CS212311B2

CS212311B2 - Způsob výroby nových 2-iminoimidazolidinových derivátů

Info

Publication number: CS212311B2
Application number: CS802610A
Authority: CS
Inventors: Henri Ramuz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-11-07
Filing date: 1980-04-15
Publication date: 1982-03-26
Also published as: CS212310B2

Description

Výraz alkyl - samotný nebo v kombinaci - znamená v rámci tohoto vynálezu přímá a a rozvětvená alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, n-propylová, iaopropylová, n-butylová, isobutylové, terc.butylová, amylová, hexylové apod. Výraz cykloalkyl se vztahuje na cyklická, nasycená uhlovodíková zbytky se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina cyklopropylová, cyklohexylové apod. Výraz alkoxyskupina znamená alkyletherová skupiny, ve kterých má výraz alkyl shora uvedený význam. Výraz alkenyl zahrnuje přímá a rozvětvené uhlovodíková zbytky se 2 až 6 atomy uhlíku, v nichž je alespoň jedna vazba uhlík-uhlík nenasycená, jako je allyl, butenyl apod. Výraz halogen zahrnuje Styři atomy halogenu fluor, chlor, brom a jod. Příklady 5- nebo óčlenných aromatických heterocyklických zbytků s jedním nebo dváma heteroatomy jsou thienyl, furyl, thiazolyl, oxezolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, ftalazinyl, pyrimidinyl. nebo pyrazinyl. Výraz používaný v dalším textu odštěpující se skupina znamená v rámci předloženého vynálezu známá skupiny, jako halogen, výhodně chlor nebo brom, arylsulfonyloxyskupinu, jako například tosyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, jako například mesyloxyskupinu, kvartérní amoniové a sulfoniová soli apod.

Výhodnou skupinou sloučenin vzorce X jsou taková sloučeniny, ve kterých R^ znamená 1 2 vodík. Dále jsou výhodné takové sloučeniny vzorce I, v němž R a R jsou lokalizovány v poI 2 loze 2, 6 fenylového kruhu. R a R mají výhodně stejný význam a znamenají výhodně halogen, zvláště výhodně chlor.

Další skupinou výhodných sloučenin vzorce 1 jsou taková, ve kterých R⁴ znamená skupinu -CHCR^)- vázanou 5- nebo popřípadě alkylem substituovanou 6člennou aromatickou heterocyklickou skupinu β jedním nebo dvěma heteroatomy, přičemž jako heteroatomy přicházejí v úvahu kyslík, dusík nebo síra a R^ znamená vodík nebo methyl; výhodná se jedná o pyri-í dylovou skupinu nebo o 5člennou aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním atomem kyslíku nebo síry. Zcela zvláště výhodně znamená R⁴ nebo přes skupinu -CH(R^)- vázanou skupinu pyridylovou nebo furylovou.

Se shora uvedeného vyplývá, že zcela zvláště jsou výhodné ty sloučeniny vzorce I, λ 1 2 Λ v němž R^J znamená vodík, R a R znamenají halogen, výhodně chlor, v poloze 2,6 a R* znamená přes skupinu -CH(R^)- vázanou pyridylovou skupinu nebo furylovou skupinu.

Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou:

2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-ethoxyimidazolidin,

2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(furfuryloxy)imidazolidin,

2- [{ [ 2-(/2,6-di chlorfenyl/imino) -1 -imidazolinyl] oxy] methyl] pyridin,

3- [£L 2-(/2,6-di chlorfenyl/imino)-1-imidazolinyl]oxy}methyl]pyrid in,

2-f { [ 2-(/2,6-dichlor-4-fluorfenyl/imino)-1 -imidazolinyl] oxy] methyl]pyridin.

Sloučeniny shora uvedeného vzorce 1 a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou podle vynálezu vyrábět tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce 11

,1

Α_{χ z}CH₂CH₂-NH_{2 (2})

OR⁴ « , , o S-R° v němž | i, ,

A znamená skupinu vzorce -N-C- nebo -N=C- přičemž R° znamená alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, t 2 X A

R , R , R a R mají shora uvedený význam a získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

Cyklizace sloučeniny vzorce II se provádí o sobě známým způsobem, například zahříváním na teploty mezi asi 25 a 200 °C, výhodně mezi asi 35 a 120 °C. Tato reakce se může provádět v nepřítomnosti nebo v přítomnosti rozpouštědla. Rozpouštědly vhodnými pro tento účel jsou chlorované uhlovodíky, jako methylenchlorid, ethery, jako tetrahydrofuran, aromatické uhlovodíky, jako toluen, acetonitril, dimethylformamid apod. Cyklizaci lze provádět také tím, že se sloučeniny vzorce II, výhodně ty, v nichž A znamená skupinu vzorce -N=C- , přičemž R° znamená alkyl s I až 6 atomy uhlíku, podrobují v polárním rozpouštědle

S-R° při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, působení vhodné ho bazického kondenzačního činidla. Jako vhodná bazická kondenzační činidla se mohou použl vat octan amonný, methylamin, pyridin apod. Jako polární rozpouštědla přicházejí v úvahu voda, alkoholy jako je methanol a aprotická rozpouštědla, jako je acetonitril apod.

Sloučeniny shora uvedeného vzorce I se mohou převádět na farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, například působením anorganické kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny, například chlorovodíkové kyseliny nebo bromovodíkové kyseliny, sirové kyseliny, fosforečné kyseliny apod., nebo působením organické kyseliny, jako šlavelové kyseliny, vinné kyseliny, citrónové kyseliny, methansulfonové kyseliny apod. Farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl sloučeniny vzorce 1 s kyselinou se může o. sobě známým způsobem, například působením alkálie, přeměnit na volnou bázi a teto báze se popřípadě přemění na farmaceutic ky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce II, které se používají jako výchozí látky, jsou nová a mohou se vyrábět například tím, že se na isothiokyanát obecného vzorce III

V- N=CS v němž 1 2 3

R , R a R^J mají shora uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce IV

Z - CH₂CH₂ - NH - OR⁴ (III) (IV) v němž

R⁴ má shora uvedený význam a

Z znamená ftalimidoskupinu nebo sukcinimidoskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V

K -CH₂CH₂-Z N (V)

OR’ v němž

14

R , R , R , R a Z mají shora uvedený význam.

Tato reakce se provádí o sobě známými metodami v organickém rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako jsou aromatické uhlovodíky, například benzen nebo toluen, ethery, například tetrahydrofuran, alkanoly, například ethanol, chlorované uhlovodíky, například methylenchlorid apod. Tato reakce se provádí při teplotě mezi asi teplotou místnosti a tep lotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

2,2311

Sloučeniny vzorce V se mohou rovněž známými metodami převádět na sloučeniny obecného vzorce VI

N=C

S-R° \_n^.CH₂CH₂-2 (VI) v němž

R°, R¹, R², R³, R⁴ or^m a Z mají shora uvedený význam, například reakcí sloučeniny vzorce V s trialkyloxoniumtetrafluoroborátem, jako triethyloxoniumtetrafluoroborátem, v organickém rozpouětědle, jako v chlorovaném uhlovodíku, například methylenchloridu, v aromatickém uhlovodíku, například benzenu nebo toluenu apod., při teplotě mezi asi 0 a 40 °C, výhodně při teplotě místnosti.

Sloučeniny vzorců V a VI se mohou přeměnit podle známých metod na odpovídající sloučeniny vzorce 11, například hydrazinolýzou nebo aminolýzou. Tato reakce se může provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě mezi asi 0 a 40 °C, výhodně mezi asi teplotou místnosti a 35 °C.

Sloučeniny vzorců 111 jsou známé nebo se mohou vyrábět analogickým způsobem jako je způsob známý pro výrobu známých sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou nové a mohou se vyrábět například tím, že se -benzylhydroxylamln obecného vzorce VII

H₂N - OR⁴ (VII) i němž

R⁴ znamená bénzylovou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Vlil x-ch,-ch₂-z (Vlil) v němž

X znamená odštěpující se skupinu a

Z mé shora uvedený význam, nebo s ethyleniminem.

Reakce se sloučeninou obecného vzorce VIII se provádí o sobě známými metodami v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě mezi asi 50 až ,00 °C, výhodně mezi asi 80 a 90 °C a skýtá sloučeninu obecného vzorce IVa

Z-CH₂CH₂-HN-O-R⁴ (IVa) v němž

R⁴ a Z mají shora uvedený význam.

Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou acetonitril, tetrahydrofuran apod.

Získaná sloučenina vzorce IVa se může popřípadě odštěpením benzylové skupiny a případnou substitucí na atomu kyslíku převést na odpovídající sloučeninu vzorce IV, ve které R⁴ má význam symbolu R⁴, avěak tento význam je rozdílný od benzylu.

21231 1

Odštěpení benzylové skupiny ze sloučeniny vzorce IVa se provádí o sobě známými metodami působením halogenovodíkové kyseliny, výhodně bromovodíkové kyseliny, nebo katalytickou hydrogenací nebo při výhodném provedení působením bromidu boritého nebo chloridu boritého v inertním organickém rozpouštědle, jako methylenchloridu apod. Reakce s halogenovodíkovou kyselinou se provádí účelně v rozpouštědlech, která jsou za reakčních podmínek inertní, výhodně ve vodě, při teplotě mezi asi teplotou místnosti a 180 °C, výhodně 100 °C. Katalytická hydrogenaoe se provádí výhodně v přítomnosti katalyzátoru, jako paladia, paladia na uhlí nebo kysličníku platičitého v inertním rozpouštědle, jako v alkoholu, například methanolu, ethanolu, v karboxylové kyselině, jako v kyselině octové, vodě nebo v jejich směsích a při teplotě mezi asi 15 a 50 °C. Účelně se pracuje výhodně při teplotě místnosti.

Substituce na atomu kyslíku v získané sloučenině působením sloučeniny obecného vzorce IX

R⁴ - X - (IX) v němž

R⁴ a X mají shora uvedený význam, se provádí o sobě známými metodami v přítomnosti báze jako hydridu sodného, amidu sodného, tero.butoxidu draselného, ethoxidu sodného, ethoxidu thalia apod., v aprotickém polárním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, acetonitrilu apod., v aprotickém nepolárním rozpouštědle, jako jsou ethery, například tetrahydrofuran nebo diethylether, aromatické uhlovodíky, například toluen nebo xylen, cyklohexan apod., v protickém polárním rozpouštědle, jako jsou alkoholy, například terč.butanol nebo isopropylalkohol apod., nebo v kapalném amoniaku apod. Volba rozpouštědla závisí na použité bázi. Tak se reakce při použití alkoxidů provádí v protickém polárním nebo v aprotickém nepolárním rozpouštědle, při použití hydroxidu sodného v aprotickém polárním rozpouštědle a při použití amidu sodného v aprotickém polárním rozpouštědle nebo v kapalném amoniaku. Reakce se provádí při teplotě mezi asi -50 a 100 °C, výhodně mezi asi 20 a 45 °C, v závislosti na použité bázi. Při použití ethoxidu thalia jako báze znamená symbol X ve sloučenině vzorce IX výhodně jod. Substituce na atomu kyslíku se může provádět také za použití tzv. katalýzy fázového přenosu /srov. například Angew. Chem. §2, 521 (1975)/. V tomto případě se jako báze používá výhodně hydroxidu sodného nebo uhličitanu sodného ve dvoufázovém systému, například ve směsi methylenchloridu a vody, v přítomnosti soli jako tetrabutylamoniumhydtogensulfátu. Účelně se přitom výhodně pracuje při teplotě místnosti.

Sloučeniny vzorců VIII a IX jsou známé nebo se mohou vyrábět způsobem analogickým pro výrobu známých sloučenin.

Sloučeniny vzorce I, jakož i jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, mají cennou kardiovaskulární účinnost, zejména pak mají cenný účinek projevující se ve snižování krevního, tlaku, s případnými centrálními sympatiko-inhibičními vlastnostmi, a mohou se tudíž používat při léčení hypertonií.

Účinek projevující se ve snižování krevního tlaku lze určit pomocí následujících dvou metod: «

A. Systolický krevní tlak a srdeční frekvence se měří před podáním látky několikrát na bdělých, spontánně hypertonních samicích krys. Na 1 dávku se používá 5 pokusných zvířat o tělesné hmotnosti asi 300 g. Aplikace látky se provádí pomocí žaludeční sondy. Oba parametry se měří 1, 3, 6 a 16 hodin po aplikaci a vypočte se procentuální změna ku kontrolním hodnotám. Systolický krevní tlak se měří nepřímo na ocasní tepně krysy metodou, kterou popsal GEROLD a další (Helv. Physiol. Acta 24. 58-69, 1966; Arzneimittelforschung 18.

285-1 287, 1968).

2,23,1

B. Systolický krevní tlak a srdeční frekvence se měří před aplikací látky na bdělých fenách o tělesné hmotnosti ,0 ež 15 kg. Používá se modifikované techniky, která je založena na drážděni Sinus caroticus a kterou popsal van Leereum (Pfluger's Arch. ges. Physiol. 142. 377-381, 1911). Látka se aplikuje zvířatům, která nebyla přes noc krmena. Oba parametry se měří 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 a 16 hodin po aplikaci a vypočte ee procentuální změna ke kontrolním hodnotám. Současně prováděné pozorování pokusných zvířat pokračuje ještě 24 hodin po době, ke které oba parametry dosáhly kontrolních hodnot.

Centrální inhibiční účinek na sympatikus lze určit následující metodou:

Zkoumá se účinek testovaných látek na aktivitu v sympatické oblasti nervového systému na kočkách v urethanová narkóze. Pregenglionárnl aktivita sympatiku se pomocí bipolámlch platinových elektrod odvozuje od útrobnlho nervu (Nervus splanchnicus), postgangllonární aktivita se odvozuje od nervové větve k ledvinám podle metody G. Hěuslera (Neunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 286. 97-111, 1974). Kromě toho se měří erteriální krevní tlak z tepny stehenní (Arteria femoralis) jakož i srdeční frekvence. Testovaná látka se aplikuje intravenózní injekcí. Jestliže testovaná látka v dávkách snižujících krevní tlak potlačuje aktivitu sympatiku po dobu více než 30 minut o více než 30 %, pak se kvalifikuje jako látka s centrálním inhibičnlm účinkem na sympatikus.

V následující tabulce jsou shrnuty získané výsledky, přičemž jsou uvedeny maximální procentuální změny od kontrolních hodnot popřípadě, zda sloučeniny mají centrální inhibiční účinek na sympatikus, či nikoliv.

Tabulka

Spontánně hypertonni krysa	Bdělý pes	Centrálně inhi- biční účinek na 3 sympatikus
	Krevní tlak Srdeční Δ% frekvence Δ%	Dávka mg/kg p.o.	Krevní tlak Srdeční
mna	mg/kg p.o.	Δ#	frekveno, Δ%
K	10	-15 -19	3	-14	-37	ano
M	1	-13 -19	0,1	-21	-13	ano
			1	-32	- 3

K 2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-ethoxyimidazolidinchlorid,

M 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(furfuryloxy)imidazolidin-hydrochlorid.

Reakční produkty a jejich farmaceuticky použitelné soli se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto látky nebo jejich soli ve směsi s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým inertním nosičem, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, Škrob, hořečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vaselina atd., vhodným pro enterálnl nebo parenterální aplikaci. Farmaceutické přípravky mohou být v pevné formě, například ve formě tablet, dražé, čípků, kapslí nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Tyto přípravky se popřípadě sterilizují a popřípadě obsahují pomocné látky jako látky konzervační, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli k ovlivňování osmotického tlaku nebo pufry. Mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky.

Denní dávka při orální aplikaci činí mezi asi 1 a 200 mg. Fři intravenózní aplikaci se denní dávka pohybuje mezi asi 0,1 a 20 mg. Uvedené dávky jsou však pouze příklady a tyto dávky se mohou podle obtížnosti ošetřovaného případu a podle zkušenosti ošetřujíéího lékaře změnit.

Vynález blíže objasňují následující příklady. Všechny teploty jsou ve stupních Celsia a teploty tání nejsou korigovány.

Příklad I

370 mg (1 mmol) 1-(2-aminoethyl)-1-benzyloxy-3-(2,6-dichlorfenyl)-2-thiomočoviny se zahřívá na 120°. Po ochlazení na teplotu místnosti se zbytek krystaluje z isopropyletheru, přičemž se získá 1-benzyloxy-2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidin, teplota tání 115 až 117°.

Výchozí látku lze vyrobit následujícím způsobem:

6,12 g (30 mmol) 2,6-dichlorfenylisothiokyanátu se rozpustí ve ,50 ml absolutního benzenu a k tomuto roztoku se přidá 8,89 g (30 mmol) N-{2-[(benzyloxy)amino] ethyl}ftalimidu. Po 24 hodinách při teplotě místnosti se krystalická sraženina odfiltruje, přičemž se získá 1-ben.zyloxy-3-(2,6-dichlorfenyl)-1-(2-ftalimidoethyl)-2-thiomočovina; teplota tání 180 až 182°.

g (8 mmol) 1-benzyloxy-3-(2,6-dichlorfenyl)-1-(2-ftalimidoethyl)-2-thiomočoviny se suspendují ve 30 ml ethanolu a 4 ml hydrazinhydrátu. Přibližně po 1 hodině vznikne čirý roztok. Ten se dále míchá ještě 3 hodiny, přičemž se tvoří sraženina, která se odfiltruje. Matečný louh se odpaří ve vakuu a zbytek jakož i odfiltrovaná sraženina se suspendují v 60 ml 1 K roztoku chlorovodíkové kyseliny. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se sraženina odfiltruje, a kyselý roztok se zneutralizuje 60 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného. Přitom vzniklá sraženina se odfiltruje, vysuší se a překrystaluje se ze směsi methanolu a isopropyletheru, přičemž se získá 1-(2-aminoethyl)-1-benzyloxy-3-(2,6-dichlorfenyl)-2-thiomočovina o teplotě tání 108 až ,09°.

2,0 g báze se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a přidáním chlorovodíkové kyseliny v dioxanu se hodnota pH upraví na 3. Olejovítá suspenze se odpaří ve vakuu a odparek se překrystaluje z aeetonitrilu. Získaný hydrochlorid taje při 170 až 171°.

Příklad 2

200 mg (0,5 mmol) 3-(2-aminoethyl)-3-benzyloxy-1-(2,6-dichlorfenyl)-2-ethyl-2-isothiomočoviny se míchá s 20 ml methanolu a 250 mg octanu amonného při teplotě místnosti. Reakční směs se potom odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a organický roztok se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z isopropyletheru, přičemž se získá 1-bpnzyloxy-2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidin o teplotě tání 117 až 118°.

Výchozí látku lze vyrobit následujícím způsobem:

10,0 g (20 mmol) ,-benzyloxy-3-(2,6-dichlorfenyl)-1-(2-ftalimidoethyl)-2-thiomočoviny se rozpustí ve ,00 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se přidá 4,18 g (22 mmol) triethyloxoniumtetrafluoroborátu. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se roztok vylije na 5% roztok uhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 200 ml horkého isopropyletheru, a roztok se zahustí na 100 ml. Získá se 3-benzyloxy-1-(2,6-dichlorfenyl)-2-ethyl-3-(2-ftalimidoethyl)-2-isothiomočovina o teplotě tání ,02° (rozklad).

1,06 g (2 mmol) 3-benzyloxy-1-(2,6-dichlorfenyl)-2-ethyl-3-(2-ftalimidoethyl)-2-isothiomočoviny se míchá s 6 ml 40% methylaminu přes noc při teplotě místnosti. Olejovitá suspenze se extrahuje etherem. Organické extrakty se pronyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etheru a přidá se chlorovodíková kyselina v dioxanu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z aeetonitrilu, přičemž se získá dihydrochlorid 3-(2-aminoethyl)-3-benzyloxy-1-(2,6-dichlorfenyl)-2-ethyl-2-isothiomočoviny, teplota tání 148° (rozklad).

Příklad 3

31,0 g (63,0 mmol) 1-benzyloxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(2-ftalimidoethyl)-2-thiomočoviny se suspenduje v 600 ml ethanolu a přidá se 34 ml hydrazinhydrátu. Po 8 až 12 hodinách mícháni při teplotě místnosti se směs okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje. Vodný roztok se zalkalizuje uhličitanem sodným a extrahuje se ethylacetétem. Organický extrakt se vysuší a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 45θ g silikagelu (elučni činidlo: směs chloroformu a ethylacetétu 3:2). Získaný olej se rozpustí v etheru a přidá se nadbytek L-vinné kyseliny v etheru, přičemž se získá 1-benzyloxy-2-[(3,4-dimethoxyfenyl)imino]imidazolidin-L-tartarét; teplota tání 90 až 95°.

Výchozí látku lze vyrobit následujícím způsobem:

K roztoku 12,44 g (42 mmol) N-[(2-benzyloxy)-aminoethyl] ftalimidu v 50 ml benzenu se při teplotě místnosti přidá 8,20 g (42 mmol) 3,4-dimethoxyfenylisothiokyanátu. Po 36 hodinách se vzniklá sraženina odfiltruje, přičemž se získá 1-benzyloxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(2-ftalimidoethyl)-2-thiomočovina o teplotě tání 120 až 122°.

Příklad 4

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1, odstavec 2, popřípadě v příkladu 3, odstavec 3 se vyrobí následující sloučeniny:

Z 3,4-dimethylfenylisothiokyanátu a N-{2-[(henzyloxy)amino] ethyl} ftalimidu se získá

1-benzyloxy-3-(3,4-dimethylfenyl)-1-(2-ftalimidoethyl)-2-thiomočovina, teplota tání 90° až 91° (z diethyletheru).

Z 3-trifluomethylfenylisothiokyanátu a N-{2-[(benzyloxy)amino]ethyl} ftalimidu se získá

1-benzyloxy-1-(2-ftalimidoethyl)-3-(alfa,alfa,alfa-trifluor-m-tolyl)-2-thiomo čovina ó teplotě tání 123 až 124° (z benzenu).

Z 4-methylthiofenylisothiokyanátu a N-{ 2-[(benzyloxy )amino] ethyl}ftalimidu se získá

1-benzyloxy-3-[4-(methylthio)fenyl] -,-(2-ftalimidoethyl)-2-thiomočovina.

Příklad 5

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 se vyrobí následující sloučeniny:

Z 1-benzyloxy-,-(2-ftalimidoethyl)-3-( alfa,alfa,alfa-trifluor-m-tolyl)-2-thiomočoviny a hydrazinhydrátu se získá 1-benzyloxy-2-[(alfa,alfe,alfa-trifluor-m-tolyl)imino]imidazolidin-hydroohlorid o teplotě tání ,54 až 155° (ze směsi ethanolu a ethylacetétu).

Z 1-benzyloxy-3-[4-(methylthio)fenyl]-,-(2-ftelimidoethyl)-2-thiomočoviny a hydrazinhydrétu se získá 1-benzyloxy-2-{[4-(metnylthio)fenyl]imino}imidazolidin o teplotě tání 96 až 97° (ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru).

Z 1-benzyloxy-3-(3,4-dimethylfenyl)-1-(2-ftaliraidoethyl)-2-thiomočoviny a hydrazinhydrátu se získá 1-benzyloxy-2-[(3,4-dimethylfenyl)iminojimidazolidin.

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladech 1 až 3 a 5 se mohou vyrobit následující sloučeniny:

1-benzyloxy-2-[(2,6-dimethylfenyl)iminoJimidazolidin-hydrobromid o teplotě tání ,88 až ,89° (ze směsi acetonitrilu a diethyletheru),

1-benzyloxy-2-(fenylimino)imidazolidin o teplotě tání 78 až 79° (z isopropyletheru),

1-benzyloxy-2-((2-isopropylfenyl)imino]imidazolidin ve formě oleje,

1-benzyloxy-2-[(3,4-dichlorfenyl)imino]imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 178° až 180° (ze směsi methanolu a acetonitrilu),

1-benzyloxy-2- E( 6-chlor-2-metíiylfenyl)imino] imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 188 až 191° (z acetonitrilu),

1-benzyloxy-2-[(2,6-dibromfenyl)imino]imidazolidin o teplotě tání 89 až 90° (ze směsi diisopropyletheru a cyklohexanu),

1-benzyloxy-2- f(4-chlor-2,6-diethylfenyl)imino]imidazolidin ve formě oleje,

1-benzyloxy-2-[(2-jodfenylimino)] imičazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 192 až 194° (ze směsi methanolu a acetonitrilu),

1-benzyloxy-2-[(2-chlorfenyl)imino]imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 198 až 201° (ze směsi methanolu, acetonitrilu a acetonu),

1-benzyloxy-2-f(2-trifluormethylfenyl)imino]imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 191 až 193° (z acetonitrilu),

1- benzyloxy-2- [(2-bromfenyl)imino] imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 199 až 200° (z acetonitrilu),

2- [(2,6-dichlorfenyl)iminol-1-methoxyimidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 288°,

2-[(2,6-dichlorf enyl )imino3-1- 2-(dimethylamino)ethoxy imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 213 až 215° (ze směsi acetonitrilu a ethylacetétu),

2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(fenylethyloxy)imidazolidin o teplotě tání 111 až 112° (ze směsi diisopropyletheru a hexanu),

2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(3-diethylemino)-2,2-dimethylpropoxy]imidazolidin-(R, R) -tartrát (1:1), který krystaluje s 1,1 mol kyseliny; teplote tání 156 až 157° (ze směsi acetonu a etheru),

2-[(2,6-diohlorfenyl)imino]-1-[2-(methylthio)ethoxy] imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 156° (rozklad),

1- (allyloxy)-2-[(2,6-dichlorfenyl)iminolimidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 169° až 171° (z acetonitrilu),

2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-propoxyimidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 217° až 218° (ze směsi methylenchloridu a ethylacetátu),

2- [(2,6-dichlorf enyl) imino] -1 - f.2-( 2-methoxyethoxy)ethoxý] imidazolidin-methansulfonét (1:1) o teplotě tání 103 až 104° (ze směsi acetonu a diethyletheru),

1- (3-butenyl)-2- (2,6-dichlorfenyl)imino imidazolidinmethansulfonát o teplotě tání 155 až 157° (ze směsi acetonu a diethyletheru),

2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(4-pentenyl)imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 203° až 207° (z acetonu),

2- [(2,6-dichlorfenyl)imino] -1-/(3,4-dimethoxyfenethyl)oxy/imidazolidin-oxalát (1:1) o teplotě tání 167 až 168° (z acetonitrilu),

2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-isopropoxyimidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 204° až 205° (z acetonitrilu),

2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(3-methoxypropoxy)imidazolidin o teplotě tání 95 až 96° (z isopropyletheru),

2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-ethoxyimidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 219 až 221° (z acetonu),

1-(cinnamyloxy)-2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 123° až 125° (ze směsi acetonitrilu a chlorovodíkové kyseliny ve směsi dioxanu a diethyletheru),

1-(benzyloxy)-2-[(2,5-dichlorfenyl)imino]imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 206° až 207° (z acetonitrilu),

1-(benzyloxy)-2-[(2,3-dichlorfenyl)imino]imidazolidin-hyčrochlorid o teplotě tání 200° až 201° (ze směsi acetonitrilu a chlorovodíkové kyseliny v dioxanu),

1-(benzyloxy)-2-[(2,4-dichlorfenyl)imino]imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 178° až 180° (ze směsi acetonu a chlorovodíkové kyseliny v dioxanu), ethyl 2^{/2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-l-imidazolidinyl/oxy}methyl] -3-furoát o teplotě tání 99° (z isopropyletheru); odpovídající fumarát taje při 154 až 156° (ze směsi methanolu a acetonitrilu),

212311 10

2-((2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(2-thienylmethoxy)imidazolidin o teplotě tání 101° áž 102° (ze směsi methylenchloridu a cyklohexanu); odpovídající hydrochlorid taje při 211° (rozklad) (ze směsi acetonu a chlorovodíková kyseliny v dioxanu),

2-j( 2,6-dichlorf enyl) imino]-1-(2-methoxyethoxy)imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 125 až 127° (ze směsi acetonu a chlorovodíkové kyseliny ve směsi dioxanu a diethyletheru),

2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(3-thienylmethoxy)imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 204 až 206° (ze směsi acetonu a chlorovodíkové kyseliny ve směsi dioxanu a diethyletheru),

2-[(2,6-dichlorfenyl) imino J-1- £( 3-methyl-2-butenyl)oxy]imidazolidinhydroehlorid o teplotě tání 153 až 154° (ze směsi acetonitrilu a chlorovodíkové kyseliny ve směsi dioxanu a diethyletheru),

2-[(2,6-diehlorfenyl)imino]-1-(3-furylmethoxy)imidazólidinhydrochlorid o teplotě tání 204 až 206° (z acetonitrilu),

2- [{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy]methyl]pyridln o teplotě táni 116 až 118° (z isopropyletheru), odpovídající dihydrochlorid taje 175 až 176° za rozkladu (ze směsi methanolu a acetonitrilu),

1- (benzyloxy)-2-[(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)imino]imidazolidin o teplotě táni 112° až 113° (z cyklohexanu),

3- |{/2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-,-imidazolidinyl/oxy]methyl]pyridin o teplotě tání 151 až 152° (ze směsi methylenchloridu a isopropyletheru), odpovídající dihydrochlorid taje při 222° za rozkladu (ze směsi acetonitrilu a dioxanu),

4- |j/2-j(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl]pyridin o teplotě tání 160 až 161° (ze směsi acetonitrilu a isopropyletheru), odpovídající dihydrochlorid taje při 180° za rozkladu (ze směsi methanolu a acetonitrilu),

2- [] / 2- [(2,3-dichlorf enyl) imino] -1 -imidazolidinyl/ oxy] me thyl Jpyridin-dihydrobromid o teplotě tání 154 až 155° za rozkladu (ze směsi methanolu a acetonu),

2-[{ /2-[(2,4-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy] methyl]pyridin-dihydrochlorid o teplotě tání 179 až 180° za rozkladu (z acetonu),

2- Γ{/2- (2,5-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy]methyl pyridin ve formě oleje,

2-[(/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy]methyl -5-methylpyridin o teplotě tání 147 až 148° (ze směsi methylenchloridu a isopropyletheru); odpovídající dihydrobromid taje při 163 až 164° za rozkladu (z acetonitrilu),

2-[{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy]methyl]-6-methylpyridin o teplotě tání 132 až 133° (ze směsi acetonu a isopropyletheru), odpovídající dihydrochlorid taje při 190° za rozkladu (z acetonu),

2- [(/2-( (2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidezolidinyl/oxyjmethyl]-5-ethylpyridin o teplotě tání 103 až 104° (z isopropyletheru), rac.-2-|i · j/2- í.( 2,6-dichlorfenyl) imino] -1 -imidazolidinyl/oxy] ethyl] pyridin-dihydrochlorid o teplotě tání 218 až 219° (ze směsi acetonitrilu a acetonu),

5- R/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy]methyl]isoxazol o teplotě tání 87 až 88° (z isopropyletheru), odpovídající hydrochlorid taje při 171° za rozkladu (z acetonu) ,

2- [{/2- [(2-chlorfenyl)imino]-I-imidazolidinyl/oxy] methyl]pyridin-dihydrochlorid o teplo tě tání 175 až 176° (ze směsi acetonitrilu a dioxanu),

2-[{/2-[(2-bromfenyl)imino]-,-imidazolidinyl oxy] methyl]pyridin-dihydrobromid o teplotě tání 186 až 187° (z 30% bromovodíku v ledová kyselině octově),

2- [] /2- (,(2,6-dibromfenyl) imino] -1 -imidazolidinyl/ oxy] methyl] pyridin-dihydrochlorid o teplotě tání ,87 až 188° (za rozkladu) (ze směsi methanolu a acetonitrilu),

2-[{ /2- [(2,6-dimethylfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy]methyl]pyridin-dihydrochlorid o teplotě tání ,96 až 197° za rozkladu (z acetonitrilu),

2- [{/2-[(6-chlor-2 -methylfenyl)imino]-,-imidazolidinyl/oxy]methyl]pyridin-dihydrochlorid o teplotě tání 187° (z acetonitrilu),

3- [{/2-t(6-chlor-2-methyl)imino]'-1-imidazolidinyl/oxy]methyl]pyridin o teplotě tání 1,0 až 111° (ze směsi methylenchloridu a isopropyletheru), odpovídající dihydrochlorid taje při 221 až 222° za rozkladu (z acetonitrilu),

2123,1

2- [] /2- [(2,6-dlchlor-4-fluorfenyl)imino] -1-imidazolidinyl/oxy}methyl] pyridin-dihydrobromid o teplotě tání 199 až 200° za rozkladu (ze směsi methanolu a aceťonitrilu),

4- [,- {/2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyýethyljpyridin-dihydrochlorid o teplotě tání nad 300° (ze směsi methanolu a aceton!trilu),

3- [, - {/2-[(2,6-di chlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}ethyl]pyridin-ďihydrochlorid o teplotě tání 262° za rozkladu (ze směsi acetonitrilu a dioxanu),

1-(cyklohexyloxy)-2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidin-fumarát o teplotě tání 163° až 164° (z acetonu).

Příklad A

Výroba lakovaných tablet následujícího složení:

2-t(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-

-(furfuryloxy)imidazolidin-hydrochlorid	5,56 mg
práškový mléčný cukr	34,44 mg
bílý kukuřičný škrob	59,0 mg
mastek	0,5 mg
hořečnatá sůl stearové kyseliny	0,5 mg
hmotnost jádra	100,0 mg
hmotnost sušiny laku	asi 7,0 mg
Celková hmotnost lakované tablety
asi	107,0 mg

Směs účinné látky s práěkovým mléčným cukrem a s částí kukuřičného škrobu se zvlhčí zmazovatělým škrobem připraveným z další části kukuřičného škrobu a vody, získaná směs se prohněte, granuluje se, vysuší se a proseje se sítem. K tomuto granulátu se přimísí zbytek kukuřičného škrobu, mastek a hořečnatá sůl stearové kyseliny a ze získané směsi se lisováním vyrobí jádra o hmotnosti po ,00 mg. Tato jádra se pomocí obvyklých metod opatřují vrstvou laku, přičemž hmotnost sušiny této vrstvy laku činí asi 7,0 mg.

Claims

1. Způsob výroby nových derivátů 2-iminoimidazolidinu obecného vzorce I (I) v němž 12

R , R a R^J znamenají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s , až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen nebo trifluormethylovou skupinu a

R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, eykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových částech a v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylová a alkylové části, nebo přes skupinu -CH(R^)vázanou 5člennou nebo, popřípadě alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou óčlennou aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 nebo 2 heteroatomy, přičemž jako heteroatomy přicházejí v úvahu kyslík, dusík nebo síra a R^ znamená vodík nebo methylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky použitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II \ /^CH2^CH2^_NH2 N (II)

OFT v nčmž

H S S-R¹

A znamená skupinu vzorce | h |~

- N - C - nebo -N = C kde

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

I O A

R , R , R^J a R* mají shora uvedený význam, cyklizuje, načež se popřípadé získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, v němž A, r' a B? mají význam uvedený v bodě 1, R^ znamená vodík a R⁴ znamená alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, alkoxyalkoxyelkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovýoh částech a v alkylové částí, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, nebo přes skupinu -CH(R^)- vázanou 5člennou nebo, popřípadě alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 6člennou aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 nebo 2 heteroatomy, přičemž jako heteroatomy přicházejí v úvahu kyslík, dusík nebo síra a R^ znamená vodík nebo methylovou skupinu, načež se popřípadě získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelné adiční soli s kyselinami převedou na farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami.

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obéonéhor vzorce II, v němž A, R¹, B? a R^ mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2, přičemž substituenty r' a R^ jsou v poloze 2,6 fenylového kruhu, a R^ má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, a popřípadě se získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

4. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina i 2 3 obecného vzorce II, v němž A, R , R e R mají význam uvedený v bodě 1 až 3, přičemž však substituenty R a R mají stejný význam, a R’ má význam uvedený v bodě 1 až 3, a popřípadě se získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina

3 1 2 obecného vzorce II, v němž A a R^J mají význam uvedený v bodech 1 až 4, a R a R znamenají halogen a R^ má význam uvedený v bodech 1 až 4, a popřípadě se získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, v němž A a R^ mají význam uvedený v bodech 1 až 4 a R¹ a B? znamenají chlor, a R^ má význam uvedený v bodech 1 až 4, načež se popřípadě získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná ediční sůl s kyselinou převede ne farmeceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina

19 3 A obecného vzorce II, v němž A, R , R‘ a R^J mají význam uvedený v bodech 1 až 6, a 8’

13 2)2311 znamená přes skupinu -CH(R⁹)- vázanou 5 člennou, nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 6člennou aromatickou heterocyklickou skupinu s I nebo 2 heteroatomy, přičemž jako heteroatomy přicházejí v úvahu kyslík, dusík nebo síra, načež se popřípadě získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, v němž A, r', R² a R³ mají význam uvedený v bodech 1 až 7, a R⁴ znamená přes skupinu -CH(R⁹)- vázanou pyridylovou skupinu nebo 5člennou aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 atomem kyslíku nebo síry, načež se popřípadě získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IX, v němž A, R¹, R² a R³ mají význam uvedený v bodech 1 až 7, a R⁴ znamená přes skupinu -CH(R⁹)- vázanou pyridylovou nebo furylovou skupinu, načež se popřípadě získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

10. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 9, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina

3 1 2 obecného vzorce II, v němž A má význam uvedený v bodech 1 až 9, R^J znamená vodík, R a R znamenají halogen, výhodně chlor, v poloze 2 a 6, a R⁴ znamená přes skupinu -CH(R⁹)- vázanou pyridylovou nebo furylovou skupinu, načež se popřípadě získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

11. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-t(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-ethoxyimidazolidinu, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, v němž A má význam uve12 3 děný v bodě 1, R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, R^J znamená vodík a R⁴ znamená ethylovou skupinu.

12. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-[(2,6-di chlorfenyl )imino]-1-(furfuryloxy)imidazolidinu, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, v němž A má význam 12 3 uvedený v bodě 1, R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, R znamená vodík a R⁴ znamená 2-furylmethylovou skupinu.

13. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-[{/2-[(2,6-dichlorfenyl)iminoJ-1-imidazolidinyl/oxy| methyljpyridinu, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, v němž

A má význam uvedený v bodě 1, r' a R² znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku,

R³ znamená vodík a R⁴ znamená 2-pyridylmethylovou skupinu.

14. Způsob podle bodu 1 k výrobě 3-[{/2-[_(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy) methyl]pyridinu, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, v němž

A má význam uvedený v bodě 1, R¹ a R² znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, R³znamená vodík a R⁴ znamená 3-pyridylmethylovou skupinu.

15. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-[{/2-[(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)imino]-1-imidazolidlnyl/oxy] methyl] pyridinu, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, v němž A má význam uvedený v bodě 1, R¹ a R² znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, R³ znamená fluor v poloze 4 fenylového zbytku a R⁴ znamená 2-pyridylmethylovou skupinu.