CS212310B2 - Způsob výroby nových 2-iminoimidazolidinových derivátů - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 2-iminoimidazolidinu obecného vzorce I

v němž

R¹, R² a R³ znamenají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen nebo trifluorraethylovou skupinu a znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, oykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, dialkýlaminoalkyl-vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovýeh zbytcích, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a alkylu, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech a v alkylu, aminokarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, alkoxykarbonylalkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku v alkoxylu a se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkoxyalkylovou sku212310 plnu s 1 ež 6 atomy uhlíku v alkylové a elkoxylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino[4,5-e] pyridin-5-yl)methylovou skupinu, [5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-6-methyl-3-py.ridyl] methylovou skupinu, alfa-karboxybenzylovou skupinu, alfa-alkoxykarhonyl-alfa-alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části nebo přes skuK pinu -CH(R ) vázanou, popřípadě skupinou -COOR substituovanou 5člennou nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou ččlennou aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 nebo 2 heteroatomy, přičemž jako heteroatomy přicházejí v úvahu kyslík, dusík nebo síra a R znamená vodík nebo methylovou skupinu a R znamená vodík nebo alkylo vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami.

Výraz alkyl - samotný nebo v kombinaci - znamená v rámci tohoto vynálezu přímé a rozvětvené alkylové skupiny β 1 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylové, n-butylové, isohutylové, terč.butylová, amylové, hexylová apod.

Výraz oykloalkyl se vztahuje na cyklické, nasycené uhlovodíkové zbytky se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina cyklopropylová, cyklohexylová apod.

Výraz alkoxyskupina znamená alkyletherové skupiny, ve kterých mé výraz alkyl shora uvedený význam.

Výraz alkenyl zahrnuje přímé a rozvětvené uhlovodíkové zbytky se 2 až 6 atomy uhlíku, v nichž je alespoň jedna vazba uhlík-uhlík nenasycena, jako je allyl, butenyl apod.

Výraz alkinyl se vztahuje podobným způsobem na přímé a rozvětvené uhlovodíkové zbytky se 2 až 6 atomy uhlíku, ve kterých je přítomna alespoň jedna trojná vazba uhlík-uhlík, jako je propargyl apod.

Výraz halogen zahrnuje čtyři atomy halogenu fluor, chlor, brom a jod. Příklady 5nebo 6členných aromatických heterocyklických zbytků s jedním nebo dvěma heteroatomy jsou thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, ftalazinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl.

Výraz používaný v dalSím textu odštěpující se skupina znamená v rámci předloženého vynálezu známé skupiny, jako halogen, výhodně chlor nebo brom, arylsulfonyloxyskupinu, jako například zosyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, jako například mesyloxyskupinu, kvarterní amoniové a sulfoniové soli apod.

Výhodnou skupinou sloučenin vzorce I jsou takové sloučeniny, ve kterých R^J znamená vo1 2 dik. Dále jsou výhodné takové sloučeniny vzorce I, v němž R a R jsou lokalizovány v polo1 2 hách 2, 6 fenylového kruhu. R a R mají výhodně stejný význam a znamenají výhodně halogen, zvléětě výhodně chlor.

Další skupinou výhodných sloučenin vzorce I jsou takové, ve kterých R⁴ znamená elkinylo vou skupinu, výhodně s 3 až 5 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu, výhodně karboxymethylovou skupinu nebo karboxypropylovou skupinu, alkoxykarbonylalkenylovou skupinu, výhodně ethoxykarbonylalkenylovou skupinu, nebo přes skupinu -CH(R^)- vézanou, popřípadě skupinou -COOR substituovanou 5- nebo popřípadě alkylem substituovanou óčlennou aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním nebo dvěma heteroatomy, přičemž jako heteroatomy přicházejí v úve hu kyslík, dusík nebo sira a R znamená vodík nebo methyl, a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu; výhodně se jedná o pyridylovou skupinu nebo o nesubstituovanou 5člennou aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním atomem kyslíku nebo síry.

Zcela zvláště výhodně znamená R⁴ skupinu propargylovou, karboxymethylovou, nerozvětvec nou ethoxykarbonylalkenylovou skupinu nebo přes skupinu -CHÍRO- vázanou skupinu pyridylovou nebo furylovou a R^ má shora uvedený význam.

Se shora uvedeného vyplývá, že zcela zvláště jsou výhodné ty sloučeniny vzorce I, v němž R^ znamená vodík, R¹ a R² znamenají halogen, výhodně chlor, v polohách 2, 6 s znamená propargyl, karboxymethyl, nerozvětvenou ethoxykarbonylalkenylovou skupinu nebo přes skupinu -CH(R^)- vázanou pyridylovou skupinu nebo furylovou skupinu a R* má shora uvedený význam.

Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou:

2- [2,6-di chlorf enyl) imino] -1 -hydroxyimi dazoli din,

2-[(2,6-dibromfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidin,

-hydroxy-2- C 2-j odfenyl) imino] imi dazoli din, ethyl 4-[/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino] -1-imidazolidinyl/oxy]butyrát,

4- [/- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy] máselné kyselina, ethyl 2-[/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy] butyrát,

2-[(2,6-di chlorfenyl)imino]-1 -(2-propinyloxy)imidazolidin, [2/2- [(2,6-di chlorfenyl)imino]-1-imidazoli dinyl/oxy]octová kyselina, ethyl 4-[/-[(2,6-diohlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyjkrotonét,

2-[(2,6-di chlorfenyl)imino]-1-ethoxyimi dazolidin,

-(2-butinyloxy)-2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazoli din,

2- [(2,6-dichlorf enyl)imino]-1-(furfuryloxy)imidazolidin,

2- [ / {2- [(2,6-di chlorf enyl) imino] -1 -imidazolinyl } oxy] me thyl/pyridin,

3- [/[2- [(2,6-dichlorf enyl) imino] -1-imidazolinyl}oxy]methyl/pyridin,

2- [/]2-[(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)imino]-1 -imidazolinyl]oxyjmethyl/pyridin,

5- Γ//2- [(2,6-dichlorf enyl) imino] -1-imidazolinyl]oxy]methyl(-3-hydroxy-2-methyl-4-pyridinmethanol.

Sloučeniny shora uvedeného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou podle vynálezu vyrábět tím, že se sloučenina obecného vzorce 11

(II) v němž X

A znamená skupinu -N=C nebo -NH-CN,

Y přičemž

X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a 1 2 3

R , R a R mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV

H₂N-CH₂-CH₂-NH-OR⁴ (IV) v němž 4

R mé shora uvedený význam, načež se popřípadě získané sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

Reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce IV se může provádět o sobě známým způsobem. Účelně se tato reakce provádí v organickém rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, nebo v případě reakce sloučeniny vzorce II, v němž A znamená skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y mají shora uvedený význam, také ve dvojfézovém systému, jako ve směsi vody a toluenu apod., při teplotě mezi asi 0 a 180 °C, popřípadě v závislosti na zbytcích X a X. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu rovněž v závislosti na zbytcích X a X nepolární nebo polární aprotická rozpouštědla, nebo v případě reakce sloučeniny II v němž A znamená skupinu -N=C(X)(Y), kde X a X mají shora uvedený význam, také polární aprotická rozpouštědla, jako například ethery, například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan apod., aromatické uhlovodíky, jako například benzen, toluen, xylen apod., halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid, chloroform apod., estery alkanových kyselin, jako je například ethylacetát apod., alkoholy, například terč.butanol, amylalkohol apod., acetonitril apod.

Reakce se provádí výhodně v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako triethylaminu, N-ethyl-N,N-diisopropylaminu, pyridinu a uhličitanů apod., jestliže jeden ze zbytků X a Y znamená atom halogenu. Doba trvání reakce se řídí podle reaktivity používaných výchozích látek a leží mezi několika minutami a několika hodinami.

Sloučeniny shora uvedeného vzorce I se mohou převádět na farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, například působením anorganické kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny, například chlorovodíkové kyseliny nebo brooovodíkové kyseliny, sírové kyseliny, fosforečné kyseliny apod., nebo působením organické kyseliny, jako šlavelové kyseliny, vinné kyseliny, oitronové kyseliny, sethansulfonová kyseliny apod.

Farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou se může o sobě známým způsobem, například působením alkálie přeměnit na volnou bázi a tato báze se popřípadě přemění na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

Sloučeniny obecných vzorců II, které se používají jako výchozí látky, jsou zčásti známá a zčásti jsou nové. Nové sloučeniny se mohou vyrobit o sobě známým způsobem, tj. analogickým způsobem jako je znám pro výrobu známých sloučenin.

Sloučeniny obecného vzoroe IV, používané jako výchozí látky, jsou nová a mohou se vyrábět například tím, že se O-benzylhydroxylamin obecného vzorce V v 9Š19Ž _r4 znamená benzylovou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI x-ch₂-ch₂-z (VI) v němž

Z znamená ftalimidoskupinu nebo sukcinimidoskupinu a

X znamená odštěpující se skupinu, nebo s ethyleniminem.

Reakce se sloučeninou obecného vzorce VI se provádí o sobě známými metodami v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rpzpouštědla při teplotě mezi asi 50 až 100 °C, výhodně mezi asi 80 a 90 °C a skýtá sloučeninu obecného vzorce Vila z-ch₂ch₂-hn-o-h⁴ (Vila)

V IjětpŽ

R⁴ a Z mají shora uvedený význam.

Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou acetonitril, tetrahydrofuran apod.

Získané sloučenina vzorce Vila, v němž R⁴ znamená benzylovou skupinu, se může popřípadě odštěpením benzylové skupiny, a případnou substitucí na atomu kyslíku převést na odpovídající sloučeninu, ve které R⁴ má význam symbolu R⁴, avšak tento význam je rozdílný od benzylu.

Odštěpení benzylové skupiny ze sloučeniny vzorce Vila se provádí o sobě známými metodami působením halogenovodíkové kyseliny, výhodně bromovodíkové kyseliny, nebo katalytickou hydrogenaci nebo při výhodném provedení bromidem boritým nebo chloridem hoři tým v inertním organickém rozpouštědle, jako methylenchloridu apod.

Reakce s halogenovodíkovou kyselinou se provádí účelně v rozpouštědlech, které jsou za reakčních podmínek inertní, výhodně ve vodě, při teplotě mezi asi teplotou místnosti a 180 °C, výhodně 100 °C. Katalytické hydrogenace se provádí výhodně v přítomnosti katalyzátoru, jako paladia, paladia na uhlí nebo kysličníku platičitého v inertním rozpouštědle, jako v alkoholu, například methanolu, ethanolu, v karboxylové kyselině, jako v kyselině octové, vodě nebo v jejich směsích a při teplotě mezi asi 15 a 50 °C. Účelně se pracuje výhodně při teplotě místnosti. '

Substituce na atomu kyslíku v získané sloučenině působením sloučeniny obecného vzorce vii r

R⁴ - X (VIII) v němž

R⁴ a X mají shora uvedený význam, se provádí o sobě známými metodami v přítomnosti báze jako hydridu sodného, amidu sodného, terc.butoxidu draselného, ethoxidu sodného, ethoxidu thalia pod., v aprotickém polárním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, acetonitrilu apod., v aprotickém nepolárním rozpouštědle, jako jsou ethery, například tetrahydrofuran nebo diethylether, aromatické uhlovodíky, například toluen nebo xylen, cyklohexan apod., v protickém polárním rozpouštědle, jako jsou alkoholy, například terč.butanol nebo isopropylalkohol apod., nebo v kapalném amoniaku apod. Volba rozpouštědla závisí na použité bázi. Tak se reakce při použití alkoxidů provádí v protickém polárním nebo v aprotickém nepolárním rozpouštědle, při použití hydridu sodného v aprotickém polárním rozpouštědle a při použití amidu sodného v aprotickém polárním rozpouštědle nebo v kapalném amoniaku. Reakce se provádí při teplotě mezi asi -50 a 100 °C, výhodně mezi asi 20 a 45 °C, v závislosti na použité bázi.

Při použití ethoxidu thalia jako báze znamená symbol X ve sloučenině vzorce VIII výhodně jod. Substituce na atomu kyslíku se může provádět také za použití tzv. katalýzy fázového přenosu (srov. například Angew. Chem. 89. 521 /1975/). V tomto případě se jako báze používá výhodně hydroxidu sodného nebo uhličitanu sodného ve dvoufázovém systému, například ve směsi methylenchloridu a vody, v přítomnosti soli jako tetrabutylamoniumhydrogensulfátu. Účelně se přitom výhodně pracuje při teplotě místnosti.

Takto získané sloučeniny obecného vzorce VII z-ch₂ch₂-hn-or⁴ (VII) v němž

R⁴ a Z mají shora uvedený význam, se mohou podle známých metod přeměnit na odpovídající sloučeniny vzorce IV, například hydrazinolýzou nebo aminolýzou. Tato reakce se může provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě mezi asi 0 a 40 °C, výhodně mezi asi teplotou místnosti a 35 °C

Při alternativním postupu je možno nechat reagovat sloučeninu obecného vzorce V o sobě znémým způsobem také s ethyleniminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, v němž

R znamená benzylovou skupinu.

Tato reakce se provádí v organickém rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, jako v aromatickém uhlovodíku, například benzenu, toluenu apod., v přítomnosti slabé aprotické Lewisovy kyseliny, jako fluoridu boritého nebo kyseliny se slabým nukleofilním aniontem, jako tetrafluorborité kyseliny, chloristé kyseliny apod. při teplotě mezi asi -20 a 50 °C, výhodně mezi 0 °C a teplotou místnosti.

Získanou sloučeninu vzorce IV, v němž R^ znamená benzylovou skupinu, je možno potom popřípadě - po předchozím převedení na odpovídající sloučeninu vzorce Vila - jak je popsáno shora, přeměnit na ostatní sloučeniny vzorce IV, v němž R^ znamená zbytek rozdílný od benzylu.

Sloučeniny vzorců VI a VIII jsou známé nebo se mohou vyrábět analogickým způsobem jako je způsob známý pro výrobu známých sloučenin.

Sloučeniny vzorce I, jakož i jejich farmaceuticky použitelné adiční soli a kyselinami mají cennou kardiovaskulární účinnost, zejména pak mají cenný účinek projevující se ve snižování krevního tlaku, s případnými centrálními sympatiko-inhibičními vlastnostmi, a mohou se tudíž používat při léčení hepertonií.

Účinek projevující se ve snižování krevního tlaku lze určit pomocí následujících dvou sods

A) Systolický krevní tlak a srdeční frekvence se měří před podáním látky několikrát odělých, spontánně hypertonních samicích krys. Na 1 dávku se používá 5 pokusných zvío tělesné hmotnosti asi 300 g. Aplikace létky se provádí pomocí žaludeční sondy. Oba parametry se měří 1, 3, 6a ,6 hodin po aplikaci a vypočte se procentuální změna ku kontrolním hodnotám. Systolický krevní tlak se měří nepřímo na ocasní tepně krysy artodou, kterou popsal GEROLD a další (Helv. Physiol. Acta 24. 58 až 69, 1966; Arzneimitteiforschung 2_S,

285 až 1 287, 1968).

B) Systolický krevní tlak a srdeční frekvence se měří před aplikací látky na bdělých fenách s tělesnou hmotností 10 až 15 kg. Používá se modifikované techniky, která je založena na dráždění Sinus caroticus a kterou popsal van Leersum (Pfluger's Arch. ges. Physiol. liž, 377 až 381, 1911). Látka se aplikuje zvířatům, která nebyla přes noc krmena. Oba parametry se měří 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6a 16 hodin po aplikaci a vypočte se procentuální změna ke kontrolním hodnotám. Současně prováděné pozorování pokusných zvířat pokračuje ještě 24 hodin po době, ke které oba parametry dosáhly kontrolních hodnot.

Centrální inhibiční účinek na sympatikus lze určit následující metodou:

Zkoumá se účninek testovaných látek na aktivitu v sympatické oblasti nervového systému na kočkách v urethanové narkóze. Preganglionární aktivita sympatiku se pomocí bipolárních platinových elektrod odvozuje od Nervus splanehnicus,, postganglionární aktivita se odvozuje od nervové větve k ledvinám podle metody G. Hauslera (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 286. 97 až 111, ,974). Kromě toho se měří arteriární krevní tlak z tepny stehenní (Arteria femoralis), jakož i srdeční frekvence. Testované látka se aplikuje intravenózně injekcí. Jestliže testovaná látka v dévkách snižujících krevní tlak potlačuje aktivitu sympatiku po dobu více než 30 minut o více než 30 %, pak se kvalifikuje jako látka s centrálním inhiblčním účinkem na sympatikus.

V následující tabulce jsou shrnuty získané výsledky, přičemž jsou uvedeny maximální procentuální změny od kontrolních hodnot popřípadě, zda sloučeniny mají centrální inhibiční účinek na sympatikus, či nikoliv.

Tabulka

Slouče- nina	Spontánně hypertonní krysa	Bdělý pes		Cetrálně inhibiční účinek na sympatikus
Dávka mg/kg p. o.	Krevní tlak Δ%	Srdeční frekvence Δ«	Dávka mg/kg p. o.	Krevní tlak Δ*	Srdeční frekvence Δ«
A	3	-14	-15	3	-19	-41	ne
A	10	-26	-24
B	3	-14	- 5	10	-17	-47	ne
C	3	-21	-20	10	-16	- 6	ne
D	3	-17	+ 9	30	-20	-36	ne
E	10 (i. p.)	-10	-17	10	-20	- 7	ne
F	3	-15	+ 5	3	-18	-23	ne
G	30	-15	-54	1	-24	- 9	ano
H	3	-14	-11	10	-16	-47	ano
I	30	-19	-21	3	-20	-13	ano
K	,0	-15	-19	3	-14	-37	ano
L	3	-13	- 7	1	-20	- 8	ano
M	1	-13	-19	0,1	-21	-13	ano
				1	-32	- 3

A 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino] -1-hydroxyimidazolidinhydrobromid,

B 2- [(2,6-dibromfenyl)imlno]-1-hydroxyimidazolidinhydrobromid,

C ,-hydroxy-2- [(2 -jodfenyl)imino] imidazolidinhydrobromid,

D ethyl 4-(/2[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidin/oxyjbutyrét-hydrochlorid,

E 4-(/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino] -1 -imidazolldin/oxy}máselná kyselina,

P ethyl 2-(/2-[(2,6-dichlorf enyl)imino]-1-imidazolidin/oxy}butyrát-hydroehlorid,

G 2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(2-propionyloxy)imidazolidin-hydrochlorid,

H (/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidin/oxyjoctová kyselina,

I ethyl 4-(/2- [(2,6-di chlorfenyl) imino] -1 -imidazolidin/oxy}krotonát-hydrochlorid,

K 2-[(2,6-di ohlorfenyl) imino] -1 -e thoxyi mi dazoli dinhydrochlori d,

L 1-(2-butinyloxy)-2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidin-hydrochlorid,

M 2- [(2,6-dichlorfenyl) imino]-1 -(furfuryloxy)imidazolidin-hydrochlorid.

Reakční produkty a jejich farmaceuticky použitelné soli se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto látky nebo jejich soli ve směsi s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým inertním nosičem, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, Škrob, hořečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vazelína atd., vhodným pro enterální nebo parenterální aplikaci.

Farmaceutické přípravky mohou být v pevné formě, například ve formě tablet, dražé, čípků, kapslí nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků suspenzi nebo emulzí. Tyto přípravky se popřípadě sterilizují a popřípadě obsahují pomocné látky jako látky konzervační stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli k ovlivňování osmotického tlaku nebo pufry. Mohou obsahovat také jeětě další terapeuticky cenné látky.

Denní dávka při orální aplikaci Siní mezi asi 1 a 200 mg. Při intrevenózní aplikaci se denní dávka pohybuje mezi aei 0,1 e 20 mg. Uvedené dávky jsou však pouze příklady a tyto dávky ee mohou podle obtížnosti ošetřovaného případu a podle zkušeností ošetřujícího lékaře změnit.

Vynález blíže objasňují následující příklady. Všechny teploty jsou ve stupních Celsia a teploty tání nejsou korigovány.

Příklad 1

K roztoku 24,93 g (150 mmol) N-(benzyloxy)ethylendiaminu, 75 ml N-ethyl-N,N-diisopropylaminu a 300 ml absolutního ethylacetétu se za míchání přikape roztok 36,44 g (150 mmol)

2,6-dichlorfenylimidokarbonylchloridu, a to tak, aby teplota nepřesáhla 30 °C. Po ukonšení přídavku se reakSní směs dále míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se směs pětkrát extrahuje vodou a ethylacetátová fáze ee vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se odparek překrystaluje z isopropyletheru, přičemž se získá 1-benzyloxy-2-C(2,6-dichlorfenyDimino] imidazolidin·, teplota tání 115 až 117 °C.

Výchozí látku lze vyrobit následujícím způsobem:

A) Směs 12,30 g (48,4 mmol) 2-bromethylftalimidu a 12,31 g (100 mmol) O-benzylhydroxylaminu se zahřívá po dobu 48 hodin na 80 °C. Potom se přidá ethylacetét a vzniklá sraženina se odfiltruje. Matečný louh se odpaří ve vakuu. K olejovitému zbytku se přidá 35 ml methanolu a směs se ponechá v klidu přes noc při teplotě místnosti. Krystalická sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získaný surový produkt taje při 90 až 91 °C. Překrystalovéním z methanolu se získá analyticky čistý A' '2-[ (benzyloxy)amino] ethyl/ftalimid, teplota tání 92 až 94 °C.

B) Směs 50,0 g (197 mmol) 2-bromethyiť allnidu, 100 g (812 mmol) O-benzylhydroxylaminu a 500 ml acetonitrilu se zahřívá po dobu «.4 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se znovu přidá 100 g (812 mmol) O-benzylhydroxylaminu a směs se opět zahřívá 24 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se opět odpaří ve vakuu a nadbytečný O-benzylhyčroxylamin se oddeatiluje ve vysokém vakuu (2,7 Pa). Zbytek se nechá vykrystalovat z methanolu, přičemž se získá N-/2-|J(benzyloxy)amino]ethyl/ftalimid, teplota tání 89 až 91 °C. Překrystalováním z methanolu se teplota tání zvýší na 92 až 94 °C.

C) 26,96 g (91 mmol) N-/2-[(benzyloxy)amino] ethyl/ftalimidu se suspenduje v 300 ml abso lutního alkoholu a k této suspenzi se přidá 40,5 ml hydrazinhydrátu. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se vzniklá sraženina odfiltruje a matečný louh se zcela odpaří. Odparek a sraženina se spojí a přidá se 600 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a směs se míchá po dobu 3 hodin energicky. Vzniklé sraženina se odfiltruje a vysuší se. Matečný louh se upraví přidáním 1 N roztoku hydroxidu sodného na pH 9, nasytí se chloridem sodným a několikrát se extrahuje diethyletherem. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se destiluje ve vysokém vakuu, přičemž se získá N-(benzyloxy)ethylendiamin, teplota varu 110 až 115 °/2,7 Pa. Odpovídající hydrochlorid taje při 157 až 159 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu).

D) K 29,6 g (100 mmol) N-/2-[(Benzyloxy)amino]ethyl/ftalimidu ee přidá 200 ml 40% methylaminu a směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Získaný roztok se třikrát extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme etherem. Etherlcký roztok se extrahuje 1 M roztokem kyseliny vinné. Kyselé extrakty se smísí s přídavkem ledu a potom se přidáním hydroxidu sodného upraví hodnota pH na 11. Po pětinásobné extrakci etherem se organické extrakty vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu k suchu, přičemž se získá N-(benzyloxy)ethylendiamin.

E) 2,15 g (50 mmol) aziridinu se rozpustí ve 30 ml methylenchlorldu a při 5 °C se přidá 5,8 ml 9,47 N roztoku (55 mmol) tetrafluorborité kyseliny v etheru. K této směsi se přidá 6,18 g O-benzylhydroxylaminu ve 40 ml methylenchlorldu. Po 24 hodinách se roztok vlije do 5% roztoku uhličitanu sodného. Organické fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného vysuSí se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí destilací ve vysokém vakuu, přičemž se získé N-(benzyloxy)e thylendlamin.

P) 500 g (3,0 mol) 2,6-dichloranilinu se rozpustí v 1 000 ml mravenčí kyseliny a roztok se zahřívá po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladičem. Fo ochlazení na 5 °C se vzniklé krystaly odfiltruji a promyjí se asi 1 000 ml ledem ochlazeného isopropylalkoholu. Získá se

2.6- dichlorformanilid, o teplotě tání 180 až 182 °C. Z matečného louhu lze získat ještě další produkt o stejné teplotě tání.

G) Ke směsi sestávající z 910 ml thionylchloridu a 220 ml sulfonylchloridu (2,72 mol) se během 45 minut přidá 485 g (2,55 mol) 2,6-dichloranilidu při teplotě asi 10 °C. Tento roztok se potom zahřívá po dobu 9 hodin k varu pod zpětným chladičem a potom se ponechá přes noc při teplotě místnosti v klidu. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se olejoví tý zbytek destiluje ve vakuu, přičemž se získé (2,6-dichlorfenyDimidokarbonylchlorid, teplota varu 135 až 138 °/1 800 Pa.

Příklad 2

12,5 g (150 mmol) O-methylhydroxylaminhydrochloridu se suspenduje v 50 ml acetonitrilu. Při 25 °C se přikape 12,92 g (300 mmol) aziridinu. Po 1 hodině se přidá 75 ml N-ethyl-Ν,Ν-diisopropylaminu a směs se ochladí na 10 °C. Za dalšího chlazení se přikape 36 g (148 mmol) 2,6-dichlorfenylimidokarbonylchloridu, přičemž teplota nemá přesáhnout 15 °C.

Směs se potom dále míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vylije do vody a čtyřikrát se extrahuje etherem. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se ohromatografuje na 400 g silikagelu (eluční činidlo:směs chloroformu a etheru 9:1), přičemž se získá 2-[(2,6-dichlorfenyl)iminq]-1 -methoxyimidazolidin, který po překrystalování z isopropyletheru taje při 123 až 124 °C. Tato báze se rozpustí v aeetonitrilu a přidáním chlorovodíkové kyseliny v dioxanu se upraví na pH 1. Získaný hydrochlorid taje při 228 až 229 °C.

Příklad 3

K 143,5 g (0,6 mol) N-(benzyloxy)ethylendiamin-dihydrochloridu se přidá 400 ml vody.

K této suspenzi se postupně opatrně přidá 207,0 g (1,5 mol) uhličitanu draselného. Potom se za silného míchání přikape 200 ml toluenu a poté se pomalu přikape 145,7 g (0,6 mol)

2.6- dichlorfenylimidokerbonylchloridu ve 100 ml toluenu během 45 minut. Po 15 minutách se začne vylučovat produkt. Směs se déle míchá přes noc a potom se vylije na 1 litr n-hexanu. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou a n-hexanem, přičemž se získá 1-benzyloxy-2- 2,6-dichlorfenyl)imino] imidazolidin, teplota tání 1,4 až 117 °C.

Příklad 4

Analogickým způsobem jaký je popsán v příkladu 1 se vyrobí následující sloučeniny:

Z 2,6-dimethylfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu se získá ,-benzyloxy-2-[(2,6-dimethylfenyl)imino] imidazolidin-hydrobromid o teplotě tání ,88 až 189 °C (ze směsi aeetonitrilu a diethyletheru).

Z fenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu se získá ,-benzyloxy-2-(fenylimino)imidazolidin o teplotě tání 78 až 79 °C (z isopropylatheru).

2123,0

Z 2-isopropylfsnylimidokarbonylehloridu a N-(bsnzyloxy)ethylendiaminu a· získá 1-benzyloxy-2-[(2-Í8opropylfenyl)imino]imidazolidin ve formě oleje.

Z 3,4-dlchlorfenyllmidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendlaminu se získá 1-benzyloxy-2-[(3,4-dichlorfenyl)imino]imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 178 až ,80 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu).

Z 2-chlor-6-methylfenylimidokarbonylchloridu a K-(benzyloxy)ethylsndlamlnu se získá 1-benzyloxy-2-[(6-ehlor-2-mathylfanyl)imino] imidazolidin-hydroehlorid o teplotě tání 186 až 191 °C (z aoetonltrllu).

Z 2,6-dibromfenyllmidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu se získá ,-benzyloxy-2-[(2,6-dibromfanyl)imino] imidazolidln o teplotě tání 89 až 90 °C (zs směsi diieopropyletheru a cyklohaxenu).

Z 4-chlor-2,6-diethylfenylimldokarbonylehloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu se získá 1-benzyloxy-2-[(4-ehlor-2,6-dlethylfenyl)imino]imidazolidln ve formě oleje.

Z 2-jodfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu se získá 1 -benzyloxy-2-[(2-jodfenyl)imino]imidazolldin-hydrochlorid o teplotě tání 192 až 194 °C (ze aměal methanolu a aoetonltrllu).

Z 2-chlorfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxyethylendiaminu ae získá ,-benzyloxy-2-[(2-chlorfenyl)imino] imidazolidln-hydrochlorid o teplotě tání 198 až 201 °C (za aměal methanolu, aoetonltrllu a acetonu).

Z 2-trifluormethylfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu ae získá ,-benzyloxy-2-[( 2-trifluormethylfenyUimlno] imidazolidln-hydrochlorid o teplotě tání ,91 iiž 193 °C (z aceton!trilu).

Z 2-bromfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu se získá 1-benzyloxy-2-L’(2~bromfenyl)iminoJimidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 199 až 200 °C (z aceton!tri lu).

Příklad 5

Analogickým způsobem jaký je popsán v příkladu 3 se vyrobí následující sloučeniny:

Z 2-trifluormethylfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendlamin-dihydrochloridu se získá 1-benzyloxy-2-[(2-trifluormethylfenyl)imino]-imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 191 až 193 °C (z aceton!trilu).

Z 2-bromfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiamin-hydrocnxorid o teplotě ,-benzyloxy-2-[(2-bromfenyl)imino]imidazolidln-hydrochlorid o teplotě tání 199 až 200 °C (z aceton!trilu).

Příklad 6

1,2 g (0,5 mmol) N-(benzyloxy)ethylendlamin dlhydrochloridu sa zahřívá a 20 ml 48% bromovodíková kyseliny po dobu 3 hodin na 80 °C. Teplý vodný roztok se potom rychle promyje cyklohexanem. Z tohoto kyselého roztoku krystaluje N-hydroxyethylendiamindihydrobromid, o teplotě tání 172 °C (rozklad).

2,38 g (10 mmol) N-hydroxyethylendiamindihydrobromidu, ,5 ml ledové kyaeliny octové a 5,6 g (asi 40 mmol) uhliěitanu draselného se zahřívá na parní lázni až do ukončení vývinu kysličníku uhličitého.

,ι

2123,0

Směs se potom ochladí, přidá se 2,66 g (11 mmol) 2,6-dichlorfenylimidokarbonylchloridu, potom ee směs během 3 minut silně zahřeje na parní lázni a poté se ponechá v klidu 1 hodinu při teplotě místnosti.

Reakční produkt se vylije na 100 ml vody a 40 ml 3 N roztoku kyseliny sírová. Nadbytečný 2,6-dichlorfenylimidokarbonylchlorid se extrahuje methylenchloridem. Vodný roztok se upra ví koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného na pH 6 a potom se přidá 50 ml nasyceného rozto ku uhličitanu sodného, přičemž se jako krystalická sraženina vyloučí 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino3~1-hydroxyimidazolidin o teplotě tání 219 až 220 °C.

Přiklad 7

Analogicky jako v příkladu 3 se vyrobí následující sloučeniny:

Z 2,5-dichlorfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu se získá 1-(benzyloxy)-2- ((2,5-dichlorfenyl)lmino]imldazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 206 až 207 °C (z acetonitrllu).

Z 2,3-dichlorfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu se získá 1-(benzyloxy)-2-p2,3-dichlorfenyl)imino3imidazolidin-hydroehlorid o teplotě tání 200 až 20, °C (ze směsi acetonitrllu a kyseliny chlorovodíková v dioxanu).

Z 2,4-dichlorfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu se získá 1-(benzyloxy)-2-[.(2,4-diehlorfenyl)imino]imidazolidin-hydroehlorid o teplotě tání 178 až 180 °C (ze směsi acetonu a kyseliny chlorovodíkové).

Příklad 8

6,95 g hydroxylaminhydrochloridu (100 mmol) a 13,61 g trihydrétu octanu sodného (100 mmol) se rozpustí v 50 ml vody a přidá se 4,31 g aziridinu (hodnota pH činí 7,61).

Po 10 minutách vystoupí teplota na 42 °C a hodnota pH se sníží na 6,74. Vodný roztok se potom odpaří za sníženého tlaku při 30 °C. Zbytek se vyjme ledovou kyselinou octovou a přidá se 24,23 g (2,6-dichlorfenyl)imidokarbonylchloridu (100 mmol) jako v příkladu 6, druhý odstavec. Získá se 2-[(2,6-dlchlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidin o teplotě tání 221 až 222 °C (z acetonitrllu).

Příklad 9

K 24,6 g O-benzylhydroxylaminu se přidá 25 ml 50% tetrafluorboritá kyseliny, přičemž teplota vystoupí až na 70 °C. K tomuto roztoku se při 50 °C přidá roztok ,3 ml aziridinu v 13 ml vody tak, aby teplota nepřesáhla 60 °C. Na konci exothermní reakce se reakční směs ochladí na 5 °C a přidá se roztok 56 g uhličitanu draselného ve 100 ml vody. Za energického mícháni se přidá 60 ml toluenu a 35 ml (2,6-dichlorfenyl)imidokarbonylchloridu.

Za vývinu kysličníku uhličitého vystoupí teplota na 43 °C. Reakční směs .se dále míchá po dobu 90 minut a potom se přidá 150 ml hexanu a 200 ml vody. Krystalická hmota se pečlivě promyje vodou a hexanem a vysuěí se přes noc za sníženého tlaku. Vysuěená látka se překrystaluje z isopropyletheru, přičemž se získá 1-(benzyloxy)-2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidin o teplotě tání 115 až ,17 °C.

Přikladlo

Analogickým způsobem jaký je popsán v přikladu 3 se vyrobí následující sloučenina:

Z (2,6-diohlor-4-fluorfenyl)imidokarbonylchloridu a 1-(benzyloxy)-2-[(2,6-dlchlorf·nyl)imino]imidazolidinu se získá 1-(bsnzyloxy)-2-[(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)imino]imldazolidin o teplotě téní 112 a 113 °C (z cyklohexanu).

Výchozí látka se vyrobí následujícím postupem:

97,8 g 4-fluoranilinu (0,88 mol) ee rozpustí v 600 ml ledová kyseliny octové a k tomuto roztoku se přikape několik kapek koncentrované kyseliny sírové a potom 90 ml acetanhydridu. Roztok se zahřívá 1 hodinu na parní lázni a potom se ochladí na 20 °C. Potom se po dobu 2 hodin zavádí plynný chlor, přičemž teplota vystoupí na 40 °C.

Roztok se potom zahřívá na 80 °C a po dobu dalších 2 hodin se zavádí plynný chlor. Roztok se ochladí na 20 °C a přidá se k němu 150 ml koncentrovaná kyseliny chlorovodíkové. Za chlazení se přikape 90 ml 30% peroxidu vodíku tak, aby teplota nepřesáhla 25 °C. Roztok se po dobu 1 hodiny zahřívá na 80 °C, potom se ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Frakční krystalizaci zbytku se získá 2,6-dichlor-4-fluor-acetanilid, teplota táni 186 až 187 °C (z ethanolu).

19,2 g 2,6-dichlor-4-fluoracetanilidu se zahřívá v 48% bromovodíkové kyselině 90 minut k varu pod zpětným chladičem. Roztok se potom ochladí a krystalická sraženina se odfiltruje, přičemž se získá 2,6-dichlor-4-fluoranilin-hydrobromid, který se přímo používá pro dalěí stupeň.

1,3 g 2,6-dichlor-4-fTuoranilin-hydrobromidu se rozpustí v 0,5 g triethylaminu a 3,ml kyseliny mravenčí a tento roztok se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí na -10 °C a vzniklé sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se, přičemž se získá 2,6-dichlor-4-fluorformanilid, teplota téní 165 až 168 °C.

1,0 g 2,6-dichlor-4-fluorformanilidu se po částech přidá ke směsi 1,82 ml thionylchloridu a 0,40 ml sulfurylchloridu při 10 °C. Tento roztok se zahřívá 10 hodin k varu pod zpět ným chladičem, potom se nechá v klidu při teplotě místnosti, pak se odpaří za sníženého tla ku a potom se na něj třikrát působí benzenem a znovu ae odpaří. Olejovitý zbytek se destiluje ve vysokém vakuu, přičemž se získá (2,6-dichlor-4-fluorfenyl)imidokarbonylohlorid o teplotě varu 65°/0,7 Pa,

Přikladli

Analogickým způsobem jaký je popsán v příkladech 1 až 10 se mohou vyrobit následující sloučeniny:

1-benzyloxy-2-[(3,4-dimethoxyfenyl)imino]imidazolidin-L-tartarát o teplotě téní 90 až 95 °C 1-benzyloxy-2-[(alfa,alfa,alfa-trifluor-m-tolyl)imino] imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 154 až 155 °C (ze směsi ethanolu a ethylacetétu), ,-benzyloxy-2-/[4-(methylthio)fenyl]imino/imidazolidin o teplotě táni 96 až 97 °C (ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru),

1-benzyloxy-2- [(3,4-dimethylfenyl)imino]imidazolidin,

1-hydroxy-2-f(2,6-dimethylfenyl)imino]imidazolidinhydrobromid o teplotě téní ,77 až 179 °C (z acetonu),

1-hydroxy-2-(fenylimino)imidazolidinhydrobromid o teplotě tání ,52 až 154 °C (z acetonitrilu),

1-hydroxy-2-[(2-isopropylfenyl)imino]imidazolidinhydrobromid o teplotě táni ,42 až ,44 °C (z acetonu),

1-hydroxy-2-[(alfa,alfa,alfa-trifluor-m-tolyl)lminq]imidazolidinhydrobromid o teplotě tání 217 °C (za rozkladu), (ze směsi aceton!trilu a diethyletheru).

2-[(3,4-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinhydrobromid o teplotě téní 204 až 206 °C za rozkladu (ze směsi methanolu a acetonitrilu),

1- hydroxy-2-[(3,4-dimethylfenyl)imino] imidazolidinhydrobromid o teplotě téní 198 až 200 °C (ze směsi acetonitrilu a diethyletheru),

2- [(6-chlor-2-methylfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidlnhydrobromid o teplotě téní 206 až 207 °C (z acetonitrilu),

2- (2,6-dibromfenyl)imino -1-hydroxyimidazolidinhydrobromid o teplotě téní 260 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu),

2-[(4-chlor-2,6-diethylfenyl)iminq]-1-hydroxyimldazolidln o teplotě téní 170 až 171 °C (z diisopropyletheru), ,-hydroxy-2-[(2-jodfenyl)imino]imidazolidinhydrobromid o teplotě tání 189 až 190 °C (z acetonitrilu),

2-[(2-chlorfenyl)iminó]-1-hydroxyimidazolidinhydrobromid o teplotě téní 198 až 200 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu),

2-[(2-bromfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinhydrobromid o teplotě téní 194 až 196 °C (z acetonitrilu),

1- hydroxy-2-[(2-trifluormethylfenyl)imino] imidazolidinhydrobromid o teplotě tání 182 až 183 °C (z acetonitrilu ),

2- [(2,6-dichlorfenyl)imino] -1- [2-(dimethylamino)-ethoxy]lmidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 313 až 215 °C (ze směsi acetonitrilu a ethylacetátu),

2- [(2,6-dichlorfenyl)iminoJ-,-(2-proplonyloxy)imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 198 až 199 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu),

2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(fenethyloxy)imidazolidin o teplotě táni 111 až 112 °C (ze směsi diisopropyletheru a hexanu),

2- f(2,6-dichlorfenyl)imino]-1 - [3-?( diethy lamino )-2,2-dimethylpropoxyJ imidazolidin-(R,R)-tartrát (1:1), který krystaluje se 1,1 mol kyseliny; teplota tání 156 až 157 °C (ze směsi acetonu a etheru),

2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-,-[2-(methylthio)ethoxy]imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 156 °C (rozklad), ethyl-4-{/-[(2,6-diohlorfenyl)imino]-1- imidazolidinyl/oxy butyréthydrochlorid o teplotě tání 113 až 115 °C (ze směsi isopropanolu a acetonu), ,

4- {/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}-máselná kyselina o teplotě tání 115 až 116 °C (z acetonitrilu),

3- {/2-L(2,6-dichlorfenyl)imino]-1- imidazolidinyl/oxy}-1-propanol o teplotě téní 115 až 117 °C (ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru), terc.butyl [{ 2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-1- imidazolidinyl}oxy]fenylacetét o teplotě tání 88 až 90 °C (cyklohexanu), hydrochlorid {/2-[(2,6-dlchlorfenyl)lmino]-1- imidazolidinyl/oxyjfenyloetové kyseliny o teplotě téní 184 až 186 °C (ze směsi chloroformu a acetonitrilu),

1- (allyloxy)-2-[(2,6-dlchlorfenyl)imino]imidazolidinbydrochlorid o teplotě táni 169 až 171 °C (z acetonitrilu), ethyl{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinoxy}acetát-hydrochlorid o teplotě téní 171 až ,73 °C (ze směsi acetonitrilu a diethyletheru),

2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-propyloxyimidazolidinhydrochlorid o teplotě téní 217 až 218 °C (ze směsi methylenchloridu a ethylacetátu),

5- {/2-[(2,6-dichlorfenyDiminoJ-l-imidazolidinyl/oxy}valeronitril-hydrochlorid o teplotě tání 183 až 185 °C (ze směsi acetonu a diethyletheru),

2-[.(2,6-dichlorfenyl)iminoj -1-[2-(2-methoxyethoxýi] imidazolidin-methansulfohát (1:1) o teplotě tání 103 až 104 °C (ze směsi acetonu a diethyletheru),

1- (3-butenyl)-2-^(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidinmethansulfonát o teplotě tání 155 až ,57 °C (ze směsi acetonu a diethyletheru),

2- [(2,6-diohlorfenyl)iminol-1-(4-pentenyl)imidazolidinhydrochlorid o teplotě táni 203 až 207 °C (z acetonu), isopropyl 4-{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}butyrét-hydrochlorid o teplotě téní 134 až 135 °C (z ethylacetátu),

2-[j2,6-dichlorfenyl)imino]-,-[(3,4-dimethoxyfenethyl)oxy]imiaazoliain-oxalét (1:,) o teplotě tání 167 až 168 °C ( z aceton!trilu),

4-{/2-[( 2,6-dichlorf enyl )imino]-1-imidazolidinyl/oxy}butyronitril-hydrochlorid o teplotě téní 183 až 184 °C (ze směsi acetonitrilu a ethylaeetétu), ethyl 5-{/2-L(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}valerát-oxalát (1:1) o teplotě tání 96 °C (z ethylacetátu), ethyl 4-/[2-(fenylamino)-1-imidazolidinyl]oxy/butyrát ve formě oleje;

ethyl 4-{/2-[(6-chlor-2-methylfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy butyrét ve formě oleje, ethyl 4-{/2-Q(2,6-dimethylfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}butyrát ve formě oleje,

4- {/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-,-imidazolidinyl/oxyJ-,-butanol-hydrochlorid o teplotě tání 175 až ,76 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu),

5- (/2-[ (2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyj valerové kyselina o teplotě téní 148 až 150 °C (ze směsi acetonitrilu a ethylacetátu), {/2-[(2,6-diehlorfenyl)imino]-1-imidazolidlnyl/oxy}octové kyselina o taplotě táni ,75 až 176 °C (z acetonitrilu),

4-[(2-fenylimino)-1-imidazolidinyl]oxymáselná kyselina ve formě sklovitá látky,

4-{/2-[(6-chlor-2-methylfenyl)imino]-,-imidazolidinyl/oxy}máselná kyselina o teplotě téní 101 až ,03 °C (rozklad), (z acetonitrilu),

4-/[2-(2,6-dimethylfenyl)-1-imidazolidinyloxy/máselná kyselina o teplotě téní 130 až 132 °C (z acetonitrilu), amid 4-{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}méselné kyseliny o teplotě tání 140 až 14, °C (ze směsi benzenu a cyklohexanu), methyl 4-{/2-[}( 2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}butyrát o teplotě téní až 96 °C (z cyklohexanu), ethyl 4-^/2-[(2,6«-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyJkrotonát o teplotě téní ,37 až 138 °C (z acetonitrilu),

2-[(2-chlorfenyl)imino]-1-(2-propinyloxy)imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 174 až 175 °G (ze směsi methanolu a acetonitrilu), ethyl 4-{/2-Q(2-chlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyJbutyrát ve formě oleje, ethyl 4-í/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyJ-2-methylbutyrét ve formě oleje,

2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-isopropoxyimidazolidinhydroehlorid o teplotě téní 204 až 205 °C (z acetonitrilu), ethyl 2-{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyJbutyrát-hydrochlorid o teplo tě téní 176 až 177 °C, (z acetonitrilu), ethyl 4-{/2-[(2-jodfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}butyrát ve formě oleje, ethyl 2-|/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}-2-methylpropionét-hydrochlorid o teplotě téní 17, až 172 °C (ze směsi ethylacetátu a chlorovodíkové kyseliny ve směsi dioxanu a diethyletheru),

2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(3-methoxypropyl)imidazolidin o teplotě téní 95 až °C (z isopropyletheru),

2-[(2,6-dichlorfenyl)iminó]-1-ethoxyimidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 2,9 až 22, °C ( z acetonu),

1- (cinnamyloxy)-2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání ,23 až 125 °C (ze směsi acetonitrilu a chlorovodíkové kyseliny ve směsi dioxanu a diethyletheru ),

4-{/2-£(2-jodfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}máselné kyselina ve formě pěny,

2- {/2-£(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyJmé8elné kyselina ve formě pěny,

2-ζ/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyJ-2-methylpropionová kyselina o teplotě tání 194 až 195 °C (z chloroformu),

4-{/2-[/2-chlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}méselné kyselina ve formě pěny,

4-{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidlnyl/oxyJ-2-methylméselná kyselina; hydrochlorid taje při 202 až 203 °C (z acetonitrilu),

2-{[/2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyJ[aet)iyl}-3-furankerboxylovó kyselina o teplotě tání 175 °C (rozklad) (z acetonitrilu),

2-f(2,5-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidlnhydrobromid o teplotě tání 214 až 215 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu),

2-f(2,3-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinhydrobromid o teplotě tání 190 až 191 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu),

2-f(2,4-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinhydrobromid o teplotě tání 217 až 218 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu),

1-(2-aminoethoxy)-2-f(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidin o teplotě táni 129 až 130 °C (z acetonitrilu),

1-(4-aminobutoxy)-2-f(2,6-dichlorfenyl)iminó]imidazolidin-dihydrochlorid o teplotě tání 234 až 237 °C (ze směsi acetonitrilu a methanolu),

1- (2-butinyloxy)-2-f(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 198 °C (rozklad) (ze směsi acetonitrilu a chlorovodíkové kyseliny v dioxanu),

2- f(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(furfuryloxy)imidazolidin o teplotě tání 123 až 124 °C (z isopropyletheru); odpovídající hydrochlorid taje při 162 až 164 °C (ze směsi aeetonitril.u, dioxanu a diethyletheru), ethyl 2-|}{/2-f (2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl]-3-furoét o teplotě tání 99 °C ( z isopropyletheru); odpovídající fumarát taje při 154 až 156 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu),

2-f(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(2-thienylmethoxy)imidazolidin o teplotě tání 101 až 102 °C (ze směsi methylenchloridu a cyklohexanuJ; odpovídající hydrochlorid taje při 211 °C (rozklad) (ze směsi acetonu a chlorovodíkové kyseliny v dioxanu),

2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(2-methoxyethoxy)imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 125 až 127 °C (ze směsi acetonu a chlorovodíkové kyseliny ve směsi dioxanu a diethyletheru) , methyl-4-^/2-[(2,6-diehlorfenyl)imino]imidazolidinyl/oxy}-3-methylkrotonét ve formě směsi isomerů cis-trans (1:1) o teplotě tání 84 až 85 °C (z isopropyletheru), ethyl 2-{/2-f(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy} propionét o teplotě tání 79 až 80 °C ( z cyklohexanu); hydrochlorid taje při 185 až 186 °C (ze směsi acetonitrilu a chlorovodíkové kyseliny ve směsi dioxanu a diethyletheru),

2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(3-thienylmethoxy)imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 204 až 206 °C (ze směsi acetonu a chlorovodíkové kyseliny ve směsi dioxanu a diethyletheru) ,

2-f(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-f(3-methyl-2-butenyl)oxy]imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 153 až 154 °C (ze směsi acetonitrilu a chlorovodíkové kyseliny ve směsi dioxanu a diethyletheru),

2-f(2,6-dichlorfenyl)imino3-1-(3-fUrylmethoxy)imidazolidinhydrochlorid o teplotě téní 204 až 206 °C (z acetonitrilu),

4-{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}-N-methylbutyraraid o teplotě tání 147 až 149 °C (ze směsi methylenchloridu a isopropyletheru),

4-{/2-f (2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}-II,N-dimethylbutyramid o teplotě téní 126 až 128 °C (ze směsi methylenchloridu a Isopropyletheru),

2-[f/2-f (2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl] pyridin o teplotě téní 116 až 118 °C (z isopropyletheru); odpovídající dihydrochlorid taje při 175 až 176 °C za rozkladu (ze směsi methanolu a acetonitrilu),

2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(3-pentinyloxy)imidazolidin o teplotě téní 104 až 105 °C (z isopropyletheru),

2- f(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazOlidinhydrobromid o teplotě téní 230 °C za rozkladu (z 48% bromovodíkové kyseliny),

3- [{/2-f(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl]pyridin o teplotě téní 151 až 152 °C (ze směsi methylenchloridu a isopropyletheru); odpovídající dihydrochlorid taje při 222 °C za rozkladu (ze směsi acetonitrilu a dioxanu),

4- [{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methylj pyridin o teplotě téní 160 až 161 °G (ze směsi acetonitrilu a isopropyletheru); odpovídající dihydrochlorid taje při 180 °C za rozkladu (za směsi methanolu a acetonitrilu),

2-f]/2-[(2,3-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl]pyridindihydrobromid o teplotě tání 154 až 155 °C za rozkladu (ze směsi methanolu a acetonu),

2-ff/2-[(2,4-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl] pyridindihydrochlorid o teplotě téní 179 až 180 °C za rozkladu (z acetonu),

2-f]/2-[(2,5-dichlorfenyl)imlno]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl]pyridin ve formě oleje,

2-f{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidiny1/oxy} methyl]-5-methylpyridin o teplotě tání 147 až 148 °C (ze směsi methylenchloridu a isopropyletheru); odpovídající dihydrobromid taje při 163 až 164 °C za rozkladu (z aoetonitrilu),

2-[{/2-[(2,6-dichlorfenyl)iminoJ-1-imidazolidinyl/oxy}methyl] -6-methylpyridin o teplo-“ tě téní 132 až 133 °C (ze směsi acetonu a isopropyletheru); odpovídající dihydrochlorid taje při 190 °C za rozkladu (z acetonu),

2-f{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1 -imidazolidinyl/oxy} methyl] -5-ethylpyridin o teplotě táni 103 až 104 °C (z isopropyletheru), rac. —2—1 — {/2- [ (2,6-diohlorf enyl) imino] -1 -imidazolidinyl/oxy} ethyl] pyridindihydrochlorid o teplotě tání 218 až 219 °C (ze směsi aoetonitrilu a acetonu),

5-[]/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-,-imidazolidinyl/oxy}methyl]isoxazol o teplotě tání 87 až 88 °C (z isopropyletheru); odpovídající hydrochlorid taje při 171 °C za rozkladu (z acetonu),

2-ff/2-[(2-chlorf enyDimino]-1-imidazoli dinyl/oxy}methyl]pyridindi hydrochlorid o teplo tě téní 175 až 176 °C (ze směsi aoetonitrilu a dioxanu),

2-|ff/2-[(2-bromfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl] pyridindihydrobromid o teplotě tání 186 až 187 °C (z 3035 bromovodíku v ledové kyselině octové),

2-[f/2-[(2,6-dibromfenyl)imlno]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl]pyridindihydrochlorid o teplotě tání 187 až 188 °C za rozkladu (ze směsi methanolu a aoetonitrilu),

2-f{/2-[(2,6-dimethylfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl]pyridindihydrochlorid , o teplotě téní 196 až 197 °C za rozkladu (z aoetonitrilu),

2- ff/2-[(6-ehlor-2-methylfenyl)imino]-1-imidazolidiny1/oxy}methyl]pyridindihydrochlorid o teplotě téní 187°C (z aoetonitrilu),

3- |f/2-[(6-chlor-2-methylfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl]pyridin o teplotě tání 1,0 až ,1, °C (ze směsi methylenchlorid a isopropyletheru); odpovídající dihydrochlorid taje při 221 až 222 °C za rozkladu (z aoetonitrilu),

2- f{/2-[ (2,6-dichlor-4-fluorfenyl)imino] -1-imidazolidinyl/oxy} methyl] pyridindihydrobromid o teplotě tání 199 až 200 °C ze rozkladu (ze směsi methanolu a aoetonitrilu),

5-[{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methylJ-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino [4,5-c] pyridin o teplotě tání 190 až 192 °C (ze směsi methanolu a aoetonitrilu),

4- ff 1 -f/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-,-imidazolidinyl/oxy)ethyl] pyridindihydrochlorid o teplotě tání >300 °C (ze směsi methanolu a aoetonitrilu),

5- f f/2-[ (2,6-diohlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl] -2,3-dimethoxypyridindihydroohlorid o teplotě tání 172 až 175 °C za rozkladu (ze směsi aoetonitrilu a dioxanu),

3- f 1 - f/2- [(2,6-di chlorf enyl )imino] -1 -imidazolidinyl/oxy] ethyl}pyridln-dihydrochlorid o teplotě tání 262 °C za rozkladu (ze směsi aoetonitrilu a dioxanu),

1-(cyklohexyloxy)-2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidin-fumarét o teplotě téní 163 až 164 °C (z acetonu),

5-{[/2-[( 2,6-di chlorf enyl )imino]-1-imi dazolidinyl/oxy ]mathyl} -3-hydroxy-2-methyl-4-oyridinmethanol-dihydrochlorid o teplotě téní 216 až 218 °C (ze směsi methanolu e acetonitrilu).

Příklad A

Výroba lakových tablet následujícího složení:

2-[(2,6-dichlorfenyl) imi no] -1 - (furfuryloxy)i mi da zolidi n-hydroohlori d 5,5 6 mg práškové laktóza 34,44 mg bílý kukuřičný škrob 59,0 mg mastek ®»5 “8 hořečnaté sůl stearové kyseliny hmotnost jédra sušina vrstvy laku hmotnost lakované tablety

0,5 mg

100,0 mg asi 7,0 mg asi 107,0 mg

Směs účinné látky s práškovou laktózou a s jedním dílem kukuřičného škrobu se zvlhčí zmazovatělým škrobem připraveným z dalšího dílu kukuřičného škrobu a vody, směs se prohněte, granuluje, vysuší se a proseje sítem, K tomuto granulátu se přimísí zbylý kukuřičný škrob, mastek a hořečnaté sůl stearové kyseliny a ze směsi se lisují jédra o hmotnosti po 100 mg. Tato jédra se lakují obvyklými metodami, přičemž se aplikuje asi 7,0 mg sušiny laku.

Přiklad B

Výroba lakovaných tablet následujíího složení:

e thy1 2-{/2-[(2,6-di chlorfenyl)imi no]-1	I -imi dazoli di nyl/oxyj butyrá t-hydrochloři d	110,1	mg
práškové laktóza		104,9	mg
bílý kukuřičný škrob		125,0	mg
mastek		9,0	mg
hořečnatá sůl stearové kyseliny		1,0	mg
hmotnost jédra		350,0	mg
hmotnost laku v sušině	asi	20,0	mg
hmotnost lakované tablety	asi	370,0	mg

Směs účinné látky s práškovou laktózou a s jedním dílem kukuřičného škrobu se zvlhči zmazovatělým škrobem připraveným z dalšího dílu kukuřičného škrobu a vody, směs se prohněte, granuluje se, vysuší se a proseje sítem. K tomuto granulátu se přimísí zbylý kukuřičný škrob, mastek a hořečnatá sůl stearové kyseliny a ze směsi se lisují jédra po 350 mg. Tato jádra se lakují některou z obvyklých metod za použití asi 20 mg laku (v sušině).

Claims (27)

1. Způsob výroby nových 2-imidazolidinových derivátů obecného vzorce I v němž 12 λ

E , R a R^J znamenají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s laž 6 atomy uhlíku, alko xyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen nebo trifluormethylovou skupinu a r4 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, kar boxyalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alky2123,0 ,8 lech, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové i alkoxylové části, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech i alkylu, aminokarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, alkoxykarbonylalkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino[4,5-o] pyridin-5-yl)methylovou skupinu, [5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-6-methyl-3-pyridyl]methylovou skupinu, alfa-karboxybenzylovou skupinu, alfa-alkoxykarbonyl-alfa-alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části nebo přes skupinu -CH(R⁹)- vázanou, popřípadě skupinou -COOR substituovanou 5člennou nebo, popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 6člennou aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 nebo 2 heteroatomy, přičemž jako heteroatomy přicházejí v úvahu kyslík, dusík nebo síra a c

R znamená vodík nebo methylovou skupinu a

R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky použitelných solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzoroe II (II) v němž

A

R¹, R² a R³ znamená skupinu -N=C nebo -NH-CN,

Y přičemž

X a Y znamenají halogenm merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzoroe IV h₂n-ch₂-ch₂-nh-or⁴ (IV) v němž

R⁴ mé shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelné adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu vzorce

-N=C nebo -NH-CN, přičemž X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkyl1 2 1 thioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R , R a R znamenají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen nebo trifluormethylovou skupinu, působí sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, kyanalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, alko,xyálkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech a alkylu, aminokarbonylakylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině a se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a alkylu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alfa-karboxybenzylovou skupinu, alfa-alkoxykarbonyl-alfa-alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a alkylu nebo přes skupinu -CH(R^)_ vázanou, popřípadě skupinou -COOR substituovanou 5člennou, nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou éčlennou aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 nebo 2 heteroatomy, přičemž jako heteroatomy přicházejí v úvahu kyslík, dusík nebo síra a F( znamená vodík nebo methyl a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, načež se popřípadě získané sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelné adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina

1 2 3 obecného vzorce II, v němž A, R a R mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2, a R znamená vodík, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R^ má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, a popřípadě se získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

4. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloui 2 λ čenine obecného vzorce II, v němž A, R , R a R mají význam uvedený v bodě 1 až 3, přičemž 1 2 substituenty R a R jsou v poloze 2, 6 fenylového kruhu, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R^ mé význam uvedený v bodě 1 až 3, a popřípadě se získané sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelné adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se nechá reagovat slou1 2 3 čenina obecného vzorce II, v němž A, R , R a R mají význam uvedený v bodě 1 až 4, při1 2 čemž však substituenty R a R mají stejný význam, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R^ má význam uvedený v bodě 1 až 4, a popřípadě se získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se nechá reagovat slou3 1 2 čenina obecného vzorce II, v němž A a R mají význam uvedený v bodech 1 až 5, a R a R znamenají halogen, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R^ mé význam uvedený v bodech 1 až 5, a popřípadě se získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného

3 1 2 vzorce II, v němž A a R mají vyznám uvedeny v bodech 1 až 5, a R a R znamenají chlor, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R^ má význam uvedený v bodech 1 až 5, načež se popřípadě získané sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se nechá reagovat slou12 3 čenina obecného vzorce II, v němž A, R , R a R mají význam uvedený v bodech 1 až 7, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R^ znamená alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlí212310 ku, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu, nebo přes skupinu -CH(R³)- vázanou, popřípadě skupinou -COOR substituovanou 5člennou, nebo popřípadě alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou óčlennou aromatickou heterooyklickou skupinu s 1 nebo 2 heteroatomy, přičemž jako heteroatomy přicházejí v úvahu kyslík, dusík nebo síra a znamená vodík nebo methylovou skupinu a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, načež se popřípadě získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitel ná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adi ční sůl s kyselinou.

9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného 12 3 vzorce II, v němž A, R , R a R mají vyznám uvedený v bodech 1 až 7, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R^ znamená alkinylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, karboxymethylovou skupinu, karboxypropylovou skupinu, ethoxykarbonylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atoc my uhlíku v alkenylové části nebo přes skupinu -CH(R )- vázanou pyridylovou skupinu nebo nesubstituovanou 5člennou heterooyklickou skupinu s 1 atomem kyslíku nebo síry, načež se popřípadě získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná ediční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou ediční sůl s kyselinou.

10. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecná1 2 3 ho vzorce II, v němž A, R , R a R mají význam uvedený v bodech 1 až 7, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R^ znamená propargylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, nerozvětvenou ethoxykarbonylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části nebo přes skupinu -CH(R^)- vázanou pyridylovou nebo furylovou skupinu, načež se popřípadě získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

11. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 10, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A mé význam uvedený v bodech 1 až 10, R³ znamená 1 2 vodík, R a R znamenají halogen, výhodně chlor, v poloze 2 a 6 se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená propargylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, nerozvětvenou ethoxykarbonylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části nebo přes skupinu -CH(R^)- vázanou pyridylovou nebo furylovou skupinu, načež se popřípadě získané sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

12. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo -N=C(X)(Y), kde X y Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, i 2 3 methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R znamená vodík a R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylováho zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R^ znamená vodík.

13. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-|j2,6-dibromfenyl)imino]-1-hydroxyimidazoličinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupi12 3 nu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R znamená vodík a R a R znamenají brom v poloze 2 a 6 fenylováho zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž znamená vodík.

14. Způsob podle bodu 2 k výrobě 1-hydroxy-2-[(2-jodfenyl)imino]imidazolidinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu,

12 3 methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R a R znamenají vodík a R znamená jod v poloze 2 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená vodík.

15. Způsob podle bodu 2 k výrobě 4-{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazoličinyl/oxy}butyrétu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R¹ znamená vodík a R² a R^ znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená 3-ethoxykarbonylprop-l-ylovou skupinu.

16. Způsob podle bodu 2 k výrobě 4-{/2-[(2,6-dichlorferiyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}méselné kyseliny, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

1 2 λ

R znamená vodík a R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená 3-karboxyprop-1-ylovou skupinu.

17. Způsob podle bodu 2 k výrobě ethyl 2-^/2[(2,6-dichlorfenyl)iminq]-1-imidazolidinyl/oxy}butyrátu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

1 2 3

R znamená vodík a R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená 1-ethoxykarbonylprop-1-ylovou skupinu.

18. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-['(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(2-propinyloxy)imidazolidiríu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R¹ znamená

2 3 vodík a R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená 2-propin-1-ylovou skupinu.

19. Způsob podle bodu 2 k výrobě {/2-[\2,6-diehlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyjoctové kyseliny, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

12 3

R znamená vodík a R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená karboxymethylovou skupinu.

20. Způsob podle bodu 2 k výrobě ethyl 4-{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}krotonátu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R¹ znamená vodík a R² a R^ znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená 3-ethoxykarbonyl-2-propen-1-ylovou skupinu.

21. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-J\2,6-dichlorfenyl)imino]-1-ethoxyimidazolidinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R¹ znamená vodík

2 3 a R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená ethylovou skupinu.

22. Způsob podle bodu 2 k výrobě 1-(2-butinyloxy)-2-[(2,6-diohlorfényr)imino]imidazolidinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskuplnu s 1 až 3 atomy uhlíku, E¹ znamená vodík, a R² a R³ znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená skupinu 2-butin-1-ylovou.

23. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-[(2,6-dichlorfenyl)iminoJ-1-(furfuryloxy)imidazolidinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R¹ znamená 2 3 vodík a R a R^J znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená furylmethylovou skupinu.

24. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-|]{/2-[(2,6-diehlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyjmethyl] pyridinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A zanemaná skupinu -NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, 1 2 3 a R znamená vodík, R a R^J znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená 2-pyridylmethylovou skupinu.

25. Způsob podle bodu 1 k výrobě 3-[{/2-[(2,6-diohlorfenyl)iminoj-1-imidazolidinyl/oxy}methyl]pyridinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

12 3

R znamená vodík, R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená 3-pyridylmethylovou skupinu.

26, Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-|]]/2-[(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)imino]-1-imidazi9lidinyl/oxy]methyl] pyridinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

1 2 3

R znamená fluor v poloze 4, R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená 2-pyridylmethylovou skupinu.

27. Způsob podle bodu 1 k výrobě 5-[]]/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy]methyl]-3-hydroxy-2-methyl-4-pyridinmethanolu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde

X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioaku1 2 3 pinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R znamená vodík a R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená skupinu [5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-6-methyl-3-pyridyl] methylovou.