CS252461B2 - Method of 2-guanidino-4-(2-subst.-amino-4-imidazolyl)thiazoles production - Google Patents

Method of 2-guanidino-4-(2-subst.-amino-4-imidazolyl)thiazoles production Download PDF

Info

Publication number
CS252461B2
CS252461B2 CS833184A CS318483A CS252461B2 CS 252461 B2 CS252461 B2 CS 252461B2 CS 833184 A CS833184 A CS 833184A CS 318483 A CS318483 A CS 318483A CS 252461 B2 CS252461 B2 CS 252461B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
iii
amino
compounds
nhr
Prior art date
Application number
CS833184A
Other languages
English (en)
Other versions
CS318483A2 (en
Inventor
John L Lamattina
Christopher A Lipinski
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS318483A2 publication Critical patent/CS318483A2/cs
Publication of CS252461B2 publication Critical patent/CS252461B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Vynález popisuje nové a dotud nedostupné 2-guaaiddno-4-(2-tubst.amiin-4-imiddaolyy)thiazoly a nový opůtob jejich výroSy, který je rovněž výhodný pro příprava onáeých sloučenin, jež jsou .nižšími hoeelogy látek podle vynálezu. Shora uvedené sloučeniny působí jako annitekretorická činidla, jako antagooísty H2~recept-rů histaminu nebo/a jako inhibitory etanolee vyvolané tvorby žaludečních vředů u krys, a jsou tedy užitečné jako inhibitory (t^zn. jak pro prevcenivní tak k^aa^^ použití) peptických vředů.
Chronické žaludeční a dvanáctníkové vředy, které jsou společně zahrnovány pod pojee peptické vředy, představní obvyklou chorobu, kterou je možno, v zááislossi na závažnmosi a rozsahu v tom kterém případě, léčit řadou způsobů, včetně aplikace diety, chernooerapie a chirurgcckého zákroku. Zvlášt cennými terapeutickými činidly užitečnými k léčbě překyselení žaludku a peptických vředů jsou antagooísty I^-recept-rů histaoiia, které blok^í působení fyziologicky účinné sloučeniny histaminu na ^-recept-ry v těle živočicha a tím inhibují sekreci žaludeční kyseeiny. Zjištění, že četné oe sloučenin podle vynálezu rovněž inhibujd etanolem způsobenou ulceraci u krys, dále svědčí o klinčcké upo-tebbtelno-si sloučenin podle vynálezu k inhibici žaludečních vředů.
Sloučeniny této skupiny, —dpooíddjící obecnému I
NHRa
ve kterém část až jako antagonisovat ^“receptory histaminu (viz
Ra znamená stom vodíku, alkylovou skupinu s 1 skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, kde fenylová chloru, bromu či fluoru, alkylovou skupinou s s 1 až 3 atomy uhlíku, byly již dříve popsány antisekretorické aktivitě a jejich schopnosti Lařlattina a Lipinski, americké přihlášky vynálezů č. 196 231 a 293 574, podané 14. října 1980 resp. 20. srpna 1981).
až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou je popřípadě monosubstituovaná atomem atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou antitulcerační činidla vzhledem к jejich
Nový způsob podle tohoto vynálezu je výhodný pro přípravu sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, zejména pokud Ra znamená alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku a dalších strukturně příbuzných sloučenin, které nelze získat dřívějšími postupy popsanými ve shora citovaných amerických přihláškách vynálezů.
Klíčem к pochopení způsobu podle vynálezu je zjištění, že primární nebo sekundární amin reaguje s 2-amino-5-acetyloxazolem níže uvedeného obecného vzorce IV za vzniku intermediárního 2-(subst.amino)-5-acetylimidazolu níže uvedeného vzorce V. Až doposud nebyla takováto reakce pozorována. Atom kyslíku v kruhu 2-metyloxazol-4-karboxylové kyseliny byl nahražen nejprve skupinou NH a pak skupinou NC^H,. za obdobných podmínek, se současnou dekarboxylací (Cornforth a Cornforth, J. Chem. Soc. 1947, 96 až 102).
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce III
(lil) ve kterém л
R znamená zbytek vzorce
NHR5 nebo NR2R3 kde
R5 představuje alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se až 8 atomy uhlíku, pyridylaikylovou skupinu se 6 až 11 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou ve fenylové čisti atomem chloru a
R2 a R3 bud nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo
R2 a R3 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh.
Uváděnými uhlíkovými atomy u jednotlivých výše zmíněných skupin se míní vždy celkový počet atomů uhlíku v příslušné skupině. Uhlíkatý řetězec jednotlivých skupin může být přímý nebo rozvětvený, přičemž substituující skupiny, jako skupina fenylová, mohou být navázány na libovolný atom uhlíku tohoto řetězce.
Celý způsob podle vynálezu zahrnuje následující chemické reakce:
(IV)
R4
CH3 (V)
R4
nadbytek ř^NR5 nebo — —----->
HNRRJ, vodné rozpouštědlo bromace za kyselých ~ у podmínek
CH2
Br (VI)
Je výhodné izolovat produkt vzorce III přímo z reakční směěi jako mono·? .·-· který pak lze v případě potřeby převést na volnou bázi nebo na jinou f?ri.m.ceuu±ck bitejí-iou sůl, jako na dihydrochlorid.
Vynález rovněž zahrnuje mniJ^I;odι^j^ttý obecných vzorců V a VI, a konkrétně monohydrnOroϊnidý sloučenin obecného vzorce III, kteréžto юШ jsou nnnčnkávaně výhodné při -oduktů obecného vzorce
III.
tomu, že s odppoíídaícími sloučeninami lze snadno pracovat ve smyslu způsobu a protože výsledné produkty mají zvlášř vysokou antisnkrntnrhckou úČinnos . ú^:innm^1t na H-receptory histaminu nebo/a ííIíOíčíÍ akkivitu na etanolem :4 v jndnonlivýhl menZproduktnch používaných při práci
Vzhledem k podle výnálezu, antagonistickou vyvolanou ulc^aci, mají symboly R způsobem podle vynálezu následující výhodné významy:
5 5 v
1) Znameeá-li R zbytek NHR a R představuje alkylovou skupinu s 1 az 12 atomy uhlíku, 5 pak R znamená s výhodou n-hexylov^ou skupinu, n-leptýlovnu skupinu, n-o^ylovou skupinu nebo n-nonylovou skupinu.
5 5
2) Znamcná-li R zbytek NHR a R představuje cýklnalkýlovnu skupinu se J cc 8 atomy áhiíku, pak R5 znamená s výhodou hýklnprnpýlovnu sku^jLnu.
3) Znamená-li R zbytek atomy uhlíku, pak R° znamená
NHP' a R. představuje pyridýlalkynovou skupinu se 6 až 11 s výhodou 2-í2-pyridyl)etylovou skupinu.
·
4) Znammná-li R zbytek
5
NHR a R představuje fenylalkylovou skupinu se 7 az 12 atomy uhlíku, popřípaclě substiurnovarou na fenylovem já^e atomem chloru, pak R5 s výhodou znamená 2-(p-chlorfniyl)ntynovou skupinu, 3-fenyl-l-poopynovnu skupinu, 4-fniyl-l-butynovoυ skupinu nebo 5-fnnyl-l-pnntynovnu skupinu.
I
2 3
5) Znamená-li R zbytek NR R , je tímto zbytkem s výhodou piperidinoskupina.
Sloučeniny obecného vzorce III, které zahhnuji sloučeniny obecného vzorce I, lze snadno připravit způsobem podle vynálezu ve smeslu shora uvedených reakčních stupňů (IV)----*(V)---*
----> (VI) ------>(III) .
První studeň [(IV) >(V1 se provádi v přítoenossi nábytku aminové reakční sl.ožky ve vodném rozpouštědle, Výhodným rozpouštědlem je samotná voda, pokud se v ní reakční složky za reakčních podmínek rozpouuttjí. Pokud se reakční složky v sam^ltné vodě za reakčních podmínek rozpojte jí jen neúplně, přidá se polární, s vodou mís stelné inertní organické ruzp^ι^í5t^ι^¢^lu. Inertním rozpouštědlem se v daném případě míní takové rozpouštědlo, které s reakčními složkami, mmezprodukty nebo produkty nereaguje takovým způsobem, který by neppíznivě o^liv^ň^il výtěžek žádaného produktu. Vhodnými rozpouštědly pro popisovanou reakci jsou ethery, jako tetrahydrofuran, nebu nižší, s výhodou rozvětvené alkoholy. Výhodným organickým rozpouštědlem, pukud je zapouřebí dosáhnout rozpuštění, je isuprupanoU. Reakci je možno snadno sledovat standardními metodami chrummaourraie na tenké vrstvě, dobře známými v daném oboru, nappíklad za p^t^uit:í desek se siiiargenee a chloroformu s 1 až 10 % metanolu jako elučního činidla.
Reakce se obecně provádí tak dlouho, až chrumetouraaií na tenké vrstvě již nelze zjistit přítomnost výchozího ajninooxaazlu, čímž se usnadni izol^ace čistého moezprodutku. Reekci je možno provádět v širokém teplotním intervalu, nappíklad v rozmezí od 50 do 150 °C, popřípadě za toaku. Účelně se reakce provádí za varu reakční sm^si. pod zpětným chladičem (50 až 100 °C , v záá^losti na teploto varu voln^o aminu nebo smměi aminu a organického rozpouštědla. Meezprodukty obecného vzorce V se obvykle izolují odpařením a vyčistí ·. e sloupcovou chjroi^m^ooí^r^i^i.i. Je-li to žádouuc, lze produkt dále čssit přnkryttaOováníe r organického rozpouštědla, jako z acínooitorlu, touuenu nebo cykloheaanu.
Druhý reatoní stupeň zp^obu podle vynálezu [(V)---• (VI)J tpočívá v kysele tafolysované . i. · · ylo/é s?jpiny ve sloučenině vzorce V, která je aktivována přítomností karbonylové s ;jp-1ís. i když je možno k dané reakci pouužt širokou paletu standardních bromačních činidel, ,e nicméně výhodným ^^п.^сШ^г samotný brom. Výhodnou kyselinou, která se účelně používá i jako ,ooppoušOSdo, je koncentrovaná kyselina bromvoddková. Meezprodukt vzorce VI se snadno izoluje ve formě ve vodě nerozpustné volné báze zahuštěním a nenjralizaíí vodnou zásadou.
Třetí reatoní toupeň způsobu podle vylezu [(VI)---^(III)] spočívá v kondenzaci sloučeniny obecného vzorce VI s prakticky jedním eeOekvivalentem amidiiothiomočouίiy. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, nižším alkoholu, nappíklad etanolu ϋ ituprupaiolu, nebo nižším ketonu, například acetonu nebo гсПу^ tylketonu. Výhodným rozpouštědlem je aceton, protože z tohoto rozpouštědla se produkt sráží jako mcuιn>OyУdobrumid v čiséém stavu, takže se snadno izoluje ve vysokém výtěžku jednoduchou fiiraací. Hydrobromid se snadno převede na volnou bázi standardními neщUralizaiiími a extrakčními postupy· K získání jiných fareacíeUiíky upotřebitelných solí se volná báze · rozpiJus! v organickém rozpouštědle a k roztoku se přivdá buň jeden nebo nejméně dva ekvivalenty kyseliny odp^Víd^ící žádané soli.
Vzííklá sůl se izoluje filtrací, zahuštěním přidáním nerozpouštědla nebo komminací . těchto г^ПоС. Výhodnou soH je dyhihydoociofid, který se snadno vysráží z meeann»lického roztoku volné báze uváděním nadbytku bezvodého chlorovodíku.
5-acetyl-2-aeiioxaazl, potřebný pro práci způsobem podle vynálezu, je známý Cκooíheikuv a tpcu., Cheetoal Abstracts 54, 14 230h (1960)JJ . příklad výhodn^o zřůsubu přířravs této l^át^ky je uveden nič. Aiidinut1iomočovina a ktoto jsou ^ttobto jako další výchozí látky při práci způsobem podle vynálezu, jsou bud dostupné obchodně nebo je lze připravit metodami popsanými v ltneaatuřn.
Tak například 2-aminoheptan lze získat z 2-heptanonu redukcí oximu, reduktivní aminací nebo Leukar-tiovou reaJccí [Rohmannn a Schonle, J. Am. Chem. Soc. 70, 2 811 (1948)] . 2-^-.1i-cminocyklohexan lze získat Hoffmannovým odbouráním, 2-ieeylciklohexan-ltarrbxxaiidu [Gu^. Ber. 4 *0, 2 Об1 (1907)3 . N-et.yl^-ifer^l^-propylai^i.n ].ze připravit redulctivní animací [wood^í^ a sppl.., J. Am. Chem. Soc. 62, 922 (1940)J a ^^-pyri.^D^^oopy^mi.n se ^j^ravuje LeukartOvou reaJccí [Burger a Walters, ibid. , 72, 1 988 (1950)J .
Porkittlrrst sloučenin obecného vzorce III jako prot^eedí^^ činidel u savců, včetně člověka, zakládá jejich lnrisekrttrrická účinnost, jejich antcgorlnstictά účinnost proti ř2“eeceptorům histaminu nebo/a jejich inhibiční účinnost na ulceno! vyvolenou etanolem u krys, jak je detailně diskutováno v níže uvedených příkladech. K inhibici (prevenci nebo léčbě) žaludečních vředů v humcínní meeicínš se produkty vyrobené způsobem podle vynálezu aplikují řadou běžných cest, včetně aplikaci orální nebo parernteálnn. S výhodou se tyto sloučeniny срИ]^ orálně. Obecně je možno popisované sloučeniny ιρ^^^Ι orálně v dávkách zhruba od 7,1 do 2 0 mg/kg tělesné pacienta denně, s výhodou zhruba od 7,2 do
2,5 mm/kg denně, a to jednorázově nebo v dílčích dávkách. Je-li žádoucí !^1^(^г^Г(^г^г^1.г1 aplikace, lze tyto sloučeniny, podávat v celkových dávkách zhruba od 0,1 do 1,0 mg/kg tělesné hmornnrti pacienta denně. Je pochc>dltelné, že na základě rozhodnnuí ošeeřuuícího lékaře se nutně vyskytnou odchylky od shora uvedeného dávkování zá^es^cí na ošetřovaném pacientovi a na zvolené sloučenině.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno aplikovat samotné nebo ve smmsi s flriaceekicky kporřebitelnýii nebo ředidly, a to v jednorázové nebo v пёкоИ^ dílčích dávkách. Meei vhodné flriaceekické nosiče πΑ^ζθ^ inertní ředidla nebo plnidlc, s^^^r^řilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaaceuické prostředky vyrobené · smísením sloučenin podle vynálezu nebo jejich soU s farmaceekicky upotřebitelnými roriči lze pohodlně aplikovat v různých lékových formách, jako ve formě tablet, prášků, tapplí, kosočtverečných p^s^si.l^tt nebo sirupů apod. Tyto farmaceutické preparáty - mohou popřípadě obsahovat další přísady, jato aromaCické látky, poiidlc nebo jnné pomocné látky.
Tak je možno k orálnímu podání pou^ivat tablety obs^a^ící různé pomocné látky, jako citoonan sodný, spolu s různými desin-legračními přísadami, jako jsou škrob, alginová kyselina a určité složitější ^Ык^^ a společně s polidll, jako jsou ρoryvinylpyrrrlidon, sachama, želatina a arabská guma. K přípravě tablet se mimoto často poukivilí kluzné látky, jako strarát hořečnatý, ralriki-laakálsskfát a matek. K plnění měkkých a tvrdých ielltrndvých kappsí lze rovněž používat pevné prostředky obdobného typu
Meti výhodné materiály pro přípravu těchto prostředků náleže-í lakton nebo mléčný cukr a polyttyltrglykdly o vysoké m^oeř^i^řlové h^irt^nrl2.. M^Lílli se orálně podávat vodné suspenze nebo elixíry, je možno základní účinnou látku koinmbnovat s různými sladidly nebo cromalickými látkami, barvivý a popřípadě nebo lklpendačníii činidly, a mísit s ředidly, jako s vodou, etandlei, prdpyltnglytdtei, glycerneem nebo jejich lm^'^I^l.
S výhodou se sloučeniny podle vynálezu a^ikuj! orálně v jednotkové dávkovači' formě, tj. ve formě jednooiivých oddělených dávek ^sal^ících vždy pří^ušné шпп^Ы účinné látky v koiumbnaci s fcáiaceekicky upotřebitenným nosičem nebo ředideem. Jako příklady těchto jednotkových dávkcvacích forem lze uvést tablety nebo kapsle (rbssaující zhruba od 5 do 1 000 mg účinné látky, jíž je sloučenina obecného vzorce III, přčeemž toto mořiví účinné látky představuje 10 až 90 % celkové hmirtnrii přísněné dávkovači jednotky.
S výhodou se sloučeniny podle vynálezu rpvněž podááaií parenterálně, přčeemž - k této cpikici je možno p^t^j^ívc^ roztoky nebo suspenze sloučenin obecného vzorce III ve sterilních vodných roztocích, nappíklad ve vodném prdpyltnglytolk, v roztocích chloridu sodného, dextrosy nebo hydrogetrkličitcrk sodného. Tyto praparáty - se v případě potřeby vhodně pu^uú!. Příprava vhodných sterilních kapalných prostředí pro parenterální podání je v daném oboru dobře známá.
I
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
5-acetyl-2-aminooxazol (IV)
Směs 132,3 g (0,80 mol) 2*-brom-l-hydroxy-3-oxo-l-butenu, 120,1 g (2,0 mol) močoviny a 1,85 litru acetonu se za míchání 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí, olejovitý zbytek se vyjme 600 ml vody a zalkalizuje se koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného. Výsledná směs se nechá 0,5 hodiny stát při teplotě místnosti, přičemž se z ní vyloučí sraženina, která se odfiltruje a vysuší ve vakuu. Získá se 61,1 g surového produktu. Filtrát se znovu zahustí, olejovitý zbytek se vyjme 50 ml vody a znovu se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným. Po stání přes noc se izoluje druhý podíl surového produktu o hmotnosti 17,6 g. Oba podíly se spojí a po překrystalování z metanolu poskytnou 50,3 g (50 %) 5-acetyl-2-aminooxazolu o teplotě tání 214 až 215 °C.
Příklad 2
Obecný postup pro přípravu 2-subst.amino-5-acetylimidazolů (V)
Směs 2,0 g (16 mmol) 5-acětyl-2-aminooxazolu, 20 ml příslušného aminu a 30> ml vody se 3 až 96 hodin (jak je uvedeno níže) zahřívá к varu pod zpětným chladičem (v případě některých lipofilních aminů se podle potřeby přidává isopropanol, aby se získala homogenní reakční směs). Výsledná směs se zahustí (popřípadě se destiluje к odstranění všech stop aminu) a zbytek se chromatografuje na 60 g silikagelu za použití směsi etylacetátu a hexanu (4:1) jako elučního činidla. Po vymytí všeho méně polárního materiálu (pyrimidinový vedlejší produkt) se sloupec к získání polárnějšího imidazolového produktu vymývá směsí chloroformu a metanolu v poměru 19:1. Po překrystalování z příslušného rozpouštědla (viz níže) se získá analyticky čistý imidazol. Tímto způsobem se připraví následující 2-subst.amino-5-acetylimidazol:
substituovaná reakční výtěžek teplota krystalizační aminoskupina doba (IV)—>(V) tání (°C) rozpouštědlo (R4) (h)
CH3NH 16 52 % 195 až 196 CH3CN
c2h5nh 4 52 % 198 až 200 CH3CN
CH3(CH2)2NH 18 43 % 215 až 216 CH3CN
CH3(CH2)3NH 24 58 % 175 až 177 CH3CN
CH3(CH2)4NH 3 23 % 168 až 170 CH3CN
ch3(ch2)5Nh 4 43 % 161 až 162 CH3CN
CH3(CH2)6NH 20 39 % 155 až 156 chci3
CH3(CH2)?NH 20 58 % 145 až 148 toluen
CH3(CH2)8NH 20 39 % 145 až 146 toluen
ch3(ch2)9nh 20 81 % 140 až 142 cyklohexan
(CH3)2CHNH 96 38 % 214 až 215 CH3CN
C2H5(CH3)CHNH 60 27 % 194 až 196 CH3CN
(CH3)2CH(CH2)2NH 6 58 % 188 až 190 CH3CN
cyklopropylamí no 22 37 % 138 až 140 CH3CN
cyklopentylamino 5 33 % 229 až 232 CH CN
slbstiluovaná reakční výtěžek teplota krlltclizcční
aminoskupinc doba (IV) (V) tání (°C) rozpouštědlo
(r4) (h)
cyklohexylamino 24 44 % 249 až 251 CH3CN
C.HcCH..NH OJ Z 3 4 3 % 2 00 až 202 CH3CN
C6H5 (CILz) ,NH 7 3 5 . 9 3 až 19 4 CI3CN
c6h5 (ch 2)3nh 9 * 185 až 186 CH.^CN
C,.Hr (CIL,) ). NH 6 5 2 4 23 5;. -1 7 C až ·' ·3 Ch3.CN
2~ ( 4-pyr id^l.) ttyCaminl 3 41 % 232 až 2 3Δ CH3CM
2- (2-pyridy.l) s^lamim 4 47 % 171 až 174 CH3CN
4-chlortenetylamino 4 1 4 213 až 214 CH3CN
(CH3)?N 4 4 5 i 191 a z 1 8 3 toluen
C-.Iir. (CH^IN ó ΐ 12 7 a ž 12 8 cyklohexan
(CZ·5·ZN 9 6 2 3 % 103 až 194 hexan
mosfolinl 4 46 % 22C as 222 CH.CN o
pyrrslidins 2 48 % 230 až 232 CH3CN
piperidino 5 32 % 133 až 135 cyklohexan
Příklad 3
Obecný postup pro přípravu 2-subst.amino-55(2-bromacetylJirHiďazolů (VI)
K roztoku 1,0 g příslušného ketonu vt 25 ml koncentrované kyseliny bromovc-d :,-.o-;é ?· při teplotě místnosti přikapt běhtm 2 minut 5% molární nadbytek bromu. Výsledná so·-'..·; ·: 1 hodinu zahMvá vnějším zdrojem ttpla na 80 °C, běhtm 'kt-tr^tn doby v^izí zabarvpr způsobené bromem. Reakční smět st ochladí, zdimtí tt, zbytek st tituuruje s nctycenýi roztokem hydrogeenuhlcitanu sodného, sraženina vyloučená z tohoto bázického prostředí’ ··?. shromáždí, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Získaj se následující 2-amino-5-(2Sromaactyl)imidazoly ve formě pevných látek, které byly charakterizovány NMR í v perdeelQtodimetylsslfoxidu (pokud není uvedeno jónak).
&
tlbstiluovaná výtěžek NMR (hodnoty $ v ppm) aminoskupioc (V)—*((VI)
CH3NH 70 % 7,73 (s, 1H, 6,47 (š, 1H) ,
4,57 (s, 211I, 2,7 8 (d, , 3H)
C2H5NH 74 % 7,73 (t, 1H) , 6,52 (s, , 1H) ,
4,34 (s, 2H) , 3,24 (P, , 2H) ,
1,10 (t, 3H)
ch3 <ch2) '2™ 77 % 7,69 (s. 1H) , 6,55 (s, 1H) ,
4,33 (s , 2H) , 3,15 (q, 2H) ,
1,50 (m. 2H) , 0,87 (t, . 3H)
ch3(ch2) ' 3NH 91 % 7,88 (s, 1H) , 7,0 (š, 1H) ,
4,43 (s, 2H) , 3,27 (m, 2H j ,
1,43 (m. 4H) , 0,87 (t, 3H)
СНз(СН2) 4NH 85 % 7,67 (s, 1H) , 6,5 (š, 1 HI ,
4,27 (t, 2H) , 3,28 (m, 2H) ,
1,38 (m, 6H) , 0,91 (t, 311)
aniínobkupina (R4) výtěžek (V—>VH NMR (hodnoty f v ppm)
ch3(ch2)5nh /5 5 7,65 (s, 19) . 6,5 (Š, 1H ,
4 , 3 2 (s, 211) , 3,17 (m, 2H ,
1 , Ti (m, 811) , 0,83 (t, 3H)
CH3(CH2)6ΝΗ 97 % 8,23 (s, UD , 4,56 (s, 2H ,
3,30 (m, 2H) , 1,21 (šs , 101H ,
0,80 (t, 3H)
CH3(CH2)?NH 98 -¾ 8,22 (s, 1H) , 4,49 (s, 2) ,
3,26 (m, 2H) , 1,22 (šs , 12),
0,84 (t, 3H)
C)(CH2)gNH 90 % 8,23 ( s , 1H) , 4,58 (s, 2H) ,
3,27 (m, 2H) , 1,27 (šs , 14H),
0,80 (t, 3H)
CH3(CH2)qNH 9 9 Š 8,06 (t> , 1H) , 4,46 (s, 2H ,
3,20 (š, 2H| , 1,26 (šs , 16),
0,80 (t, 3H)
(ch3)2chnh 63 7,75 (s, 1H) , 6,4 3 (šd , 1H ,
4,38 (s, 2H) , 3,90 (m, 1) ,
1,19 (d, 6H)
C?H5 (CHJCHNH 60 £ 7,50 (s, 1H) , 5,4 (š, ID ,
4,11 (s , 2H) , 3,75 (m, 1H) ,
1,48 (m, 2H) , 1,12 (d, 3) ,
0,90 (t, 3H)
(CH3)2CH(CH2)oNH 80 % 7,87 (s, 1H) , 6,9 ( š, J ) ,
4,42 (s, 2H) , 3,28 (ra, 2) ,
1,9-1 ,3 (m, 3) , 0 ,92 (d, 6H)
cykiopropyiamino 4‘5 % 7,94 (s, 1H) , 5,4 (š, 1) ,
4,47 (s, 2H) , 0,9- 0,4 (š, 5H)
cyklopentylamino 81 % 7,97 (s, 1H) , 7,0 (š, 1H),
4,46 <8, 2H) , 4,1 (š, 1) ,
2,0-1 3 (š, 8H) ·
cyklohexylamino 83 % 7,87 (s , 1H) , 6,9 (š, 1H),
4,42 (s, 2H) , 3,5 (š, 1H,
2.0-1 , 0 (ra, 10H)
C6H5CH2NH 6 5 2 92 % 7,95 (s, 1H) , 7,8 (š, 1) ,
7,15 (s, 5H) , 4,5 (sa d,
4H)
^(CH^NH 84 % 7,73 Ís, 1H) , 7,23 (s, 5) ,
6,53 (š, 1H) , 4,36 (s, 2) ,
3,42 (t, 2H) , 2,80 (t, 2H)
C6H5(CH2)3NH 76 % 7,67 (s, 1H) , 7,20 (s, 5) ,
6,64 (š, 1H) , 4,37 (s, 2) ,
3,18 (t, 2H) , 2,60 (t, 2) ,
1,83 (m, 2H)
•Cg)(CH2)4NH 75 % 7,79 ÍS, 1H) , 7,37 (s, 5) ,
6,77 (š , 1H) , 4,42 (s, 2H) ,
3,33 (m, 2H) , 1,9- 1,6
(m, 6 H)
.substituovaná a m i n о я к u p i n а výtěžek (V) (VI)
NMR (hodnoty v ppm)
2-(4-pyridy1)etytamino 91 % 8,45 (d, 2H) , 7,72 (s, 1H) ,
7,23 (d, 1H) , 6,6 (š, 1H) ,
4,38 (s, 2H) , 3,56 (m. 2H) ,
2,85 (t, 2H)
2-(2-pyridyl)etylamino 94 % 8,43 (d, 1H) , 7,95- 7,6
(s, m , 2H), 7 ,4-7,2 (m /
2И) , 6,7 5 (š, 1H) , 4,34
(s, 2H), 3,60 (m, 2H),
2,97 (t, 2H)
4-chlor fenethylamino 100 % 7,76 (s, 1H) , 1,21 ΰ s , 5H)
6,73 (š, 1H) , 4,37 (s, 2H) ,
3,48 (m, 2H) , 2,77 (t, 2H)
(CH3)2n 52 % [coci 3^ - 7,6 4 (s, 1H) •
4,13 ( s , 2H) , 3,20 (s , 6H)
(C2H5)CB3N 60 % 7,63 (s, 1H) , 4,23 (s, 2H) ,
3,29 (q. 2H) , 2,86 (s , 3H) ,
0,93 (t, 3H)
(C.,H5) 9n 6 2 % 7,87 (s , 1H), 4,42 (S, 2H) ,
3,50 (q, 4H) , 1,13 (t, 6H) ,
mor holino 100 % 7,83 (s, 1H) , 4,41 (s , 2H) ,
4,0-3 ,3 (m, 8H)
pyrrolidino 47 % 7,81 (S, 1H) , 4,37 (s, 2H) ,
3,40 (m, 4H) , 1,89 (m, 4H)
píperidino 71 % 7,70 (s, 1H) , 4,28 (s, 2H) ,
3,3 (š, 4H) , 1,4 (š , 6H)
? ř í к lad 4
Obecný postup pro přípravu 2-guari idino-4-( 2-subst. amino-4--imidazolyl) thiazol-hydrobromidů (I Ií .HBr)
Směs 1 g bromacetylimidazolu z předcházejícího příkladu, ekvimolárního množství ало dunot.hiornočovíny a 50 ml acetonu se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, přičemž se z ní vysráží produkt ve formě monohydrobromidu. Tento pevný materiál se shromáždí, promyje se acetonem a vysuší se ve vakuu, načež se postupem popsaným v příkladu 5 převede na dihydrochlorid.
Příklad 5
Obecný postup pro přípravu 2~guanidino-4-(2-subst.amino-4--imidazolyl) thiazol -dihydrochloridů plil.(HC1)?J
Shora připravený hydrobromid se 15 až 30 minut míchá v 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pevný produkt, nyní ve formě volné báze, se shromáždí, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Tento pevný materiál se vyjme minimálním množstvím metanolu, metanolický roztok se nasytí plynným chlorovodíkem a pak se pomalu zředí etherem. Vyloučená sraženina se shromáždí, promyje se etherem a vysuší se ve vakuu. Získá se příslušný dihydrochlorid charakterizovaný elementární analýzou nebo/o. spektroskopicky, jak je uvedené dále, и NMR spekter představuje zkratka DMSO-ď^ perdeuterodimetvIsulfoxid.
5 2 4 ύ l
ozna- substituovaná výtěžek teplota mikroanalýza/NMR
či m. n o s k u p i n a (VI) - (III) táni (°C)
cení (R4)
u CH 3NH 7 4 % > 280 Analýza: pro Cg)). N.?S.2HC1. h.O vyp;. 29,27 % C, 4,60 8 H, 29,87 % N, 9,77 8 S; nal.: 29,21 %C, 4,14 % H, 29,33 % N, 9,17 % S;
b C,.Hc.NH 2 5 8 0 4 2 7 5 Analýza: pro CgH13N7S.2HC1 vyp.; 33,34 % C, 4,66 « H, 30,24 í. N, 9,89 % S; nal.: 32,93 % C, 5,1.1 % H, 29,39 1 N 9,64 % S;
CD, (Cli.,) „NH 59 % 227 až 229 Analýza: pro C^H^N^S. 21IC1 vyp.; 35,50 % C, 5,70 % H, 28,99 % N, 9,48 % S; nal.: 35,28 % C, 5,14 % H, 28,37 8 N 9,42 SS.
d Cl t (CH.J ,ΝΙΙ 6 3 1 240 . Analýza: pro Cj 2HC1 vyp.; 37,50 % C, 5,43 ΐ H, 27,83 % N, 9,10 % S; nal.: 37,44 % C, 5,48 % H, 26,53 % N 8,34 % S.
e CH3(CH2)4NH 40 % 212 až 214 Analýza: pro C^H^N^S. 2HC1. H.,0 vyp.: 37,49 8 C, 6,03 % H, 25,51 8 N 8,34 % S; nal..: 37,71 % C, 5,71 % H, 23,86 % N 7,80 % S.
f CH3(CH9)5NH 36 % > 280 Analýza: pro 2HC1. HjO vyp.: 39,20 % C, 6,33 % H, 24,61 % N 8,05 % S; nal.: 39,84 % C, 5,86 % H, 24,60 % N 8,19 % S.
g CH3 (CH2)6NH 23 % > 275 Analýza: pro 2HC1.H2O vyp.: 40,78 % C, 6,60 % H, 23,78 % N, 7,78 % S; nal.: 40,27 % C, 6,13 % H, 23,20 % N 7,72 % S.
h CH,(CH2)?NH 55 % > 275 NMR (DMSO~dg hodnoty 6 v ppm) : 8,47 (§, 4H , 8,09 (š, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 3,50 (š, 211) , 1,9-1,1 (š, 12H), 0,92 (t., 3H)
i CH,(CH2)gNH 43 % > 275 Analýza: pro C j gH^N.jS . 2HC1. H,O vyp.: 43,63 % C, 7,09 % H, 22,26 % N 7,28 8 S; nal.: 43,73 % C, 6,48 8 H, 21,60 % N 7,04 % S.
j CH3<CH2)9NH 9 % >2 7 5 NMR (DMSO-d(., hodnoty 8 v ppm:
8,47 (S, 4H , 8,06 (š, 1H) , 7,93 (s,
1H, 7,77 (S,1H), 3,46 (š, 2Η),
1,9-1,1 (š, 16) , 0,90 (t/H)
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs
ozna- substituovaná výtěžek (VT)—->(II I) teplota tání (°C) mikroanalýza/NMR
čení aminoskupina (R4)
к (CH3)2CHNH 42 % 207 až 210 NMR (DMSO-dg, hodnoty 6 v ppm) : 8,38 (š, 4H) , 8,00 (š, III), 7,89 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,9 (š, 1H), 1,26 (d, 6H)
1 C2H5(CH3)CHNH 60 % 293 až 294 NMR (DMSO-άθ, hodnoty 5 v ppm): 8,37 (š, 4H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (š, 1H), 7,66 (s, 1H), 4,0 (š, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,23 (d, 3H), 0,98 (t, 3H)
m (CH3)2CH(CH2)2NH 18 % > 275 Analýza: pro . 2HC1.H2o vyp. : 37,50 % C, 6,03 % H, 25,51 % N 8,34 % S; nal.: 37,83 % C, 5,75 % H, 25,17 % N 8,00 % S.
n cyklopropylamino 42 % > 275 Analýza: pro C^H-^NyS. 2HC1 vyp.: 35,72 % C, 4,50 % H, 9,53 % S; nal.: 35,91 % C, 4,81 % H, 8,60 % S.
o cyklopentylamino 21 % > 275 Analýza: pro ci2H17N7S*2HC1,H2° vyp.: 37,70 % C, 5,54 % H, 25,65 % N 8,38 % S; nal.: 37,28 % C, 5,30 % H, 24,89 % N. 8,08 % S.
P cyklohexylamino 38 % > 275 NMR (DMSO-dg, hodnoty 8 v ppm): 8,19 (š, 4H), 7,80 (š, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,4 (m, 1H), 1,9-1,0 (š, 10H)
q C6H6CH2NH 40 % > 275 Analýza: pro 3N?S . 2HC1 vyp.: 43,53 % C, 4,44 % H, 25,38 % N 8,30 % S; nal.: 42,95 % C, 4,75 % H, 24,59 % N 8,25 % S.
r C6H5(CH2>2NH 58 % > 275 NMR (DMSO-d^, hodnoty g v ppm): 8,40 (š, 4H), 8,04 (š, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,30 (s, 5H), 3,7 (Š, 2H), 2,91 (t, 2H)
s CgH5(CH2)3NH 53 % 253 až 255 Analýza: pro ^N^S.2HC1.H2O vyp.: 44,44 % C, 4,90 % H, 22,67 % N 7,42 % S; nal.: 44,00 % C, 4,64 % H, 21,83 % N 7,14 % S.
t c6h5(ch2)4nh 44 % 269 až 270 NMR (DMSO-d^, hodnoty δ v ppm):
8,41 (š, 4H) , 8,08 (š, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,70 (s, 1H) , 7,14 (s, 5H), 3,5 (š, 2H), 2,66 (m, 2h), 1,9-1,5 (š,
4H)
u 2-(4-pyridyl)etylamino 48 % 195 NMR (DMSO-dg, hodnoty 8 v ppm):
8,89 (d, 2H), 8,43 (š, 4H), 8,17 (d,
2H), 7,98 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 4/,.0
(š, 2H), 3,36 (m, 2H)
X ) ozna- substituovaná výtěžek teplota aminoskupina (VI)—^(III) tání (°C) „ , 4 cení (R ) mikroanalýza/NMR
v 2-(2-pyridyl)etylamino 52 % 205 až 209 Analýza: pro θΝθδ . 3HC1 vyp. 38,31 % C, 4,37 % H, 25,60 % N, 7,32 % S; nal. 38,38 % C, 4,65 % H, 24,78 % N, 7,08 % S.
w 4-chlorfenetylamino 60 % 275 Analýza: pro C3 ^-l^SCl. 2.HC1.1 / 2H2O vyp. 50,60 % C, 4,32 % H, 22,09 % N, 7,23 % S; nal. 40,74 % C, 4,32 % H, 21,90 % N, 7,16 % S.
X (CH3)2n 66 % > 285 Analýza: pro 3N7S.2HC1.H^O vyp. 31,58 % C, 5,01 % H, 28,64 % N, 9,37 % S; nal. 31,20 % C, 5,22 % H, 27,86 % N, 8,91 % S.
У C2H5(CH3)N 61 % > 275 Analýza: pro 0Ηχ5N?S.2HC1.H2O vyp. 33,71 % C, 5,38 % H, 27,52 % N, 9,00 % S; nal. 33,92 % C, 4,90 % H, 27,45 % N, 9,19 % S.
z (c2h5)2n 61 % > 275 Analýza: pro .2HC1 vyp. 37,50 % C, 5,44 % H, 27,83 % N, 9,10 % S; nal. 37,37 % C, 5,41 % H, 26,43 % N, ' 8,80 % S.
aa morfolino 45 % > 270 Analýza: pro H^^N^SO.2HC1 vyp. 36,07 % C, 4,68 % H, 26,77 % N, 8,75 % S; nal. 35,97 % C, 5,06 % H, 25,95 % N, 8,62 % S.
bb pyrrolidino 68 % > 280 Analýza: pro . 2HC1.1 /2H2O vyp. 36,77 % C, 5,05 % H, 27,29 % N, 8,92 % S; nal. 37,14 % C, 4,98 % H, 27,02 % N, 8,38 % S.
cc dd piperidino С6Н5(СИ2)5№ХХ» 38 % > 250 > 250 Analýza: pro C 12 H17N7S·2HC1“1/2H2° vyp. 38,61 % C, 5,40 % H, 26,27 % N, 8,59 % A; nal. 38,67 % C, 5,32 % H, 26,05 % N, 8,71 % S. Analýza: pro lo ZJ.. _ ыгч
N7S.HBr.HCl vyp. 44,40 % C, 5,18 % H, 20,14 % N,
6,59 % S;
nal. 44,00 % C, 4,97 % H, 19,73 % N,
6,51 % S.
Legenda :
x) výtěžek dihydrochloridu se počítá z reakcí probíhajících podle příkladu 4 a příkladu 5; xx) připraven stejným způsobem z C^H^(CH2)^NH2 obecnými postupy podle příkladů 2 a 5,
Příklad 6
Inhibicní účinnost na sekreci žaludeční kyseliny
Účinnost sloučenin podle vynálezu na potlačování sekrece žaludeční kyseliny se zjišťuje na bdících psech s Heidenhainovou kapsou, kteří byli ponecháni přes noc o hladu. К stimulaci sekrece kyseliny se používá pentagastrin (Pentavolon-Ayerst) aplikovaný kontinuální infusí do povrchové žíly na tlapě psa v dávkách, o nichž .bylo předem zjištěno, že stimulují téměř maximální sekreci kyseliny ze žaludečního vaku. Od počátku infuse pentagastrinu se ve třicetiminutových intervalech shromažďují žaludeční šťávy, jejich objem se měří s přesností na 0,1 ml. V průběhu pokusu se od každého psa odebere 10 vzorku. Koncentrace kyseliny se zjišťuje titrací vždy 1,0 ml žaludeční Šťávy na pH 7,4 0,1 N hydroxidem sodným za použití automatické byrety a pH-metru se skleněnou elektrodou (Radiometér).
Za 90 minut po zahájení infuse pentagastrinu se intravenosně podá buci testovaná látka nebo nosné prostředí, a to v dávce 1 mg/kg nebo nižší. Antisekretorická účinnost na vylučování žaludeční kyseliny se vypočte porovnáním nejnižší sekrece kyseliny po aplikaci testované látky s průměrnou sekrecí kyseliny bezprostředně před podáním testované látky.
Produkty a až h, n, r a cc z příkladu 5 v dávce 1 mg/kg inhibují sekreci žaludeční kyseliny nejméně z 21 %. Výhodné produkty £ až h a w inhibují v téže nebo nižší dávce žaludeční sekreci nejméně z 97 %. Sloučenina n v dávce 3/ид/kg způsobuje 42% inhibici. Sloučenina cc v dávce 0,1 mg/kg způsobuje 72% inhibici.
Příklad 7
Antagonistická účinnost na H2~receptory histaminu
Morčata se rychle usmrtí ranou do hlavy a z jejich srdce se vyjme pravá předsíň, která se isometricky suspenduje v tkáňové lázni £10 ml okysličeného (95 % O2, 5 % CO2) Krebs-Henseleitova pufru (pH 7,4)J, jejíž teplota se udržuje na 32* 2 °C, kde se nechá stabilizovat 1 hodinu, během kteréžto doby se tkáňová lázeň několikrát vymění. Sledují se individální stahy předsíně, a to za použití převaděče silových posunů spojeného s kardiot.achometrem a polygrafickým záznamovým zařízením (Grass).
Po získání křivky závislosti odpovědi na aplikované dávce histaminu se lázeň s každou předsíní několikrát propláchne čerstvým pufrem a počet stahů předsíně za jednotku času se reekvilibruje na základní hodnotu. Po dosažení této základní rychlosti se do lázně vnese testovaná látka v předem určené finální koncentraci a znovu se zjistí křivka závislosti odpovědi na dávce histaminu, tentokrát v přítomnosti antagonistu. Výsledky se vyjadřují jako poměry dávek, tedy jako poměr koncentrací histaminu potřebným к dosažení poloviční hodnoty maximální stimulace v přítomnosti a nepřítomnosti antagonistu, a zjišťuje se zdánlivá disociační konstanta antagonistu H^-receptoru, označována pA2.
Produkty a až 1, n, o a 3 až bb z příkladu 5 poskytují hodnoty pA2 nejméně 5,9. Výhodné produkty f až i, n, s, t a w poskytují hodnoty pA2 7,0 nebo vyšší. Nejvyšší hodnota (8,8) byla dosažena při aplikaci produktu n.
Příklad 8
Inhibice etanolem vyvolané ulcerace u krys
?4GI /μ ι i ί··ϊ·< · .··!.: ikivita produktu podle vynálezu se rovněž zjišťuje pomocí testu ulcerace vywl.ir ti l·. i y:. < i .1 no 1..111. l‘ří tomto testu se krysím samcům, kteří byli ponecháni přes noc bé·./ j ·< ·! i . i v ·/, npp^ive· oválně testované lákky v dávce 5 mg/kg nebo voda, a po 15 minutách pit ΐΊ.ιΙιι-·, 1,0 ml absolutního ctanolu. Za 1 hodinu po podání etanolu se zvířata (8 zvířat v každí' škup.iiiě) usmrtí a jejich žaludky se vyšetří na přítomnost poškození. Po usm^r^f^ní s<· -otevře bi irho i na pylorus se nasadí hernoosttická pinzeta. Do žaludku se pomocí žaludeční sondy vslřikne b ml 4¾ roztoku formaldehydu a jícen se uzavře druhou hemoosatiskou pinzetou. Žaludek se otevře podél velké kurvatury a oyšΩtří se na přítomnost vředů. '
Kr- k^^<an.itatinnúiu vyhodnocení poškození způsobeného etanolem se používá následující stupnure:
Stupeň · Stav normálně vyhlížející žaludek poškození velikosti špendlíkové hlavičky nejméně 1 vřed; mohou být přítomna i-- poškození velikosti špendlíkové hlavičky více než dva vředy; mohou být přítomna i poškození velikosti špendlíkové hlavičky vředy s krvácením
Pro každou skupinu zvířat se podle následujícího vztahu vypočte index ulcerace:
index ulcerace = (součethodových hodnot pro danou skupinu) x (součet vředů v dané skupině x (počet zvóřat z dané skupiny, u nichž se vyskytly' vředy)
Procentická inhibict ulcerace se vypoočtá podle následujícího vztahu:
inhibict v % = 100 x £(index ulcerace pro konnrolní skupinu) - (index ulcerace pro ototřovanou skupinu)] : (index ulcerace pro tonnrolní skupinu)
Při orální aplikaci v dávce 30 mc/kg vykazuuí produkty a až ,k, m, e až u, w, y, z_, bb a cc z příkladu 5 nejméně 19% inhibici etanolem vyvolané ulc^ace. Při aplikuj· t v téže dávce nevykážu uí sloučeniny o, v- x a aa žádnou výraznou účinnoot, suiičenin·.· n a p. a c[ vykážu ují 7 až 13% inh.b^i^i, sloučeniny u a cc vykazuuí 21 až 51% inhib.ici a výhodná sl. uěeniny f až i, s_, t a w vykazuuí 86 až 100% inhibici.

Claims (4)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby 2-guanňdinoo4-(2-subbt.aminoo 4-inidazolyDthiazolů obecného vzorce III (III)
    ve kterém R4 znamená zbytek vzorce
    5 2 3
    NHR nebo NR R /· kde r5 představuje alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se
    3 až 8 atomy uhlíku, pyridylalkylovou skupinu se 6 až 11 atomy uhlíku nebo fenylalkyoovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou ve fenylové čássi atomem chloru a
  2. 2 3 v R v v
    R a RJ bud nezávvsle na sobě znameenjí vždy alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo
    2 3
    R a R společně s dusíkovým atomem, na který jsou navVzVny, tvoří pyrrdlidňnDvý, piperidinový nebo eolfolinlvy kruh, vyznaačůící se tím, že se oxazol vzorce IV (IV) nechV reagovat s nadbytkem aminu obecného vzorce
    H2NR5 nebo HNR2R3 kde
    2 3 5
    R , R a R maai shora uvedený význam, ve vodném rozpouštědle, za vzniku 5-aceeylimidazolu obecného vzorce V (V) ve kterém
    R má shora uvedený význam, tento imidazol se brómuje za kyselých podmínek za vzniku bromaacetlimidaz^^Lu obecného vzorce VI (VI) ve kterém
    R4 mv shora uvedený vyznam, který se pak kondenzuje se sloučeni^nou vzorce za vzniku sloučeniny obecného vzorce III.
    2. Způsob podle bodu 1, vyzn^č^cí se tím, ze se pouuije (ldppoíddjíeí výchozí lVtky za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém R znamenV zbytek vzorce NHR5, kde RmV význam jako v bodu 1.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznaačtíeí se tím, že se poltiií odppvíddjíeí výchozí lVtky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém R znamenV zbytek vzorce 5 5
    NHR , kde R představuje alkylovou skupinu s 1 az 12 atomy uhlíku.
    -. Způsob podle bodu 3, íyznnčujícd se tím, že se poojijd —ipo-vídaící výchozí látky, oa vzniU sku^nu shora uvedené^ obecného vzorce III, ve kterém R postavuje zbytek vzorce NHR5, kde R5 znamená n-heKí/l-vou skupinu.
  4. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačnící se tím, že se produkt obecného vzorce III izoluje ve formě krystalikkéh- hydr-bromidu.
CS833184A 1982-05-10 1983-05-05 Method of 2-guanidino-4-(2-subst.-amino-4-imidazolyl)thiazoles production CS252461B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/376,486 US4435396A (en) 1982-05-10 1982-05-10 Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS318483A2 CS318483A2 (en) 1987-02-12
CS252461B2 true CS252461B2 (en) 1987-09-17

Family

ID=23485203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS833184A CS252461B2 (en) 1982-05-10 1983-05-05 Method of 2-guanidino-4-(2-subst.-amino-4-imidazolyl)thiazoles production

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4435396A (cs)
EP (1) EP0094191B1 (cs)
JP (1) JPS58206588A (cs)
KR (1) KR860000931B1 (cs)
AT (1) ATE33649T1 (cs)
AU (2) AU539244B2 (cs)
CA (1) CA1201120A (cs)
CS (1) CS252461B2 (cs)
DD (1) DD209828A5 (cs)
DE (1) DE3376322D1 (cs)
DK (1) DK163829B (cs)
EG (1) EG17029A (cs)
ES (1) ES8407045A1 (cs)
FI (1) FI78481C (cs)
GR (1) GR79279B (cs)
GT (1) GT198302123A (cs)
HU (2) HU190899B (cs)
IE (1) IE55229B1 (cs)
IL (1) IL68630A (cs)
NO (1) NO159932C (cs)
NZ (1) NZ204158A (cs)
PL (1) PL141199B1 (cs)
PT (1) PT76662B (cs)
SU (1) SU1195907A3 (cs)
YU (1) YU42857B (cs)
ZA (1) ZA833286B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4673677A (en) * 1983-10-03 1987-06-16 Pfizer Inc. Method for treatment of gastrointestinal disorders
US4554276A (en) * 1983-10-03 1985-11-19 Pfizer Inc. 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
US4632993A (en) * 1984-10-11 1986-12-30 Pfizer Inc. Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide
US4636498A (en) * 1984-10-11 1987-01-13 Pfizer Inc. Formulation of antiinflammatory drugs
WO1986003203A1 (en) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienylthiazole derivatives
US4814341A (en) * 1986-08-26 1989-03-21 Reiter Lawrence A 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents
DE3772301D1 (de) * 1986-08-29 1991-09-26 Pfizer 2-guanidino-4-aryl-thiazole fuer die behandlung von peptischen geschwueren.
EP0269239B1 (en) * 1986-10-29 1994-06-08 Pfizer Inc. Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole and the crystalline dihydrochloride trihydrate thereof
JPH08506353A (ja) * 1993-06-15 1996-07-09 フアイザー・インコーポレイテツド ウシもしくはブタの細菌感染における免疫刺激剤としてのｈ２−拮抗剤
PE20110843A1 (es) * 2008-09-22 2011-12-08 Cayman Chem Co Derivados de 5-(1h-imidazol-5-il)-2-fenilpirimidina, como inhibidores de prostaglandina d sintasa hematopoyetica
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3519637A (en) 1966-12-06 1970-07-07 Hoffmann La Roche 1-(4-thiazolylmethyl)nitroimidazole derivatives
DE2142585A1 (de) * 1971-08-20 1973-02-22 Schering Ag 2-(5-nitro-2-thiazolyl)-benzimidazole
FR2284601A1 (fr) * 1974-09-10 1976-04-09 Inst Francais Du Petrole Composes guanidino-heterocycliques alkyles, leur preparation et leur utilisation comme additifs pour carburants et lubrifiants
US4220654A (en) 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
NO159932B (no) 1988-11-14
GR79279B (cs) 1984-10-22
ZA833286B (en) 1984-12-24
NZ204158A (en) 1986-05-09
EG17029A (en) 1992-06-30
IL68630A (en) 1987-03-31
AU1436383A (en) 1983-11-17
EP0094191B1 (en) 1988-04-20
PL241840A1 (en) 1985-01-16
IE55229B1 (en) 1990-07-04
IE831061L (en) 1983-11-10
KR860000931B1 (ko) 1986-07-19
US4435396A (en) 1984-03-06
PL141199B1 (en) 1987-07-31
YU42857B (en) 1988-12-31
CS318483A2 (en) 1987-02-12
GT198302123A (es) 1984-10-27
HU190899B (en) 1986-12-28
AU566755B2 (en) 1987-10-29
AU3081584A (en) 1984-11-08
YU99683A (en) 1986-02-28
FI831595L (fi) 1983-11-11
ATE33649T1 (de) 1988-05-15
DK205883D0 (da) 1983-05-09
PT76662A (en) 1983-06-01
DK163829B (da) 1992-04-06
FI78481B (fi) 1989-04-28
DK205883A (da) 1983-11-11
DE3376322D1 (en) 1988-05-26
KR840004745A (ko) 1984-10-24
ES522223A0 (es) 1984-08-16
PT76662B (en) 1986-04-16
NO159932C (no) 1989-02-22
FI78481C (fi) 1989-08-10
EP0094191A1 (en) 1983-11-16
CA1201120A (en) 1986-02-25
AU539244B2 (en) 1984-09-20
SU1195907A3 (ru) 1985-11-30
DD209828A5 (de) 1984-05-23
HU196377B (en) 1988-11-28
IL68630A0 (en) 1983-09-30
ES8407045A1 (es) 1984-08-16
JPS58206588A (ja) 1983-12-01
NO831632L (no) 1983-11-11
FI831595A0 (fi) 1983-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR960007524B1 (ko) 치환된 이미다졸릴-알킬-피페라진 및 -디아제핀 유도체
US7071189B2 (en) Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as active ingredient
RU2136682C1 (ru) Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
RU2434851C1 (ru) Циклические n, n&#39;-диарилтиомочевины или n, n&#39;-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
CA2633958C (en) Compounds and methods for inhibiting the interaction of bcl proteins with binding partners
CS248750B2 (en) Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols
EP0079545A1 (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
CS252461B2 (en) Method of 2-guanidino-4-(2-subst.-amino-4-imidazolyl)thiazoles production
CS231182B2 (en) Processing method of 2-guanidine-4-imidazolythissole
GB2243832A (en) 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative
KR900003368B1 (ko) 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법
RU2138501C1 (ru) Имидазопиридиназолидиноны, их соли и лекарственное средство
KR20020010482A (ko) 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 신규한ｎ-트리아졸일메틸-피페라진 유도체
CZ290442B6 (cs) (R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje
DE2724501A1 (de) Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0227026B1 (en) Pyrazine derivative, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom
Ram et al. Synthesis of potential antifilarial agents. 1. 1-(5-Benzoylbenzimidazol-2-yl)-3-alkyl and aryl ureas
WO2015091827A1 (en) Bendamustine derivatives and related compounds
KR840002172B1 (ko) 피리딜 아미노 트리아졸의 제조방법
EP0641784B1 (en) Benzimidazole derivative, production thereof, antiemetic containing same as active ingredient, and intermediate for producing same
EP0199096B1 (en) Nitro substituted heteroaryl compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP4201923A1 (en) 5-substituted 2,3-dihydropyridin-4-ones and process for preparing the same
KR101263263B1 (ko) 항암활성을 가지는 2,4-다이아미노퀴나졸린 화합물
JPH037227A (ja) ５―ｈｔ↓３レセプタ拮抗剤
JPH0688974B2 (ja) ２−ピリジルアセタミド誘導体、その製法および用途