NO176142B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkoksyfenylderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkoksyfenylderivater Download PDF

Info

Publication number
NO176142B
NO176142B NO883503A NO883503A NO176142B NO 176142 B NO176142 B NO 176142B NO 883503 A NO883503 A NO 883503A NO 883503 A NO883503 A NO 883503A NO 176142 B NO176142 B NO 176142B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
benzenesulfonyl
formula
isopropyl
mol
Prior art date
Application number
NO883503A
Other languages
English (en)
Other versions
NO883503D0 (no
NO176142C (no
NO883503L (no
Inventor
Jean Gubin
Pierre Chatelain
Henri Inion
Jean Lucchetti
Jean-Marie Mahaux
Jean-Noel Vallat
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/082,554 external-priority patent/US4957925A/en
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO883503D0 publication Critical patent/NO883503D0/no
Publication of NO883503L publication Critical patent/NO883503L/no
Publication of NO176142B publication Critical patent/NO176142B/no
Publication of NO176142C publication Critical patent/NO176142C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/22—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye karbocykliske eller heterocykliske derivater. Spesielt angår oppfinnelsen fremstillingen av nye aminoalkoksyfenylderivater med den generelle formel:
hvor:
B utgjør en -S-, -SO- eller -S02-gruppe,
A utgjør et rettkjedet eller forgrenet alkylenradikal med 2 - 5 karbonatomer eller et 2-hydroksypropylenradikal, hvor hydroksygruppen eventuelt er substituert med et lavere alkylradikal,
R3 utgjør et alkylradikal eller et radikal med formel:
hvor Alk utgjør en enkeltbinding eller et lineært eller forgrenet alkylenradikal med 1-5 karbonatomer og Ar står for et pyridyl-, fenyl-, 2,3-metylendioksyfenyl- eller 3,4-metylendioksyfenylradikal eller en fenylgruppe som er substituert med én eller flere substituenter som kan være like eller forskjellige, og er valgt fra halogenatomer, lavere alkylgrupper eller lavere alkoksygrupper,
RA utgjør hydrogen eller et alkylradikal,
Cy representerer en gruppe med formel:
R utgjør hydrogen, et alkylradikal, et benzylradikal eller et fenylradikal, som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som kan være like eller forskjellige, halogenatomer, for eksempel fluor, klor, brom, R5 og R6 sammen med det karbonatom som de er tilknyttet,
danner:
- en eventuelt aromatisk mono- eller dicyklisk karbocyklisk gruppe som har fra 5 til 10 karbonatomer og eventuelt er substituert med en R-gruppe i a-stillingen i forhold til methingruppen, - en eventuelt aromatisk 5-leddet heterocyklisk gruppe, hvor heteroatomene eller heterogruppene er valgt fra
i I
gruppene O, S, N, -N-Rn; O og N; O og -N-Rn; S og N; S
l I
og -N-Rn; N og N; N og -N-Rn, hvor Ru er hydrogen, lavere benzyl, halogenbenzyl eller fenyl, idet den heterocykliske gruppe eventuelt kan være substituert med en R-gruppe i a-stilling i forhold til methingruppen og eventuelt substituert med én eller to grupper valgt blant lavere alkyl- og fenylgrupper,
- en eventuelt aromatisk 6-10-leddet mono- eller dicyklisk heterocyklisk gruppe, hvor heteroatomene eller
i
heterogruppene er valgt fra O, S, N, -N-Ru; O og N; O og
-Ni -Rn; S og N; S og -Ni-Rn<;> N og N; N og -N-R11# idet den heterocykliske gruppe eventuelt er substituert med
en R-gruppe i a-stilling i forhold til methingruppen,
R7 og R8 som er like eller forskjellige, hver utgjør hydrogen, et lavere alkylradikal eller et fenylradikal eller sammen med det karbonatom som de er tilknyttet,
utgjør en eventuelt aromatisk 6-leddet karbocyklisk ring, R9 betyr oksygen,
i
R10 betyr oksygen eller en gruppe -N-Ru
R12 og R13, som er like eller forskjellige, hver utgjør hydrogen, et lavere alkylradikal eller et benzylradikal, med det forbehold at når Cy representerer et 2-benzo-tiazolyl-radikal, B er S, A er dimetylen og R3 er etyl, betyr R4 ikke etyl og at Cy ikke representerer et 1-indolizinylradikal, og dets N-oksyd og farmasøytisk akseptable salter.
I denne sammenheng er til de ovenfor nevnte betegnelser, både i beskrivelsen og i kravene, knyttet følgende betydninger: "alkyl" står for rette eller forgrenede mettede alifatiske hydrokarbonrester med opp til 8 karbonatomer, så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, n-heptyl eller n-oktyl,
"lavere alkyl" står for mettede alifatiske hydrokarbonrester med opp til 4 karbonatomer, så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl eller 1-metylpropyl, "lavere alkoksy" står for en hydroksygruppe som er substituert med en lavere alkylgruppe som definert ovenfor,
"cykloalkyl" står for en alicyklisk ring som har fra 3 til 6 karbonatomer.
Under hensyntagen til de ovenfor angitte betydninger, kan således: R betegne, spesielt, et metyl-, etyl-, n-propyl-, iso propyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert-butyl-, 1-metylpropyl-, n-pentyl-, neopentyl-, fenyl-, monofluor-, mono-klor- eller monobromfenyl-, difluor-, diklor- eller
dibromfenylradikal,
A kan betegne, spesielt, en 1,2-etylen-, 1,3-propylen-, 2-metyl-1,3-propylen-, 1,4-tetrametylen- eller 1,5-penta-metylenkjede,
R3 kan betegne, spesielt, et metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert-butyl-, 1-metylpropyl-, n-pentyl-, n-heksyl-, n-heptyl-, n-oktyl-, fenyl-, benzyl- eller fenetylradikal, et metoksyfenyl-, eller et dimetoksyfenetyl-, for eksempel 3,4-dimetoksy-fenetylradikal, et dimetylfenetyl-, dimetoksyfenyl-, dimetoksybenzyl- eller pyridyletylradikal eller et fenetylradikal som i den aromatiske del er substituert med metyl- og metoksyradikaler,
Ri, kan betegne, spesielt, et metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert-butyl-, n-pentyl-,
neopentyl-, n-heksyl-, n-heptyl- eller n-oktylradikal,
R3 og R;, tilsammen kan betegne, spesielt, et 1,4-tetrametylen-, 1,5-pentametylen-, 3-okso-l,5-pentametylen-, 3-aza-1,5-pentametylen-, 3-metyl-aza-l,5-pentametylen-, 3-fenylaza-1, 5-pentametylen- eller -CH=CH-N=CH-.radikal, slik at R3 og R4 sammen med det nitrogenatom som er er tilknyttet, spesielt kan betegne pyrrolidinyl-, piperidyl-, morfolinyl-, piperazinyl-, 4-metylpiper-azinyl-, 4-fenylpiperazinyl- eller lH-imidazolylradikal. Cy kan betegne, spesielt, et fenyl-, cykloheksenyl-, inden-yl-, naftyl-, dihydronaftyl-, pyridyl-, dihydropyridyl-, furyl-, dihydrofuryl-, tienyl-, dihydrotienyl-, pyrrolyl-, dihydropyrrolyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, oksazolyl-, isoksazolyl-, tiazolyl-, benzofuryl-, benzotienyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, benzoksazolyl-, kinolinyl-, benzisoksazolyl-, cinnolinyl-, kinoksalinyl-, kina-zolinyl-, indolinizin-3-yl-, tienopyridyl-, tetrahydro-tienopyridyl-, pyrrolopyridyl-, pyrazolopyridyl-, pyrrol-opyridazinyl-, imidazopyridyl-, dihydrofuranoyl-, imidazolinoyl-, kromonylradikal.
En spesielt verdifull klasse av forbindelser med formel (1) utgjøres av slike hvor Cy representerer en indolizin-3-ylgruppe.
En annen klasse av forbindelser med formel (1) er slike hvor R3 representerer en gruppe med formel -Alk-Ar.
En spesiell klasse av egnede forbindelser med formel (1) er slike hvor R3 representerer hydrogen og RA representerer tert-butyl, eller R3 og R^, hver representerer n-propyl eller n-butyl.
Spesielt egnede forbindelser med formel (1) er slike hvor
utgjør en
[N-metyl-N- ( 3 , 4-dimetoksy-/?-f enetyl) am i no ] propyloksy gruppe.
Andre verdifulle forbindelser med formel (1) er slike hvor R representerer en isopropylgruppe.
Oppfinnelsen angår også fremstillingen av farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (1) med en organisk eller uorganisk syre.
Som eksempler på organiske salter av denne type kan nevnes oksalatet, maleatet, fumaratet, metansulfonatet, benzoatet, ascorbatet, pamoatet, succinatet, heksamatet, bismetylensalicylatet, etandisulfonatet, acetatet, propionatet, tartratet, salicylatet, citratet, glukonatet, laktatet, malatet, cinnamatet, mandelatet, citrakonatet, aspartatet, palmitatet, stearatet, itaconatet, glykolatet, p-aminobenzoatet, glutamatet, benzensulfonatet og teofyllin-acetatet, samt salter dannet med en aminosyre, som f.eks. lysin- eller histidinsaltet.
Som eksempler på uorganiske salter av denne type kan nevnes hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, sulfamatet, fosfatet og nitratet.
En annen side av oppfinnelsen angår fremstilling av N-oksyd-derivater av forbindelser med formel (1).
Forbindelsene med formel (1) kan enkelte ganger forekomme i form av optiske isomerer, spesielt som resultat av det asymmetriske karbonatom som forekommer når A utgjør en 2-hydroksypropylenkj ede.
Oppfinnelsen angår fremstilling av alle isomerer av forbindelser med formel (1), hvor isomerene kan være i den høyredreiende eller venstredreiende form eller i form av en blanding, for eksempel i form av en racemisk blanding.
Det har vist seg at aminoalkoksyfenylderivatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, har eksepsjonelle farmakologiske egenskaper, spesielt kalsiumtransport-hemmende egenskaper, samt bradykarde, hypotensive og antiadrenerge egenskaper.
Sett fra dette synspunkt er de foretrukne forbindelser slike hvor B utgjør en -S02-gruppe.
Disse egenskapene kan gjøre de aktuelle forbindelser svært nyttige ved behandling av enkelte patologiske syndromer av det kardiovaskulære system, spesielt i behandlingen av angina pectoris, hypertensjon, arytmier og utilstrekkelig cerebral sirkulasjon. Innenfor antitumorfeltet kan forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, være nyttige som potensierende midler for anticancer-medikamenter.
Farmasøytiske eller veterinære preparater kan som virkestoff inneholde minst ett aminoalkoksyfenylderivat med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette derivat, eller et N-oksyd-derivat derav, i kombinasjon med et farma-søytisk bæremiddel eller et passende hjelpestoff.
Avhengig av den valgte administrasjonsmåte, vil den daglige dosering for en person med en vekt på 60 kg, ligge mellom 2 og 500 mg av en forbindelse med formel (1).
Forbindelsene med formel (1) kan oppnås:
I. Når B utgjør en - S- eller - S02- gruppe og A utgjør et alk<y>lenradikal, ved å kondensere, i nærvær av en syreakseptor og i et polart oppløsningsmiddel så som dimetylsulfoksyd, eller en alkohol, for eksempel butanol, eller et keton så som metyletylketon, eller et upolart oppløsningsmiddel, så som et aromatisk hydrokarbon, for eksempel benzen, toluen eller xylen,
et 4-alkoksyfenylderivat med den generelle formel:
hvor B' står for en -S- eller -S02-gruppe, Cy har de samme betydninger som ovenfor, A utgjør et alkylenradikal som definert under formel I og X utgjør et halogenatom, fortrinnsvis brom, eller en alkylsulfonyloksygruppe med 1-4 karbonatomer, for eksempel metansulfonyloksy, eller en arylsulfonyloksygruppe med 6-10 karbonatomer, så som benzensulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy,
med et amin med den generelle formel:
hvor R3 og R4 har de samme betydninger som ovenfor, for å danne det ønskede aminoalkoksyfenylderivat med formel (1) i form av en fri base.
Generelt, foretas den aktuelle kondensasjon ved en temperatur mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt, med en syreakseptor som for eksempel er et alkalimetallkarbonat eller -hydroksyd eller et overskudd av amin med formel (3).
De aktuelle forbindelser med formel (2) kan oppnås:
a) når X er et halogen, ved kondensasjon av et 4-hydroksy-fenyl derivat med den generelle formel: hvor Cy og B' har de samme betydninger som ovenfor, med et dihalogenalkan med den generelle formel:
hvor A står for et alkylenradikal som definert under formel (1) og Hal står for et halogenatom, fortrinnsvis brom, idet reaksjonen utføres under tilbakeløpsbehandling i et oppløsningsmiddel så som metyletylketon eller N,N-dimetylformamid, i nærvær av et basisk middel, så som et alkalimetallkarbonat, for eksempel kaliumkarbonat, et alkalimetallhydrid, så som natriumhydrid, et alkalimetallhydroksyd, for eksempel natrium- eller kaliumhydroksyd, eller et alkalimetallalkoholat, for eksempel natriummetylat eller etylat,
b) når X står for en alkylsulfonyloksy- eller arylsul-fonyloksy gruppe, ved kondensasjon av et halogenid med
den generelle formel:
hvor Hal har samme betynding som ovenfor og W står for et alkylsulfonylradikal med 1-4 karbonatomer, for eksempel metansulfonyl, eller et arylsulfonylradikal med 6-10 karbonatomer, for eksempel benzensulfonyl eller p-toluen-sulfonyl, i et oppløsningsmiddel som er en syreakseptor, for eksempel pyridin, med et 4-hydroksyalkoksyderivat med den generelle formel:
hvor Cy og B' har de samme betydninger som ovenfor og A står for et alkylenradikal som definert under formel (1).
Med hensyn til forbindelsene (6), kan disse fremstilles ved i et egnet oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid og i nærvær av et basisk middel så som et alkalimetallkarbonat, for eksempel kaliumkarbonat, et alkalimetallhydroksyd, så som natrium- eller kaliumhydroksyd, et alkalimetallhydrid, så som natriumhydrid, eller et alkalimetallalkoholat, for eksempel natriummetylat eller -etylat, og kondensere et 4-hydroksyfenylderivat (4) med en halogenert alkohol med den generelle formel:
hvor A står for et alkylenradikal, som definert under formel (1), og Hal har den samme betydning som ovenfor.
Forbindelser med formel (4) er kjente produkter, for eksempel forbindelser hvor Cy utgjør en benzofuryl- eller benzotienylgruppe og B' utgjør en -S02-gruppe. Disse forbindelsene er beskrevet i US-patent 4.117.128.
De øvrige forbindelsene med formel (4) kan fremstilles etter en generell fremgangsmåte ved at ønskede forbindelser tilpasses metoden beskrevet i det ovennevnte US-patent eller de fremgangsmåter som er beskrevet nedenfor.
I de fleste tilfeller kan forbindelsene med formel (4) oppnås ved å feste en 4-0-beskyttet benzensulfonyl- eller fenyltiokjede til den nødvendige karbocykliske eller heterocykliske ring ved bruk av en Friedel-Crafts-reaksjon, og fjerne beskyttelsesgruppen (deblokkere) oksygenet i 4-stillingen av benzensulfonyl- eller fenyltiogruppen ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter for regenerering av OH-gruppen.
I det følgende er det angitt eksempler på fremgangsmåter som vanligvis er benyttet for fremstilling av derivater med formel (4) : a) Forbindelser med formel ( 4) hvor Cv representerer en gruppe CD) 1) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en 2-R-indolizin-3-ylgruppe, kan fremstilles ved å omsette et indolizinderivat med den generelle formel: hvor R har den samme betydning som ovenfor og R14 utgjør et lavere alkylradikal, fortrinnsvis etyl, med et halogenid med den generelle formel: hvor B' og Hal har de samme betydninger som ovenfor, i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator, så som aluminiumklorid, for å gi en forbindelse med den generelle formel:
hvor B', R og R14 har de samme betydninger som ovenfor.
Forbindelsen med formel (10) demetyleres deretter ved å benytte en etantiol/aluminiumklorid-blanding for å gi et 4-metoksyfenylderivat med den generelle formel:
hvor B' og R har de samme betydninger som ovenfor, som når de oppvarmes til ca. 2 00°C gir den ønskede forbindelse med formel (4) .
Forbindelsene med formel (8) er enten kjente forbindelser som er publisert i J. Chem. Soc, 1962 s. 2627-2629, eller forbindelser som kan fremstilles i overensstemmelse med de fremgangsmåter som der er beskrevet.
2) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en 2-R-imidazo[l,2-a]pyrid-3-ylgruppe, kan fremstilles fra et 2-R-imidazo[l,2-a]pyridin med et halogenid (9) i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator, så som aluminiumklorid, for å gi en forbindelse med den generelle formel:
hvor B'og R har de samme betydninger som ovenfor.
Forbindelsen med formel (12) demetyleres deretter ved å benytte et passende middel som for eksempel hydrogenbromidsyre eller en etantiol/aluminiumklorid-blanding for å gi den ønskede forbindelse med formel (4).
2-aryl-imidazo[1,2-a]pyridiner er kjent fra J. Med. Chem. 8, s. 305 (1965). De øvrige 2-R-imidazo[1,2-a]pyridiner kan oppnås etter fremgangsmåter beskrevet i den nevnte referanse eller ved å benytte klassiske metoder.
Alternativt, kan forbindelser med formel (12) oppnås fra et 2-R-3-halogen-imidazo[1,2-a]pyridin og alikalimetallsaltet av et 4-metoksyderivat (15). 3) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en pyridyl- eller 3-R-4-pyridylgruppe, kan oppnås ved å demetylere, med et passende middel som f.eks. vandig hydrogen-bromidsyre, et 4-metoksyfenylderivat med den generelle formel: hvor B' har samme betydning som ovenfor og R har samme betydning som ovenfor unntatt hydrogen-betydningen, for å gi den ønskede forbindelse med formel (4). Forbindelsene med formel (13) og (13') hvor B' utgjør en -S02-gruppe, kan fremstilles ved å oksydere et sulfid-derivat med den generelle formel:
hvor R har samme betydning som i formel (13) eller (13').
Forbindelser med formel (14) er kjent fra US-patent 4.128.552. De øvrige forbindelser med formel (14) kan oppnås etter fremgangsmåten beskrevet i det nevnte US-patent, mens forbindelsene med formel (14') kan fremstilles fra et 3-R-pyridin, hvor R er forskjellig fra hydrogen, ved oksydasjon med hydrogenperoksyd i eddiksyre for å gi det korresponderende 3-R-pyridin-N-oksyd som ved omsetning med en salpeter-syre/svovelsyre-blanding fører til det korresponderende 3-R-4-nitro-pyridin-N-oksyd.
Dette nitroderivat omsettes deretter med acetylbromid og så med jernpulver i eddiksyre, for å gi det korresponderende 3-R-4-brompyridin som ved behandling med et tiofenolderivat med den generelle formel:
hvor M utgjør et alkalimetallatom, som f.eks. natrium, gir den ønskede forbindelse med formel (14'). 4) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en 2-R-kinolin-3-ylgruppe, kan fremstilles ved å omsette et a-halogenketon med den generelle formel: hvor R og Hal har samme betydning som ovenfor, med et metallderivat med den generelle formel: hvor M og B' har samme betydning som ovenfor og Ts utgjør en p-toluensulfonylgruppe, for å gi et keton med den generelle formel:
hvor B', R og Ts har samme betydning som ovenfor.
Ketonet med formel (18) gir ved behandling med 2-amino-benzaldehyd [Heiv. Chim. Act. vol. XVIII, s. 1235 (1935)] 4-metoksyfenylderivatet med den generelle formel:
hvor B', R og Ts har samme betydning som ovenfor, som deretter hydrolyseres i basisk miljø, for eksempel i vandig alkali-metallhydroksydoppløsning, for å gi den ønskede forbindelse med formel (4). 5) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en 3-R-cinnolin-4-yl- eller 4-R-cinnolin-3-ylgruppe, kan oppnås ved å omsette et 3-R-4-halogen-cinnolin (J. Chem. Soc., 1953, s.609) med et tiofenolderivat med formel: hvor M og Ts har.samme betydning som ovenfor og B' utgjør en - S-gruppe, for å gi 4-tosyloksyfenylderivatet med den generelle formel:
hvor R og Ts har samme betydning som ovenfor og B' utgjør en - S-gruppe.
4-tosyloksyfenylderivatet med formel (21) eller (21') hydrolyseres deretter i basisk miljø, for eksempel i vandig alkalisk metallhydroksydoppløsning, for å gi den ønskede forbindelse med formel (4) hvor B' utgjør en -S-gruppe.
Forbindelser med formel (20) hvor -OTs er erstattet med OCH3, kan også. benyttes. I så fall demetyleres den korresponderende forbindelse med formel (21) eller (21'), for eksempel ved bruk av hydrogenbromidsyre.
Sulfid-derivatet med formel (21) eller (21') gir ved oksydasjon med et passende middel, så som hydrogenperoksyd i eddiksyre, eller med kaliumpermanganat, forbindelsen med formel (21) eller (21') hvor B' utgjør en -S02-gruppe. Denne forbindelse gir etter hydrogenering over en katalysator så som palladium/kull eller platina/kull, den ønskede forbindelse med formel (4) hvor B' utgjør en -S02-gruppe.
Som et alternativ kan de aktuelle forbindelsene med formel (4) hvor B' utgjør en -S02-gruppe, oppnås fra et 3-R-4-halogencinnolin eller et 4-R-3-halogen-cinnolin, ved omsetning med et benzensulfonylderivat med formel (20) hvor B' utgjør en
-S02-gruppe, slik at det oppnås en forbindelse med formel (21) eller (21'), hvor B' utgjør en -S02-gruppe, som detosyleres som
beskrevet ovenfor for å gi den ønskede forbindelse med formel (4) .
6) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en 6-R-pyrrolo[1,2-b]pyridazin-5-ylgruppe, kan fremstilles ved å omsette et 3-halogenmetylpyridazin med et metallderivat (17) for å gi pyridazinderivat med den generelle formel
hvor B' og Ts har samme betydning som ovenfor, som så omsettes med et a-halogenketon med formel (16) i nærvær av en ikke-nukleofil base som for eksempel 1,8-diazabicyklo[5,4,Ojundek-7-en, for å gi pyrrolo[1,2-b]pyridazinderivatet med den generelle formel:
hvor B', R og Ts har samme betydning som ovenfor.
Tosylderivatet med formel (23) hydrolyseres deretter i basisk miljø, for eksempel i vandig alkalimetallhydroksyd-oppløsning, for å gi den ønskede forbindelse med formel (4).
3-klormetylpyridazin er en kjent forbindelse som er omtalt i Khim. Geterot. Sikl. Soedim. 3, s. 412-414 (1970).
7) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en 2-R-pyrazolo[1,5-a]pyrid-l-ylgruppe, kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i Europeisk patentsøknad nr. 121.197, ved å behandle et 2-R-pyrazolo[1,5-a]pyridin med et halogenid med formel (9) i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator, som for eksempel aluminiumklorid, for å gi 4-metoksyfenylderivatet med den generelle formel:
hvor B' og R har samme betydning som ovenfor.
Pyrrolopyridinderivatet med formel (24) demetyleres deretter, for eksempel ved bruk av pyridinhydroklorid ved 200-220°C, for å gi den ønskede forbindelse med formel (4). 8) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en fenylgruppe, kan fremstilles ved å omsette benzen med et halogenid med formel (9) i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator, så som aluminiumklorid, for å gi den ønskede forbindelse med formel (4). 9) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en 2-R-fenylgruppe eller en l-R-2-naftylgruppe, kan fremstilles ved å behandle et halogenid med den generelle formel: hvor B', R og Hal har samme betydning som ovenfor og R7 og Rs hver utgjør hydrogen eller sammen med karbonatomet som de er tilknyttet, danner en fenylgruppe, med et metoksyfenylderivat med formel: i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator, så som aluminiumklorid, for å oppnå forbindelsene med den generelle formel:
hvor B' og R har samme betydning som ovenfor og R7 og R8 har samme betydning som i formel (25).
Forbindelsene med formel (27) demetyleres deretter ved for eksempel å benytte vandig hydrogenjodidsyre, for å gi den ønskede forbindelse med formel (4).
Forbindelser med formel (25) er kjente produkter som er beskrevet i C. A. 81, 63285g, eller forbindelser som kan oppnås etter kjente fremgangsmåter.
Alternativt, kan forbindelser med formel (27) hvor R7 og R8 hver er hydrogen og B' utgjør en -S02-gruppe, fremstilles ved å behandle alkalimetallderivatet av et 2-R-benzensulfonat med et fenylderivat (26) i nærvær av metansulfonsyre/fosforpentoksyd etter fremgangsmåten beskrevet i Communications, April 1984, s. 323.
Ifølge en annen fremgangsmåte, kan forbindelser med formel (4) hvor Cy representerer en 2-naftylgruppe og B' utgjør en -S02-gruppe, oppnås ved å omsette et 2-halogensul-fonylnaftalen med et fenolderivat. Dette sulfonatderivat omleires deretter i nærvær av aluminiumklorid for å oppnå et kompleks som så behandles med en syre, f.eks. saltsyre, for å gi den ønskede forbindelse med formel (4). 10) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en eventuelt mono- eller di-substituert 2-R-4,5-dihydro-furan-3-ylgruppe, kan fremstilles ved å oppvarme et ketonderivat (18) med et 1,2-dihalogenetan med formel: hvor R15 og R16, som er like eller forskjellige, hver utgjør hydrogen, et lavere alkylradikal eller et fenylradikal, i nærvær av et basisk middel, så som et alkalimetallkarbonat, for å oppnå et cyklopropanderivat med den generelle formel:
hvor B' , R, Ris, R16 og Ts har samme betydning som ovenfor.
Cyklopropanderivatet med formel (29) oppvarmes deretter til mellom 100 og 130°C i nærvær av en fase-overførings-katalysator, som for eksempel trifenylfosfin eller trikaprylylmetylammoniumklorid for å gi et 4-tosyloksyfenylderivat med formel:
hvor B' , R, R15, R16 og Ts har samme betydning som ovenfor, hvoretter 4-tosyloksyfenylderivatet detosyleres ved behandling med et basisk middel, så som et alkalimetallhydroksyd, for å gi den ønskede forbindelse med formel (4). 11) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en eventuelt mono- eller disubstituert 2-R-furan-3-ylgruppe, kan oppnås ved å oksydere et 4,5-dihydrofuranderivat med formel (30), for eksempel med manganoksyd, for å oppnå et furan-derivat med den generelle formel: hvor B' , R, R-5, R16 og Ts har samme betydning som ovenfor, hvorpå furanderivatet behandles med et basisk middel, så som et alkalimetallhydroksyd, for å oppnå den ønskede forbindelse med formel (4). 12) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en 2-R-furan-3-yl- eller 2-R-tienyl-3-yl- eller 2-R-pyrrol-3-ylgruppe, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel: hvor R har samme betydning som ovenfor og Q utgjør -0, -S eller -N-Ru, med et halogenid med formel (9) i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator, så som aluminiumklorid, for å oppnå et 4-metoksyderivat med den generelle formel:
hvor B', R og Q har samme betydning som ovenfor, som sådekarboksyleres ved oppvarming og demetyleres med et passende middel, så som pyridinhydroklorid eller vandig hydrogenbromidsyre, for å gi den ønskede forbindelse med formel (4).
Alternativt, kan forbindelser med formel (4) hvor Cy representerer en eventuelt substituert 2-R-furan-3-ylgruppe, fremstilles ved å oksydere et sulfid-derivat med formel (30), for eksempel med manganoksyd, for å oppnå et eventuelt substituert 2-R-3-(4-tosyloksybenzensulfonyl)furanderivat, som deretter behandles med et basisk middel, for eksempel et alkalimetallhydroksyd, for å gi den ønskede forbindelse med formel (4).
13) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en 1-R-imidazol-2-yl- eller l-R-benzimidazol-2-ylgruppe, kan oppnås ved å omsette et 1-R-imidazol eller 1-R-benzimidazol med et halogenid med formel (9) i nærvær av en Friedel-Crafts-
katalysator, så som aluminiumklorid, for å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
hvor B' og R har samme betydning som ovenfor, R7 og R8 hver utgjør hydrogen eller sammen med karbonatomene som de er tilknyttet, danner en fenylgruppe, og som deretter demetyleres ved bruk av en etantiol/aluminiumklorid-blanding eller 2-merkaptoetanol i nærvær av natriumhydrid for å oppnå den ønskede forbindelse med formel (4).
Forbindelsene med formel (34) hvor -OCH3 er erstattet med O-benzyl, kan også benyttes. I så fall debenzyleres den aktuelle forbindelse med formel (34) ved for eksempel å benytte palladium/kull for å oppnå den ønskede forbindelse med formel (4).
Når R utgjør hydrogen, beskyttes imidazol eller benzimidazol i 1-stillingen med en passende N-beskyttende gruppe, som for eksempel en benzylgruppe som eventuelt senere kan fjernes på konvensjonell måte. 14) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer et eventuelt substituert 5-R-isoksazol-4-ylderivat, kan fremstilles ved å omsette et isoksazolderivat med den generelle formel: hvor B', R, R15 og Hal har samme betydning som ovenfor, med et 4-metoksyderivat med formel (26) i nærvær av en Friedel-Craf ts-katalysator , så som aluminiumklorid, for å oppnå forbindelsene med den generelle formel:
hvor B', R og R15 har samme betydning som ovenfor, og som demetyleres ved for eksempel ved å benytte aluminiumklorid for å gi den ønskede forbindelse med formel (4).
Forbindelsene med formel (35) er kjente produkter som er beskrevet i Gazz. Chim. I tal., 1_ 6, 30 (1946) mens de øvrige forbindelsene med formel (35) kan oppnås etter den fremgangsmåte som der er beskrevet eller etter klassiske metoder.
Forbindelsene med formel (36) hvor R15 utgjør hydrogen og B' er en -S02-gruppe, kan alternativt oppnås etter fremgangsmåten beskrevet i J. Hetero. Chem., 23, 1363 (1986) ved å omsette et 1-(4-metoksy-benzensulfonyl)-2-N,N-dimetylaminoeten med hydroksylamin.
Tilsvarende, kan forbindelser med formel (36) hvor B' utgjør en -S02-gruppe, R15 er forskjellig fra hydrogen og OCH3 er erstattet med -O Tosyl, benyttes for å oppnå de korresponderende forbindelser med formel (4). Disse 3-substituerte-5-R-3-(4-0-Tosyl)-benzensulfonyl-isoksazol-derivatene kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i Gazz. Chim. Ital., 98, 656 (1968), dvs. ved å omsette et benzensulfonylketon og et hydroksamsyrederivat.
15) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en 5-R-pyrazol-4-ylgruppe, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel:
hvor B', R og Ts har samme betydning som ovenfor, med hydrazin for å oppnå den ønskede forbindelse med formel (4).
Forbindelsene med formel (37) er forbindelser som kan fremstilles etter J. Hetero. Chem. 23., 1363 (1986) , dvs. fra et N,N-dimetylaminoetanderivat og hydrazin. Alternativt, kan forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en 5-R-pyrazol-4-ylgruppe, oppnås direkte fra en forbindelse med den generelle formel:
hvor R og Ts har samme betydning som ovenfor, og et overskudd av hydrazin. Forbindelsene med formel (38) kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet ovenfor i J. Hetero. Chem., 23, 1363 (1986). 16) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer et 1-Ru-2-R-indol-3-yl- eller l-Rn-3-R-indol-2-ylderivat, kan fremstilles: a) når Rn utgjør hydrogen, ved å omsette p-metoksytiofenol med 2-R-indol eller 3-R-indol i nærvær av jod, for å gi
et indolderivat med den generelle formel:
hvor R har samme betydning som ovenfor, som så kan oksyderes med 3-klor-perbenzosyre for å gi sulfonyld-erivatene med den generelle formel:
hvor R har samme betydning som ovenfor.
Forbindelsene med formel (39) og (40) kan senere demetyleres ved bruk av 2-merkaptoetanol i nærvær av natriumhydrid for å gi de ønskede forbindelser med formel (4),
b) når Rn er forskjellig fra hydrogen, ved å behandle en forbindelse med formel (39) eller (40) med et jodid med
formel Rn-I hvor Rn er forskjellig fra hydrogen, og demetylere det således oppnådde 1-substituerte derivat med 2-merkaptoetanol i nærvær av natriumhydrid, for å gi de ønskede forbindelser med formel (4).
17) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en 2-R-5-Rn-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyrid-3-ylgruppe og B' utgjør en -S02-gruppe, kan fremstilles ved å omsette et 2-R-5-Rn-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridin hvor Rn er forskjellig fra hydrogen, med en forbindelse med den generelle formel: hvor M og Bz har samme betydning som ovenfor, i nærvær av metansulfonsyre/fosforpentoksyd, for å oppnå et tetrahydro-tienopyridin med den generelle formel:
hvor R har samme betydning som ovenfor, og Rn har samme betydning som ovenfor, med unntak av hydrogen-betydningen.
Forbindelsene med formel (42) hydrolyseres deretter i nærvær av et basisk middel, så som et alkalimetallhydroksyd, for å gi de ønskede forbindelser med formel (4) hvor Rn er forskjellig fra hydrogen.
De 2-R-5-R11-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridiner som benyttes som utgangsmateriale, er kjente forbindelser som er beskrevet i Heterocycles, 22., 1235 (1984) eller kan fremstilles etter den fremgangsmåte som der er beskrevet. 18) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en 2-R-tieno[3,2-c]pyrid-3-ylgruppe, kan fremstilles ved å hydrolysere en forbindelse med formel (42) hvor Ru utgjør et benzyl- eller halogenbenzylradikal, og deretter omsette det således oppnådde det 4-hydroksybenzensulfonylderivat med palladium/kull i difenyleter for å gi den ønskede forbindelse med formel (4). 19) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en 5-R-tiazol-4-ylgruppe, kan fremstilles ved å demetylere en forbindelse med den generelle formel:
hvor B', R, Rx og R2 har samme betydning som ovenfor, ved bruk av hydrogenbromidsyre i eddiksyre, for å gi de ønskede forbindelser med formel (4).
Forbindelsene med formel (43) kan oppnås etter fremgangsmåten beskrevet i Tetrah. Lett. 1972, s. 2777, dvs. fra et sulfonylmetylisocyanid og et tioglykolsyrederivat.
20) Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en 1-Rn-5-R-imidazol-4-ylgruppe, kan oppnås ved å demetylere med 2-merkaptoetanol i nærvær av natriumhydrid, en forbindelse med den generelle formel:
hvor B', R og Ru har samme betydning som ovenfor, for å gi de ønskede forbindelser med formel (4).
Forbindelsene med formel (44) kan oppnås etter fremgangsmåten beskrevet i Tetrahedron Lett. 23, s. 2373-2374 (1972), dvs. fra et sulfonylmetylisocyanid og et imidazolderivat.
21) Forbindelsene med formel (4) hvor B' utgjør en -S02-gruppe og Cy representerer en gruppe med formel (D), hvori R5 og R6
sammen med det karbonatom som de er tilknyttet, danner en ikke-aromatisk mono- eller dicyklisk karbocyklisk gruppe med 5-10 karbonatomer, og som eventuelt er substituert med en R-gruppe i a-stillingen til methingruppen, for eksempel en 3-R-inden-2-yl-, 2-R-cykloheksen-l-yl- eller l-R-3,4-dihydro-naft-2-ylgruppe, kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i J. Org. Chem., Vol. 35, nr. 12, s. 4217-4222 (1970), ved å oppvarme en forbindelse med den generelle formel: hvor R5 og R6 sammen med det karbonatom som de er tilknyttet, danner en gruppe med 5-10 karbonatomer, og som eventuelt er substituert med en R-gruppe i a-stilling til methingruppen, med et halogenid av 4-tosyloksybenzen, substituert med Rx- og R2-grupper, i et passende oppløsningsmiddel, så som benzen, og i nærvær av vannfri kobber(II)klorid og trietylamin, for å oppnå et 4-tosyloksyfenylderivat med den generelle formel:
hvor Ts har samme betydning som ovenfor, og R5 og R6 har samme betydning som i formel (37), som så detosyleres ved å benytte et egnet middel, så som et alkalimetallhydroksyd, for å oppnå den ønskede forbindelse med formel (4).
b) Forbindelser med formel ( 4) hvor Cy representerer en gruppe ( E)
Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en 2-R-imidazol-l-yl- eller 2-R-benzimidazol-l-ylgruppe. kan oppnås ved å omsette et 2-R-imidazol eller 2-R-benzimidazol med et halogenid med formel (9) i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator, så som aluminiumklorid, for å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
hvor B' og R har samme betydning som ovenfor og R7 og R6 hver utgjør et hydrogenatom eller sammen med karbonatomet som de er tilknyttet, danner en fenylgruppe.
Forbindelsen med formel (47) demetyleres deretter ved å benytte et passende middel, for eksempel en etanoltiol/- aluminiumklorid-blanding, for å gi den ønskede forbindelse med formel (4).
c) Forbindelser med formel ( 4) hvor Cv representerer en gruppe ( F)
Forbindelsene med formel (4) hvor Cy for eksempel utgjør en 2-R-kromon-3-ylgruppe og B' utgjør en -S02-gruppe, kan fremstilles ved å omsette et 2-R-3-halogen-kromon med et 4-metoksyderivat (9) hvor B' utgjør en -S02-gruppe, i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator, så som aluminiumklorid, for å oppnå kromonderivatet med den generelle formel:
hvor R har samme betydning som ovenfor, som så eventuelt demetyleres ved bruk av for eksempel vandig hydrogenbromidsyre eller pyridinhydroklorid, for å gi den ønskede forbindelse med formel (4).
d) Forbindelser med formel ( 4) hvor Cv representerer en gruppe ( G)
Forbindelsene med formel (4) hvor Cy representerer en eventuelt substituert 5-R-2,3-dihydro-furan-2-on-4-ylgruppe, kan fremstilles ved i basisk miljø, for eksempel kaliumkarbonat, å omsette et keton (18) med et 2-halogenacetat med den generelle formel: hvor Hal, R14 og R15 har samme betydning som ovenfor, for å oppnå en ketoester som først hydrolyseres i basisk miljø og deretter behandles med en sterk syre for å gi karboksylsyre-derivatet med den generelle formel:
hvor B' og R14 har samme betydning som ovenfor.
Syren med formel (50) gir den ønskede forbindelse (4) ved behandling med trifluoreddiksyre eller tionylklorid.
e) Forbindelser med formel ( 4) hvor Cv representerer en gruppe ( H)
Forbindelsene med formel (4) hvor Cy utgjør et eventuelt substituert 5-R-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on-4-yl, kan oppnås ved å omsette et 5-R-imidazol-2-on med et halogenid med formel (9) for å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
hvor R, R12, R13 og B' har samme betydning som ovenfor, som deretter demetyleres etter passende fremgangsmåter, for eksempel i nærvær av hydrogenjodidsyre, pyridinhydroklorid eller hydrogenbromidsyre, for å oppnå den ønskede forbindelse med formel (4).
Som en alternativ fremgangsmåte kan de aktuelle forbindelsene (4) fremstilles ved tilpasning av en lignende metode som den beskrevet i J. Am. Chem. Soc. , 68., s. 2350
(1946).
Etter en alternativ metode kan forbindelsene med formel (1) hvor B utgjør en -S- eller -S02-gruppe og A utgjør et alkylenradikal, fortrinnsvis forbindelser hvor A utgjør et propylenradikal, også oppnås ved å omsette i nærvær av et basisk middel, så som et alkallimetallkarbonat, for eksempel kaliumkarbonat, et alkalimetallhydroksyd, så som natrium-eller kaliumhydroksyd, et alkalimetallhydrid, så som natriumhydrid, eller et alkalimetallalkoholat, for eksempel natriummetylat eller -etylat, et 4-hydroksyfenylderivat (4) med en forbindelse med den generelle formel:
hvor X har samme betydning som ovenfor og fortrinnsvis utgjør klor eller et benzensulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksy-
radikal, A utgjør et alkylenradikal og R3 og R< har samme betydning som ovenfor, idet reaksjonen foretas ved en temperatur mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt i et polart oppløsningsmiddel, så som metyletylketon eller dimetylsulfoksyd, for å gi det ønskede aminoalkoksyfenylderivat med formel (1) i form av den frie base.
Nar R4 utgjør hydrogen, beskyttes nitrogenatomet fortrinnsvis med en labil gruppe, for eksempel en beskyttelses-gruppe som kan fjernes i basisk miljø, for eksempel tert-butoksykarbonyl (BOC) gruppen.
Forbindelsene med formel (52) er kjente produkter eller forbindelser som kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter.
Forbindelsene med formel (1) hvor Cy representerer en gruppe (E), A utgjør en alkylenkjede og B utgjør en -S- eller
-S02-gruppe, kan også fremstilles ved å omsette et 2-R-imidazol eller 2-R-benzimidazol med et halogenid med den generelle formel: hvor B', Hal og X har samme betydning som ovenfor og A utgjør en alkylenkjede, i nærvær av en syreakseptor, så som trietylamin, for å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
hvor B', R og X har samme betydning som ovenfor, R7 og R8 hver utgjør hydrogen eller sammen med karbonatomet som de er tilknyttet, danner en fenylgruppe og A utgjør en alkylenkjede, hvorpå forbindelsen omsettes med et amin med formel (3), for å oppnå den ønskede forbindelse med formel (1) i form av en fri base.
Tilsvarende, kan forbindelsene med formel (1) hvor Cy representerer en eventuelt mono- eller disubstituert 2-R-4,5-dihydro-furan-3-ylgruppe, A utgjør en alkylenkjede og B utgjør en -S- eller -S02-gruppe, fremstilles ved å hydrolysere et cyklopropanderivat med formel (29) i nærvær av en vandig alkalimetallhydroksydoppløsning for å gi et 4-metoksyfenylderivat med den generelle formel:
hvor B' , R, R15 og R16 har samme betydning som ovenfor, som så omsettes: med et dihalogenalkan (5) og det resulterende produkt med et amin med formel (3)
eller
med en forbindelse med den generelle formel (52) for å gi et aminoalkoksyfenylderivat med den generelle formel:
hvor B', R, R3, R4, R15 og R16 har samme betydning som ovenfor og A utgjør en alkylenkjede.
Cyklopropanderivatet med formel (56) oppvarmes deretter til mellom 100 og 13 0°C i nærvær av en faseoverførings-katalysator som for eksempel trifenylfosfin eller trikaprylylmetyl-ammoniumklorid for å gi det ønskede 2,3-dihydrofuran-deriVat med formel (1) i form av en fri base.
II. Når B utgjør en - SO- gruppe, ved med et oksydasjonsmiddel, å behandle et sulfid med formel (1) hvor B utgjør en -S-gruppe, og hvor forbindelsen med formel (1) foreligger i form av den frie base eller som et salt derav, for å oppnå den ønskede forbindelse i form av den frie base eller et salt derav.
Når den ønskede forbindelse foreligger i form av et salt, kan den frie base oppnås ved behandling med et basisk middel, så som et alkalimetallkarbonat, for eksempel kaliumkarbonat eller et alkalimetallbikarbonat, for eksempel natriumbikarbonat.
I alminnelighet foretas reaksjonen i vann eller i et organisk oppløsningsmiddel, så som metylenklorid, og i nærvær av et passende oksydasjonsmiddel, så som for eksempel natrium-perjodat, kaliumpermanganat eller 3-klorperbenzosyre.
Avhengig av det valgte oksydasjonsmiddel, kan blandinger av sulfoksyder eller sulfoner oppnås. Disse blandingene kan separeres ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter, eksempelvis ved kromatografi. III. Når B utgjør en - S- eller - S0?- gruppe og A utgjør en eventuelt substituert 2- hydroksy- propylenkjede, ved under tilbakeløpsbehandling å omsette et 4-hydroksyfenylderivat med formel (4) med et epihalogenhydrin, så som epiklorhydrin eller epibromhydrin i høyredreiende eller venstredreiende form, eller i form av en blanding av disse isomerene, for eksempel i racemisk form, og i nærvær av et basisk middel, så som et alkalimetallkarbonat, for eksempel kaliumkarbonat, et alkalimetallhydroksyd, for eksempel natrium- eller kaliumhydroksyd, et alkalimetallhydrid, så s<p>m natriumhydrid, eller et alkalimetallalkoholat, for eksempel natriummetylat eller -etylat, og i et polart oppløsningsmiddel som f.eks. metyletylketon, for å gi oksiranylmetoksyderivatet med den generelle formel:
hvor Cy og B' har samme betydning som ovenfor.
Oksiranylmetoksyderivatene med formel (57) behandles deretter under tilbakeløpsbehandling med et amin med formel (3) i et polart oppløsningsmiddel, så som metyletylketon, eller i et overskudd av aminet (3), for å gi den ønskede forbindelse med formel (1) i form av den frie base hvor A utgjør en 2-hydroksy-propy:.enkjede, som eventuelt kan omsettes med et lavere alkylhalogenid i nærvær av en sterk base, for å gi forbindelsen med formel (1) i form av den frie base, hvor A utgjør en 2-hydroksy-propylenkjede, hvori hydroksygruppen er substituert med et lavere alkylradikal.
Enkelte ganger kan biprodukter dannes parallelt med forbindelsene (57), i dette tilfelle 4-(3-halogen-2-hydroksy-propoksy)benzensulfonyIderivater.
Ved reaksjon med aminet (3), vil disse derivatene likevel føre til de ønskede forbindelser med formel (1) hvor A utgjør en 2-hydroksy-propylenkjede.
Forbindelsene med formel (1) som derved oppnås i form av den frie base, kan deretter omdannes til farmasøytisk akseptable salter ved omsetning med en passende organisk eller uorganisk syre, for eksempel med oksal-, malein-, fumar-, metansulfon-, benzo-, ascorbin-, pamoin-, rav-, heksamin-, bismetylensalicyl-, etandisulfon-, eddik-, propion-, vin-, salicyl-, sitron-, glukon--, melke-, eple-, kanel-, mandel-; citrakon-, asparagin-, palmitin-, stearin-, itakon-, glykol-, p-aminobenzo-, glutamin-, benzensulfon- eller teofyllineddik-syre eller med lysin eller histidin.
Tilsvarende, kan N-oksyd-derivatene av forbindelser med formel (1) dannes ved å oksydere den aktuelle forbindelse (1) med et passende oksydasjonsmiddel, for eksempel hydrogenperoksyd eller 3-klorperbenzosyre.
Monoalkyl- eller dialkylaminoalkoksybenzensulfonyl-benzofuran eller -benzotiofenderivater er omtalt i US-patent 4.117.128, som forbindelser med farmakologiske effekter på det kardiovaskulære område.
Under utvikling av foreliggende oppfinnelse ble det foretatt tester med forbindelser spesifikt nevnt i det nevnte US-patent, nemlig med 2-etyl- eller 2-n-butyl-3-[4-(2-dietyl-aminoetoksy)benzensulfonyl]benzofuran.
Ut fra resultatene av disse undersøkelser kunne det konkluderes med at forbindelsene gitt til hunder i en dose på 10 mg/kg intravenøst, kun ga en svak a-antiadrenerg virkning og ingen eller praktisk talt ingen /3-antiadrenerg effekt.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse har det over-raskende vist seg at erstatning av mono- eller di-alkylamino-alkoksykjeden i de tidligere kjente benzensulfonyl-benzofuraner eller -benzotiofener med en aralkylaminoalkoksykjede, fører til forbindelser som oppviser mye høyere a- og /3-antiadrenerg aktivitet enn de omtalte kjente forbindelser.
Eksempelvis, har aktuelle aralkylaminoalkoksybenzensulfonyl-benzofuraner eller -benzotiofener i så lave doser som 0,1 til 1,5 mg/kg, oppvist subtotal hemming av den a-adrenerge effekt sammen med en vesentlig /3-antiadrenerg virkning.
Slike meget verdifulle antiadrenerge egenskaper ble også funnet i forbindelser med lignende struktur som i aktuelle aralkylaminoalkoksybenzensulfonyl-benzofuraner og -benzotiofener, men hvor benzofuran- eller benzotiofendelen er erstattet med en annen karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe.
Derfor angår en klasse av forbindelser i henhold til oppfinnelsen, forbindelser med formel (1) og de farmasøytisk akseptable salter eller N-oksyder derav, hvor Cy, Rlr R2, R4 og A har de samme betydninger som i formel (1), B utgjør en -S02-gruppe og R3 utgjør et radikal -Alk-Ar.
En spesielt verdifull klasse av forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er slike hvor R4 og A har de samme betydninger som i formel I, B utgjør en -S02-gruppe, R3 utgjør et radikal -Alk-Ar, Cy representerer en gruppe valgt fra: indolizin-3-yl
benzofuryl eller benzotienyl, mer spesielt 2-R-benzofur-3-yl og 2-R-benzotien-3-yl
kinolinyl, så som 2-R-kinolin-3-yl
pyrrolo[l,2-b]pyridazinyl, mer spesielt 6-R-pyrrolo[1,2-b]pyridazin-5-yl
pyrazolo[l,5-a]pyridyl, mer spesielt 2-R-pyrazolo[1,5-a]pyrid-3-yl
imidazo[l,2-a]pyridyl, mer spesielt 2-R-imidazo[1,2-a]pyrid-3-yl
4,5-dihydrofuranyl, mer spesielt 2-R-3,4-dihydrofuran-3-
yfeinyl, mer spesielt 2-R-fenyl naftyl, mer spesielt 2-R-l-naftyl
indolyl, mer spesielt 2-R-indol-3-yl eller l-Ru-2-R-indol-3-yl-gruppe.
Tilsvarende er indolizinderivater som er substituert i 1-stillingen med en alkoksybsnzoylkjede som selv er substituert med en mono- eller di-alkylaminogruppe, og som hevdes å ha farmakologiske effekter på det kardiovaskulære område, allerede kjent.
I denne sammenheng kan nevnes Fransk patent 2.341.573 og Eur. J. Med. Chem. 1977, ^ 2, nr. 4, s. 345-350, som spesifikt beskriver 2-etyl-, 2-n-proIpyl- eller 2-n-butyl-l-[4-(3-di-n-propyl- eller 3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]indolizin som eventuelt er dimetylert i benzoylradikalet.
Disse kjente forbindelsene oppviste ingen eller kun svake antiadrenerge virkninger, og i alle fall for svake virkninger til å ha noen terapeutisk verdi.
Andre monoalkyl- eller dialkyl-aminoalkoksybenzoylderivater er også kjent.
Det er for eksempel i litteraturen omtalt monoalkyl-eller dialkyl-aminoalkoksybenzoylderivater av: tiofen [(J. Med. Chem. V, 13 (3) s. 359-366 (1970)] naftalen eller dihydronaftalen (Chim. Ther. V, 7 (5) s.
369-377)
pyridin [Ing. Chim. V, 59 (283) s. 3-13 (1977)] tieno[3,2-c]pyridin [Heterocycles, V, 22 (5), s. 1235-1247 (1984)]
indol [Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. V, 12 (5) s. 483-487 (1977)]
furan (Fransk patent 2.400.515)
kromon (US-patent 4.220.645)
Undersøkelser foretatt med disse kjente forbindelser viste at enkelte oppviste antiadrenerge virkninger som imdlertid var lave og i alle fall for lave til å ha noen terapeutisk verdi.
Det er nå funnet at mono- eller di-alkylaminoalkoksy-benzensulfonylderivater som ligner derivatene beskrevet i US-patent 4.117.128, men hvor benzofuran- eller benzotiofendelen er erstattet med en annen karbocyklisk eller heterocyklisk ring, dessuten har mer verdifulle antiadrenerge egenskaper enn kjente sulfonylderivater fra det nevnte US-patent, eller kjente benzoylderivater fra de ovenfor angitte referanser.
For eksempel ble a- og /3-antiadrenerge egenskaper registrert hos hund ved intravenøs dosering av så lave doser som 0,1 til 1,5 mg/kg med hensyn til mono- eller dialkyl-aminoalkoksybenzensulfonylderivater med formel (1), hvor Cy representerer en annen gruppe enn benzofuryl eller benzotienyl, for eksempel en kinolinyl- eller pyrrolo[l,2-b]pyridazinyIdel.
Ytterligere en annen verdifull klasse av forbindelser i henhold til oppfinnelsen, er slike hvor R4 og A har de samme betydninger som i formel (1), B utgjør en -S02-gruppe og R3 utgjør et alkylradikal, med det forbehold at Cy er forskjellig fra benzo[b]furyl eller benzo[b]tienyl.
En spesielt verdifull klasse av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er de hvor R4 og A har de samme betydninger som i formel (1) , B utgjør en -S02-gruppe, R3 utgjør et alkylradikal og Cy representerer en gruppe valgt fra: Kinolinyl, mer spesielt 2-R-kinolin-3-yl
Pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl, mer spesielt 6-R-pyrrolo[1,2-b]pyridazin-5-yl.
Pyrazolo[l,5-a]pyridyl, mer spesielt 2-R-pyrazolo[1,5-a]pyrid-3-yl.
Imidazo[l,2-a]pyridyl, mer spesielt 2-R-imidazo[1,2-a]pyrid-3-yl.
4,5-dihydrofuranyl, mer spesielt 2-R-4,5-dihydrofuran-3-yl.
Indolyl, mer spesielt 2-R-indol-3-yl og l-Rn-2-R-indol-3-yl.
Indolizin-3-yl.
Det har dessuten vist seg at den kalsiumhemmende aktivitet av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er minst likeverdig med, om ikke høyere enn, hva som har vært observert ved testing av de kjente forbindelser. I motsetning til de kjente forbindelsene, har det med forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, således vært mulig å demonstrere et farmakologisk spektrum som omfatter antikalsium-og a- og /3-antiadrenerge komponenter med en balansert intensitet som har terapeutisk betydning, for eksempel ved behandling av angina.
Ifølge en utførlig rapport av R. Charlier i "Bruxelles Medical". nr. 9, september 1969, s. 543-560, er det fastslått at en antiangina-medikamentell behandling bør være i stand til, spesielt, å antagonisere den antiadrenerge type av kardiovaskulære reaksjoner. For dette formål har midler som kan blokkere a-reseptorene vært foreslått.
Den kliniske anvendelse av slike forbindelser for behandling av angina har imidlertid vært mislykket, sann-synligvis som følge av at a-reseptorantagonister bare induserer en meget begrenset nøytralisering av det adrenerge system, mens aktiviteten av /3-reseptorene er upåvirket.
De mest uønskede hemodynamiske manifestasjoner som inntrer hos angina pectoris-pasienter under deres smertefulle anfall, er imidlertid først og fremst kardielle og involverer følgelig /3-reseptorene.
Parallelt, er det foreslått behandlinger med medikamenter som er /3-adrenerge reseptorantagonister. Disse forbindelsene som har genuin klinisk betydning, nedsetter hyppigheten av angina-anfallene ved å minske hjertets arbeid ved å senke hastigheten. Der er imidlertid intet fall i den perifere arterielle motstand, som tvert i mot, øker gjennom nedsettelse av a-tonisiteten.
Disse medikamentbehandlingene endrer likevel noen hemodynamiske parametere i en retning som på et fundamentalt nivå gjør disse medikamenter mindre verdifulle, spesielt for angina pectoris-pasienter men også for hjertepasienter i sin alminnelighet.
Ser man på den antiadrenerge side av /3-blokkere er det klart at bare tachykardien og økningen i kontraksjonenes styrke og hastighet kan nøytraliseres, mens den arterielle hypertensjon innebærer en stimulering av a-reseptorene som /3-antagonister ikke har noen virkning på.
Mens de kardiovaskulære forstyrrelser forårsaket av stimuleringen av /3-reseptorene er de mest skadelige for angina-pasienter, er det ikke desto mindre et faktum at arteriell hypertensjon også spiller en ikke uvesentlig rolle.
Dessuten innebærer blokkering av /3-reseptorene en risiko ved at det fratar pasienter som lider av hjerteinsuffisiens, en kompenserende mekanisme som pasienten vanligvis tar i bruk for å begrense effekten av sin utilstrekkelige sirkulasjon.
Denne refleksmekanismes hovedkomponent som benytter banen for det /3-adrenerge system, fører spesielt til en økning i hjertekontraksjonens styrke og hastighet. Om dette system blokkeres, vil pasienten som lider av hjerteinsuffisiens, oppleve en forverring av sin funksjonelle tilstand. Det er derfor logisk å anta at bruken av en /3-blokker som i sin virkning er ren og fullstendig, alltid vil innebære en kardiell risiko.
Det synes derfor ønskelig å ikke søke fullstendige a-eller ^-antagonistiske egenskaper når de kliniske bivirkninger som dette kan forårsake, tas i betraktning. Det synes mer logisk å undertrykke fremfor å eliminere de kardiovaskulære forstyrrelser som karakteriserer hyperstimuleringen av det adrenerge system i sin helhet.
Gjennom forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, imøtekommes dette ved at forbindelsene oppviser ufullstendig a- og /3-type antiadrenerge egenskaper. De kan således ikke betraktes som /3-blokkere, men som adreno-deceleratorer, det vil si partielle antagonister av a- og /3-adrenerge reaksjoner, som potensielt mangler de ulemper som ovenfor er angitt for /3-blokkere.
Den kalsiumhemmende komponent som er demonstrert i forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, vil dessuten tjene som et ekstraordinært komplement til det farmakologiske spektrum av deres kardivaskulære virkning.
Det er kjent at transporten av kalsiumioner er én av hovedkomponentene av aksjonspotensialet i hjertemuskulaturen og at denne transport følgelig utgjør en fundamental del av
den elektriske ledning og av de forstyrrelser som kan opptre i denne (arytmi). Dessuten er det kjent at kalsiumioner inngår i den excitasjon-kontraksjons-kobling som kontrollerer graden av konstriksjon i glatt muskulatur og under de samme omstendig-heter utgjør en kritisk del ved angina pectoris-anfall.
Forbindelser som er kalsiumantagonister virker på cellemembran-nivået ved selektivt å forhindre kalsium fra å delta i kontraksjonsprosessen inne i cellen.
Det synes nå stadig mer klart at de kliniske resultater oppnådd ved kombinasjon av kalsiumhemmere og /3-adrenerge nemmere er bedre enn når hver hemmer benyttes separat (J. A. M. A. 1982, 247, s. 1911-1917).
Det ser dessuten ut til at det ikke eksisterer noen blokker som i tillegg utøver noen vesentlig hemmende virkning med hensyn til kalsiumtransporten.
Ut fra dette synspunkt vil forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, som har både en antikalsiumkomponent og en a- og /?-antiadrenerg komponent, være av fundamental betydning, i og med at de kan ha mer utstrakte terapeutiske anvendelser enn en separat /3-blokker eller en separat kalsium-hemmer.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har en a- og /3-antiadrenerg komponent forsterket av en oksygen-økonomiserende effekt, som kan gi en terapeutisk effekt hos personer som får angina ved anstrengelse. Disse kan dessuten behandles med tradisjonelle /3-blokkere. Hovedfordelen med de nye forbindelsene ligger imidlertid i det faktum at de som følge av deres anti-kalsiumeffekt, kan benyttes ved behandling av angina "at rest", et syndrom som induseres ved forekomst av en spasme i de koronare arterier som nå bekjempes med forbindelser som diltiazem, verapamil eller nifedipin.
Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen har dessuten vist seg å kunne føre til en vesentlig økning av den koronare strømningshastighet. Resultatet av farmakologiske undersøkelser foretatt for å bestemme de kardiovaskulære egenskapene av de nye forbindelsene er angitt nedenfor.
I. Kalsiumhemmende egenskaper
Forbindelsenes evne til å hemme kalsiumtransport på membran-nivået ble demonstrert ved å måle deres antagonistiske virkning overfor den kontraktile respons på kalium-indusert depolarisering på isolert rotte-aorta. Det er vel kjent at depolariseringen av membranen på glatte muskelceller med kalium gjør den permeabel for ekstracellulært kalsium og induserer muskelkontraksjon.
Måling av hemmingen av den kontraktile respons på depolarisasjon med kalium eller måling av en nedsettelse av den toniske kontraksjon ved kalium-depolarisasjon, kan følgelig benyttes til å vurdere styrken av en forbindelse som hemmer av membranens permeabilitet overfor Ca<++> ioner.
Teknikken som ble benyttet besto i:
Aorta ble fjernet fra Wistar hannrotter med en vekt på ca. 3 00 g, og skåret opp i strimler med 40 mm lengde og 3 mm bredde.
Disse bitene ble anbrakt i en 25 ml isolert organ-skål som inneholdt en modifisert Krebs-bikarbonatoppløsning (112 mM, NaCl; 5 mM KC1; 25 mM NaHC03; 1 mM KH2PO<,; 1,2 mM MgSO,,; 2,5 mM CaCl2; 11,5 mM glukose og destillert vann opp til 1000 ml) som det ble sendt en strøm av oksygen med 5-7% karbondioksyd gjennom, og ble holdt ved 37°C. Preparatet ble forbundet med en mikrosonde og den kontraktile respons etter forsterkning registrert med en skriver.
Preparatet ble utsatt for et strekk på 2 g. Dette strekket ble opprettholdt i 60 minutter i den modifiserte Krebs-bikarbonatoppløsningen, og kontraksjoner ble deretter indusert ved å erstatte Krebs-bikarbonatoppløsningen med en
'kalium-Krebs-oppløsning (17 mM NaCl; 100 mM KC1; 25 mM NaHC03; 1 mM KH2P04; 1,2 mM MgS04; 2,5 mM CaCl2; 11,5 mM glukose og destillert vann til 1000 ml). Etter .at preparatets kontraktile respons var blitt reproduserbart, ble en angitt mengde test-forbindelse tilsatt til badet. 60 minutter senere ble en ny spasme indusert ved kalium-depolarisering.
Resultatene oppnådd på aorta-preparatet benyttet i forsøket, ble deretter uttrykt som % av den maksimale kontraksjonseffekt før inkuberingen med testforbindelsen.
Eksempelvis ble de etterfølgende resultater oppnådd. Forbindelsene med formel (1) ble benyttet i form av basen, som hydroklorid eller som oksalat.
II. Antiadrenerge egenskaper
Hensikten med denne test er å bestemme de nye forbindelsenes evne til å redusere den epinefrin-induserte økning av blodtrykket (anti-a-effekt) og den isoprenalin-induserte akselerasjon av hjerterytmen (anti-/3-ef f ekt) i hunder som på forhånd var anestetisert med pentobarbital og atropinisert.
Den dose epinefrin (mellom 3 og 10 /ig/kg) som i hver enkelt hund induserte en reproduserbar økning i blodtrykket på ca. 133 x IO<2> Pa og den dose av isoprenalin (1 til 2 /xg/kg) som induserte en reproduserbar økning i hjerterytmen på ca. 70 slag/min., ble først bestemt. Dosen av epinefrin og av isoprenalin som på denne måte var bestemt, ble injisert avvekslende hvert 10. minutt og, etter at to påfølgende referanse-responser var oppnådd, ble en viss mengde av testforbindelsen gitt intravenøst.
Anti- a- effekt
Den prosentuelle reduksjon i hypertensjonen indusert av testforbindelsen, sammenlignet med den på forhånd oppnådde referansehypertensjon (ca. 100 mm Hg) ble registrert.
Anti- 5- effekt
Den prosentuelle reduksjon av akselerasjonen av hjerterytmen, indusert av testforbindelsen, sammenlignet med den på forhånd målte referanse-tachykardi (ca. 70 slag) ble registrert. I begge tilfeller ble resultatene av reduksjonen av blodtrykk eller hjerterytme uttrykt som følger:
+ for en reduksjon <50%
++ for en reduksjon > 50%
+++ for en reduksjon sub-total (nesten fullstendig reduksjon).
Følgende resultater ble registrert:
Til sammenligning oppviste de kjente forbindelsene følgende antiadrenerge virkninger:
Disse resultatene viser at forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har mye høyere a- og /3-antiadrenerg aktivitet enn de tidligere kjente forbindelsene.
Terapeutiske preparater inneholdende forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, kan tilberedes i en hvilken som helst egnet form for human- eller veterinærterapeutisk administrasjon. Med hensyn til administrasjonsformen, kan denne for eksempel være en drasjert eller udrasjert tablett, hård-eller myk-gelatinkapsel, pulver, suspensjon eller sirup for oral administrasjon, et suppositorium for rektal administrasjon eller en oppløsning eller suspensjon for parenteral administrasjon.
Preparatene kan per administrasjonsenhet inneholde for eksempel fra 50 til 500 mg virkestoff for oral administrasjon, fra 50 til 200 mg virkestoff for rektal administrasjon og fra 50 til 150 mg virkestoff for parenteral administrasjon.
Avhengig av administrasjonmåte vil de terapeutiske veterinærpreparater i henhold til oppfinnelsen, kunne fremstilles ved å kombinere minst én av forbindelsene med formel (1), eller et ugiftig addisjonssalt av denne forbindelse, med et hensiktsmessig hjelpestoff som for eksempel kan bestå av minst én ingrediens valgt blant laktose, stivelser, talkum, magnesium-stearat, polyvinylpyrrolidon, alginsyre, kolloidal silika, destillert vann, benzylalkohol og søtningsmidler.
Eksempel 1
Fremstilling av 2- isopropyl- 3- f4-( 3- TN- metyl- N-( 3, 4- dimetoksv- fl-fenetyl) amino] propyloksy) benzensulfonyl] indolizin- oksalat
( SR 33700 A)
a) l- etoksvkarbonyl- 2- isopropyl- 3-( 4- metoksybenzensulfonyl)-indolizin
I 114 ml 1,2-dikloretan ble det oppløst 13,4 g (0,053 mol) l-karboetoksy-2-isopropylindolizin og 12,7 g (0,061 mol) 4-metoksybenzensulfonylklorid. Oppløsningen ble omrørt og avkjølt til 0°C, hvorunder 23 g (0,174 mol) aluminiumklorid ble tilsatt i små porsjoner.
Tilsetningen var fullført etter 30 minutter og blandingen fikk anta romtemperatur i 4 timer. Deretter ble blandingen helt over på is og tilsatt 20 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og det organiske lag ble fradekantert og vasket med 3 fraksjoner vann. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og isolert under vakuum for å oppnå 24,8 g av en sort olje (teoretisk: 23,28 g) . Oljen ble renset på en silikakolonne som ble eluert med n-heksan/10% etylacetat og deretter med n-heksan/20% etylacetat.
På denne måte ble det oppnådd 3,25 g l-etoksykarbonyl-2-isopropyl-3-(4-metoksybenzensulfonyl)indolizin i form av et hvitt faststoff.
Utbytte: 13,95%.
Smp.: 103-104°C (heksan/metylenklorid).
b) l- karboksy- 2- isopropyl- 3-( 4- hydroksybenzensulfonyl)-indolizin
I 100 ml metylenklorid og 25 ml etantiol ble det suspendert 6,7 g (0,050 mol) aluminiumklorid. Suspensjonen ble omrørt og avkjølt til 0°C, hvorunder 2,5 g l-etoksykarbonyl-2-isopropyl-3-(4-metoksybenzensulfonyl)indolizin i metylenklorid ble tilsatt i løpet av ca. 15 minutter. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble holdt der i 45 minutter. Den ble helt over på is, og 5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt under omrøring og blandingen ekstrahert med 2 porsjoner etylacetat. Eterekstraktene ble oppsamlet og vasket med 3 porsjoner 30 ml 10% vandig natriumkarbonatoppløsning. Den vandige fase ble surgjort og et bunnfall ble observert.
På denne måte ble 1 g rå l-karboksy-2-isopropyl-3-(4-hydroksybenzensulfonyl)indolizin oppnådd i form av et beige faststoff.
Utbytte: 44,6%
c) 2- isopropyl- 3-( 4- hydroksybenzensulfonyl) indolizin
1 g (2,78 x IO"<3> mol) l-karboksy-2-isopropyl-3-(4-hydroksybenzensulf onyl)indolizin ble oppvarmet til 200°C i 2 minutter. Det oppnådde sorte residuum ble tatt opp i metylenklorid og et lett bunnfall fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet for å gi 0,8 g brun olje (teoretisk: 0,877 g). Oljen ble renset på en silikakolonne ved bruk av en blanding av metylenklorid/- etylacetat 95/5 som eluent, hvorved 0,6 g grønn olje ble isolert.
På denne måte ble 2-isopropyl-3-(4-hydroksybenzensulfonyl)-indolizin.oppnådd.
Utbytte: 68,4%.
Renhet: 97,5%.
d) 2- isopropyl- 3-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- S- fenetyl)-aminojpropyloksy] benzensulfonyl]- indolizin- oksalat
0,510 g (1,57 x IO"<3> mol) 2-isopropyl-3-(4-hydroksybenzensulf onyl)indolizin, 0,5 g kaliumkarbonat og 5 ml dimetylsulfoksyd ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble tilsatt 0,524 g (1,45 x 10~<3> mol) l-klor-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)amino]propan surt oksalat. Omrøringen ble fortsatt i 16 timer ved romtemperatur og deretter i 2 timer ved 50°C. Dimetylsulfoksydet ble fjernet i vakuum, og residuet ble tatt opp i vann. Blandingen ble deretter ekstrahert 2 ganger med etylacetat. Ekstraktene ble deretter vasket to ganger med vann og tørket over natriumsulfat. Etter filtrering ble filtratet inndampet i vakuum for å gi 0,845 g av en ravfarvet olje. Oljen ble renset på en silikakolonne ved bruk av etylacetat som inneholdt 5%, deretter 10% og så 20% metanol som elueringsmidler for å gi 0,583 g av det ønskede produkt i fri baseform (utbytte: 73%; renhet: 99,4%).
Oksalatet ble fremstillet ved bruk av 0,530 g av den således oppnådde base og en eteroppløsning av oksalsyre. Oksalatet ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol/etyleter.
På denne måte ble 0,473 g 2-isopropyl-3-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)amino]propyloksy}benzensulfonyl]-indolizin-oksalat oppnådd som et hvitt faststoff.
Smp.: 135-137°C.
Eksempel 2
Fremstilling av 4-{ 4-[ 3-( di- n- butylamino) propyloksy] fenyltio}-pyridin- dioksalat ( SR 33683 A)
a) 4-( 4- hydroksy- fenyltio) pyridin
En blanding av 0,0386 mol 4-(4-metoksyfenyltio)pyridin-hydroklorid i 100 ml 47% hydrogenbromidsyre ble kokt i 6 timer. Overskuddet av hydrogenbromidsyre ble fradestillert ved bruk av en rotasjonsfordamper, og residuet ble tatt opp i vann. Oppløsningen ble vasket to ganger med etyleter og nøytralisert med en vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Bunnfallet som oppsto ble frafiltrert, vasket med vann og tørket under vakuum ved en temperatur på 60°C.
På denne måte ble 4-(4-hydroksyfenyltio)pyridin oppnådd i et utbytte på 96%.
Smp.: 240°C (heptan/isopropanol 6/4).
b) 4-{ 4-[ 3-( di- n- butylamino) propyloksy] fenyltio} pyridin-dioksalat
En oppløsning av 0,014 mol 4-(4-hydroksyfenyltio)pyridin og 3 g finkunst vannfri kaliumkarbonat i 50 ml dimetylsulfoksyd ble- omrørt i 30 minutter. 0,016 mol l-klor-3-(di-n-butylamino)-propan ble tilsatt til blandingen og omrøringen fortsatt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ekstrahert med etyleter. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Etter fordampning av oppløsningsmidlet oppsto en olje som ble renset ved kromatografi på en silikakolonne (eluent: metanol). Den således oppnådde ønskede forbindelse i fri baseform ble deretter omdannet til et oksalat ved tilsetning av en eteroppløsning av oksalsyre.
På denne måte ble 4-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]-fenyltio}pyridin-dioksalat oppnådd i et utbytte på 80%.
Smp.: 153°C (etanol).
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble 4-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)aminojpropyloksy}-fenyltiojpyridin-oksalat (SR 33682 A) (Eksempel 3) oppnådd. Smp.: 150°C (etanol).
Eksempel 4
Fremstilling av 2-{ 4-[ 3-( di- n- butylamino) propyloksybenzen-sulfonyl} pyridin- oksalat ( SR 33692 A)
a) 2-( 4- metoksy- benzensulfonyl) pyridin
I 200 ml diklormetan ble det oppløst 0,052 mol 2-[(4-metoksyfenyl)tio]pyridin-hydroklorid. Til denne oppløsningen, som på forhånd var avkjølt til 0°C, ble det under omrøring dråpevis tilsatt en oppløsning av 0,156 mol 3-klor-perbenzosyre i 200 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0°C og temperaturen deretter hevet til 25°C. Blandingen ble vasket med en vandig oppløsning natriumkarbonat og deretter med vann. Den organiske fase ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og destillert ved bruk av en rotasjonsfordamper. Det således oppnådde residuum ble renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av en blanding av 1,2-dikloretan/etylacetat 95/5 som eluent.
På denne måte ble 2-(4-metoksy-benzensulfonyl)pyridin oppnådd i et utbytte på 78%.
Smp.: 112°C (isopropanol).
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble 4-(4-metoksy-benzensulfonyl)pyridin fremstillet.
Smp.: 104 C° (heptan).
b) 2-( 4- hydroksy- benzensulfonyl) pyridin
En blanding av 0,028 mol 2-(4-metoksy-benzensulfonyl)pyridin
i 70 ml 47% hydrogenbromidsyre ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Deretter ble hydrogenbromidsyre-overskuddet av-destillert. Det således oppnådde residuum ble tatt opp i vann, vasket med etyleter, behandlet med aktivkull og filtrert. Den vandige oppløsningen ble deretter nøytralisert med en oppløsning av natriumhydroksyd, hvorpå bunnfallet som oppsto ble frafiltrert og vasket med vann. Det ønskede produkt ble tørket under vakuum ved 60°C og omkrystallisert fra en heptan/isopropanol 8/2-blanding.
På denne måte ble 2-(4-hydroksy-benzensulfonyl)pyridin oppnådd i et utbytte på 88%.
Smp.: 148°C.
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble 4-(4-hydroksy-benzensulfonyl)pyridin fremstillet.
Smp.: 215°C (heptan/isopropanol 7/3).
c) 2-{ 4-[ 3-( di- n- butylamino) propyloksy] benzensulfonyl}-pyridin- oksalat
Til en oppløsning av 0,0085 mol 2-(4-hydroksy-benzensulf onyl )pyridin i 50 ml dimetylsulfoksyd ble det tilsatt 3 g finkunst vannfri kaliumkarbonat. Blandingen ble deretter omrørt i 30 minutter og 0,015 mol l-klor-3-(di-n-butylamino)propan tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 24 timer, hvorpå reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ekstrahert med etyleter. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Etter inndampning av filtratet ble det oppnådde ønskede produkt renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av metanol som eluent. Den således oppnådde rene base ble deretter omdannet til et oksalat ved tilsetning av oksalsyre i etyleter.
På denne måte ble 2-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]-benzensulfonyl}pyridin-oksalat oppnådd i et utbytte på 50%.
Smp.: 70°C (etylacetat).
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstillet: 2-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propyloksy}-benzensulfonyl]-pyridin-oksalat (SR 33691 A) (Eksempel 5)
Smp.: 161,9°C (etanol)
4-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]benzensulfonyl}-pyridin-dioksalat (SR 33685 A) (Eksempel 6)
Smp.: 122°C (etylacetat/etanol 1/1)
4-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propyloksy}-benzensulfonyl]-pyridin-oksalat (SR 33680 A) (Eksempel 7)
Smp.: 160°C (etanol)
Eksempel 8
Fremstilling av 2-{ 4-[ 3-( tert- butylamino) propyloksy] benzensulf onyl}- pyridin- oksalat ( SR 33693 A)
Til en oppløsning av 0,0042 mol 2-(4-hydroksybenzensulf onyl)pyridin i 25 ml dimetylsulfoksyd ble det tilsatt 1,5 g finknust vannfri kaliumkarbonat. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, hvoretter 0,0075 mol l-klor-3-(N-BOC-tert-butylamino)-propan ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 24 timer, hvorpå reaksjonsblandingen ble helt over i vann. Etter ekstraksjon med etyleter ble den organiske fase vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Det således oppnådde oljeaktige residuum ble omrørt ved 185°C i 20 minutter, hvorpå reaksjonsblandingen ble tatt opp i vann. Blandingen ble gjort alkalisk med en vandig oppløsning natriumhydroksyd og ekstrahert med etyleter. Eteroppløsningen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Etter at oppløsningsmidlet var fjernet oppsto et råprodukt som ble renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av metanol som eluent. Den således rensede base ble deretter omdannet til et oksalat ved tilsetning av en eteroppløsning av oksalsyre.
På denne måte ble 2-{4-[3-(tert-butylamino)propyloksy]-benzensulfonyl}pyridin-oksalat oppnådd i et utbytte på 23%. Smp.: 147°C.
Eksempel 9
Fremstilling av 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- p- fenetyl) amino]-propyloksy} benzensulfonylbenzen- hydroklorid ( SR 33652 A)
a) ( 4- hydroksybenzensulfonyl) benzen
Til en oppløsning av 0,05 mol (4-metoksybenzensulfonyl)-benzen i 150 ml vannfri benzen ble det tilsatt 0,02 mol aluminiumklorid, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur. Deretter ble blandingen helt over på knust is, den organiske fase oppsamlet, tørket på natriumsulfat og inndampet til tørrhet.
På denne måte ble (4-hydroksybenzensulfonyl)benzen oppnådd i et utbytte på 68%.
Smp.: 135°C.
b) 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- p- fenetyl) amino] propyloksy}-benzensulfonylbenzen- hydroklorid
Til en oppløsning av 0,0147 mol (4-hydroksybenzensulfonyl)-benzen i 25 ml dimetylsulfoksyd ble det tilsatt 0,0294 mol kaliumkarbonat og 0,0147 mol l-klor-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propan. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur og tilsatt 60 ml vann. Etter ekstraksjon med etyleter ble den organiske fase tørket og inndampet til tørrhet for å gi et oljeaktig produkt. Hydrokloridet ble dannet ved tilsetning av hydrogenklorid i etyleter til en eteroppløsning-av den oppnådde base.
På denne måte ble 4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propyloksy}benzensulfonylbenzen-hydroklorid oppnådd i et utbytte på 30%.
Smp.: 114°C (etanol).
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble det oppnådd 4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]benzensulfonylbenzen-oksalat (SR 31810 A) (Eksempel 10).
Utbytte: 48%.
Smp.: 78-81°C (isopropanol) .
Eksempel 11
Fremstilling av 2- n- butyl- l-{ 4-[ 3-( di- n- butylamino) propyloksyj-benzensulfonyl} benzimidazol surt oksalat ( SR 33631 A)
a) 2- n- butyl- l-( 4- brompropoksy- benzensulfonyl) benzimidazol
En oppløsning av 0,0035 mol 4-brompropoksy-benzimidazol,
0,0035 mol 2-n-butyl-benzimidazol og 0,0035 mol trietylamin i 15 ml dioksan ble omrørt i 7-8 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et residuum som ble renset ved kromatografi på en silikakolonne (eluent: diklormetan/etylacetat 9/1).
På denne måte ble 2-n-butyl-l-(4-brompropoksy-benzensulf onyl)benzimidazol oppnådd og benyttet som sådan.
Utbytte: 50%.
b) 2- n- butyl- l-{ 4-[ 3-( di- n- butylamino) propyloksy] benzensulf onyl} benzimidazol surt oksalat
Til en oppløsning av 0,0017 mol 2-n-butyl-l-(4-brompropoksy-benzensulf onyl)benzimidazol i 15 ml -dimetylsulfoksyd ble det tilsatt 0,0034 mol n-butylamin. Reaksjonsblandingen fikk stå i 17 timer ved romtemperatur og ble deretter helt over i 50 ml vann. Etter ekstraksjon ble eterfasen tørket og inndampet til tørrhet. Det således oppnådde residuum ble renset ved kromato-graf i på en silikakolonne (eluent: diklormetan/etylacetat) for å gi en olje som var det ønskede produkt i form av den frie base (utbytte: 50%). Det således oppnådde baseoksalat ble dannet ved å løse opp basen i etyleter og tilsette en eter-oppløsning av oksalsyre.
På denne måte ble 2-n-butyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)-propyloksy]benzensulfonyl}benzimidazol surt oksalat oppnådd etter omkrystallisasjon fra etanol.
Eksempel 12
Fremstilling av 2- isopropyl- 3-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy-p- f enetylamino] propyloksy} benzensulf onyl- benzofuran- oksalat
( SR 33670 A)
En blanding av 0,0021 mol 2-isopropyl-3-(4-hydroksybenzensulf onyl) benzof uran, 0,002 mol l-klor-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propan og 0,0002 mol kaliumkarbonat i 2 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved 100°C i 1 time, hvorpå blandingen ble helt over i vann og destillert i nærvær av etylacetat. Deretter ble blandingen tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble tatt opp i etylacetat og oppløsningen renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av metanol som eluent. Det således oppnådde oljeaktige produkt i fri baseform ble tatt opp i etylacetat og tilsatt én ekvivalent oksalsyre i etyleter. Bunnfallet som oppsto ble frafiltrert og omkrystallisert.
På denne måte ble 2-isopropyl-3-[4-[3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propyloksy}benzensulfonyl]benzofuran-oksalat oppnådd i et utbytte på 90%.
Smp.: 151-158°C (metanol/etylacetat).
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstillet: Forbindelser: 2-n-propyl-3-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]-propyloksy}benzensulfonyl]benzofuran-oksalat (SR 33689 A)
(Eksempel 13).
Smp.: 143-144°C (metanol/etylacetat).
2-n-propyl-3-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]-propyloksy}benzensulfonyl]benzotiofen-hemioksalat (SR 33688 A)
(Eksempel 14).
Smp.: 148-149°C (metanol/etylacetat).
Eksempel 15
Fremstilling av 2- n- butyl- 3-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- p-fenetyl) amino] propyloksy} benzensulfonyl] benzofuran-hydroklorid ( SR 33646 A) a) 2- n- butyl- 3-[ 4-( 3- brompropyloksy) benzensulfonyl] benzofuran Til en oppløsning av 0,02 mol 2-n-butyl-3-(4-hydroksybenzensulf onyl )benzof uran i 150 ml dimetylsulfoksyd ble det tilsatt 0,06 mol finknust vannfri kaliumkarbonat. Blandingen ble omrørt i 1 time. Deretter ble 0,1 mol 1,3-dibrompropan tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 50°C i 6 timer. Etter avsluttet omsetning ble blandingen filtrert og inndampet til tørrhet under vakuum. Det således oppnådde residuum ble tatt opp i dikloretan, vasket med vann og deretter med en fortynnet oppløsning av natriumhydroksyd og tilslutt med vann. Den organiske fase ble inndampet til tørrhet under vakuum for å gi en gjenværende olje som ble renset ved kromatografi på en silikakolonne (eluent: heksan/etylacetat 9/1).
På denne måte ble 2-n-butyl-3-[4-(3-brompropyloksy)benzensulfonyl]benzofuran oppnådd i et utbytte på 43%.
b) 2- n- butyl- 3-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl)-amino]- propyloksy} benzensulfonyl] benzofuran- hydroklorid
En blanding av 0,0086 mol 2-n-butyl-3-[4-(3-brompropyloksy) benzensulf onyl] benzof uran, 4 g vannfri kaliumkarbonat og 0,015 mol N-metyl-3,4-dimetoksy-p-fenetylamin i 50 ml dimetylsulf oksyd ble omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ekstrahert med etyleter. Den organiske opp-løsningen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet under vakuum. Det oljeaktige residuum ble renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av en diklormetan/metanol 9/1-blanding som eluent. Hydrokloridet av den således oppnådde base ble dannet ved å tilsette en eteroppløsning av hydrogenklorid.
På denne måte ble 2-n-butyl-3-[4-{3-[N-metyl-(3,4-dimetoksy-p-f enetyl ) amino] propyloksy }benzensulf onyl] benzof uran-hydroklorid oppnådd i et utbytte på 38%.
Smp.: 60°C (diisopropyleter).
Eksempel 16
Fremstilling av 2- isopropyl- 3-{ 4-[ 3-( di- n- butylamino) propyloksy] benzensulfonyl} pyrazolo[ l, 5- a] pyridin- oksalat ( SR 33684 A)
a) 2- isopropyl- 3-( 4- metoksybenzensulfonyl) pyrazolo-[ 1, 5- a] pyridin
En oppløsning av 0,03 mol 2-isopropyl-pyrazolo[l, 5-a) pyridin og 0,03 mol 4-metoksybenzensulfonylklorid i 60 ml
dikloretan ble avkjølt til -24°C. Deretter ble 0,068 mol
aluminiumklorid tilsatt i én porsjon, hvoretter reaksjonsblandingen igjen fikk anta romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter helt over i isvann og destillert i nærvær av etylacetat. Etter tørking over natriumsulfat ble blandingen filtrert og konsentrert. Det således oppnådde faststoff ble deretter omkrystallisert fra en etylacetat/heksan-blanding for å gi et produkt i form av et hvitt faststoff.
På denne måte ble 0,018 mol 2-isopropyl-3-(4-metoksy-benzensulf onyl )pyrazolo[l, 5-a]pyridin oppnådd.
Utbytte: 60%.
Smp.: 138-139°C.
b) 2- isopropyl- 3-( 4- hydroksybenzensulfonyl) pyrazolo-[ 1, 5- a] pyridin
En blanding av 0,012 mol 2-isopropyl-3-(4-metoksybenzensulfonyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin og 0,054 mol pyridin-hydroklorid ble oppvarmet til 220°C i 1 time. Vann ble deretter tilsatt og blandingen destillert i nærvær av etylacetat. Blandingen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Det således oppnådde faststoff ble omkrystallisert fra isopropyleter for å gi et hvitt krystallinsk produkt.
På denne måte ble 0,012 mol 2-isopropyl-3-(4-hydroksybenzensulf onyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin oppnådd.
Utbytte: 99%.
Smp.: 146,2°C.
c) 2- isopropyl- 3-{ 4-[ 3-( di- n- butylamino) propyloksy] benzensulf onyl} pyrazolo[ l, 5- a] pyridin- oksalat
En blanding av 0,003 mol 2-isopropyl-3-(4-hydroksybenzensulfonyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin, 0,003 mol l-klor-3-(di-n-butylamino) propan og 0,004 mol kaliumkarbonat i 6 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved 100°C i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann og destillert i nærvær av etylacetat. Etter tørking over natriumsulfat ble blandingen filtrert og konsentrert. Residuet ble deretter renset på en silikakolonne ved bruk av en etylacetat/heksan 3/7-blanding som eluent. Den således oppnådde base, i oljeform, ble deretter
behandlet med en eteroppløsning av en ekvivalent oksalsyre, og bunnfallet som derved oppsto ble frafiltrert og omkrystallisert fra en etyleter/isopropanol-blanding.
På denne måte ble 0,0028 mol 2-isopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]benzensulfonyl}pyrazolo[l,5-a]pyridin-oksalat oppnådd.
Utbytte: 92%.
Smp.: 72°C.
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble 2-isopropyl-3-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)amino]-propyloksyjbenzensulfonyl]pyrazolo[l,5-a]pyridin-oksalat oppnådd (SR 33679 A) (Eksempel 17).
Smp.: 144-147°C (isopropanol).
Eksempel 18
Fremstilling av 2- isopropyl- 3-( 4-[ 3-( tert- butylamino) propyloksy]-benzensulfonyl} pyrazolo[ l, 5- a] pyridin- oksalat ( SR 33686 A)
a) 2- isopropyl- 3-[ 4-( 3- brompropyloksy) benzensulfonyl]-pyrazolo[ l, 5- a] pyridin
En blanding av 0,003 mol 2-isopropyl-3-(4-hydroksybenzensulf onyl )pyrazolo[l, 5-a]pyridin, 0,064 mol 1,3-dibrompropan og 0,004 mol kaliumkarbonat i 6 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved 100°C i 1 time. Blandingen ble helt over i vann og destillert i nærvær av etylacetat. Etter tørking over natriumsulfat, ble blandingen filtrert og konsentrert for å gi et residuum som ble renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av en etylacetat/heksan 1/1-blanding.
På denne måte ble 0,0021 mol 2-isopropyl-3-[4-(3-brompropyloksy)benzensulfonyl]pyrazolo[l,5-a]pyridin oppnådd i form av en viskøs olje.
Utbytte: 69%.
b) 2- isopropyl- 3-{ 4-[ 3-( tert- butylamino) propyloksy] benzensulfonyl} pyrazolo[ 1, 5- a] pyridin- oksalat
En oppløsning av 0,002 mol 2-isopropyl-3-[4-(brompropyloksy)benzensulfonyl]pyrazolo[l,5-a]pyridin og 0,008 mol tert-butylamin i 4 ml N,N-dimetylsulfoksyd i en kolbe ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble helt over i vann og destillert i nærvær av etylacetat. Etter tørking over natriumsulfat ble blandingen filtrert og konsentrert for å gi en base i form av en olje. En oppløsning av basen i en etyleter/etylacetat-blanding ble deretter behandlet med en ekvivalent oksalsyre og det således oppnådde hvite bunnfall omkrystallisert fra en etyleter/isopropanol-blanding.
På denne måte ble 0,002 mol 2-isopropyl-3-{4-[3-(tert-butylamino)propyloksy]benzensulfonyl}pyrazolo[l,5-a]pyridin-oksalat oppnådd.
Utbytte: 99%.
Smp.: 208°C.
Eksempel 19
Fremstilling av 2- isopropyl- 3-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy-B- fenetyl) amino] propyloksy] benzensulfonyl]- 4, 5- dihydrofuran-oksalat ( SR 33681 A)
a) 1-( 4- tosyloksybenzensulfonyl)- 3- metyl- butan- 2- on
En blanding av 0,1 mol- natrium 4-tosyloksysulfinat og
0,1 mol brommetyl-isopropylketon i 400 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved 85°C i 90 minutter. Blandingen ble deretter helt over på is og filtrert over sinterglass. Det således oppnådde pasta-aktige residuum ble vasket suksessivt to ganger med vann, én gang med 200 ml etanol og tilslutt med etyleter. Etter tørking under vakuum i 2 timer ble det ønskede produkt oppnådd etter omkrystallisasjon fra etylacetat.
På denne måte ble 0,074 mol l-(4-tosyloksybenzensulfonyl)-3-metylbutan-2-on oppnådd i form av et hvitt faststoff. Utbytte: 74%.
Smp.: 160°C.
b) 1- isobutyryl- l-( 4- tosyloksybenzensulfonyl) cyklopropan
En blanding av 0,05 mol l-(4-tosyloksybenzensulfonyl)-3-metylbutan-2-on, (0,05 mol) 1,2-dibrometan og 0,12 mol kaliumkarbonat i 100 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etter tørking over natriumsulfat ble blandingen filtrert og konsentrert. Det således oppnådde residuum ble renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av en etylacetat/heksan 3/7-blanding som eluent.
På denne måte ble 0,026 mol 1-isobutyryl-l-(4-tosyloksy-benzensulf onyl ) cyklopropan oppnådd i et utbytte på 53%.
Smp.: 106-107°C.
c) 1- isobutyryl- l-( 4- hydroksybenzensulfonyl) cyklopropan
I 85 ml etanol oppvarmet til 80°C ble det oppløst 0,026 mol
1-isobutyryl-l-(4-tosyloksybenzensulfonyl)cyklopropan. En oppløsning av 0,05 mol natriumhydroksyd i 30 ml vann ble deretter tilsatt og blandingen holdt ved 80°C i 10 minutter. Etanolen ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble tatt opp i fortynnet saltsyre og destillert i nærvær av etylacetat. Etter tørking over natriumsulfat ble blandingen filtrert og konsentrert. Det således oppnådde residuum ble deretter renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av en etylacetat/heksan 1/1-blanding.
På denne måte ble 0,016 mol 1-isobutyryl-l-(4-hydroksybenzensulf onyl) cyklopropan oppnådd i form av et hvitt faststoff. Utbytte: 60%.
Smp.: 111-112°C (etylacetat).
d) 1- isobutyryl- l-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B-fenetyl) amino] propyloksy} benzensulfonyl] cyklopropan
En blanding av 0,005 mol 1-isobutyryl-l-(4-hydroksybenzensulf onyl) cyklopropan, 0,0048 mol l-klor-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)amino]propan og 0,005 mol kaliumkarbonat i 5 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet til 140°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann og destillert i nærvær av etylacetat. Etter tørking over natriumsulfat ble blandingen filtrert og konsentrert. Residuet ble deretter renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av en etylacetat/heksan 1/1-blanding.
På denne måte ble 0,0033 mol l-isobutyryl-l-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)amino]propyloksy]benzensulfonyl]cyklopropan oppnådd i oljeform.
Utbytte: 66%.
e) 2- isopropyl- 3-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl)-amino] propyloksy} benzensulfonyl]- 4, 5- dihydrofuran- oksalat
En blanding av 0,002 mol 1-isobutyryl-l-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propyloksy]benzensulfonyl]cyklopropan og 0,003 mol trikaprylylmetyl-ammoniumklorid ble oppvarmet • til 115°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av en etylacetat/heksan 1/1-blanding for å oppnå en base i oljeform.
En eteroppløsning av den således oppnådde base ble deretter behandlet med en ekvivalent oksalsyre i etyleter.
På denne måte ble 0,0013 mol 2-isopropyl-3-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propyloksy}benzensulfonyl]-4,5-dihydrofuran-oksalat oppnådd i form av et hvitt faststoff. Utbytte: 65%.
Smp.: 147,2°C (metanol).
Eksempel 20
Fremstilling av 2- isopropyl- 3-{ 4-[ 3-( di- n- butylamino) propyloksy] benzensulfonyl] kinolin- oksalat ( SR 33695 A)
a) 2- isopropyl- 3-( 4- tosyloksybenzensulfonyl) kinolin
I et gjensmeltet rør ble en blanding-av 0,02 mol 2-aminobenzaldehyd og 0,02 mol l-(4-tosyloksybenzensulfonyl)-3-metyl-butan-2-on oppvarmet til 185°C i 2 timer. Blandingen ble deretter tatt opp i tørr etyleter og filtrert.
Smp. av hydrokloridet: ca. 90°C.
b) 2- isopropyl- 3-( 4- hydroksybenzensulfonyl) kinolin
En oppløsning av 0,017 mol 2-isopropyl-3-(4-tosyloksy-benzensulf onyl )kinolin i 250 ml etanol ble tilsatt en oppløsning av 0,068 mol natriumhydroksyd i 5 ml vann. Blandingen ble kokt Under tilbakeløpskjøling i 2 timer, hvorpå oppløsningsmidlet
ble fjernet. Det således oppnådde residuum ble tatt opp i vann og nøytralisert med eddiksyre. Bunnfallet som oppsto ble deretter frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra en dikloretan/heptan 1/1-blanding.
På denne måte ble 2-isopropyl-3-(4-hydroksybenzensulfonyl)-kinolin oppnådd i et utbytte på 58%.
Smp.: 185°C.
c) 2- isopropyl- 3-{ 4-[ 3-( di- n- butylamino) propyloksy] benzensulfonyl} kinolin- oksalat
En oppløsning av 0,005 mol 2-isopropyl-3-(4-hydroksybenzensulf onyl )kinolin i 25 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt 0,015 mol vannfri kaliumkarbonat.' Blandingen ble omrørt i 30 minutter og deretter tilsatt 0,0075 mol l-klor-3-(di-n-butylamino)propan. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer, hvoretter blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med etyleter. Den organiske fase ble vasket to ganger, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Den således oppnådde oljeaktige base ble renset ved kromatografi på en silikakolonne (eluent: isopropanol) og omdannet til et oksalat ved tilsetning av oksalsyre i etyleter.
På denne måte ble 2-isopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propyloksy]benzensulfonyl}kinolin-oksalat oppnådd i et utbytte på 55%.
Smp.: 130°C (etanol).
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble 2-isopropyl-3-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)amino]-propyloksy}benzensulfonyl]kinolin-oksalat oppnådd (SR 33694 A)
(Eksempel 21).
Smp.: 162°C (etanol).
Eksempel 22
Fremstilling av 5-[ 4-[ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- p- fenetyl)-amino] propyloksy] benzensulfonyl]- 6- isopropyl- pyrrolo[ l, 2- b]-pyridazin- oksalat ( SR 33687 A)
a) 3-( 4- tosyloksybenzensulfonyl) metyl- pyridazin
En oppløsning av 0,13 mol 3-klormetyl-pyridazin-hydroklorid
i 400 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt 0,13 mol natriumbikarbonat. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, hvorpå 0,195 mol natrium 4-tosyloksybenzensulfonat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og 2 timer ved 50°C. Blandingen ble helt over i 3 liter vann og det derved oppnådde bunnfall frafiltrert, vasket med vann og tørket under vakuum.
På denne måte ble 3-(4-tosyloksybenzensulfonyl)metyl-pyridazin oppnådd i et utbytte på 82%.
Smp.: 161°C (etanol).
b) 5-( 4- tosyloksybenzensulfonyl)- 6- isopropyl- pyrrolo-[ 1, 2- b] pyridazin
En blanding av 0,011 mol 3-(4-tosyloksybenzensulfonyl)metyl-pyridazin og 0,011 mol l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en i 40 ml heksametylfosforamid ble oppvarmet til 75°C i 30 minutter. Deretter ble 4 g brommetyl-isopropylketon tilsatt mens temperaturen ble opprettholdt i 6 timer. Blandingen ble helt over i 200 ml vann og ekstrahert med dikloretan. Den organiske oppløsningen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi et oljeaktig residuum som ble renset ved kromatografi på en silikakolonne (eluent: dikloretan).
På denne måte ble 5-(4-tosyloksybenzensulfonyl)-6-isopropyl-pyrrolo[l,2-b]pyridazin oppnådd i krystallinsk form.
Utbytte: 7%.
Smp.: 149°C (isopropanol).
c) 5-( 4- hydroksybenzensulfonyl)- 6- isopropyl- pyrrolo-[ 1, 2- b] pyridazin
En oppløsning av 0,0034 mol 5-(4-tosyloksybenzensulfonyl)-6-isopropyl-pyrrolo[l,2-b]pyridazin i 75 ml etanol ble oppvarmet til kokepunktet og tilsatt en oppløsning av 0,0034 mol natriumhydroksyd i 3 ml vann. Kokingen ble fortsatt i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet og residuet tatt opp i vann og nøytralisert med eddiksyre. Det således oppnådde bunnfall ble tatt opp i dikloretan, hvorpå oppløsningen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Oppløsningsmidlet ble tilslutt fordampet.
På denne måte ble 5-(4-hydroksybenzensulfonyl)-6-isopropyl-pyrrolo[l,2-b]pyridazin isolert i et utbytte på 75%.
c) 5-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl) amino]-propyloksy] benzensulfonyl]- 6- isopropyl- pyrrolo-[ 1, 2- b] pyridazin- oksalat
En blanding av 0,0022 mol 5-(4-hydroksybenzensulfonyl)-6-isopropyl-pyrrolo[l,2-b]pyridazin og 1,5 g vannfri kaliumkarbonat i 25 ml dimetylsulfoksyd ble omrørt i 30 minutter. Deretter ble 0,0027 mol l-klor-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)amino]-propan-oksalat tilsatt og omrøringen fortsatt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 50°C
i 5 timer, helt over i vann og ekstrahert med etyleter. Eterfasen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Etter fordampning av oppløsningsmidlet oppsto et oljeaktig residuum som ble renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av metanol som eluent. Oksalatet ble dannet ved tilsetning av oksalsyre i etyleter til en eter-oppløsning av den oppnådde base.
På denne måte ble 5-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-6-fenetyl)amino]propyloksy}benzensulfonyl]-6-isopropyl-pyrrolo[l,2-b]pyridazin-oksalat oppnådd i et utbytte på 57%.
Smp.: 88°C (etylacetat/isopropanol).
Eksempel 23
Fremstilling av 2- isopropyl- 3-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy-B- f enetyl ) amino] propyloksy } benzensulf onyl] f uran- oksalat
( SR 33697 A)
a) 2- isopropyl- 3-( 4- tosyloksybenzensulfonyl)- 4, 5- dihydrofuran
En blanding av 0,008 mol 1-isobutyryl-l-(4-tosyloksybenzen-sulf onyl ) cyklopropan og 0,022 mol trikaprylylmetyl-ammoniumklorid ble oppvarmet til 130°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter kromatografert på en silikakolonne ved bruk av en etylacetat/heksan 25/75-blanding som eluent.
På denne måte ble 0,0145 mol 2-isopropyl-3-(4-tosyloksy-benzensulf onyl ) -4 , 5-dihydrof uran oppnådd i form av et hvitt faststoff.
Utbytte: 66%.
Smp.: 103°C (etylacetat/heksan).
b) 2- isopropyl- 3-( 4- tosyloksybenzensulfonyl) furan
En blanding av 0,035 mol 2-isopropyl-3-(4-tosyloksybenzen-sulf onyl)-4,5-dihydrofuran, 1 mol mangandioksyd og 3Å molekylar-sikt i pulverform (på forhånd tørket ved 140°C under 0,01 mm Hg i 5 timer) i 400 ml tørr etyleter ble omrørt i 66 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter filtrert og faststoffet renset med diklormetan. Etter konsentrering ble blandingen kromatografert på en silikakolonne ved bruk av en etylacetat/- heksan 2/8-blanding.
På denne måte ble 0,009 mol 2-isopropyl-3-(4-tosyloksy-benzensulf onyl ) f uran oppnådd i et utbytte på 25%.
Smp.: 94% (etylacetat/heksan).
c) 2- isopropyl- 3-( 4- hydroksybenzensulfonyl) furan
En oppløsning av 0,008 mol 2-isopropyl-3-(4-tosyloksybenzen-sulf onyl ) f uran i 1,8 ml etanol ble tilsatt 18 ml IN natriumhydroksyd. Den melkeaktige oppløsningen ble omrørt under tilbakeløpskjøling for fullstendig oppløsning (2 minutter), hvorpå reaksjonsblandingen ble avkjølt og nøytralisert med fortynnet saltsyre. Deretter ble blandingen destillert i nærvær av etylacetat. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Det således oppnådde residuum ble renset på en silikakolonne og eluert med en etylacetat/heksan 4/6-blanding.
På denne måte ble 0,0073 mol 2-isopropyl-3-(4-hydroksybenzensulf onyl ) f uran oppnådd i et utbytte på 91%.
Smp.: 131°C (etylacetat/heksan).
d) 2- isopropyl- 3-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B-fenetyl) amino] propyloksy} benzensulfonyl] furan- oksalat
En blanding av 0,003 mol 2-isopropyl-3-(4-hydroksybenzensulf onyl)furan, 0,003 mol l-klor-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)amino]propan og 3,23 x 10-<3> mol knust kaliumkarbonat i 3 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet til 100°C i 30 minutter. Blandingen ble deretter helt over i vann og destillert i nærvær av etylacetat. Etter tørking over natriumsulfat ble blandingen filtrert og konsentrert. Det således oppnådde residuum ble deretter renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av metanol som eluent. Deretter ble den oppnådde base omdannet til oksalat ved tilsetning av oksalsyre i etyleter.
På denne måte ble 0,00288 mol 2-isopropyl-3-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)amino]propyloksy}benzensulfonyl]furan-oksalat oppnådd.
Utbytte: 96%.
Smp.: 102°C (kloroform/etylacetat).
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble 2-isopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]benzensulfonyl]-furan-oksalat (SR 33701 A) (Eksempel 24) oppnådd i et utbytte på 92%.
Smp.: 98°C (etanol/etyleter).
Eksempel 25
Fremstilling av 2- isopropyl- 3-{ 4-[ 3-( tert- butylamino) propyloksy]-benzensulfonyl} furan- oksalat ( SR 33702 A)
a) 2- isopropyl- 3-[ 4-( 3- brompropyloksy) benzensulfonyl] furan
En blanding av 0,003 mol 2-isopropyl-3-(4-hydroksybenzensulf onyl ) f uran , 0,06 mol 1,3-dibrompropan og 0,005 mol knust kaliumkarbonat i 8 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet til 100°C i 1 time. Blandingen ble helt over i vann og destillert i nærvær av etylacetat. Etter tørking over natriumsulfat ble blandingen filtrert og konsentrert. Det således oppnådde residuum ble deretter renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av en etylacetat/heksan 2/8-blanding.
På denne måte ble 0,00282 mol 2-isopropyl-3-[4-(3-brompropyloksy) benzensulf onyl] f uran oppnådd i form av en olje. Utbytte: 94%.
b) 2- isopropyl- 3-{ 4-[ 3-( tert- butylamino) propyloksy] benzensulf onyl} f uran- oksalat
En blanding av 0,00282 mol 2-isopropyl-3-[4-(3-brompropyloksy) benzensulf onyl] f uran og 0,013 mol tert-butylamin i 7 ml dimetylsulfoksyd ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Deretter ble blandingen ble helt over i vann, destillert i nærvær av etylacetat, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Det således oppnådde residuum ble renset på en silikakolonne ved bruk av en metanol/etylacetat 2/8-blanding som eluent. Den således oppnådde oljeaktige base ble deretter behandlet med en eteroppløsning av oksalsyre og bunnfallet omkrystallisert fra etanol.
På denne måte ble 0,0023 mol 2-isopropyl-3-{4-[3-(tert-butylamino)propyloksy]benzensulfonyl]furan-oksalat oppnådd i et utbytte på 82%.
Smp.: 143,6°C.
Eksempel 26
Fremstilling av 4-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl)-amino] propyloksy} fenyltio] cinnolin- oksalat ( SR 33699 A)
a) 4-( 4- metoksyfenyltio) cinnolin
Til en oppløsning av natriummetylat fremstillet fra 0,7 g
(0,03 at.g.) natrium i 25 ml metanol ble det tilsatt 4,2 g (0,03 mol) 4-metoksyfenyltiol. Metanoloverskuddet ble fjernet ved bruk av en rotasjonsfordamper, og det således oppnådde natriumsalt ble tørket under høyvakuum og deretter oppløst i 100 ml N,N-dimetylformamid, hvorpå 4,38 g (0,03 mol) 4-klor-cinnolin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter helt over i vann. Etter filtrering ble produktet vasket på filteret med vann og deretter tørket under vakuum ved 60°C.
På denne måte ble 6,4 g 4-(4-metoksyfenyltio)cinnolin oppnådd i et utbytte på 80%.
Smp.: 163°C (7/3 isopropanol/heptan)
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte men ved å gå ut fra 3-bromkinnolin, ble 3-(4-metoksyfenyltio)cinnolin oppnådd.
Utbytte: 74,6%
Smp.: 108°C (isopropanol)
b) 4-( 4- hydroksyfenyltio) cinnolin
Til en oppløsning av 3,6 g (0,0134 mol) 4-(4-metoksyfenyltio) cinnolin ble det tilsatt 30 ml 47% hydrogenbromidsyre. Blandingen ble omrørt og holdt ved 125°C i 4 timer. Hydrogenbromidsyre-overskuddet ble fjernet med en rotasjonsfordamper, og det oppnådde residuum ble tatt opp i vann. Oppløsningen ble nøytralisert med natriumbikarbonat og filtrert. Det således isolerte produkt ble vasket på filteret med vann og tørket under vakuum ved 60°C.
På denne måte ble 2,9 g 4-(4-hydroksyfenyltio)cinnolin oppnådd etter omkrystallisasjon fra en 7/3 isopropanol/heptan-blanding.
Utbytte: 85%.
Smp.: 238°C
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, men med 3-(4-metoksyfenyltio)cinnolin som utgangsmateriale, ble 3-(4-hydroksyfenyltio)cinnolin oppnådd i et utbytte på 90%.
c) 4-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl) aminoJpropyl-oksy} fenyltio] cinnolin- oksalat
En blanding av 2,5 g (0,01 mol) 4-(4-hydroksyfenyltio)-cinnolin og 7 g knust vannfri kaliumkarbonat i 50 ml dimetylsulf oksyd ble omrørt i 30 minutter. Deretter ble 4,4 g
(0,012 mol) l-klor-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)amino]-propan-oksalat tilsatt mens omrøringen ble fortsatt i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med etyleter. Eteroppløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Etyleteren ble fjernet med en rotasjonsfordamper for å gi 5,3 g av en olje som ble renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av metanol som eluent. Den derved foreliggende base (4,7 g) ble deretter i etyleter omdannet til et oksalat og saltet omkrystallisert fra etanol.
På denne måte ble 4,1 g 4-[4-[3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-f enetyl )amino]propyloksy}fenyltio]cinnolin-oksalat oppnådd. Utbytte: 70,8%.
Smp.: 138 og 160°C.
Ved bruk av den ovenfor beskievne fremgangsmåte men med 3-(4-hydroksyfenyltio)cinnolin som utgangsmateriale, ble 3-[4-[3-[N-metyl-N- (3,4-dimetoksy-B-f enetyl) amino] propyloksy.} f enyltio] - cinnolin-oksalat fremstillet (Eksempel 27) (SR 33704 A).
Utbytte: 67,6%
Smp.: 166°C.
Eksempel 28
Fremstilling av 3- [ 4- { 3- [ N- metyl- N- ( 3„, 4- dimetoksy- B- f enetyl) - amino] propyloksy} benzensulfonyl] cinnolin- oksalat ( SR 33703 A)
a) 3-( 4- hydroksybenzensulfonyl) cinnolin
En blanding av 2,1 g (0,01 mol) 3-bromcinnolin, 6,6 g
(0,02 mol) natrium 4-tosyloksybenzensulfinat og 50 ml dimetylsulf oksyd ble omrørt og kokt ved 120°C i 24 timer. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med dikloretan. Dikloretan-oppløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfri natrium-sulf at og filtrert. Oppløsningsmidlet ble deretter fordampet
med en rotasjonsfordamper for å gi 2,5 g oljeaktig residuum. Det ønskede produkt ble deretter isolert ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av dikloretan/metanol 98/2.
På denne måte ble 0,45 g 3-(4-hydroksybenzensulfonyl)-cinnolin oppnådd.
Utbytte: 10,2%.
b) 3-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl) aminojpropyl-oksy} benzensulfonyl] cinnolin- oksalat
En blanding av 0,2 g (0,0007 mol) 3-(4-hydroksybenzensulf onyl ) cinnolin og 0,4 g kaliumkarbonat i 10 ml dimetylsulf oksyd ble omrørt i 30 minutter. Deretter ble 0,3 g (0,0008 mol) l-klor-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)-aminojpropan-oksalat tilsatt og omrøringen fortsatt i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med etyleter. Eteroppløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Etyleteren ble deretter fjernet ved bruk av en rotasjonsfordamper, og residuet ble renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av metanol som oppløsningsmiddel for å gi 0,100 g (30%) av en base. Basen ble deretter omdannet i etyleter til et oksalat ved tilsetning av en eteroppløsning av oksalsyre, hvorpå det således oppnådde salt ble omkrystallisert fra etanol.
På denne måte ble 0,100 g 3-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propyloksy}benzensulfonyl]cinnolin-oksalat oppnådd.
Smp.: 158°C.
Eksempel 29
Fremstilling av 2- isopropyl- l-[ 4-[ 3-[ N- metyl- N- oksyd- N-( 3, 4-dimetoksy- p- fenetyl) amino] propyloksy} benzensulfonyl]-
indolizin surt oksalat
En oppløsning av 2,75 g (0,005 mol) 2-isopropyl-l-[4-[3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propyloksybenzen-sulf onyl] indolizin i 40 ml diklormetan ble avkjølt til -10°C. Under omrøring ble 1 g (0,005 mol) 3-klorperbenzosyre i 40 ml diklormetan tilsatt, hvorpå reaksjonsblandingen igjen fikk anta romtemperatur. Blandingen ble vasket med en oppløsning av natriumkarbonat og deretter med vann. Etter tørking over natriumsulfat og filtrering ble oppløsningsmidlet fordampet ved bruk av en rotasjonsfordamper. Det således oppnådde residuum (3,1 g) ble deretter renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av metanol som oppløsningsmiddel for å oppnå det ønskede N-oksyd-derivat i fri baseform. Oksalatet ble deretter dannet ved tilsetning av en eteroppløsning av oksalsyre til en oppløsning av den således oppnådde base i tetrahydrofuran/etyleter.
På denne måte ble 2-isopropyl-l-[4-{3-[N-metyl-N-oksyd-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)amino]propyloksy}benzensulfonyl]-indolizin surt oksalat oppnådd. NMR-spekteret viste seg å være korrekt.
Eksempel 30
Fremstilling av l- benzyl- 2-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B-fenetyl) amino] propyloksy} benzensulfonyl] imidazol ( SR 33776)
a) N- benzylimidazol
En oppløsning av 24 g (1 mol) natriumhydrid i 50 ml N,N-dimetylformamid ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 68 g (1 mol) imidazol i 150 ml N,N-dimetylformamid. Blandingen ble omrørt i 2 timer og deretter tilsatt 126,6 g (1 mol) benzyl-klorid. Oppløsningsmidlet ble fjernet og residuet tatt opp i etylacetat og vasket med vann. Den organiske fase ble tørket og konsentrert for å gi en olje som krystalliserte etter at den var blitt kald.
På denne måte ble N-benzylimidazol oppnådd i et utbytte på 70%.
b) l- benzyl- 2-( 4- metoksybenzensulfonyl) imidazol
En oppløsning av 44 g (0,28 mol) 1-benzylimidazol i 200 ml
acetonitril ble dråpevis tilsatt 57,5 g (0,28 mol) 4-metoksy-benzensulf onylklorid oppløst i 50 ml acetonitril. Etter 1 time ble 41,5 ml (0,31 mol) trietylamin tilsatt og blandingen omrørt i 12 timer. Bunnfallet ble isolert og oppløsningen renset ved høytrykks væskekromatografi ved bruk av diklormetan som eluent.
På denne måte ble l-benzyl-2-(4-metoksybenzensulfonyl)-imidazol oppnådd i et utbytte på 5%.
c) l- benzyl- 2-( 4- hydroksybenzensulfonyl) imidazol
En blanding av 2,6 g (8 x IO"<3> mol) l-benzyl-2-(4-metoksy-benzensulf onyl ) imidazol i 10 ml hydrogenjodidsyre ble holdt ved 170°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i isvann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket og konsentrert, og det oppnådde residuum ble renset ved høytrykks væskekromatografi ved bruk av diklormetan som eluent.
På denne måte ble l-benzyl-2-(4-hydroksybenzensulfonyl)-imidazol oppnådd i et utbytte på 20%.
d) l- benzyl- 2-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl)-amino] propyloksy} benzensulfonyl] imidazol
En blanding av 0,5 g (1,6 x IO"<3> mol) l-benzyl-2-(4-hydroksybenzensulfonyl)imidazol, 0,86 g (2,4 x IO"<3> mol) 1-klor-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propan-oksalat og 1,1 g (7,9 x IO-<3> mol) kaliumkarbonat i 6 ml dimetylsulf oksyd ble holdt ved 35°C i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i isvann og den således oppnådde olje ble renset ved høytrykks væskekromatografi ved bruk av etylacetat som eluent. Utbytte: 78%.
Eksempel 31
Fremstilling av l- isopropyl- 2-[ 4-( 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy-p- f enetyl ) amino] propyloksy } benzensulf onyl] benzimidazol- oksalat
a) l- isopropyl- 2-( 4- benzyloksybenzensulfonyl) benzimidazol
En oppløsning av 7,08 x 10~<4> mol 4-benzyloksybenzensulfonyl-klorid i 10 ml acetonitril avkjølt til 0°C ble tilsatt 7,08 x 10-<4> mol 1-isopropylbenzimidazol fremstillet i N,N-dimetylform-amid fra benzimidazol og isopropylbromid i nærvær av natriumhydrid. Deretter ble en ekvivalent trietylamin tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, hvorpå acetonitrilet ble fordampet. Det således oppnådde residuum ble tatt opp i vann og ekstrahert flere ganger med diklormetan. De organiske ekstraktene ble samlet, tørket og inndampet. Det således oppnådde residuum ble renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av en diklormetan/etylacetat 99/1-blanding som eluent.
På denne måte ble l-isopropyl-2-(4-benzyloksybenzen-sulf onyl )benzimidazol oppnådd i et utbytte på 52%.
Smp.: 94-96°C
b) l- isopropyl- 2-( 4- hydroksybenzensulfonyl) benzimidazol
Til 20 ml etanol ble det tilsatt 2,95 x 10~<4> mol 1-isopropyl-2-(4-benzyloksybenzensulfonyl)benzimidazol og 0,015 g 10% palladium på kull, hvorpå den således oppnådde blanding ble holdt under hydrogenatmosfære. Etter at den ønskede mengde hydrogen var absorbert, etter ca. 2 timer, ble katalysatoren frafiltrert og vasket med etanol. Alkoholekstraktene ble samlet og inndampet i vakuum.
På denne måte ble l-isopropyl-2-(4-hydroksybenzensulfonyl)-benzimidazol oppnådd i form av et hvitt krystallinsk produkt.
Utbytte: 64%
Smp.: 198°C.
c) l- isopropyl- 2-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl)-amino] propyloksy} benzensulfonyl] benzimidazol- oksalat
Til en blanding av 1,42 x IO-<4> mol l-isopropyl-2-(4-hydroksybenzensulfonyl)benzimidazol og 5 ekvivalenter kaliumkarbonat i 5 ml dimetylsulfoksyd ble det tilsatt 1,5 ekvivalenter l-klor-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)amino]propan-oksalat. Blandingen ble omrørt i ca. 15 timer ved 35°C, og residuet ble helt på is og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble deretter tørket og inndampet og den således oppnådde base renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av en etylacetat/metanol 95/5-blanding. Oksalatet ble deretter dannet ved bruk av en eteroppløsning av oksalsyre.
På denne måte ble l-isopropyl-2-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)amino]propyloksy}benzensulfonyl]benzimidazol-oksalat oppnådd.
Eksempel 32
Fremstilling av 2-[ 4-( 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl)-amino] propyloksy} benzensulfonyl] pyrimidin- oksalat
a) 2-( 4- metoksybenzensulfonyl) pyrimidin
Til 8,7 x IO"<2> mol 50% natriumhydrid i 20 ml N,N-dimetyl-formamid ble det tilsatt 12,3 g (8,7 x IO-2 mol) 4-metoksyfenyltiol. Etter at gassutviklingen var opphørt, etter ca. 2 timer, ble 10 g (8,7 x IO"<2> mol) 2-klorpyrimidin i 100 ml N,N-dimetyl-formamid tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og den svake utfelling frafiltrert. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble det oljeaktige residuum tatt opp i 100 ml vann og blandingen omrørt. Produktet som krystalliserte ble deretter frafiltrert og vasket med vann.
På denne måte ble 2-(4-metoksybenzensulfonyl)pyrimidin oppnådd i et utbytte på 89%.
Smp.: 72°C.
b) 2-( 4- hydroksybenzensulfonyl) pyrimidin
En blanding av 4,6 x IO-<3> mol 2-(4-metoksybenzensulfonyl)-pyrimidin og 10 ml 47% hydrogenbromidsyre ble oppvarmet til 90°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert til pH 7 med ammoniakkoppløsning, og det pasta-aktige residuum ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble deretter tørket og inndampet, og det oppnådde residuum ble renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av diklormetan som eluent.
På denne måte ble 2-(4-hydroksybenzensulfonyl)pyrimidin oppnådd.
c) 2-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl) amino] propyloksy} benzensulfonyl] pyrimidin- oksalat
Til en blanding av 1,6 x IO-<3> mol 2-(4-hydroksybenzensulf onyl)pyrimidin ble det tilsatt 2,4 x IO-<3> mol l-klor-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propan-oksalat og 1,1 g kaliumkarbonat^ hvorpå blandingen ble holdt ved 35°C i flere timer og residuet helt over på is og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble deretter tørket og inndampet, og den oppnådde base ble renset ved kromatografi på en silikakolonne. Oksalatet ble deretter dannet ved bruk av en eteroppløsning av oksalsyre.
På denne måte ble 2-[4-[3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propyloksy}benzensulfonyl]pyrimidin-oksalat oppnådd.
Eksempel 33
Fremstilling av 2-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl)-amino] propyloksy} benzensulfonyl] inden- oksalat ( SR 33705 A)
a) 3- klor- 2-( 4- tosyloksybenzensulfonyl) indan
En blanding av 0,05 mol inden, 0,05 mol sulfonylklorid,
0,0005 mol kobber(II)klorid og 0,0005 mol trietylamin-hydroklorid i 3 ml acetonitril ble kokt ved 115°C i 2 timer under nitrogenatmosfære. Blandingen ble helt over i metanol og-bunnfallet som-oppsto, ble frafiltrert og omkrystallisert fra en etylacetat/- kloroform-blanding.
På denne måte ble 0,042 mol 3-klor-2-(4-tosyloksybenzen-sulf onyl) indan oppnådd i et utbytte på 84%.
Smp.: 176°C.
b) 2-( 4- tosyloksybenzensulfonyl) inden
En blanding av 0,025 mol 3-klor-2-(4-tosyloksybenzen-sulf onyl) indan og 0,04 mol trietylamin i 125 ml kloroform ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i vann og destillert i nærvær av kloroform. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Det således oppnådde grønne faststoff ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran og deretter fra etylacetat.
På denne måte ble 0,024 mol 2-(4-tosyloksybenzensulfonyl)-inden oppnådd i form av et hvitt faststoff.
Utbytte: 82%
Smp.: 174°C.
c) 2-( 4- hydroksybenzensulfonyl) inden
En suspensjon av 0,01 mol 2-(4-tosyloksybenzensulfonyl)inden
i 100 ml 2N natriumhydroksyd og 160 ml etanol ble oppvarmet til 80°C. Etter fullstendig oppløsning ble reaksjonsblandingen helt over i vann, surgjort med fortynnet saltsyre og destillert i nærvær av diklormetan. Residuet ble omrørt i nærvær av aktivkull og natriumsulfat og deretter filtrert og konsentrert.
På denne måte ble 0,005 mol 2-(4-hydroksybenzensulfonyl)-inden oppnådd i et utbytte på 52%.
Smp.: 209-210°C (etylacetat/heksan).
d) 2-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- p- fenetyl) amino]-propyloksy} benzensulfonyl] inden- oksalat
En blanding av 0,005 mol 2-(4-hydroksybenzensulfonyl)inden og 3,5 g knust kaliumkarbonat i 10 ml dimetylsulfoksyd ble omrørt i 30 minutter. Deretter ble 0,006 mol l-klor-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propan-oksalat tilsatt og omrøringen fortsatt i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med etyleter. Eteroppløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Etyleteren ble fjernet med en rotasjonsfordamper og det således oppnådde residuum renset ved kromatografi på en silikakolonne.
Den oppnådde base ble deretter omdannet til et oksalat ved tilsetning av oksalsyre i etyleter.
På denne måte ble 2-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propyloksy}benzensulfonyl]inden-oksalat oppnådd. Smp.: 176°C (etanol/isopropanol).
Eksempel 34
Fremstilling av 2- isopropyl- 3-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksybenzyl) amino] propyloksy} benzensulfonyl] benzofuran surt oksalat
( SR 33747 A)
a) 2- isopropyl- 3-[ 4-( 3- brompropyloksy) benzensulfonyl]-benzofuran
Denne forbindelsen ble oppnådd ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 15a.
Smp.: 111-112°C.
Ved bruk av samme fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstillet: Forbindelser.
2-isopropyl-3-[4-(2-brometoksy)benzensulfonyl]benzofuran Smp.: 109-110°C.
2-isopropyl-3-[4-(4-brombutyloksy)benzensulfonyl]benzofuran 01jeaktig.
b) 2- isopropyl- 3-[ 4-( 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksybenzyl)-amino] propyloksy} benzensulfonyl] benzofuran surt oksalat
En blanding av 0,0103 mol 2-isopropyl-3-[4-(3-brompropyloksy )benzensulfonyl]benzofuran og 0,0206 mol N-metyl-3,4-dimetoksy-B-fenetylamin i 75 ml toluen ble tilbakeløpsbehandlet i 4 dager i nærvær av 0,03 mol vannfri og finkunst kaliumkarbonat. Etter fullstendig omsetning ble blandingen avkjølt, mineralsaltene frafiltrert og filtratet inndampet til tørrhet. Deretter ble uomsatt amin frafiltrert ved elueringskromatografi på nøytral aluminiumoksyd ved bruk av kloroform som eluent. Deretter ble det ønskede produkt renset ved elueringskromatografi på silika med aceton som eluent. Den således isolerte olje (utbytte: ca. 96%) ble deretter omdannet til et-surt oksalat i etylacetat ved bruk av en eteroppløsning av oksalsyre.
På denne måte ble 2-isopropyl-3-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksybenzyl)amino]propyloksy}benzensulfonyljbenzofuran surt oksalat oppnådd i et utbytte på 40 til 60%.
Smp.: 167°C (etanol).
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstillet: Forbindelser: 2-isopropyl-3-[4-{2-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksybenzyl)amino]etyl-oksy}benzensulfonyl]benzofuran-hemioksalat (SR 33752 A)
(Eksempel 35).
Smp.: 197°c (metanol).
2-isopropyl-3-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)amino]-propyloksy}benzensulfonyl]benzofuran surt oksalat (SR 33753 A)
(Eksempel 36).
Smp.:.196°C (metanol)
2-isopropyl-3-[4-{2-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]-etyloksy}benzensulfonyl]benzofuran-hemioksalat (SR 33754 A)
(Eksempel 37)
Smp.: 180°C (metanol)
2-isopropyl-3-[4-{4-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksybenzyl)amino]-butyloksy}benzensulfonyl]benzofuran-hemioksalat (SR 33755 A)
(Eksempel 38)
Smp.: 154°C (etanol) 2-isopropyl-3-[4-{4-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]-butyloksy}benzensulfonyljbenzofuran surt oksalat (SR 33756 A)
(Eksempel 39)
2-isopropyl-3-[4-{3-[N-metyl-N-(2-pyridyl)-p-etyl]amino]propyloksy}benzensulfonyl]benzofuran (SR 33783) (Eksempel 40)
Gul olje.
2-isopropyl-3-[4-{3-[N-[3-(1,3-benzodioksolyl)]-p-etyl]-amino]propyloksy}benzensulfonyl-benzofuran surt oksalat (SR 33790 A) (Eksempel 41)
Smp.: 194°C (metanol)
Eksempel 42
Fremstilling av l- isopropyl- 2-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy-p- fenetyl) amino] propyloksy} benzensulfonyl] imidazol- dihydroklorid ( SR 33800 A)
a) l- isopropyl- 2-( 4- metoksybenzensulfonyl) imidazol
I 20 ml acetonitril ble det tilsatt 0,1 mol 1-isopropyl-imidazol. Deretter ble 0,1 mol 4-metoksybenzensulfonylklorid i 20 ml acetonitril dråpevis tilsatt. Tilsetning tok 1 time og temperaturen steg til 35°C. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble 0,11 mol trietylamin tilsatt til reaksjonsblandingen og omrøringen fortsatt i 20 timer. Bunnfallet som oppsto ble frafiltrert under sug, filtratet inndampet til tørrhet og residuet oppløst i etylacetat. Etter vasking med nøytralt vann ble ekstraktet tørket og isolert for å gi 18,3 g brunaktig olje som ble renset på en silikakolonne. Eluering med etylacetat førte til et 4,5 g brunaktig olje som stivnet.
På denne måte ble l-isopropyl-2-(4-metoksybenzensulfonyl)-imidazol oppnådd i et utbytte på 16%.
Renhet: 99,9% (høytrykks væskekromatografi)
Smp.: 84-86°C (etylacetat/heksan 1/2).
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble 1-benzyl-2-(4-metoksybenzensulfonyl)imidazol oppnådd i form av et lyst, beige faststoff.
Smp.: 74,5°C (etylacetat/heksan 1/2).
b) l- isopropyl- 2-( 4- hydroksybenzensulfonyl) imidazol
I 30 ml vannfri N,N-dimetylformamid ble det under nitrogenatmosfære suspendert 2,4 g (48 x IO-<3> mol) av en 50% oljeaktig natriumhydridblanding, og 1,8 ml (24 x IO-<3> mol) 2-merkaptoetanol i 5 ml N,N-dimetylformamid tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 1 time ved romtemperatur og 3,85 g (11,7 x IO"<3> mol) 1-isopropyl-2-(4-metoksybenzensulfonyl)imidazol i 20 ml N,N-dimetylformamid deretter tilsatt. Blandingen ble så oppvarmet til 140°C i 1 time, avkjølt og helt over i 200 ml isvann. Det brunaktige bunnfall som oppsto ble frafiltrert og filtratet surgjort ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Blandingen ble deretter nøytralisert med natriumbikarbonat til nøytral reaksjon og filtratet inndampet til tørrhet. Det resulterende brunaktige gjenværende faststoff ble tatt opp i en diklormetan/metanol 4/1-blanding og filtrert under sug for å fjerne uløselig materiale. Filtratet ble deretter konsentrert for å gi 4,75 g brunaktig olje.
På denne måte ble 2,3 g l-isopropyl-2-(4-hydroksybenzensulf onyl ) imidazol oppnådd i form av et svakt beige faststoff etter rensing på en silikakolonne ved bruk av etylacetat som eluent.
Utbytte: 74,2%.
Renhet: 98,3% (høytrykks væskekromatografi).
Smp.: 152-153°C (etylacetat/n-heksan 1/1).
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble 1-benzyl-2-(4-hydroksybenzensulfonyl)imidazol oppnådd i form av et hvitt faststoff.
Utbytte: 56,4%
Smp.: 161-162°C (etylacetat/metanol/n-heksan)
c) l- isopropyl- 2-[ 4-( 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl)-amino] propyloksy} benzensulfonyl] imidazol- dihydroklorid 23 ml dimetylsulfoksyd ble omrørt i ca. 15 timer ved romtemperatur med 2,3 g (8,6 x 10~<3> mol) l-isopropyl-2-(4-hydroksybenzensulfonyl)imidazol, 3,45 g (9,5 x IO-<3> mol) 1-klor-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)amino]propan surt oksalat og 3 g (21,5 x IO"<3> mol) kaliumkarbonat. Blandingen ble deretter oppvarmet i 5 timer til 60°C, helt over i 100 ml vann og ekstrahert med 3 porsjoner 50 ml etylacetat.
Ekstraktene ble oppsamlet og vasket med 3 porsjoner 30 ml vann for å gi 3,45 g brunaktig olje. Oljen ble deretter renset på en silikakolonne ved bruk av en etylacetat/metanol 75/25-blanding som oppløsningsmiddel for å gi 2,4 g av en olje. Dihydrokloridet ble deretter dannet i metanol ved tilførsel av hydrogenkloridgass. Metanolen ble fordampet og residuet tatt opp i tørr etyleter og frafiltrert.
På denne måte ble 2,05 g l-isopropyl-2-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propyloksy}benzensulfonyl]-imidazol-dihydroklorid oppnådd i form av et hvitt faststoff. Utbytte: 41,4%.
Renhet: 98,4%
Smp.: 90°C.
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble 1-benzyl-2-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propyloksy}benzensulfonyl]imidazol surt oksalat oppnådd i form av et hvitt faststoff (SR 33776 A) (Eksempel 43).
Utbytte: 49,21%
Smp.: 130,5°C (etylacetat/metanol)
Eksempel 44
Fremstilling av 4-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- p- fenetyl)-amino] propyloksy} benzensulfonyl]- 1, 5- difenyl- imidazolsyre-oksalat
a) 4-( 4- metoksybenzensulfonyl)- 1, 5- difenyl- imidazol
Under omrøring ved romtemperatur ble en oppløsning av
2,1'g (0,01 mol) (4-metoksybenzen)sulÉonylmetylisocyanid og 2,1 g (0,01 mol) N-fenylbenzimidoylklorid i 25 ml dimetoksyetan tilsatt dråpevis under nitrogenatmosfære til en suspensjon av 0,4 g (0,01 mol) 60% natriumhydrid i 25 ml dimetylsulfoksyd. Etter tilsetningen ble omrøringen fortsatt i 0,75 timer, hvorpå blandingen langsomt ble helt over i isvann. Det oppsto et amorft produkt som gikk over i en olje. Oljen ble deretter renset på en nøytral aluminiumoksydkolonne.
På denne måte ble 0,774 g 4-(4-metoksybenzensulfonyl)-1,5-difenyl-imidazol oppnådd i et utbytte på 20%.
Smp.: 157°C.
b) 4-( 4- hydroksybenzensulfonyl)- 1, 5- difenyl- imidazol
Til en oppløsning av 0,287 g (3,7 x IO"<3> mol) 2-merkaptoetanol i 5 ml N,N-dimetylformamid ble det under omrøring og i små porsjoner tilsatt 0,354 g 60% natriumhydrid. Omrøring ble opprettholdt i 0,25 timer ved romtemperatur, hvorpå 0,774 g 4-(4-metoksybenzensulfonyl)-l,5-difenyl-imidazol i 5 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt. Reaksjonskolben ble oppvarmet i 1 time i et oljebad ved 140°C, hvorpå blandingen fikk avkjøles og ble helt over i 30 ml isvann og surgjort til pH = 5 med konsentrert saltsyre. Bunnfallet som oppsto ble frafiltrert under sug, vasket med vann og tørket over fosforpentoksyd under 5 mm Hg. Det således oppnådde faststoff ble deretter^vasket med etylacetat.
På denne måte ble 0,617 g 4-(4-hydroksybenzensulfonyl)-1,5-difenyl-imidazol oppnådd i et utbytte på 91%.
Smp.: 300°C.
c) 4-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- p- fenetyl) amino]-propyloksy} benzensulfonyl- 1, 5- difenyl- imidazolsyre-oksalat
Til 0,60 g (1,6 x IO"<3> mol) 4-(4-hydroksybenzensulfonyl)-1,5-difenyl-imidazol i 17 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 0,730 g (5,28 x 10"3 mol) knust vannfri kaliumkarbonat. Blandingen ble omrørt i 1/2 time ved romtemperatur. Deretter ble 0,578 g (1,6 x 10-<3> mol) l-klor-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propan surt oksalat tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et oljebad ved 105°C i 0,75 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt over i isvann, og bunnfallet som oppsto ble frafiltrert under sug. Faststoffet som gikk over i en olje ble kromatografert på en silikakolonne ved bruk av metanol som eluent. Det oppsto et amorft produkt (smp. : <50°C) som ble omdannet til et oksalat i en etyleter/etylacetat-blanding ved bruk av en eteroppløsning av oksalsyre.
På denne måte ble 4-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propyloksy}benzensulfonyl-1,5-difenyl-imidazol surt oksalat oppnådd.
Smp.: 162°C (isopropanol/etanol/metanol).
Eksempel 45
Fremstilling av 4-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl)-amino] propyloksy} benzensulfonyl- 5- fenyl- tiazol surt oksalat
( SR 33791 A)
a) 4-( 4- metoksybenzensulfonyl)- 5- fenyl- tiazol
Til 6,3 g (0,03 mol) (4-metoksybenzen)sulfonylmetylisocyanid
og 3,2 g (0,015 mol) S-(tiobenzoyl)tioglykolsyre i 210 ml tert-butanol ble det ved 19°C i løpet av 5 minutter tilsatt 2,6 g (0,046 mol) knust kaliumhydroksyd. Omrøringen ble deretter fortsatt i 5,5 timer ved romtemperatur, hvorpå tert-butanol ble fordampet under vakuum, og en mettet oppløsning av natriumklorid ble tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med en diklormetan/dietyleter-blanding, vasket, tørket over vannfri natriumsulfat og inndampet. Residuet ble deretter renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av dikloretan som eluent.
På denne måte ble 2,2 g 4-(metoksybenzensulfonyl)-5-fenyl-tiazol oppnådd i form av et gult faststoff.
Utbytte: 44%
Smp.: 130°C (metanol).
b) . 4- ( 4- hydroksybenzensulf onyl)- 5- f enyl- tiazol
En blanding av 1,1 g (3,3 x IO"<3> mol) 4-(4-metoksybenzen-sulf onyl)-5-f enyl-tiazol i en blanding av 33 ml iseddik og 33 ml 47% hydrogenbromidsyre ble kokt under tilbakeløpskjøling i 35 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet under vakuum, hvorpå vann og deretter natriumbikarbonat ble tilsatt til residuet. Det grå bunnfall som oppsto ble frafiltrert under sug og tatt opp i dikloretan. Fenolderivatet ble ekstrahert med en vandig oppløsning av 0,01 mol natriumhydroksyd og regenerert ved surgjøring med eddiksyre.
På denne måte ble 0,7 g 4-(4-hydroksybenzensulfonyl)-5-fenyl-tiazol oppnådd i et utbytte på 66%.
Smp.: 195°C.
c) 4-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl) amino]-propyloksyjbenzensulfonyl]- 5- fenyltiazol surt oksalat
Til en oppløsning av 0,75 g (2,4 x 10~<3> mol) 4-(4-hydroksybenzensulf onyl)-5-fenyltiazol i 25 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 1,1 g (7,9 x IO"<3> mol) knust vannfri kaliumkarbonat. Blandingen ble omrørt i 0,5 timer ved romtemperatur, hvorpå 0,867 g (2,4 x 10~<3> mol) l-klor-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)amino]propan surt oksalat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 105°C i 0,75 timer, avkjølt og helt over i isvann. Etter ekstraksjon med etyleter ble det organiske lag vasket med vann og tørket over vannfri natrium-sulf at. Etter inndampning til tørrhet under vakuum ble det oljeaktige residuum kromatografert på en silikakolonne ved bruk av etanol som eluent. Fraksjonene ble oppsamlet og inndampet til tørrhet for å gi et oljeaktig produkt som ble tatt opp i en tørr etyleter/etylacetat-blanding. Det sure oksalat ble deretter dannet ved tilsetning av oksalsyre i etyleter.
På denne måte ble 0,8 g 4-[4-[3-[N-netyl-N-(3,4-dimetoksy-B-f enetyl )amino]propyloksy}benzensulf onyl] -5-f enyltiazol surt oksalat oppnådd etter omkrystallisasjon fra metanol.
Smp.: 161,8°C.
Eksempel 46
Fremstilling av 4-[ 4-[ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl)-amino] propyloksy} benzensulfonyl]- 5- isopropyl- pyrazolsyre-oksalat ( SR 33801 A)
a) 1- isobutyroyl- l-( 4- tosyloksy- benzensulfonyl)- 2- N, N-dimetylamino- eten
En oppløsning av 9,9 g (0,025 mol) 1-(4-tosyloksy-benzensulf onyl ) -3-metyl-2-butanon (smp.: 156-157°C) og 7,5 g (0,0625 mol) N,N-dimetylformamid-dimetylacetal i 50 ml toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Etter omsetning ble blandingen inndampet til tørrhet og residuet omrørt sammen med 50 ml cykloheksan i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert under sug, vasket med cykloheksan, og det således oppnådde produkt ble omkrystallisert fra 23 ml metanol.
På denne måte ble 5,2 g 1-isobutyroyl-l-(4-tosyloksy-benzensulf onyl)-2-N,N-dimetylamino-eten oppnådd i form av krystaller.
Utbytte: 65,5%.
Renhet: 92,01% (høytrykks væskekromatografi)
Smp.: 115-116°C.
b) 4-( 4- hydroksybenzensulfonyl)- 5- isopropyl- pyrazol
En oppløsning av.4,5 g (0,01 mol) 1-isobutyroyl-l-(4-tosyloksy-benzensulfonyl)-2-N,N-dimetylamino-eten og 16 ml (0,2 mol) hydrazinhydrat i 25 ml metanol og 7 ml vann ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter omsetning ble blandingen inndampet til tørrhet og residuet renset ved elueringskromato-graf i på silika ved bruk av etylacetat som eluent. Den således oppnådde olje ble deretter krystallisert fra 100 ml vann og også omkrystallisert fra vann.
På denne måte ble 0,9 g 4-(4-hydroksy-benzensulfonyl)-5-isopropylpyrazol oppnådd i et utbytte på 33,7%.
Renhet: 98% (høytrykks væskekromatografi).
Smp.: 177-179°C.
c) 4-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl) amino]-propyloksy} benzensulfonyl]- 5- isopropyl- pyrazolsyre-
oksalat
En blanding av 0,01 mol 4-(4-hydroksy-benzensulfonyl)-5-isopropyl-pyrazol, 0,01 mol l-klor-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-f enetyl ) amino] propan i 40 ml dimetylsulfoksyd og 0,028 mol vannfri og finkunst kaliumkarbonat ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Etter omsetning ble blandingen helt over i en blanding av 100 ml vann og 100 g is. Etter ekstraksjon med 3 porsjoner å 100 ml isopropyleter, ble det organiske lag vasket med 50 ml vann. Det oljeaktige residuum ble deretter renset ved elueringskromatografi på silika nøytralisert med dietylamin og ved bruk av aceton som eluent. Syreoksalatet ble deretter dannet i isopropyleter ved bruk av en eteroppløsning av oksalsyre.
På denne måte ble 4-[4-[3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-B-fenetyl)amino]propyloksy}benzensulfonyl]-5-isopropyl-pyrazpl surt oksalat oppnådd.
Eksempel 47
Fremstilling av 4-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl)-amino] propyloksy} benzensulfonyl]- 5- isopropyl- isoksazol
a) 1- isobutyroyl- l-( 4- metoksy- benzensulfonyl)-2-N,N-dimetylamino- eten
Denne forbindelsen ble oppnådd fra 1-(4-metoksy-benzensulf onyl)-3-metyl-2-butanon (smp.: 48-49,5°C) ved bruk av den samme fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 35.
Utbytte: 80,9%
Smp.: 1) 63-66°C 2) 66-71°C.
b) 5- isopropyl- 4-( 4- metoksy- benzensulfonyl)- isoksazol
En blanding av 12,45 g (0,04 mol) 1-(4-metoksy-benzensulf onyl) -2-N,N-dimetylamino-eten, 3,32 g (0,04 mol) vannfri natriumacetat og 2,8 g (0,04 mol) hydroksylamin-hydroklorid i 160 ml metanol og 80 ml vann ble omrørt i 22 timer ved romtemperatur. Etter omsetning ble blandingen helt over i 200 ml vann og omrørt i 0,5 timer ved 10°C. Det således oppnådde produkt ble frafiltrert under sug, vasket med vann og tørket under vakuum ved romtemperatur.
På denne måte ble 7,1 g 5-isopropyl-4-(4-metoksy-benzensulf onyl)-isoksazol oppnådd i et utbytte på 63%.
Smp.: 62-63,5°C.
c;) 5- isopropyl- 4- ( 4- hydroksy- benzensulf onyl) - isoksazol
En blanding av 16,7 g (0,06 mol) 5-isopropyl-4-(4-metoksy-benzensulf onyl)-isoksazol og 32 g (0,24 mol) aluminiumklorid i 400 ml dikloretan ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Etter omsetning fikk blandingen avkjøles og ble deretter helt over i 510 g is og 500 ml vann. Blandingen ble omrørt i 0,5 timer, avdekantert, vasket til den var nøytral og inndampet under vakuum. Residuet ble oppløst i 400 ml etanol, bleket med 6 g aktivkull, filtrert og inndampet. Det således oppnådde produkt ble renset ved elueringskromatografi på silika ved bruk av isopropyleter som eluent.
På denne måte ble 8,6 g 5-isopropyl-4-(4-hydroksy-benzensulf onyl) -isoksazol oppnådd etter omkrystallisasjon fra 55 ml toluen.
Utbytte: 53,6%.
Smp.: 129-131°C
d) 4-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl) amino]-propyloksy] benzensulfonyl]- 5- isopropyl- isoksazol
Denne forbindelsen ble oppnådd ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 46.
Eksempel 48
Fremstilling av 4-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl)-amino] propyloksy] benzensulfonyl]- 5- isopropyl- 3- fenyl- isoksazol
a) 5- isopropyl- 3- fenyl- 4-( 4- tosyloksy- benzensulfonyl) isoksazol
Til en oppløsning av 0,23 g (0,01 at.g.) natrium i 15 ml
metanol ble det i små porsjoner tilsatt 3,95 g (0,01 mol) l-(4-tosyloksy-benzensulfonyl)-3-metyl-2-butanon mens temperaturen ble holdt ved 10°C. Ved denne temperatur ble 1,55 g (0,01 mol) benzhydroksamsyre-klorid i 15 ml metanol tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved 10°C, hvoretter temperaturen fikk stige til 20°C under omrøring i 4 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet og residuet frafiltrert under sug og vasket med vann. Det således oppnådde råprodukt ble omkrystallisert fra ca. 180 ml etanol og deretter renset ved elueringskromatografi på silika ved bruk av kloroform som eluent.
På denne måte ble 2,65 g 5-isopropyl-3-fenyl-4-(4-tosyloksy-benzensulf onyl) -isoksazol oppnådd i et utbytte på 53,2%.
Renhet: 38,4% (høytrykks væskekromatografi)
Smp.: 147,5-149°C.
b) 4-( 4- hydroksy- benzensulfonyl)- 5- isopropyl- 3- fenyl- isoksazol
En blanding av 2,5 g (0,005 mol) 5-isopropyl-3-fenyl-4-(4-tosyloksy-benzensulfonyl)-isoksazol og 0,8 g (0,02 mol) natriumhydroksyd i 20 ml isopropanol og 10 ml vann ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Etter omsetning fikk blandingen avkjøles, og ble deretter fortynnet med 50 ml vann og surgjort med konsentrert saltsyre. Det således oppnådde produkt ble frafiltrert under sug og vasket med vann for å oppnå 1,4 g av den ønskede forbindelse som ble renset ved elueringskromato-graf i på silika ved bruk av kloroform som eluent.
På denne måte ble 1,12 g 4-(4-hydroksy-benzensulfonyl)-5-isopropyl-3-fenyl-isoksazol oppnådd i et utbytte på 65,9%.
Smp.: 173-174,5°C.
c) 4-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl) amino]-propyloksy} benzensulfonyl]- 5- isopropyl- 3- fenyl- isoksazol
Denne forbindelsen ble oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 46. Smp. av det sure oksalat: 158,3°C
(metanol)
Eksempel 49
Fremstilling av 2-[ 4-( 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- p- fenetyl)-amino] propyloksy} benzensulfonyl] naftalen surt oksalat
( SR 33732 A)
a) 2- benzensulfonat- naftalen
En oppløsning av 510 ml 25% vandig oppløsning av kaliumkarbonat ble tilsatt til en blanding av 60 g (0,264 mol) 2-naftalensulfonylklorid og 0,264 mol fenol i 600 ml aceton. Det oppsto et bunnfall. Blandingen ble omrørt i ca. 15 timer ved romtemperatur og deretter filtrert. Etter vasking med 1% natriumhydroksyd-oppløsning og deretter med vann, ble blandingen tørket og omkrystallisert fra metanol.
På denne måte ble 2-benzensulfonat-naftalen oppnådd i et utbytte på 84%.
Smp.: 98°C.
b) 2-( 4- hydroksy- benzensulfonyl) naftalen
Til 70 ml nitrobenzen og 2 ekvivalenter aluminiumklorid
ble det tilsatt 20 g 2-benzensulfonat-naftalen. Blandingen ble oppvarmet til 120-140°C i ca. 2,5 timer, hvorved den ble sort. Blandingen ble deretter dekomponert ved bruk av en saltsyre/is-blanding. Etter dekantering ble det tørkede organiske lag renset på en silikakolonne ved bruk av en diklormetan/heptan 5/5-blanding. Nitrobenzenet ble fjernet og produktet eluert med en diklormetan/heptan 7/3-blanding. Den således oppnådde oljeaktige forbindelse ble utgnidd med etyleter, krystallisert og filtrert.
På denne måte ble 2-(4-hydroksy-benzensulfonyl)-naftalen oppnådd.
Smp.: 170°C
c) 2-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- p- fenetyl) amino]-propyloksy} benzensulfonyl]- naftalen surt oksalat
En blanding av 1,4 g 2-(4-hydroksy-benzensulfonyl)-naftalen, 5 ekvivalenter kaliumkarbonat og 1,5 ekvivalenter 1-klor-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propan surt oksalat i 5 ml dimetylsulfoksyd ble oppvarmet i et vannbad ved 30-35°C i 15 timer. Deretter ble 10 ml vann tilsatt og blandingen ekstrahert med diklormetan og dekantert. Det organiske lag ble tørket og renset på en silikakolonne ved bruk av diklormetan og deretter en diklormetan/metanol 98/2-blanding som eluent.
På denne måte ble 2-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propyloksy}benzensulfonyl]-naftalen surt oksalat oppnådd i et utbytte på 75%.
Smp.: 164°C (etanol).
Eksempel 50
Fremstilling av 1-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- p- fenetyl)-amino] propyloksy} benzensulfonyl] cykloheksen surt oksalat
( SR 33767 A)
a) 2- jod- 1-( 4- tosyloksybenzensulfonyl) cykloheksen
Denne forbindelsen ble oppnådd ved å følge fremgangsmåten
beskrevet i Eksempel 22 a) men erstatte sulfonylklorid med sulfonyljodid og oppvarme til 40°C i 4 timer.
Utbytte: 40%
Smp.: 109°C.
b) 1-( 4- tosyloksybenzensulfonyl) cykloheksen
Denne forbindelsen ble oppnådd ved å følge fremgangsmåten
beskrevet i Eksempel 22 b).
Utbytte: 80%
Smp.: 110°C
c) 1-( 4- hydroksy- benzensulfonyl) cykloheksen
Denne forbindelsen ble oppnådd ved å følge fremgangsmåten
beskrevet i Eksempel 22 c).
Smp.: 120°C
d) 1-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- p- fenetyl) amino]-propyloksy} benzensulfonyl] cykloheksen surt oksalat
Utbytte: 65%
Smp.: 174°C
Eksempel 51
Fremstilling av 2- isopropyl- 3-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy-B- f enetyl) amino] propyloksy} benzensulfonyl] indol- hemioksalat
( SR 33738 A)
a) 2- isopropyl- 3-( 4- metoksy- benzensulfonyl) indol
En oppløsning av 1,4 g (5 x IO"<3> mol) 2-isopropyl-3-(4-metoksy-fenyltio)indol (fremstillet fra 2-isopropylindol og 4-metoksytiofenol i-nærvær av jod) i 25 ml diklormetan ble omrørt . og avkjølt til ca. -5°C. Deretter ble 2,6 g (15 x IO"<3> mol) 3-klorperbenzosyre i 25 ml diklormetan dråpevis tilsatt. Blandingen fikk deretter igjen anta romtemperatur, hvorpå omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble vasket med en fortynnet oppløsning av natriumhydroksyd og deretter to ganger med vann. Blandingen ble tørket over vannfri natriumsulfat og ble så filtrert, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet.
På denne måte ble 1,3 g 2-isopropyl-3-(4-metoksy-benzensulf onyl ) indol oppnådd etter omkrystallisasjon fra toluen.
Smp.: 178°C.
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble 3-isopropyl-2-(4-metoksy-benzensulfonyl)indol fremstillet.
Utbytte: 90%
Smp.: 124°C.
b) 2- isopropyl- 3-( 4- hydroksy- benzensulfonyl) indol
Til en oppløsning av 3,3 g (0,01 mol). 2-isopropyl-3-(4-metoksy-benzensulfonyl)indol i 20 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt en oppløsning av 0,024 mol 50% suspensjon natriumhydrid og 0,012 mol 2-merkaptoetanol i 10 ml N,N-dimetylformamid. Blandingen ble oppvarmet til 135°C i 4 timer og avkjølt. Deretter ble en oppløsning av 0,016 mol natriumhydrid og
0,008 mol 2-merkaptoetanol igjen tilsatt, hvorpå blandingen igjen ble oppvarmet til 135°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tatt opp i 50 ml vann, surgjort, ekstrahert med etyleter og renset ved kromatografi på silika.
På denne måte ble 3,6 g 2-isopropyl-3-(4-hydroksy-benzensulf onyl)indol oppnådd i oljeform, og produktet ble krystallisert fra en etanol/vann-blanding.
Utbytte: 82%
Smp.: 152°C
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble 3-isopropyl-2-(4-hydroksy-benzensulfonyl)indol fremtillet.
Utbytte: 46,9%
Smp.: ca. 72°C
c) 2- isopropyl- 3-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl)-amino] propyloksy} benzensulfonyl] indol- hemioksalat
Denne forbindelsen ble oppnådd ifølge Eksempel 15.
Utbytte: 50%.
Smp.: ca. 115°C (isopropanol/etyleter)
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble
følgende forbindelser fremstillet:
Forbindelser: 2-isopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]benzensulfonyl}-indol surt oksalat (SR 33743 A) (Eksempel 52)
Utbytte: 79,4%
Smp. : ca. 85°C (etylacetat/isopropanol 8/2)
2- isopropyl-3-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]-propyloksy}fenyltio]indol-hemioksalat (SR 33737 A) (Eksempel 53)
[fra 2-isopropyl-3-(4-hydroksy-fenyltio)indol]
Smp.: 134°C (isopropanol/etyleter)
3- isopropyl-2-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]-propyloksy}benzensulfonyl]indol surt oksalat (SR 33807 A)
(Eksempel 54).
Utbytte: 42,2%
Smp.: ca. 105°C
Eksempel 55
Fremstilling av l- metyl- 2- isopropyl- 3-[ 4-[ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4-dimetoksy- p- fenetyl) amino] propyloksy} benzensulfonyl] indol
( SR 33741 A)
a) l- metyl- 2- isopropyl- 3-( 4- metoksy- benzensulfonyl) indol
En oppløsning av 6,6 g (0,02 mol) 2-isopropyl-3-(4-metoksy-benzensulfonyl)indol i 30 ml heksametylfosfotriamid ble avkjølt til ca. 0°C og 1 g (0,022 mol) av en 55% suspensjon natriumhydrid tilsatt i små porsjoner. Etter at hydrogen-utviklingen hadde opphørt ble 2,8 g (0,02 mol) metyljodid tilsatt. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 12 timer og blandingen helt over i vann og ekstrahert med etyleter. Eterfasen ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Eteren ble deretter fordampet.
På denne måte ble 5,4 g l-metyl-2-isopropyl-3-(4-metoksy-benzensulf onyl)indol oppnådd etter omkrystallisasjon fra isopropanol/heksan 1/1).
Utbytte: 78,7%
Smp.: 125°C
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble 1-metyl-3-isopropyl-2-(4-metoksy-benzensulfonyl)indol fremstillet.
Utbytte: 85%
Smp.: 125°C (heksan/isopropanol 9/1)
b) l- metyl- 2- isopropyl- 3-( 4- hydroksy- benzensulfonyl) indol
Denne forbindelsen ble oppnådd ifølge Eksempel 51 b).
Utbytte: 87%
Smp.: 202°C
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble 1-metyl-3-isopropyl-2-(4-hydroksy-benzensulfonyl)indol fremstillet.
Utbytte: 45,9%
Smp.: 185°C (dikloretan/etylacetat 9/1).
c) l- metyl- 2- isopropyl- 3-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy-B- f enetyl ) amino] propyloksy) benzensulfonyl] indol
Denne forbindelsen ble oppnådd ifølge Eksempel 51 c).
Utbytte: 75%
Smp. : 96°C (isopropanol/diisopropyleter 4/6)
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstillet: Forbindelser: l-metyl-2-isopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]benzensulf onyl] indol surt oksalat (SR 33744 A) (Eksempel 56)
Utbytte: 80%
Smp.: ca. 90°C (isopropanol).
l-metyl-2-isopropyl-3-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-benzyl)-amino]propyloksy}benzensulfonyl]indol surt oksalat (SR 33768 A)
(Eksempel 57)
Utbytte: 62%
Smp.: ca. 105°C (isopropanol)
Eksempel 58
Fremstilling av l- metyl- 2- isopropy. l- 3-[ 4-{ 3-( tert- butylamino)-propyloksy} benzensulfonyl] indol ( SR 33770)
Til en oppløsning av 2,8 g (0,0085 mol) l-metyl-2-isopropyl-3-(4-hydroksy-benzensulfonyl)indol i 100 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 14 g vannfri og knust kaliumkarbonat. Deretter ble 6, 8 g (0,037 mol) 1,3-dibrompropan tilsatt og blandingen oppvarmet til 100°C i 0,5 timer. Blandingen ble helt over i vann, ekstrahert med etyleter og eterfraksjonen vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og inndampet for å oppnå 2,7 g l-metyl-3-[4-(3-brom-propoksy)benzensulfonyl]-2-isopropyl-indol (utbytte: 69%). Dette rå brompropoksyderivat ble oppløst i 60 ml dimetylsulfoksyd og tilsatt 2,2 g (0,03 mol) tert-butylamin. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 48 timer, helt over i vann og ekstrahert med etyleter. Eteroppløsningen ble deretter vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det således oppnådde råprodukt (2,3 g) ble deretter renset ved kromatografi på en silikakolonne (oppløsningsmiddel: metanol).
På denne måte ble 1,4 g l-metyl-2-isopropyl-3-[4-{3-(tert-butylamino)propyloksy]benzensulfonyl]indol oppnådd etter omkrystallisasjon fra en heptan/isopropanol 1/1-blanding.
Utbytte: 42,3%
Smp.: 145°C
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble 1-metyl-3-isopropyl-2-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)-amino]propyloksy}benzensulfonyl]indol surt oksalat fremstillet (SR 33805 A) (Eksempel 59).
Utbytte: 60,8%
Smp.: ca. 94°C (etylacetat/isopropanol/diisopropyleter).
Eksempel 60
Fremstilling av 2- isopropyl- l-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy-p- fenetyl) amino] propyloksy] benzensulfonyl] benzen surt oksalat
( SR 33718 A)
a) Natrium 2- isopropyl- benzensulfonat
Til en oppløsning av 36,5 g (0,268 mol) 2-isopropyl-fenol,
40 g (0,268 mol) N,N-dimetyltiokarbamoylklorid og 3,1 g
(0,013 mol) trietylbenzylammoniumklorid i 270 ml toluen ble det ved 15°C tilsatt en oppløsning av 27 g .(0,67 mol) natriumhydroksyd i 130 ml vann. Omrøringen ble opprettholdt ved denne temperatur i 2 timer. Den organiske fraksjon ble deretter vasket med vann og toluenet fordampet. Det ble oppnådd et oljeaktig residuum som ble renset ved destillasjon under vakuum (138-140°C; 0,5 mm Hg) for å gi 34 g 2-isopropyl 0-fenyldimetyl-tiokarbamat. Dette produktet ble deretter underkastet en omleiringsreaksjon ved oppvarming til 300°C i 3 timer. Det således oppnådde rå 2-isopropyl S-fenyltiokarbamat ble deretter tatt opp i 600 ml maursyre. Til den således oppnådde oppløsning og ved en temperatur på 15°C, ble det tilsatt 225 ml 30% hydrogenperoksyd. Omrøringen ble fortsatt i ca. 12 timer. Maursyren ble deretter fradestillert under redusert trykk, det oljeaktige residuum ble tatt opp i vann, hvorpå natriumhydroksyd ble tilsatt til pH = 9. Vannet ble fjernet og residuet omkrystallisert fra 200 ml kokende vann. Krystallisasjonen ble fullført ved tilsetning av natriumklorid og det således oppnådde bunnfall tørket under vakuum ved 60°C.
På denne måte ble 24,6 g natrium 2-isopropyl-benzensulfonat oppnådd.
Utbytte: 70,7%
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble natrium 2-etylbenzensulfonat (utbytte:--100%) fremstillet fra 2-etyl 0-fenyldimetyltiokarbamat (kp. : 130-132°C; 1 mm Hg).
b) 2- isopropyl- l-( 4- metoksybenzensulfonyl)- benzen
En blanding av 110 ml metansulfonsyre og 11 g fosforanhydrid
ble oppvarmet til ca. 80°C for å fullføre oppløsningen av anhydridet. Etter avkjøling til romtemperatur ble 9,5 g (0,0425 mol) natrium 2-isopropylbenzensulfonat og 4,6 g (0,0425 mol) anisol tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 80°C
i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og helt over på is. Etter ekstraksjon med etyleter ble eterfraksjonen vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Eteren ble fjernet for å oppnå 9,8 g råprodukt som ble renset ved kromatografi på en silikakolonne (oppløsningsmiddel: dikloretan).
På denne måte ble 5,2 g 2-isopropyl-l-(4-metoksybenzensulfonyl)benzen oppnådd etter omkrystallisasjon fra heptan/- isopropanol 95/5.
Utbytte: 42,2%
Smp.: 100°C
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble 2-etyl-1-(4-metoksybenzensulfonyl)-benzen oppnådd.
Utbytte: 66,6%
Smp.: 71°C
c) 2- isopropyl- l-( 4- hydroksy- benzensulfonyl)- benzen
En blanding av 4,2 g (0,0145 mol) 2-isopropyl-l-(4-metoksy-benzensulfonyl)-benzen og 42 g pyridin-hydroklorid ble oppvarmet til 220°C i 0,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen tatt opp i vann og ekstrahert med dikloretan. Dikloretan-oppløsningen ble deretter vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi et produkt som ble omkrystallisert fra en etylacetat/heptan 2/8-blanding.
På denne måte ble 3,2 g 2-isopropyl-l-(4-hydroksy-benzensulf onyl) -benzen oppnådd i et utbytte på 80%.
Smp.: 160°C
Ved bruk av den samme fremgangsmåte ble 2-etyl-l-(4-hydroksy-benzensulfonyl)-benzen fremstillet i et utbytte på 83%. Smp.: 158°C (heptan/isopropanol 95/5).
d) 2- isopropyl- l-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- p- fenetyl)-amino} propyloksy} benzensulfonyljbenzen surt oksalat
Denne forbindelsen ble oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5b).
Utbytte: 79%
Smp.: 120°C
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstillet: 2-isopropyl-l-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]benzensulfonyl}-benzen surt oksalat (SR 33722 A) (Eksempel 61)
Utbytte: 88,8%
Smp.: 88°C (etylacetat)
2-etyl-l-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propyloksy}benzensulfonyl}benzen surt oksalat (SR 33735 A) (Eksempel 62)
Utbytte: 77,8%
Smp.: 175°C (isopropanol)
2-etyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]benzensulfonyl}-benzen surt oksalat (SR 33740 A) (Eksempel 63)
Utbytte: 72,4%
Smp.: ca. 80°C (isopropanol/etyleter)
Eksempel 64
Fremstilling av 2- isopropyl- l-[ 4-{ 3-( tert- butylamino) propyloksy}-benzensulfonyl] benzen surt oksalat ( SR 33728 A)
a) 2- isopropyl- l-[ 4-( 3- brom- propyloksy) benzensulfonyl] benzen
Under omrøring ble 11,6 g vannfri og knust kaliumkarbonat
tilsatt til 2 g (0,0072 mol) 2-isopropyl-l-(4-hydroksy-benzensulf onyl)benzen i 100 ml N,N-dimetylformamid. Deretter ble 5,8 g (0,0288 mol) 1,3-dibrompropan tilsatt og det hele oppvarmet til 100°C i 0,5 timer. Blandingen ble avkjølt, helt over i vann og ekstrahert med etyleter. Eterlaget ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Eteren ble deretter fjernet og residuet renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av en dikloretan/heksan 6/4-blanding.
På denne måte ble 2,4 g 2-isopropyl-l-[4-(3-brom-propyloksy )benzensulfonyl]benzen oppnådd i oljeaktig form.
Utbytte: 84%
n §s : 1,558
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble 2-etyl-1-[4-(3-brom-propyloksy)benzensulfonyl]benzen oppnådd i kvantitativt utbytte.
b) 2- isopropyl- l-[ 4-{ 3-( tert- butylamino) propyloksy} benzensulfonyl] benzen surt oksalat
En blanding av 2,5 g (0,00629 mol) 2-isopropyl-l-[4-(3-brom-propyloksy)benzensulfonyl}benzen, 2,26 g (0,031 mol) tert-butylamin og 25 ml dimetylsulfoksyd ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble deretter helt over i vann og ekstrahert med etyleter. Eterfraksjonen ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Eteren ble fjernet for å oppnå 2,4 g av en base, hvorfra det sure oksalat ble dannet i eter.
På denne måte ble 1,8 g 2-isopropyl-l-[4-{3-(tert-butylamino)propyloksy}benzensulfonyljbenzen surt oksalat oppnådd etter omkrystallisasjon fra etylacetat/isopropanol 7/3.
Utbytte: 60%
Smp.: 116°C
Ved bruk av den samme fremgangsmåte ble 2-etyl-l-[4-{3-(tert-butylamino)propyloksy]benzensulfonyl]benzen surt oksalat fremstillet (SR 33763 A) (Eksempel 65)
Utbytte: 43,1%
Smp.: 203,7°C (isopropanol)
Eksempel 66
Fremstilling av 5-( 2- klorbenzyl)- 2- etyl- 3-[ 4-{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- B- fenetyl) amino] propyloksy} benzensulfonyl]-4, 5, 6, 7- tetrahydrotieno[ 3, 2- c] pyridin- oksalat ( SR 33785 A)
a) 5-( 2- klorbenzyl)- 2- etyl- 3-( 4- hydroksy- benzensulfonyl)-4, 5, 6, 7- tetrahydro- tieno[ 3, 2- c] pyridin
En blanding av 13,5 g (0,046 mol) 5-(2-klorbenzyl)-2-etyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridin og 29,4 g (0,047 mol) natrium-benzyloksybenzensulfonat ble oppvarmet til 60°C i 16 timer sammen med en oppløsning av 20 g fosforpentoksyd i 200 ml vannfri metansulfonsyre. Blandingen ble avkjølt og vann tilsatt. Deretter ble blandingen nøytralisert ved tilsetning av natriumhydroksyd til pH = 7. Etter ekstraksjon med dikloretan ble dikloretanfraksjonen vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Dikloretan ble fradestillert og det oljeaktige residuum (25 g) ble oppløst i 300 ml etanol. Deretter ble 20 ml 30% natriumhydroksyd tilsatt og blandingen oppvarmet til 80°C i 4 timer. Etanolen ble fjernet og residuet tatt opp i vann. Blandingen ble behandlet med aktivkull, filtrert og nøytralisert med eddiksyre. Etter filtrering ble produktet vasket på filteret med vann og tørket under vakuum ved 60°C for å oppnå 12,5 g produkt som ble renset på en silikakolonne ved bruk av dikloretan/etylacetat 8/2 som eluent.
På denne måte ble 9,1 g 5-(2-klorbenzyl)-2-etyl-3-(4-hydroksy-benzensulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridin oppnådd.
Utbytte: 45,3%
S,p.: 176°C (heksan/isopropanol 7/3)
b) 5-( 2- klorbenzyl)- 2- etyl- 3-[ 4 -{ 3-[ N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy-p- f enetyl) amino] propyloksy} benzensulfonyl]- 4, 5, 6, 7-tetrahydro- tieno[ 3, 2- c] pyridin- oksalat
En blanding av 0,0031 mol 5-(2-klorbenzyl)-2-etyl-3-(4-hydroksy-benzensulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridin og 2 g vannfri og knust kaliumkarbonat ble omrørt i 0,5 timer i 20 ml N.,N-dimetylformamid. Deretter ble 0,0031 mol l-klor-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propån tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 0,5 timer, avkjølt, helt over i vann og ekstrahert med etyleter. Eterfraksjonen ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Eteren ble deretter fjernet og den således oppnådde olje renset ved kromatografi på en silikakolonne ved bruk av etanol som oppløsningsmiddel for å gi 1,3 g av en base (61,9%). Oksalatet ble deretter dannet i tørr dietyleter og omkrystallisert fra etylacetat/isopropanol/diisopropyleter.
På denne måte ble 5-(2-klorbenzyl)-2-etyl-3-[4-[3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]propyloksy}benzensulfonyl]-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridin oppnådd.
Smp.: 110°C
Ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble 5-(2-klorbenzyl)-2-etyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]benzensulf onyl} -4 , 5 ;6,7-tetrahydro-tieno [ 3,2-c]pyridirv-dioksalat (SR 33787 A) (Eksempel 57) oppnådd.
Smp.: 105°C (isopropanol/diisopropyleter).
Eksempel 68
Fremstilling av 2- isopropyl- 3-( 4-[ 3-( tert- butylamino) propyloksy]-benzensulfonyl} indolizin- hydroklorid ( SR 33712 A)
Denne forbindelsen ble oppnådd ifølge fremgangsmåten i Eksempel 1.
Utbytte: 54,3%
Smp.: 198-200°C (etylacetat/metanol)
Ved bruk av den samme fremgangsmåte ble 2-etyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloksy]benzensulfonyl}indolizin surt oksalat (SR 33711 A) (Eksempel 69) oppnådd.
Utbytte: 75,5%
Smp.: 71-73°C (etylacetat)
Eksempel 70
Fremstilling av 4-( 4-[ 3-( di- n- butylamino) propyloksy] benzensulfonyl}- 5- fenyl- tiazol surt oksalat ( SR 33786 A)
Denne forbindelsen ble oppnådd etter fremgangsmåten ifølge Eksempel 45.
Utbytte: 73%
Smp.: 110,4°C (etylacetat)
Eksempel 71
Fremstilling av 4-{ 4-[ 3-( di- n- butylamino) propyloksy] benzensulf onyl}- 5- isopropyl- pyrazol surt oksalat ( SR 33789 A)
Denne forbindelsen ble oppnådd etter fremgangsmåten ifølge Eksempel 46.
Smp.: ca. 53°C (metanol)
Eksempel 72
Fremstilling av 4-{ 4-[ 3-( di- n- butylamino) propyloksy] benzensulf onyl}- 5- isopropyl- 3- f enyl- isoksazol ( SR 33758)
Denne forbindelsen ble oppnådd ifølge fremgangsmåten i Eksempel 48.
Smp.: 53,5°C (toluen)
Eksempel 73
^ Fremstilling av 2-{ 4-[ 3-( di- n- butylamino) propyloksy] benzensulf onyl} naf talen surt oksalat ( SR 33727 A)
Denne forbindelsen ble oppnådd ifølge fremgangsmåten i Eksempel 49.
Utbytte: 75%
Smp.: 90°C (heptan)
Eksempel 74- 78
Ved bruk av de tidligere beskrevne fremgangsmåter men med det passende produkt som utgangsmateriale, ble følgende forbindelser fremstillet: Nr. 74: 2-isopropyl-3-[4-{3-[N-(3,4-diklorbenzyl)amino]propyloksy}-benzensulfonyl]benzofuran surt oksalat.
Smp.: 198-199°C (metanol)
Nr. 75: 2-isopropyl-3-[4-{3,4-diklor-B-fenetyl)amino]propyloksy]benzensulfonyl]benzofuran surt oksalat.
Smp.: 203-204°C (metanol).
Nr. 76: 2-isopropyl-3-[4-{3-[N-[3-(1,3-benzodioksolanyl)]-B-etyl]amino]-propyloksy}benzensulfonyl]benzen surt oksalat.
Smp.: 164°C (absolutt etanol).
Nr. 77: 2-isopropyl-3-[4-{3-[N-metyl-N-(3,5-dimetoksy-benzyl)amino]-propyloksy}benzensulfonyl]benzen surt oksalat.
Smp.: 168°C (absolutt etanol).
Nr. 78: 2-isopropyl-3-[4-{3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-p-fenetyl)amino]-propyloksy}benzensulfonyl] -l-metyl-4., 5-dihydro-pyrrol surt oksalat.
Smp.: 100-102°C (etylacetat/metanol).
E ksempel 79
Ved å benytte kjente farmasøytiske teknikker ble en kapsel med følgende ingrediens fremstillet:

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt aminoalkoksyfenylderivat med formel hvor: B utgjør en -S-, -SO- eller -S02-gruppe, A utgjør et rettkjedet eller forgrenet alkylenradikal med 2- 5 karbonatomer eller et 2-hydroksypropylenradikal, hvor hydroksygruppen eventuelt er substituert med et lavere alkylradikal, R3 utgjør et alkylradikal eller et radikal med formel: hvor Alk utgjør en enkeltbinding eller et lineært eller forgrenet alkylenradikal med 1-5 karbonatomer og Ar står for et pyridyl-, fenyl-, 2,3-metylendioksyfenyl- eller 3,4-metylendioksyfenylradikal eller en fenylgruppe som er substituert med én eller flere substituenter som kan være like eller forskjellige, og er valgt fra halogenatomer, lavere alkylgrupper eller lavere alkoksygrupper, R4 utgjør hydrogen eller et alkylradikal, Cy representerer en gruppe med formel: R utgjør hydrogen, et alkylradikal, et benzylradikal eller et fenylradikal, som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som kan være like eller forskjellige halogenatomer, R5 og R5 sammen med det karbonatom som de er tilknyttet, danner: - en eventuelt aromatisk mono- eller dicyklisk karbocyklisk gruppe som har fra 5 til 10 karbonatomer og eventuelt er substituert med en R-gruppe i a-stilling til methingruppen, - en eventuelt aromatisk 5-leddet heterocyklisk gruppe, hvor heteroatomene eller heterogruppene er valgt fra gruppene O, S, N, -N-Rn; O og N; 0 og -N-Rn; S og N; S og -N-Rn; N og N; N og -N-Ru, hvor Ru er hydrogen, lavere alkyl, benzyl, halogenbenzyl eller fenyl, idet den heterocykliske gruppe eventuelt kan være substituert med en R-gruppe i a-stilling til methingruppen og eventuelt substituert med én eller to grupper valgt blant lavere alkyl- og fenylgrupper, - en eventuelt aromatisk 6-10-leddet mono- eller dicyklisk heterocyklisk gruppe, hvor heteroatomene eller heterogruppene er valgt fra O, S, N, -N-Rn; O og N; O og -N-Ru; S og N; S og -N-Rn; N og N; N og -N-Rn, idet den heterocykliske gruppe eventuelt er substituert med en R-gruppe i a-stilling til methingruppen, R7 og R8 som er like eller forskjellige, hver utgjør hydrogen, et lavere alkylradikal eller et fenylradikal eller sammen med det karbonatom som de er tilknyttet, utgjør en eventuelt aromatisk 6-leddet karbocyklisk ring, R9 betyr oksygen, I R10 betyr oksygen eller en gruppe -N-Rn, R12 og R13, som er like eller forskjellige, hver utgjør hydrogen, et lavere alkylradikal eller et benzylradikal, med det forbehold at når Cy representerer et 2-benzotiazolyl-radikal, B er S, A er dimetylen og R3 er etyl, betyr RA ikke etyl, og at Cy ikke representerer et 1-indolizinylradikal, og dets N-oksyd og farmasøytisk akseptable salter, karakterisert ved at a) for fremstilling av et aminoalkoksyfenylderivat med formel I hvor A utgjør et alkylenradikal og B utgjør en -S-eller -S02-gruppe, et 4-alkoksyfenylderivat med den generelle formel: hvor B' utgjør en -S- eller -S02-gruppe, Cy har samme betydning som ovenfor, A utgjør et alkylenradikal som ovenfor og X utgjør et halogenatom, en alkoksysulfonyloksygruppe med 1-4 karbonatomer eller en arylsulfonyloksygruppe med 6-10 karbonatomer, kondenseres i nærvær av en syre-akseptor og i et polart eller upolart oppløsningsmiddel, med et amin med den generelle formel: hvor R3 og RA har samme betydning som ovenfor, eller b) for fremstilling av et aminoalkoksyfenylderivat med formel I hvor A utgjør et alkylenradikal og B utgjør en -S-eller -S02-gruppe, et 4-hydroksyfenylderivat med den generelle formel: hvor B' utgjør en -S- eller -S02-gruppe og Cy har samme betydning som ovenfor, omsettes i nærvær av et basisk middel med en forbindelse med den generelle formel: hvor X utgjør et halogenatom, en alkylsulfonyloksygruppe med 1-4 karbonatomer eller en arylsulfonyloksygruppe med 6-10 karbonatomer, A utgjør et alkylenradikal som ovenfor og R3 og Ri, har samme betydning som ovenfor, idet reaksjonen foretas ved en temperatur mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt i et polart oppløsningsmiddel, eller c) for fremstilling av et aminoalkoksyfenylderivat med formel I hvor B utgjør en -S- eller -S02-gruppe og A utgjør en eventuelt substituert 2-hydroksy-propylenkjede, et oksiranyl-metoksyderivat med den generelle formel: hvor Cy har samme betydning som ovenfor og B' utgjør en -S-eller -S02-gruppe, under tilbakeløpsbetingelser behandles med et amin med den generelle formel: hvor R3 og R4 har samme betydning som ovenfor, i et polart oppløsningsmiddel eller i et overskudd av aminet: - for å oppnå det ønskede aminoalkoksyfenylderivat i form av den frie base hvor A utgjør en 2-hydroksy-propylen-kj ede, - for å oppnå et aminoalkoksyfenylderivat som kan omsettes med et alkylhalogenid med 1-4 karbonatomer i nærvær av en sterk base, for å gi det ønskede aminoalkoksyfenylderivat i form av den frie base hvor A utgjør en 2-hydroksy-propylenkjede hvor hydroksygruppen er substituert med et alkyl med 1-4 karbonatomer, eller d) for fremstilling av et aminoalkoksyfenylderivat med formel I hvor B utgjør en -SO-gruppe, et sulfid med den generelle formel: hvor Cy, R3, R4 og A har samme betydning som ovenfor, behandles med et oksydasjonsmiddel, idet sulfidet foreligger i form av den frie base eller et salt derav, for å danne det ønskede aminoalkoksyfenylderivat i fri baseform, som eventuelt kan omsettes med en passende organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av
1- metyl-3-isopropyl-2 [4- {3- [N-metyl-N- (3 ,4-dimetyoksy-/3-fenetyl)amino]propyloksy}benzensulfonyl]indol, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2- isopropyl-3- [4-{ 3- [N-metyl-N- (3 , 4-dimetoksy-/3-fenetyl)amino]propyloksyJbenzensulfonyl]indolizin, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-isopropyl-3-[4-{ 3-[N-metyl-N- (3 , 4-dimetoksy-/3-f.enetyl) amino] propyloksy} benzensulf onyl ] pyrazolo [1,5-a]pyridin, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 5- [4-{3-[N-metyl-N- (3 , 4-dimetoksy-/3-fenetyl) amino]propyloksy}-benzensulfonyl]-6-isopropyl-pyrrolo[1> 2-b]pyridazin, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO883503A 1987-08-07 1988-08-05 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkoksyfenylderivater NO176142C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/082,554 US4957925A (en) 1986-02-14 1987-08-07 Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO883503D0 NO883503D0 (no) 1988-08-05
NO883503L NO883503L (no) 1989-02-08
NO176142B true NO176142B (no) 1994-10-31
NO176142C NO176142C (no) 1995-02-08

Family

ID=22171922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO883503A NO176142C (no) 1987-08-07 1988-08-05 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkoksyfenylderivater

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0302793B1 (no)
JP (2) JPS6470458A (no)
AR (1) AR246250A1 (no)
AT (2) ATE98643T1 (no)
AU (2) AU608873B2 (no)
CA (2) CA1335379C (no)
DD (1) DD278792A5 (no)
DE (2) DE3886298T2 (no)
DK (2) DK435588A (no)
ES (1) ES2060667T3 (no)
FI (1) FI93215C (no)
HU (1) HU207990B (no)
IE (1) IE61731B1 (no)
IL (1) IL87181A (no)
MA (1) MA21348A1 (no)
MY (1) MY103905A (no)
NO (1) NO176142C (no)
NZ (2) NZ225625A (no)
OA (1) OA09013A (no)
PL (2) PL160574B1 (no)
PT (2) PT88180B (no)
RU (2) RU1819260C (no)
SG (2) SG59866G (no)
TN (1) TNSN88080A1 (no)
YU (1) YU152188A (no)
ZA (2) ZA885781B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
IL87181A (en) * 1987-08-07 1993-08-18 Sanofi Sa Aminoalkoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
FR2633622B1 (fr) * 1988-07-04 1991-05-17 Sanofi Sa Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
CA2008985A1 (en) * 1989-02-06 1990-08-06 Jean Gubin Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
FR2642756B1 (fr) * 1989-02-07 1994-03-04 Sanofi Derives cycloaminoalkoxyphenyle, leur procede de preparation ainsi que les compositions pharmaceutiques ou veterinaires en contenant
FR2642755B1 (no) * 1989-02-07 1993-11-05 Sanofi
FR2692578B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Derives d'indolizines, procede de preparation et utilisation pour la preparation de composes aminoalkoxybenzenesulfonyl-indolizines a activite pharmaceutique.
FR2692574B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-23 Sanofi Elf Derives hydroxy-4 benzenethio, leur preparation ainsi que leur utilisation pour la preparation de derives aminoalkoxybenzenesulfonyles.
FR2708604B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-20 Sanofi Elf Utilisation de dérivés de benzènesulfonyl-indole pour la préparation de médicaments.
GB9321811D0 (en) * 1993-10-22 1993-12-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
FR2725133B1 (fr) * 1994-09-30 1996-12-20 Sanofi Sa Composition pharmaceutique de fantofarone pour administration orale
WO1997034876A1 (en) 1996-03-15 1997-09-25 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
EP0927035A4 (en) * 1996-09-13 2002-11-13 Merck & Co Inc THROMBIN INHIBITORS
KR101501870B1 (ko) 2003-08-27 2015-03-12 옵쏘테크 코포레이션 안구의 혈관신생성 장애를 치료하기 위한 조합 치료법
EP2699543B1 (en) * 2011-04-19 2016-03-02 Integrative Research Laboratories Sweden AB Novel modulators of cortical dopaminergic- and nmda-receptor-mediated glutamatergic neurotransmission
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3321478A (en) * 1963-09-20 1967-05-23 American Cyanamid Co Aminoethoxyphenyl amine, ether, and sulfide derivatives of pyrimidine
FI61030C (fi) * 1976-02-19 1982-05-10 Sanofi Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat
US4117128A (en) * 1976-08-03 1978-09-26 Smithkline Corporation Sulfonyl benzofurans and benzothiophenes having coronary vasodilator activity
FR2376145A1 (fr) * 1977-01-03 1978-07-28 Thea Therapeutiques Applic Sa Nouveaux derives de chromones a activite medicamenteuse et leur preparation
GB1560006A (en) * 1977-08-18 1980-01-30 Laroche Navarron Sa Benzoyl furan derivatives process for their preparation and therapeutic applications thereof
AU537816B2 (en) * 1980-07-01 1984-07-12 Ici Australia Limited Cinnolines having herbicidal properties
AU8165582A (en) * 1981-04-02 1982-10-07 Ici Australia Limited Quinolin derivatives
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
IL87181A (en) * 1987-08-07 1993-08-18 Sanofi Sa Aminoalkoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IL87181A0 (en) 1988-12-30
IE882274L (en) 1989-02-07
OA09013A (en) 1991-03-31
NO883503D0 (no) 1988-08-05
DE3886298T2 (de) 1994-06-09
IE61731B1 (en) 1994-11-30
ZA885782B (en) 1990-04-25
NZ225625A (en) 1990-09-26
EP0302793A3 (en) 1990-11-28
AU620040B2 (en) 1992-02-13
DD278792A5 (de) 1990-05-16
YU152188A (en) 1990-04-30
DE3886298D1 (de) 1994-01-27
EP0302793B1 (en) 1993-12-15
PT88181A (pt) 1989-06-30
MA21348A1 (fr) 1989-04-01
RU2032669C1 (ru) 1995-04-10
IL87181A (en) 1993-08-18
ATE98643T1 (de) 1994-01-15
SG58994G (en) 1994-10-28
FI93215C (fi) 1995-03-10
ES2060667T3 (es) 1994-12-01
HUT48870A (en) 1989-07-28
CA1335379C (en) 1995-04-25
TNSN88080A1 (fr) 1990-07-10
PL160574B1 (pl) 1993-03-31
JPS6470458A (en) 1989-03-15
EP0302792B1 (en) 1994-10-26
EP0302793A2 (en) 1989-02-08
MY103905A (en) 1993-10-30
AU2024388A (en) 1989-02-09
DK438788D0 (da) 1988-08-05
CA1335378C (en) 1995-04-25
PL274094A1 (en) 1989-05-02
NO176142C (no) 1995-02-08
FI883672A0 (fi) 1988-08-05
AU608873B2 (en) 1991-04-18
AR246250A1 (es) 1994-07-29
HU207990B (en) 1993-07-28
RU1819260C (ru) 1993-05-30
DE3851925T2 (de) 1995-06-08
EP0302792A3 (en) 1990-11-28
ATE113274T1 (de) 1994-11-15
PL163114B1 (pl) 1994-02-28
DK438788A (da) 1989-02-08
NO883503L (no) 1989-02-08
DK435588A (da) 1989-02-08
SG59866G (en) 1995-09-18
PT88180B (pt) 1995-03-01
FI93215B (fi) 1994-11-30
PT88180A (pt) 1989-06-30
NZ225642A (en) 1990-03-27
DE3851925D1 (de) 1994-12-01
JPH01104038A (ja) 1989-04-21
ZA885781B (en) 1990-04-25
FI883672A (fi) 1989-02-08
AU2061988A (en) 1989-02-09
EP0302792A2 (en) 1989-02-08
DK435588D0 (da) 1988-08-04
PT88181B (pt) 1995-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4994474A (en) Alkyl- or aryl-aminoalkoxy-benzene-sulfonyl indoles
AU711438B2 (en) 7-amino-1H-indol derivatives
JP2923742B2 (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品
FI109690B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten sulfonamidien valmistamiseksi
JP4426660B2 (ja) ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用
JP4039856B2 (ja) インテグリン発現阻害剤
NO176142B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkoksyfenylderivater
US5182291A (en) Pyrozala-pyridyl aminoabkoxyphenol compounds
BG62089B1 (bg) Инхибитори на hiv реверсивна транскриптаза
US5444056A (en) Aminoalkoxyphenyl derivatives, process for their preparation and compositions containing them
US5565470A (en) Cycloaminoalkoxyphenyl derivatives, a process for their preparation as well as the compositions containing them
JPH02250862A (ja) アミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物
KR0173451B1 (ko) 피리미도인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US5215988A (en) Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
JP2000191641A (ja) アミノグアニジンヒドラゾン誘導体、その製法及び剤
CS212311B2 (cs) Způsob výroby nových 2-iminoimidazolidinových derivátů
CZ20002808A3 (cs) Bifenylsulfonylkyanamidy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
LT3612B (en) Therapeutic agents