CS212310B2 - Způsob výroby nových 2-iminoimidazolidinových derivátů - Google Patents
Způsob výroby nových 2-iminoimidazolidinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS212310B2 CS212310B2 CS802609A CS260980A CS212310B2 CS 212310 B2 CS212310 B2 CS 212310B2 CS 802609 A CS802609 A CS 802609A CS 260980 A CS260980 A CS 260980A CS 212310 B2 CS212310 B2 CS 212310B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- imino
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- DISXFZWKRTZTRI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical class NC1=NCCN1 DISXFZWKRTZTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 hydroxy hydroxy Chemical group 0.000 claims description 120
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 68
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 51
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005080 alkoxycarbonylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GPHJKVBHAHMBBX-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-(furan-2-ylmethoxy)-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C1N(OCC=2OC=CC=2)CCN1 GPHJKVBHAHMBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 10
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- USTPCDHAGWDHQG-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-n-(2-iodophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound ON1CCNC1=NC1=CC=CC=C1I USTPCDHAGWDHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000008077 Pistacia integerrima Nutrition 0.000 claims 1
- 244000160949 Pistacia integerrima Species 0.000 claims 1
- 125000004689 alkyl amino carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XPHBRTNHVJSEQD-UHFFFAOYSA-N anidoxime Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(CC)CC)=NOC(=O)NC1=CC=C(OC)C=C1 XPHBRTNHVJSEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- AGWXBBFKRUVIBC-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound ON1CCNC1=NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl AGWXBBFKRUVIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 218
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 16
- BMIZFNZTVSHVPN-UHFFFAOYSA-N n'-phenylmethoxyethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNOCC1=CC=CC=C1 BMIZFNZTVSHVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- GNYKPRZVSYJFIV-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNCN1 GNYKPRZVSYJFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 7
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DRTZAIDVOGUYSP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=NC=C1 DRTZAIDVOGUYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- GUPLCCFUQTVVBQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound ClC(=N)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl GUPLCCFUQTVVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LLSXLHOEFSZLRY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(phenylmethoxyamino)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCNOCC1=CC=CC=C1 LLSXLHOEFSZLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- QNFUHUCKETWNQA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-fluoroaniline;hydrobromide Chemical compound Br.NC1=C(Cl)C=C(F)C=C1Cl QNFUHUCKETWNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCWFYQMAPYNAMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzenecarboximidoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(Cl)=N MCWFYQMAPYNAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYVXINRXSFCLBW-UHFFFAOYSA-N ClC(=N)C1=CC=CC=C1Br Chemical compound ClC(=N)C1=CC=CC=C1Br HYVXINRXSFCLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N ethoxythallium Chemical compound [Tl+].CC[O-] DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- RPUSEAZAXATRHG-UHFFFAOYSA-N n'-phenylmethoxyethane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCNOCC1=CC=CC=C1 RPUSEAZAXATRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOXGLGYFZQLBPY-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)hydroxylamine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.NCCNO OOXGLGYFZQLBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- INLYYHUTNIIUMX-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-cyclohexyloxy-n-(2,6-dichlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C1N(OC2CCCCC2)CCN1 INLYYHUTNIIUMX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- TTWWZVGVBRPHLE-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-n-phenylmethanimine Chemical compound ClC(Cl)=NC1=CC=CC=C1 TTWWZVGVBRPHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQAVSJXGCCRFEJ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-n-(2-propan-2-ylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.CC(C)C1=CC=CC=C1N=C1N(O)CCN1 HQAVSJXGCCRFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQBYGPUEDFJQTE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-n-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.ON1CCNC1=NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F HQBYGPUEDFJQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGLGOXMLZITBKX-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-n-phenyl-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.ON1CCNC1=NC1=CC=CC=C1 GGLGOXMLZITBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGBJZJWRUSSDAH-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxy-n-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC=C1N=C1N(OCC=2C=CC=CC=2)CCN1 PGBJZJWRUSSDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine Chemical compound NCCBr IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RGKMPFSMHTUFHJ-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound ClC(=N)C1=CC=CC=C1Cl RGKMPFSMHTUFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-butanol Substances CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BESZRGPWTYILCD-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylbenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1C(Cl)=N BESZRGPWTYILCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOCPDSKONPQIQM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O HOCPDSKONPQIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLBJTGZEPVEEG-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-2,5-dimethylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CN=C(C)C(O)=C1CO ROLBJTGZEPVEEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NMQSIHTYQIWQFF-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC(C)=C1C(Cl)=N Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C(Cl)=N NMQSIHTYQIWQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTRVQVFFALOKJV-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC(Cl)=C1C(Cl)=N Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1C(Cl)=N UTRVQVFFALOKJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFAJLHERXOEHA-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC(Cl)=CC(CC)=C1C(Cl)=N Chemical compound CCC1=CC(Cl)=CC(CC)=C1C(Cl)=N GDFAJLHERXOEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIFXLRMHGGWDOL-UHFFFAOYSA-N ClC(=N)C1=C(Br)C=CC=C1Br Chemical compound ClC(=N)C1=C(Br)C=CC=C1Br HIFXLRMHGGWDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNWFQELYVXSKRO-UHFFFAOYSA-N ClC(=N)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl Chemical compound ClC(=N)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl HNWFQELYVXSKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCDSXGSIAAHPE-UHFFFAOYSA-N ClC(=N)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 Chemical compound ClC(=N)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SYCDSXGSIAAHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXJPPMBPHFDFS-UHFFFAOYSA-N ClC(=N)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl Chemical compound ClC(=N)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl TVXJPPMBPHFDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBZRRMYYTDAQRM-UHFFFAOYSA-N ClC(=N)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl Chemical compound ClC(=N)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl UBZRRMYYTDAQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIHNOXLYDMAXNH-UHFFFAOYSA-N ClC(=N)C1=CC=CC=C1I Chemical compound ClC(=N)C1=CC=CC=C1I VIHNOXLYDMAXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005081 alkoxyalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005019 carboxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBDWEKIVKGVZEL-UHFFFAOYSA-N imidazolidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1CNCC1 DBDWEKIVKGVZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YWTMMLGMOOZDIE-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichlorophenyl)-1-phenylmethoxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(Cl)=CC=C1N=C1N(OCC=2C=CC=CC=2)CCN1 YWTMMLGMOOZDIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJAASZKQJZPVNV-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dibromophenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound ON1CCNC1=NC1=C(Br)C=CC=C1Br QJAASZKQJZPVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPIASTULSASWCG-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-(2-methoxyethoxy)-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COCCON1CCNC1=NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl QPIASTULSASWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFGAAINWRPWTCQ-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-(2-phenylethoxy)-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C1N(OCCC=2C=CC=CC=2)CCN1 AFGAAINWRPWTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJHIIDNRHGBPMW-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-(3-phenylprop-2-enoxy)-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1OCC=CC1=CC=CC=C1 XJHIIDNRHGBPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSXBOBPGZJLPOT-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-(furan-2-ylmethoxy)-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C1N(OCC=2OC=CC=2)CCN1 WSXBOBPGZJLPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HECGIDLABKNHCT-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-(thiophen-3-ylmethoxy)-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C1N(OCC2=CSC=C2)CCN1 HECGIDLABKNHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAXYXRKLQHOIPK-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-ethoxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound CCON1CCNC1=NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl NAXYXRKLQHOIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIMIUJZYFKJBAM-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-ethoxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCON1CCNC1=NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SIMIUJZYFKJBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWDKLIJALQYUIK-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.ON1CCNC1=NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DWDKLIJALQYUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLCAVUZBORLGBJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-methoxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound CON1CCNC1=NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MLCAVUZBORLGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJTJRMWWLOGXIH-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-phenylmethoxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C1N(OCC=2C=CC=CC=2)CCN1 GJTJRMWWLOGXIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLOTUYHYUVYXHP-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-propan-2-yloxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)ON1CCNC1=NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JLOTUYHYUVYXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBLYPCKVEGDELD-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-propoxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCON1CCNC1=NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl UBLYPCKVEGDELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZZPSGUTELSGDU-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC=CC(C)=C1N=C1N(O)CCN1 TZZPSGUTELSGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEDADIWWFVHSBA-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromophenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.ON1CCNC1=NC1=CC=CC=C1Br CEDADIWWFVHSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEDWLXTBSHBFY-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-6-methylphenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC=CC(Cl)=C1N=C1N(O)CCN1 IIEDWLXTBSHBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWBMBOIYDYHLGR-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.ON1CCNC1=NC1=CC=CC=C1Cl CWBMBOIYDYHLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSIAHOFXNLOKLW-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dichlorophenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.ON1CCNC1=NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WSIAHOFXNLOKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORLJMHLPZAQGU-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dichlorophenyl)-1-phenylmethoxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N=C1N(OCC=2C=CC=CC=2)CCN1 QORLJMHLPZAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRNIKHHRTQSIDY-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dimethylphenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(C)C(C)=CC=C1N=C1N(O)CCN1 QRNIKHHRTQSIDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKWNWWUYWSKQK-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dimethylphenyl)-1-phenylmethoxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1N=C1N(OCC=2C=CC=CC=2)CCN1 FJKWNWWUYWSKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDLRNORXWZBGQK-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2,6-diethylphenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound CCC1=CC(Cl)=CC(CC)=C1N=C1N(O)CCN1 FDLRNORXWZBGQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXKVXZVIRDCINO-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2,6-diethylphenyl)-1-phenylmethoxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound CCC1=CC(Cl)=CC(CC)=C1N=C1N(OCC=2C=CC=CC=2)CCN1 MXKVXZVIRDCINO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M potassium;4-amino-3,5,6-trichloropyridine-2-carboxylate Chemical compound [K+].NC1=C(Cl)C(Cl)=NC(C([O-])=O)=C1Cl ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 2-iminoimidazolidinu obecného vzorce I
v němž
R1, R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen nebo trifluorraethylovou skupinu a znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, oykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, dialkýlaminoalkyl-vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovýeh zbytcích, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a alkylu, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech a v alkylu, aminokarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, alkoxykarbonylalkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku v alkoxylu a se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkoxyalkylovou sku212310 plnu s 1 ež 6 atomy uhlíku v alkylové a elkoxylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino[4,5-e] pyridin-5-yl)methylovou skupinu, [5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-6-methyl-3-py.ridyl] methylovou skupinu, alfa-karboxybenzylovou skupinu, alfa-alkoxykarhonyl-alfa-alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části nebo přes skuK pinu -CH(R ) vázanou, popřípadě skupinou -COOR substituovanou 5člennou nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou ččlennou aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 nebo 2 heteroatomy, přičemž jako heteroatomy přicházejí v úvahu kyslík, dusík nebo síra a R znamená vodík nebo methylovou skupinu a R znamená vodík nebo alkylo vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami.
Výraz alkyl - samotný nebo v kombinaci - znamená v rámci tohoto vynálezu přímé a rozvětvené alkylové skupiny β 1 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylové, n-butylové, isohutylové, terč.butylová, amylové, hexylová apod.
Výraz oykloalkyl se vztahuje na cyklické, nasycené uhlovodíkové zbytky se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina cyklopropylová, cyklohexylová apod.
Výraz alkoxyskupina znamená alkyletherové skupiny, ve kterých mé výraz alkyl shora uvedený význam.
Výraz alkenyl zahrnuje přímé a rozvětvené uhlovodíkové zbytky se 2 až 6 atomy uhlíku, v nichž je alespoň jedna vazba uhlík-uhlík nenasycena, jako je allyl, butenyl apod.
Výraz alkinyl se vztahuje podobným způsobem na přímé a rozvětvené uhlovodíkové zbytky se 2 až 6 atomy uhlíku, ve kterých je přítomna alespoň jedna trojná vazba uhlík-uhlík, jako je propargyl apod.
Výraz halogen zahrnuje čtyři atomy halogenu fluor, chlor, brom a jod. Příklady 5nebo 6členných aromatických heterocyklických zbytků s jedním nebo dvěma heteroatomy jsou thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, ftalazinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl.
Výraz používaný v dalSím textu odštěpující se skupina znamená v rámci předloženého vynálezu známé skupiny, jako halogen, výhodně chlor nebo brom, arylsulfonyloxyskupinu, jako například zosyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, jako například mesyloxyskupinu, kvarterní amoniové a sulfoniové soli apod.
Výhodnou skupinou sloučenin vzorce I jsou takové sloučeniny, ve kterých RJ znamená vo1 2 dik. Dále jsou výhodné takové sloučeniny vzorce I, v němž R a R jsou lokalizovány v polo1 2 hách 2, 6 fenylového kruhu. R a R mají výhodně stejný význam a znamenají výhodně halogen, zvléětě výhodně chlor.
Další skupinou výhodných sloučenin vzorce I jsou takové, ve kterých R4 znamená elkinylo vou skupinu, výhodně s 3 až 5 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu, výhodně karboxymethylovou skupinu nebo karboxypropylovou skupinu, alkoxykarbonylalkenylovou skupinu, výhodně ethoxykarbonylalkenylovou skupinu, nebo přes skupinu -CH(R^)- vézanou, popřípadě skupinou -COOR substituovanou 5- nebo popřípadě alkylem substituovanou óčlennou aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním nebo dvěma heteroatomy, přičemž jako heteroatomy přicházejí v úve hu kyslík, dusík nebo sira a R znamená vodík nebo methyl, a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu; výhodně se jedná o pyridylovou skupinu nebo o nesubstituovanou 5člennou aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním atomem kyslíku nebo síry.
Zcela zvláště výhodně znamená R4 skupinu propargylovou, karboxymethylovou, nerozvětvec nou ethoxykarbonylalkenylovou skupinu nebo přes skupinu -CHÍRO- vázanou skupinu pyridylovou nebo furylovou a R^ má shora uvedený význam.
Se shora uvedeného vyplývá, že zcela zvláště jsou výhodné ty sloučeniny vzorce I, v němž R^ znamená vodík, R1 a R2 znamenají halogen, výhodně chlor, v polohách 2, 6 s znamená propargyl, karboxymethyl, nerozvětvenou ethoxykarbonylalkenylovou skupinu nebo přes skupinu -CH(R^)- vázanou pyridylovou skupinu nebo furylovou skupinu a R* má shora uvedený význam.
Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou:
2- [2,6-di chlorf enyl) imino] -1 -hydroxyimi dazoli din,
2-[(2,6-dibromfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidin,
-hydroxy-2- C 2-j odfenyl) imino] imi dazoli din, ethyl 4-[/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino] -1-imidazolidinyl/oxy]butyrát,
4- [/- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy] máselné kyselina, ethyl 2-[/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy] butyrát,
2-[(2,6-di chlorfenyl)imino]-1 -(2-propinyloxy)imidazolidin, [2/2- [(2,6-di chlorfenyl)imino]-1-imidazoli dinyl/oxy]octová kyselina, ethyl 4-[/-[(2,6-diohlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyjkrotonét,
2-[(2,6-di chlorfenyl)imino]-1-ethoxyimi dazolidin,
-(2-butinyloxy)-2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazoli din,
2- [(2,6-dichlorf enyl)imino]-1-(furfuryloxy)imidazolidin,
2- [ / {2- [(2,6-di chlorf enyl) imino] -1 -imidazolinyl } oxy] me thyl/pyridin,
3- [/[2- [(2,6-dichlorf enyl) imino] -1-imidazolinyl}oxy]methyl/pyridin,
2- [/]2-[(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)imino]-1 -imidazolinyl]oxyjmethyl/pyridin,
5- Γ//2- [(2,6-dichlorf enyl) imino] -1-imidazolinyl]oxy]methyl(-3-hydroxy-2-methyl-4-pyridinmethanol.
Sloučeniny shora uvedeného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou podle vynálezu vyrábět tím, že se sloučenina obecného vzorce 11
(II) v němž X
A znamená skupinu -N=C nebo -NH-CN,
Y přičemž
X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a 1 2 3
R , R a R mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV
H2N-CH2-CH2-NH-OR4 (IV) v němž 4
R mé shora uvedený význam, načež se popřípadě získané sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
Reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce IV se může provádět o sobě známým způsobem. Účelně se tato reakce provádí v organickém rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, nebo v případě reakce sloučeniny vzorce II, v němž A znamená skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y mají shora uvedený význam, také ve dvojfézovém systému, jako ve směsi vody a toluenu apod., při teplotě mezi asi 0 a 180 °C, popřípadě v závislosti na zbytcích X a X. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu rovněž v závislosti na zbytcích X a X nepolární nebo polární aprotická rozpouštědla, nebo v případě reakce sloučeniny II v němž A znamená skupinu -N=C(X)(Y), kde X a X mají shora uvedený význam, také polární aprotická rozpouštědla, jako například ethery, například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan apod., aromatické uhlovodíky, jako například benzen, toluen, xylen apod., halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid, chloroform apod., estery alkanových kyselin, jako je například ethylacetát apod., alkoholy, například terč.butanol, amylalkohol apod., acetonitril apod.
Reakce se provádí výhodně v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako triethylaminu, N-ethyl-N,N-diisopropylaminu, pyridinu a uhličitanů apod., jestliže jeden ze zbytků X a Y znamená atom halogenu. Doba trvání reakce se řídí podle reaktivity používaných výchozích látek a leží mezi několika minutami a několika hodinami.
Sloučeniny shora uvedeného vzorce I se mohou převádět na farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, například působením anorganické kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny, například chlorovodíkové kyseliny nebo brooovodíkové kyseliny, sírové kyseliny, fosforečné kyseliny apod., nebo působením organické kyseliny, jako šlavelové kyseliny, vinné kyseliny, oitronové kyseliny, sethansulfonová kyseliny apod.
Farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou se může o sobě známým způsobem, například působením alkálie přeměnit na volnou bázi a tato báze se popřípadě přemění na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
Sloučeniny obecných vzorců II, které se používají jako výchozí látky, jsou zčásti známá a zčásti jsou nové. Nové sloučeniny se mohou vyrobit o sobě známým způsobem, tj. analogickým způsobem jako je znám pro výrobu známých sloučenin.
Sloučeniny obecného vzoroe IV, používané jako výchozí látky, jsou nová a mohou se vyrábět například tím, že se O-benzylhydroxylamin obecného vzorce V v 9Š19Ž r4 znamená benzylovou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI x-ch2-ch2-z (VI) v němž
Z znamená ftalimidoskupinu nebo sukcinimidoskupinu a
X znamená odštěpující se skupinu, nebo s ethyleniminem.
Reakce se sloučeninou obecného vzorce VI se provádí o sobě známými metodami v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rpzpouštědla při teplotě mezi asi 50 až 100 °C, výhodně mezi asi 80 a 90 °C a skýtá sloučeninu obecného vzorce Vila z-ch2ch2-hn-o-h4 (Vila)
V IjětpŽ
R4 a Z mají shora uvedený význam.
Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou acetonitril, tetrahydrofuran apod.
Získané sloučenina vzorce Vila, v němž R4 znamená benzylovou skupinu, se může popřípadě odštěpením benzylové skupiny, a případnou substitucí na atomu kyslíku převést na odpovídající sloučeninu, ve které R4 má význam symbolu R4, avšak tento význam je rozdílný od benzylu.
Odštěpení benzylové skupiny ze sloučeniny vzorce Vila se provádí o sobě známými metodami působením halogenovodíkové kyseliny, výhodně bromovodíkové kyseliny, nebo katalytickou hydrogenaci nebo při výhodném provedení bromidem boritým nebo chloridem hoři tým v inertním organickém rozpouštědle, jako methylenchloridu apod.
Reakce s halogenovodíkovou kyselinou se provádí účelně v rozpouštědlech, které jsou za reakčních podmínek inertní, výhodně ve vodě, při teplotě mezi asi teplotou místnosti a 180 °C, výhodně 100 °C. Katalytické hydrogenace se provádí výhodně v přítomnosti katalyzátoru, jako paladia, paladia na uhlí nebo kysličníku platičitého v inertním rozpouštědle, jako v alkoholu, například methanolu, ethanolu, v karboxylové kyselině, jako v kyselině octové, vodě nebo v jejich směsích a při teplotě mezi asi 15 a 50 °C. Účelně se pracuje výhodně při teplotě místnosti. '
Substituce na atomu kyslíku v získané sloučenině působením sloučeniny obecného vzorce vii r
R4 - X (VIII) v němž
R4 a X mají shora uvedený význam, se provádí o sobě známými metodami v přítomnosti báze jako hydridu sodného, amidu sodného, terc.butoxidu draselného, ethoxidu sodného, ethoxidu thalia pod., v aprotickém polárním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, acetonitrilu apod., v aprotickém nepolárním rozpouštědle, jako jsou ethery, například tetrahydrofuran nebo diethylether, aromatické uhlovodíky, například toluen nebo xylen, cyklohexan apod., v protickém polárním rozpouštědle, jako jsou alkoholy, například terč.butanol nebo isopropylalkohol apod., nebo v kapalném amoniaku apod. Volba rozpouštědla závisí na použité bázi. Tak se reakce při použití alkoxidů provádí v protickém polárním nebo v aprotickém nepolárním rozpouštědle, při použití hydridu sodného v aprotickém polárním rozpouštědle a při použití amidu sodného v aprotickém polárním rozpouštědle nebo v kapalném amoniaku. Reakce se provádí při teplotě mezi asi -50 a 100 °C, výhodně mezi asi 20 a 45 °C, v závislosti na použité bázi.
Při použití ethoxidu thalia jako báze znamená symbol X ve sloučenině vzorce VIII výhodně jod. Substituce na atomu kyslíku se může provádět také za použití tzv. katalýzy fázového přenosu (srov. například Angew. Chem. 89. 521 /1975/). V tomto případě se jako báze používá výhodně hydroxidu sodného nebo uhličitanu sodného ve dvoufázovém systému, například ve směsi methylenchloridu a vody, v přítomnosti soli jako tetrabutylamoniumhydrogensulfátu. Účelně se přitom výhodně pracuje při teplotě místnosti.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce VII z-ch2ch2-hn-or4 (VII) v němž
R4 a Z mají shora uvedený význam, se mohou podle známých metod přeměnit na odpovídající sloučeniny vzorce IV, například hydrazinolýzou nebo aminolýzou. Tato reakce se může provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě mezi asi 0 a 40 °C, výhodně mezi asi teplotou místnosti a 35 °C
Při alternativním postupu je možno nechat reagovat sloučeninu obecného vzorce V o sobě znémým způsobem také s ethyleniminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, v němž
R znamená benzylovou skupinu.
Tato reakce se provádí v organickém rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, jako v aromatickém uhlovodíku, například benzenu, toluenu apod., v přítomnosti slabé aprotické Lewisovy kyseliny, jako fluoridu boritého nebo kyseliny se slabým nukleofilním aniontem, jako tetrafluorborité kyseliny, chloristé kyseliny apod. při teplotě mezi asi -20 a 50 °C, výhodně mezi 0 °C a teplotou místnosti.
Získanou sloučeninu vzorce IV, v němž R^ znamená benzylovou skupinu, je možno potom popřípadě - po předchozím převedení na odpovídající sloučeninu vzorce Vila - jak je popsáno shora, přeměnit na ostatní sloučeniny vzorce IV, v němž R^ znamená zbytek rozdílný od benzylu.
Sloučeniny vzorců VI a VIII jsou známé nebo se mohou vyrábět analogickým způsobem jako je způsob známý pro výrobu známých sloučenin.
Sloučeniny vzorce I, jakož i jejich farmaceuticky použitelné adiční soli a kyselinami mají cennou kardiovaskulární účinnost, zejména pak mají cenný účinek projevující se ve snižování krevního tlaku, s případnými centrálními sympatiko-inhibičními vlastnostmi, a mohou se tudíž používat při léčení hepertonií.
Účinek projevující se ve snižování krevního tlaku lze určit pomocí následujících dvou sods
A) Systolický krevní tlak a srdeční frekvence se měří před podáním látky několikrát odělých, spontánně hypertonních samicích krys. Na 1 dávku se používá 5 pokusných zvío tělesné hmotnosti asi 300 g. Aplikace létky se provádí pomocí žaludeční sondy. Oba parametry se měří 1, 3, 6a ,6 hodin po aplikaci a vypočte se procentuální změna ku kontrolním hodnotám. Systolický krevní tlak se měří nepřímo na ocasní tepně krysy artodou, kterou popsal GEROLD a další (Helv. Physiol. Acta 24. 58 až 69, 1966; Arzneimitteiforschung 2_S,
285 až 1 287, 1968).
B) Systolický krevní tlak a srdeční frekvence se měří před aplikací látky na bdělých fenách s tělesnou hmotností 10 až 15 kg. Používá se modifikované techniky, která je založena na dráždění Sinus caroticus a kterou popsal van Leersum (Pfluger's Arch. ges. Physiol. liž, 377 až 381, 1911). Látka se aplikuje zvířatům, která nebyla přes noc krmena. Oba parametry se měří 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6a 16 hodin po aplikaci a vypočte se procentuální změna ke kontrolním hodnotám. Současně prováděné pozorování pokusných zvířat pokračuje ještě 24 hodin po době, ke které oba parametry dosáhly kontrolních hodnot.
Centrální inhibiční účinek na sympatikus lze určit následující metodou:
Zkoumá se účninek testovaných látek na aktivitu v sympatické oblasti nervového systému na kočkách v urethanové narkóze. Preganglionární aktivita sympatiku se pomocí bipolárních platinových elektrod odvozuje od Nervus splanehnicus,, postganglionární aktivita se odvozuje od nervové větve k ledvinám podle metody G. Hauslera (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 286. 97 až 111, ,974). Kromě toho se měří arteriární krevní tlak z tepny stehenní (Arteria femoralis), jakož i srdeční frekvence. Testované látka se aplikuje intravenózně injekcí. Jestliže testovaná látka v dévkách snižujících krevní tlak potlačuje aktivitu sympatiku po dobu více než 30 minut o více než 30 %, pak se kvalifikuje jako látka s centrálním inhiblčním účinkem na sympatikus.
V následující tabulce jsou shrnuty získané výsledky, přičemž jsou uvedeny maximální procentuální změny od kontrolních hodnot popřípadě, zda sloučeniny mají centrální inhibiční účinek na sympatikus, či nikoliv.
Tabulka
| Slouče- nina | Spontánně hypertonní krysa | Bdělý pes | Cetrálně inhibiční účinek na sympatikus | ||||
| Dávka mg/kg p. o. | Krevní tlak Δ% | Srdeční frekvence Δ« | Dávka mg/kg p. o. | Krevní tlak Δ* | Srdeční frekvence Δ« | ||
| A | 3 | -14 | -15 | 3 | -19 | -41 | ne |
| A | 10 | -26 | -24 | ||||
| B | 3 | -14 | - 5 | 10 | -17 | -47 | ne |
| C | 3 | -21 | -20 | 10 | -16 | - 6 | ne |
| D | 3 | -17 | + 9 | 30 | -20 | -36 | ne |
| E | 10 (i. p.) | -10 | -17 | 10 | -20 | - 7 | ne |
| F | 3 | -15 | + 5 | 3 | -18 | -23 | ne |
| G | 30 | -15 | -54 | 1 | -24 | - 9 | ano |
| H | 3 | -14 | -11 | 10 | -16 | -47 | ano |
| I | 30 | -19 | -21 | 3 | -20 | -13 | ano |
| K | ,0 | -15 | -19 | 3 | -14 | -37 | ano |
| L | 3 | -13 | - 7 | 1 | -20 | - 8 | ano |
| M | 1 | -13 | -19 | 0,1 | -21 | -13 | ano |
| 1 | -32 | - 3 |
A 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino] -1-hydroxyimidazolidinhydrobromid,
B 2- [(2,6-dibromfenyl)imlno]-1-hydroxyimidazolidinhydrobromid,
C ,-hydroxy-2- [(2 -jodfenyl)imino] imidazolidinhydrobromid,
D ethyl 4-(/2[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidin/oxyjbutyrét-hydrochlorid,
E 4-(/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino] -1 -imidazolldin/oxy}máselná kyselina,
P ethyl 2-(/2-[(2,6-dichlorf enyl)imino]-1-imidazolidin/oxy}butyrát-hydroehlorid,
G 2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(2-propionyloxy)imidazolidin-hydrochlorid,
H (/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidin/oxyjoctová kyselina,
I ethyl 4-(/2- [(2,6-di chlorfenyl) imino] -1 -imidazolidin/oxy}krotonát-hydrochlorid,
K 2-[(2,6-di ohlorfenyl) imino] -1 -e thoxyi mi dazoli dinhydrochlori d,
L 1-(2-butinyloxy)-2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidin-hydrochlorid,
M 2- [(2,6-dichlorfenyl) imino]-1 -(furfuryloxy)imidazolidin-hydrochlorid.
Reakční produkty a jejich farmaceuticky použitelné soli se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto látky nebo jejich soli ve směsi s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým inertním nosičem, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, Škrob, hořečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vazelína atd., vhodným pro enterální nebo parenterální aplikaci.
Farmaceutické přípravky mohou být v pevné formě, například ve formě tablet, dražé, čípků, kapslí nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků suspenzi nebo emulzí. Tyto přípravky se popřípadě sterilizují a popřípadě obsahují pomocné látky jako látky konzervační stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli k ovlivňování osmotického tlaku nebo pufry. Mohou obsahovat také jeětě další terapeuticky cenné látky.
Denní dávka při orální aplikaci Siní mezi asi 1 a 200 mg. Při intrevenózní aplikaci se denní dávka pohybuje mezi aei 0,1 e 20 mg. Uvedené dávky jsou však pouze příklady a tyto dávky ee mohou podle obtížnosti ošetřovaného případu a podle zkušeností ošetřujícího lékaře změnit.
Vynález blíže objasňují následující příklady. Všechny teploty jsou ve stupních Celsia a teploty tání nejsou korigovány.
Příklad 1
K roztoku 24,93 g (150 mmol) N-(benzyloxy)ethylendiaminu, 75 ml N-ethyl-N,N-diisopropylaminu a 300 ml absolutního ethylacetétu se za míchání přikape roztok 36,44 g (150 mmol)
2,6-dichlorfenylimidokarbonylchloridu, a to tak, aby teplota nepřesáhla 30 °C. Po ukonšení přídavku se reakSní směs dále míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se směs pětkrát extrahuje vodou a ethylacetátová fáze ee vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se odparek překrystaluje z isopropyletheru, přičemž se získá 1-benzyloxy-2-C(2,6-dichlorfenyDimino] imidazolidin·, teplota tání 115 až 117 °C.
Výchozí látku lze vyrobit následujícím způsobem:
A) Směs 12,30 g (48,4 mmol) 2-bromethylftalimidu a 12,31 g (100 mmol) O-benzylhydroxylaminu se zahřívá po dobu 48 hodin na 80 °C. Potom se přidá ethylacetét a vzniklá sraženina se odfiltruje. Matečný louh se odpaří ve vakuu. K olejovitému zbytku se přidá 35 ml methanolu a směs se ponechá v klidu přes noc při teplotě místnosti. Krystalická sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získaný surový produkt taje při 90 až 91 °C. Překrystalovéním z methanolu se získá analyticky čistý A' '2-[ (benzyloxy)amino] ethyl/ftalimid, teplota tání 92 až 94 °C.
B) Směs 50,0 g (197 mmol) 2-bromethyiť allnidu, 100 g (812 mmol) O-benzylhydroxylaminu a 500 ml acetonitrilu se zahřívá po dobu «.4 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se znovu přidá 100 g (812 mmol) O-benzylhydroxylaminu a směs se opět zahřívá 24 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se opět odpaří ve vakuu a nadbytečný O-benzylhyčroxylamin se oddeatiluje ve vysokém vakuu (2,7 Pa). Zbytek se nechá vykrystalovat z methanolu, přičemž se získá N-/2-|J(benzyloxy)amino]ethyl/ftalimid, teplota tání 89 až 91 °C. Překrystalováním z methanolu se teplota tání zvýší na 92 až 94 °C.
C) 26,96 g (91 mmol) N-/2-[(benzyloxy)amino] ethyl/ftalimidu se suspenduje v 300 ml abso lutního alkoholu a k této suspenzi se přidá 40,5 ml hydrazinhydrátu. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se vzniklá sraženina odfiltruje a matečný louh se zcela odpaří. Odparek a sraženina se spojí a přidá se 600 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a směs se míchá po dobu 3 hodin energicky. Vzniklé sraženina se odfiltruje a vysuší se. Matečný louh se upraví přidáním 1 N roztoku hydroxidu sodného na pH 9, nasytí se chloridem sodným a několikrát se extrahuje diethyletherem. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se destiluje ve vysokém vakuu, přičemž se získá N-(benzyloxy)ethylendiamin, teplota varu 110 až 115 °/2,7 Pa. Odpovídající hydrochlorid taje při 157 až 159 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu).
D) K 29,6 g (100 mmol) N-/2-[(Benzyloxy)amino]ethyl/ftalimidu ee přidá 200 ml 40% methylaminu a směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Získaný roztok se třikrát extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme etherem. Etherlcký roztok se extrahuje 1 M roztokem kyseliny vinné. Kyselé extrakty se smísí s přídavkem ledu a potom se přidáním hydroxidu sodného upraví hodnota pH na 11. Po pětinásobné extrakci etherem se organické extrakty vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu k suchu, přičemž se získá N-(benzyloxy)ethylendiamin.
E) 2,15 g (50 mmol) aziridinu se rozpustí ve 30 ml methylenchlorldu a při 5 °C se přidá 5,8 ml 9,47 N roztoku (55 mmol) tetrafluorborité kyseliny v etheru. K této směsi se přidá 6,18 g O-benzylhydroxylaminu ve 40 ml methylenchlorldu. Po 24 hodinách se roztok vlije do 5% roztoku uhličitanu sodného. Organické fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného vysuSí se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí destilací ve vysokém vakuu, přičemž se získé N-(benzyloxy)e thylendlamin.
P) 500 g (3,0 mol) 2,6-dichloranilinu se rozpustí v 1 000 ml mravenčí kyseliny a roztok se zahřívá po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladičem. Fo ochlazení na 5 °C se vzniklé krystaly odfiltruji a promyjí se asi 1 000 ml ledem ochlazeného isopropylalkoholu. Získá se
2.6- dichlorformanilid, o teplotě tání 180 až 182 °C. Z matečného louhu lze získat ještě další produkt o stejné teplotě tání.
G) Ke směsi sestávající z 910 ml thionylchloridu a 220 ml sulfonylchloridu (2,72 mol) se během 45 minut přidá 485 g (2,55 mol) 2,6-dichloranilidu při teplotě asi 10 °C. Tento roztok se potom zahřívá po dobu 9 hodin k varu pod zpětným chladičem a potom se ponechá přes noc při teplotě místnosti v klidu. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se olejoví tý zbytek destiluje ve vakuu, přičemž se získé (2,6-dichlorfenyDimidokarbonylchlorid, teplota varu 135 až 138 °/1 800 Pa.
Příklad 2
12,5 g (150 mmol) O-methylhydroxylaminhydrochloridu se suspenduje v 50 ml acetonitrilu. Při 25 °C se přikape 12,92 g (300 mmol) aziridinu. Po 1 hodině se přidá 75 ml N-ethyl-Ν,Ν-diisopropylaminu a směs se ochladí na 10 °C. Za dalšího chlazení se přikape 36 g (148 mmol) 2,6-dichlorfenylimidokarbonylchloridu, přičemž teplota nemá přesáhnout 15 °C.
Směs se potom dále míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vylije do vody a čtyřikrát se extrahuje etherem. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se ohromatografuje na 400 g silikagelu (eluční činidlo:směs chloroformu a etheru 9:1), přičemž se získá 2-[(2,6-dichlorfenyl)iminq]-1 -methoxyimidazolidin, který po překrystalování z isopropyletheru taje při 123 až 124 °C. Tato báze se rozpustí v aeetonitrilu a přidáním chlorovodíkové kyseliny v dioxanu se upraví na pH 1. Získaný hydrochlorid taje při 228 až 229 °C.
Příklad 3
K 143,5 g (0,6 mol) N-(benzyloxy)ethylendiamin-dihydrochloridu se přidá 400 ml vody.
K této suspenzi se postupně opatrně přidá 207,0 g (1,5 mol) uhličitanu draselného. Potom se za silného míchání přikape 200 ml toluenu a poté se pomalu přikape 145,7 g (0,6 mol)
2.6- dichlorfenylimidokerbonylchloridu ve 100 ml toluenu během 45 minut. Po 15 minutách se začne vylučovat produkt. Směs se déle míchá přes noc a potom se vylije na 1 litr n-hexanu. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou a n-hexanem, přičemž se získá 1-benzyloxy-2- 2,6-dichlorfenyl)imino] imidazolidin, teplota tání 1,4 až 117 °C.
Příklad 4
Analogickým způsobem jaký je popsán v příkladu 1 se vyrobí následující sloučeniny:
Z 2,6-dimethylfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu se získá ,-benzyloxy-2-[(2,6-dimethylfenyl)imino] imidazolidin-hydrobromid o teplotě tání ,88 až 189 °C (ze směsi aeetonitrilu a diethyletheru).
Z fenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu se získá ,-benzyloxy-2-(fenylimino)imidazolidin o teplotě tání 78 až 79 °C (z isopropylatheru).
2123,0
Z 2-isopropylfsnylimidokarbonylehloridu a N-(bsnzyloxy)ethylendiaminu a· získá 1-benzyloxy-2-[(2-Í8opropylfenyl)imino]imidazolidin ve formě oleje.
Z 3,4-dlchlorfenyllmidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendlaminu se získá 1-benzyloxy-2-[(3,4-dichlorfenyl)imino]imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 178 až ,80 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu).
Z 2-chlor-6-methylfenylimidokarbonylchloridu a K-(benzyloxy)ethylsndlamlnu se získá 1-benzyloxy-2-[(6-ehlor-2-mathylfanyl)imino] imidazolidin-hydroehlorid o teplotě tání 186 až 191 °C (z aoetonltrllu).
Z 2,6-dibromfenyllmidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu se získá ,-benzyloxy-2-[(2,6-dibromfanyl)imino] imidazolidln o teplotě tání 89 až 90 °C (zs směsi diieopropyletheru a cyklohaxenu).
Z 4-chlor-2,6-diethylfenylimldokarbonylehloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu se získá 1-benzyloxy-2-[(4-ehlor-2,6-dlethylfenyl)imino]imidazolidln ve formě oleje.
Z 2-jodfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu se získá 1 -benzyloxy-2-[(2-jodfenyl)imino]imidazolldin-hydrochlorid o teplotě tání 192 až 194 °C (ze aměal methanolu a aoetonltrllu).
Z 2-chlorfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxyethylendiaminu ae získá ,-benzyloxy-2-[(2-chlorfenyl)imino] imidazolidln-hydrochlorid o teplotě tání 198 až 201 °C (za aměal methanolu, aoetonltrllu a acetonu).
Z 2-trifluormethylfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu ae získá ,-benzyloxy-2-[( 2-trifluormethylfenyUimlno] imidazolidln-hydrochlorid o teplotě tání ,91 iiž 193 °C (z aceton!trilu).
Z 2-bromfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu se získá 1-benzyloxy-2-L’(2~bromfenyl)iminoJimidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 199 až 200 °C (z aceton!tri lu).
Příklad 5
Analogickým způsobem jaký je popsán v příkladu 3 se vyrobí následující sloučeniny:
Z 2-trifluormethylfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendlamin-dihydrochloridu se získá 1-benzyloxy-2-[(2-trifluormethylfenyl)imino]-imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 191 až 193 °C (z aceton!trilu).
Z 2-bromfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiamin-hydrocnxorid o teplotě ,-benzyloxy-2-[(2-bromfenyl)imino]imidazolidln-hydrochlorid o teplotě tání 199 až 200 °C (z aceton!trilu).
Příklad 6
1,2 g (0,5 mmol) N-(benzyloxy)ethylendlamin dlhydrochloridu sa zahřívá a 20 ml 48% bromovodíková kyseliny po dobu 3 hodin na 80 °C. Teplý vodný roztok se potom rychle promyje cyklohexanem. Z tohoto kyselého roztoku krystaluje N-hydroxyethylendiamindihydrobromid, o teplotě tání 172 °C (rozklad).
2,38 g (10 mmol) N-hydroxyethylendiamindihydrobromidu, ,5 ml ledové kyaeliny octové a 5,6 g (asi 40 mmol) uhliěitanu draselného se zahřívá na parní lázni až do ukončení vývinu kysličníku uhličitého.
,ι
2123,0
Směs se potom ochladí, přidá se 2,66 g (11 mmol) 2,6-dichlorfenylimidokarbonylchloridu, potom ee směs během 3 minut silně zahřeje na parní lázni a poté se ponechá v klidu 1 hodinu při teplotě místnosti.
Reakční produkt se vylije na 100 ml vody a 40 ml 3 N roztoku kyseliny sírová. Nadbytečný 2,6-dichlorfenylimidokarbonylchlorid se extrahuje methylenchloridem. Vodný roztok se upra ví koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného na pH 6 a potom se přidá 50 ml nasyceného rozto ku uhličitanu sodného, přičemž se jako krystalická sraženina vyloučí 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino3~1-hydroxyimidazolidin o teplotě tání 219 až 220 °C.
Přiklad 7
Analogicky jako v příkladu 3 se vyrobí následující sloučeniny:
Z 2,5-dichlorfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu se získá 1-(benzyloxy)-2- ((2,5-dichlorfenyl)lmino]imldazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 206 až 207 °C (z acetonitrllu).
Z 2,3-dichlorfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu se získá 1-(benzyloxy)-2-p2,3-dichlorfenyl)imino3imidazolidin-hydroehlorid o teplotě tání 200 až 20, °C (ze směsi acetonitrllu a kyseliny chlorovodíková v dioxanu).
Z 2,4-dichlorfenylimidokarbonylchloridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu se získá 1-(benzyloxy)-2-[.(2,4-diehlorfenyl)imino]imidazolidin-hydroehlorid o teplotě tání 178 až 180 °C (ze směsi acetonu a kyseliny chlorovodíkové).
Příklad 8
6,95 g hydroxylaminhydrochloridu (100 mmol) a 13,61 g trihydrétu octanu sodného (100 mmol) se rozpustí v 50 ml vody a přidá se 4,31 g aziridinu (hodnota pH činí 7,61).
Po 10 minutách vystoupí teplota na 42 °C a hodnota pH se sníží na 6,74. Vodný roztok se potom odpaří za sníženého tlaku při 30 °C. Zbytek se vyjme ledovou kyselinou octovou a přidá se 24,23 g (2,6-dichlorfenyl)imidokarbonylchloridu (100 mmol) jako v příkladu 6, druhý odstavec. Získá se 2-[(2,6-dlchlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidin o teplotě tání 221 až 222 °C (z acetonitrllu).
Příklad 9
K 24,6 g O-benzylhydroxylaminu se přidá 25 ml 50% tetrafluorboritá kyseliny, přičemž teplota vystoupí až na 70 °C. K tomuto roztoku se při 50 °C přidá roztok ,3 ml aziridinu v 13 ml vody tak, aby teplota nepřesáhla 60 °C. Na konci exothermní reakce se reakční směs ochladí na 5 °C a přidá se roztok 56 g uhličitanu draselného ve 100 ml vody. Za energického mícháni se přidá 60 ml toluenu a 35 ml (2,6-dichlorfenyl)imidokarbonylchloridu.
Za vývinu kysličníku uhličitého vystoupí teplota na 43 °C. Reakční směs .se dále míchá po dobu 90 minut a potom se přidá 150 ml hexanu a 200 ml vody. Krystalická hmota se pečlivě promyje vodou a hexanem a vysuěí se přes noc za sníženého tlaku. Vysuěená látka se překrystaluje z isopropyletheru, přičemž se získá 1-(benzyloxy)-2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidin o teplotě tání 115 až ,17 °C.
Přikladlo
Analogickým způsobem jaký je popsán v přikladu 3 se vyrobí následující sloučenina:
Z (2,6-diohlor-4-fluorfenyl)imidokarbonylchloridu a 1-(benzyloxy)-2-[(2,6-dlchlorf·nyl)imino]imidazolidinu se získá 1-(bsnzyloxy)-2-[(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)imino]imldazolidin o teplotě téní 112 a 113 °C (z cyklohexanu).
Výchozí látka se vyrobí následujícím postupem:
97,8 g 4-fluoranilinu (0,88 mol) ee rozpustí v 600 ml ledová kyseliny octové a k tomuto roztoku se přikape několik kapek koncentrované kyseliny sírové a potom 90 ml acetanhydridu. Roztok se zahřívá 1 hodinu na parní lázni a potom se ochladí na 20 °C. Potom se po dobu 2 hodin zavádí plynný chlor, přičemž teplota vystoupí na 40 °C.
Roztok se potom zahřívá na 80 °C a po dobu dalších 2 hodin se zavádí plynný chlor. Roztok se ochladí na 20 °C a přidá se k němu 150 ml koncentrovaná kyseliny chlorovodíkové. Za chlazení se přikape 90 ml 30% peroxidu vodíku tak, aby teplota nepřesáhla 25 °C. Roztok se po dobu 1 hodiny zahřívá na 80 °C, potom se ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Frakční krystalizaci zbytku se získá 2,6-dichlor-4-fluor-acetanilid, teplota táni 186 až 187 °C (z ethanolu).
19,2 g 2,6-dichlor-4-fluoracetanilidu se zahřívá v 48% bromovodíkové kyselině 90 minut k varu pod zpětným chladičem. Roztok se potom ochladí a krystalická sraženina se odfiltruje, přičemž se získá 2,6-dichlor-4-fluoranilin-hydrobromid, který se přímo používá pro dalěí stupeň.
1,3 g 2,6-dichlor-4-fTuoranilin-hydrobromidu se rozpustí v 0,5 g triethylaminu a 3,ml kyseliny mravenčí a tento roztok se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí na -10 °C a vzniklé sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se, přičemž se získá 2,6-dichlor-4-fluorformanilid, teplota téní 165 až 168 °C.
1,0 g 2,6-dichlor-4-fluorformanilidu se po částech přidá ke směsi 1,82 ml thionylchloridu a 0,40 ml sulfurylchloridu při 10 °C. Tento roztok se zahřívá 10 hodin k varu pod zpět ným chladičem, potom se nechá v klidu při teplotě místnosti, pak se odpaří za sníženého tla ku a potom se na něj třikrát působí benzenem a znovu ae odpaří. Olejovitý zbytek se destiluje ve vysokém vakuu, přičemž se získá (2,6-dichlor-4-fluorfenyl)imidokarbonylohlorid o teplotě varu 65°/0,7 Pa,
Přikladli
Analogickým způsobem jaký je popsán v příkladech 1 až 10 se mohou vyrobit následující sloučeniny:
1-benzyloxy-2-[(3,4-dimethoxyfenyl)imino]imidazolidin-L-tartarát o teplotě téní 90 až 95 °C 1-benzyloxy-2-[(alfa,alfa,alfa-trifluor-m-tolyl)imino] imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 154 až 155 °C (ze směsi ethanolu a ethylacetétu), ,-benzyloxy-2-/[4-(methylthio)fenyl]imino/imidazolidin o teplotě táni 96 až 97 °C (ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru),
1-benzyloxy-2- [(3,4-dimethylfenyl)imino]imidazolidin,
1-hydroxy-2-f(2,6-dimethylfenyl)imino]imidazolidinhydrobromid o teplotě téní ,77 až 179 °C (z acetonu),
1-hydroxy-2-(fenylimino)imidazolidinhydrobromid o teplotě tání ,52 až 154 °C (z acetonitrilu),
1-hydroxy-2-[(2-isopropylfenyl)imino]imidazolidinhydrobromid o teplotě táni ,42 až ,44 °C (z acetonu),
1-hydroxy-2-[(alfa,alfa,alfa-trifluor-m-tolyl)lminq]imidazolidinhydrobromid o teplotě tání 217 °C (za rozkladu), (ze směsi aceton!trilu a diethyletheru).
2-[(3,4-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinhydrobromid o teplotě téní 204 až 206 °C za rozkladu (ze směsi methanolu a acetonitrilu),
1- hydroxy-2-[(3,4-dimethylfenyl)imino] imidazolidinhydrobromid o teplotě téní 198 až 200 °C (ze směsi acetonitrilu a diethyletheru),
2- [(6-chlor-2-methylfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidlnhydrobromid o teplotě téní 206 až 207 °C (z acetonitrilu),
2- (2,6-dibromfenyl)imino -1-hydroxyimidazolidinhydrobromid o teplotě téní 260 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu),
2-[(4-chlor-2,6-diethylfenyl)iminq]-1-hydroxyimldazolidln o teplotě téní 170 až 171 °C (z diisopropyletheru), ,-hydroxy-2-[(2-jodfenyl)imino]imidazolidinhydrobromid o teplotě tání 189 až 190 °C (z acetonitrilu),
2-[(2-chlorfenyl)iminó]-1-hydroxyimidazolidinhydrobromid o teplotě téní 198 až 200 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu),
2-[(2-bromfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinhydrobromid o teplotě téní 194 až 196 °C (z acetonitrilu),
1- hydroxy-2-[(2-trifluormethylfenyl)imino] imidazolidinhydrobromid o teplotě tání 182 až 183 °C (z acetonitrilu ),
2- [(2,6-dichlorfenyl)imino] -1- [2-(dimethylamino)-ethoxy]lmidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 313 až 215 °C (ze směsi acetonitrilu a ethylacetátu),
2- [(2,6-dichlorfenyl)iminoJ-,-(2-proplonyloxy)imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 198 až 199 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu),
2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(fenethyloxy)imidazolidin o teplotě táni 111 až 112 °C (ze směsi diisopropyletheru a hexanu),
2- f(2,6-dichlorfenyl)imino]-1 - [3-?( diethy lamino )-2,2-dimethylpropoxyJ imidazolidin-(R,R)-tartrát (1:1), který krystaluje se 1,1 mol kyseliny; teplota tání 156 až 157 °C (ze směsi acetonu a etheru),
2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-,-[2-(methylthio)ethoxy]imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 156 °C (rozklad), ethyl-4-{/-[(2,6-diohlorfenyl)imino]-1- imidazolidinyl/oxy butyréthydrochlorid o teplotě tání 113 až 115 °C (ze směsi isopropanolu a acetonu), ,
4- {/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}-máselná kyselina o teplotě tání 115 až 116 °C (z acetonitrilu),
3- {/2-L(2,6-dichlorfenyl)imino]-1- imidazolidinyl/oxy}-1-propanol o teplotě téní 115 až 117 °C (ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru), terc.butyl [{ 2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-1- imidazolidinyl}oxy]fenylacetét o teplotě tání 88 až 90 °C (cyklohexanu), hydrochlorid {/2-[(2,6-dlchlorfenyl)lmino]-1- imidazolidinyl/oxyjfenyloetové kyseliny o teplotě téní 184 až 186 °C (ze směsi chloroformu a acetonitrilu),
1- (allyloxy)-2-[(2,6-dlchlorfenyl)imino]imidazolidinbydrochlorid o teplotě táni 169 až 171 °C (z acetonitrilu), ethyl{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinoxy}acetát-hydrochlorid o teplotě téní 171 až ,73 °C (ze směsi acetonitrilu a diethyletheru),
2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-propyloxyimidazolidinhydrochlorid o teplotě téní 217 až 218 °C (ze směsi methylenchloridu a ethylacetátu),
5- {/2-[(2,6-dichlorfenyDiminoJ-l-imidazolidinyl/oxy}valeronitril-hydrochlorid o teplotě tání 183 až 185 °C (ze směsi acetonu a diethyletheru),
2-[.(2,6-dichlorfenyl)iminoj -1-[2-(2-methoxyethoxýi] imidazolidin-methansulfohát (1:1) o teplotě tání 103 až 104 °C (ze směsi acetonu a diethyletheru),
1- (3-butenyl)-2-^(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidinmethansulfonát o teplotě tání 155 až ,57 °C (ze směsi acetonu a diethyletheru),
2- [(2,6-diohlorfenyl)iminol-1-(4-pentenyl)imidazolidinhydrochlorid o teplotě táni 203 až 207 °C (z acetonu), isopropyl 4-{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}butyrét-hydrochlorid o teplotě téní 134 až 135 °C (z ethylacetátu),
2-[j2,6-dichlorfenyl)imino]-,-[(3,4-dimethoxyfenethyl)oxy]imiaazoliain-oxalét (1:,) o teplotě tání 167 až 168 °C ( z aceton!trilu),
4-{/2-[( 2,6-dichlorf enyl )imino]-1-imidazolidinyl/oxy}butyronitril-hydrochlorid o teplotě téní 183 až 184 °C (ze směsi acetonitrilu a ethylaeetétu), ethyl 5-{/2-L(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}valerát-oxalát (1:1) o teplotě tání 96 °C (z ethylacetátu), ethyl 4-/[2-(fenylamino)-1-imidazolidinyl]oxy/butyrát ve formě oleje;
ethyl 4-{/2-[(6-chlor-2-methylfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy butyrét ve formě oleje, ethyl 4-{/2-Q(2,6-dimethylfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}butyrát ve formě oleje,
4- {/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-,-imidazolidinyl/oxyJ-,-butanol-hydrochlorid o teplotě tání 175 až ,76 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu),
5- (/2-[ (2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyj valerové kyselina o teplotě téní 148 až 150 °C (ze směsi acetonitrilu a ethylacetátu), {/2-[(2,6-diehlorfenyl)imino]-1-imidazolidlnyl/oxy}octové kyselina o taplotě táni ,75 až 176 °C (z acetonitrilu),
4-[(2-fenylimino)-1-imidazolidinyl]oxymáselná kyselina ve formě sklovitá látky,
4-{/2-[(6-chlor-2-methylfenyl)imino]-,-imidazolidinyl/oxy}máselná kyselina o teplotě téní 101 až ,03 °C (rozklad), (z acetonitrilu),
4-/[2-(2,6-dimethylfenyl)-1-imidazolidinyloxy/máselná kyselina o teplotě téní 130 až 132 °C (z acetonitrilu), amid 4-{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}méselné kyseliny o teplotě tání 140 až 14, °C (ze směsi benzenu a cyklohexanu), methyl 4-{/2-[}( 2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}butyrát o teplotě téní až 96 °C (z cyklohexanu), ethyl 4-^/2-[(2,6«-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyJkrotonát o teplotě téní ,37 až 138 °C (z acetonitrilu),
2-[(2-chlorfenyl)imino]-1-(2-propinyloxy)imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 174 až 175 °G (ze směsi methanolu a acetonitrilu), ethyl 4-{/2-Q(2-chlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyJbutyrát ve formě oleje, ethyl 4-í/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyJ-2-methylbutyrét ve formě oleje,
2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-isopropoxyimidazolidinhydroehlorid o teplotě téní 204 až 205 °C (z acetonitrilu), ethyl 2-{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyJbutyrát-hydrochlorid o teplo tě téní 176 až 177 °C, (z acetonitrilu), ethyl 4-{/2-[(2-jodfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}butyrát ve formě oleje, ethyl 2-|/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}-2-methylpropionét-hydrochlorid o teplotě téní 17, až 172 °C (ze směsi ethylacetátu a chlorovodíkové kyseliny ve směsi dioxanu a diethyletheru),
2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(3-methoxypropyl)imidazolidin o teplotě téní 95 až °C (z isopropyletheru),
2-[(2,6-dichlorfenyl)iminó]-1-ethoxyimidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 2,9 až 22, °C ( z acetonu),
1- (cinnamyloxy)-2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání ,23 až 125 °C (ze směsi acetonitrilu a chlorovodíkové kyseliny ve směsi dioxanu a diethyletheru ),
4-{/2-£(2-jodfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}máselné kyselina ve formě pěny,
2- {/2-£(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyJmé8elné kyselina ve formě pěny,
2-ζ/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyJ-2-methylpropionová kyselina o teplotě tání 194 až 195 °C (z chloroformu),
4-{/2-[/2-chlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}méselné kyselina ve formě pěny,
4-{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidlnyl/oxyJ-2-methylméselná kyselina; hydrochlorid taje při 202 až 203 °C (z acetonitrilu),
2-{[/2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyJ[aet)iyl}-3-furankerboxylovó kyselina o teplotě tání 175 °C (rozklad) (z acetonitrilu),
2-f(2,5-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidlnhydrobromid o teplotě tání 214 až 215 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu),
2-f(2,3-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinhydrobromid o teplotě tání 190 až 191 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu),
2-f(2,4-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinhydrobromid o teplotě tání 217 až 218 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu),
1-(2-aminoethoxy)-2-f(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidin o teplotě táni 129 až 130 °C (z acetonitrilu),
1-(4-aminobutoxy)-2-f(2,6-dichlorfenyl)iminó]imidazolidin-dihydrochlorid o teplotě tání 234 až 237 °C (ze směsi acetonitrilu a methanolu),
1- (2-butinyloxy)-2-f(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 198 °C (rozklad) (ze směsi acetonitrilu a chlorovodíkové kyseliny v dioxanu),
2- f(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(furfuryloxy)imidazolidin o teplotě tání 123 až 124 °C (z isopropyletheru); odpovídající hydrochlorid taje při 162 až 164 °C (ze směsi aeetonitril.u, dioxanu a diethyletheru), ethyl 2-|}{/2-f (2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl]-3-furoét o teplotě tání 99 °C ( z isopropyletheru); odpovídající fumarát taje při 154 až 156 °C (ze směsi methanolu a acetonitrilu),
2-f(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(2-thienylmethoxy)imidazolidin o teplotě tání 101 až 102 °C (ze směsi methylenchloridu a cyklohexanuJ; odpovídající hydrochlorid taje při 211 °C (rozklad) (ze směsi acetonu a chlorovodíkové kyseliny v dioxanu),
2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(2-methoxyethoxy)imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 125 až 127 °C (ze směsi acetonu a chlorovodíkové kyseliny ve směsi dioxanu a diethyletheru) , methyl-4-^/2-[(2,6-diehlorfenyl)imino]imidazolidinyl/oxy}-3-methylkrotonét ve formě směsi isomerů cis-trans (1:1) o teplotě tání 84 až 85 °C (z isopropyletheru), ethyl 2-{/2-f(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy} propionét o teplotě tání 79 až 80 °C ( z cyklohexanu); hydrochlorid taje při 185 až 186 °C (ze směsi acetonitrilu a chlorovodíkové kyseliny ve směsi dioxanu a diethyletheru),
2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(3-thienylmethoxy)imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 204 až 206 °C (ze směsi acetonu a chlorovodíkové kyseliny ve směsi dioxanu a diethyletheru) ,
2-f(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-f(3-methyl-2-butenyl)oxy]imidazolidinhydrochlorid o teplotě tání 153 až 154 °C (ze směsi acetonitrilu a chlorovodíkové kyseliny ve směsi dioxanu a diethyletheru),
2-f(2,6-dichlorfenyl)imino3-1-(3-fUrylmethoxy)imidazolidinhydrochlorid o teplotě téní 204 až 206 °C (z acetonitrilu),
4-{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}-N-methylbutyraraid o teplotě tání 147 až 149 °C (ze směsi methylenchloridu a isopropyletheru),
4-{/2-f (2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}-II,N-dimethylbutyramid o teplotě téní 126 až 128 °C (ze směsi methylenchloridu a Isopropyletheru),
2-[f/2-f (2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl] pyridin o teplotě téní 116 až 118 °C (z isopropyletheru); odpovídající dihydrochlorid taje při 175 až 176 °C za rozkladu (ze směsi methanolu a acetonitrilu),
2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(3-pentinyloxy)imidazolidin o teplotě téní 104 až 105 °C (z isopropyletheru),
2- f(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazOlidinhydrobromid o teplotě téní 230 °C za rozkladu (z 48% bromovodíkové kyseliny),
3- [{/2-f(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl]pyridin o teplotě téní 151 až 152 °C (ze směsi methylenchloridu a isopropyletheru); odpovídající dihydrochlorid taje při 222 °C za rozkladu (ze směsi acetonitrilu a dioxanu),
4- [{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methylj pyridin o teplotě téní 160 až 161 °G (ze směsi acetonitrilu a isopropyletheru); odpovídající dihydrochlorid taje při 180 °C za rozkladu (za směsi methanolu a acetonitrilu),
2-f]/2-[(2,3-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl]pyridindihydrobromid o teplotě tání 154 až 155 °C za rozkladu (ze směsi methanolu a acetonu),
2-ff/2-[(2,4-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl] pyridindihydrochlorid o teplotě téní 179 až 180 °C za rozkladu (z acetonu),
2-f]/2-[(2,5-dichlorfenyl)imlno]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl]pyridin ve formě oleje,
2-f{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidiny1/oxy} methyl]-5-methylpyridin o teplotě tání 147 až 148 °C (ze směsi methylenchloridu a isopropyletheru); odpovídající dihydrobromid taje při 163 až 164 °C za rozkladu (z aoetonitrilu),
2-[{/2-[(2,6-dichlorfenyl)iminoJ-1-imidazolidinyl/oxy}methyl] -6-methylpyridin o teplo-“ tě téní 132 až 133 °C (ze směsi acetonu a isopropyletheru); odpovídající dihydrochlorid taje při 190 °C za rozkladu (z acetonu),
2-f{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1 -imidazolidinyl/oxy} methyl] -5-ethylpyridin o teplotě táni 103 až 104 °C (z isopropyletheru), rac. —2—1 — {/2- [ (2,6-diohlorf enyl) imino] -1 -imidazolidinyl/oxy} ethyl] pyridindihydrochlorid o teplotě tání 218 až 219 °C (ze směsi aoetonitrilu a acetonu),
5-[]/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-,-imidazolidinyl/oxy}methyl]isoxazol o teplotě tání 87 až 88 °C (z isopropyletheru); odpovídající hydrochlorid taje při 171 °C za rozkladu (z acetonu),
2-ff/2-[(2-chlorf enyDimino]-1-imidazoli dinyl/oxy}methyl]pyridindi hydrochlorid o teplo tě téní 175 až 176 °C (ze směsi aoetonitrilu a dioxanu),
2-|ff/2-[(2-bromfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl] pyridindihydrobromid o teplotě tání 186 až 187 °C (z 3035 bromovodíku v ledové kyselině octové),
2-[f/2-[(2,6-dibromfenyl)imlno]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl]pyridindihydrochlorid o teplotě tání 187 až 188 °C za rozkladu (ze směsi methanolu a aoetonitrilu),
2-f{/2-[(2,6-dimethylfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl]pyridindihydrochlorid , o teplotě téní 196 až 197 °C za rozkladu (z aoetonitrilu),
2- ff/2-[(6-ehlor-2-methylfenyl)imino]-1-imidazolidiny1/oxy}methyl]pyridindihydrochlorid o teplotě téní 187°C (z aoetonitrilu),
3- |f/2-[(6-chlor-2-methylfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl]pyridin o teplotě tání 1,0 až ,1, °C (ze směsi methylenchlorid a isopropyletheru); odpovídající dihydrochlorid taje při 221 až 222 °C za rozkladu (z aoetonitrilu),
2- f{/2-[ (2,6-dichlor-4-fluorfenyl)imino] -1-imidazolidinyl/oxy} methyl] pyridindihydrobromid o teplotě tání 199 až 200 °C ze rozkladu (ze směsi methanolu a aoetonitrilu),
5-[{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methylJ-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino [4,5-c] pyridin o teplotě tání 190 až 192 °C (ze směsi methanolu a aoetonitrilu),
4- ff 1 -f/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-,-imidazolidinyl/oxy)ethyl] pyridindihydrochlorid o teplotě tání >300 °C (ze směsi methanolu a aoetonitrilu),
5- f f/2-[ (2,6-diohlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}methyl] -2,3-dimethoxypyridindihydroohlorid o teplotě tání 172 až 175 °C za rozkladu (ze směsi aoetonitrilu a dioxanu),
3- f 1 - f/2- [(2,6-di chlorf enyl )imino] -1 -imidazolidinyl/oxy] ethyl}pyridln-dihydrochlorid o teplotě tání 262 °C za rozkladu (ze směsi aoetonitrilu a dioxanu),
1-(cyklohexyloxy)-2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidin-fumarét o teplotě téní 163 až 164 °C (z acetonu),
5-{[/2-[( 2,6-di chlorf enyl )imino]-1-imi dazolidinyl/oxy ]mathyl} -3-hydroxy-2-methyl-4-oyridinmethanol-dihydrochlorid o teplotě téní 216 až 218 °C (ze směsi methanolu e acetonitrilu).
Příklad A
Výroba lakových tablet následujícího složení:
2-[(2,6-dichlorfenyl) imi no] -1 - (furfuryloxy)i mi da zolidi n-hydroohlori d 5,5 6 mg práškové laktóza 34,44 mg bílý kukuřičný škrob 59,0 mg mastek ®»5 “8 hořečnaté sůl stearové kyseliny hmotnost jédra sušina vrstvy laku hmotnost lakované tablety
0,5 mg
100,0 mg asi 7,0 mg asi 107,0 mg
Směs účinné látky s práškovou laktózou a s jedním dílem kukuřičného škrobu se zvlhčí zmazovatělým škrobem připraveným z dalšího dílu kukuřičného škrobu a vody, směs se prohněte, granuluje, vysuší se a proseje sítem, K tomuto granulátu se přimísí zbylý kukuřičný škrob, mastek a hořečnaté sůl stearové kyseliny a ze směsi se lisují jédra o hmotnosti po 100 mg. Tato jédra se lakují obvyklými metodami, přičemž se aplikuje asi 7,0 mg sušiny laku.
Přiklad B
Výroba lakovaných tablet následujíího složení:
| e thy1 2-{/2-[(2,6-di chlorfenyl)imi no]-1 | I -imi dazoli di nyl/oxyj butyrá t-hydrochloři d | 110,1 | mg |
| práškové laktóza | 104,9 | mg | |
| bílý kukuřičný škrob | 125,0 | mg | |
| mastek | 9,0 | mg | |
| hořečnatá sůl stearové kyseliny | 1,0 | mg | |
| hmotnost jédra | 350,0 | mg | |
| hmotnost laku v sušině | asi | 20,0 | mg |
| hmotnost lakované tablety | asi | 370,0 | mg |
Směs účinné látky s práškovou laktózou a s jedním dílem kukuřičného škrobu se zvlhči zmazovatělým škrobem připraveným z dalšího dílu kukuřičného škrobu a vody, směs se prohněte, granuluje se, vysuší se a proseje sítem. K tomuto granulátu se přimísí zbylý kukuřičný škrob, mastek a hořečnatá sůl stearové kyseliny a ze směsi se lisují jédra po 350 mg. Tato jádra se lakují některou z obvyklých metod za použití asi 20 mg laku (v sušině).
Claims (27)
1. Způsob výroby nových 2-imidazolidinových derivátů obecného vzorce I v němž 12 λ
E , R a RJ znamenají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s laž 6 atomy uhlíku, alko xyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen nebo trifluormethylovou skupinu a r4 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, kar boxyalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alky2123,0 ,8 lech, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové i alkoxylové části, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech i alkylu, aminokarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, alkoxykarbonylalkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino[4,5-o] pyridin-5-yl)methylovou skupinu, [5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-6-methyl-3-pyridyl]methylovou skupinu, alfa-karboxybenzylovou skupinu, alfa-alkoxykarbonyl-alfa-alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části nebo přes skupinu -CH(R9)- vázanou, popřípadě skupinou -COOR substituovanou 5člennou nebo, popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 6člennou aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 nebo 2 heteroatomy, přičemž jako heteroatomy přicházejí v úvahu kyslík, dusík nebo síra a c
R znamená vodík nebo methylovou skupinu a
R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky použitelných solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzoroe II (II) v němž
A
R1, R2 a R3 znamená skupinu -N=C nebo -NH-CN,
Y přičemž
X a Y znamenají halogenm merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzoroe IV h2n-ch2-ch2-nh-or4 (IV) v němž
R4 mé shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelné adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu vzorce
-N=C nebo -NH-CN, přičemž X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkyl1 2 1 thioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R , R a R znamenají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen nebo trifluormethylovou skupinu, působí sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R4 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, kyanalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, alko,xyálkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech a alkylu, aminokarbonylakylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině a se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a alkylu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alfa-karboxybenzylovou skupinu, alfa-alkoxykarbonyl-alfa-alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a alkylu nebo přes skupinu -CH(R^)_ vázanou, popřípadě skupinou -COOR substituovanou 5člennou, nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou éčlennou aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 nebo 2 heteroatomy, přičemž jako heteroatomy přicházejí v úvahu kyslík, dusík nebo síra a F( znamená vodík nebo methyl a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, načež se popřípadě získané sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelné adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina
1 2 3 obecného vzorce II, v němž A, R a R mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2, a R znamená vodík, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R^ má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, a popřípadě se získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
4. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloui 2 λ čenine obecného vzorce II, v němž A, R , R a R mají význam uvedený v bodě 1 až 3, přičemž 1 2 substituenty R a R jsou v poloze 2, 6 fenylového kruhu, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R^ mé význam uvedený v bodě 1 až 3, a popřípadě se získané sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelné adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se nechá reagovat slou1 2 3 čenina obecného vzorce II, v němž A, R , R a R mají význam uvedený v bodě 1 až 4, při1 2 čemž však substituenty R a R mají stejný význam, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R^ má význam uvedený v bodě 1 až 4, a popřípadě se získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se nechá reagovat slou3 1 2 čenina obecného vzorce II, v němž A a R mají význam uvedený v bodech 1 až 5, a R a R znamenají halogen, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R^ mé význam uvedený v bodech 1 až 5, a popřípadě se získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného
3 1 2 vzorce II, v němž A a R mají vyznám uvedeny v bodech 1 až 5, a R a R znamenají chlor, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R^ má význam uvedený v bodech 1 až 5, načež se popřípadě získané sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se nechá reagovat slou12 3 čenina obecného vzorce II, v němž A, R , R a R mají význam uvedený v bodech 1 až 7, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R^ znamená alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlí212310 ku, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu, nebo přes skupinu -CH(R3)- vázanou, popřípadě skupinou -COOR substituovanou 5člennou, nebo popřípadě alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou óčlennou aromatickou heterooyklickou skupinu s 1 nebo 2 heteroatomy, přičemž jako heteroatomy přicházejí v úvahu kyslík, dusík nebo síra a znamená vodík nebo methylovou skupinu a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, načež se popřípadě získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitel ná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adi ční sůl s kyselinou.
9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného 12 3 vzorce II, v němž A, R , R a R mají vyznám uvedený v bodech 1 až 7, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R^ znamená alkinylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, karboxymethylovou skupinu, karboxypropylovou skupinu, ethoxykarbonylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atoc my uhlíku v alkenylové části nebo přes skupinu -CH(R )- vázanou pyridylovou skupinu nebo nesubstituovanou 5člennou heterooyklickou skupinu s 1 atomem kyslíku nebo síry, načež se popřípadě získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná ediční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou ediční sůl s kyselinou.
10. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecná1 2 3 ho vzorce II, v němž A, R , R a R mají význam uvedený v bodech 1 až 7, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R^ znamená propargylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, nerozvětvenou ethoxykarbonylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části nebo přes skupinu -CH(R^)- vázanou pyridylovou nebo furylovou skupinu, načež se popřípadě získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
11. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 10, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A mé význam uvedený v bodech 1 až 10, R3 znamená 1 2 vodík, R a R znamenají halogen, výhodně chlor, v poloze 2 a 6 se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R4 znamená propargylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, nerozvětvenou ethoxykarbonylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části nebo přes skupinu -CH(R^)- vázanou pyridylovou nebo furylovou skupinu, načež se popřípadě získané sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
12. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo -N=C(X)(Y), kde X y Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, i 2 3 methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R znamená vodík a R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylováho zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R^ znamená vodík.
13. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-|j2,6-dibromfenyl)imino]-1-hydroxyimidazoličinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupi12 3 nu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R znamená vodík a R a R znamenají brom v poloze 2 a 6 fenylováho zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž znamená vodík.
14. Způsob podle bodu 2 k výrobě 1-hydroxy-2-[(2-jodfenyl)imino]imidazolidinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu,
12 3 methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R a R znamenají vodík a R znamená jod v poloze 2 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R4 znamená vodík.
15. Způsob podle bodu 2 k výrobě 4-{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazoličinyl/oxy}butyrétu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R1 znamená vodík a R2 a R^ znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R4 znamená 3-ethoxykarbonylprop-l-ylovou skupinu.
16. Způsob podle bodu 2 k výrobě 4-{/2-[(2,6-dichlorferiyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}méselné kyseliny, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
1 2 λ
R znamená vodík a R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R4 znamená 3-karboxyprop-1-ylovou skupinu.
17. Způsob podle bodu 2 k výrobě ethyl 2-^/2[(2,6-dichlorfenyl)iminq]-1-imidazolidinyl/oxy}butyrátu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
1 2 3
R znamená vodík a R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R4 znamená 1-ethoxykarbonylprop-1-ylovou skupinu.
18. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-['(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(2-propinyloxy)imidazolidiríu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R1 znamená
2 3 vodík a R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R4 znamená 2-propin-1-ylovou skupinu.
19. Způsob podle bodu 2 k výrobě {/2-[\2,6-diehlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyjoctové kyseliny, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
12 3
R znamená vodík a R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R4 znamená karboxymethylovou skupinu.
20. Způsob podle bodu 2 k výrobě ethyl 4-{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}krotonátu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R1 znamená vodík a R2 a R^ znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R4 znamená 3-ethoxykarbonyl-2-propen-1-ylovou skupinu.
21. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-J\2,6-dichlorfenyl)imino]-1-ethoxyimidazolidinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R1 znamená vodík
2 3 a R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R4 znamená ethylovou skupinu.
22. Způsob podle bodu 2 k výrobě 1-(2-butinyloxy)-2-[(2,6-diohlorfényr)imino]imidazolidinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskuplnu s 1 až 3 atomy uhlíku, E1 znamená vodík, a R2 a R3 znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R4 znamená skupinu 2-butin-1-ylovou.
23. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-[(2,6-dichlorfenyl)iminoJ-1-(furfuryloxy)imidazolidinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R1 znamená 2 3 vodík a R a RJ znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R4 znamená furylmethylovou skupinu.
24. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-|]{/2-[(2,6-diehlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyjmethyl] pyridinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A zanemaná skupinu -NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, 1 2 3 a R znamená vodík, R a RJ znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R4 znamená 2-pyridylmethylovou skupinu.
25. Způsob podle bodu 1 k výrobě 3-[{/2-[(2,6-diohlorfenyl)iminoj-1-imidazolidinyl/oxy}methyl]pyridinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
12 3
R znamená vodík, R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R4 znamená 3-pyridylmethylovou skupinu.
26, Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-|]]/2-[(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)imino]-1-imidazi9lidinyl/oxy]methyl] pyridinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
1 2 3
R znamená fluor v poloze 4, R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R4 znamená 2-pyridylmethylovou skupinu.
27. Způsob podle bodu 1 k výrobě 5-[]]/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy]methyl]-3-hydroxy-2-methyl-4-pyridinmethanolu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená skupinu -NH-CN nebo skupinu -N=C(X)(Y), kde
X a Y znamenají halogen, merkaptoskupinu, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo alkylthioaku1 2 3 pinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R znamená vodík a R a R znamenají chlor v poloze 2 a 6 fenylového zbytku, se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R4 znamená skupinu [5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-6-methyl-3-pyridyl] methylovou.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU78467 | 1977-11-07 | ||
| CH966878 | 1978-09-15 | ||
| CS787188A CS212309B2 (en) | 1977-11-07 | 1978-11-03 | Method of making the new 2-iminoimidazolidine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212310B2 true CS212310B2 (cs) | 1982-03-26 |
Family
ID=27176274
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS802609A CS212310B2 (cs) | 1977-11-07 | 1980-04-15 | Způsob výroby nových 2-iminoimidazolidinových derivátů |
| CS802610A CS212311B2 (cs) | 1977-11-07 | 1980-04-15 | Způsob výroby nových 2-iminoimidazolidinových derivátů |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS802610A CS212311B2 (cs) | 1977-11-07 | 1980-04-15 | Způsob výroby nových 2-iminoimidazolidinových derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS212310B2 (cs) |
-
1980
- 1980-04-15 CS CS802609A patent/CS212310B2/cs unknown
- 1980-04-15 CS CS802610A patent/CS212311B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS212311B2 (cs) | 1982-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Petersen et al. | Synthesis and hypotensive activity of N-alkyl-N''-cyano-N'-pyridylguanidines | |
| DE69836332T2 (de) | Benzyliden-1,3-dihydro-indol-2-on-derivate als inhibitoren von rezeptor tyrosin kinasen, insbesondere von raf kinasen | |
| CZ20032696A3 (cs) | Thiohydantoiny a jejich použití při léčení cukrovky | |
| JP5595402B2 (ja) | アンドロゲン受容体モジュレーターとしての新規イミダゾリジン化合物 | |
| FI79103C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydropyridinderivat. | |
| HU198205B (en) | Process for production of 1,4-dihydro-piridins and medical compositions containing them | |
| FI83511C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva etylendiaminmonoamidderivat. | |
| BG99879A (bg) | Инхибитори на нiv реверсивна транскриптаза | |
| EP0352581A2 (de) | Aethylendiaminmonoamid-Derivate | |
| NZ206614A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| HU184259B (en) | Process for producing 2-imidazoline derivatives | |
| HU191092B (en) | Process for producing 1,4-dihydro-pyridine derivatives | |
| CS249115B2 (en) | Method of new imidazolylphenylamides production | |
| US6255327B1 (en) | Diphenyl-substituted heterocycles, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| US20020045651A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing triazolones and methods of treating neurodegenerative disease using triazolones | |
| US4511720A (en) | 2-Imino-imidazolidine derivatives | |
| EP0354788B1 (en) | Novel imidazole derivatives | |
| DE69201184T2 (de) | 5- Piperazinylalkyl-1,5-Benzothiazepinone verwendbar als Calciumantagonisten. | |
| US4859691A (en) | Certain 1,2-benzisoxazole derivatives | |
| US4459412A (en) | 1-Benzylimidazole derivatives | |
| WO2020167952A1 (en) | Mat2a inhibitors | |
| CS212310B2 (cs) | Způsob výroby nových 2-iminoimidazolidinových derivátů | |
| HUP0300028A2 (en) | Thienopyridine derivatives, their production and use and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK149364B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-aminer | |
| US4948812A (en) | 1-phenoxy-3-amino-2-propanols use thereof |