JPS60255787A - １（２ｈ）−イソキノロン誘導体及びその酸付加塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有用な薬理作用を有する一般式（式中Ｒ１は４
，６−シメチルビリミジニル基、４−メトキシ−６−メ
チルピリミジニル基または３．６−シメチルー４−オキ
ソ−３１１−ピリミジニル基を表わし、Ｒ２とＲ３はそ
れぞれ同じかまたは異なって水素、低級アルキル基また
は−ＣＯＣＨ２ＮＲ４Ｒ５を表わし、そしてＲ４とＲ５
はそれぞれ同じかまたは異なって水素または低級アルキ
ル基を表わす）で示される１（２Ｈ）−イソキノロン誘
導体及びその酸付加塩に関する。

前記の酸付加塩としては生理的に許容しうる無機酸また
は有機酸塩であればよく、例えば塩酸塩。

硫酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩などが好適である。

先に、本発明者らは、新規１　（２Ｈ）−イソキノロン
誘導体に優れた抗潰瘍作用のあることを見出し、°特許
出願してきた（特開昭５６−７７２６Ｌ同５７−１５９
７７０．同５８−１５０５６４）　。

その後、さらに研究を重ねた結果、４位にピリミジニル
基を有する新たな１　（２Ｈ）−イソキノロン誘導体（
１）を得、これらがより優れた胃粘膜血流増加作用、抗
潰瘍作用などを有し、しかも低毒性であることを見出し
た。従って、本発明の化合物（１）及びそれらの酸付加
塩は医薬品として産業上有用である。

本発明の化合物〔１〕は次のようにして得ることができ
る。

即ち、ＮＲ２Ｒ３がアミノ基の場合は一般式（式中Ｒ１
は前記せると同じ）で示されるオキシム化合物を、反応
に不活性な溶媒中、室温ないし８０℃の温度で常圧下で
接触還元することにより製造することができる。この場
合、触媒としては白金黒、酸化白金、コロイド白金、パ
ラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネー鉄などが、ま
た溶媒としてはメタノール、エタノール、ジオキサン。

トルエンなどがそれぞれ適当である。

ＮＲ２Ｒ３がＮＨＣＯＣＨ２ＮＲ４Ｒ５の場合は、上記
の如くして得られる２−（２−アミノプロヒル）体に塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼンなど
の溶媒中、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウムなどの触媒の存在下、室温にて１〜１．５倍モル
のクロロアセチルクロリドを反応させて２−（２−クロ
ロアセチルアミノプロピル）体を生成し、次いでこれに
室温ないし１００℃にて過剰の対応するモノまたはジア
ルキルアミンを常法に従い反応させることにより得られ
る。ここでＮＲ，Ｒｓがアミノ基の場合は上記の如くし
て得られる２−（２−クロロアセチルアミノプロピル）
体、フタルイミド、炭酸カリウムからなる混合物をジメ
チルホルムアミドなどの溶媒中、８０℃で加熱すること
により、２−（２−フタルイミドアセトアミドプロピル
）体を生成し、次いでこれとヒドラジンをエタノール、
イソプロパツールなどの溶媒中、加熱還流下に反応せし
め、冷後、反応液に濃塩酸を加えることにより得ること
ができる。

ＮＲ２Ｒ３がジ低級アルキルアミノ基の場合は２〜（２
−アミノプロピル）体に臭化メチル、ギ酸−ホルマリン
、臭化エチル、臭化プロピル、臭化イソプロピルなどの
アルキル化剤を常法に従い反応させることにより得るこ
とができる。

なお、原料のオキシム化合物（Ｉｔ）は新規化合物であ
り以下のようにして製造することができる。

即ち、４−シアノ−１（２Ｈ）−イソキノロンにジメチ
ルホルムアミド、トルエンなどの溶媒中、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアル
コラード、ナトリウムアミドなどの塩基性触媒の存在下
、室温でモノクロロアセトンを反応させて２−アセトニ
ル−４−シアノ−１（２Ｈ）−イソキノロンを生成し、
これにエタノール−クロロホルム混液中、塩酸ガス、ア
ンモニアを順次反応させて２−アセトニル−４−アミジ
ノ−１（２Ｈ）−イソキノロン（ＩＩＩ）を得る。

次にＲ１が４．６−シメチルビルミジニル基である２−
アセトニル体は、上記の如（して得られる４−アミジノ
体（ＤＩ）とアセチルアセトンを加熱還流することによ
り得ることができる。

また、Ｒ１が４−メトキシ−６−メチルピリミジニル基
である２−アセトニル体は、４−アミジノ体（ＩＩＩ）
とアセト酢酸エステルの混液を加熱還流して得られる４
−ヒドロキシ−６−メチルピリミジニル体を塩化メチレ
ン、アセトン、酢酸エチルなどの非プロトン系溶媒中、
炭酸ナトリウム。

水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコラード、ナトリウ
ムアミドなどの塩基性触媒の存在下、ジメチル硫酸、ヨ
ウ化メチルなどのメチル化剤で、室温にてメチル化する
ことにより得ることができる。

さらに、Ｒ１が３．６−シメチルー４−オキソ−３Ｈ−
ピリミジニル基である２−アセトニル体は上記の如くし
て得られる４−ヒドロキシ−６＝メチルピリミジニル体
を水、メタノールなどのプロトン系溶媒中、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウムなどの塩基性触媒の存在下、ジメ
チル硫酸、ヨウ化メチルなどのメチル化剤で、室温にて
メチル化することにより得ることができる。

このようにして得られる４−置換ビリミジニル−２−ア
セトニル体と２〜４倍モルのヒドロキシルアミンとをメ
タノール、エタノール、ジオキサン、ベンゼンなどの溶
媒中、加熱脱水することにより原料のオキシム化合物（
Ｉｔ）を得ることができる。

前述の如く本発明の化合物（Ｉ）及びそれらの酸付加塩
は胃粘膜血流増加作用及び抗潰瘍作用を有し、胃潰瘍、
十二指腸潰瘍などの予防・治療に有用である。

本発明の化合物の医薬としての投与量は、患者の状態や
年齢等を考慮し、個々の場合に応じて適宜増減されるが
、通常、成人１日当たり２５−１００■／−であり、こ
れを１〜３回にわけて投与する。

投与は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、坐剤
等の形態で行われる。

前記製剤は任意慣用の製剤用担体あるいは賦形剤を通常
用いられる方法により配合された組成物として調製され
、使用に供せられる。

経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等は当業
界において一般的に用いられている賦形剤２例えば炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム。

澱粉、シヨ糖、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、
ソルビ・７ト結晶セルロース、マクロゴール、カルボキ
シメチルセルロース、シリカ等を使用してもよい。また
、錠剤、顆粒剤等は当業界において周知の方法でコーテ
ィングしてもよい。

注射剤は水性または油性の懸濁液、溶液あるいは用時熔
解する粉末充填剤、凍結乾燥剤等であってよく、通常用
いられる方法により調製される。

坐剤は当業界において周知の製剤用担体、例えばマクロ
ゴール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等
を含有していてもよい。

次に本発明物質の合成例及びこれによって合成された化
合物の薬理作用について、さらに詳細に説明する。

実施例１ ４−　（４，６−シメチルビリミジニル）−２＝（２−
ヒドロキシイミノプロピル）−＋１２Ｈ）−イソキノロ
ン１９．３ｇ、ラネーニッケル（Ｗ−７＞２０ｇ、１０
％アンモニアエタノール溶液５ｍＱ及びエタノール３０
０−を混合し、水素気流中で攪拌する。

水素の吸収停止後、触媒を濾去し、濾液を濃縮する。残
留物を酢酸エチルより再結晶し、融点１３５−１３７℃
の無色プリズム晶として、２−（２−アミノプロピル）
−４−（４，６−シノチルピリミジニル）−１（２Ｈ）
−イソキノロン１５．５ｇ　（収率８４％）を得た。

元素分析（Ｃ１８Ｈ２ＯＮ４０として）ＣＨＮ 計算値（％）　：　７０．１１　６．５４　１８．１７
実測値（％）　：　７０．０１　６．３９　１８．２２
なお、原料の４−　（４，６−シメチルビリミジニル）
−２−（２−ヒドロキシイミノプロピル）−１（２Ｈ）
−イソキノロンは次のように、参考例１，２．３にて合
成した。

参考例１ ４−シアノ−１（２Ｈ）−イソキノロン１７０．１ｇ、
無水炭酸カリウム２０７ｇ、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムクロリド４５．６ｇ、ジメチルホルムアミドｌＩ
ｌを混合し、攪拌下、室温にてモノクロルアセトン１１
１　ｇを滴下する。６時間攪拌後、反応液を水中へ注ぎ
、析出する結晶を濾取し、水洗し、風乾する。エタノー
ルより再結晶し、融点１７１−１７３℃の無色針状晶と
して、２−アセトニル−４−シアノ−１（２Ｈ）−イソ
キノロン１５８．４　ｇ　（収率７０％）を得た。

元素分析（ＣＩ３　Ｈ＋ｏ　Ｎ２０２として）ＣＨＮ 計算値（％）　：　６９．０２　４．４６　１２．３８
実測値（％）　：　６８．８４　４．４８　１２．３０
次に、２−アセトニル−４−シアノ−１（２Ｈ）−イソ
キノロン１１３．１　ｇ　、無水エタノール６００ｍＱ
、無水クロロホルム６００ｍ１２を混合し、食塩−水な
る寒剤冷却下、乾燥塩酸ガス約２００ｇを吹き込み吸収
させる。反応液を密栓して冷蔵庫中、３日間放置後、攪
拌下、−１０〜５℃にてアンモニア飽和エタノール中へ
滑下する。６時間攪拌後、析出する塩化アンモニウム結
晶を濾去し、濾液を１／３に濃縮する。冷後、析出する
結晶を濾取し、次いで結晶を冷水に熔解し、得られる水
溶液を４０％水酸化ナトリウム溶液にて中和する。析出
する結晶を濾取し、メタノール−エーテル混液より再結
晶し、融点１８７−１８９℃（分解）の無色針状晶とし
て、２−アセトニル−４−アミノシノー１　（２Ｈ）−
イソキノロン６０ｇ（収率５０％）を得た。

参考例２ ２−アセトニルー４−７ミジノー１　（２Ｈ）−イソキ
ノロン２４．３ｇ、アセチルアセトン３００ｍ（！を混
合し、３０分加熱還流する。冷後、析出する結晶を濾取
し、酢酸エチルより再結晶し、融点２１〇−２１１℃の
無色針状晶として２−アセトニル−４−（４，６−シメ
チルビリミジニル１ｌ（２Ｈ）−イソキノロン２６．２
ｇ　（収率８５％）を得た。

元素分析（Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３０２として）ＯＮ 計算値（％）：　７０．３４　５．５８　１３．６７実
測値（％）　：　７０．４２　５．６５　１３．７６参
考例３ ２−アセトニル−４−（４，６−シメチルピリミジニル
）−１（２Ｈ）−イソキノロン２４．６ｇ、塩酸ヒドロ
キシルアミン１６．７ｇ、４０％水酸化ナトリウム水溶
液２４−、メタノール２００ｍＱを混合し、２時間加熱
還流する。溶媒を減圧留去後、残留物に水を加え、析出
する結晶を濾取し、水洗し、風乾する。酢酸エチルより
再結晶し、融点２２３−２２５℃の無色針状晶として、
４−　（４，６−シメチルピリミジニル）−２−（２−
ヒドロキシイミノプロピル）−１（２Ｈ）−イソキノロ
ン２２．２ｇ　（収率８６％）を得た。

元素分析（ＣＩ８８１８Ｎ４０２として）ＨＮ 計算値（％）　：　６７．０？　５．６３　１７．３８
実測値（％”）　：　６７．２３　５．７０　１７．３
１実施例２ ２−（２−アミノプロピル）−４−（４，６−シメチル
ビリミジニル）−１（２Ｈ）−イソキノロン６．２ｇ、
塩化メチレン１００ｎ＋Ｑ及び１０％水酸化ナトリウム
溶液５０ｍ（！を混合し、攪拌下ｌＯ℃にてクロルアセ
チルクロリド３．４ｇを滴下する。１時間後ジクロルメ
タン層を分取し、水洗し、芒硝にて乾燥し、溶媒を留去
する。残留物を塩化メチレン−酢酸エチル混液より再結
晶し、融点２３Ｉ−２３３℃の無色針状晶として、２−
（２−クロルアセチルアミノプロピル）−４−（４，６
−シメチルビリミジニル）−１（２Ｈ）−イソキノロン
６．８ｇ（収率８８％）を得た。

元素分析（Ｃ２６Ｈ２１ＣＩ　Ｈ４’０２として）ＯＮ 計算値（％）・　６２．４２　５．５０　１４．５６実
測値（％）　：　６２．３９　５．５９　１４．５５２
−（２−クロルアセチルアミノプロピル）−４−（４，
６−シメチルビリミジニル）−１（２Ｈ）−イソキノロ
ン５．８ｇ、塩化メチレン１００ｍＱ、５０％ジメチル
アミン水溶液５０Ｊを混合し、室温にて５時間攪拌する
。ジクロルメタン層を分取、水洗し、芒硝にて乾燥し、
溶媒を留去する。残留物を酢酸エチル−ヘキサン混液よ
り再結晶し、融点２１２−２１４℃の無色針状晶として
、２−（２−ジメチルアミノアセチルアミノプロビル）
−４−（４゜６−シメチルビリミジニル）−１（２Ｈ）
−イソキノロン４．８ｇ　（収率８０％）を得た。

元素分析（Ｃ２２Ｈ２７ＮＳＯ２として）ＨＮ 計算値（％）　：　６７．１５　６．９２　１７．８０
実測値（％）　：　６７．３０　６．８３　１７．７３
エタノール中マレイン酸塩として、２−　（２−ジメチ
ルアミノアセチルアミノプロビル）−４−（４，６−シ
メチルビリミジニル）−１（２Ｈ）−イソキノロン・マ
レイン酸塩を得た。このものは、エタノール−エーテル
混液より再結晶し、融点１４１１４３℃の無色結晶性粉
末である。

元素分析（Ｃ２２Ｈ２７ＮＳ　０２　・Ｃ４Ｈ４０４・
！４Ｈ２０（！：Ｌ／て）Ｃ１１Ｎ 計算値（％）　：　６０．２２　６．２２　１３．５１
実測値（％）　：　６０．．１０　６．２７　１３．５
８実施例３ ２−（２−アミノプロピル）−４−（４，６−シメチル
ビリミジニル）−１（２Ｈ）−イソキノロン３．１ｇ、
エチルプロミド４．４ｇ、＝氷水酸化カルシウム３．７
ｇを混合し、封管中１００℃にて３０時間加熱する。反
応液を塩化メチレン１００ｍＱに熔解し、水洗し、芒硝
にて乾燥後、溶媒を留去する。

残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製
し、酢酸エチル溶出分より、１（２−ジエチルアミノプ
ロビル’）−１−（４，６−シメチルピリミジニル）−
１（２Ｈ）−イソキノロン２．２ｇ　（収率６０％）を
得た。このものは、酢酸エチル−石油エーテル混液より
再結晶し、融点９７−９８℃の無色プリズム晶である。

元素分析（Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４０として）ＣＨＮ 計算値く％）　：　７２．５０　１．１４　１５．３７
実−１値（％）　：　７２．３２　７．７８　１５．３
０実施例４ ２−（２−ヒドロキシイミノプロピル）−４−（４−メ
トキシ−６−メチルピリミジニル−１（２Ｈ）−イソキ
ノロンより実施例１と同様にして２−　（２−アミノプ
ロピル）−４−（４−メトキシ−６−メチルピリミジニ
ル）−１（２Ｈ）−イソキノロンを得た。このものは、
酢酸エチル−石油エーテル混液より再結晶し、融点８９
−９２℃の無色針状晶である。

元素分析（ＣＩ８Ｈ２ＯＮ４０２として）ＣＩ（Ｎ 計算値（％）　：　６６．６５　６．２１　１１．２１
実測値（％）　：　６６．７５　６．２９　１７．３８
なお、原料の２−（２−ヒドロキシイミノプロピル）−
４−（４−メトキシ−６−メチルピリミジニル）−１（
２Ｈ）−イソキノロンは、次のように参考例４．５．６
にて合成した。

参考例４ ２−アセトニル−４−アミジノ−１（２Ｈ）−イソキノ
ロン（参考例１にて製造したもの）とアセト酢酸エチル
より、参考例２と同様の方法にて２−アセトニル−４−
（４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジニル）−１（２
Ｈ）−イソキノロンを得た。このものは、ジメチルホル
ムアミド−エタノール混液より再結晶し、融点２８４−
２８６℃（分解）の無色針状晶である。

元素分析（Ｃ，）ＨＩＳＮ３０３として）Ｃ）ＩＮ 計算値（％）　：　６６．０１　４．８９　１３．５８
実測値（％）　：　６５．８３　４．９２　１３．４５
参考例５ ａ）法：　２−アセトニル−４−（４−ヒドロキシ−６
−メチルピリミジニル）−１（２Ｈ）−イソキノロン３
０．９ｇ、無水炭酸カリウム４１ｇ１アセトン５００ｍ
１！を混合し、室温において攪拌下でツメチル硫酸１７
．７ｇを滴下する。６時間攪拌後、溶媒を留去して得ら
れる残留物に水を加え、１時間攪１１≧する。析出した
結晶を濾取し、水洗し、風乾後、酢酸エチル−石油エー
テル混液より再結晶し、融点１６０−１６１℃の無色針
状晶として、２−アセトニル−４−（４−メトキシ−６
−メチルピリミジニル）−１（２Ｈ）−イソキノロン２
１．１ｇ　（収率６５％）を得た。

元素分析（ＣＩ８　ＨＩ７　Ｎ３０３として）Ｃ）ＩＮ 計算値（％）：　６６．８６　５．３０　１３．００実
測値（％）　：　６６．８２　５．２７　１２．９８ｂ
）法：　２−アセトニル−４−（４−ヒドロキシ−６−
メチルピリミジニル）−１（２Ｈ）−イソキノロン３．
１ｇ、オキシ塩化リンフ、７ｇ、１．２−ジクロルエタ
ン１００ｍＱを混合し、３時間加熱還流する。反応液を
大量の氷水中へ注ぎ、１時間攪拌後、有機層を分をし、
水洗し、芒硝で乾燥し、次いで溶媒を留去する。残留物
を塩化メチレン−石油エーテル混液より再結晶し、融点
２０７−２１Ｏ℃の無色針状晶として２−アセトニル−
４−（４−クロル−６−メチルピリミジニル）−１（２
Ｈ）−イソキノロン２．３ｇ　（収率７０％）を得た。

この生成物１．６ｇをメタノール５０ｍＱにナトリウム
０．１６ｇを溶かした溶液と混合し、室温にて５時間攪
拌する。溶媒を留去して得られる残留物を塩化メチレン
に熔かし、水洗し、芒硝で乾燥し、次いで溶媒を留去す
る。残留物を酢酸エチル−石油エーテル混液より再結晶
し、融点１５９−１６１℃の無色針状晶１．３ｇ　（収
率８０％）を得た。このものは、ａ）法にて得た結晶と
ＩＲ，ＮＭＲ，融点が一致した。

参考例６ ２−アセトニル−４−（４−メトキシ−６−メチルピリ
ミジニル）ｉ　（２Ｈ）−イソキノロンより、参考例３
と同様にして２−（２−ヒドロキシイミノプロピル）−
４−（４−メトキシ−６−メチルピリミジニル）−１（
２Ｈ）−イソキノロンを得た。このものは、エタノール
より再結晶し、融点１８７−１９０℃の無色針状晶であ
る。

元素分析（Ｃ＋ａＨＩ８Ｎ４０ａとして）ＣＨＮ 計算値（％）　：　６３．８９　５．３６　１６．５６
実測値（％）　：　６３．７０　５．３２　１６．４９
実施例５ ２−（２−アミノプロピル）−４−（４−メトキシ−６
−メチルピリミジニル）　−１（２）（）　−イソキノ
ロンより実施例２と同様にして、２−（２−クロルアセ
チルアミノプロピル）−４−（４−メトキシ−６−メチ
ルピリミジニル１ｌ（２Ｈ）−イソキノロンを得た。こ
のものは、塩化メチレン−酢酸エチル混液より再結晶し
、融点２０４−２０５℃の無色針状晶である。

元素分析（Ｃ２ｐ　Ｈ２１Ｃｊ！　Ｎａ　０３　ｃ！：
　Ｌ７）ＣＨＮ 計算値（％）　：　５９．９３　５．２８　１３．９８
実測値（％）：　５９．９５　５．２３　１３．８６２
−（２−クロロアセチルアミノプロピル）−４−（４−
メトキシ−６−メチルピリミジニル）−１（２Ｈ）−イ
ソキノロンより、実施例２と同様にして、２−（２−ジ
メチルアミノプロピル〉−４−（４−メトキシ−６−メ
チルピリミジニル）−１（２Ｈ）−イソキノロンを得た
。このものは、エタノールより再結晶し、融点２０２−
２０４℃の無色針状晶である。

元素分析（Ｃ２２Ｈ２７ＮＳＯ３として）Ｃ）ＩＮ 計算値（％）　：　６４．５３　６．６５　１７．１０
実測値（％）　：　６４．２２　６．６２　１６．３９
常法にてマレイン酸塩とし、２−（２−ジメチルアミノ
アセチルアミノプロビル）−４−（４−メトキシ−６−
メチルピリミジニル）−１（２Ｈ）−イソキノロン・マ
レイン酸塩を得た。このものは、塩化メチレン−酢酸エ
チル混液より再結晶し、融点１４２−１４４℃の無色結
晶性粉末である。

ＩＩＮ 計算値（％）　：　５８．４２　６．０３　１３．１０
実測値（％）　：　５８．５５　６．０２　１３．０４
実施例６ ２−（２−アミノプロピル）−４−（４−メトキシ−６
−メチルピリミジニル）−１（２Ｈ）−イソキノロン３
．１ｇ、９０％ギ酸２０ｍ（！、３７％ホルマリン１０
−を混合し、水浴上９０−１００℃にて８時間加熱する
。反応液を１０％水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、
塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗し、芒硝にて乾
燥後、溶媒を留去する。残留物をアルミナのカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−へキサン（
５：１）ｉ山分より２−　（２−ジメチルアミノプロピ
ル）−４−（４−メトキシ−６−メチルピリミジニル）
−１（２Ｈ）−イソキノロンを油状物として２．１ｇ　
（収率６０％）を得た。

常法によりマレイン酸塩とし、２−（２−ジメチルアミ
ノプロピル）−４−（４−メトキシ−６−メチルピリミ
ジニル）−１（２Ｈ）−イソキノロン・マレイン酸塩を
得た。このものは、メタノール−酢酸エチル混液より再
結晶し、融点１８３−１８５℃の無色プリズム晶である
。

ＯＮ 計算値（％）　：　６１．５３　６．０２　１１．９６
実測値（％）　：　６１．７１　６．１２　１１．９３
実施例７ ２−（２−クロルアセチルアミノプロピル）−４−（４
−メトキシ−６−メチルピリミジニル）−１（２１４）
〜イソキノロン６．０ｇ、フタルイミドカリウム３．７
ｇをジメチルホルムアミド５０ｍＱ中に加え、１００−
１１０℃で３時間攪拌する。反応液に水を加え、析出す
る結晶を濾取し、水洗後風乾する。次にこの結晶をヒド
ラジン水和物３．０ｇ、エタノール２００ｍＱと混合し
、３時間加熱還流する。

冷後、反応液に濃塩酸１０ｍ（！を加え、室温にて５時
間攪拌する。溶媒を留去し、残留物に水を加えて３時間
攪拌後濾過する。濾液を１０％水酸化ナトリウム溶液に
て中和し、析出物を塩化メチレンにて抽出する。抽出液
を水洗し、芒硝にて乾燥し、溶媒を留去する。残留物を
メタノール−酢酸エチル混液より再結晶し、融点２１１
−２１３℃の無色針状晶として２−（２−アミノアセチ
ルアミノプロピル）−４−（４−メトキシ−６−メチル
ピリミジニル）−１（２Ｈ）−イソキノロン３．６ｇ　
（収率６３％）を得た。

元素分析（Ｃ２０＋４２３　ＮＳ　０３として）ＨＮ 計算値（％）　：　６２．９８　６．０８　１８．３６
実測（＋！（％）：　６２．７３　６．０５　１８．３
５上記生成物を常法にてマレイン酸塩とＵ２．２−（２
−アミノアセチルアミノプロピル）−１−（４−メトキ
シ−６−メチルピリミジニル）−１（２Ｈ）−インキノ
ロン・マレイン酸塩を得た。このものはメタノール−酢
酸エチル混液より再結晶し、融点２００−２０１℃（分
解）の無色針状晶である。

ＨＮ 計算値（％）　：　５７．９４　５．４７　１４．０８
実測値（％）　：　５７．８８　５．５０　１４．０９
以下の化合物を実施例１〜６と同様にして製造した。

実施例８ ２−（２−アミノプロピル）−４−（３，，６−シメチ
ルー４−オキソ−３Ｈ−ピリミジニル）−１（２Ｈ）−
イソキノロン。ガラス状物質。

ＮＭＲスペクト／Ｉ／　（ＣＤＣｆ３　）δｐｐｍ　：
　１．２０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ　）　、１．
５８　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ　）、２．３２．２．３
５　（ｅａｃｈ　３Ｈ，ｓ）　、３．２２−４．３０　
（３Ｈ，ｍ）、６．３７　（ＩＨ，ｓ）　、７．１６　
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．５．１．８１１ｚ）、７．４３
　（１Ｂ、　ｓ　）　、７．５３．７．６７　（ｅａｃ
ｈ　ＩＨ，ｔｄ、　Ｊ＝？、５．　１．８Ｈｚ）　、８
．４９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．５．　１．８ｔｌｚ）
　。

なお、原料の２−（２−ヒドロキシイミノプロピル）−
４−（３，６−シメチルー４−オキソ−３Ｈ−ピリミジ
ニル）−１（２Ｈ）−イソキノロンは、次のようにして
合成した。

２−アセトニルー４−（４〜ヒドロキシ−６−メチルピ
リミジニル）−１（２Ｈ）−イソキノロン（参考例４に
て製造したもの＞３０．９ｇを１０％水酸化ナトリウム
水溶液１２０ｍＱに熔かした溶液に、攪拌下、室温にて
ジメチル硫酸１５．１ｇを滴下する。

６時間攪拌後、不溶物を濾去し、濾液を塩化メチレンに
て抽出する。有ｔｌｌｔｌ’ｉｉを水洗し、芒硝で乾燥
後、溶媒を留去する。残留物を酢酸エチル−石油エーテ
ル混液より再結晶し、融点１７２−１７５℃の無色針状
晶として、２−アセトニル−４−（３゜６−シメチルー
４−オキソ−３Ｈ−ピリミジニル）−１（２Ｈ）−イソ
キノロン２５．９ｇ　（収率８０％）を得た。次いでこ
のものを参考例３と同様にして、目的とする２−（２−
ヒドロキシイミノプロピル）−４−（３，６−シメチル
ー４−オキソ−３Ｈ−ピリミジニル）−１（２Ｈ）−イ
ソキノロンを得た。このものは、酢酸エチル−石油エー
テル混液より再結晶し、融点１２０−１２５℃の無色結
晶性粉末である。

元素分析（Ｃ＋θＨＩ３Ｎ４０３として）ＣＩＩ　Ｎ 計算値（％）　：　６３．８９　５．３６　１６．５６
実測値（％）　：　６３．６０　５．２４　１６．６９
実施例９ ２−（２−クロルアセチルアミノプロピル）−ｊ−（３
，６−シメチルー４−オキソ−３Ｈ−ピリミジニル）−
１（２Ｈ）−イソキノロン。メタノールから再結晶。融
点２１２−２１４℃。

無色針状晶。

元素分析（Ｃ２０Ｈ２１ＣＩｔ　Ｎａ　Ｏ３として）Ｃ
ＨＮ 計算値（％）　：　５９．９３　５．２８　１３．９８
実測値（％）　：　５９．７８　５．２１　１３．７８
２−（２−ジメチルアミノアセチルアミノプロピル）−
４−（３，６−シメチルー４−オキソ−３Ｈ−ピリミジ
ニル）−１（２Ｈ）−イソキノロン。ガラス状物質。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ！ａ）　δｐｐｍ　：　１
．３３（３１１，ｄ、Ｊ−６，３Ｈｚ　）　、２．２１
　（６Ｈ，ｓ　）　、２．３４゜２．３５　（ｅａｃｈ
　３Ｌ　ｓ）　、２．８３　（２Ｈ，ｓ　）　、３．７
５−４．６３　（３Ｈ，ｌ１１）　、６．３９　（ＩＨ
，ｓ　）　、７．０６−７．８６　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ
　）　、７．１６　（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝７．５．　１．
８Ｈｚ）　、７．４０　（ｌｔｌ、ｓ　）　、７．５４
．　７．６９　（ｅａｃｈ　ＩＨ，ｔｄ、Ｊ＝７．５．
　１．８Ｈｚ）　、８．４８　（１８，ｄｄ、Ｊ＝７．
５．　１．８ｔｌｚ）　。

実施例１０ ２−（２−ジメチルアミノプロピル）−４−（３，６−
シメチルー４−オキソ−３日−ピリミジニル）−１（２
Ｈ）−イソキノロン。ガラス状物質。

ＮＭＲスペクトル＜　ＣＤＣｆ３）δｐｐｍ　：　１．
０３（３）１．　ｄ、　Ｊ＝６．３１１ｚ　）　、２．
２６　（６Ｈ，ｓ　）　、２．３４゜２．３６　（ｅａ
ｃｈ　３Ｈ，ｓ）　、３．０６　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　
５ｅｘｔｅｔ。

Ｊ＝６．３Ｈｚ　）、　３．９２−４．４７　（２１＋
、　ｍ　）　、６．３８　（ＩＩＩ、　ｓ　）　、７．
１８　（］ＩＩ、　ｄｄ、Ｊ＝７．５．１．８Ｈｚ）、
７．３９　（ＩＨ，ｓ　）　、７．５２．７．６６　（
ｅａｃｈ　０１．　Ｌｄ、　Ｊ＝７．５．１．８Ｈｚ）
　、８．４９　（ＩＩＩ、　ｄｄ、Ｊ＝７．５．　］、
Ｈｚ）。

次に、以上のようにして得られる本発明の化合物〔Ｉ〕
の一部につき、薬理作用及び急性毒性試験を例示する。

ｉｌｌ　胃酸分泌抑制作用 ウィスター系雄性ラット（体重１８０〜２００ｇ　）を
２４時時間音後、エーテル麻酔下に開腹し、幽門を結紮
した。５時間後に致死させ、胃液を採取し、胃液量、酸
度を測定した。薬物は幽門結紮直後に十二指腸内に注入
した。試験結果は表１のとおりである。

２−（２−ジメチルアノアセチルアミノプロビル）−４
−（４−メトキシ−６−メチルピリミジニル）−１（２
Ｈ）−イソキノロン・マレイン酸塩は胃酸分泌抑制作用
及び胃酸分泌抑制作用において、シメチジンより強い作
用を示（２）　ストレス潰瘍抑制作用 ウィスター系雄性ラット（体重１８０〜２００ｇ　）を
１８時間絶食後、ストレスケージに入れ、２３℃の水槽
内に胸部まで浸し、ストレスを負荷した。

７時間後水槽より引き揚げ、致死させて胃を取り出した
。摘出した胃は１％ホルマリン液１０ｍ１！を胃内に注
入し固定した。固定後大彎にそって開き、発生したエロ
ジオンの長さの合計を潰瘍係数とした。薬物は、ストレ
ス負荷前３０分に経口投与した。結果は表２に示した如
く、２−（２−ジメチルアミノアセチルアミノプロビル
）−４−（４−メトキシ−〇−メチルピリミジニル）　
−１（２Ｈ）−イソキノロン・マレイン酸塩は、シメチ
ジンとほぼ同等のストレス潰瘍抑制作用を示した。

表　２　ストレス潰瘍抑制作用 （３）脱血による胃粘膜血流低下に対する回復作用ウィ
スター系雄性ラット（体重２５０〜２８０１＋　）を、
ウレタン麻酔下に水素ガスクリアランス法により、胃粘
膜血流を測定した。前値測定後体重の１．５％量を脱血
し、３０．６０．１２０．１８０分後に血流量を測定し
た。薬物は、脱血直後に静脈内投与した。２−（２−ジ
メチルアミノアセチルアミノプロピル）−４−（４−メ
トキシ−６−メチルピリミジニル）−１（２Ｈ）−イソ
キノロン・マレイン酸塩は、２．５．１０■／ｋｇいず
れの用量においても、脱血による胃粘膜血流低下に対す
る回復作用を示した。

（４）　急性毒性試験 ｄｄｙ系雄性マウス（体重１８〜２２ｇ）を１８時間絶
食後、２−（２−ジメチルアミノアセチルアミノプロピ
ル）−４−（４−メトキシ−６−メチルピリミジニル）
−１（２Ｈ）−イソキノロン・マレイン酸塩を経口投与
し、投与後１週間の生死より、アップダウン法によって
ＬＤ５０値をめた。

ＬＤ５０−２１９６　ｍ／ｋｇ 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号手続補正
書 ５９　１０　２７ 昭和　年　月　日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 特願昭５９−１１０９６１　号 ２、発明の名称 １（２Ｈ）−イソキノロン誘導体及びその酸付加塩３、
補正をする者 事件との関係　特許出願人 マルコ製薬株式会社 大鵬薬品工業株式会社 ４、代　理　人 東京都港区新橋−丁目１８番１１号　−松ビル５、補正
命令の日付 自　発 ６、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄。

７、？！正の内容 （１）明細書第１４頁第１６行の「シリカＪを「アルミ
ナ」と補正する。

（２）同書第１９頁第１７行のｒ２−（２−ジメチルア
ミノプロピル）」をｒ２−　（２−ジメチルアミノアセ
チルアミノプロピル）」と補正する。

（３）同書第２０頁第４行のｒ１６．３９　Ｊをｒ１７
．３９　Ｊと補正する。

（４）同書第２６頁第１８行の後に以下のとおり挿入す
る。

［実施例１１ ２−（２−メチルアミノアセチルアミノプロピル）−４
−（４−メトキシ−６−メチルピリミジニル）−１（２
Ｈ）−イソキノロン。

エタノールから再結晶。融点１９１−１９２℃。

無色針状晶。

元素分析（Ｃ２１Ｈ２ＳＮ３０３として）ＨＮ 計算値（％’）　：　６３．７８　６．３７　１７．７
１実測値（％）　：　６３．８７　６．４０　１７．５
６２−（２−メチルアミノアセチルアミノプロピル）−
４−（４−メトキシ−６メチルピリミジニル）−１（２
Ｈ）−イソキノロン・マレイン酸塩。エタノール・酢酸
エチル混液より再結晶。融点１６：３−１６５°Ｃ０無
色プリズム品。

ＯＮ 計算値（％）：　５８．７０　５．７１．　１３．６９
実測値（％）　：　５８．６２　５．７６　１３．６４
実施例１２ ２−（２−ジエチルアミノアセチルアミノプロピ・ル）
−４−（４−メトキシ−６−メチルピリミジニル）−１
（２１（）−イソキノロン。

酢酸エチル−石油エーテル混液より再結晶。

融点１７４−１７６℃。無色針状晶。

元素分析（Ｃ２４Ｈ３１ＮＳ　Ｏａとして）ＯＮ 計算値（％）：　６５．．８８　７．１４　１６．０１
実測値（％）　：　６５．７４　７．２０　１５．８２
２〜（２−ジエチルアミノアセチルアミノプロビル’）
−４−（４−メトキシ−６−メチルピリミジニル）−１
（２Ｈ）−イソキノロン・シュウ酸塩。エタノール・エ
ーテル混液より再結晶。融点１６８−１７０℃。無色結
晶性粉末。

Ｃ，ＨＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （式中Ｒ１は４．６−シメチルビリミジニル基、４−メ
   トキシ−６−メチルピリミジニル基または３，６−シメ
   チルー４−オキソ−３Ｈ−ピリミジニル基を表わし、Ｒ
   ２とＲ３はそれぞれ同しかまたは異なって水素、低級ア
   ルキル基または−ＣＯＣＨ２ＮＲ４Ｒ５を表わし、そし
   てＲ４とＲ５はそれぞれ同じかまたは異なって水素また
   は低級アルキル基を表わす）で示される１　（２Ｈ）−
   イソキノロン誘導体及びその酸付加塩。