FI72974C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazolylpyridiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazolylpyridiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72974C FI72974C FI813214A FI813214A FI72974C FI 72974 C FI72974 C FI 72974C FI 813214 A FI813214 A FI 813214A FI 813214 A FI813214 A FI 813214A FI 72974 C FI72974 C FI 72974C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mixture
- pyridyl
- compounds
- imidazolyl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/51—Acetal radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
Description
1 72974
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatsolyy-lipyridiinien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien lääkeaineiden 5 valmistamiseksi. Erityisesti keksinnön kohteena on menetelmä haavauman vastaisina aineina käyttökelpoisten 2-substi-tuoitujen 4-(4-imidatsolyyli)pyridiinien valmistamiseksi.
Aikaisemmin ovat tutkijat orgaanisen lääkekemian alalta tehneet erilaisia yrityksiä uusien ja parempien haavau-10 man vastaisten aineiden saamiseksi. Suurimmaksi osaksi nämä yritykset ovat käsittäneet erilaisten tähän asti uusien orgaanisten yhdisteiden, joita ei ole saatavissa, synteesin ja testauksen, erityisesti orgaanisten heterosyklisten emästen alueelta, yrityksessä määrittää niiden kyky estää vat-15 sahapon erittyminen mahalaukussa ilman että ne saisivat tapahtumaan olennaisia sympaattikusta kiihdyttäviä sivuvaikutuksia, mitä mahdollisesti voitaisiin pitää ei-toivotta-vana farmakologiselta kannalta. Etsittäessä uudempia ja yhä parempia tai parennettuja haavauman vastaisia aineita tie-20 detään kuitenkin paljon vähemmän muiden orgaanisten yhdisteiden tällä alueella vaikutuksesta (erityisesti sulatus-haavaumiin) , jotka saattaisivat edistyä kehossa sympaattikusta kiihdyttämättömän mekanismin kautta ja joilla yhdisteillä silti vielä on vatsahapon erittymistä vastustavia 25 vaikutuksia. Kuitenkin G.J. Durant et ai. esittävät US-pa-tentissa no. 4 022 797, 4 024 271 ja 4 027 026, että tietyt histamini H^-reseptori-estoaineet tioalkyyli-, amino-alkyyli- ja oksialkyyliguanidiini-sarjassa ja vastaavasti pyridyyli-substituoidussa tioalkyyli- ja oksialkyylitio-30 urea-sarjassa ovat käyttökelpoisia näihin tarkoitukseen vaikka näiden nimenomaisten yhdisteiden ei tiedetäkään olevan sinänsä sympaattikusta kiihdyttäviä. Kaikki nämä nimenomaiset histamiini H^-reseptori-estoaineet toimivat vastustamalla niitä vasteita histamiinille, kuten vatsa-35 hapon erittymisen kiihtymistä mahalaukussa, joita ei voida estää histamiini H^-reseptoriantagonistin, kuten esimerkiksi mepyramiinin, vaikutuksella. Seurauksena tästä nämä ______ - m 2 72974 yhdisteet ovat ehdottomasti arvokkaita histamiini H2~re-septori-estoaineina vatsahappoisuuden säätelemiseksi ja ovat siten käyttökelpoisia hoidettaessa sulatushaavaumia ja kehon muita samankaltaisia tiloja jne.
5 Yamada, et <al., Yakugaku Zasshi, 95 (5), 487 (1975) (C.A. 83, 113633r) on esittänyt 4-(4-pyridyyli)imidatsolin valmistuksen sivutuotteena 4-pyridyylikarbinolin ja formaldehydin reaktiossa, kun taas Schuank, Arch. Pharmaz. 306, 934 (1973) on esittänyt saman yhdisteen välituotteena yh-10 disteiden, joilla on "histamiinin kaltainen" vaikutus, synteesissä.
Nyt on keksitty, että tietyt 2-substituoidut 4—(4— imidatsolyyli)pyridiinit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia haavauman 15 vastaisina aineina sen perusteella, että ne säätelevät mahan happamuutta. Näillä yhdisteillä on kaava: N------
/ "'N NH
20 ' ι I i N NR2R3 25 (sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat) , jossa R2 ja R^ ovat kumpikin vety, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyylialkyyli, jossa alkyyli sisältää 1-3 hiiliatomia.
30 Edullisen ryhmän kaavan I yhdisteitä muodostavat ne, joissa R2 on vety ja R3 on alkyyli. Erityisen edullinen tässä ryhmässä on 2-etyyliamino-4-(4-imidatsolyyli)pyridiini.
Toisen edullisen kaavan I yhdisteiden ryhmän muodostavat ne yhdisteet, joissa R2 ja ovat kumpikin alkyyli.
35 Erityisen edullinen tässä ryhmässä on 2-dimetyyliamino-4-(4-imidatsolyyli)pyridiini.
72974
Kolmannen ryhmän kaavan I edullisia yhdisteitä muodostavat ne yhdisteet, joissa R2 ja ovat kumpikin vety. Erityisen edullinen on 2-amino-4-(4-imidatsolyyli)pyridiini.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farma-5 seuttisena koostumuksena, joka on sopiva annettavaksi suun kautta ja joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävän kan-timen ja terapeuttisen määrän mainittua yhdistettä.
Keksinnön mukaisesti esitetään kaavan I mukaisen 2 substituoidun 4-(-imidatsolyyli)pyridiinin valmistusmene-10 telmä, jota voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla:
SH
/ N__
.NH '^^NH
15 Ni I
' I f l! N NR2R3 , NR2R3 20 Käytännössä saatetaan 2-amino-4-(2-merkapto-4-imi datsolyyli) pyridiini kosketukseen Raney-nikkelin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa. Merkaptaanin pai-nosuhden Raney-nikkeliin on n. 1:4, vastaavasti.
Reaktion suhteen inertin liuottimen, jota käytetään 25 tässä menetelmässä, tulisi olla liuotin, joka jossain määrässä liuottaa aineita ja joka ei huomattavassa määrässä reagoi reagoivien aineiden eikä liioin muodostuneiden tuotteiden kanssa. Liuottimia tai liuotinseoksia, jotka täyttävät nämä vaatimukset, ovat alkaanihappojen N,N-dialkyyli-30 amidit, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi ja N-metyyli-2-pyrrolidoni sekä myös heksametyylifosforiani-di. Yleensä on edullista, että käytetään erittäin polaarisia, approottisia liuottimia.
Reaktioaika ei ole ratkaiseva ja riippuu reaktioläm-35 potilasta sekä lähtöreagenssien luontaisesta reaktiokyvystä. Lämpötiloissa väliltä 100-150°C reaktio on pääasiallisesti täydellinen 3-6 tunnissa.
_ .. TT
4 72974
Tuote voidaan eristää suodattamalla nikkeli ja haihduttamalla suodos kuiviin. Tuotteen lisäpuhdistaminen suoritetaan uudelleenkiteyttämällä jostakin liuottimesta tai liuottimista tai kromatografoimalla florisil’illä.
5 Tarvittavat 2-amino-4-(2-merkapto-4-imidatsolyyli)- pyridiinit, joita käytetään reagoivina aineina, jotka johtavat tämän keksinnön tuotteisiin, valmistetaan tavanomaisilla reaktioilla, kuten jäljempänä selostetaan.
Kaavan I mukaisten 2-substituoitujen 4-(4-imidatso-10 lyyli)pyridiini-emäsyhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat valmistetaan yksinkertaisesti käsittelemällä edellä mainittuja orgaanisia emäksiä erilaisilla epäorgaanisilla ja orgaanisilla hapoilla, jotka muodostavat ei-myrkyllisiä happoadditiosuoloja, joissa on 15 farmakologisesti hyväksyttävät anionit, kuten hydroklori- di-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai happamia fosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, sitraatti- tai happamia sitraatti-, tartraatti- tai bitartraatti-, sukkinaatti-, glukonaatti-, 20 sakkaraatti-, metaanisulfonaatti-, etaanisulfonaatti-, bentsee- nisulfonaatti- ja p-tolueenisulfonaatti-suoloja. Esimerkiksi suolan muodostuvaihe voidaan toteuttaa yksinkertaisesti käyttämällä oikeata moolimäärää sopivaa happoa vesipitoisessa liuotinväliaineessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa 25 kuten metanolissa tai etanolissa. Liuottimen varovaisen haihduttamisen jälkeen saadaan kiinteä suola helposti.
Kuten edellä esitettiin voidaan kaikki kaavan I mukaiset 2-substituoidut 4-(4-imidatsolyyli)pyridiini-yh-disteet helposti sovittaa terapeuttiseen käyttöön histamiini 30 H^~ reseptori-estoaineina sulatushaavaumien hillintää varten, erityisesti ottaen huomioon niiden kyvyn estää vatsahapon erittyminen kehossa tilastollisesti merkittävässä määrässä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden on yhtäpitävästi havaittu pentagastriinin aiheuttaman vatsahapon erittymisen Heidenhain-35 pussikoirien vatsoista merkittävän suuressa määrässä, kun 72974 niitä annetaan laskimonsisäistä tietä annosmäärästä väliltä 1,0 mg/kg - 10 mg/kg, vastaavasti, ilman että ne osoittavat olennaisia merkkejä myrkyllisistä sivuvaikutuksista. Lisäksi kaikkia tässä kuvattuja kaavan I mukaisia yhdisteitä voi-5 daan antaa suun kautta, näitä käsilläolevia tarkoituksia varten, ilman että ne saattavat tapahtumaan mitää ikäviä farmakologisia sivurekatioita kohteessa, jolle niitä annetaan. Yleensä näitä yhdisteitä annetaan tavallisesti annos-määrissä väliltä n. 0,5 mg - n. 50 mg/kg kehon painoa päi-10 vässä, vaikkakin vaihteluita välttämättä ilmenee riippuen käsiteltävän kohteen tilasta ja yksilöllisestä reagoinnista ja valitun farmaseuttisen yhdistelmän nimenomaisesta tyypistä. Kaavan I mukaisten 2-substituoitujen 4-(4-imidatsolyv-li)-pyridiini-yhdisteiden käytön yhteydessä sulatushaavau-15 mistä kärsivien kohteiden hoitamiseksi on huomattava, että niitä voidaan antaa joko yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantimien kanssa ja että tällainen antaminen voidaan suorittaa sekä yksinkertaisina että moninkertaisina annoksina. Erityisesti näitä uusia yhdisteitä 20 voidaan antaa hyvin monissa erilaisissa annosmuodoissa, ts. ne voidaan yhdistää erilaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien inerttien kantimien kanssa tablettien, kapseleiden, pastillien, lääkenappien, kovien karamellien, jauheiden, vesipitoisten suspensioiden, eliksiirien, siirappien jne.
25 muodossa. Tällaiset kantimet käsittävät kiinteitä jatkoai-neita ja täyteaineita, steriilejä vesipitoisia väliaineita ja erilaisia ei-myrkyllisiä orgaanisia liuottimia jne. Lisäksi tällaisia normaaleja farmaseuttisia yhdistelmiä voidaan sopivasti makeuttaa ja/tai maustaa erilaisten ainei-30 den avulla, jotka ovat juuri tätä tarkoitusta varten tavallisesti käytettyä tyyppiä. Yleensä tämän keksinnön terapeuttisesti vaikuttavia yhdisteitä on läsnä tällaisissa pitoisuusmäärissä väliltä n. 0,5 - n. 90 paino-% kokonais-yhdistelmästä, ts. määrissä, jotka ovat riittäviä antamaan 35 haluttu yksikköannos.
___ - τ~ 72974
Suun kautta antamista varten käytetään tabletteja, jotka sisältävät erilaisia apuaineita, kuten natriumsitraat-tia yhdessä erilaisten hajotusaineiden, kuten tärkkelyksen kanssa ja edullisesti peruna- tai tapiokatärkkelyksen, al-5 giinihapon ja tiettyjen kompleksisilikaattien kanssa sekä yhdessä sideaineiden, kuten polyvinyylipyrrolidonin, gelatiinin ja arabikumin kanssa. Lisäksi liukuaineet, kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki ovat usein hyvin hyödyllisiä tabletointitarkoituksia varten. Saman-10 tyyppisiä jähmeitä yhdistelmiä voidaan myös käyttää täytteinä pehmeä- ja kovatäytteisissä gelatiinikapseleissa; edullisia aineita tässä yhteydessä olisivat myös laktoosi eli maitosokeri sekä suurmolekyylipainoiset polyetyleeniglyko-lit. Kun halutaan suun kautta annettavia vesipitoisia sus-15 pensioita ja/tai eliksiirejä, yhdistetään siinä oleva olennainen vaikuttava aineosa erilaisten makeutus- tai mauste-aineiden tai väriaineiden kanssa ja, jos niin halutaan, emulgoimis- ja/tai suspendoimisaineiden kanssa sekä myös sellaisten laimentimien kuin vesi, etanoli, propyleenigly-20 köli, glyseriini ja niiden erilaiset yhdistelmät, kanssa.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta antamista varten voidaan käyttää näiden yhdisteiden liuoksia tai suspensioita seesami- tai maapähkinäöljyssä tai vesipitoisissa propy-leeniglykoli-liuoksissa sekä myös steriileissä vesiliuok-25 sissa. Nämä nimenomaiset liuokset sopivat erityisesti ruiskutettaviksi lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Puhtaaseen tislattuun veteen liuotetut vesipitoiset liuokset ovat myös käyttökelpoisia laskimonsisäistä injektointia varten edellyttäen, että niiden pH on etukäteen sopivasti säädet-30 ty. Tällaisten eristeiden tulisi myös olla sopivasti pusku- 7 72974 roituja, jos on tarpeen, ja nestelaimennin tulisi ensin tehdä isotooniseksi riittävällä suolaliuoksella.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus haavauman vastaisina aineina, määritetään niiden kyvyllä läpäistä ai-5 nakin yksi seuraavasta kahdesta biologisesta ja/tai farmakologisesta standarditestistä, nimittäin (1) niiden kyvyn mittaaminen vastustaa histamiinin niitä nimenomaisia toimintoja, jotka eivät esty antihistamiinilla, kuten mepyra-miinilla, ts. niiden kyvyn mitta sulkea tiettyjä histamiini 10 H2-reseptori-paikkoja, ja (2) niiden kyvyn mittaaminen estää vatsahapon erittymisen Heidenhain-pussikoirien vatsoissa, jolloin koiria on etukäteen käsitelty pentagastriinilla tämän hapon erittymisen kiihottamiseksi (niiden vatsoissa) näitä nimenomaisia tarkoituksia varten.
15 Seuraavat esimerkit annetaan pelkästään lisävalaise- mistarkoituksessa. Ydinmagneettisest resonanssikirjot (NRM) mitattiin 60 MHzrssa liuoksille deuterokloroformissa (CDCl^) * perdeuterodimetyylisulfoksidissa (DMSO-d^) tai deuterium-oksidissa (D2O) tai ovat merkityt muulla tavalla, ja huip-20 pujen asemat on ilmaistu miljoonasosina (ppm) kentän suuntaan tetrametyylisilaanista tai natrium-2,2-dimetyyli-2-silapentaani-5-sulfonaatista. Huippujen muodoille käytetään seuraavia lyhennyksiä: s, yksinkertainen viiva; d, kaksois-viiva; t, kolmoisviiva; q nelinkertainen viiva; m, monin-25 kertaistunut viiva.
Esimerkki I
2-amino-4-(4-imidatsolyyli)pyridiini A. 1-(2-kloori-4-pyridyyli)etanoni 30 Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 34,6 g 80,25 moolia) 2-kloori-isonikotiininitriiliä 500 mlrssa kuivaa __ - τ- _ .
8 72974 eetteriä typpiatmosfäärissä, lisättiin tiputtaen 15 minuutin aikana 166 ml 3,OM (0,5 moolia) metyylimagnesiumbromidi-liuosta. 24-tuntisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa sakka suodatettiin ja lisättiin välittömästi seök-5 seen, jossa oli 600 g jäätä ja 300 ml vettä ja johon oli lisätty 150 ml 6N kloorivetyhappoa. Vesipitoista faasia uutettiin (4 x 100 ml) eetterillä ja yhdistetyt eetteri-uutteet kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi. Jäämäöljyä uutettiin lämpimällä petrolieetterillä (4 x 50 ml) ja uutteet yhdis-10 tettiin ja jäähdytettiin hiilihappojää/ase tonihauteessa.
Syntynyt sakka suodatettiin ja kuivattiin antamaan 21,3 g (55 %) haluttua välituotetta sp. 36-38°C.
B. 1-(2-kloori-4-pyridyyli)-1-etyleenidioksietaani Seos, jossa oli 21,3 g (0,137 moolia) 1-(2-kloori-4- 15 pyridyyli)etanonia ja 0,5 g p-tolueenisulfonihappoa 40 ml:ssa etyleeniglykolia ja 300 ml:ssa tolueenia, pantiin pulloon, joka oli varustettu Dean-Stark-loukulla ja jäähdyttäjällä, ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen 6 tuntia. Seos jäähdytettiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy, joka puhdis-20 tettiin tislaamalla alennetussa paineessa, 23,6 g (86 %), kp. 65°C (0,05 torria).
Anal. Laskettu CgH^gClNC^:lie: C, 54,2; H, 5,1; N, 7,0.
Löydetty: C, 54,1; H, 5,0; N, 7,2.
C. 1-(2-hydratsiini-4-pyridyyli)-1-etyleenidioksietaani 25 Seosta, jossa oli 11,4 g (57 mmoolia) 1-(2-kloori-4- pyridyyli)-1-etyleenidioksietaania 50 ml:ssa 98~%:sta hydrat-siinihydraattia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 tuntia.
Seosta jäähdytettiin 0°C:ssa 2 tuntia ja syntynyt sakka suodatettiin ja kuivattiin antamaan 10,3 g (92 %) haluttua yh-30 distettä. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen tolueeni/ sykloheksaanista.
Anal. Laskettu CgH^N^C^: lie: C, 55,4; H, 6,7; N, 21,5.
Löydetty : C, 55,1; H, 616; N, 21,0.
9 72974 D. 1-(2-amino-4-pyridyyli)-1-etanoni
Seosta, jossa oli 9,56 g (49 mmoolia) 1-(2-hydratsiini- 4-pyiridyyli)-1-etyleenidioksietaania ja 35 g Raney-nikkeliä 150 ml:ssa absoluuttista etanolia, ravisteltiin vetyatmos-5 fäärissä alkupaineessa 3 atm huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Katalyytti suodatettiin ja suodos väkevöitiin antamaan 1-(2-amino-4-pyridyyli)-1-etyleenidioksietaani valkoisena kiinteänä aineena, sp. 123-126°C. Jäljellejäänyt aine liuotettiin 60 ml:aan 2N kloorivetyhappoa ja kuumennettiin 75°C:ssa 10 3 tuntia. Seos jäähdytettiin, neutraloitiin natriumbikar bonaatilla ja uutettiin kloroformilla (30 ml x 6). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin antamaan vaaleankeltainen kiinteä aine, joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen tolueenista antoi 5,0 g (75 %) 1-(2-amino-4-pyridyyli)-1-15 etanonia, sp. 133-133,5°C.
Anal. Laskettu C^H^N^O:lie: C, 61,8, H, 5,9, N 20,6.
- / o L
Löydetty : C, 61,9, H, 6,0, N, 20,6.
E. 1-(2-amino-4-pyridyyli)-1-etanonioksiimi Liuokseen, jossa oli 3,1 g (45 mmoolia) hydroksyyli- 20 amiini-hydrokloridia 10 mlrssa vettä, lisättiin 22,5 ml 2N natriumhydroksidi-liuosta. Tähän liuokseen lisättiin 3,6 g (26 mmoolia) 1-(2-amino-4-pyridyyli)-1-etanonia ja seos kuumennettiin kiehumapisteeseen 5 minuutiksi. Lisättiin hitaasti metanolia kunnes seos tuli homogeeniseksi. Kuumenta-25 mistä jatkettiin kunnes sakkaa alkoimuodostua. Seos jäähdytettiin 0°C:seen ja syntynyt sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä. Uudelleenkiteyttäminen etyyliasetaatista antoi 3,6 g (92 %) haluttua oksiimia, sp. 215-217°C.
30 Anal. Laskettu C7HgN30:lle: C, 55,6, H, 6,0, N, 27,8.
Löydetty : C, 55,6, H, 6,1, N, 27,6.
F. 4-(2-amino-4-pyridyyli)imidatsoli-2-tioli 720 mgraan (31 mmooliin) natriumia liuotettuna 60 ml:aan absoluuttista etanolia, huoneen lämpötilassa, lisättiin 35 4,59 g (30,4 mmoolia) 1-(2-amino-4-pyridyyli)-1-etanonioksii- mia ja syntynyttä seosta sekoitettiin 5 minuuttia. Syntynee- 10 72974 seen liuokseen lisättiin 6,10 g (32 mmoolia) p-tclueenisul-fonyylikloridia ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti typpi-atmosfäärissä. Seos lisättiin sitten suoraan kaliumetoksi-din (valmistettu liuottamalla 1,41 g kaliumia 30 ml:aan 5 etanolia) liuokseen etanolissa ja reaktioseosta sekoitettiin typpiatmosfäärissä 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Syntynyt hyytelömäinen suspensio laimennettiin 800 ml :11a di-etyylieetteriä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia ja suodatettiin seliitin läpi. Suodos väkevöitiin ja 10 jäännös koottiin 100 ml:aan eetteriä, jota sitten uutettiin 2N kloorivetyhapolla (4 x 25 ml). Yhdistetyt happouutteet väkevöitiin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi, joka liuotettiin 60 ml:aan vettä, joka sisälsi 5,83 g (60 mmoolia) kaliumtiosyanaattia. Syntynyttä liuosta kuumennettiin 15 höyryhaudelämpötilassa 2 tutnia. Jäähdyttämisen jälkeen saostui sakka, joka suodatettiin ja sitä sekoitettiin 40 ml:ssa kyllästettyä natriumbikarbonaatti-liuosta 0,5 tuntia. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä antamaan 3,21 g (55 %) tuotetta keltaisena kiinteänä ainee-20 na, sp. 262-264°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen vedestä.
Anal. Laskettu CgHgN^S.i^O: lie: C, 45,7, H, 4,8, N, 26,6.
Löydetty : C, 45,5, H, 4,9, N, 26,2.
G. 2-amino-4-(4-imidatsolyyli)pyridiini 25 Liuokseen, jossa oli 2,3 g (12 mmoolia) 4-(2-amino-4- pyridyyli)imidatsoli-2-tiolia 60 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 8 g Raney-nikkeliä ja seosta kuumennettiin 115°C:ssa 3 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin ruskeaksi kiinteäksi aineeksi. Hiertämisen jälkeen kiehuvalla 30 kloroformilla sakka koottiin 50 ml:aan absoluuttista etanolia. käsiteltiin hiilellä ja suodatettu liuos haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Sakka suodatettiin ja kuivattiin, 1,12 g (60 %), sp. 193-196°C. Analyyttinen näyte valmistettiin kromatografoimalla Floridil TM:llä käyttäen kloroformi/ 35 metanolia (9:1, tilav./tilav.) eluenttina, sp. 196-198°C.
11 72974
Anal. Laskettu CgHgN^.1/41^0: lie: C, 58,3, H, 5,2, N, 34,0. Löydetty : C, 58,5, H, 5,0, N, 34,0.
Esimerkki II
2-etyyliamino-4-(4-imidatsolyyli)pyridiini 5 A. 1-(2-etyyliamino-4-pyridyyli)-1-etanoni
Seos, jossa oli 18,8 g (94 mmoolia) 1-(2-kloori-4-pyri-dyyli)-1-etyleenidioksietaania ja 50 ml etyyliamiinia 80 ml:ssa N-metyyli-2-pyrrolidinonia, suljettiin teräspommiin ja kuumennettiin 165°C:ssa 15 tuntia. Pommi jäähdytettiin 10 ja sisältö tislattiin alennetussa paineessa liuotinylimää-rän poistamiseksi. Jäännöstä 100 ml:ssa metvleenikloridia uutettiin 2N kloorivetyhapolla (3 x 25 ml). Yhdistettyjä happouutteita kuumennettiin 80°C:ssa 3 tuntia ja jäähdytettiin sitten ja tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla.
15 Emäksiseksi tehtyä seosta uutettiin metyleenikloridilla (4 x 25 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, joka jähmettyi, 11,5 g (75 %) , sp. 55-57°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista, sp. 62-63°C.
20 Anal. Laskettu c9H12N20:lie: C, 65,8, H, 7,4, N, 17,1.
Löydetty : C, 65,5, H, 7,3, N, 17,1.
B. 1-(2-etyyliamino-4-pyridyyli)-1-etanonioksiimi Seokseen, jossa oli 7 g (0,1 moolia) hydroksyyliamiini- hydrokloridia 40 ml:ssa vettä ja 50 ml 2N natriumhydroksidia, 25 lisättiin 11,5 g (70 mmoolia) 1-(2-etyyliamino-4-pyridyyli)- 1-etanonia ja syntynyt seos kuumennettiin kiehuvaksi. Lisättiin varovasti metanolia kunnes seos tuli homogeeniseksi. Kuumentamista jatkettiin kunnes seoksesta tuli samea. Seos jäähdytettiin ja syntynyt sakka suodatettiin, pestiin vedel-30 lä ja kuivattiin. Uudelleenkiteyttäminen tolueenista antoi 10,9 g (87 %) haluttua tuotetta, sp. 155-156°C.
Anal. Laskettu CgH13N30:lie: C, 60,3, H, 7,3, N, 23,5. Löydetty : C, 59,9, H, 7,3, N, 23,6.
C. 4-(2-etyyliamino-4-pyridyyli)imidatsoli-2-tioli 35 20 ml:aan absoluuttista etanolia, joka sisälsi 240 mg liuotettua natriumia, lisättiin 1,79 g (10 mmoolia) l-(2- __ - 1“ 12 72974 etyyliamino-4-pyridyyli)-1-etanoni-oksiimia ja seosta sekoitettiin kunnes se oli homogeeninen (n. 5 minuuttia) Lisättiin jo-tolueenisulfonyylikloridia (2,04 g, 10,7 mmoolia) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpiatmosfää-5 rissa 1 tunti. Seos lisättiin kaliumetoksidin (valmistettu liuottamalla 430 mg kaliumia 20 mitään absoluuttista etanolia) liuokseen ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia. Syntynyt hyytelömäinen suspensio laimennettiin 100 ml :11a dietyylieetteriä ja sekoitettiin 10 huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos suodatettiin seliitin läpi ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 100 mitään eetteriä ja kaikki jäljellejäänyt kiinteä aine suodatettiin. Eetteriliuosta uutettiin 2N kloorivetyhapol-la (4 x 15 ml) ja yhdistetyt happouutteet haihdutettiin 15 antamaan keltainen kiinteä aine. Jäännös liuotettiin 30 mitään vettä, joka sisälsi 1,94 g (20 mmoolia) kaliumtio-syanaattia, ja liuosta kuumennettiin höyryhauteella 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos tehtiin emäksiseksi natrium-karbonaatilla ja sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kui-20 vattiin, 1,27 g (58 %) , sp. >260°C.
NMR-kirjo (DMSO-Dg) osoitti absorptiota 7,82 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,9 - 6,2 (m, 4H), 3,13 (m, 2H) ja 1,06 (t, 3H) ppmtssa.
D. 2-etyyliamino-4-(4-imidatsolyyli)pyridiini 25 Seosta, jossa oli 1,1 g (5 mmoolia) 4-(2-etyyliamino-
4-pyridyyli)imidiatsoli-2-tiolia ja 4,0 g Raney-nikkeliä 30 mltssa simetyyliformamidia, kuumennettiin 120°C:ssa 4 tuntia. Katalyytti suodatettiin seliitin läpi ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa liuottimen poistamiseksi. 30 Jäämäöljy jähmettyi hierrettäessä dietyylieetterillä antaen 830 mg (88 %) haluttua tuotetta. Puhdistaminen kromatografi-sesti 35 g:11a piihappogeeliä käyttäen kloroformi/metanolia (19:1, tilav./tilav.) eluenttina antoi 384 g (41 %) puhdasta tuotetta, sp. 135-137°C
35 Anal. Laskettu t lie t C, 63,8, H, 6,4, N, 29,8.
löydetty : C, 63,4, H, 6,4, N, 29,4.
13 72974
Esimerkki III
Lähtien 1- (2-kloori-4-pyridyyli)-1-etyleenidioksietaa-nista ja sopivasta amiinista ja seuraamalla esimerkin II A-D menetelmiä, valmistetaan seuraavat yhdisteet: 5 2-metyyliamino-4-(4-imidatsolyyli)pyridiini, 2-n-propyyliamino-4-(4-imidatsolyyli)pyridiini, 2-i-propyyliamino-4-(4-imidatsolyyli)pyridiini, 2-bentsyyliamino-4-(4-imidatsolyyli)pyridiini, ja 2-fenyylipropyyliamino-4-(4-imidatsolyyli)pyridiini.
10 Esimerkki IV
2-dimetyyliamino-4-(4-imidatsolyyli)pyridiini A. 2-dimetyyliaminoisonikotiininitriili
Seos, jossa oli 10 g (72 mmoolia) 2-kloori-isonikotii-ninitriiliä, 30 ml tetrahydrofuraania, 100 ml tolueenia ja 15 20 ml (0,3 moolia) dimetyyliamiinia, pantiin teräspommiin ja kuumennettiin 190°C:ssa 4 tuntia. Pommi jäähdytettiin ja seos poistettiin ja suodatettiin. Jäännös, joka jäi sen jälkeen kun suodos oli haihdutettu, liuotettiin veteen, jota sitten uutettiin eetterillä (3 x 40 ml). Yhdistetyt uut-20 teet kuivattiin ja haihdutettiin reaktiotuotteeksi. Uudel-leenkiteyttäminen petrolieetteristä antoi 7,4 g (69 %) puhdasta tuotetta, sp. 63-66°C.
B. 1-(2-dimetyyliamino-4-pyridyyli)-1-etanoni Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 7,4 g (50 25 mmoolia) 2-dimetyyliaminoisonikotiininitriiliä 150 ml:ssa dietyylieetteriä, lisättiin tiputtaen 33 ml (100 mmoolia) 3M metyylimagnesiumbromidin liuosta typpiatmosfäärissä.
Kun tiputtaminen oli loppuunsuoritettu, reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja reaktio tukahu-30 tettiin sitten lisäämällä varovasti 80 ml 2N kloorivetyhap-poa. Vesipitoinen faasi erotettiin ja orgaanista faasia uutettiin edelleen 2N kloorivetyhapolla (2 x 10 ml). Yhdistetyt happouutteet neutraloitiin kiinteällä natriumkarbonaatilla ja uutettiin kloroformilla (5 x 50 ml). Yhdistetyt 35 Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin ja haihdutettiin __ - τ 14 72974 ruskeaksi öljyksi. Jäännöksen tislaaminen antoi 5,0 g (61 %) tuotetta öljynä (kp. 110°C/1 torri). Öljy kiteytyi seistessään, sp. 37-42°C.
NMR-kirjo (CDCl^) osoitti absorptiota 8,24 (d, 1H), 5 6,86 (m, 2H), 3,08 (s, 6H) ja 2,52 (s, 3H) ppmrssa.
C. 1-(2-dimetyyliamino-4-pyridyyli)-1-etanonioksiimi 3,1 g:aan (45 mmooliin) hydroksyyliamiinihydrokloridia 25 ml:ssa vettä ja 22,5 ml:ssa 2N natriumhydroksidi-liuosta, lisättiin 4,31 g (26 mmoolia) 1-(2-dimetyyliamino-4-pyri-10 dyyli)-1-etanonia ja seos kuumennettiin kiehuvaksi. 5 minuutin kuluttua lisättiin metanolia kunnes seoksesta tuli homogeeninen. Kuumentamista jatkettiin kunnes saostumista alkoi ilmetä ja seos jäähdytettiin sitten. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Uudelleenkiteyttäminen 15 tolueenista antoi 4,03 g (86 %) tuotetta, sp. 145-148°C.
Anal. Laskettu : He: C, 60,3, H, 7,3, N, 23,5.
Löydetty : C, 60,3, H, 7,4, N, 23,6.
D. 1-(dimetyyliamino-4-pyridyyli)-1-etanonioksiimi-g- tosylaatti________ 20 Seosta, jossa oli 4,0 g (22 mmoolia) 1-(2-dimetyyli- amino-4-pyridyyli)-1-etanonioksiimia ja 4,8 g (25 mmoolia) £-tolueenisulfonyylikloridia 25 ml:ssa pyridiiniä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Seos kaadettiin 250 ml:aan vettä ja syntynyt sakka suodatettiin, pestiin vedel-25 lä ja kuivattiin tyhjössä. Uudelleenkiteyttäminen tolueeni/ sykloheksaanista antoi 3,8 g (52 %) haluttua yhdistettä, sp. 136°C (hajoaa) .
Anal. Laskettu C,„N.,0_,S:lie: C, 57,6, H, 5,7, N, 12,6.
- 16 la 3 3 Löydetty : C, 58,6, H, 5,8, N, 12,1.
30 E. 4-(2-dimetyyliamino-4-pyridyyli)imidatsoli-2-tioli
Liuokseen, jossa oli 10 ml etanolia, johon oli liuotettu.400 mg kaliumia, lisättiin, typpiatmosfäärissä, seos, jossa oli 3,0 g (9 mmoolia) 1-(2-dimetyyliamino-4-pyridyyli)-l-etanonioksiimi-£-tosylaattia 35 mlrssa etanolia, ja synty-35 nytta reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti.
15 72974
Seos laimennettiin 250 ml:11a eetteriä, sakka suodatettiin ja suodos väkevöitiin. Jäännös koottiin eetteriin ja uutettiin (3 x 20 ml) 2 N kloorivetyhapolla. Yhdistetyt uutteet haihdutettiin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi. Jäännös liuo-5 tettiin 10 ml:aan vettä ja yhdistettiin liuokseen, jossa oli 1,75 g (18 mmoolia) kaliumtiosyanaattia. Vesipitoista liuosta kuumennettiin höyryhauteella 2 tuntia ja syntynyt sakka suodatettiin jäähdytetyssä reaktioseoksessa. Sakka lisättiin 40 ml:aan kyllästettyä natriumbikarbonaatti-liuos-10 ta ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, 1,4 g (71 %), sp. 270°C.
NMR-kirjo osoitti absorptiota (DMSO-Dg) 8,0 (s + d, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,10 (d, 1H) ja 3,2 (s, 6H) ppm:ssa.
15 F. 2-dimetyyliamino-4-(4-imidatsolyyli)pyridiini
Seosta, jossa oli 800 mg (3,63 mmoolia) 4-(2-dimetyy-liamino-4 - pyridyyli)imidatsoli-2-tiolia, 2 g Raney-nikke-liä ja 20 ml dimetyyliformamidia, kuumennettiin 120°C:ssa 3,5 tuntia. Katalyytti suodatettiin ja suodos haihdutettiin 20 öljyksi, joka jähmettyi käsiteltäessä eetterillä. Tuote puhdistettiin kromatografisesti 10 g:11a florisil'ia käyttäen eluenttina kloroformi/metanolia (9:1, tilav./tilav.), 361 mg, sp. 173 - 173,5°C.
Anal. Laskettu C^qH :lie: C, 63,8, H, 6,4, N, 29,8.
25 Löydetty : C, 63,6, F, 6,5, N, 29,6.
Esimerkki V
Jokaisen edellä esitetyn 2-etyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini-emäsyhdisteen ei-myrkyllisiä hydro-30 halidihappoadditiosuoloja, kuten vastaavat hydrokloridi-, hydrobromidi- ja hydrojodidi-suolat valmistetaan kukin yksittäin liuottamalla ensin vastaava orgaaninen emäsyhdiste absoluuttiseen eetteriin, mitä seuraa sooivan hydrohalidi-kaasun tuominen reaktioloiuokseen kunnes tämän kyllästymi-35 nen on täydellinen ko. kaasun suhteen, minkä jälkeen halut- _ Τ' 16 72974 tu happoadditiosuola pian saostuu liuoksesta. Tällä tavalla 1,0 g 2-etyyliamino-4-(4-imidiatsolyyli)pyridiiniä, joka on saatu vaapana emästuotteena esimerkissä II, muutetaan kuivan kloorivetykaasun kautta vastaavaksi dikloorivetyhappoadditio-5 suolaksi pääasiallisesti kvantitatiivisellä saaliilla.
Esimerkki VI
Jokaisen edellä mainitun 2-etyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini-emäsyhdisteen, joka on edellä esitetty nitraatti-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai 10 happamat fosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, sitraatti- tai happamat sitraatti-, tartraatti-tai bitartraatti-, sukkinaatti-, glukonaatti-, sakkaraatti-, metaanisulfonaatti-, etaanisulfonaatti-, bentseenisulfonaat-ti- ja p-tolueenisulfonaatti-suolat valmistetaan kukin liuot-15 tamalla sopivat moolimäärät vastaavaa happoa ja emästä erillisiin annoksiin etanolia ja sekoittamalla sitten nämä kaksi liuosta yhteen, mitä seuraa dietyylieetterin lisääminen syntyneeseen seokseen halutun happoadditiosuolan saostumisen aikaansaamiseksi siitä. Tällä tavalla ekvimolaariset määrät 20 2-etyyliamino-4-(4-imidatsolyyli)pyridiiniä ja väkevää rikkihappoa reagoivat antamaan vastaavan rikkihappoadditiosuo-lan. Samalla tavalla valmistetaan jokainen muista suoloista.
Biologinen aktiivisuus:
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden teho 25 mahahapon erittymistä vastaan määritettiin yli yön paastonneilla, tajuissaan olevilla Heidenhain-pussikoirilla. Pen-tagastriinia (Pentavlon-Ayerst) käytettiin jatkuvana infuu-siona ulompaan sääri laskimoon hapon erittymisen stimuloimi-seksi; infuusiossa käytettiin annostusta, jonka oli edeltä-30 vissä kokeissa todettu stimuloivan lähes maksimi hapon eritys mahalaukusta. Mahaneste otettiin talteen 30 minuutin ajänjaksoin siitä lähtien, kun pentagastriinin infuusio aloitettiin, ja mitattiin 0,1 ml:n tarkkuudella. Jokaisesta koirasta otettiin kokeen aikana 10 mahaneste-erää. Happopitoi-35 suus määritettiin titraamalla 0,1 ml mahanestettä pH-arvoon 7,4 0,1-normaalisella natriumhydroksidilla käyttäen autoby-rettiä ja lasielektrodi-pH-mittaria (Radiometer).
17 72974 Lääkeainetta tai kantajaa annettiin intravenöösisesti 90 minuuttia pentagastriini-infuusion aloittamisen jälkeen annoksena 1 mg/kg. Mahahapon erittymistä vastustava vaikutus laskettiin vertaamalla lääkkeen antamisen jälkeen todet-5 tua alinta hapon erittymistä arvoon, joka oli välittömästi ennen lääkkeen antamista todettujen hapon erittymismäärien keskiarvo.
Tässä kokeessa saadut tulokset keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille ovat seuraavat: 10
B
\ , NH
ti'' χ Λ— A
\ / XN
15
Mahanesteen erittymisen inhi- A B hoituminen, % (Annos, mg/kg) H NH2 26 % (10) 20 H NHC2H5 27 % (10) H N(CH3) 2 47 % (10)
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden his-tamiini-H2~antagonistinen aktiivisuus määritettiin seuraa-25 valla menetelmällä:
Marsut tapettiin nopeasti iskulla päähän, niiden sydän poistettiin ja oikeat eteiset irroitettiin. Ne jännitettiin isometrisesti termostoituun (32 + 2°C) kudoskylpyyn (10 ml), joka sisälsi ilmastettua (95 % O5 % C02) Krebs-30 Henseleit-puskuria (pH 7,4) ja niiden annettiin stabiloitua noin tunnin ajan, jona kudoskylpyä ravisteltiin useita kertoja. yksittäisiä eteissupistuksia seurattiin voimansiirtojärjestelmällä, joka oli yhdistetty kardiotakometriin ja Grass-monipiirturiin. Sen jälkeen kun oli määritetty hista-35 miinin annos-vaste-käyrä, kutakin sydämen eteisen sisältävää _ - T~ ........
18 72974 kudoskylpyä huuhdeltiin useita kertoja tuoreella puskurilla ja eteiset tasapainotettiin uudelleen peruslukemiin. Tämän jälkeen lisättiin tutkittavia yhdisteitä määrät, jotka vastasivat valittuja loppupitoisuuksia, ja histamiinin annos-5 vaste-käyrä määritettiin uudelleen antagonistin läsnäollessa. Tulokset on ilmoitettu annossuhteina, eli niiden histamiini-pitoisuuksien suhteena, jotka tarvittiin aiheuttamaan puolet maksimistimulaatiosta antagonistin läsnäollessa ja ilman sitä, ja määritettiin H2~reseptoriantagonistin näennäinen 10 dissosiaatiovakio pA2· Tässä kokeessa saadut tulokset keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille ovat seuraavat: - B/^> /"VÄ \___y XN ' A B pA0 20 H NH2 4,82 H NHC2H5 5,35
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisenimidatsolyyli-pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava H N- 5 / ^ 10 '^N/^s'NR2R3 jossa R2 ja ovat kumpikin vety, alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, tai fenyylialkyyli, jossa alkyyli sisältää 1-3 hiiliatomia, tunnettu siitä, että saatetaan 15 yhdiste, jolla on kaava: H SH N-S O 20 N ^ ^NR2R3 25 kosketukseen Raney-nikkelin kanssa reaktion suhteen inertis-sä liuottimessa lämpötilassa n. 100-150°C kunnes reaktio on pääasiallisesti täydellinen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on dimetyyliformamidi.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että merkaptaanin painosuhde Raney-nik-keliin on n. 1:4.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI861108A FI73990C (fi) | 1980-10-16 | 1986-03-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridiner. |
| FI861109A FI73672C (fi) | 1980-10-16 | 1986-03-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridinderivat. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19738880 | 1980-10-16 | ||
| US06/197,388 US4302464A (en) | 1980-10-16 | 1980-10-16 | Imidazolylpyridine therapeutic agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813214L FI813214L (fi) | 1982-04-17 |
| FI72974B FI72974B (fi) | 1987-04-30 |
| FI72974C true FI72974C (fi) | 1987-08-10 |
Family
ID=22729208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813214A FI72974C (fi) | 1980-10-16 | 1981-10-15 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazolylpyridiner. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4302464A (fi) |
| EP (1) | EP0051371B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5795983A (fi) |
| KR (1) | KR850001226B1 (fi) |
| AR (3) | AR227941A1 (fi) |
| AT (1) | ATE9156T1 (fi) |
| AU (1) | AU524257B2 (fi) |
| CA (1) | CA1175435A (fi) |
| DE (1) | DE3165786D1 (fi) |
| DK (1) | DK457181A (fi) |
| ES (3) | ES8301229A1 (fi) |
| FI (1) | FI72974C (fi) |
| GR (1) | GR75096B (fi) |
| IE (1) | IE51683B1 (fi) |
| IL (1) | IL64054A (fi) |
| PH (1) | PH16715A (fi) |
| PT (1) | PT73835B (fi) |
| YU (3) | YU42734B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4463005A (en) * | 1981-03-18 | 1984-07-31 | Imperial Chemical Industries Plc | Bicyclic guanidines |
| US4510151A (en) * | 1984-02-10 | 1985-04-09 | Usv Pharmaceutical Corporation | Pyridinylimidazole pharmaceutical composition |
| SE8405588D0 (sv) * | 1984-11-08 | 1984-11-08 | Haessle Ab | New compounds |
| DK337086A (da) * | 1985-08-12 | 1987-02-13 | Hoffmann La Roche | Benzimidazolderivater |
| US4911753A (en) * | 1987-01-21 | 1990-03-27 | American Cyanamid Company | Herbicidal 2-(2-imidazolin-2-yl)fluoroalkoxy-, alkenyloxy-, and alkynyloxypyridines and quinolines |
| FR2780973B1 (fr) * | 1998-07-09 | 2001-10-05 | Hoechst Marion Roussel Inc | Procede de preparation du 4-(3-pyridinyl)-1h-imidazole, et les intermediaires mis en oeuvre |
| AR039241A1 (es) | 2002-04-04 | 2005-02-16 | Biogen Inc | Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos |
| UA80295C2 (en) | 2002-09-06 | 2007-09-10 | Biogen Inc | Pyrazolopyridines and using the same |
| UA80296C2 (en) * | 2002-09-06 | 2007-09-10 | Biogen Inc | Imidazolopyridines and methods of making and using the same |
| CL2004000234A1 (es) * | 2003-02-12 | 2005-04-15 | Biogen Idec Inc | Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid |
| KR100914375B1 (ko) * | 2007-06-26 | 2009-08-28 | 한국원자력연구원 | 초음파를 이용한 균열 간극의 크기 산출방법 |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5343958B2 (fi) * | 1972-07-29 | 1978-11-24 |
-
1980
- 1980-10-16 US US06/197,388 patent/US4302464A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-10-13 JP JP56163371A patent/JPS5795983A/ja active Granted
- 1981-10-13 GR GR66265A patent/GR75096B/el unknown
- 1981-10-13 AR AR287072A patent/AR227941A1/es active
- 1981-10-13 AT AT81304754T patent/ATE9156T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 EP EP81304754A patent/EP0051371B1/en not_active Expired
- 1981-10-13 DE DE8181304754T patent/DE3165786D1/de not_active Expired
- 1981-10-14 IE IE2411/81A patent/IE51683B1/en unknown
- 1981-10-15 PH PH26350A patent/PH16715A/en unknown
- 1981-10-15 IL IL64054A patent/IL64054A/xx unknown
- 1981-10-15 DK DK457181A patent/DK457181A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-10-15 AU AU76390/81A patent/AU524257B2/en not_active Ceased
- 1981-10-15 FI FI813214A patent/FI72974C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-10-15 ES ES506281A patent/ES8301229A1/es not_active Expired
- 1981-10-15 CA CA000387974A patent/CA1175435A/en not_active Expired
- 1981-10-15 YU YU2471/81A patent/YU42734B/xx unknown
- 1981-10-16 PT PT73835A patent/PT73835B/pt unknown
- 1981-10-16 KR KR1019810003955A patent/KR850001226B1/ko active
-
1982
- 1982-08-25 ES ES515243A patent/ES8306741A1/es not_active Expired
- 1982-08-25 ES ES515244A patent/ES515244A0/es active Granted
- 1982-09-09 AR AR290585A patent/AR228678A1/es active
- 1982-09-09 AR AR290584A patent/AR228677A1/es active
-
1983
- 1983-08-22 YU YU1725/83A patent/YU42877B/xx unknown
- 1983-08-22 YU YU1724/83A patent/YU42876B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66000B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-pyrimidonderivat | |
| US4520025A (en) | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses | |
| FI72974C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazolylpyridiner. | |
| CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
| JPH0233031B2 (fi) | ||
| EP1838716B1 (en) | Olanzapine pamoate dihydrate | |
| FI78481B (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av 2-guanidino-4-(2-substituerad-amino-4-imidazolyl)tiazoler och detta foerfarandes nya mellanprodukter. | |
| KR870001362B1 (ko) | 테트라하이드로 이미다조퀴나졸리논 유도체의 제조방법 | |
| JPS61277671A (ja) | アルド−ス還元酵素阻害剤としてのスピロ−イミダゾリジン類 | |
| PL179032B1 (pl) | kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL | |
| EP0376155A1 (en) | N-Pyridinyl-9H-carbazol-9-amines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4267185A (en) | Antidepressant pyrrolylpiperidines, their pharmaceutical compositions and method of use | |
| FI73990C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridiner. | |
| FI69842B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazolbaser och farmaceutisktgodtagbara syraadditionssalter daerav | |
| KR860000103B1 (ko) | 3'-치환-5'-(2-아미노-4-피리딜)-1', 2', 4'-트리아졸류의 제조 방법 | |
| JPH0680041B2 (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| KR930003612B1 (ko) | 에르골린 유도체 및 그 산부가염의 제조방법 | |
| US3935268A (en) | ω-[Bis(ω,ω-diphenylalkyl)amino]alkan-ol and their salts | |
| DK148258B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et aminoalkylfuranderivat | |
| JPH0688974B2 (ja) | ２−ピリジルアセタミド誘導体、その製法および用途 | |
| JPH0211568A (ja) | ２―ピリジル酢酸誘導体 | |
| JPH0211567A (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体 | |
| EP0336561A1 (en) | 2-Pyridylacetic acid derivatives, preparations thereof, and compositions containing them | |
| JPS60255787A (ja) | １（２ｈ）−イソキノロン誘導体及びその酸付加塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |