránt vagy rövidszénláncú előnyösen elágazó láncú alkoholokat használunk. Előnyös szerves oldószerként az oldékonyság fokozására izopropanolt használunk. A reakciót könnyen nyomon követhetjük vékonyrétcg-kromatográfiásan, pl. szilikagél lemezekkel és eluálószerként 1-10% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. A reakciót általában addig folytatjuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás analízis már nem mutat ki amino-oxazolt és ezáltal egyszerűsödik a tiszta intermedier izolálása. A reakciót széles hőmérsékleti intervallumon belül végezhetjük 50-150 °C között és szükség esetén nyomás alatt. A reakciót a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén 50-100 °C között is végezhetjük, a vizes amin vagy a vizes amin és szerves oldószer elegyének forráspontjától függően. Az (V) általános képletű intermediereket rendszerint bepárlással izoláljuk és oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kívánt esetben a terméket szerves oldószerből, pl. acetonitrilből, toluolból vagy ciklohexánból kristályosítva tisztíthatjuk.
A második lépést az (V) általános képletű vegyületek (VI) általános képletű vegyületekké való alakítását úgy végezhetjük, hogy a (V) általános képletű vegyületekben a metilcsoportot, melyet karbonilcsoporttal aktiválunk, savkatalizáltan brómozzuk. A reakció során számos brómozószert használhatunk, előnyösen azonban maga a bróm a legmegfelelőbb. Előnyös savként, amely oldószerként is szolgálhat, koncentrált hidrogénbromidot használunk. A (VI) általános képletű közbenső terméket könnyen izolálhatjuk bepárlással és vizes bázissal történő semlegesítéssel vízben oldhatatlan szabad bázis formájában.
A 3. lépés szerint a (VI) általános képletű vegyületekből (III) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy a (VI) általános képletű vegyületet mólekvivalens amidinotiokarbamiddal kondenzáljuk. A reakciót inért szerves oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, rövidszénláncú alkoholban, etanolban vagy izopropanolban vagy rövidszénláncú ketonban pl. acetonban vagy metiletilketonban végezzük. Acetont használunk előnyösen oldószerként, mert ebből az oldószerből a termék monohidrobromid só formájában könnyen kiválik és így könnyen kinyerhető jó termeléssel egyszerű szűrés segítségével. A hídrobromid sót szabad bázissá alakítjuk semlegesítéssel vagy extrahálási módszerekkel. Más gyógyászatilag elfogadható sók előállítása céljából a szabad bázist szerves oldószerben feloldjuk és egy vagy legalább két ekvivalens savat adunk hozzá. A sót szűréssel, koncentrálással vagy kicsapószer hozzáadásával nyerjük ki, vagy ezeket a lépéseket kombinálhatjuk. Az előnyös só a dihidroklorid, melyet a szabad bázis metanolos oldatából könnyen kicsaphatunk, ha az oldaton keresztül vízmentes sósavgázt diffundáltatunk.
A jelen eljáráshoz szükséges 5-acetil-2-aminooxazol ismert vegyűlet. (Kochetikov et al., Chemical Abstracts 54: 14230h [1960.]) Alább következik egy előnyös előállítási mód. A találmány előállításához szintén szükséges amidinotiakarbamid és az aminok kereskedelemben hozzáférhető termékek vagy irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő. így pl. a
2-arrinoheptánt 2-heptanonból állíthatjuk elő az oxiir redukciójával, reduktív aminálásával vagy Leukart-féle reakcióval. Rohrmann és Schonle, J. Am. Chem. Soc. 70: 2811 (1948);a2-metil-l-amino-ciklohexánt 2-metilciklohexán 2-metil- 1-amino-ciklohexán Hoffmann-féle lebontásával állíthatjuk elő. (Gutt. Bér. 40: 2061 [1907]), az N-ctil-2-fenil-2-propilamint reduktív aminálással állíthatjuk elő Woodruff et és társai J. Am. Chem. Soc. 62: 922 (1940); és a 2-(3-piridiI)-2-propilamint Leukart-féle redukcióval állíthatjuk elő (lásd Burger és Walters, ibid ~T2·. 1988 [1950]).
A (III) általános képletű vegyületek fekélyellenes gyógyászati hatását antiszekréciós hisztamin-H2 antagonista és/vagy etanolindukált fekélygátló hatásával bizonyítottuk patkányon, ahogy az az alábbi példákból kitűnik. Az emlősökön elért gyomorfekélygátló hatás illusztrálására a találmány szerint előállított termékeket különböző adagolási módon juttattuk az emlősöknek, pl. orálisan vagy parenterálisan. A vegyületeket előnyösen orálisan adagoltuk. Általában 0,1-20 mg/testsúly kg dózisokban adagoltuk orálisan, előnyösen 0,2-2,5 mg/kg naponta egyszeri vagy osztott dózisokban. Ha parenterális adagolásra van szükség, akkor a vegyületeket 0,1-1,0 mg/testsúly kg össznapi dózisban adagolhatjuk, ez azonban az orvos belátása szerint változhat: attól függően, hogy a kezelendő beteg állapota milyen, és, hogy melyik hatóanyagot használjuk. A hatóanyagot önmagában vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal kombinálhatjuk egyszeri vagy többszöri dózisokban. Gyógyászatilag megfelelő hordozóként használhatunk inért hígítókat vagy töltőanyagokat , steril vizes oldatokat és különböző szerves oldószereket. Ha a (II) általános képletű új vegyületeket és sóikat és gyógyászatilag elfogadható hordozókat összekeverjük, akkor a kapott gyógyszerkészítményeket különböző dózisformákban adagolhatjuk, 3
190.899 pl. tabletta, por, kapszula, cukorka, szirup stb. formájában. A gyógyszerkészítményeket kívánt esetben kiegészíthetjük további komponensekkel is, pl. ízesítők, kötőanyagok, segédanyagok stb. Orális adagolásra a különböző segédanyagok között a tab- 5 letták tartalmazhatnak nátriumcitrátot, különböző szétesést elősegítő szerekkel együtt, pl. keményítőt, alginsavat és bizonyos szilikátkomplexeket, kötőanyagokat pl. polivinilpirrolidont, szacharózt, zselatint és gumiarábikumot. Tartalmazhatnak pl. csú- 10 szást elősegítő szereket, pl. magnéziumsztearátot, nátriumlauril-szulfátot és talkumot tablettázási célokra. Hasonló típusú szilárd készítmények tartalmazhatnak töltőanyagokat, lágy és kemény zselatinkapszulákban is, ilyenek pl. a laktóz, tejcukor, vagy 15 nagy molekulasúlyú polietilénglikolok. Ha orális adagolás céljából vizes szuszpenziókat vagy elixíreket használunk, akkor a hatóanyagot összekeverhetjük különböző édesítő vagy ízesítőszerekkel, színezőkkel vagy festékekkel és kívánt esetben emulgáló- 20 szerekkel vagy szuszpendálószerekkel, továbbá hígítókkal, pl. vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel, vagy ezek elegyével.
A találmány szerint előállított termékeket előnyösen orálisan egységdózis formájában adagoljuk, azaz 25 egy fizikailag elkülöníthető dózisegységben, amely megfelelő mennyiségű hatóanyagot és gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaz. Ilyen egységdózis formák lehetnek az 5-1000 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák, melyek ha- 30 tóanyagként 10-90% (III) általános képletű vegyületet tartalmaznak a dózisegység összsúlyára vonatkoztatva.
Parenterális adagolásnál a (III) általános képletű vegyületeket oldatok vagy szuszpenziók formájában 35 adagoljuk steril vizes oldatban, pl. vizes propilénglikolt, nátrium-kloridot, dextrózt vagy nátriumhidrogénkarbonát oldatot használhatunk. Kívánt esetben ezeket a dózisformákat pufferezhetjük. Parenterális adagolásra a megfelelő steril folyadékok előállítását 40 szakember ismeri.
A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa
5-Acetil-2-aminooxazol (IV)
132,3 g (0,80 mól) 2-bróm-l-hidroxi-3-oxo-l-butén, 120,1 g (2,0 mól) karbamid és 1,85 1 aceton elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük egy óra hoszszat. Az elegyet koncentráljuk és az olajos maradékot 60 ml vízben feloldjuk, majd koncentrált ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten fél óra hosszat állni hagyjuk, eközben csapadék keletkezik. Elkülönítjük és vákuumban szárítjuk. 61,1 g nyers terméket kapunk. A szűrletet ismét koncentráljuk, az olajos maradékot 50 ml vízben felvesszük és koncentrált ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. Egy éjszakán keresztül állni hagyjuk és így egy második nyersterméket kapunk, amelyből 17,6 g-ot izolálunk. Mindkét terméket összeöntjük és metanolból átkristályosítjuk. 50,3 g (50%) 5-acetil-2aminooxazolt kapunk. Olvadáspont 214-215°.
2. példa
Az (V) általános képletű 2-szubsztituált-amino-5acetil-imidazolok általános előállítási módja
2,0 g (16 mmól) 5-acetil-2-aminooxazol, 20 ml megfelelő amin és 30 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 3-96 órán keresztül (néhány lipofil amin esetében szükség esetén izopropanolt adunk hozzá, hogy homogén reakcióelegyet kapjunk). Az elegyet koncentráljuk (szükség esetén desztilláljuk, hogy eltávolítsuk az amin valamennyi nyomát) majd a maradékot 60 g szilikagélen kromatografáljuk és eluálószerként etilacetát és hexán 4:1 arányú elegyét használjuk. Amikor az összes kevésbé poláros anyagot (pirimidín melléktermék) eluáltuk, akkor az oszlopot kloroform és metanol 19:1 arányú elegyével eluáljuk, hogy a polárosabb imidazol terméket kinyerjük. Megfelelő oldószerből átkristályosítva analitikailag tiszta imidazolt kapunk. Ily módon a következő 2-szubsztituált amino-5-acetilimidazolokat állíthatjuk elő:
| Szubsztituált aminoesoport (RJ) | Reakció- idő óra | Termelés (IV)—» (V) | Op. | Átkrístályosítási oldószer | |
| ch3nh- | 16 | 52% | 195-196° | CH3CN | |
| 5 | C,H,NH- | 4 | 52% | 198-200° | CH3CN |
| CH,(CH,),NH- | 18 | 43% | 215-216° | CH.CN | |
| CH,(CH,),NH- | 24 | 58% | 175-177° | CH3CN | |
| CH3(CH,)4NH- | 3 | 23% | 168-170° | ch3cn | |
| CH3(CH,)sNH- | 4 | 43% | 161-162° | ch3cn | |
| 10 | CH3(CH,)6NH- | 20 | 39% | 155-156° | chci3 |
| CH3(CH,)7NH- | 20 | 58% | 145-148° | toluene | |
| CH3(CH,)bNH- | 20 | 39% | 145-146° | toluene | |
| CH3(CH,)9NH- | 20 | 81% | 140-142° | ciklohexián | |
| (CH3),CHNH- | 96 | 38% | 214-215° | CH,CN | |
| 15 | C,H,(CH,)CHNH- | 60 | 27% | 194-196° | CH,CN |
| (CH,),CH(CH,),NH- | 6 | 58% | 188-190° | ch3cn | |
| ciklopropil-amino | 22 | 37% | 138-140° | CH3CN | |
| ciklopentil-amino | 5 | 33% | 229-232° | CHjCN | |
| ciklohexil-amino | 24 | 44% | 249-251° | CH3CN | |
| 20 | C„HSCH,NH- | 3 | 43% | 200-202° | CH3CN |
| C6H5(CH2)2NH- | 7 | 35% | 193-194° | CH,CN | |
| C6H3(CH,),NH- | 9 | 33% | 185-186° | CH,CN | |
| C6H5(CH2)4NH- | 23 | 58% | 170-173° | CHjCN | |
| 2-(4-piridil)ctil-amino | 3 | 41% | 232-234° | CH3CN |
190.899
ReakcióSzubsztituált aminocsoport (R4) óra
Termelés (’V)—» Op. Átkristályosítási rvt oldószer
2-(2-piridiI)etil-amíno 4
4-klor-fenetil-amino 4 (CH3)2N- 4
C,HS(CH3)N- 6 (C2H,)2N- 96 morfolino 4 pirrolidino 2 piperidino 5
3. példa
A (VI) általános képletű 2-szubsztituált amino-5(2-brómacetil)-imidazolok általános előállítása g keton 25 ml koncentrált hídrogénbromiddal készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük és 2 perc alatt hozzácsepegtetünk bróm 5 mól %-os feleslegét. Az elegyet 80° külső hőmérsékleten egy óra hosszat melegítjük, ezalatt a bróm színe eltűnik. Az elegyet lehűtjük, majd koncentráljuk. A maradékot telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal eldörzsöljük és a képződött csapadékot a bázikus közegből izoláljuk, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk és így a következő 2-amino-5-(2-brómacetil)-imidazolokat kapjuk szilárd termék formájában, melyeket NMR spektroszkópiával DMSO-d6-ban analizálunk a következő adatokat kapjuk:
| Szubsztituált aminocsoport (R4) | Ter- melés (V-VI) | nmr (delta, ppm) |
| CH,CH- | 70% | 7.73(s, ÍH),6.47(b, ÍH), 4.57 (s,2H), 2.78 (d,3H) |
| C2H5NH- | 74% | 7.73 (s, ÍH), 6.52 (b, ÍH), 4.34 (s,2H),3.24(p,2H), 1.10(t,3H) |
| CH3(CH2)2NH- | 77% | 7.69(s, 1H),6.55(b, ÍH), 4.33 (s,2H),3.15(q,2H), 1.50(m,2H),0.87(t,3H) |
| CH3(CH,)3NH- | 91% | 7.88 (s,lH), 7.0 (b,lH), 4.43 (s,2H),3.27 (m,2H), 1.43 (m,4H),0.87 (t,3H) |
| CH3(CH2)4NH- | 85% | 7.67 (s, 1H), 6.5 (b,lH), 4.27(s,2H),3.28(m,2H), 1.38 (m,6H), 0.91 (t,3H) |
| CH3(CH,),NH- | 75% | 7.65(s, ÍH),6.5(b, ÍH), 4.32 (s,2H),3.17(m,2H), 1.31 (m,8H), 0.83 (t,3H) |
| CH3(CH,)6NH- | 97% | 8.23 (s,lH), 4.56 (s,2H), 3.30(m,2H),1.21(bs, I0H), 0.80 (t,3H) |
| CH3(CH2)7NH- | 98% | 8.22(s, lH).4.49(s,2H), 3.26(m,2H),1.22(bs,12H), 0.84 (t,3H) |
| CH,(CH2)8NH- | 90% | 8.23 (s, 1H),4.58 (s,2H), 3.27 (m, 2H), 1.27 (bs, 14H), 0.80 (t,3H) |
| CH3(CH,)9NH- | 99% | 8.06(s,lH),4.46(s,2H), 3.20(b,2H),1.26(bs,16H), 0.80 (t,3H) |
| (CH3)2CHNH- | 63% | 7.75 (s,lH),6.43 (bd, ÍH), 4.38 (s,2H),3.90(m. ÍH), 1.19 (d,6H) |
| C2Hs(CH3)CHNH- | 60% | 7.50(s, lH),5.4(b, 1H), 4.11 (s,2H), 3.75 (m,lH), 1.48(m,2H), 1.12(d,3H). 0.90 (t,3H) |
| (CH,)2CH(CH,),NH- | - 80% | 7.87 (s,lH), 6.9 (b,lH), |
| 47% | 171-174° | CH,CN |
| 31% | 213-214° | CH,CN |
| 45% | 181-183° | toluen |
| 50% | 127-128° | ciklohexan |
| 25% | 103-104° | hexán |
| 4(% | 220-222° | CH,CN |
| 48% | 230-232° | CH,CN |
| 32% | 133-135° | cikolhexan |
| Tér- |
Szubsztituált melés nmr (delta, ppm) aminocsoport (R4) (V—*VI) —-
| 20 | ciclopropil-amino | 45% | 4.42 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.9-1.3 (m,3H), 0.92 (d,6H) 7.94(s,lH),5.4(b, ÍH), 4.47 (s,2H), 0.9-0.4 (b,5H) |
| crdopentil-amino | 81% | 7.97(s, IH),7.0(b, 1H), 4.46 (s,2H), 4.1 (b, ÍH), 2.0-1.4 (b,8H) | |
| 25 | cil lohexil-amíno | 83% | 7.87(s,lH),6.9(b, ÍH), 4.42 (s,2H), 3.5 (b,lH), 2.0-1.0(m, 10H) |
| c6h5ch2nh- | 92% | 7.95 (s,lH), 7.8 (b,lH), 7.15 (s, 5H), 4.5 (s, and d, 4H) | |
| C/45(CH.)2NH- | 84% | 7.73 (s,lH),7.23 (s,5H), 6.53 (b, lH),4.36(s,2H), 3.42 (t, 2H), 2.80 (t,2H) | |
| 30 | C„H5(CH,)3NH- | 76% | 7.67 (s,lH), 7.20 (s, 5H), 6.64 (b,lH), 4.37 (s,2H), 3.18(t.2H),2.60(t,2H), 1.83 (m,2H) |
| 35 | CJl5(CH2)4NH- | 75% | 7.79 (s,lH), 7.37 (s,5H), 6.77 (b,lH), 4.42 (s,2H), 3.33 (m,2H), 1.9-1.6(m,6H) |
| 2-(4-piridil)-etil- -amino | 91% | 8.45 (d,2H),7.72(s,lH), 7.23(d,lH),6.6(b, ÍH), 4.38 (s,2H), 3.56 (m,2H), 2.85 (t,2H) | |
| 40 | 2-(7-piridil)-etil- -airino | 94% | 8.43 (d.lH), 7.95-7.6 (s and m, 2H), 7.4-7.2 (m, 2H), 6.75 (b,lH),4.34(s,2H), 3.60 (m,2H), 2.97 (t,2H) |
| 45 | 4-klór-fenetil- -amino | 100% | 7.76 (s.lH), 7.27 (s,5H), 6.73 (b.lH) 4.37 (s,2H). 3.48 (m,2H),2.77 (t,2H) |
| (CH3)2N- | 52% | [CDCl,]-7.64(s, ÍH), 4.13(s)2H),3.20(s,6H) | |
| 50 | (C,115)CH3N- | 60% | 7.63 (s, ÍH), 4.23 (s,2H), 3.29 (q,2H), 2.86 (s,3H), 0.93 (t,3H) |
| (C21í5)2N- | 62% | 7.87(s, ÍH),4.42 (s,2H). 3.50(q,4H),1.13(t,6H) | |
| moríolino | 100% | 7.83 (s,lH), 4.41 (s,2H). 4.0-3.3 (m,8H) | |
| 55 | pirrclidino | 47% | 7.81 (s, lH),4.37(s,2H), 3.40(m,4H),1.89(m,4H) |
| pipeiidino | 71% | 7.70 (s,lH), 4.28 (s,2H), 3.3(b,4H), 1.4 (b,6H) |
4. példa
A (III) általános képletű 2-guanidino-4-(2-szubszti60 tuált amino-4-imidazolil)-tiazol hidrobromidok általános előállítási módja g előző példa szerint kapott brómacetilimidazol ekvimoláris mennyiségű amidino-tiokarbamid és 50 ml aceton elegyét egy óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, ezalatt a termék monohidrobro-59
190.899 mid só formájában válik ki. A szilárd terméket elkülönítjük, acetonnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ezután az 5. példában leírt módon dihidroklorid sóvá alakítjuk.
5. példa
A (III) általános képletű2-guanidino-4-(2-szubsztituált-amino-4-imidazolil)-tiazol dihidrokloridok előállításának módszere
A hidrobromid sót 50 ml telített nátriumhidrogénTermeSzubsztituált amino- lés* Szám csoport (R4) (VI) (III) karbonát oldatban keverjük 15-30 percig. A szilárd terméket most szabad bázis formájában izoláljuk, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ezt a szílárd terméket minimális mennyiségű metanolban fel5 vesszük. A metanolos oldatot sósavgázzal telítjük, majd lassan éterrel hígítjuk. A kapott csapadékot éterrel elkülönítjük, éterrel mossuk, majd vákuumban szárítva a dihidroklorid sót kapjuk, melyet mikroanalizisnek és/vagy NMR elemzésnek vetjük alá.
Op Mikroanalízis/nmr a CH,NH74% > 280° b C,H5NH80% 275°
59% 227-229’
63% 240° e CH,(CH,)4NH40% 212-21“°
Analízis az alábbi képlet alapján: C..H, |N7S · 2HC1 Ή,Ο: számított: C29.27;H, 4.60; N, 29.87; s;9.77.találtC,29.21;H,4.14; N,29.33;S,9.17
Analízis az alábbi képlet alapján: C9Hl,N,S · 2HC1: számított:
C, 33.34; H. 4.66; N, 30.24; S, 9.89 tatiáit C, 32.93; H,5.11;
N, 29.39; S, 9.64
Anlízis az alábbi képlet alapján:
CiuHI5N7S · 2HC1: számított:
C, 35.30; H, 5.07; N, 28.99;
S. 9.48. talált C, 35.28; H. 5.14; N,28.37;S,9.42
Analízis az alábbi képlet alapján: ChH,7N7S · 2HCI: számított:
C, 37.50; H, 5.43; N, 27.83;
S,9.10. talált C, 37.44; H, 5.48; N,26.53;S,8.34
Analízis az alábbi képlet alapj án: C,2H19N7S 2HC1 · Η,Ο: számított: C, 37.49; H, 6.03; N, 25.51; S, 8.34. talált C, 37.71; H, 5.71; N, 23.86; S,7.80
A 4 374 843 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt módszer termelési értékei:
R4 = CH,NH- 10%
R4 = C,HSNH- 10%
R4 = n-C,H7NH- 7%
R4 = n-C4H,NH- 10% f CH,(CH2)5NH36% >280' g CH3(CH,)6NH23% >275' h CH,(CHj)7NH55% >275' i CH,(CH2)kNH43% >275
Analízis a köv. képlet alapján: CJ3H2)N7S-2HC1H,O: számított: C, 39.20; H, 6.33;
N, 24.61; S, 8.05 talált: C,
39.84; H, 5.86; N, 24.60;
S,8.19
Analízis a köv. képlet alapján: C,4H21N,S-2HC1H2O: számított: C, 40.78 talált: C, 40.27; 23.78; S, 7.78 talált: C, 40.27;
H, 6.13; N, 23.20; S, 7.72 nmr(DMSO-dh), delta (ppm): 8,47 (b,4H);8,09 (b, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 3.50 (b,2H); 1.9-1.1 (b,12H);0.92(t,3H)
Analízis a következő képlet alapján:
C,6H25N7S · 2HC1 H2O: számított: C, 43.63; H, 7.09; N, 22.26;
S,7.28. talált C, 43.73; H, 6.48;
N, 21.60; S, 7,04
-611
190.899
TermeSzubsztituált amino- lés*
Szám csoport(R4) (VI)-» Op.
(III)
Mikroanalízis/nmr
| j | CH3(CH,)9NH- | 9% | >275° | r mr (DMSO-d6), delta (ppm): 8.47 (b, 4H);8.06 (b, ÍH); 7.93 (s, |
| k | (CH3),CHNH- | 42% | 207-210° | 1H);7.77(s, ÍH); 3.46(b, 2H); 1.9-1.1 (b, 16H);0.90(t,3H) r mr (DMSO-d6), delta (ppm): |
| l | C2H5(CH3)CHNH- | 60% | 293-294° | 8.38 (b,4H); 8.00 (b,lH); 7.89 (slH); 7.67 (s,lH); 3.9 (b,lH); 1.26(d,6H) r mr (DMSO-db), delta (ppm): |
| m | (CHj),CH(CH2),NH- | 18% | >275° | 8.37 (b, 4H); 7.90 (s,lH); 7.80 (b, 1H);7.66 (s, lH);4.0(b, ÍH); 1.56(m,2H); 1.23 (d,3H); 0.98 (t,3H) Analízis a következő képlet |
| n | ciklopropil-amino | 42% | > 275° | alapján: C,,HI9N7S · 2HC1 · H2O: számított: C 37.50; H, 6.03; N, 25.51 ;S, 8.34 talált: C, 37.83; H, 5.75; N, 25.17; S,8.00 Analízis a következő képlet |
| 0 | ciklopentil-amino | 21% | >275° | alapján: C 1(iH|3N7S -2HC1: számított: C,35.72; H,4.50;S,9.53: talált: C,35.91;H,4.81;S,8.60 4 nalízis a következő képlet |
| P | ciklohexil-amino | 38% | >275° | a'apján: C „Hi7N7S -2HC1 · H,O: számított: C 37.70; H, 5.54; N, 25.65; S 8.38 talált: C, 37.28; H, 5.30; N, 24.89; S, 8.08 n nr (DMSO-db), delta (ppm): |
| q | C6H5CH,NH- | 40% | >275° | 8 19(b,4H);7.80(b, 1H);7.67 (s, ÍH);7.48(s,lH);3.4(m, ÍH); 1.9-1.0(b, 10H) A nalízis a következő képlet |
| r | C„H,(CH2)2NH- | 58% | > 275° | alapján: C 4HJ4N7S · 2HC1: számított: C, 43.53; H, 4.44; N, 25.38; S, 8.30; tl.ilt: C,42.95; H, 4.75; N, 24.59; S, 8.25 nrar (DMSO-db): delta (ppm): |
| s | C„H5(CH2),NH- | 53% | 253-255° | 8.40(b,4H);8.04(b, ÍH); 7.S3(s, 1H);7.69(s, lH);7.30 (s, 5H); 3.7 (b,2H); 2.91 (t,2H) A nalízis a következő képlet |
| t | C6Hs(CH2)4NH- | 44% | 269-270° | al tpján: C 6H19N,S · 2HC1 · H,O: számított: C 44.44; H, 4.90; N, 22.67; S, 7.42 talált: C, 44.00; H, 4.64; N.21.83;S,7.14 nrnr (DMSO-d6), delta (ppm): |
| u | 2-(4-piridil)- -etilamino | 48% | 195° | 8.41 (b,4H); 8.08 (b,lH); 7.86 (s.lH);7.70(s,lH);7.14; (s.5H); 3.5 (b,2H); 2.66 (m,2H); 1.1-1.5 (b,4H) nmr (DMSO-dJ, delta (ppm): 8.39 (d, 2H); 8.43 (b,4H); 8.17 |
| V | 2-(2-piridil)- -etilamino | 52% | 205-209° | (c, 2H); 7.98 (s, ÍH); 7.73 (s, ÍH); 4. )(b,2H);3.36(m,2H) A íalízis a következő képlet alapján: C,4Hl6NsS · 3HC1: számított: C, |
| 38 41; H, 4.37; N, 25.60; S, 7.32 talált: C, 38.38; H, 4.65; N, 24.78; S, 7.08 |
-713
190.899
TermeSzubsztituált amino- lés*
Szám csoport (R4) (VT)—» Op.
(ΙΠ)
Mikroanalízis/nmr
| w | 4-(klór-fenil)-amino | 60% 275° | Analízis a következő képlet |
| X | (CH,),N- | 66% >285° | alapján: C,5H,6N„SC1 2HC1 · 1/2H,O: számított: C, 40.60; H.4.32; N, 22.09; S, 7.23 talált: C, 40.74; H,4.32;N,21.90;S,7.16 Analízis a következő képlet |
| y | C2H5(CH,)N- | 61% >275° | alapján: C9H,,N7S · 2HC1 · H2O: C, számított: C, 31.58; H, 5.01, N, 28.64; S, 9.37 talált: C, 31.20; H, 5.22; N, 27.86; S, 8.91 Anal ízis a következő képlet |
| z | (C2H5)2N- | 61% >275° | alapján: C,uH|sN7S 2HC1 H2O: számított: C, 33.71; H, 5.38; N, 27.52; S, 9.00 talált: C, 33.92; H, 4.90; N, 27.45 S,9.19 Analízis a következő képlet |
| aa | morfolino | 45% >270° | alapján: ChH17N7S · 2HCI: számított: C, 37.50; H, 5.44; N, 27.83; S,9.10talált:C, 37.37; H, 5.41; N, 26.43; S, 8.80 Analízis a következő képlet |
| bb | pirrolidino | 68% >280° | alapján: ChH1sN7SO 2HC1: számított: C, 36.07; H, 4.68; N, 26.77; S, 8.75 talált: C, 35.97; H, 5.06;N, 25.95; S.8.62 Analízis a következő képlet |
| cc | piperidino | 38% >250° | alapján: C„H15N7S · 2HCI 1/2H2O: számított: C, 36.77; H, 5.05; N, 27.29; S, 8.92 talált: C, 37.14; H, 4.98; N, 27.02; S, 8.38 Analízis a következő képlet |
| dd | C,)1.((11 :VI | >250° | alapján: C12H17N7S · 2HC1 Τ/2Η.Ο: számított: C, 38.61; H, 5.40; N, 26.27; S, 8.59 talált: C, 38.67; H, 5.32; N, 26.05; S, 8.71 Analízis a következő képlet |
alapján:
C kH,,N7S · HBr · HC1: számított:
C,44.40; H, 5.18; N, 20.14; S, 6.59 talált: C,44.00;H,4.97;N, 19.73; S.6.51 *A dihidroklorid termelése a 4., illetve 5. példa szerinti módszerekkel *C6H5(CH2)5NH,-ből hasonló módon állítjuk elő, mint a 2-5. példában leírt módszerek.
6. példa
Gyomorsav antiszekréciós hatás A találmány szerint előállított vegyületek gyomorsav antiszekréciós hatását egy egész éjjel éheztetett nem altatott Heidenhain-féle kutyákon határoztuk 60 meg. Pentagasztrint (Pentavolon-Ayerst) használtunk, hogy fokozzuk a savkitermelést és ezt az anyagot folyamatosan infúzióval j uttatj uk a láb vénáj ának felületébe olyan dózisokban, melyeket már korábban meghatároztunk és melyek ahhoz szükségesek, 65 8 hogy közel maximális savkitermelést idézzenek elő a gyomorüregből. A gyomorsavat 30 perces intervallumokban gyűjtöttük össze a pentagasztrin infúzió kezdetét követően és 0,1 ml-es pontosságig mértük. Tíz adagot vettünk minden kísérlet közben egy-egy kutyánál. A savkoncentrációt úgy határoztuk meg, hogy 1 ml gyomorsavat pH = 7,4-ig titráltuk 0,1 n nátriumhidroxiddal automata burettával és üvegelektróda pH mérővel (rádióméter).
A gyógyszert vagy az oldószert 90 perccel a penta-815
190.899 gasztrin infúzió kezdete után intravénásán adagoltuk 1 mg/kg vagy kisebb dózisban. A gyomorsavantiszekréciós hatásokat úgy számítttuk ki, hogy a gyógyszeradagolás utáni legalacsonyabb savkitermelést összevetettük közvetlenül a gyógyszeradagolás előtti sav- 5 kitermelés átlagával. Az 5. példában lévő a-h), n, r és cc termékek 1 mg/kg dózisban legalább 21%-osan gátolták a gyomorsav szekréciót. Az előnyös fh) termékek és a w termék legalább 97%-os gyomorsavelválasztás-gátlást mutattak azonos vagy alacsonyabb 10 dózis esetében. 3 Mg/kg dózisnál az n vegyület 42%-os gátlást mutat, 0,1 mg/kg dózisnál a cc vegyület 72%-os gátlást mutat.
7. példa 15
Hisztamin-H, antagonista hatás
A találmány szerint előállított vegyületek hisztamin-H2 antagonista hatását az alábbi módon határoztuk meg.
Tengeri malacokat gyorsan egy fejre mért csapás- ^0 sál elpusztítottunk, a szívet eltávolítottuk és a jobb pitvart kimetszettük. A pitvarokat izometriásan 10 ml ellenőrzött hőmérsékletű 32±2°-os szövetfürdőben szuszpendáltuk, amely fürdő 95% oxigént, 5% széndioxidot tartalmazó oxigénezett Krebs-Hense- 25 leit puffért tartalmaz, melynek pH-ja 7,4 és a szuszpenziót kb. 1 óra hosszat hagyjuk stabilizálódni, ezalatt a szövetfürdőt többször átöblítettük. Az egyes pitvari összehúzódásokat erőeltolódásos transzduktorral követtük nyomon, amely egy kardiotachomé- 30 terrel és egy Grass-féle poligráf regisztrálóval van összekapcsolva. Ezután felvettük a dózis és a hisztamín összefüggésének görbéjét. Az egyes pitvarokat tartalmazó fürdőt többször friss pufferrel öblítettük és a pitvarokat az alapsebességekhez viszonyítva is- 35 mét kiegyensúlyoztuk. Az alapsebességre visszatérve a tesztvegyületeket kiválasztott végső koncentrációkban adagoltuk, majd ismét meghatároztuk az antagonista jelenlétében a hisztamin-dózis és a reakció görbéjét. Az eredményeket dózisarányokban fejez- 40 tűk ki és meghatároztuk az antagonista jelenlétében, illetve távollétében a fél maximális stimulálás előidézéséhez szükséges hisztamin koncentrációk és a H, receptor antagonista pA2 disszociációs állandójának arányát. 45
Az 5. példa a-1 termékei, valamint az η, o és q-bb értermékek pA, értékei legalább 5,9-et tesznek ki.
Az előnyös f-i, n, s, t és w pA2 értéke 7, vagy annál nagyobb. A 8,8 legnagyobb értéket az n terméknél kaptuk. 50 (8. példa)
Etanollal előidézett fekélyesedés gátlása patkányon
A találmány szerint előállított termékek fekélyellenes hatását szintén az etanollal előidézett patkány- 55 fekély kísérlettel határoztuk meg. Ebben a tesztben egész éjjel éheztetett hímnemű patkányoknak 5 mg/ kg gyógyszert vagy vizet adagoltunk orálisan az 1 ml abszolút etanol orális adagolása előtt. Egy órával az etanol adagolása után a 8 állatból álló csoportot leöl- 60 tűk és a gyomrot sérülések jelenléte szempontjából megvizsgáltuk. A leölés után az állatok hasát felnyitottuk és vérzéscsillapító ércsipőt helyeztünk a gyomorkapuba. 6 ml 4%-os formaldehid oldatot injektáltunk a gyomorba egy gyomortápláló csővel és egy ®5 második ércsipőt helyeztünk el a nyelőcső lezárására. A gyomor eltávolítása után a gyomrot a nagygörbület mentén felnyitottuk és fekélyesedés szempontjából vizsgáltuk.
Fekélyértékelési táblázat
Éltékelési skála Definíció
Normálisnak tűnő gyomor
Gombostű méretű sérülések
Sérülések (2 vagy kevesebb), gombostű méretű sérülések lehetnek jelen sérülések, (több mint kettő), gombostű méretű sérülések lehetnek jelen vérzéses sérülések
Minden egyes állatcsoportoknál a fekélyindexet a köv itkezőképpen számítjuk. Fekélyesedési index = (a csoport értékpontjainak összege) x (a csoporl fekélyeinek számának összege) x (bármilyen fekély esedést mutató csoport töredéke).
A fekélygátlást %-osan a következőképpen számoljuk ki:
Gát ás% = 100x[(fekélyindex kontroll) - (fekélyindex gyógyszerkezelt)] - (fekélyindexkontroll).
3( mg/kg orális dózisnál az 5. példa szerinti termékek a-k, m, r-u, w, y, z bb és cc legalább 19%-osan gátolta az etanolindukált fekélyesedést. Azonos dózisnál az o, v, x és aa vegyületek nem mutattak ki lényeges hatást, az η, p és q 7-13%-os gátlást mutatott, az u és cc vegyület 21-51%-os gátlást, és az előnyös f-i, s, t és w vegyületek 86-100%-os gátlást mutattak.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (III) általános képletű vegyület, ahol R4 jelentése -NHR5 vagy -NR2R3;R5 jelentése 1-12 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 6-10 szénatomos piridilalkil- vagy 7-12 szénatomos fenilalkilcsoport, amely adott esetben a fenilgyűrűn klór-, vagy bróm-, vagy fluoratommal, vagy trífluormetilcsoporttal szubsztituált ésR2 vagy R3 egymástól függetlenül 1-14 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagyR2 és R3 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, pirrolidin-, piperidin-, perhidro-lHazepin- vagy morfolingyűrűt képez, vagy savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy eg\ (IV) képletű oxazolt H,NR5 vagy HNR2R3 általános képletű amin felesleggel reagáltatunk, ahol R2, R3 és R5 jelentése a fenti - vizes oldószerben és a kapott (V) általános képletű imidazolt, ahol R4 jelentése a fenti - savas körülmények között brómozzuk és a /NHH,N-C-NH-C'NH, kapott (VI) általános képletű brómacetilimidazolt képletű vegyülettel kapcsoljuk össze, és kristályos hidrogénbromid sóvá alakítjuk, és kívánt esetben a 9-917190.899 hidrogénbromid sóból a bázist felszabadítjuk, és kívánt esetben már savval savaddiciós sóvá alakítjuk.
- 2. Eljárás a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése -NHR1 vagy -NR2R3 általános képletű csoport, amelybenR' jelentése 7-12 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos piridil-alkil vagy 11—12 szénatomos fenilalkilcsoport, amely adott esetben a fenilgyűrűn klór-, vagy fluor- vagy brómatommal, vagy trifluormetilcsoporttal lehet szubsztituálva ésR2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R3 a nitrogénatommal együtt, melyben kapcsolódik, pirrolidin-, piperidin-, perhidro-lHazepin vagy morfolingyűrűt képez, vagy savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű brómacetil-imidazoltH-.N-C-NH-CNHNH2 képletű vegyülettel kapcsoljuk össze, és hidrogénbromid sóvá alakítjuk, és kívánt esetben a hidro10 génbromid sóból a bázist felszabadítjuk, és kívánt esetben más savval savaddiciós sóvá alakítjuk.
- 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egy az 1. vagy 2. igénypont szerint előállított (II) általános képletű vegyületet, 15 ahol R', R2 és R3 jelentése a 2. igénypontban megadott - vagy savaddiciós sóját a szokásos gyógyászati hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménynyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/376,486 US4435396A (en) | 1982-05-10 | 1982-05-10 | Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190899B true HU190899B (en) | 1986-12-28 |
Family
ID=23485203
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU862387A HU196377B (en) | 1982-05-10 | 1983-05-06 | Process for production of 2-substituated-amin-5-acethilimidasoles |
| HU831581A HU190899B (en) | 1982-05-10 | 1983-05-06 | Process for producing therapeutic preparations containing 1-guanidino-4-/2-substituted amine-4-imidazolil/-thiazoles and the narrow circle of compounds |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU862387A HU196377B (en) | 1982-05-10 | 1983-05-06 | Process for production of 2-substituated-amin-5-acethilimidasoles |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4435396A (hu) |
| EP (1) | EP0094191B1 (hu) |
| JP (1) | JPS58206588A (hu) |
| KR (1) | KR860000931B1 (hu) |
| AT (1) | ATE33649T1 (hu) |
| AU (2) | AU539244B2 (hu) |
| CA (1) | CA1201120A (hu) |
| CS (1) | CS252461B2 (hu) |
| DD (1) | DD209828A5 (hu) |
| DE (1) | DE3376322D1 (hu) |
| DK (1) | DK163829B (hu) |
| EG (1) | EG17029A (hu) |
| ES (1) | ES8407045A1 (hu) |
| FI (1) | FI78481C (hu) |
| GR (1) | GR79279B (hu) |
| GT (1) | GT198302123A (hu) |
| HU (2) | HU196377B (hu) |
| IE (1) | IE55229B1 (hu) |
| IL (1) | IL68630A (hu) |
| NO (1) | NO159932C (hu) |
| NZ (1) | NZ204158A (hu) |
| PL (1) | PL141199B1 (hu) |
| PT (1) | PT76662B (hu) |
| SU (1) | SU1195907A3 (hu) |
| YU (1) | YU42857B (hu) |
| ZA (1) | ZA833286B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673677A (en) * | 1983-10-03 | 1987-06-16 | Pfizer Inc. | Method for treatment of gastrointestinal disorders |
| US4554276A (en) * | 1983-10-03 | 1985-11-19 | Pfizer Inc. | 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives |
| US4560690A (en) * | 1984-04-30 | 1985-12-24 | Pfizer Inc. | 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents |
| US4636498A (en) * | 1984-10-11 | 1987-01-13 | Pfizer Inc. | Formulation of antiinflammatory drugs |
| US4632993A (en) * | 1984-10-11 | 1986-12-30 | Pfizer Inc. | Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide |
| WO1986003203A1 (en) * | 1984-11-22 | 1986-06-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienylthiazole derivatives |
| US4814341A (en) * | 1986-08-26 | 1989-03-21 | Reiter Lawrence A | 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents |
| EP0259085B1 (en) * | 1986-08-29 | 1991-08-21 | Pfizer Inc. | 2-guanidino-4-arylthiazoles for treatment of peptic ulcers |
| EP0269239B1 (en) * | 1986-10-29 | 1994-06-08 | Pfizer Inc. | Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole and the crystalline dihydrochloride trihydrate thereof |
| CA2165344A1 (en) * | 1993-06-15 | 1994-12-22 | Peter C. Canning | Immune stimulants in bacterial infections |
| PE20110843A1 (es) | 2008-09-22 | 2011-12-08 | Cayman Chem Co | Derivados de 5-(1h-imidazol-5-il)-2-fenilpirimidina, como inhibidores de prostaglandina d sintasa hematopoyetica |
| US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3519637A (en) | 1966-12-06 | 1970-07-07 | Hoffmann La Roche | 1-(4-thiazolylmethyl)nitroimidazole derivatives |
| DE2142585A1 (de) * | 1971-08-20 | 1973-02-22 | Schering Ag | 2-(5-nitro-2-thiazolyl)-benzimidazole |
| FR2284601A1 (fr) * | 1974-09-10 | 1976-04-09 | Inst Francais Du Petrole | Composes guanidino-heterocycliques alkyles, leur preparation et leur utilisation comme additifs pour carburants et lubrifiants |
| US4220654A (en) | 1979-06-04 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclic imidazole cyanoguanidines |
| US4374843A (en) * | 1980-10-14 | 1983-02-22 | Pfizer Inc. | 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles |
-
1982
- 1982-05-10 US US06/376,486 patent/US4435396A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-05-03 SU SU833585699A patent/SU1195907A3/ru active
- 1983-05-04 GR GR71297A patent/GR79279B/el unknown
- 1983-05-04 EP EP83302495A patent/EP0094191B1/en not_active Expired
- 1983-05-04 DE DE8383302495T patent/DE3376322D1/de not_active Expired
- 1983-05-04 AT AT83302495T patent/ATE33649T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-05 YU YU996/83A patent/YU42857B/xx unknown
- 1983-05-05 CS CS833184A patent/CS252461B2/cs unknown
- 1983-05-06 HU HU862387A patent/HU196377B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-06 HU HU831581A patent/HU190899B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-06 CA CA000427596A patent/CA1201120A/en not_active Expired
- 1983-05-06 PL PL1983241840A patent/PL141199B1/pl unknown
- 1983-05-06 NZ NZ204158A patent/NZ204158A/en unknown
- 1983-05-06 GT GT198302123A patent/GT198302123A/es unknown
- 1983-05-07 EG EG275/83A patent/EG17029A/xx active
- 1983-05-09 ZA ZA833286A patent/ZA833286B/xx unknown
- 1983-05-09 IL IL68630A patent/IL68630A/xx unknown
- 1983-05-09 ES ES522223A patent/ES8407045A1/es not_active Expired
- 1983-05-09 FI FI831595A patent/FI78481C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 NO NO831632A patent/NO159932C/no unknown
- 1983-05-09 IE IE1061/83A patent/IE55229B1/en unknown
- 1983-05-09 DD DD83250744A patent/DD209828A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 AU AU14363/83A patent/AU539244B2/en not_active Ceased
- 1983-05-09 DK DK205883A patent/DK163829B/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-09 KR KR1019830001962A patent/KR860000931B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 PT PT76662A patent/PT76662B/pt unknown
- 1983-05-10 JP JP58081601A patent/JPS58206588A/ja active Pending
-
1984
- 1984-07-18 AU AU30815/84A patent/AU566755B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR850001795B1 (ko) | 2,4-이치환된 티아졸 유도체의 제조방법 | |
| US4560690A (en) | 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents | |
| NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
| HU190899B (en) | Process for producing therapeutic preparations containing 1-guanidino-4-/2-substituted amine-4-imidazolil/-thiazoles and the narrow circle of compounds | |
| HU186788B (en) | Process for producing new 2-guanidino-4-imidazolyl-thizaole derivatives | |
| JPH0233031B2 (hu) | ||
| FI72974C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazolylpyridiner. | |
| US3740409A (en) | 2-amino(and 2-aminomethyl)-2-heterocyclic-thioacetamides | |
| US5214047A (en) | Tetracyclic quinazoline derivatives, effective as antiarrythmic agents | |
| AU2020430369B2 (en) | Thieno[2,3-d]pyrimidine HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, preparation method therefor and use thereof | |
| JPS62252780A (ja) | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 | |
| EP0223512B1 (en) | 2-pyridylacetic acid derivative, preparation process thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0074229B1 (en) | Triazole gastric anti-secretory agents | |
| FI69842B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazolbaser och farmaceutisktgodtagbara syraadditionssalter daerav | |
| KR101876750B1 (ko) | 신규한 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| NO770014L (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av hydroazinderivater. | |
| JPH06135925A (ja) | ヒスタミンｈ▲２▼−受容体拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾール用中間体 | |
| HU191496B (en) | Process for producing derivates 2-guanidino-4thiazolyl-thiazoles | |
| JPS61221189A (ja) | 縮合２‐置換チアゾール誘導体 | |
| FI73990C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridiner. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |