PL160574B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoalkoksyfenylu PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoalkoksyfenylu PL PL

Info

Publication number
PL160574B1
PL160574B1 PL1988274094A PL27409488A PL160574B1 PL 160574 B1 PL160574 B1 PL 160574B1 PL 1988274094 A PL1988274094 A PL 1988274094A PL 27409488 A PL27409488 A PL 27409488A PL 160574 B1 PL160574 B1 PL 160574B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
mixture
mol
isopropyl
methyl
Prior art date
Application number
PL1988274094A
Other languages
English (en)
Other versions
PL274094A1 (en
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/082,554 external-priority patent/US4957925A/en
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of PL274094A1 publication Critical patent/PL274094A1/xx
Publication of PL160574B1 publication Critical patent/PL160574B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/22—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

1, w którym B ozna- cza grupe -S- lub -SO2-, R1 i R2 moga byc takie same lub rózne i kazdy oznacza atom w odoru, grupe metylowa lub etylowa lub atom chlorowca, A oznacza prostolancu- chowa lub rozgaleziona grupe alkilenow a, zawierajaca 2 do 5 atom ów wegla, R3 oznacza grupe alkilow a lub grupe o wzorze -A lk-A r-, w którym Alk oznacza wiazanie poje- dyncze lub liniow a lub rozgaleziona grupe alkilenowa, zaw ierajaca 1 do 5 atom ów wegla i Ar oznacza grupe pirydylow a, fenylowa, 2,3-m etylenodioksyfenylowa lub 3,4-m etylenodioksyfenylowa lub grupe fenylowa pod- staw iona jednym lub wieksza liczba podstawników, które m oga byc takie sam e lub rózne i sa w ybrane spos- ród atom ów chlorow ca, nizszych grup alkilowych lub nizszych grup alkoksylow ych, R4 oznacza atom w odoru lub grupe alkilow a lub R3 i R4 razem oznaczaja grupe alkilenow a, zaw ierajaca 3 do 6 atom ów wegla i ew entual- nie podstaw iona grupa fenylowa lub ewentualnie przer- wana przez -O-, -N = lub N -R 11, gdzie R11 oznacza atom w odoru lub nizsza grupe alkilowa, fenylowa, difenylome- tylowa, benzylowa lub chlorow cobenzylow a, Cy oznacza grupe w ybrana sposród grup fenylowej, cyklohekseny- lowej, indenylowej, naftylowej, dihydronaftylow ej, piry- dylowej, N -R 11-dihydropirydylow ej, fenylowej, dihydro- furylowej, tienylowej, dihydrotienylow ej. -N-R11-piroli- lowej, -N -R 11-dihydropirolilow ej, -N -R 11-pirazolilowej, -N -R 11-im idazolilowej, pirym idylowej, pirazynylowej, piradyzynylowej, oksazolilowej, izooksazolilowej, tiazo- lilowej, benzofurylowej, benzotienylowej........................... (21) Numer zgloszenia: 274094 Opis patentowy przedrukowano ze wzgledu na zauwazone bledy W zór 1 Wzór 2 W z ór 3 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych karbocyklicznych lub heterocyklicznych pochodnych, a w szczególności nowych pochodnych aminoalkoksyfenylu o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza grupę -S- lub -SO2-, R1 i R2 mogą być takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, lub atom chlorowca taki, jak chlor, brom lub jod, A oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilenową zawierającą 2-5 atomów węgla, R3 oznacza grupę alkilową lub grupę o wzorze -Alk-Ar, w której Alk oznacza wiązanie pojedyncze lub liniową lub rozgałęzioną grupę alkilenową, zawierającą 1-5 atomów węgla i Ar oznacza grupę pirydylową, fenylową, 2,3-metylenodioksyfenylową lub 3,4-metylenodioksyfenylową lub grupę fenylową podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników, które mogą być takie same lub różne i są wybrane spośród atomów chlorowca, niższych grup alkilowych lub niższych grup alkoksylowych, R4 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową lub R3 i R4 razem oznaczają grupę alkilenową zawierającą 3-6 atomów węgla i ewentualnie podstawioną grupą fenylową lub ewentualnie przerwaną przez -0-, -N = lub -N-R11, gdzie Rn oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, fenylową, difenylometylową, benzylową lub chlorowcobenzylową Cy oznacza grupę wybraną spośród grup fenylowej, cykloheksenylowej, indenylowej, naftylowej, dihydronaftylowej, pirydylowej, N-R11-dihydropirydylowej, furylowej, dihydrofurylowej, tienylowej, dihydrotienylowej, -N-Rn-piroiilowej, -N-Rn-dihydropirolilowej, -N-Rn-pirazolilowej, N-Rn-imidazolilowej, pirymidylowej, pirazynylowej, pirydazynylowej, oksazolilowej, izooksazolilowej, tiazolilowej, benzofurylowej, benzotienylowej, -N-Rnindolilowej, -N-Rn-benzimidazolilowej, benzoksazylowej, chinolinowej, benzizoksazolilowej, cynolinylowej, chinoksalinylowej, chinazolinylowej, indolizyn-3-ylowej, tienopirydylowej, tetrahydrotienopiiydylowej, pirolopirydylowej, pirazolopirydylowej, pirolopirydazynylowej, imidazopirydylowej, dihydrofuranonylowej, imidazolinonylowej lub chromanylowej, przy czym każda z nich jest ewentualnie podstawiona w pozycji a względem atomu C- lub N-, przyłączonego do grupy B, grupą R wybraną spośród takich rodników, jak Ci-C4-alkil, C3-Ce-cykloalkil, benzyl i fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami, które mogą być identyczne lub różne i wybrane są z atomów chlorowca, niższych grup alkilowych lub alkoksy, lub nitrowej, z tym że gdy Cy oznacza grupę benzo[b]furylową lub benzo[b]tienylową i B oznacza grupę-SO2-, to R3 oznacza rodnik-Alk-Ar-, ewentualnie w postaci jej N-tlenku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Stosowane w opisie i zastrzeżeniach patentowych określenia mają następujące znaczenia:
„grupa alkilowa oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną resztę nasyconego alifatycznego węglowodoru, zawierającą do 8 atomów węgla taką, jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, t-butylowa, n-pentylowa, neopentylowa, n-heksylowa, n-heptylowa lub n-oktylowa, „niższa grupa alkilowa oznacza nasycone alifatyczne reszty węglowodorowe, zawierające do 4 atomów węgla takie, jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, t-butylowa lub l-metylopropylowa.
160 574 „niższa grupa alkoksylowa“ oznacza grupę hydroksylową podstawioną niższą grupą alkilową zdefiniowaną powyżej, „grupa cykloalkilowa oznacza pierścień alicykliczny, zawierający 3-6 atomów węgla.
Tak więc uwzględniając wyliczenie znaczeń podane powyżej: R może oznaczać w szczególności grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową, [-butylową, l-metylopropylową, n-pentylową, neopentylową, fenylową, monofluoro-, monochloro- lub monobromofenylową, difluoro-, dichloro- lub dibromofenylową, monometylo- lub dimetylofenylową lub monometoksy- lub dimetoksyfenylową, grupę metylofenylową podstawioną atomem chlorowca lub grupę cyklopropylową. A może oznaczać w szczególności grupę 1,2-etvlenową,
1.3- propylenową, 2-metylo-l,3-propvlenową, 1,4-tetrametylenową lub 1,5-pentametylenową, R3 może oznaczać w szczególności grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, nbutylową, izobutylową, t-butylową, l-metylopropylową, n-pentylową, n-heksylową, n-heptylową, n-oktylową, fenylową, benzylową lub fenetylową, grupę metoksyfenylową lub dimetoksyfenetylową na przykład 3,4-dimetoksyfenetylową, dimetylofenetylową, dimetoksyfenylową, dimetoksybenzylową lub pirydyloetylową lub grupę fenetylową podstawioną w części aromatycznej grupami metylowymi i metoksylowymi, R- może oznaczać w szczególności grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową, t-butylową, n-pentylową, neopentylową, n-heksylową, n-heptylową lub n-oktylową, R3 i R- razem mogą oznaczać w szczególności grupę
1.4- tetrametylenową, 1,5-pentametylenową, 3-okso-1,5-pentametylenową, 3-aza-l,5-pentametylenową, 3-metyl-aza-l,5-pentametylenową, 3-fenylaza-l,5-pentametylenową lub grupę -CH = CH-N = CH-, tak aby R3 i R- razem z atomem azotu, do którego są przyłączone mogą oznaczać w szczególności grupę pirolidynylową, piperydylową, morfolinylową, piperazynylową,
4-metylopiperazynylową, 4-fenylopiperazynylową lub lH-imidazolilową. Cy może oznaczać w szczególności grupę fenylową, cykloheksenylową, indenylową, naftylową, dihydronaftylową, pirydylową, dihydropirydylową, furylową, dihydrofurylową, tienylową, dihydrotienylową, pirolilową, dihydropirolilową, pirazolilową, imidazolilową, pirymidylową, pirazynylową, pirydazynylową, oksazolilową, izoksazolilową, tiazolilową, benzofurylową, benzotienylową, indolilową, benzimidazolilową, benzoksazolilową, chinolinylową, benzizoksazolilową, cynolinylową, chiniksalinylową, chinazolinylową, indolizyn-3-ylową, tienopirydylową, tetrahydrotienopiiydylową, pirolopirydylową, pirazolopirydylową, pirolopirydazynylową, imidazopirydylową, dihydrofuranonylową, imidazolinonylową, chromonylową.
Szczególnie cenną grupą związków o wzorze ogólnym 1 są te związki, w których Cy oznacza grupę indolizyn-3-ylową.
Inną grupą związków o wzorze 1 są te związki, w których R, i R2 każdy oznacza atom wodoru.
Jeszcze inną grupą związków o wzorze ogólnym 1 są te związki, w których R3 oznacza grupę o wzorze -Alk-Ar.
Szczególnie użyteczną grupą związków o wzorze ogólnym 1 są te związki, w których R3 oznacza atom wodoru i R4 oznacza grupę t-butylową lub R3 i R4 każdy oznacza grupę n-propylową lub n-butylową.
Szczególnie użytecznymi związkami o wzorze ogólnym 1 są te związki, w których grupa o wzorze 89 oznacza grupę (N-metylo-N-)3,4-dimetoksy-/3-fenetylo(amino)propyloksylową.
Innymi cennymi związkami o wzorze ogólnym 1 są te związki, w których R oznacza grupę izopropylową lub cyklopropylową.
Szczególnie korzystny jest związek opisany w poniższym przykładzie LIX, a mianowicie l-metylo-3-izopropylo-2-[4-{3-[N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3-fenetylo)amino]propyloksy}benzenosulfonylojindol.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli związku o wzorze ogólnym 1 utworzonych z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.
Przykładami soli organicznych mogą być szczawian, maleinian, fumaran, metanosulfonian, benzoesan, askorbinian, bursztynian. bismetylenosalicylan, etanodisulfonian, octan, propionian, winian, salicylan, cytrynian, glukonian, mleczan, jabłczan, cynamonian, cytrakonian, asparaginian, palmitynian, stearynian, itakonian, glikolan, sól kwasu pamoesowego, heksamowego, cyklo160 574 5 heksyloamidosulfonowego, migdałowego, glutaminowego, p-aminobenzoesan, benzenosulfonian i teofilinooctan, jak również sole utworzone z aminokwasami takimi, jak lizyna lub histydyna.
Jako przykłady soli nieorganicznych można wymienić chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, amidosulfonian, fosforan i azotan.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania pochodnych N-tlenkowych związków o wzorze ogólnym 1.
Związki o wzorze ogólnym 1 mogą występować w niektórych przypadkach w postaci izomerów optycznych, w szczególności na skutek występowania w związku asymetrycznego atomu węgla, gdy A oznacza grupę 2-hydroksypropylenową. Wynalazek odnosi się do wszystkich izomerów związku o wzorze ogólnym 1, izomerów w postaci prawoskrętnej lub lewoskrętnej lub w postaci mieszaniny, na przykład w postaci mieszaniny racemicznej.
Wiadomo, że pochodne aminoalkoksyfenylu wykazują wyjątkowe własności farmakologiczne, zwłaszcza własności hamujące transport wapnia, jak również własności zwalniające czynność serca, obniżające ciśnienie i antyadrenergiczne. Z tego punktu widzenia korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są te związki, w których B oznacza grupę -SO2-.
Własności jakie wykazują badane związki są bardzo użyteczne w leczeniu pewnych patologicznych syndromów układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza w leczeniu dusznicy bolesnej, nadciśnienia, arytmii i niewydolności krążeniowej mózgu.
W dziedzinie przeciwnowotworowej związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być użyteczne jako środki wzmacniające działanie leków przeciwrakowych.
Związki wytwarzane według wynalazku stosuje się do kompozycji farmaceutycznych lub weterynaryjnych zawierających jako składnik aktywny co najmniej jedną pochodną aminoalkoksyfenylu o wzorze ogólnym 1 lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tej pochodnej lub jej Ntlenkową pochodną w połączeniu z farmaceutycznym nośnikiem lub odpowiednim vehiculum.
W zależności od wybranego sposobu podawania, dzienna dawka dla ludzi o wadze 60 kg wynosi od 2 do 500 mg składnika aktywnego.
Sposób według wynalazku polega na tym, że kondensuje się pochodną 4-aIkoksyfenylu o wzorze ogólnym 2, w którym B' oznacza grupę -S- lub -SO2-, Cy, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, A oznacza grupę alkilenową zdefiniowaną we wzorze 1 i X oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu lub grupę alkilosulfonyloksylową, zawierającą 1-4 atomów węgla taką, jak na przykład grupa metanosulfonyloksylowa lub grupę arylosulfonyloksylową zawierającą 6-10 atomów węgla taką, jak grupa benzenosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa, z aminą o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, w obecności akceptora kwasu i w polarnym rozpuszczalniku takim, jak dietylosulfotlenek lub alkohol, na przykład butanol lub keton taki, jak keton metylowoetylowy lub w rozpuszczalniku niepolarnym takim, jak aromatyczny węglowodór, na przykład benzen, toluen lub ksylen, z utworzeniem żądanej pochodnej aminoalkoksyfenylu o wzorze ogólnym 1 w postaci wolnej zasady.
Zwykle kondensację prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej stosując jako akceptor kwasu na przykład węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub nadmiar aminy o wzorze ogólnym 3.
Związki o wzorze ogólnym 2 można wytwarzać:
a) gdy X oznacza atom chlorowca, przez kondensację pochodnej 4-hydroksyfenylu o wzorze ogólnym 4, w którym Cy, B', R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, z dichlorowcoalkanem o wzorze ogólnym 5, w którym A oznacza grupę alkilenową zdefiniowaną we wzorze 1 i Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu. Reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w rozpuszczalniku takim, jak keton metylowoetylowy lub Ν,Ν-dimetyloformamid i w obecności czynnika zasadowego takiego, jak węglan metalu alkalicznego, na przykład węglan potasu, wodorku metalu alkalicznego takiego, jak wodorek sodu, wodorotlenku metalu alkalicznego, na przykład wodorotlenku sodu lub potasu lub alkoholanu metalu alkalicznego, na przykład metanolanu lub etanolanu sodu.
b) gdy X oznacza grupę alkilosulfonyloksylową lub arylosulfonyloksylową, przez kondensację halogenku o wzorze ogólnym Hal-W, w którym Hal ma wyżej podane znacznie, a W oznacza grupę alkilosulfonylową zawierającą 1 -4 atomów węgla, na przykład metanosulfonylową lub grupę arylosulfonylową zawierającą 6-10 atomów węgla, na przykład benzenosulfonylową lub p6
160 574 toluenosulfonylową, w rozpuszczalniku, który jest akceptorem kwasu, na przykład w pirydynie, z pochodną 4-hydroksyalkoksylową o wzorze ogólnym 6, w którym Cy, B', Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie i A oznacza grupę alkilenową zdefiniowaną we wzorze l.
Jeśli chodzi o związki o wzorze ogólnym 6, można je wytwarzać przez kondensację w odpowiednim rozpuszczalniku takim, jak Ν,Ν-dimetyloformamid i w obecności czynnika zasadowego takiego, jak węglan metalu alkalicznego, na przykład węglan potasu, wodorotlenek metalu alkalicznego taki, jak wodorotlenek sodu lub potasu, wodorek metalu alkalicznego taki, jak wodorek sodu lub alkoholan metalu alkalicznego, na przykład metanolan lub etanolan sodu, pochodnej 4-hydroksyfenylu o wzorze ogólnym 4 z chlorowcoalkoholem o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza grupę alkilenową zdefiniowaną we wzorze l i Hal ma wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorze ogólnym 4 są produktami znanymi, na przykład te, w których Cy oznacza grupę benzofurylową lub benzotienylową i B' oznacza grupę -SO2- są ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 117 128.
Inne związki o wzorze ogólnym 4 można wytwarzać przez adaptację metody opisanej we wskazanym powyżej opisie patentowym lub metod opisanych poniżej, do żądanego związku.
W większości przypadków związki o wzorze ogólnym 4 można wytwarzać przez wiązanie łańcucha 4-0-zabezpieczonego-benzenosulfonylu lub fenylotio do żądanej grupy karbocyklicznej lub heterocyklicznej stosując reakcję Friedla-Craftsa i usuwając grupę zabezpieczającą tlen w pozycji 4 grupy benzenosulfonylowej lub grupy fenylotio za pomocą klasycznej metody regeneracji grupy OH.
Poniżej podane są przykłady metod zwykle stosowanych do wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym 4:
a) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę D
1) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 2-R-imidolizyn-3-ylową można wytwarzać przez reakcję pochodnej indolizyny o wzorze ogólnym 8, w którym R ma wyżej podane znaczenie i R14 oznacza niższą grupę alkilową, korzystnie etylową, z halogenkiem o wzorze ogólnym 9, w którym B', Ri, R2 i Hal mają wyżej podane znaczenie, w obecności katalizatora Friedla-Craftsa takiego, jak chlorek glinu, z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym 10, w którym B', R, R1, R2 i R14 mają wyżej podane znaczenie.
Związek o wzorze 10 następnie odmetylowuje się stosując mieszaninę etanotiolu i chlorku glinu i otrzymuje się pochodną 4-metoksyfenylu o wzorze ogólnym 11, w którym R, B', Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, która ogrzewana do około 200°C daje żądany związek o wzorze 4.
Związki o wzorze 8 są albo związkami znanymi, opublikowanymi w J. Chem. Soc. 1962, str. 2627-2629 lub związkami, które można wytwarzać według opisanej tu metody.
2) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 2-R-imidazo[l,2-a]pirydyl-3ylową można wytwarzać z 2-R-imidazo-[l,2-a]pirydyny z halogenkiem o wzorze 9 w obecności katalizatora Friedla-Craftsa takiego, jak chlorek glinu z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym 12, w którym B', R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie.
Następnie związek o wzorze 12 odmetylowuje się stosując odpowiedni środek, na przykład kwas bromowodorowy lub mieszaninę etanotiolu i chlorku glinu otrzymując żądany związek o wzorze 4.
2-Arylo-imidazo[l,2-a]pirydyny są związkami znanymi z J. Med. Chem. 8, str. 305 (1965). Inne 2-R-imidazo[l,2-a]pirydyny można wytwarzać według metody opisanej we wskazanej wyżej publikacji lub stosując klasyczne sposoby.
Alternatywnie związki o wzorze ogólnym 12 można wytwarzać z 2-R-3-chlorowco-imidazo[l,2-a]pirydyny i soli pochodnej 4-metoksylowej z metalem alkalicznym o wzorze 15.
3) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę pirydylową lub 3-R-4pirydylową można wytwarzać przez odmetylowanie odpowiednim środkiem takim, jak wodny roztwór kwasu bromowodorowego. pochodnej 4-metoksyfenylu o wzorze ogólnym 13 lub 13', w których B', Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie i R ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem atomu wodoru, z wytworzeniem związku żądanego o wzorze 4.
Związki o wzorze 13 i 13', w których B' oznacza grupę -SO2- można wytwarzać przez utlenianie pochodnej siarczkowej o wzorze ogólnym 14 lub 14', w których R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a R ma znaczenie podane we wzorze 13 lub 13'.
160 574
Ί
Związki o wzorze 14 są znane i zostały opisane w opisie patentowym St. Zjednoczonych Ameryki nr 4 128 552. Inne związki o wzorze 14 można wytwarzać według metody opisanej we wskazanej wyżej publikacji, podczas gdy związki o wzorze 14' można wytwarzać z 3-R-pirydyny, w której R oznacza grupę inną niż atom wodoru przez utlenianie nadtlenkiem wodoru w kwasie octowym z wytworzeniem odpowiedniego N-tlenku 3-R-pirydyny w reakcji z mieszaniną kwasu azotowego i kwasu siarkowego przekształca się w odpowiedni N-tlenek 3-R-4-nitropirydyny.
Nitropochodną poddaje się następnie reakcji z bromkiem acetylu, po czym reakcji ze sproszkowanym żelazem w kwasie octowym, otrzymując odpowiednią 3-R-4-bromopirydynę, która traktowana pochodną tiofenolu o wzorze ogólnym 15, w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie i M oznacza atom metalu alkalicznego takiego, jak sód prowadzi do żądanego związku o wzorze 14'.
4) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 2-R-chinolin-3-ylową można wytwarzać przez reakcję σ-chlorowcoketonu o wzorze ogólnym 16, w którym R i Hal mają wyżej podane znaczenie, z pochodną metalu o wzorze ogólnym 17, w którym Μ, B', R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a Ts oznacza grupę p-toluenosulfonylową, z wytworzeniem ketonu o wzorze ogólnym 18, w którym B', R, R1, R2 i Ts mają wyżej podane znaczenie.
Keton o wzorze ogólnym 18 traktowany 2-aminobenzaldehydem (Helv. Chem. Act. vo. XVIII, str. 1235/1935/) daje pochodną 4-metoksyfenylu o wzorze ogólnym 19, w którym B', R, R1, R2 i Ts mają wyżej podane znaczenie, którą następnie hydrolizuje się w środowisku zasadowym, na przykład w wodnym roztworze wodorotlenku metalu alkalicznego, otrzymując żądany związek o wzorze 4.
5) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 3-R-cynolin-4-ylową lub
4-R-cynolin-3-ylową można wytwarzać przez reakcję 3-R-4-chlorowcocynoliny (J.Chem.Soc. 1953, str. 609) z pochodną tiofenolu o wzorze ogólnym 20, w którym M, Ri, R2 i Ts mają wyżej podane znaczenie, a B' oznacza grupę -S- prowadzącą do wytworzenia pochodnej 5-tozyloksyfenylu o wzorze ogólnym 21 lub 21', w których R, R1, R2 i Ts mają wyżej podane znaczenie i B' oznacza grupę -S-. ... . , .
Pochodną 4-tozyloksyfenylu o wzorze 21 lub 21' hydrolizuje się następnie w środowisku zasadowym, na przykład w wodnym roztworze wodorotlenku metalu alkalicznego otrzymując żądany związek o wzorze 4, w którym B' oznacza grupę -S-.
Można również stosować związki o wzorze ogólnym 20, w którym -OTs jest zastąpione przez -OCH3. W takim przypadku odpowiedni związek o wzorze 21 lub 21' odmetylowuje się stosując na przykład kwas bromowodorowy.
Pochodna siarczkowa o wzorze 21 lub 21' utleniana odpowiednim czynnikiem takim, jak nadtlenek wodoru w kwasie octowym lub nadmanganian potasu daje związek o wzorze 21 lub 2Γ, w którym B' oznacza grupę -SO2-, który następnie po uwodornieniu na katalizatorze takim, jak pallad lub platyna na węglu aktywnym daje żądany związek o wzorze 4, w którym B' oznacza grupę -SO2-.
Alternatywnie związki o wzorze 4, w którym B' oznacza grupę -SO2- można wytwarzać z
3-R-4-chlorowcocynoliny lub 4-R-3-chlorowcocynoliny przez reakcję z pochodną benzenosulfonylu o wzorze ogólnym 20, w którym B' oznacza grupę -SO2- prowadzącą do otrzymania związku o wzorze 21 lub 2Γ, w którym B' oznacza grupę -SO2-, który detozyluje się, jak opisano powyżej otrzymując żądany związek o wzorze 4.
6) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 6-R-pirolo[ 1,2-b]pirydazyn-5ylową można wytwarzać przez reakcję 3-chlorowcometylopirazyny z pochodną metalu o wzorze 1Ί, w wyniku której tworzy się pochodna pirydazyny o wzorze ogólnym 22, w którym B', R1, R2 i Ts mają wyżej podane znaczenie, którą następnie poddaje się reakcji z σ-chlorowcoketonem o wzorze 16 w obecności nie-nukleofilowej zasady takie, jak na przykład l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en otrzymując pochodną pirolo[ 1,2-bjpirydazyny o wzorze ogólnym 23, w którym B', R, R1, R2 i Ts mają wyżej podane znaczenie.
Pochodną tozylową o wzorze 23 hydrolizuje się następnie w środowisku zasadowym, na przykład w wodnym roztworze wodorotlenku metalu alkalicznego otrzymując żądany związek o wzorze 4.
δ
160 574
3-Chlorometylopirydazyna jest związkiem znanym, opublikowanym w Khim. Geterot. Siki. Soedin. 3, str. 412-414 (1970).
7) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 2-R-pirazoIo[ l,5-a]piryd-lylową można wytwarzać według metody opisanej w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 121 197, traktując 2-R-pirazolo[l,5-a]pirydynę- halogenkiem o wzorze 9 w obecności katalizatora Friedla-Craftsa takiego, jak na przykład chlorek glinu i otrzymując pochodną 4-metoksyfenylu o wzorze ogólnym 24, w którym B', R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie.
Następnie pochodną pirolopirydyny o wzorze 24 odmetylowuje się, stosując na przykład chlorowodorek pirydyny w temperaturze 200-220°C i otrzymuje się żądany związek o wzorze 4.
8) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę fenylową można wytwarzać przez reakcję benzenu z halogenkiem o wzorze 9 w obecności katalizatora Friedla-Craftsa takiego, jak chlorek glinu otrzymując żądany związek o wzorze 4.
9) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 2-R-fenylową lub l-R-2naftylową można wytwarzać traktując halogenek o wzorze ogólnym 25, w którym B', R i Hal mają wyżej podane znaczenie, a R7 i Re każdy oznacza atom wodoru lub R7 i Re razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą grupę fenylową, pochodną metoksyfenylową o wzorze ogólnym 26, w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, w obecności katalizatora Friedla-Craftsa takiego, jak chlorek glinu i otrzymując związki o wzorze ogólnym 27, w którym B', R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, a R7 i Re mają znaczenie podane we wzorze 25.
Następnie związki o wzorze 27 demetyluje się stosując na przykład wodny roztwór kwasu jodowodorowego otrzymując żądany związek o wzorze 4.
Związki o wzorze 25 są związkami znanymi i są opisane w C. A. 81, 63285g lub mogą być otrzymane według znanych metod.
Alternatywnie związki o wzorze 27, w którym R7 i Re każdy oznacza atom wodoru i B' oznacza grupę -SO2- można wytwarzać przez reakcję pochodnej 2-R-benzenosulfonianowej z metalem alkalicznym z pochodną fenylową o wzorze 26 w obecności kwasu metanosulfonowego i pentatlenku fosforu, według metody opisanej w Communications, April 1984, str. 323.
Według innego procesu, związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 2-naftylową i B' oznacza grupę -SO2- można wytwarzać przez reakcję 2-chlorowcosulfonylonaftalenu z pochodną R1 R2-fenolu. Następnie pochodną sulfonianową przegrupowuje się w obecności chlorku glinu otrzymując kompleks, który traktuje się kwasem takim, jak kwas solny otrzymując żądany związek o wzorze 4.
10) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza ewentualnie mono- lub dipodstawioną grupę 2-R-4,5-dihydro-furan-3-ylową można wytwarzać przez ogrzewanie pochodnej ketonu o wzorze 18 z 1,2-dichlorowcoetanem o wzorze ogólnym 28, w którym R15 i Rie mogą być takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub grupę fenylową, w obecności czynnika zasadowego takiego, jak węglan metalu alkalicznego z wytworzeniem pochodnej cyklopropanu o wzorze ogólnym 29, w którym B', R, R1, R2, R15, R16 i Ts mają wyżej podane znaczenie.
Pochodną cyklopropanu o wzorze ogólnym 29 ogrzewa się następnie w temperaturze 100130°C w obecności katalizatora przeniesienia fazowego takiego, jak na przykład chlorek trifenylofosfinoamoniowy lub chlorek trikaprylometyloamoniowy otrzymując pochodną 4-tozyloksyfenylu o wzorze ogólnym 30, w którym B', R, Ri, R2, R15, Rie i Ts mają wyżej podane znaczenie, którą następnie detozyluje się działaniem czynnika zasadowego takiego, jak wodorotlenek metalu alkalicznego i otrzymuje się żądany związek o wzorze 4.
11) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza ewentualnie mono- lub dipodstawioną grupę 2-R-furan-3-ylową można wytwarzać przez utlenianie, na przykład tlenkiem manganu, pochodnej 4,5-dihydrofuranu o wzorze 30, prowadzące do otrzymania pochodnej furanu o wzorze ogólnym 31, w którym B'. R, R1, R2, R15, Rie i Ts mają wyżej podane znaczenie, którą następnie traktuje się czynnikiem zasadowym takim, jak wodorotlenek metalu alkalicznego i otrzymuje się żądany związek o wzorze 4.
12) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 2-R-furan-3-ylową lub grupę 2-R-tien-3-ylową lub grupę 2-R-pirol-3-ilową można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze ogólnym 32, w którym R ma wyżej podane znaczenie i Q oznacza-O,-S lub-N-Rn z halogenkiem o wzorze 9 w obecności katalizatora Friedla-Craftsa takiego, jak chlorek glinu z wytworzeniem
160 574 pochodnej 4-metoksylowej o wzorze ogólnym 33, w którym B', R, Ri, R2 i Q mają wyżej podane znaczenie, którą następnie dekarboksyluje się przez ogrzewanie i demetylowanie odpowiednim czynnikiem takim, jak chlorowodorek pirydyny lub wodny roztwór kwasu bromowodorowego otrzymując żądany związek o wzorze 4.
Alternatywnie związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza ewentualnie podstawioną grupę 2-R-furan-3-ylową można wytwarzać przez utlenianie, na przykład tlenkiem manganu, pochodnej siarczkowej o wzorze 30 do ewentualnie podstawionej pochodnej 2-R-3-(4-tozyloksybenzenosulfonylojfuranu, którą następnie traktuje się czynnikiem zasadowym, na przykład wodorotlenkiem metalu alkalicznego/otrzymując żądany związek o wzorze 4.
13) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę l-R-imidazol-2-ilową lub l-R-benzimidazol-2-ilową można wytwarzać przez reakcję l-R-imidazolu lub 1-R-benzimidazolu z halogenkiem o wzorze 9 w obecności katalizatora Friedla-Craftsa takiego, jak chlorek glinu z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym 34, w którym B', R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, R7 i Re każdy oznacza atom wodoru lub R7 i Ra razem z atomami węgla, do których są przyłączone tworzą grupę fenylową, który następnie demetyluje się stosując mieszaninę etanotiolu i chlorku glinu lub 2-merkaptoetanol w obecności wodorku sodu otrzymując żądany związek o wzorze 4.
Można również stosować związki o wzorze 34, w którym grupa -OCH3 jest zastąpiona przez -O-benzylową. W takim przypadku związki o wzorze 34 debenzyluje się stosując na przykład pallad na węglu aktywnym i otrzymuje się żądany związek o wzorze 4.
Gdy R oznacza atom wodoru, imidazol lub benzimidazol zabezpiecza się w pozycji 1 odpowiednią N-zabezpieczającą grupą, na przykład grupą benzylową, którą można następnie usunąć w razie potrzeby stosując klasyczne metody.
14) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza ewentualnie podstawioną pochodną
5-R-izoksazol-4-ilową można wytwarzać przez reakcję pochodnej izoksazolu o wzorze ogólnym 35, w którym B', R, R15 i Hal mają wyżej podane znaczenie z pochodną 4-metoksylową o wzorze 26 w obecności katalizatora Friedla-Craftsa takiego, jak chlorek glinu z wytworzeniem związków o wzorze ogólnym 36, w którym B', R, Ri, R2 i Ri smają wyżej podane znaczenie, które demetyluje się stosując na przykład chlorek glinu i otrzymuje się żądany związek o wzorze 4.
Związki o wzorze 35 są produktami znanymi, które są opisane w Gazz. Chim. Ital. 76, 30 (1946), podczas gdy inne związki o wzorze 35 można wytwarzać według metody tu opisanej lub według metod klasycznych.
Alternatywnie związki o wzorze ogólnym 36, w którym R15 oznacza atom wodoru i B' oznacza grupę -SO2- można wytwarzać według metody opisanej w J. Hetero. Chem. 23, 1363 (1986) przez reakcję l-(4-metoksybenzenosulfonylo)-2'N,N-dimetyloaminoetanu z hydroksyloaminą.
Podobnie związki o wzorze 36, w którym B' oznacza grupę -SO2-, R15 oznacza grupę inną niż atom wodoru i w którym grupa -OCH3 jest zastąpiona grupą O-tozylową można stosować do wytwarzania odpowiednich związków o wzorze 4. Te 3-podstawione-5-R-3-(4-O-tozylo)-benzenosulfonyloizoksazolowe pochodne można wytwarzać według metody opisanej w Gazz. Chim. Ital. 98,656 (1968), to jest przez reakcję ketonu benzenosulfonylu i pochodnej kwasu hydro ksamowego.
15) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 5-R-pirazol-4-ilową można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze ogólnym 37, w którym B', R, Ri, R2 i Ts mają wyżej podane znaczenie, z hydrazyną otrzymując żądany związek o wzorze 4.
Związki o wzorze 37 można wytwarzać zgodnie z metodą opisaną w J. Hetero. Chem. 23,1363 (1986), to jest z pochodnej Ν,Ν-dimetyloaminoetanu i hydrazyny.
Alternatywnie związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 5-R-pirazol-4-ilową można bezpośrednio otrzymać przez reakcję związku o wzorze ogólnym 38, w którym R i Ts mają wyżej podane znaczenie i nadmiaru hydrazyny. Związki o wzorze 38 można wytwarzać według metody opisanej w J. Hetero. Chem. 23, 1363 (1986) cytowanej powyżej.
16) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza pochodną l-Rn-2-R-indol-3-ilowąlub l-Rn-3-R-indol-2-ilową można wytwarzać:
a) gdy R11 oznacza atom wodoru, przez reakcję p-metoksytiofenolu podstawionego grupami Ri i R2, z 2-R-indolem lub 3-R-indolem w obecności jodu z wytworzeniem pochodnej indolu o wzorze ogólnym 39, w którym R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, którą następnie można
160 574 utleniać kwasem 3-chloronadbenzoesowym otrzymując pochodną sulfonylową o wzorze ogólnym 40, w którym R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorze 39 i 40 można następnie demetylować stosując 2-merkaptoetanol w obecności wodorku sodu i otrzymując żądany związek o wzorze 4.
b) gdy R11 oznacza grupę inną niż atom wodoru, przez traktowanie związku o wzorze 39 lub 40 jodkiem o wzorze Rn-I, w którym Rn oznacza grupę inną niż atom wodoru i demetylowanie tak otrzymanej 1-podstawionej pochodnej 2-merkaptoetanolem w obecności wodorku sodu i otrzymanie żądanych związków o wzorze 4.
17) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 2-R-5-Rn-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]piryd-3-ylową i B' oznacza grupę -SO2- można wytwarzać przez reakcję 2-R-5-Rn4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pirydyny, w której Rn oznacza grupę inną niż atom wodoru, ze związkiem o wzorze ogólnym 41, w którym Ri, R2, M i Bz mają wyżej podane znaczenie w obecności kwasu metanosulfonowego i pentatlenku fosforu z wytworzeniem tetrahydrotienopirydyny o wzorze ogólnym 42, w którym R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie i R11 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem atomu wodoru.
Związki o wzorze 42 hydrolizuje się następnie w obecności czynnika zasadowego takiego, jak wodorotlenek metalu alkalicznego otrzymując żądane związki o wzorze 4, w którym Rn oznacza grupę inną niż atom wodoru.
Wyjściowe 2R-5-Rn-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pirydyny są związkami znanymi, które są opisane w Heterocycles, 22, 1235 (1984) lub mogą być wytwarzane opisaną tu metodą.
18) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 2-R-tieno[3,2-c]piryd-3-ylową można wytwarzać przez hydrolizę związku o wzorze 42, w którym Rn oznacza grupę benzylową lub chlorowcobenzylową i dalszą reakcję tak otrzymanej pochodnej 4-hydroksybenzenosulfonylowej z palladem na węglu aktywnym w eterze fenylowym z wytworzeniem żądanego związku o wzorze 4.
19) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 5-R-tiazol-4-iIową można wytwarzać przez demetylowanie związku o wzorze ogólnym 43, w którym B', R, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie za pomocą kwasu bromowodorowego w kwasie octowym i otrzymanie żądanych związków o wzorze 4.
Związki o wzorze 43 można wytwarzać według metody opisanej w Tetrah. Lett. 1972, str. 2777, to jest z sulfonylometyloizocyjanku i pochodnej kwasu tioglikolowego.
20) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę l-Rn-5-R-imidazol-4-ilową można wytwarzać przez demetylowanie za pomocą 2-merkaptoetanolu w obecności wodorku sodu, związku o wzorze ogólnym 44, w którym B', R, R1, R2 i Rn mają wyżej podane znaczenie z wytworzeniem żądanych związków o wzorze 4.
Związki o wzorze 44 można wytwarzać według metody opisanej w Tetrahedron Lett. 23, str. 2373-2374 (1972), to jest z sulfonylometyloizocyjanku i pochodnej imidazolu.
21) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym B' oznacza grupę -SO2- i Cy oznacza grupę o wzorze D, w którym R5 i Re razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą niearomatyczną grupę karbocykliczną mono- lub di-cykliczną zawierającą 5-10 atomów węgla i ewentualnie podstawioną grupą R w pozycji a względem grupy metinowej, na przykład grupę 3-R-inden-2-ylową, 2-R-cykloheksen-l-ylową lub l-R-3,4-dihydronaft-2-ylową można wytwarzać zgodnie z metodą opisaną w J. Org. Chem.t. 35, nr 12, str. 4217-4222 (1970) przez ogrzewanie związku o wzorze ogólnym 45, w którym R5 i Re razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą grupę zawierającą 5-10 atomów węgla i ewentualnie podstawioną grupą R w pozycji a względem grupy metinowej, z halogenkiem 4-tozyloksybenzenu podstawionym grupami R1 i R2 w odpowiednim rozpuszczalniku takim, jak benzen i w obecności bezwodnego chlorku miedziowego i trietyloaminy z wytworzeniem pochodnej 4-tozyloksyfenylu o wzorze ogólnym 46, w którym R1, R2 i Ts mają wyżej podane znaczenie, a R5 i R6 mają znaczenie podane we wzorze 37, którą następnie detozyluje się stosując odpowiedni czynnik taki, jak wodorotlenek metalu alkalicznego i otrzymując żądany związek o wzorze 4.
b) Związki o wzorze ogólnym 4. w którym Cy oznacza grupę E.
Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 2-R-imidazol-l-ilową lub
2-R-benzimidazol-l-ilową można wytwarzać przez reakcję 2-R-imidazolu lub 2-R-benzimidazolu z
160 574 11 halogenkiem o wzorze 9 w obecności katalizatora Friedla-Craftsa takiego, jak chlorek glinu z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym 47, w którym B', R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, a R7 i Re każdy oznacza atom wodoru lub R7 i Ra razem z atomami węgla do których są przyłączone tworzą grupę fenylową.
Związek o wzorze 47 demetyluje się następnie stosując odpowiedni czynnik, na przykład mieszaninę etanotiolu i chlorku glinu i otrzymuje się żądany związek o wzorze 4.
C) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę F.
Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 2-R-chromon-3-ylową i B' oznacza grupę -SO2- można wytwarzać przez reakcję 2-R-3-chlorowcochromonu z pochodną 4-metoksylową o wzorze 9, w którym B' oznacza grupę -SO2-, w obecności katalizatora Friedla-Craftsa takiego, jak chlorek glinu, z wytworzeniem pochodnej chromonu o wzorze ogólnym 48, w którym R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, którą ewentualnie demetyluje się stosując na przykład wodny roztwór kwasu bromowodorowego lub chlorowodorek pirydyny i otrzymuje się żądany związek o wzorze 4.
d) Związki o wzorze ogólnym 4 w którym Cy oznacza grupę G.
Związki o wzorze ogólnym 4 w którym Cy oznacza ewentualnie podstawioną grupę 5-R-2,3dihydro-furan-2-on-4-ylową można wytwarzać przez reakcję w środowisku zasadowym, na przykład w środowisku węglanu potasu, ketonu o wzorze 18 z 2-chlorowcooctanem o wzorze ogólnym 49, w którym Hal, R14 i R15 mają wyżej podane znaczenie z wytworzeniem ketoestru, który najpierw hydrolizuje się w środowisku zasadowym, a następnie traktuje mocnym kwasem i otrzymuje się pochodną kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 50, w którym B', R, R-ι, R2i R14 mają wyżej podane znaczenie.
Kwas o wzorze 50 traktowany kwasem trifluorooctowym lub chlorkiem tionylu daje żądany związek o wzorze 4.
e) Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę H.
Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza ewentualnie podstawioną grupę 5-R-l,3dihydro-2H-imidazol-2-on-4-ylową można wytwarzać przez reakcję 5-R-imidazol-2-onu z halogenkiem o wzorze 9 otrzymując związek o wzorze ogólnym 51, w którym R, Ri, R2, Ri2, R13 i B' mają wyżej podane znaczenie, który następnie demetyluje się stosując odpowiednią procedurę taką, jak w obecności kwasu jodowodorowego, chlorowodorku pirydyny lub kwasu bromowodorowego i otrzymuje się żądany związek o wzorze 4.
Alternatywnie związki o wzorze 4 można wytwarzać przez adaptację metody podobnej do opisanej w J. Am. Chem. Soc. 68, str. 2350 (1946).
Otrzymane związki o wzorze l w postaci wolnej zasady można następnie przekształcać w farmaceutycznie dopuszczalne sole przez reakcję z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym, na przykład kwasem szczawiowym, maleinowym, fumarowym, metanosulfonowym, benzoesowym, askorbinowym, pamoesowym, bursztynowym, heksamowym, cykloheksyloamidosulfonowym, bismetylenosalicylowym, etanodisulfonylowym, octowym, propionowym, winowym, salicylowym, cytrynowym, glukonowym, mlekowym, jabłkowym, cynamonowym, migdałowym, cytrakonowym, asparaginowym, palmitynowym, stearynowym, itakonowym, glikolowym, p-aminobenzoesowym, glutaminowym, benzenosulfonowym lub teofilinooctowym lub z lizyną lub histydyną.
Podobnie pochodne N-tlenkowe związków o wzorze l można otrzymać przez utlenianie związków o wzorze l za pomocą odpowiedniego czynnika utleniającego, na przykład nadtlenku wodoru lub kwasu 3-chloronadba'nzoesowago.
Pochodne monoalkilo- lub dialkiloaminoalkoksybenzenosulfonylobenzofuranu lub benzotiofenu są przedstawione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 117 128 jako związki wykazujące działanie farmakologiczne w chorobach sercowo-naczyniowych.
W trakcie prowadzenia prac nad wynalazkiem przeprowadzono testy ze związkami szczegółowo wymienionymi w cytowanym wyżej amerykańskim opisie patentowym, a w szczególności z
2-etylo lub 2-n-butylo-3-/4-(2-dietyloaminoetoksy)benzenosulfonylo/-banzofuranam.
Na podstawie wyników tych testów można było stwierdzić, że znane związki podawane psom w dawce lOmg/kg dożylnie, wykazują tylko słabe działanie α-antyadrenargiczna i żadne lub praktycznie żadne działanie /3-antyadranergiczna.
160 574
Nieoczekiwanie odkryto, że zastąpienie łańcucha mono- lub dialkiloaminoalkoksylowego benzenosulfonylo-benzofuranów lub benzotiofenów łańcuchem aralkiloaminoalkoksylowym pozwala otrzymać związki, które wykazują znacznie większe działanie a- i /--antyadrenergiczne niż znane związki.
Na przykład aralkiloaminoalkoksybenzenosulfonylo-benzofurany lub benzotiofeny wykazują w tak małej dawce, jak 0,1 do l,-mg/kg prawie całkowite hamowanie działania aadrenergicznego razem z ważnym działaniem /3-antyadrenergicznym.
Takie bardzo cenne właściwości antyadrenergiczne znaleziono również w związkach o budowie podobnej do aralkiloaminoalkoksybenzenosulfonylo-benzofuranów i benzotiofenów, w których część benzofuranu lub benzotiofenu jest zastąpiona przez inną grupę karbocykliczną lub heterocykliczną. Tym samym, jedna grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje te związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub N-tlenki, w których Cy, Ri, R2, R4 i A mają znaczenie podane we wzorze 1, B oznacza grupę -SO2- i R3 oznacza grupę -Alk-Ar.
Szczególnie cenną grupą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, są te związki, w których Ri, R2, R4 i A mają znaczenie podane we wzorze 1, B oznacza grupę -SO2-, R3 oznacza grupę -Alk-Ar, Cy oznacza grupę wybraną spośród:
grupy indolizyn-3-ylowej, grupy benzofurylowej lub benzotienylowej, zwłaszcza 2-R-benzofur-3-ylowej i 2-R-benzotien3-ylowej, grupy chinolinylowej takiej, jak 2-R-chinolin-3-ylowej, grupy pirolo[l,2-b]pirydazynylowej, zwłaszcza 6-R-pirolo[l ,2-b]pirydazyn---ylowej, grupy pirazolo[l,--a]pirydylowej, zwłaszcza 2-R-pirazolo[l,--a]piiyd-3-ylowej, grupy imidazo[l,2-a]pirydylowej, zwłaszcza 2-R-imidazo[l,2-a]piryd 3-ylowej, grupy 4,--dihydrofuranylowej, zwłaszcza 2-R-3,4-dihydrofuran-3-ylowej, grupy fenylowej, zwłaszcza 2-R-fenylowej, grupy naftylowej, zwłaszcza 2-R-l-naftylowej, grupy indolilowej, zwłaszcza 2-R-indol-3-ilowej lub l-Rn-2-R-indol-3-ilowej.
Podobnie pochodne indolizyny podstawione w pozycji 1 łańcuchem alkoksybenzoilowym, który jest sam podstawiony grupą mono- lub dialkiloaminową i które wykazują działanie farmakologiczne w dziedzinie chorób sercowo-naczyniowych, są już znane.
W związku z tym można wymienić francuski opis patentowy nr 2 341 -78 i Eur. J. Med. Chem. 1977, 12, nr4str. 34--3-0, które szczegółowo opisują 2-etylo-, 2-n-propylo-lub 2-n-butylo-1-/4-(3di-n-propylo- lub 3-di-n-butyloaminopIopoksy)-benzoilo/indolizynę ewentualnie dimetylowaną w rodniku benzoilowym.
Te znane związki wykazują działanie antyadrenergiczne, które było nie istniejące lub małe, w każdym przypadku zbyt małe, aby miało jakąś wartość dla terapii.
Inne pochodne monoalkilo- lub dialkilo-aminoalkoksybenzoilowe są również znane.
Na przykład opisane są w literaturze monoalkilo- lub dialkilo-aminoalkoksybenzoilowe pochodne: tiofenu (J. Med. Chem. V, 13/3/ str. 3-‘^^3(^(^/ 1970); naftalenu lub dihydronaftalenu (Chim. Ther. V, 7/-/, str. 369-377); pirydyny (Ing. Chim. V., -9 /283/str. 3-13/1977/); tieno 3.2-c pirydyny (Heterocycles, V, 22 /-/, str. 123--1247 /1984/); indolu (Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. V, 12 /-/ str. 483-487 /1977/); furanu (opis patentowy francuski nr 2400-1-); chromonu (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 220 64-).
Testy przeprowadzone z tymi związkami wykazały, że niektóre z nich wykazują działanie antyadrenergiczne, lecz bardzo niskie, w każdym przypadku zbyt niskie, aby miało wartość w lecznictwie.
Ponadto stwierdzono, że pochodne mono- lub dialkiloaminoalkoksybenzenosulfonylowe pozornie podobne do opisanych w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 117 128, lecz w których część benzofuranu lub benzotiofenu jest zastąpiona przez inny pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny, wykazują bardziej wartościowe własności antyadrenergiczne niż znane pochodne sulfonylowe z cytowanego wyżej opisu patentowego lub znane pochodne benzoilowe z cytowanych wyżej odnośników.
160 574
Na przykład zarejestrowano działanie a- i /3-antyadrenergiczne u psów przy podawaniu im dożylnie dawki od 0,1 do l,5mg/kg pochodnych mono- lub di-alkiloaminoalkoksybenzenosulfonylowych o wzorze 1, w którym Cy oznacza grupę inną niż benzofurylowa lub benzotienyIowa, na przykład chinolinylową lub pirolo[l,2-b]piiydazynylową.
Jeszcze inną cenną grupą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku są te związki, w których Ri, R2, R4 i A mają znaczenie podane we wzorze 1, B oznacza grupę -SO2- i R3 oznacza grupę alkilową, z tym ograniczeniem, że Cy jest różne od grupy benzo[b]furylowej lub benzo[b]tienylowej.
Szczególnie cenną grupą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku są te związki, w których R1, R2, R4 i A mają znaczenie podane we wzorze 1, B oznacza grupę -SO2-, R3 oznacza grupę alkilową i Cy oznacza grupę wybraną spośród:
grupy chinolinylowej, zwłaszcza 2-R-chinolin-3-ylowej, grupy pirolo[l ,2-b]pirydazynylowej, zwłaszcza 6-R-pirolo[l ,2-b]pirydazyn-5-ylowej, grupy pirazolo[l,5-a]pirydylowej, zwłaszcza 2-R-pirazolo[l,5-a]piiydi-3-ylowej, grupy imidazo[l,2-a]pirydylowej, zwłaszcza 2-R-imidazo[l,2-a]piryd 3-ylowej, grupy 4,5-dihydrofuranyIowej, zwłaszcza 2-R-4,5-dihydrofuran-3-ylowej, grupy indolilowej, zwłaszcza 2-R-indol-3-ilowej i l-Rn-^^-^^-ir^r^of^^-^ilowej, grupy indolizyn-3-ylowej.
Dodatkowo stwierdzono, że działanie hamujące transport wapnia związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest co najmniej równe, jeżeli nie większe niż obserwowane w testach przeprowadzonych ze znanymi związkami. W przeciwieństwie do znanych związków, dla związków wytwarzanych sposobem według wynalazku możliwe jest przedstawienie widma farmakologicznego, ujawniającego składniki antywapniowe i a- i /3-antyadrenergiczne ze zrównoważoną intensywnością, która jest wartością terapeutyczną, na przykład przy leczeniu anginy.
Jak zostało szczegółowo przedstawione przez R. Charliera w „Bruxelles Medical, nr 9, wrzesień 1969, str. 543-560, przyjęte jest, że leczenie lekiem przeciwanginowym dopuszcza reakcje naczyniowo-sercowe typu antagonizowania amyadrenergicznego. W tym celu proponuje się środki zdolne do blokowania σ-receptorów.
Jednakże kliniczne stosowanie takich związków do leczenia anginy pozostało nieskuteczne, prawdopodobnie ze względu na fakt, że antagonista σ-receptora indukuje tylko częściową neutralizację układu adrenergicznego i aktywność /3-receptorów pozostaje nietknięta.
W samej rzeczy większość niepożądanych objawów hemodynamicznych, które występują u pacjentów dotkniętych dusznicą bolesną podczas bolesnych napadów są głównie sercowe i konsekwentnie obejmują /5-receptory.
Równolegle proponuje się leczenie lekami, które są antagonistami receptorów /3-adrenergicznych. Te związki, które mają pierwotne znaczenie kliniczne, zmniejszają napady duszności przez zmniejszenie pracy serca przez zwolnienie liczby skurczów serca. Jednakże nie następuje zmniejszenie odporności naczyń obwodowych, która na odwrót zwiększa się przez uwolnienie a-napięcia.
Mimo to leczenie tymi lekami modyfikuje niektóre wielkości hemodynamiczne w kierunku, który przy podstawowym poziomie zmniejsza wartość tych leków dla pacjentów z dusznicą bolesną w szczególności i dla pacjentów z chorobami serca ogólnie.
Jeżeli rozważa się antyadi^enei^g^iczny aspekt środków /J-blokujących, jest jasne, że tylko częstoskurcz i wzrost siły i szybkości skurczów serca można unieszkodliwić, na nadciśnienie tętnicze obejmujące stymulację σ-receptorów /3-antagonisty nie działają.
Faktycznie chociaż zaburzenia sercowo-naczyniowe wywołane przez stymulację/5-receptorów są bardziej szkodliwe dla pacjentów chorych na dusznicę bolesną, to prawdą jest, że nadciśnienie tętnicze również odgrywa tu znaczną rolę. Poza tym blokowanie /3-receptorów pociąga za sobą ryzyko pozbawienia pacjenta ponoszącego skutki niewydolności serca, mechanizmu wyrównującego, który zwykle przynosi ograniczenie niewydolności krążenia.
Mechanizm odruchowy, którego główna część składowa ustala stosowanie ścieżki układu /3-adrenergicznego, prowadzi w szczególności do zwiększenia siły i szybkości skurczów serca. W konsekwencji jeżeli układ jest blokowany, pacjent cierpiący na niewydolność serca doznaje pogorszenia czynnościowego rozstroju. Logiczne jest rozważanie, że stosowanie środka /5-blokującego,
160 574 którego działanie jest czyste i całkowite będzie zawsze związane z ryzykiem pobudzania czynności serca.
Zrozumiałe staje się nie wymaganie zupełnych własności a- lub /J-antagonistycznych, które mogą wywołać dane kliniczne efekty uboczne. Bardziej logiczne okazuje się dążenie do złagodzenia raczej niż wyeliminowania zaburzeń sercowo-naczyniowych, które charakteryzują się ogólnie nadpobudliwością układu adrenergicznego.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są odpowiednie, ponieważ wykazują niezupełne własności a i /3-adrenergiczne. Można zatem uważać je nie za środki /J-blokujące, lecz za adreno-deceleratory, to znaczy częściowe antagonisty reakcji a- i /3-adrenergicznych, potencjalnie pozbawione wad podanych powyżej dla środków /3-blokujących.
Ponadto składnik hamujący wapń pokazany w związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku będzie działał jako wyjątkowe uzupełnienie widma farmakologicznego ich działania sercowo-naczyniowego.
Faktycznie wiadomo, że transport jonów wapnia jest jednym z głównych składników potencjalnego działania w komórkach serca i w konsekwencji ten transport odgrywa podstawową rolę w przewodzeniu elektrycznym, jak również w zaburzeniach, które mogą wystąpić w nim (arytmia). Poza tym wiadomo, że jony wapnia są związane ze sprzężeniem pobudzająco-kurczącym, które reguluje stopień zwężenia naczyń w mięśniu gładkim i w tych samych przypadkach odgrywa krytyczną rolę w napadach dusznicy bolesnej.
Związki, które są antagonistami wapnia działają na poziomie błony komórkowej przez selektywną ochronę wapnia przed uczestnictwem w procesie zwężania w komórce tętniczej.
Obecnie staje się coraz bardziej jasne, że kliniczne rezultaty otrzymane przez kombinację inhibitorów wapnia i inhibitorów β-adrenergicznych są lepsze niż gdy każdy inhibitor jest stosowany oddzielnie (J. A. M. A. 1982, 247, str. 1911-1917).
Okazuje się ponadto, że żadne środki β-blokujące, które wywierają oprócz tego znaczące działanie hamujące w odniesieniu do transportu wapnia nie występują w obecnym czasie. Z tego punktu widzenia związki wytwarzane sposobem według wynalazku, mające zarówno składnik antywapniowy, jak i składnik a- i /3-antyadrenergiczny, będą wartością podstawową, ponieważ nadają się do bardziej rozległego stosowania terapeutycznego niż sam środek /)-blokujący lub sam inhibitor wapnia.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają składnik a- i /3-antyadrenergiczny wzmocniony przez efekt oszczędnościowy tlenu, który może wywołać efekt terapeutyczny u ludzi z zespołem dusznicy bolesnej wysiłkowej, którzy ponadto mogą być leczeni tradycyjnymi środkami /3-blokującymi. Jednakże główna zaleta tych związków związana jest z faktem, że mogą one na skutek działania antywapniowego być stosowane w leczeniu dusznicy bolesnej w stanie spoczynku, zespołu indukowanego przez kurcz w naczyniach wieńcowych, który obecnie jest zwalczany przez związki takie jak diltiazem, verapamil lub nifedipina.
Związki wytwarzanie sposobem według wynalazku okazują się być zdolne do indukowania zasadniczo zwiększonego przepływu w naczyniach wieńcowych.
Wyniki testów farmakologicznych przeprowadzonych w celu oznaczenia właściwości sercowo-naczyniowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku przedstawiono poniżej.
I. Właściwości hamowania wapnia.
Właściwości hamujące transport wapnia na poziomie błony wykazywane przez związki wytwarzane sposobem według wynalazku przedstawiono mierząc ich działanie antagonistyczne w odniesieniu do zwężającej się odpowiedzi na depolaryzację wywołaną potasem na wyodrębnionych tętnicach szczura. Stwierdzono, że depolaryzacja błony mięśni gładkich przez potas czyni tę ostatnią przepuszczalną dla wapnia pozakomórkowego i indukuje kurczenie się mięśni.
W konsekwencji mierzenie hamowania zwężającej się odpowiedzi na depolaryzację przez potas lub mierzenie rozluźnienia tonicznego kurczenia się w odpowiedzi na depolaryzację przez potas może stanowić ocenę siły związku jako inhibitora przepuszczalności błony dla jonów Ca++.
Stosowano następującą technikę pomiaru. Tętnicę usunięto z samców szczurów Wistar o wadze około 300 g i pocięto w paski o długości około 40 mm i szerokości 3 mm. Te fragmenty umieszczono w 25 ml wyodrębnionego narządu zawierającego modyfikowany roztwór Krebsawodorowęglan (112mM NaCl, 5mM KC1, 25 mM NaHCCb, 1mM KH2PO4, 1,2mM MgSCh,
160 574
2,5 mM CaCb, ll,5mM glukozy, woda destylowana do 1000 ml), przez który przepuszczano strumień 5-7% dwutlenku węgla w tlenie i utrzymywano temperaturę 37°C. Preparat przyłączono do mikroczujnika do pomiaru nacisku i zwężającą się odpowiedź zarejestrowano po wzmocnieniu w przyrządzie rejestrującym.
Do preparatu stosowano rozciąganie 2g. Rozciąganie utrzymywano przez 60 minut w modyfikowanym roztworze Krebsa-wodorowęglanu, a następnie indukowano kurczenie zastępując roztwór Krebsa-wodorowęglanu przez roztwór potasu-Krebsa( 17 mM NaCl, 100 mM KC1,25 mM NaHCCb, 1 mM KH2PO4, 1,2 mM MgSOą, 4,5 mM CaCb, 11,5 mM glukozy i woda destylowana do 1000 ml). Gdy zwężająca się odpowiedź preparatu staje się powtarzalna, do kąpieli wprowadzono podaną ilość związku wytwarzanego sposobem według wynalazku. 60 minut później indukowano nowy skurcz przez depolaryzację potasem.
Wyniki otrzymane w eksperymencie wyrażono następnie jako procent maksymalnego efektu kurczenia przed inkubacją z badaną substancją.
Jako przykładowe uzyskano następujące wyniki stosując związki o wzorze 1 w postaci zasady, w postaci chlorowodorku lub w postaci szczawianu. Wyniki zestawiono w tabelach I-III.
Tabela I
Związki o wzorze ogólnym 58
Związek z przykładu Cy Am % maksymalnego efektu kurczenia
lO^M IO'7M IO'M 1O'9m
.03 1 2 3 4 5 6 7
XX wzór 59 -N(n-C<H.))2 22,4 67,3 — —
XXI wzór 59 wzór 61 3,7 54 89,7 —
XVI wzór 60 -N(n-C4H9>2 0 18,9 83 —
XVII wzór 60 wzór 61 0 15,1 67,1 84,9
XVIII wzór 60 -NH-C(CH3)3 13,2 66,5 84 —
XXII wzór 62 wzór 61 — 0 18,1 68,1
IX wzór 63 wzór 61 21,4 73,7 — —
X wzór 63 -N(n-C.Hg)2 32,4 85,3 — —
XI wzór 64 -N(n-C4Hg)2 47,5 64,8 — —
I wzór 65 wzór 61 — 9,5 34,1 68,7
XII wzór 66 wzór 61 2,6 19,7 60,4 81,7
XIII wzór 67 wzór 61 9,3 38,3 80,9 —
XIV wzór 68 wzór 61 9,7 45,3 68,9 —
XV wzór 69 wzór 61 36,8 59 76 —
XIX wzór 70 wzór 61 8,2 66,7 78,3 —
XXIII wzór 70 wzór 61 — 43,2 86 89,8
XXIV wzór 70 -N(m-C4H92 4,0 59,4 90,3 —
XXV wzór 70 -NH-C(CH3)3 10,3 77,9 94,3 —
LX wzór 71 wzór 61 3,7 21,7 59,3 93,3
LXI wzór 71 -N-(n-C.H9)i — 43,2 — 89,1
XLIX wzór 72 wzór 61 16,8 62,8 83,3 —
LXIII wzór 73 -N-(n-C4H3)2 4,2 43,4 85,1 —
LV wzór 74 wzór 61 0 5,1 34,5 71,4
LII wzór 81 -N-(n-C4H9)2 4,9 37,4 66,0 —
LVI wzór 74 -N-(n-C4H9)2 0 15,1 71,0 84,6
LXXIV wzór 66 wzór 76 8,7 11,2 61,9 87,0
XXXVI wzór 66 wzór 77 0 21,3 56,9 —
LXVI wzór 75 wzór 61 59,8 68,7 91,4 —
LXX wzór 78 -N-ln-CłHgb 13,7 66,7 90,6 —
LXXII wzór 79 -N-(n-C4H9)2 10,0 38,7 75,8 —
XLI wzór 70 wzór 80 13,6 50,6 81,4 —
LXVII wzór 75 -N-( n-C4^e)2 66,2 77,5 85,7 —
LVII wzór 74 wzór 76 — 11.8 25,0 81,8
LVIII wzór 74 -NHC-(CH3)3 8,1 51,7 84,5 —
LXIX wzór 82 -N-( n^HUfe 5,8 16,8 54,6 75,3
LXVIII wzór 82 -NH-C-(CH3)3 5,4 28,1 76,1 92,5
LXXIV wzór 71 -NH-C-(CH3)3 2,7 52,2 92,3 —
LXII wzór 73 wzór 61 — 6,0 66,1 84,8
LI wzór 81 wzór 61 — 11,9 62,9 83,6
LIX wzór 83 wzór 77 — — 41,1 —
160 574
Tabela II
Związki o wzorze ogólnym 56
Związek z przykładu Cy n Am . % maksymalnego efektu kurczenia
IOeM 10'7M IO eM IO'*M
XXXV wzór 67 2 wzór 76 — 4.7 53.3 83.9
XXXVII wzór 67 2 wzór 61 — II.1 53,9 —
XXXVIII wzór 67 4 wzór 76 3,8 31,5 61,0 80.8
XXXIX wzór 67 4 wzór 61 — 33,6 53,1 —
Tabela 111
Związki o wzorze ogólnym 57
Związek z przykładu Cy B Am % maks, efektu kurczenia
IO5\1 10’eM 10'7m
1 2 3 4 5 6 7
V wzór 84 -SO2- wzór 61 33,3 81,7 87,5
IV wzór 84 -SO2- -Nfn-C.H.fe 37 84,7 88,9
VIII wzór 84 -so2- -NH-C(CH3)3 70,6 87,1
VI wzór 85 -so2- -N(n-C«H,)a 20,2 75,5 89,7
VII wzór 85 -SO2- wzór 61 14 70,7 88
II wzór 85 -s- -Nfn-CiHgz 2,6 58 86,2
III wzór 85 -s- wzór 61 3,1 59 85
XXVI wzór 86 -s- wzór 61 3,0 64,2 85,4
XXVIII wzór 87 -SO2- wzór 61 19,2 73,1 86,6
XXVII wzór 87 -s- wzór 61 6,7 55,0 90,2
LXXIII wzór 72 -so2- -N-(n-C.H9)2 — 50,7 86,2
XLIII wzór 88 -so2- wzór 61 23,5 66,7 87,5
XLII wzór 52 -SO2- wzór 61 65,8 92,4 87,3
XLVI wzór 53 -so2- wzór 61 15,1 62,5 87,6
LXV wzór 73 -sO2- -NHC(CH3)3 — 32,0 83,3
LXXI wzór 53 -so2- -N-(n-C4H9)2 38,6 79,3 90,4
XXVI wzór 87 -SQ2- wzór 61 19,2 73,1 86,6
Dla porównania otrzvmano następujące wvniki ze znanymi związkami, które zestawiono w tabelach IV i V. ' '
Tabela IV Związki o wzorze 54
Związek R % maks, efektu kurczenia
IOeM 10'7m io8m
A n-C.H9- 25 60,3 84,3
B •C 2H5 52.2 84,9 —
Tabela V Związki o wzorze 55 % maks, efektu kurczenia
Związek R R, R2
IO^M 10'7m
C n-C.C9 H H -N(n-C.H9)2 25,0 74,4
D -C2H5 CH3 CH3 -N(n-C.H9)2 19,3 64,7
E -c2h5 H H -N(n-C3H?)2 37,9 89,1
II. Właściwości antyadrenergiczne.
Przedmiotem testu jest oznaczenie zdolności związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do redukcji wzrostu ciśnienia krwi indukowanego epinefryną (efekt anty-σ) i przyspieszenia skurczów serca indukowanego izoprenaliną (efekt anty-/3) u psów, które uprzednio znieczulono pentobarbitalem i którym wkroplono atropinę.
Dla każdego psa najpierw ustalono dawkę epinefryny (od 3 do 10pg/kg), która indukowała powtarzalny wzrost ciśnienia krwi około 133 · 102Pa i dawkę izoprenaliny (od 1 do 2/^^kg), która indukowała powtarzalny wzrost szybkości skurczów serca około 70 uderzeń/min. Dawkę epinef160 574 17 ryny i izoprenaliny oznaczoną w ten sposób wstrzykiwano alternatywnie co 10 minut i po dwóch kolejnych odniesieniach uzyskano reakcję i ilość badanego związku podawano dożylnie.
Efekt anty-σ. Zarejestrowano procentową redukcję nadciśnienia wywołaną przez badany związek w porównaniu z nadciśnieniem uprzednio otrzymanym (około 133 · 102 Pa). Efekt anty-/). Zarejestrowaną procentową redukcję przyspieszenia skurczów serca wywołaną przez badany związek w porównaniu z częstoskurczem zmierzonym uprzednio (około 70 uderzeń).
W obu przypadkach wyniki obniżenia ciśnienia krwi lub zmniejszenia szybkości skurczów serca wyrażono w następujący sposób: + dla zmniejszenia <50%; + + dla zmniejszenia ^50%; + + + dla zmniejszenia prawie całkowitego.
Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli VI.
Tabela VI
Związek z przykładu Dawka (mg/kg) Efekt anti-σ Efekt anty -β
I 0.13 T + + + +
V 1 1.2 + + + +
IX 10.1 + + + + +
X 4.9 + + +
XI 5,89 + + + +
XII 0.1 + + + +
XIII 1.3 + + + +
XIV 0,6 T + T + +
XV 1,2 + + + + +
XVI 0.12 + + +
XVII 0.13 + + + + +
XVIII 0,52 + + +
XIX 3 + + + + +
XX 1.2 -r + + +
XXI 1,3 + + + +
XXII 0.13 T + + +
XXIII 3 + + + T- +
LX 0,12 + + + + + +
Dla porównania w tabeli VII podano efekty antyadrenergiczne wykazywane przez znane związki.
Tabela VII
Związek Dawka (mg/kg) Efekt anti-σ Efekt anty -β
A 10 0
B 10 + + + +
C 10 __ 0
D 10 J- +
E 10 + + +
F“ 10 — 0
‘2-ei>1o-l-|4-/3-(di-n-butyloamino)-propyloksy/benzoilol-indolizyna
Te wyniki wskazują, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują znacznie większe działanie a- i β- antyadrenergiczne niż związki znane.
Środki lecznicze wytwarzane ze związków otrzymywanych sposobem według wynalazku mogą być w dowolnej postaci odpowiedniej do podawania w leczeniu ludzi lub zwierząt. Dawki jednostkowe do podawania pacjentom mogą być w postaci na przykład powlekanych lub niepowlekanych tabletek, kapsułek w twardej lub miękkiej żelatynie, opakowany proszek, zawiesiny lub syropu do podawania doustnego, czopków do podawania doodbytniczego lub roztworu lub zawiesiny do podawania pozajelitowego.
Środki lecznicze wytwarzane ze związków otrzymywanych sposobem według wynalazku mogą zawierać w dawce jednostkowej na przykład od 50 do 500 mg składnika aktywnego przy
160 574 podawaniu doustnym, od 50 do 200 mg składnika aktywnego przy podawaniu doodbytniczym i od 50 do 150 mg składnika aktywnego przy podawaniu pozajelitowym.
W zależności od wybranego sposobu podawania środki do stosowania weterynaryjnego wytwarza się przez połączenie co najmniej jednego ze związków o wzorze 1 lub nietoksycznej soli addycyjnej tego związku z odpowiednim vehiculum, przy czym ten ostatni składnik obejmuje co najmniej jedną substancję wybraną spośród: laktozy, skrobii, talku, stearynianu magnezu, poliwinylopirolidonu, kwasu alginowego, krzemionki koloidalnej, wody destylowanej, alkoholu benzylowego lub środków słodzących.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Sposób wytwarzania szczawianu 2-izopropylo-3-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4dimetoksy-/3-fenetylo)amino/propyloksy}benzenosulfonylo)indolizyny (SR 33700 A)
a) Sposób wytwarzania l-etoksykarbonylo-2-izopropylo-3-(4-metoksybenzenosulfonylo)indolizyny.
Do 114 ml 1,2-dichloroetanu dodano i rozpuszczono 13,4g (0,058 mola) l-karboetoksy-2izopropyloindolizyny i 12,7 g (0,061 mola) chlorku 4-metoksybenzenosulfonylu. Roztwór mieszano i chłodzono do 0°C podczas dodawania 23 g (0,174 mola) chlorku glinu małymi porcjami.
Dodawanie zakończono po 30 minutach i mieszaninę pozostawiono aby wróciła do temperatury pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę wylano do lodu i dodano 20 ml stężonego kwasu solnego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i warstwę organiczną zdekantowano i przemyto trzema porcjami wody. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodu i wyodrębniono pod próżnią otrzymując 24,8 g czarnego oleju (wydajność teoretyczna 23,28 g). Olej oczyszczano w kolumnie wypełnionej krzemionką stosując jako eluent najpierw n-heksan /10% octan etylu, a następnie n-heksan/ 20% octan etylu. W ten sposób otrzymano 3,25 g l-etoksykarbonylo-2izopropylo-3-(4-metoksybenzenosulfonylo)indolizyny w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 103-104°C (heksan/chlorek metylenu). Wydajność procesu wynosiła 13,95%.
b) Sposób wytwarzania l-karboksy-2-izopropylo-3-(4-hydroksybenzenosulfonylo)indolizyny.
W 100 ml chlorku metylenu i 25 ml etanotiolu zawieszono 6,7 g (0,050 mola) chlorku glinu. Zawiesinę mieszano i chłodzono do 0°C podczas dodawania 2,5 g l-etoksykarbonylo-2-izopropylo3-(4-metoksybenzenosulfonylo)indolizyny w chlorku metylenu. Dodawanie trwało około 15 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono aby wróciła do temperatury pokojowej i utrzymywano w tej temperaturze przez 45 minut. Po wylaniu do lodu dodano 5 ml stężonego kwasu solnego podczas mieszania i ekstrahowano dwiema porcjami eteru etylowego. Ekstrakty eterowe zebrano i przemyto trzema porcjami po 30 ml 10% wodnego roztworu węglanu sodu. Fazę wodną zakwaszono i obserwowano wytrącenie osadu. W ten sposób otrzymano 1 g surowej l-karboksy-2izopropylo-3-(4-hydroksybenzenosulfonylo)indolizyny w postaci beżowej stałej substancji. Wydajność procesu wynosiła 44,6%.
c) Sposób wytwarzania 2-izopropylo-3-(4-hydroksybenzenosulfonylo)indolizyny.
Przez 2 minuty ogrzewano lg (2,78-10 mola) l-karboksy-2-izopropylo-3-(4-hydroksybenzenosulfonylo)indolizyny w temperaturze 200°C. Tak otrzymaną czarną pozostałość umieszczono w chlorku metylenu i nieznaczny osad usunięto przez filtrację. Przesącz odparowano otrzymując 0,8 g brązowego oleju (wydajność teoretyczna 0,877 g). Olej oczyszczano na kolumnie wypełnionej krzemionką stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i octanu etylu w stosunku 95:5. Otrzymano 0,6 g zielonego oleju. W ten sposób otrzymano 2-izopropylo-3-(4hydroksybenzenosulfonylo)indolizynę z wydajnością 68,4%. Czystość produktu wynosiła 97,5%.
d) Sposób wytwarzania szczawianu 2-izopropylo-3-(4-{^-^,^-metylo-N-(3,4-dimetok^s^y-/3fenetylo)amino/propyloksy}benzenosulfonylo)indoiizyny.
W temperaturze pokojowej mieszano 0,510 g (1,57- 10^ mola) 2-izopropylo-3-(4-hydroksybenzenosulfonylo)indolizyny, 0,5 g węglanu potasu i 5 ml dimetylosulfotlenku przez 30 minut. Do tej mieszaniny dodano 0,524 g( 1,45 · lO^mola)kwasu l-chloro-3-/N'-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/łfenetylo)amino/propanoszczawiowego. Mieszanie kontynuowano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej a następnie 2 godziny w temperaturze 50°C. Dimetylosulfotlenek usunięto pod próżnią i pozostałość umieszczono w wodzie. Następnie mieszaninę reakcyjną dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu. Po ekstrakcji, ekstrakty dwa razy przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu.
160 574 19
Po filtracji przesącz odparowano pod próżnią otrzymując 0,845 g bursztynowego oleju. Olej oczyszczano na kolumnie wypełnionej krzemionką stosując jako eluenty octan etylu zawierający najpierw 5%, potem 10%, a następnie 20% metanolu i otrzymano 0,583 g żądanego produktu w postaci wolnej zasady. Wydajność procesu wynosiła 73%, a czystość produktu 99,4%.
Szczawian otrzymano stosując 0,530 g zasady i eterowy roztwór kwasu szczawiowego. Szczawian krystalizowano z mieszaniny octanu etylu, metanolu i eteru etylowego. W ten sposób otrzymano 0,473 g szczawianu 2-izopropylo-3-(<4{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3-(enetylo)amino/propyloksy}benzenosulfonylo)indolizyny w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 135-137°C. '
Przykład II. Sposób wytwarzania diszczawianu 4-{^4/3--di-n-butyloamino)propyloksy/fenylotiojpirydyny (SR 33683 A).
a) Sposób wytwarzania 4-(4-hydroksyfenylotio)pirydyny.
Mieszaninę 0,0386 mola chlorowodorku 4-(4-metoksyfenylotio)pirydyny w 100 ml 47% kwasu bromowodorowego ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Nadmiar kwasu bromowodorowego oddestylowano stosując wyparkę rotacyjną i pozostałość umieszczono w wodzie. Roztwór dwa razy przemyto eterem etylowym i zobojętniono wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Utworzony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 60°C. W ten sposób otrzymano 4-(4-hydroksyfenylotio)pirydynę z wydajnością 96%, o temperaturze topnienia 240°C (heptan/izopropanol 6/4).
b) Sposób wytwarzania diszczawianu 4-{4-/3--di-n-butyloamino)-propyloksy/fenylotio}pirydyny.
Roztwór 0,014 mola 4-(4-hydroksyfenylctio)pirydyny i 3 g drobno pokruszonego bezwodnego węglanu potasu w 50 ml dimetylosulfotlenku mieszano przez 30 minut. Do tego roztworu dodano 0,016 mola l-chloro-3-(di-n-butyloamino)propanu i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i przesączono. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano olej, który oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej krzemionką stosując metanol jako eluent. Otrzymano żądany związek w postaci wolnej zasady i przekształcono go w szczawian dodając do niego eterowy roztwór kwasu szczawiowego. W ten sposób otrzymano di-szczawian 4-{4-/3--di-n-butyloamino)propyloksy/fenylotio}pirydyny o temperaturze topnienia 153°C (etanol). Wydajność procesu wynosiła 80%.
Przykład III. Postępując w sposób opisany w przykładzie II otrzymano szczawian 4-(4-(3/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/-fenetylo)armno/pΓcpyloksy}fenylo)io/pirydyny o temperaturze topnienia 150°C (etanol).
Przykład IV. Sposób wytwarzania szczawianu 2-{4-/3-(di-n-butyloamino)propyloksybenzenosulfonylo (pirydyny (SR 33692 A).
a) Sposób wytwarzania 2-(4-metoksybenzenosulfonylo)pirydyny.
W 200 ml dichlorometanu rozpuszczono 0,052 mola chlorowodorku 2-/(4-metoksyfenylo)tio/pirydyny. Do tego roztworu ochłodzonego uprzednio do 0°C wkroplono roztwór 0,156 mola kwasu 3-chloro-nadbenzoesowego w 200 ml dichlorometanu podczas mieszania. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 15 minut w temperaturze 0°C,a następnie temperaturę doprowadzono do 25°C. Mieszaninę przemyto wodnym roztworem węglanu sodu,a następnie wodą. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i przedestylowano stosując wyparkę rotacyjną. Otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na krzemionce stosując jako eluent mieszaninę 1 ^-dichloroetanu i octanu etylu w stosunku 95/5. W ten sposób otrzymano 2-(4-metoksy-benzerosulfonylo)pirydynę o temperaturze topnienia 112°C (izopropanol), z wydajnością 78%.
Postępując w taki sam sposób otrzymano 4-(4-metoksy-benzenosulfonylo)pirydynę o temperaturze topnienia 104°C (heptan).
b) Sposób wytwarzania 2-(4-hydrcksybenzencsulfonylo)pirydyny.
Mieszaninę 0,028 mola 2-(4-metcksy-benzencsuIfonylo)pirydyny w 70 ml 47% kwasu bromowodorowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po upływie tego czasu nadmiar kwasu bromowodorowego oddestylowano. Otrzymaną pozostałość umieszczono w wodzie, prze20
160 574 myto eterem etylowym, traktowano węglem aktywnym i przesączono. Następnie wodny roztwór zobojętniono roztworem wodorotlenku sodu i utworzony osad odsączono i przemyto wodą. Żądany produkt wysuszono pod próżnią w temperaturze 60°C i krystalizowano z mieszaniny heptanu i izopropanolu w stosunku 8/2. W ten sposób otrzymano 2-(4- hydroksybenzenosulfonylo)pirydynę o temperaturze topnienia 148°C,z wydajnością 88%.
Postępując w taki sam sposób, jak opisano powyżej otrzymano 4-(4-hvdroksybenzenosulfonylo)pirydynę o temperaturze topnienia 215°C (heptan/izopropanol 7/3).
c) Sposób wytwarzaniaszzcawianu 2-{4-/3--di-n-butyloamino)propyloksy/benzenosulfonylo} pirydyny.
Do roztworu 0,0085 mola 2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)pirydyny w 50 ml dimetylasulfatlenku dodano -g drobno pokruszonego bezwodnego węglanu potasu. .Następnie mieszaninę mieszano przez -0 minut i dodano 0,015 mola l-chloro---(di-n-butyloamina)propanu. Mieszanie kontynuowano przez 24 godziny, a następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odsączono. Po odparowaniu przesączu otrzymany żądany produkt oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując jako eluent metanol. Otrzymaną czystą zasadę przekształcono w szczawian przez dodanie kwasu szczawiowego w eterze etylowym. W ten sposób otrzymano szczawian 2-{4-/3-(di-n-butyloamino)propylaksy/benzenosulfonylo}pirydyny o temperaturze topnienia 70°C (octan etylu), z wydajnością 50%.
Przykład V. Postępując w sposób opisany w przykładzie IV otrzymano szczawian 2-/4-(3/N-me t yla-N-(-,4-dime to ksy-)3-fe nety łojami no/ propyloksy}benzenasulfonylo/pirydyny (SR 33691)
A) o temperaturze topnienia 161,9°C (etanol).
Przykład VI. Postępując w sposób opisany w przykładzie IV otrzymano di-szczawian
4-{4-/3-(dl-n-butyloamlno)propyloksy7benaenasulfonylo}pirydyny (SR 33685 A) o temperaturze topnienia 122°C (octan etylu/etanol 1/1).
Przykład VII. Postępując w sposób opisany w przykładzie IV otrzymano szczawian 4-/4(--/N-metylonN-(-,4-dimetoksyn3-nfnetylo)amino/propyloksy}benzenosulfonylo/pirydyny (SR 33680 A) o temperaturze topnienia 160°C (etanol).
Przy kład VIII. Sposób wytwarzania szczawianu 2-{4-/3--(-butyloamino)prapyloksy/benzenosulfonylo}pirydyny (SR 33693 A).
Do roztworu 0,0042 mola 2-(4-hydraksybenzenosulfonylo) pirydyny w 25 ml dimetylosulfotlenku dodano 1,5 g drobno pokruszonego bezwodnego węglanu potasu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut i dodano 0,0075 mola lnchloron3n(N-BOC-t-butyloamlna)propanu. Mieszanie kontynuowano przez 24 godzinka następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody. Po ekstrakcji eterem etylowym fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano do sucha. Otrzymaną olejową pozostałość mieszano w temperaturze 185°C przez 20 minut i mieszaninę reakcyjną umieszczono w wodzie. Mieszaninę zanalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano eterem etylowym. Roztwór eterowy przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odsączono. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano surowy produkt, który oczyszczano przez chromatografię kolumnową na krzemionce stosując metanol jako eluent. Tak otrzymaną zasadę przekształcono następnie w szczawian przez dodanie eterowego roztworu szczawiowego. W ten sposób otrzymano szczawian 2n{^^n(-butyloamino) prapylaksy/benzenosulfonylojpirydyny o temperaturze topnienia 147°C. Wydajność procesu wynosiła 23%.
Przykład IX. Sposób wytwarzania chlorowodorku 4-{3--N-metyla-Nn(-,4-dimetoksy-33fenetylojamino/prapyloksy}benzenasulfanylabenzenu (SR 33652 A)
a) Sposób wytwarzania (4nhydroksybenzenasulfanylo)benzenu.
Do roztworu 0,05 mola (4-metoksybenzenosulfonylo)benzenu w 150 ml bezwodnego benzenu dodano 0,02 mola chlorku glinu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 15 godzin w temperaturze pokojowej. Po upływie tego czasu mieszaninę wylano do pokruszonego lodu. Fazę organiczną zebrano, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. W ten sposób otrzymano (4-hydraksybenzenasulfonvlo)benaen o temperaturze topnienia 135^^ wydajnością 68%. '
160 574 21
b) Sposób wytwarzania chlorowodorku 4-i3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-y-fenetylo)amino/ propyloksyjbenzenosulfonylobenzenu.
Do roztworu 0,0147 mola ^-hydroksybenzenosulfonyloabenzenu w 25 ml dimetylosulfotlenku dodano 0,0294 mola węglanu potasu i 0,0147 mola l-chloro-3-/N^^m^^tylo-N-(3,4-dimetoksyf3-fenetylo)amino/propanu. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej i dodano 60 ml wody. Po ekstrakcji eterem etylowym, fazę organiczną wysuszono i odparowano do sucha otrzymując olejowy produkt. Chlorowodorek utworzono przez dodanie chlorowodoru w eterze etylowym do eterowego roztworu otrzymanej zasady. W ten sposób otrzymano chlorowodorek 4-{3-/Nfmetylo-N-(3,4-dimetoksy-/-fenetylo)amino/propyloksy}benzenosulfonylobenzenu o temperaturze topnienia 114°C (etanol). Wydajność procesu wynosiła 30%.
Przykład X. Postępując w sposób opisany w przykładzie IX otrzymano szczawian 4-/3-(din-butyloamino)propyloksy/benzeeosulfoeylobeezee (SR 31810/A) o temperaturze topnienia 7881°C. Wydajność procesu wynosiła 48%.
Przykład XI. Sposób wytwarzania szczawianu kwasu 2-n-butylo-l-{4-/3-(di-e-buyyloaminojpropyloksy/benzeeosulfoeylo}beezimidazolu (SR 33613 A).
a) Sposób wytwarzania 2-e-butylo-l-(4-bromopropoksy’benzenosulfonylo)beezimidazolu.
Roztwór 0,0035 mola 4-bromopropoksybeezimidazoIu, 0,0035 mola 2-e-buyylobenzimidazolu i 0,0035 mola metyloaminy w 15 ml dioksanu utrzymywano w temperaturze pokojowej mieszając przez 7-8 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano pozostałość, którą oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i octanu etylu w stosunku 9/1. W ten sposób otrzymano 2-n-butylo-1-(4bromopropoksybeezenosuleoeylojbeezimidazol, który stosowano bez dalszego oczyszczania. Wydajność procesu wynosiła 50%.
b) Sposób wytwarzania szczawianu kwasu 2-n-butylo-l-{‘4/3-(di-n-butyloamino)propyloksy/benzenosulfonylojbenzimidazolu.
Do roztworu 0,0017 mola 2-e-butylo-lf(4fbromopropoksybenzeeosuleoeylo)benzimidazolu w 15 ml dimetylosulfotlenku dodano 0,0034 mola n-butyloaminy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do odstania przez 17 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie wylano do 50 ml wody. Po ekstrakcji fazę eterową wysuszono i odparowano do sucha. Otrzymaną pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i octanu etylu w stosunku i otrzymano olej, który stanowił żądany produkt w postaci wolnej zasady. Wydajność procesu wynosiła 50%. Szczawian zasady otrzymano przez rozpuszczenie zasady w eterze etylowym i dodanie eterowego roztworu kwasu szczawiowego. W ten sposób otrzymano szczawian 2-n-butylo-1 -{4-/3-(di-n-buryloamino)propyloksy/benzeeosulfoeylo}f benzimidazolu po krystalizacji z etanolu.
Przykład XII. Sposób wytwarzania szczawianu 2-izopropylOf3f/4f{3-/N-meyylOfNf(3,4f dimetoksy-/i-eenetylo)armno/propyloksy!benzeno)ulfe>nylo/benzofuΓaeu (SR 33670 A).
Mieszaninę 0,0021 mola 2-izopropylo-3f(4-hydroksybenzenosuleonyIo)benzoeuraeu, 0,002 mola l-chloro-3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/i-fenetylo)amine/propaeu i 0,0002 mola węglanu potasu w 2 ml N,N-dimetyloformamidu mieszano w temperaturze 100°C przez godzinę. Mieszaninę wylano następnie do wody i destylowano w obecności octanu etylu, po czym mieszaninę wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Pozostałość umieszczono w octanie etylu i roztwór oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując metanol jako eluent. Otrzymany olejowy produkt w postaci wolnej zasady umieszczono w octanie etylu i dodano jeden równoważnik kwasu szczawiowego w eterze etylowym. Utworzony osad odsączono i krystalizowano. W ten sposób otrzymano szczawian 2-izopropylo-3-/4f{3-/N-meyylOfNf(3,4-dimeyoksyf /!-fenetylo)amlno/propyloksyJbeezeeosulfoey'Io/beezofuraeu o temperaturze 151-158°C (metanol/octan etylu). Wydajność procesu wynosiła 90%.
Przykład XIII. Postępując w sposób opisany w przykładzie XII otrzymano szczawian 2-e-propylo-3-/4f{3-/N-metylo-N-(3.4-dimetoksy-f/-ffnetylo)amineOpropyloksy}betezenosulfonyk)/f benzofuranu (SR 33689) o temperaturze topnienia 143-144°C (metanol/octan etylu).
Przykład XIV. Postępując w sposób opisany w przykładzie XII otrzymano półszczawian 2-n-propylo-3-/4-{N-metyIo-N-(3,4-dιmetoksy-f/-ffeetylo)amine0propyloksy}benzznosulfonylo/f benzotiofenu (SR 33688A) o temperaturze topnienia 148-149°C (metanol/octan etylu).
160 574
Przykład XV. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-n-butylo-3-/4-{3-/N-metylo-N-(3,4dimetoksy--3-fenetylo)amino/propyloksy}benzenosulfonylo/benzofuranu (SR 33646A)
a) 2-n^l^i^)^;^lf^^i^-^4-^(;^^l^i^(^^<^^ropyl^ksy)b(^i^^i^t^(^^^l^^nylf^-/benzoeuran.
Do roztworu 0,02 mola 2-n-butylo-3-(4-hy,dr/ksybenzez/sule/zyl/)furazu w 150 ml dimetylosuieotlezku dodano 0,06 mola drobno pokruszonego węglanu potasu. Mieszaninę mieszano przez godzinę, a następnie dodano 0,1 mola 1,3-dibromopropanu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 50°C przez 6 godzin. Po zakończeniu reakcji mieszaninę przesączono i odparowano do sucha pod próżnią. Otrzymaną pozostałość umieszczono w dichloroetanie, przemyto wodą, następnie rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i na końcu wodą. Fazę organiczną odparowano do sucha pod próżnią i otrzymano olej, który oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując jako eluent mieszaninę heksanu i octanu etylu w stosunku 9/1. W ten sposób otrzymano 2-z-eutylo-3-/4-(3-bΓom/pr/pyl/ksy)bnneenosuleonylo/benzoeuran z wydajnością 43%.
b) Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-n-butyl/-3-/4-{3-/NI-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3eezetylo)amino/propyloksy}bezzez/suleonylo/bezzoeuraou.
Mieszaninę 0,0086 mola 2-z-butylo-3-/4-(3-bromopr/pyloksy)eezzenosuleonyΊo/benzoeuranu, 4 g bezwodnego węglanu potasu i 0,015 mola N-metyl/-3,4-dimet/ksy-/ϊ-eezetyloaminy w 50 ml dimntylosuleotlezku mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Roztwór organiczny przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano do sucha pod próżnią. Olejową pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując jako eluent mieszaninę dichloroetanu i metanolu w stosunku 9/1. Chlorowodorek otrzymanej zasady wytworzono przez dodanie eterowego roztworu chl/r/wod/ru. W ten sposób otrzymano chl/r/w/dorek 2-n-butylo-3-/4-{3-/N-metyl/N-(3,4-dimetoksy-l3-fenetylo)amino/propyloksy}benzznosulfonylo/eezeoeurazu o temperaturze topnienia 60°C (eter izopropylowy). Wydajność procesu wynosiła 38%.
Przykład XVI. Sposób wytwarzania szczawianu 2-izopr/pyl/-2-{‘4/3-(di-n-butyl/amm/)pr/pyl/ksy/benzenosuleonyl/}piraeolo[l,5-a]pirydyny (SR 33684A)
a) Sposób wytwarzania 2-ie/propylo-3-(4-metoksyeezeenosulfonylo)piraeolo[f,5-a]pirydyny.
Roztwór 0,03 mola 2-izopropylo-pirazolo[l,5-a]pirydyny i 0,03 mola chlorku 4-mnt/ksyeeneenosuleooylu w 60 ml dichloroetanu /chł/de/o/ do temperatury -24°C. Następnie dodano 0,068 mola chlorku glinu w jednej porcji i mieszaninę p/zostawi/o/ aby wróciła do temperatury pokojowej przez 3 godziny. Następnie mieszaninę wylano do wody z lodem i destylowano w obecności octanu etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, mieszaninę przesączono i zatęż/z/. Otrzymaną stałą substancję krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu otrzymując produkt w postaci krystalicznej białej stałej substancji. W ten sposób otrzymano 0,018 mola 2-lzopr/pylo-3--‘4metoksybenzznosulfonylo)plΓazolo[ l^-a^irydyny o temperaturze ^ο^οϊη 138-139°C. Wydajność procesu wynosiła 60%.
b) Sposób wytwarzania 2-izopropylo-3-(4-hydroksybenzenosuieonylo)pirazolo[l,5-a]pirydyny.
Mieszaninę 0,012 mola 2-izopropylo-3-(4-metoksybenzenosulfonylo)piΓazolo[f,5-a]pirydyoy i 0,054 mola chlorowodorku pirydyny ogrzewano w temperaturze 220°C przez godzinę. Następnie dodano wodę i mieszaninę przedestylowano w /eeco/ści octanu etylu. Mieszaoioę wysuszono zad siarczanem sodu, przesączono i eatężozo. Otrzymaną stałą substancję krystalizowano z eteru izopropylowego otrzymując biały krystaliczny produkt. W ten sposób otrzymano 0,012 mola 2-izopropyl/-3--(^hydΓoksybenzenosulfonylo)piΓazolo[l,5-a]pirydyzy o temperaturze ^ο^οϊη 146,2°C. Wydajność procesu wynosiła 99%.
c) Sposób wytwarzania szczawianu 2-lzopr/pylo-3-{4-/3-(dl-n-butyloamlno)propyloksy/eezzezosulfozylo}pirazol/[l ,5-ajpirydyzy.
Mieszaninę 0,003 mola 2-izopropylo-3-(4-hydroksybenzenosuieonylo)pirazolo[l,5-a]pirydyny, 0,003 mola f-chlor/-3-(di-z-butyloamino)propazu i 0,004 mola węglanu potasu w 6 ml Ν,Ν-dimetyloeormamidu mieszano przez 40 minut w temperaturze 100°C. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody i destylowano w obecności octanu etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, mieszaninę odsączono i zaiężono. Następnie pozostałość oczyszczano metodą chromatogra160 574 23 fii na kolumnie wypełnionej krzemionką stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i heksanu w stosunku 3/7. Tak otrzymaną zasadę w postaci oleju traktowano następnie eterowym roztworem jednego równoważnika kwasu szczawiowego i wytrącony osad odsączono i krystalizowano z mieszaniny eteru etylowego i izopropanolu. W ten sposób otrzymano 0,0028 mola szczawianu 2-iZopropylo-3-{4-/3-(diin-butyloamino)propyloksy/benzenosulfonylo}pirazolo[l,5-a]pirydyny o temperaturze topnienia 72°C. Wydajność procesu wynosiła 92%.
Przykład XVII. Postępując w sposób opisany w przykładzie XVI otrzymano szczawian 2-izopropylo-3-/4-{3-/N(metylo-N-(3,4(dimetoksy-/3-/fnetylo)amino/propyloksy}benzenosulfonylo/pirazolo[l,5-a]pirydyny (SR 33679A) o temperaturze topnienia 144-147°C (izopropanol).
Przykład XVIII. Sposób wytwarzania szczawianu 2-izopropylo-3-{4-/3-(t-butyloamino)propyloksy/benzenosulfonylo}pirazolo[l,5-a]pirydyny (SR 33686A)
a) Sposób wytwarzania 2-izopropylO(3(/4((3-bromopropyloksy) benzenosulfonylo/pirazolo[l ,5-a]pirydyny.
Mieszaninę 0,003 mola 2-izopropylo-3-(4-hydroksybenzenosulfony 1ο)ριγηζο1ο[l,5-a]pirydyny, 0,064 mola 1,3 dibromopropanu i 0,004 mola węglanu potasu w 6 ml N,N-dimetyloformamidu mieszano w temperaturze 100°C przez godzinę. Następnie mieszaninę wylano do wody i destylowano w obecności octanu etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, mieszaninę przesączono i zatężono otrzymując pozostałość, którą oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę octanu etylu i heksanu w stosunku 1/1 jako eluent. W ten sposób otrzymano 0,0021 mola 2-i zopropylo-3-/4-( 3-bro mop ropyloksy)benze nosu lfony lo/pirazolo[l,5-a]pirydyny w postaci lepkiego oleju,z wydajnością 69%.
b) Sposób wytwarzania szczawianu 2-izopropylo-3-(4—//--(-/ulyloamino)propyloksy/benzenosulfonylo }pirazolo[ 1,5-a]pirydyny.
W kolbie mieszano roztwór 0,002 mola 2-ιzopropylo-3-/4/(bromopropyloksy)benzenO( sulfonylo/pirazolo[l ,5-a]pirydyny i 0,008 mola t-butyloaminy w 4 ml Ν,Ν-dimetylosulfo-lenku, w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę wylano do wody, a następnie destylowano w obecności octanu etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, mieszaninę przesączono i zatężono otrzymując zasadę w postaci oleju. Następnie roztwór zasady w mieszaninie eteru etylowego i octanu etylu traktowano jednym równoważnikiem kwasu szczawiowego i wytrącony biały osad krystalizowano z mieszaniny eteru etylowego i izopropanolu. W ten sposób otrzymano 0,002 mola szczawianu 2-izopropyIo-3-{4-/3-((-butyloamlno)propyloksy/benzenosulfonylo}pirazolo[ 1,5-a]pirydyny o temperaturze topnienia 208°C, z wydajnością 99%.
Przykład XIX. Sposób wytwarzania szczawianu 2-izopropylO(3-/4/{3-/N-me-ylO(N-(3,4dimetoksy-(β-fenetylo)amino/pΓopyloksy}benzenosulfonylo/-4,5-dihydrofuranu (SR 33681 A)
a) Sposób wytwarzania l-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)-3-metylobutan-2-onu.
Mieszaninę 0,1 mola 4-tozyloksysulfinianu sodu i 0,1 mola ketonu bromometylowoizopropylowego w 400 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu mieszano w temperaturze 85°C przez 90 minut. Mieszaninę następnie wylano do lodu i przesączono przez szkło spiekane. Otrzymaną pastę kolejno przemyto dwa razy wodą, raz 200 ml etanolu i znowu eterem etylowym. Po wysuszeniu pod próżnią przez 2 godziny żądany produkt otrzymano po krystalizacji z octanu etylu. W ten sposób otrzymano 0,074 mola l-^-tozyloksybenzenosulfonylo^-metylobutan^-on w postaci białej stałej substancji o temperaturze 160°C. Wydajność procesu wynosiła 74%.
b) Sposób wytwarzania l-izobutyrylo- l-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)cyklopropanu.
Mieszaninę 0,05 mola l-(4(tozyloksybenzenosulfonylo)-3-metylobu-an-2-onu, 0,05 mola 1,2dibromoetanu i 0,12 mola węglanu potasu w 100 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 60 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, mieszaninę odsączono i zatężono. Następnie otrzymaną pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę octanu etylu i heksanu w stosunku 3/7 jako eluent. W ten sposób otrzymano 0,026 mola l(izobutyΓylo-l-(4(tozyloksybenzenosulfonylo)/ cyklopropanu o temperaturze topnienia 106-107°C. Wydajność procesu wynosiła 53%.
c) Sposób wytwarzania l-izobu-yryIo-l((4-hydroksybenzenosulfonylo)cyklopropanu.
W 85 ml etanolu ogrzanego do 80°C rozpuszczono 0,026 mola l-izobutyrylo-l-(-/tozyloksybenzenosulfonylojcyklopropanu. Następnie dodano roztwór 0,05 mola wodorotlenku sodu w
160 574 ml wody i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 80°C przez 10 minut. Etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość umieszczono w rozcieńczonym kwasie solnym i destylowano w obecności octanu etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, mieszaninę przesączono i zatężono. Następnie otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na krzemionce stosując mieszaninę octanu etylu i heksanu jako eluent. W ten sposób otrzymano 0,016 mola l-izobutyrylo-l-(4-hydroksybenzenosulfonylo)cyklopropanu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 111112°C (octan etylu). Wydajność procesu wynosiła 60%.
d) Sposób wytwarzania l-izobutyrylo-l-44-{3-/N-metylo-N((3,4-dimetoksy-3-fenetylo)amino/propyloksyjbenzenosufonylo/cyklopropanu.
Mieszaninę 0,005 mola l-izobutyrylo-l-/4-hydroksybenzenosulfonylo/cyklopropanu, 0,0048 mola l-chloro-3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-l/-fenetetotamino/pΓopanu i 0,005 mola węglanu potasu w 5 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze 140°C przez 15 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody i destylowano w obecności octanu etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, mieszaninę przesączono i zatężono. Następnie pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na krzemionce stosując mieszaninę octanu etylu i heksanu w stosunku 1/1. W ten sposób otrzymano 0,0033 mola l-izobueyrylo-l-/4-{3--Nl-metyto-N-(3,4dimetoksy--(-fenetetytamino/propyloksy}benzenosulfonyto/cyklopΓopan w postaci oleju. Wydajność wynosiła 66%.
e) Sposób wytwarzania szczawianu 2-lzopropylo-(-/4-{3-/N-metyto-N-(3,4-dlmetoksy/3fenetylo)amino/propyloksy|benzenosulfonylo/-4,5-dihydrofuranu.
Mieszaninę0,002 mola l-izobutyrylo-l-44-{(-/N--metyto-N-(3,4-dimetoksy-/(-fenetylo)amino/propyloksyjbenzenosulfonylo cyklopropanu i 0,003 mola chlorku trikaprylometyloamoniowego ogrzewano w temperaturze 115°C przez 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę octanu etylu i heksanu w stosunku 1/1 i otrzymano zasadę w postaci oleju. Eterowy roztwór zasady traktowano następnie jednym równoważnikiem kwasu szczawiowego w eterze etylowym. W ten sposób otrzymano 0,0013 mola szczawianu 2-izopropyIo-(-/4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimeeoksy--}-fenetylo)amino/propyioksy}benzenosulfonylo/-4,5-dihydrofuranu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 147,2°C (metanol). Wydajność procesu wynosiła 65%.
Przykład XX. Sposób wytwarzania szczawianu 2-izopropylo-3-{4/3-(di-n-bueyloamino)propyloksy/benzenosulfonylojchinoliny (SR 33695 A)
a) Sposób wytwarzania 2-izopropylo-3-(4-eozyloksybenzenosulfonylo)chinoliny.
W zamkniętej rurze mieszaninę 0,02 mola 2-aminobenzaldehydu i 0,02 mola l-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)-3-metylobutan-2-onu ogrzewano w temperaturze 185°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę umieszczono w suchym eterze etylowym i przesączono. Temperatura topnienia chlorowodorku wynosiła około 90°C.
b) Sposób wytwarzania 2-izopropylo-3-(4-hydroksybenzenosulfonylo)chinoliny.
Do roztworu 0,017 mola 2-izopropylo-3-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)chinoliny w 250 ml etanolu dodano roztwór 0,068 mola wodorotlenku sodu w 5 ml wody. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny,a następnie usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość umieszczono w wodzie i zobojętniono kwasem octowym. Następnie wytrącony osad odsączono, wysuszono i krystalizowano z mieszaniny dichloroetanu i heptanu w stosunku 1/1. W ten sposób otrzymano 2-izopropylo-3-(4-hydroksybenzenosulfonylo)chinolinę o temperaturze topnienia 185°C,z wydajnością 58%.
c) Sposób wytwarzania szczawianu 2-izopropylo-3-{4-/3--di-n-butyloamino)propyloksy/benzenosulfonylo (chinoliny.
Do roztworu 0,005 mola 2-izopropylo-3-(4-hydroksybenzenosulfonylo)chinoliny w 25 ml dimetylosulfotlenku dodano 0,015 mola bezwodnego węglanu potasu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i dodano 0,0075 mola l-chloro-3-(di-n-butyloamino)propanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Po upływie tego czasu mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono i odparowano do sucha. Otrzymaną olejową zasadę oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując jako eluent izopropanol i przekształcono w szczawian
160 574 przez dodanie kwasu szczawiowego w eterze etylowym. W ten sposób otrzymano szczawian 2-izopropylo-3-{W3-(di-n-butyloamino)propyloksy/benzenosulfonylo {chinoliny o temperaturze topnienia 130°C (etanol), z wydajnością 55%.
Przykład XXI. Postępując w sposób opisany w przykładzie XX otrzymano szczawian 2-izopropylo-3-/4-{3-/N-metvlo-N-(3,4-dimetoksy-/i-f'fnetylo)amino/propyloksy}benzenosulfonylo/chinoliny (SR 33694A) o temperaturze topnienia 162°C (etanol).
Przykład XXII. Sposób wytwarzania szczawianu 5-/4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3fenetylo)amino/propyloksy } be n ze nos u Ifony 1ο/-6-ιzopropylo-pirolo[l ,2-b]pirydazyny (SR 33687 A)
a) Sposób wytwarzania 3-(4-tozyloksybenzenosuIfonylo)metylopirydazyny.
Do roztworu 0,13 mola chlorowodorku 3-chlorometylopirydazyny w 400 ml dimetylosulfotlenku dodano 0,13 mola wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut i dodano 0,195 mola 4-tozyloksybtnzenosuIfonianu sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie przez 2 godziny w temperaturze 50°C. Mieszaninę wylano do 31 wody i wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. W ten sposób otrzymano l^i^^^oz^yloksybenzenosulfonylojmetylopirydazynę o temperaturze topnienia 161°C (etanol). Wydajność procesu wynosiła 82%.
b) Sposób wytwarzania 5-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)-6-fzopΓopylo-pirolo[l,2-b]pirydazyny.
Mieszaninę 0,011 mola 3-(4-fozyloksybenzenosulfonylo)metylopirydazyny i 0,011 mola 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7fenu w 40 ml heksametylofosforoamidu ogrzewano w temperaturze 75°C przez 30 minut. Następnie dodano 4g ketonu bromometylowo-izopropylowego utrzymując tę samą temperaturę przez 6 godzin. Mieszaninę wylano do 200 ml wody i ekstrahowano dichloroetanem. Roztwór organiczny przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano olejową pozostałość, którą oczyszczano przez chromatografię kolumnową na krzemionce stosując dichloroetan jako eluent. W ten sposób otrzymano 5-(4-tozyloksybenzenθ5υ1Γοπγ1ο)-6--ζοpropylo-pirolo[l,2-b]pirydazynę w postaci krystalicznej o temperaturze topnienia 149°C (izopropanol) z wydajnością 7%.
c) Sposób wytwarzania 5-(4-hydroksybenzenosulfonylo)-6-fzopropylo-plrolo[l,2-b]pirydazyny.
Roztwór 0,0034 mola 5-(4-tozyloksybenzeno)ulfonylo)-6-fzopropylo-piΓolo[l,2-b]pirydazyny w 75 ml etanolu ogrzewano do wrzenia i dodano roztwór 0,0034 mola wodorotlenku sodu w 3 ml wody. Wrzenie utrzymywano przez 6 godzin. Usunięto rozpuszczalnik i pozostałość umieszczono w wodzie i zobojętniono kwasem octowym. Utworzony osad umieszczono w dichloroetanie i roztwór przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i przesączono. Na koniec odparowano rozpuszczalnik. W ten sposób otrzymano 5-(4-hydroksybenzenosulfonylo)-6-izopropylo-piroloU^-t^pirydazynę z wydajnością 75%.
d) Sposób wytwarzania szczawianu 5-(4-{3-/N-metylo-N-(3,<4--limetoksy-f3-fenetylo)amino/propyloksy}benztnosulfonylo)-6-lzopropylo-plrolo[l,2fb]pirydazyny.
Mieszaninę 0,0022 mola 5-(4-hydroksybenzenosulfonylo)-6-fzopΓopylo[l,2-b]pirydazyny i
1,5 g bezwodnego węglanu potasu w 25 ml dimetylosulfotlenku mieszano przez 30 minut. Następnie dodano 0,0027 mola szczawianu lfChlorOf3-/NfmetylOfN-(3,4-dimetoksyf/l-fenetylo)amino/propanu i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w temperaturze 50°C przez 5 godzin, wylano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Fazę eterową przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odsączono. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano olejową pozostałość, którą oczyszczano chromatograficznie na krzemionce stosując metanol jako eluent. Szczawian utworzono przez dodanie kwasu szczawiowego w eterze etylowym do eterowego roztworu otrzymanej zasady. W ten sposób otrzymano szczawian 5-(4-f3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-f/-fenetylo)amino/propylolα»y}benzenosulfonylo)-6-izopropylo-piroIo[l ^-bjpirydazyny o temperaturze topnienia 88°Ć (octan etylu/izopropanol),z wydajnością 57%.
Przykład XXIII. Sposób wytwarzania szczawianu 2fizopropylo-3-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4dlmetoksy-/3-fenetylo)amino/propyloksy jbenzenosulfonyloj-furanu (SR 33697 A)
160 574
a) Sposób wytwarzania 2-izopropyio-3-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)-4,5-dihydrofuranu.
Mieszaninę 0,008 mola l-izobutyrylo-l-^-tozyloksybenzenosulfonylo^yklopropanu i 0,022 mola chlorku trikaprylometyloamoniowego ogrzewano w temperaturze 130°C przez 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną poddano chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę octanu etylu i heksanu w stosunku 25/75 jako eluent. W ten sposób otrzymano 0,0145 mola 2-iz^propylo-3-(^^i^^z^l^k:^^l^i^i^^^i^c^^ul^onyl^)-^‘:^,:^^<^ii^^(^^ofuranu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 103°C (octan etylu/heksan). Wydajność procesu wynosiła 66%.
b) Sposób wytwarzania 2-izopropyio-3-(4-tozyioksybenzenosulfonylo)furanu.
Mieszaninę 0,035 mola 2-izopropyio-3-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)-4)5-dihydΓofuranu, 1 mol dwutlenku manganu i 3A sproszkowanych sit molekularnych (uprzednio suszonych w temperaturze 140°C pod ciśnieniem 0,01 mm Hg przez 5 godzin) w 400 ml suchego eteru etylowego mieszano przez 66 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę przesączono i stałą substancję opłukano dichlorometanem. Po zatężeniu mieszaninę poddano chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę octanu etylu i heksanu w stosunku 2/8 jako eluent. W ten sposób otrzymano 0,009 mola 2-izopropylo-3-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)furanu o temperaturze topnienia 94°C (octan etylu/heksan). Wydajność procesu wynosiła 25%.
c) Sposób wytwarzania 2-izopropylo-3-(4-hydroksybenzenosuifonylo)furanu.
Do roztworu 0,008 mola ż-izopropylo^-^-tozyloksybenzenosulfonylojfuranu w 1,8 ml etanolu dodano 18 ml IN wodorotlenku sodu. Mleczny roztwór mieszano pod chłodnicą zwrotną do całkowitego rozpuszczenia (2 minuty) i mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zobojętniono rozcieńczonym kwasem solnym. Następnie mieszaninę przedestylowano w obecności octanu etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę octanu etylu i heksanu w stosunku 4/6 jako eluent. W ten sposób otrzymano 0,0073 mola 2-izopropylo-3-(4hydroksybenzenosulfonylo)furanu o temperaturze topnienia 131°C (octan etylu/heksan). Wydajność procesu wynosiła 91%.
d) Sposób wytwarzania szczawianu 2-iZopropylo-3-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-3fenetyio)amino/propyloksy|benzenosulfonylo)furanu.
Mieszaninę 0,003 mola 2-izopropylo-3-(4-hydroksybenzenosutfonylo)furanu, 0,003 mola 1chloro-3-/N-metylo-N-(3,4-(dime^oksy-^;/-fenetyyo)an^ino/[^r^opanu i 3,23 · 10”3 moli pokruszonego węglanu potasu w 3 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze 100oC przez 30 minut. Następnie mieszaninę wylano do wody i destylowano w obecności octanu etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, mieszaninę przesączono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując metanol jako eluent. Następnie otrzymaną zasadę przekształcono w szczawian przez dodanie kwasu szczawiowego w eterze etylowym. W ten sposób otrzymano 0,00288 mola szczawianu 2-izopropylo-3-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimntoksy-/--fenetylo)amino/propyloksy}beezeeosulfonylo)furanu o temperaturze topnienia 102°C (chloroform/octan etylu). Wydajność procesu wynosiła 96%.
Przykład XXIV. Postępując w sposób opisany w przykładzie XXIII otrzymano szczawian 2-lzopropylo-3-{4-/3--dl-n-bbtyloarmno)propyloksy/benznoosuifonylo}eurαou (SR 33701 A) o temperaturze topnienia 98°C (etanol/eter etylowy). Wydajność procesu wynosiła 92%.
Przykład XXV. Sposób wytwarzania szczawianu 2-izopropylo-3-{4-/3-(t-butyloammo)propyloksy}bnozenosulfonylo/furaeu (SR 33702 A)
a) Sposób wytwarzania 2-izopropyio-3-/4-(--bromopropyloksy)bnozenosutfonylo/euraou.
Mieszaninę 0,003 mola 2-izopropyio-3-(4-hydroksybeozenosulfonyloafurαou, 0,06 mola 1,3dibromopropanu i 0,005 mola pokruszonego węglanu potasu w 8 ml N^-dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze 100°C przez godzinę. Mieszaninę wylano do wody i destylowano w obecności octanu etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, mieszaninę odsączono i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na krzemionce stosując mieszaninę octanu etylu i heksanu 2/8. W ten sposób otrzymano 0,00282 mola 2-izopropylo-3-/4-(3bromopΓopyloksy)benzeeosuleoeyio)euraeu w postaci oleju,z wydajnością 94%.
b) Sposób wytwarzania szczawianu 2-izopropylo-3-{4-/3--(-butyloamino)pΓopyloksy/bnoznoosulfonylofuranu.
160 574
Mieszaninę 0,00282 mola 2-izopropylo-3-/4-(3-bromopropyloksy)benzenosulfonylo/furanu i 0,013 mola t-butyloaminy w 7 ml dimetylosulfotlenku mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie mieszaninę wylano do wody, destylowano w obecności octanu etylu, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczano na kolumnie krzemionkowej stosując mieszaninę metanolu i octanu etylu w stosunku 2/8 jako eluent. Otrzymaną olejową zasadę traktowano następnie eterowym roztworem kwasu szczawiowego i wytrącony osad krystalizowano z etanolu. W ten sposób otrzymano 0,0023 mola szczawianu 2izopropylo-3-{3^/3-((-butyloamino)propyloksy}benzenosulfonylo/furanu o temperaturze topnienia m3,6°C, z wydajnością 82%.
Przykład XXVI. Sposób wytwarzania szczawianu 4-/4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-3fenetylo)amino/propyloksyjfenylotio/cynoliny (SR 33699 A)
a) Sposób wytwarzania 4-(4-metoksyfenylotio)cynoliny.
Do roztworu metanolanu sodu otrzymanego z 0,7 g sodu w 25 ml metanolu, dodano 4,2 g (0,03 mola) 4-metoksyfenylotiolu. Nadmiar metanolu usunięto na wyparce rotacyjnej i otrzymaną sól sodową wysuszono w wysokiej próżni, a następnie rozpuszczono w 100 ml N,N-dimetyloformamidu. Następnie dodano 4,38 g (0,03 mola) 4-chlorocynoliny i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny i wylano do wody. Po przesączeniu produkt przemyto na filtrze i wysuszono pod próżnią w temperaturze 60°C. W ten sposób otrzymano 6,4 g 4-(4metoksyfenylotio)cynoliny o temperaturze topnienia 163°C (7/3 izopropanol/heptan). Wydajność procesu wynosiła 80%.
Postępując w taki sam sposób, jak opisano powyżej otrzymano 3-(4-metoksyfenylotio)cynolinę o temperaturze topnienia 108oC (izopropanol) z 3-bromocynoliny. Wydajność procesu wynosiła 74,6%.
b) Sposób wytwarzania 4-(4-hydroksyfenylotio)cynoliny.
Do roztworu 3,6 g (0,0134 mola) 4-(4-metoksyfenylotio)cynoliny dodano 30 ml 47% kwasu bromowodorowego. Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze 125°C przez 4 godziny. Następnie nadmiar kwasu bromowodorowego usunięto na wyparce rotacyjnej i pozostałość umieszczono w wodzie. Roztwór zobojętniono wodorowęglanem sodu i przesączono. Tak wyodrębniony produkt przemyto na filtrze wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 60°C. W ten sposób otrzymano 2,9 g 4-/4-hydroksyfenylotio/cynoliny o temperaturze topnienia 238°C po krystalizacji z mieszaniny izopropanolu i heksanu w stosunku 7/3. Wydajność procesu wynosiła 85%.
Postępując w taki sam sposób jak opisano powyżej z 3-(4-metoksyfenylotio)cynoliny otrzymano 3-(4-hydroksyfenylotio)cynolinę z wydajnością 90%.
c) Sposób wytwarzania szczawianu 4-(4-{3-/N-metylo-N-(3/^dimetoksy--1-fenetylotamino/propyloksy}fenylotio)cynoliny.
Mieszaninę 2,5 g (0,01 mola) 4-(‘Lhydroksyfenylotio)cynoliny i 7 g pokruszonego bezwodnego węglanu potasu w 50 ml dimetylosulfotlenku mieszano przez 30 minut. Następnie dodano 4,4 g (0,012 mola) szczawianu l-chloro-3-(N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/5-fenetylotamino/propanu utrzymując mieszanie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Eterowy roztwór przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Eter etylowy usunięto przez odparowanie na wyparce rotacyjnej i otrzymano 5,3 g oleju, który oczyszczano przez chromatografię kolumnową na krzemionce stosując metanol jako eluent. Otrzymano 4,7 g zasady, którą przekształcono w szczawian w środowisku eteru etylowego i sól krystalizowano z etanolu. W ten sposób otrzymano 4,1 g szczawianu 4-/4-(3/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/5--enetylotamino/propyloksy}fenylotio/cynoliny o temperaturze topnienia 138 i 160°C, wydajnością 70,8%.
Przykład XXVII. Postępując w sposób opisany w przykładzie XXVI i wychodząc z 3-(4hydroksyfenylotio)cynoliny otrzymano szczawian 3-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4-<limetokyy-8ł-feneyylo)amino/propyloksy}fenylotio/cynoliny o temperaturze topnienia 166°C. Wydajność procesu wynosiła 67,6%. (SR 33704 A).
Przykład XXVIII. Sposób wytwarzania szczawianu 3-(4-( 3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy/1-ffnetyyooamino/propyloksy}benzenosulfonylo)cynoliny (SR 33703 A)
a) Sposób wytwarzania 3-(4-hydroksybenzenosulfonylo)cynoliny.
Mieszaninę 2,1 g (0,01 mola) 3-bromocynoliny, 6,6g (0,02 mola) 4-tozyloksybenzenosulfinianu sodu i 50 ml dimetylosulfotlenku mieszano i ogrzewano w temperaturze 120°C przez 24
160 574 godziny. Mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano dichloroetanem. Roztwór dichloroetanowy przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Następnie rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie na wyparce rotacyjnej i otrzymano 2,5 g pozostałości olejowej. Następnie żądany produkt wyodrębniono przez chromatografię kolumnową na krzemionce stosując mieszaninę dichloroetanu i metanolu w stosunku 98/2. W ten sposób otrzymano 0,45 g 3-/4-hydroksybenzenosulfonyIo/cynoliny z wydajnością 10,2%.
b) Sposób wytwarzania szczawianu 3-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3-fenetylo)amino/propyloksy}benzenosulfonylo)cynoliny.
Mieszaninę 0,2 g (0,0007 mola) 3-(4-hvdroksybenzenosulfonylo)cynoliny i 0,4g węglanu potasu w 10 ml dimetylosulfotlenku mieszano przez 30 minut. Następnie dodano 0,3 g (0,0008 mola) szczawianu l-chloro-3-/N-metyIo-N-(3,4-dimetoksy-/3-fenetylo)amino/propanu i mieszanie kontynuowano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Eterowy roztwór przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Następnie usunięto eter etylowy stosując wyparkę rotacyjną i pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na krzemionce stosując metanol jako rozpuszczalnik. Otrzymano 0,1 g (30%) zasady. Zasadę przekształcono w szczawian w eterze etylowym przez dodanie eterowego roztworu kwasu szczawiowego i otrzymaną sól krystalizowano z etanolu. W ten sposób otrzymano 0,100g szczawianu 3-(4-{3-/NfmetylOfN-(3,4fdimetoksy-5f fenetylo)amino/pIΌpyloksy)beezeeosulfonylo cynoliny o temperaturze topnienia 158°C.
Przy kład XXIX. Sposób wytwarzania szczawianu 2-izopΓopylOfl-(4f{3-/Nfmetylo-Nf tlenko-N-(3,4-dimetoksy-f/-fenetylo)amino/propyloksy}beozenosuleooyloaiodolizyoy.
Roztwór 2,75 g (0,005 mola) 2-izopropylo-l((4-{3-/Nf-metylo-N-(34^dime)oksy-3-fenetylo)f amino/p)opyloksy}beezeeosuleoeylo)iedolizyny w 40 ml dichlorometanu ochłodzono do temperatury-10°C. Mieszając dodano 1 g (0,005 mola) kwasu 3-chlorooadbeozoesowego w 40 ml dichlorometanu i mieszaninę pozostawiono aby wróciła do temperatury pokojowej. Mieszaninę przemyto roztworem węglanu sodu, a następnie wodą. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i odsączeniu, odparowano rozpuszczalnik stosując wyparkę rotacyjną. Otrzymano 3,1 g pozostałości, którą następnie oczyszczano przez chromatografię kolumnową na krzemionce stosując metanol jako rozpuszczalnik. Otrzymano żądany N-tlenek w postaci wolnej zasady. Następnie otrzymano szczawian przez dodanie eterowego roztworu kwasu szczawiowego do roztworu zasady w mieszaninie tetrahydrofuranu i eteru etylowego. W ten sposób otrzymano szczawian 2lzopropylo-l-(4f{3-/N-metylOfN-tlenkOfN-(3,4fdimetoksy,-/--fenetylo)amino/propyloksyibeozeoOf sulfonylo)iedolizyny. Widmo NMR było prawidłowe.
Przykład XXX. Sposób wytwarzania l-benzylOf2-(4f{3-/Nf(3,4fdimetoksy-3ffeoetylo)f amino/p)opyloksy}benzenosulfoeylo)imidazolu (SR 33776)
a) Sposób wytwarzania N-benzyloimidazolu.
Do roztworu 24 g (1 mola) wodorku sodu w 500 ml N^-dimetyloformamidu wkroplono roztwór 68 g (1 mol) imidazolu w 150 ml N^-dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, a następnie dodano 126,6 g (1 mol) chlorku benzylu. Usunięto rozpuszczalnik i pozostałość umieszczono w octanie etylu i przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono i zatężono do otrzymania oleju, który krystalizował na zimno. W ten sposób otrzymano Nfbeozyloimidazol,z wydajnością 70%.
b) Sposób wytwarzania l-beezylo-2-(4fmetoksybeozenosuleooylo)fimidazolu.
Do roztworu 44g (0,28 mola) 1-benzyloimidazolu w 200 ml acetonitrylu wkroplono 57,5 g (0,28 mola) chlorku 4-metoksybeezeeosulfoeylu rozpuszczonego w 50 ml acetonitrylu. Po godzinie dodano 41,5 ml (0,31 mola) metyloaminy i mieszaninę mieszano przez 12 godzin. Wytrącony osad wydzielono i roztwór oczyszczano metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej stosując dichlorometan jako eluent. W ten sposób otrzymano l-benzylof2f(4fmntoksybeozeoof sulfonylo)imidazol,z wydajnością 5%.
c) lfbeezylof2f(4-hydroksybeezeeosulfoeylo)imidazol.
Mieszaninę 2,6 g (8· 103 mola) |fbeezylo-2-(4-metoksybenzenosulfooyloaimidazolu w 10 ml kwasu jodowodorowego ogrzewano przez 5 godzin w temperaturze 170°C. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono i zatężono, i pozostałość oczyszczano metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej stosując dichlo160 574 29 rometan jako eluent. W ten sposób otrzymano l-benzylo-2-(^hydrok^^yh^^r^z^^r^c^^ulfc^r^;/0^)imidazol,z wydajnością 20%.
d) Sposób wytwarzania l-benzylo-2-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3-fenetylo)amino/propyloksy}benzenosulfonylo)imidazolu.
Mieszaninę 0,5 g (1,6 · 10'3 mola) l-benzylo-2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)imidazolu, 0,86 g (2,4 · 10~3 mola) szczawianu l-chloro-3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/5ffnrtyloCamino/prfpanu i 1,1 g (7,9· 10'3 mola) węglanu potasu w 6 ml dimetylosulfotlenku utrzymywano w temperaturze 35°C przez 3 dni. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i otrzymany olej oczyszczano metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej stosując octan etylu jako eluent. Wydajność procesu wynosiła 78%.
Przykład XXXI. Sposób wytwarzania szczawianu l-izopropylo-2-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4dimetoksy-/!-fenetylo)amino/propyloksy )berzenosulfonylo)benzimidazolu.
a) Sposób wytwarzania l-izopropylo-2-(4-benzylfksybenzenosulfonylo)benzimidazolu.
Do roztworu 7,08· 10'4 mola chlorku 4-benzyloksybenzenfsulffnylu w 10 ml acetonitrylu ochłodzonego do 0°C dodano 7,08 · 104 mola 1-izopropylobenzimidazolu otrzymanego w N,Ndimetyloformamidzie z benzimidazolu i bromku izopropylu w obecności wodorku sodu. Następnie dodano jeden równoważnik trietyloaminy. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin i odparowano acetonitryl. Otrzymaną pozostałość umieszczono w wodzie i ekstrahowano kilka razy dichlorometanem. Ekstrakty organiczne zebrano, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę dichlorometanu i octanu etylu w stosunku 99/1 jako eluent. W ten sposób otrzymano 1izopropylo-2-(4-benzyloksybenzenosulfonylo)benzimidazol,z wydajnością 52%, o temperaturze topnienia 94-96°C.
b) Sposób wytwarzania l-izopropylo-2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)benzimidazolu.
Do 20 ml etanolu dodano 2,95· 104 mola l-izfpropylo-2-(4-benzyloksybenzenosulfonylo)benzimidazolu i 0,015 g 10% palladu na węglu aktywnym i otrzymaną mieszaninę utrzymywano w atmosferze wodoru. Gdy żądana ilość wodoru została zaabsorbowana, po około 2 godzinach, katalizator odsączono i przemyto etanolem. Alkoholowe ekstrakty zebrano· i odparowano pod próżnią. W ten sposób otrzymano l-izopropylo-2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)benzimidazol o temperaturze topnienia 198°C w postaci krystalicznej substancji. Wydajność procesu wynosiła 64%.
c) Sposób wytwarzania szczawianu l-izopropylo-2-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3fenetylo)amino/propyloksy}benzenosulfonylf)benzimidazolu.
Do mieszaniny 1,42· 10’4 mola l-izopropylo-2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)benzimidazolu i 5 równoważników węglanu potasu w 5 ml dimetylosulfotlenku dodano 1,5 równoważnika szczawianu l-chloΓO-3-/N-metyΊo-N-(3,4-dimetoksy-)--fnrtyloCaminn0propanu. Mieszaninę mieszano przez około 15 godzin w temperaturze 35°C i pozostałość wylano do lodu i ekstrahowano octanem etylu. Następnie fazę organiczną wysuszono i odparowano i otrzymaną zasadę oczyszczano przez chromatografię kolumnową na krzemionce stosując mieszaninę octanu etylu i metanolu w stosunku 95/5. Następnie utworzono szczawian stosując eterowy roztwór kwasu szczawiowego. W ten sposób otrzymano szczawian l-izopropylo-2((4-{3-/N-metylo-N--3,4-dlmeCoksy-/-fernetylφ amino/pcopyloksy}benzenosulfonylo)benzimidazolu.
Przykład XXXII. Sposób wytwarzania szczawianu 2-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy/S-fenetylo)amino/propyloksy }benzenosulfonylo)pirymidyny.
a) Sposób wytwarzania 2-(4-metfksybenzenosulfonylo)pirymidyny.
Do 8,7 · H)-2 mola 50% wodorku sodu w 20 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu dodano 12,3 g (8,7· 10” mola) 4-metoksyfenylotiolu. Po zakończeniu wydzielania się gazu, a mianowicie po około 2 godzinach dodano 10 g (8,7· 102 mola) 2-chloropirymidyny 1 100 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i wytrącony nieznaczny osad odsączono. Po odparowaniu rozpuszczalnika, olejową pozostałość umieszczono w 100 ml wody i mieszaninę mieszano. Produkt, który wykrystalizował odsączono i przemyto wodą. W ten sposób otrzymano 2-(4-metfksybenzenosulfonylo)pirymidynę o temperaturze 72°C, z wydajnością 89%.
160 574
b) Sposób wytwarzania 2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)pirymidyny.
Mieszaninę 4,6-10-3 mola 2-(4-metoksybenzenosulfonylo)pirymidyny i 10 ml 47% kwasu bromowodorowego ogrzewano przez godzinę w temperaturze 90°C. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono do pH 7 roztworem amoniaku i pastowatą pozostałość ekstrahowano dichlorometanem. Następnie fazę organiczną wysuszono i odparowano, i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując dichlorometan jako eluent. W ten sposób otrzymano 2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)pirymidynę.
c) Sposób wytwarzania szczawianu 2-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3--fnetylo)amino/propyloksy}benzenosulfonylo)pirymidyny.
Do mieszaniny 1,6· 10~3 mola 2-(4-hydroksybeezeeosulfonylo)ρirymidyny, 2,4· H)-3 mola szczawianu l-chloro-3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy--3-fenetylo)amino/propanu i 1,1 g węglanu potasu utrzymywano w temperaturze 35°C przez kilka godzin i pozostałość wylano na lód i ekstrahowano octanem etylu. Następnie fazę organiczną wysuszono i odparowano, i otrzymaną zasadę oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce. Następnie utworzono szczawian stosując eterowy roztwór kwasu szczawiowego. W ten sposób otrzymano szczawian 2-(4-{3-/N-metylo-N--3,4-dimetoksy--3-ffnetylo)armno/propyloksy}benzenosulfonylo)pirymidyny.
Przykład XXXIII. Sposób wytwarzania szczawianu 2-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy/3-fenetylo)amino/propyloksy}benzeeosulfoeylo)iedeeu (SR 33705A)
a) Sposób wytwarzania 3-chloro-2-(4-tozyloksybeezeeosulfoeyIo)iedaeu.
W atmosferze azotu mieszaninę 0,05 mola indenu, 0,05 mola chlorku sulfonylu, 0,0005 mola chlorku miedziowego i 0,0005 mola chlorowodorku metyloaminy w 3 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze 115°C przez 2 godziny. Mieszaninę wylano następnie do metanolu i wytrącony osad odsączono i krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i chloroformu. W ten sposób otrzymano 0,042 mola 3-chloΓo-2-(4-tozyloksybenzenosulfoeylo)indaeu o temperaturze topnienia 176°C, z wydajnością 84%.
b) Sposób wytwarzania 2-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)iedeeu.
Mieszaninę 0,025 mola 3-chloro-2-(4-tozyloksybenzenosulfoeylo)indaeu i 0,04 mola metyloaminy w 125 ml chloroformu mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylano do wody i destylowano w obecności chloroformu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Otrzymaną zieloną stałą substancję krystalizowano najpierw z tetrahydrofuranu, a następnie z octanu etylu. W ten sposób otrzymano 0,024 mola 2-(4tozyloksybenzenosulfonylojindenu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 174°C,z wydajnością 82%.
c) Sposób wytwarzania 2-(4-hydΓoksybenzenosulfonylo)mdeeu.
Zawiesinę 0,01 mola 2-(4-tozyloksybeezeeosulfonylo)indeeu w 100 ml 2N wodorotlenku sodu i 160 ml etanolu ogrzewano do 80°C. Po zakończeniu rozpuszczania mieszaninę wylano do wody, zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym i destylowano w obecności dichlorometanu. Pozostałość mieszano w obecności węgla kostnego, a następnie odsączono i zatężono. W ten sposób otrzymano 0,005 mola 2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)iedeeu o temperaturze topnienia 209210°C (octan etylu/heksan),z wydajnością 52%.
d) Sposób wytwarzania szczawianu 2-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3-fenetylo)amino/propyloksy}beezeeosulfoeylo)iedeeu.
Mieszaninę 0,005 mola 2-(4-hydroksybenzenosulfonylo^ndenu i 3,5 g pokruszonego węglanu potasu w 10 ml dimetylosulfotlenku mieszano przez 30 minut. Następnie dodano 0,006 mola szczawianu l-chloro-3-/N-metylo-N-(3.4-dimetoksy-/—fenetylo)amine/pΓopaeu utrzymując mieszanie w temperaturze pokojowej przez 24 godziny:
Mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Roztwór eterowy przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Eter etylowy usunięto na wyparce rotacyjnej i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce. Otrzymaną zasadę przekształcono następnie w szczawian przez dodanie kwasu szczawiowego w eterze etylowym. W ten sposób otrzymano szczawian 2-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-Jfenetylojamino/propyloksy }benzenosulfoeylo)iedenu o temperaturze topnienia 176°C (etanol/izopropanol).
160 574 31
Przykład XXXIV. Sposób wytwarzania szczawianu 2-izopropylo-3-(4-{3-/N-metylo-N(3,4-dimetoksy-benzylo)amino/propyloksy)benzenosulfonylo/benzofuranu (SR 33747 A)
a) Sposób wytwarzania 2-izopropylo-3-/4-(3-bromopropyloksy)benzenosulfonyIo/benzofuranu.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XVa otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 111-112°C.
Postępując w taki sam sposób jako podano powyżej otrzymano następujące związki:
2-izopropylo-3-/4-(2-bromoetoksy)benzenosulfonylo/benzofuran o temperaturze topnienia 109-110°C,
2-izopropylo-3-/4-(4-bromobutyloksy)benzenosulfonylo/benzofuran w postaci oleju.
b) Sposób wytwarzania szczawianu 2-izopropylo-3-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksybenzylo)amino/propyloksy )benzenosulfonylo)benzofuranu.
Mieszaninę 0,0103 mola 2-lzopropylo-3-/4-(3-bromopΓopyloksy)benzenosulfonylo/benzofuranu i 0,0206 mola N-metylo-3,4-dimetoksy-/3-fenetyloaminy w 75 ml toluenu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 dni w obecności 0,03 mola bezwodnego drobno pokruszonego węglanu potasu. Po reakcji mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia, sole mineralne odsączono i przesącz odparowano do sucha. Następnie nieprzereagowaną aminę oddzielono eluując ją chromatograficznie na obojętnym tlenku glinu stosując chloroform jako eluent. Żądany produkt oczyszczano chromatograficznie na krzemionce stosując aceton jako eluent. Tak wydzielony olej (wydajność około -6%) przekształcono w kwaśny szczawian w octanie etylu stosując eterowy roztwór kwasu szczawiowego. W ten sposób otrzymano kwaśny szczawian 2-izopropylo-3-(4-{3-/N-metylo-N(3,4-dimetoksy-benzylo)amino/propyloksy}benzenosulfonylo)benzofuranu o temperaturze topnienia 167°C (etanol), z wydajnością 40 do 60%.
Przykład XXXV. Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXIV otrzymano półszcząwian 2-LZopropyló-3-(‘4-{2-/N-metylιóϊN--3,44ilmetoósytbmylo)armno/etyloksy}benzenosulfónyló)benzofuranu (SR 33752 A) o temperaturze topnienia 197°C.
Przykład XXXVI. Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXIV otrzymano kwaśny szczawian 2-izopropylo-3-(4-{3-/N-(3,4-dimetóksy-/3-ffnetylo)amlno/propyloksyJbenzenóSulfónyló)benzofuranu (SR 33753 A) o temperaturze topnienia 196°C (metanol).
Przykład XXXVII. Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXIV otrzymano półszczawian 2-izopropylo-3-(4-{2-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3-fenetylo)amino/etyloksy}benzenosulfonylo)benzofuranu (SR 33754 A) o temperaturze topnienia 180°C (metanol).
Przykład XXXVIII. Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXIV otrzymano półszczawian 2-izopropylo-3-(4-{4-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksybenzylo)amino/butyloksy}benzenósulfonylo)benzofuranu o temperaturze topnienia 154°C (etanol).
Przykład XXXIX. Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXIV otrzymano kwaśny szczawian 2-izopropylo-3-(4-{4-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3-fenetylo)amino/butylóksy}benzenosulfonylo)benzofuranu (SR 33756 A).
Przykład XL. Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXIV otrzymano Z-izopropylo3-(4-{3-/N-metylo-N-/(2-pιrydylo)-/3-etyloóamino/propyloksy}benzenosulfonylo)benzofuran (SR 33783 A) w postaci żółtego oleju.
Przykład XLI. Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXIV otrzymano kwaśny szczawian 2-izopropyIo-3-(4-{3-/N-/3-( 1,3-benzodioksolilo)/-/3-etylo/amino)pro>pyloksy}benzenósulfonylo)benzofuranu (SR 337-0 A) o temperaturze topnienia 194°C (metanol).
Przykład XLII. Sposób wytwarzania dichlorowodorku l-izopropylo^/ż-P-ZN-metyloN-(3,4-dimetoksy--/-fenetylo)armno/propylóksyjbenzenosulfonylo)imidazolu (SR 33800 A).
a) Sposób wytwarzania l-izoprópylo-2-(4-metóksybenzenosulfonylo)imidazólu.
Do mieszaniny 20 ml acetonitrylu wprowadzono 0,1 mola 1-izopropyloimidazolu, a następnie wkroplono 0,1 mola chlorku 4-metoksybenzenosulfonylu w 20 ml acetonitrylu. Dodawanie trwało godzinę i temperatura wzrosła do 35°C. Po godzinie mieszania w temperaturze pokojowej dodano 0,11 mola trietyloaminy i mieszanie kontynuowano przez 20 godzin. Utworzony osad odsączono na filtrze próżniowym, przesącz odparowano do sucha i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Po przemyciu wodą ekstrakt wysuszono i wyodrębniono otrzymując 18,3 g brązowawego oleju, który oczyszczano na kolumnie wypełnionej krzemionką. Po eluowaniu octanem etylu otrzymano
160 574
4,5 g brązowawego oleju, który zestalał się. W ten sposób otrzymano l-izopropylo-2-(4metoksybenzenosulfonylo)imidazol, z wydajnością 16%. Czystość produktu wynosiła 99,9%, co potwierdzono za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej. Temperatura topnienia produktu wynosiła 84-86°C (octan etylu/n-heksan 1/2).
Postępując w taki sam sposób jak opisano powyżej otrzymano l-benzylo-2-(4-metoksybenzenosulfonylojimidazol w postaci biało-beżowej stałej substancji o temperaturze topnienia 74,5°C (octan etylu/n-heksan 1/2).
b) Sposób wytwarzania l-izopropylo-2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)imidazolu.
W 30 ml bezwodnego Ν,Ν-dimetyloformamidu zawieszono w atmosferze azotu 2,4 g (48 · 10'3 mola) olejowej mieszaniny 50% wodorku sodu i 1,8 ml (24· 103 mola) 2-merkaptoetanolu w 5 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu. Mieszanie kontynuowano przez godzinę w temperaturze pokojowej i następnie dodano 3,85 g (11,7· 103 mola) l-izopropylo-2-(4-metoksybenzenosulfonylo)-imidazolu w 20 ml dimetyloformamidu. Następnie mieszaninę ogrzewano do 140°C przez godzinę, ochłodzono i wylano do 200 ml wody z lodem. Utworzony brązowawy osad usunięto przez filtrację, a przesącz zakwaszono przez dodanie stężonego kwasu solnego. Następnie mieszaninę traktowano wodorowęglanem sodu do zobojętnienia i przesącz odparowano do sucha. Pozostałą brązowawą stałą substancję umieszczono w mieszaninie dichlorometanu i metanolu w stosunku 4/1 i na filtrze próżniowym odsączono nierozpuszczalne substancje. Następnie przesącz zatężono otrzymując 4,75 g brązowawego oleju. W ten sposób otrzymano 2,3 g l-izopropylo-2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)imidazolu w postaci blado-beżowego stałego produktu po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej krzemionką z zastosowaniem octanu etylu jako eluenta. Produkt o temperaturze topnienia 152-153°C (octan etylu/n-heksan 1/1) otrzymano z wydajnością 74,2%. Czystość produktu potwierdzona wysokociśnieniową chromatografią cieczową wynosiła 98,3%.
Postępując w taki sam sposób jak opisano powyżej otrzymano l-benzylo-2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)imidazol w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 161-162°C (octan etylu/metanol/n-heksan), z wydajnością 56,4%.
c) Sposób wytwarzania dichlorowodorku l-izopropylo-2-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy/3-ff netylo)amino/propyloksy}benzenosulfonylo)imidazolu.
W 23 mldimetylosulfotlenku mieszano przez około 15 godzin w temperaturze pokojowej 2,3 g (8,6· 10”3 mola) l-izopropylo-2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)imidazolu, 3,45 g (9,5· 10”3 mola) kwaśnego szczawianu l-chloro-3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-3--fnetylo)amino/propanu i 3g (21,5* 10'3 mola) węglanu potasu. Następnie mieszaninę ogrzewano przez 5 godzin w temperaturze 60°C, wylano do 100 ml wody i ekstrahowano trzema porcjami octanu etylu po 50 ml każda.
Ekstrakty zebrano i przemyto trzema porcjami wody po 30 ml każda i otrzymano brązowawy olej. Następnie olej oczyszczano na kolumnie wypełnionej krzemionkę stosując mieszaninę octanu etylu i metanolu w stosunku 75/25 jako rozpuszczalnik i otrzymano 2,4 g oleju. Następnie utworzono dichlorowodorek w metanolu przez dodanie gazowego chlorowodoru. Metanol odparowano i pozostałość umieszczono w suchym eterze etylowym i odsączono. W ten sposób otrzymano 2,05 g dichlorowodorku l-izopropylo-2-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-5-fenetylo)amino/propyloksy|benzenosulfonylo)imidazolu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 90°C i czystości 98,4%. Wydajność procesu wynosiła 41,4%.
Przykład XLIII. Postępując w sposób opisany w przykładzie XLII otrzymano kwaśny szczawian l-benzylo-2-(4-{3-/N-metylo-N-(3A-dimetoksy--3-fenetylo))mino/propyloksy}benzenosulfonylo)imidazolu (SR 33776 A) w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 130,5°C (octan etylu/metanol). Wydajność procesu wynosiła 49,21%.
Przykład XLIV. Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 4-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4dimetoksy-/!--f netylo)amlno/pΓopy,loksy,}benzenosulfonγlo)-l,5-difenyloimidazolu
a) Sposób wytwarzania 4-(4-metoksybenzenosulfonylo)-l,5-difenyloimidazolu.
Podczas mieszania w temperaturze pokojowej roztwór 2,1 g(0,01 mola) (4-metoksybenzeno)sulfonylometyloizocyjanku i 2,1 g (0,01 mola) chlorku N-fenylobenzimidazolu w 25 ml dimetoksyetanu wkraplano w atmosferze azotu do zawiesiny 0,4 g (0,01 mola) 60% wodorku sodu w 25 ml dimetylosulfotlenku. Po zakończeniu wkraplania mieszanie kontynuowano przez 0,75 godziny i mieszaninę powoli wylano do wody z lodem. Amorficzny produkt przekształcono w olej. Następnie olej oczyszczano na kolumnie wypełnionej obojętnym tlenkiem glinu. W ten sposób otrzymano
160 574
0,774g 4-(4-metoksybenzenosulfonyIo)-l,5-difenyloimidazolu o temperaturze topnienia 157°C. Wydajność procesu wynosiła 20%.
b) Sposób wytwarzania 4-(4-hydroksybenzenosulfonylo)-l,5-difenyloimidazolu.
Do roztworu 0,287 g (3,7· 10”3 mola) 2-merkaptoetanolu w 5 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu dodawano małymi porcjami mieszając 0,354 g 60% wodorku sodu. Mieszanie kontynuowano przez 0,25 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie dodano 0,774 g 4-(4-metoksybenzenosulfonylo)1,5-difenyloimidazolu w 5 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu. Reaktor ogrzewano przez godzinę w łaźni olejowej o temperaturze 140°C i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia, wylano do 30 ml wody z lodem i zakwaszono do pH — 5 stężonym kwasem solnym. Utworzony osad odsączono na filtrze próżniowym, przemyto wodą i wysuszono nad pięciotlenkiem fosforu pod ciśnieniem 665 Pa. Otrzymaną stałą substancję przemyto octanem etylu. W ten sposób otrzymano 0,617 g
4-(4-hydroksybenzenosulfonylo)-l ,5-difenyloimidazolu o temperaturze topnienia 300°C,z wydajnością 91%.
c) Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 4-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/5-fenetylo)amino/propyloksy Jbenzenosulfonylo)-1,5-difenyloimidazolu.
Do 0,60g (1,6· l0~3 mola) 4-(4-hydroksybenzenosulfonylo)-l,5-difenyloimidazolu w 17ml Ν,Ν-dimetyloformamidu dodano 0,730 g (5,28· 10^ mola) pokruszonego bezwodnego węglanu potasu. Mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodano 0,578 g (1,6 · 103 mola) kwaśnego szczawianu l-chloro-3-(N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-3-fenetylo)amino/propanu i reaktor ogrzewano w łaźni olejowej w temperaturze 105°C przez 0,75 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano do wody z lodem i utworzony osad odsączono na filtrze próżniowym. Substancję stałą przekształcono w olej, który poddano chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując metanol jako eluent. Otrzymano amorficzny produkt o temperaturze topnienia <50°C, który przekształcono w szczawian w mieszaninie eteru etylowego i octanu etylu stosując eterowy roztwór kwasu szczawiowego. W ten sposób otrzymano kwaśny szczawian 4-(4-{3-/Nmetylo-N-(3,4-dimetoksy-5-fe nety lo)amino/propyloksy jbenzenosulfonylo)- 1,5-difenyloimidazolu o temperaturze topnienia 162°C (izopropanol/etanol/metanol).
Przykład XLV. Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 4-(4-{3-/N-metylo-N-(3 4dimetoksy/3-fenetylo)amino/propyIoksy}benzenosulfonylo)-5-fenylotiazoIu (SR 33791 A)
a) Sposób wytwarzania 4-(4-metoksybenzenosulfonylo)-5-fenylotiazolu.
Do 6,3g (0,03 mola) (4-metoksybenzeno)sulfonylometyloizocyjanku i 3,2g (0,015 mola) kwasu S-(tiobenzoilo)tioglikolowego w 210 ml t-butanolu dodano w temperaturze 19°C i w czasie 5 minut 2,6 g (0,046 mola) pokruszonego wodorotlenku potasu. Mieszanie kontynuowano przez 5,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie t-butanol odparowano pod próżnią i do pozostałości dodano nasycony roztwór chlorku sodu. Mieszaninę ekstrahowano mieszaniną dichlorometanu i eteru etylowego, przemyto, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano. Następnie pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na krzemionce stosując dichloroetan jako eluent. W ten sposób otrzymano 2,2 g 4-(metoksybenzenosulfonylo)-5fenylotiazolu o temperaturze topnienia 130°C (metanol), w postaci żółtej stałej substancji. Wydajność procesu wynosiła 44%.
b) Sposób wytwarzania 4-(4-hydroksybenzenosulfonylo)-5-fenylotiazolu.
Mieszaninę 1,1 g (3,3· 103 mola) 4-(4-metoksvbenzenosulfonylo)-5-fenylotiazolu w mieszaninie 33 ml lodowatego kwasu octowego i 33 ml 47% kwasu bromowodorowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 35 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha pod próżnią i do pozostałości dodano wodę, a następnie wodorowęglan sodu. Utworzony zielony osad odsączono na filtrze próżniowym i umieszczono w dichloroetanie. Pochodną fenolową ekstrahowano wodnym roztworem 0,01 mola wodorotlenku sodu i regenerowano przez zakwaszenie za pomocą kwasu octowego. W ten sposób otrzymano 0,7 g 4-(4-hydroksybenzenosulfonylo)-5-fenylotiazolu o temperaturze topnienia 195°C»z wydajnością 66%.
c) Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 4-(-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-)3-fenetylo)amino/propyloksy}benzenosuIfonyIo)-5-fenylotiazolu.
160 574
Do roztworu 0,75 g (2,4 · 10^ mola) 4-(4-hydroksybenzenosulfonylo)-5-fenylotiazolu w 25 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu dodano 1,1 g (7,9· 10~3 mola) rozdrobnionego bezwodnego węglanu potasu. Mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej i dodano 0,867 g (2,4-10-3 mola) kwaśnego szczawianu l-chloro-3-/N-metyIo-N((3,4-dimetoksy-3-fenetyIo)amino/propanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 105°C przez 0,75 godziny, ochłodzono i wylano do wody z lodem. Po ekstrakcji eterem etylowym fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odparowaniu do sucha pod próżnią, olejową pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując etanol jako eluent. Frakcje zebrano i odparowano do sucha otrzymując olejowy produkt, który umieszczono w mieszaninie suchego eteru etylowego i octanu etylu. Następnie utworzono kwaśny szczawian przez dodanie kwasu szczawiowego w eterze etylowym. W ten sposób otrzymano 0,8 g kwaśnego szczawianu 4-(4-{3-/N-metyto-N-(3,4-dimetoksy--/-fenetylo)amino/propyloksy}benzenosulfonylo)-5fenylotiazolu o temperaturze topnienia 161,8°C po krystalizacji z metanolu.
Przykład XLVI. Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 4-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4dimetokss-/)-fenetyto)amino/propyloksy}benzenosulfonylo)-5-izopropyIopirazolu (SR 33801 A)
a) Sposób wytwarzania 1 --zobutyroilo- l-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)-2-N,N-dimetyloaminoetenu.
Roztwór 9,9 g (0,025 mola) l-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)-3-metylo-2-butanonu o temperaturze topnienia 156-157°C i 7,5 g (0,0625 mola) dimetyloacetalu Ν,Ν-dimetyloformamidu w 50 ml toluenu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Po reakcji mieszaninę odparowano do sucha i pozostałość mieszano z 50 ml cykloheksanu przez 1,5 godziny. Mieszaninę przesączono przez filtr próżniowy, przemyto cykloheksanem i otrzymany produkt krystalizowano z 23 ml metanolu. W ten sposób otrzymano 5,2 g 1-izobutyroilo-I-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)2-N,N-dimetyloaminoetenu w postaci kryształów o temperaturze topnienia H5-n6°C i czystości 92,01% potwierdzonej przez wysokociśnieniową chromatografię cieczową, Wydajność procesu wynosiła 65,5%.
b) Sposób wytwarzania 4-(4-hydrokssbenzenosulfonylo)-5-izopropylopirazolu.
Roztwór 4,5 g (0,01 mola) 1-izobutyroilo-l-(4-tozylokssbenzenosulfonylo)-2-N,N-dimetyloaminoetenu i 16 ml (0,2 mola) hydratu hydrazyny w 25 ml metanolu i 7 ml wody ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez godzinę. Po reakcji mieszaninę odparowano do sucha i pozostałość oczyszczano przez wymywanie chromatograficzne na krzemionce stosując octan etylu jako eluent. Otrzymany olej krystalizowano z 100 ml wody i ponownie krystalizowano również z wody. W ten sposób otrzymano 0,9 g 4-(4-hydroksybenzenosulfonylo)-5-izopropylopirazolu o temperaturze topnienia 177-179°C, z wydajnością 33,7%. Czystość produktu potwierdzona przez wysokociśnieniową chromatografię cieczową wynosiła 98%.
c) Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 4-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/i-fenetylo)amino/propyIoksy}benzenosulfonslo)-5-izopropylopiΓazolu.
Mieszaninę 0,01 mola 4-/4-hydroksybenzenosulfonylo/-5-izopropylopirazolu, 0,01 mola 1chloro---(N-metylo-N-(3,4-dimetokss-/!-fenetslo)amino) propanu w 40 ml dimetylosulfotlenku i 0,028 mola bezwodnego i subtelnie rozdrobnionego węglanu potasu mieszano przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Po reakcji mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny 100 ml wody i 100 g lodu. Po ekstrakcji trzema porcjami eteru izopropylowego po 100 ml każda, warstwę organiczną przemyto wodą w ilości 50 ml. Olejową pozostałość oczyszczano przez wymywanie chromatograficzne na krzemionce zobojętnionej dietyloaminą i stosowano aceton jako eluent. Kwaśny szczawian otrzymano w eterze izopropylowym stosując eterowy roztwór kwasu szczawiowego. W ten sposób otrzymano kwaśny szczawian 4-/4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3-fenetylo)amino/propyIoksy}benzenosulfonslo)5-izopropslopirazolu.
Przy kład XLVII. Sposób wytwarzania 4-(4-{3-/N-metylo-N-(-,4-dimetoksy-jfl-fenetylo)amino/propyIoksy}benzenosulfonslo)-5-izopropyloizoksazolu
a) Sposób wytw-arzania 1-izobutsτoιIo-i((4-metoksybenzeoosuffonyIo)22-N,N-dimeSyk>aminoetenu.
Związek tytułowy otrzymano z l-(4-metokssbenzenosulfonylo)-3-metylo-2-butanonu o temperaturze topnienia 48-49,5°C postępując w sposób opisany w przykładzie XXXV. Proces przebiegał z wydajnością 80,9% i otrzymano produkt o temperaturze topnienia 1) 63-66°C, 2) 66-71°C.
160 574
b) Sposób wytwarzania 5-izopropyIo-4-(4-metoksybenzenosulfonylo)izoksazolu.
Mieszaninę 12,45 g (0,04 mola) l-(4-metoksybenzenosulfonylo)-2-N,N-dimetyloaminoetenu,
3,32 g (0,04 mola) bezwodnego octanu sodu i 2,8 g (0,04 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy w 160 ml metanolu i 80 ml wody mieszano przez 22 godziny w temperaturze pokojowej. Po reakcji mieszaninę wylano do 200 ml wody i mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze 10°C. Otrzymany produkt przesączono przez filtr próżniowy, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej. W ten sposób otrzymano 7,1 g 5-(izopropylo-4-(4-metoksybenzenosulfonylo)izoksazolu o temperaturze topnienia 62-63,5°C,z wydajnością 63%.
c) Sposób wytwarzania 5-izopropylo-4-(4-hydroksybenzenosulfonylo)izoksazolu. Mieszaninę 16,7 g (0,06 mola) 5-izopropylo-4-(4-metoksybenzenosulfonylo)izoksazolu i 32 g (0,24 mola) chlorku glinu w 400 ml dichloroetanu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po reakcji mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia, a następnie wylano do 510 g lodu i 500 ml wody. Mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny, zdekantowano, przemyto do zobojętnienia i odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 400 ml etanolu, odbarwiono 6g węgla aktywnego, przesączono i odparowano. Otrzymany produkt oczyszczano przez wymywanie na kolumnie wypełnionej krzemionką stosując eter izopropylowy jako eluent. W ten sposób otrzymano 8,6 g 5-izopropylo-4-(4-hydroksybenzenosulfonylo)izoksazolu o temperaturze topnienia 129-131°C po krystalizacji z 55 ml toluenu. Wydajność procesu wynosiła 53,6%.
d) Sposób wytwarzania 4-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4dimetoksy-lβ-fenetylo)amino/propyloksy }benzenosulfonylo)-5-izopropyloizoksazolu.
Związek tytułowy otrzymano postępując w taki sam sposób jak opisano w przykładzie XLVI. Przykład XLVIII. Sposób wytwarzania 4-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3-fenetylo)amino/propyloksy }benzenosulfonvlo)-5-izopropylo-3-fenyloizoksazolu.
a) Sposób wytwarzania 5-izopropylo-3-fenylo-4-^((4^)^(^^^ll^^^^l^^nz^nosu^onylo)izoksazolu. Do roztworu 0,23 g (0,01 gramoatomu) sodu w 15 ml metanolu dodano małymi porcjami
3,95 g (0,01 mola) l-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)-3^i^^^^ll^^:^^l:^^^^nonu utrzymując temperaturę 10°C. W tej samej temperaturze wkraplano w czasie 20 minut 1,55 g (0,01 mola) chlorku kwasu benzhydroksamowego w 15 ml metanolu. Mieszaninę mieszano jeszcze przez godzinę w temperaturze 10°C, a następnie pozostawiono ją aby temperatura wzrosła do 20°C i mieszanie kontynuowano przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano do sucha i pozostałość odsączono na filtrze próżniowym i przemyto wodą. Otrzymany surowy produkt krystalizowano z około 180 ml etanolu, a następnie oczyszczano przez wymywanie chromatograficzne na krzemionce stosując chloroform jako eluent. W ten sposób otrzymano 2,65 g 5-izopropylo-3-fenylo-4--(4tozyloksybenzenosulfonylo)izoksazolu o temperaturze topnienia 147,5-149°C i czystości 38,4% potwierdzonej przez wysokociśnieniową chromatografię cieczową. Wydajność procesu wynosiła 53,2%.
b) Sposób wytwarzania 4-(4-hydroksybenzenosulfonylo)-5-tzopropylot-tfenyloizoksazolu. Mieszaninę 2,5 g (0,005 mola) 5-izopropylo-3-fenylo-4-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)izoksazolu i 0,8 g (0,02 mola) wodorotlenku sodu w 20 ml izopropanolu i 10 ml wody ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Po reakcji mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia, rozcieńczono 50 ml wody i zakwaszono stężonym kwasem solnym. Otrzymany produkt przesączono przez filtr próżniowy i przemyto wodą. Otrzymano l,4g żądanego związku, który oczyszczano przez wymywanie chromatograficzne na krzemionce stosując chloroform jako eluent. W ten sposób otrzymano l,12g 4t(4-hydroksybenzenosulfonylo)-5-izopropylo--tfenyloizoksazolu o temperaturze topnienia 173-174,5°C, z wydajnością 65,9%.
c) Sposób wytwarzania 4-(--{3-/Ntmetylo-N-(3,4-dimetoksy-t3-ffnetylo)amino/propyloksy}t benzenosulfonylo)-5-izopropylo-3tfenylolZoksazolu.
Związek otrzymano postępując w sposób opisany w przykładzie XLVI. Temperatura topnienia kwaśnego szczawianu wynosiła 158,3°C (metanol).
Przykład XLIX. Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 2t(4-{3-/N-metylo-N-(-,4dimetoksy-/--ffnetylo)amino/propyloksy}benzenosulfonylo)naftalenu (SR 33732 A)
a) Sposób wytwarzania 2tbenzenosulfonianotnaftalenu.
Roztwór 510 ml 25% wodnego roztworu węglanu potasu dodano do mieszaniny 60 g (0,264 mola) chlorku 2-naftalenosulfonylu i 0,264 mola fenolu w 600 ml acetonu. Wytrącił się osad.
160 574
Mieszaninę mieszano przez około 15 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie przesączono. Po przemyciu najpierw 1% roztworem wodorotlenku sodu, a następnie wodą, mieszaninę wysuszono i krystalizowano z metanolu. W ten sposób otrzymano 2-benzenosulfoniano-naftalen o temperaturze 98°C, z wydajnością 84%.
b) Sposób wytwarzania 2-(4-hydroksybenzenosulfonvlo)naftalenu.
Do 70 ml nitrobenzenu i 2 równoważników chlorku glinu dodano 20g 2-benzenosulfonianonaftalenu. Mieszaninę ogrzewano do 120- 140°C przez około 2,5 godziny, po czym zabarwiła się na czarno. Następnie mieszaninę reakcyjną rozłożono stosując mieszaninę kwasu solnego i lodu. Po zdekantowaniu, wysuszoną warstwę organiczną oczyszczano na kolumnie wypełnionej krzemionką stosując mieszaninę dichlorometanu i heptanu w stosunku 5/5. Usunięto nitrobenzen i produkt eluowano mieszaniną dichlorometanu i heptanu w stosunku 7/3. Otrzymany olejowy związek roztwarto z eterem etylowym, krystalizowano i filtrowano. W ten sposób otrzymano 2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)naftalen o temperaturze topnienia 170°C.
c) Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 2-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/ł-fenetylo)amino/propyloksyjbenzenosulfonylojnaftalenu.
Mieszaninę 1,4g 2-(4-hydroksvbenzenosulfonylo)naftalenu, 5 równoważników węglanu potasu i 1,5 równoważnika kwaśnego szczawianu l-chloro-3-/N-metylo-N--3,4-dimeroksy/3fenetylojamino/propanu w 5 ml dimetylosulfotlenku ogrzewano w łaźni wodnej w temperaturze 30-35°C przez 15 godzin. Następnie dodano 10 ml wody i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem i dekantowano. Warstwę organiczną wysuszono i oczyszczano na kolumnie wypełnionej krzemionką stosując najpierw dichlorometan, a następnie mieszaninę dichlorometanu i metanolu w stosunku 98/2 jako' eluenty. W ten sposób otrzymano kwaśny szczawian 2-(4-{3-/N-metylo-N(3,4-dimetoksy-//-fenetyloramino/propyloksy jbenzznoou lfonylo)naftalenu o temperaturze topnienia 164°C (etanol)^ wydajnością 75%.
Przykład L. Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu l-(4-33-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy/3-fenetyloramino/propyloksy}benzenosulfonylo)cykloheksenu (SR 33767 A).
a) Sposób wytwarzania 2--odo-l-(4-tozyloksybenzenosulfonylo)cykloheksenu.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XXa, lecz zastępując chlorek sulfonylu jodkiem sulfonylu i ogrzewając mieszaninę w temperaturze 40°C przez 4 godziny otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 109°C,z wydajnością 40%.
b) Sposób wytwarzania l-^tozyloksybenzenosulfonylo^ykloheksenu.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XXIIb otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 110°C,z wydajnością 80%.
c) Sposób wytwarzania l-U-hydroksybenzenosulfonylo^ykloheksenu.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XXc otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 120°C.
d) Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu l-(4-33-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3-fenetylo)amino/propyloksy}benzenosulfonylo)cykloheksenu. Otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 174°C, z wydajnością 65%.
Przykład LI. Sposób wytwarzania półszczawianu 2-izopropylo-3-(4-33-/N-metylo-N-(3,4dimetoksy-/l--enetyloramino/propyloksylbenzenosulfonylo)indolu (SR 33738 A)
a) Sposób wytwarzania 2-izopropylo-3-(4-metoksybenzenosulfonylo)indolu.
Roztwór 1,4g (5· 10'3 mola) 2-izopropylo-3-(4-metoksyfenylotio)indolu (otrzymanego z 2izopropyloindolu i 4-metoksytiofenolu w obecności jodu) w 25 ml dichlorometanu mieszano i ochłodzono do około -5°C. Następnie wkroplono 2,6 g (15 · 103 mola) kwasu 3-chloronadeenzóesowego w 25 ml dichlorometanu. Następnie mieszaninę pozostawiono, aby temperatura wróciła do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Produkt reakcji przmyto rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu, a następnie dwa razy wodą. Mieszaninę wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, odsączono i rozpuszczalnik odparowano. W ten sposób otrzymano 2-izopropylo-3-(4-metoksyeenzenosulfonyΊo)indol o temperaturze topnienia 178°C po krystalizacji z toluenu.
Postępując w taki sam sposób jak opisano powyżej otrzymano 3-izopropylo-2-(4-metoksybenzenosulfonylo)indol o temperaturze topnienia 124°C, z wydajnością 90%.
160 574
b) Sposób wytwarzania 2-izopropylo-3-(4-hydroksybenzenosulfonylo)indolu.
Do roztworu 3,3 g (0,01 mola) 2-izopropylo-3-(4-metoksybenzenosulfonylo)indolu w 20 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu dodano roztwór 0,024 mola 50% zawiesiny wodorku sodu i 0,012 mola 2-merkaptoetanolu w 10 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu. Mieszaninę ogrzewano do 135°C przez 4 godziny i ochłodzono, po czym ponowie dodano roztwór 0,016 moli wodorku sodu i 0,008 mola 2-merkaptoetanolu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 135°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną umieszczono w 50 ml wody, zakwaszono, ekstrahowano eterem etylowym i oczyszczano przez chromatografię na krzemionce. W ten sposób otrzymano 3,6 g 2-izopropylo-3-(4-hydroksybenzenosulfonylojindolu w postaci oleju i produkt krystalizowano z mieszaniny etanolu i wody. Produkt miał temperaturę topnienia 152°C. Wydajność procesu wynosiła 152%.
Postępując w taki sam sposób jak opisano powyżej otrzymano 3-izopropylo-2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)indol o temperaturze topnienia około 72°C, z wydajnością 46,9%.
c) Sposób wytwarzania półszczawianu 2-izopropylo-3-(4-{3-/N-(3,4-dimetoksy-/ł-fenetylo)amino/propyloksy}benzenosulfonylo)indolu.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XV otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia około 115°C (izopropanol/eter etylowy), z wydajnością 50%.
Przykład LII. Postępując w sposób opisany w przykładzie LI otrzymano kwaśny szczawian 2-izopropylo-3-{4-/3-(di-n-butvloamino)propyloksy/benzenosulfonylo}indolu (SR 33743 A) o temperaturze topnienia około 85°C (octan etylu/izopropanol 8/2), z wydajnością 79,4%.
Przykład LIII. Postępując w sposób opisany w przykładzie LI otrzymano półszczawian
2- izopropylo-3-(4-{3--N-metylo-N-(3.4-dirrmtoksy-/ł-fenetylo)aminoo/ropyloksy}fenylotio/indolu (SR 33737 A) o temperaturze topnienia 134°C ^©propanol/eter etylowy) wychodząc z 2-izopropyloe
3- (4-hydrokyyennylotio)indolu.
Przykład LIV. Postępując w sposób opisany w przykładzie LI otrzymano kwaśny szczawian 3-izopropyloe2-/4-{3-(N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-(3-eenytolo-amino/pΓopylokyyfbnoznooe sulfonylo/rndolu (SR 33807 A) o temperaturze topnienia około 105°C,z wydajnością 42,2%.
Przykład LV. Sposób wytwarzania l-mntylo-2-izopropyloe3-(4e{3-/N-mnOylOeN-(3,4edimn toksy-/!-eenytylo-amino/propyloksy}beyzenosuleooylo)mdolu (SR 33741)
a) Sposób wytwarzania l(metylo-2-izopropylo-3-(4-metokyybeoznoosuleooylo)mdolu.
Roztwór 6,6 g (0,02 mola) 2-izopropylo-3-(4-metoksybenzenosuleooylo)iodolu w 30 ml heksametylofosforotriamidu ochłodzono do około 0°C i dodano 1 g (0,022 mola) 55% zawiesiny wodorku sodu w małych porcjach. Po zakończeniu wydzielania się wodoru wprowadzono 2,8 g (0,02 mola) jodku metylu. Mieszanie Soniynuowaoo w temperaturze pokojowej przez 12 godzin i mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Eterową fazę przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Następnie odparowano eter. W ten sposób otrzymano l-metylo-2-izopropylo-3-(4-meioksybnnzeooyuleooylo)iodol po krystalizacji z mieszaniny izopropanolu i heksanu w stosunku 1:1. Produkt miał temperaturę iopoleoia 125°C, a wydajność procesu wynosiła 78,7%.
Postępując w taki sam sposób jak opisano powyżej otrzymano l-meiyloe3eizopropyloe2-(4e mnioSyybenznoosulfooylo)indol o temperaturze iopoieoia 125°C (hnksaly/izopropaool 9/1), z wydajnością 87%.
b) Sposób wytwarzania l-mniylo-2(izopropylo-3-(4-hydΓokyybnozeoosuleooylo)iodolu.
Postępując w sposób opisany w przykładzie LIb otrzymano związek tytułowy o temperaturze
202°C, z wydajnością 87%.
Postępując w taki sam sposób jak opisano powyżej otrzymano l-metyloe3-izopropylo-2-(4hydroksybeozenosuleonylo)indol o temperaturze iopyienia 185°C (dichloroetan/ociao etylu 9/1), z wydajnością 45,9%.
c) Sposób wytwarzania l-mniylo-2(izopropylo-3-(4e{3-/N-mniylOeNe(3,4-dimn0oScsy-/3eenoniylo)amino/propyloksy}benzeyosuleoyylo)iydolu.
Postępując w sposób opisany w przykładzie Lic otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 96°C (izopropanol/einr izopropylowy 4/6),z wydajnością 75%.
Przykład LVI. Postępując w sposób opisany w przykładzie LV otrzymano kwaśny szczawian l-metyloe2-izopropylo-3-{4-/3-(diln-butyloamino)propyloksy/bnnzeooyuleooyk>fiodolu (SR 33744 A) o temperaturze iopyinyia około 90°C (izopropanol), z wydajnością 80%.
160 574
Przykład LVII. Postępując w sposób opisany w przykładzie LV otrzymano kwaśny szczawian l-metylo-2-izopropyło-3-(4-{^-(i^-r^^tt^l<^^i^-^((^,z^-c^ii^^t<^^^;^l^^^^^l<^)i^^i^<^//p>i^c^p^ylokr^y^ benzenosulfonylo/indolu (SR 33768 A) o temperaturze topnienia około 105°C (izopropanol), z wydajnością 62%.
Przykład LVIII. Sposób wytwarzania l-metylo-2(izopropylo-3-(4-{3-(t-butyloamino)propyloksy}benzenosulfonylo)indolu (SR 33770).
Do roztworu 2,8g (0,0085 mola) l-metylo^-izopropylo^-^-hydroksybenzenosulfonylo)indolu w 100ml Ν,Ν-dimetyloformamidu dodano 14g bezwodnego i rozdrobnionego węglanu potasu. Następnie dodano 6,8 g (0,037 mola) 1,3-dibromopropanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 0,5 godziny. Mieszaninę wylano do wody, ekstrahowano eterem etylowym i frakcje eterowe przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, odsączono i odparowano otrzymując 2,7g l(metylc-3-/4-(3-bromopropoksy)benzenosulfonylo/-2(izopropyloindolu (wydajność 69%). Surową pochodną bromopropyloksylową rozpuszczono w 60 ml dimetylosulfotlenku i dodano 2,2 g (0,03 mola) t-butyloaminy. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, wylano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Roztwór eterowy przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i odparowano. Surowy produkt (2,3 g) oczyszczano następnie przez chromatografię kolumnową na krzemionce stosując metanol jako rozpuszczalnik. W ten sposób otrzymano 1,4g l-metylolzopropylc-3-(4-{3-/t-butyloamino)propyloksy}benzenosulfonylo)indolu o temperaturze topnienia 145°C po krystalizacji z mieszaniny heptanu i izopropanolu w stosunku 1/1. Wydajność procesu wynosiła 42,3%.
Przykład LIX. Postępując w sposób opisany w przykładzie LVIII otrzymano kwaśny szczawian l-metylo-3-izcprcpylO(2-/4-{3-(N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3-fenetylo)amino/propyloksy jbenzenosul^t^^^^yl^^indolu (SR 33805 A) o temperaturze topnienia 94°C (octan etylu/izopropand/eter izopropylowy) Wydajność procesu wynosiła 60,8%.
Przykład LX. Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 2(izopropylo( l-A-P-ZN-metyloN-(3,4-dimetoksy-/5-fenetyloCamino/propyloksy}benzenosulfonylo/benzenu (SR 33718 A).
a) Sposób wytwarzania 2-izopropylobenzenosulfonianu sodu.
Do roztworu 36,5 g (0,268 mola) 2-izopropylofenclu, 40 g (0,268 mola) chlorku N,Ndimetylotiokarbamoilu i 3,1 g (0,013 mola) chlorku trietylobenzyloamoniowego w 270 ml toluenu dodano w temperaturze 15°C roztwór 27 g (0,67 mola) wodorotlenku sodu w 130 ml wody. Mieszanie utrzymywano w tej temperaturze 2 godziny. Następnie frakcję organiczną przemyto wodą i odparowano toluen. Olejową pozostałość oczyszczano przez destylację pod próżnią (13814D°C/0,5mm Hg) i otrzymano 34 g O-fenylodimetylotiokarbaminianu 2-izopropylu. Następnie produkt poddano reakcji transpozycji przez ogrzewanie w temperaturze 300°C przez 3 godziny. Otrzymany surowy S-fenylotiokarbaminian 2-izopropylu umieszczono w 600 ml kwasu mrówkowego. Do otrzymanego roztworu dodano w temperaturze 15°C 225 ml 30% nadtlenku wodoru. Mieszanie utrzymywano przez 12 godzin. Następnie oddestylowano kwas mrówkowy pod zmniejszonym ciśnieniem, olejową pozostałość umieszczono w wodzie i dodano wodorotlenek sodu do pH 9. Usunięto wodę i pozostałość krystalizowano z 200 ml wrzącej wody. Krystalizację zakończono przez dodanie chlorku sodu i wytrącony osad wysuszono pod próżnią w temperaturze 60°C. W ten sposób otrzymano 24,6 g 2-izopropylobenzenosulfonianu sodu, z wydajnością 70,7%.
Postępując w taki sam sposób jak opisano powyżej otrzymano 2-etylobenzenosulfonian sodu (wydajność 100%) wychodząc z O-fenylodimetylotiokarbaminianu 2-etylu (temperaturze wrzenia 130-132°C/l mm Hg).
b) Sposób wytwarzania 2(izcpropylo- l-(4-metoksybenzenosulfonylo)benzenu.
Mieszaninę 110 ml kwasu metanosulfonowego i 11 g bezwodnika fosforowego ogrzewano do temperatury około 80°C aż do zakończenia rozpuszczania bezwodnika. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 9,5 g (0,0425 mola) 2-izopropylobenzenosulfonianu sodu i 4,6 g (0,0425 mola) anizolu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do lodu. Po ekstrakcji eterem etylowym, frakcję eterową przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Usunięto eter otrzymując 9,8 g surowego produktu, który oczyszczano przez chromatografię kolumnową na krzemionce
160 574 stosując dichlorometan jako rozpuszczalnik. W ten sposób otrzymano 5,2g 2-izopropylo-1 -(4metoksybenzenosulfonylo)benzenu o temperaturze topnienia 100°C po krystalizacji z mieszaniny heptanu i izopropanolu w stosunku 95/5. Wydajność procesu wynosiła 42,2%.
Postępując w taki sam sposób jak opisano powyżej otrzymano 2-etylo-l-(4-metoksvbenzenosulfonylojbenzen o temperaturze topnienia 71°C,z wydajnością 66,6%.
c) Sposób wytwarzania 2-izopropylo-l-(4-hydroksybenzenosulfonylo)benzenu.
Mieszaninę 4,2g (0,0145 mola) 2-izopropylo-l-(4-metoksybenzenosulfonylo)benzenu i 42 g chlorowodorku pirydyny ogrzewano w temperaturze 220°C przez 0,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę umieszczono w wodzie i ekstrahowano dichloroetanem. Następnie roztwór dichloroetanowy przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując produkt, który krystalizował z mieszaniny octanu etylu i heptanu w stosunku 2/8. W ten sposób otrzymano 3,2g 2-izopropylo-l-(4-hydroksybenzenosulfonylojbenzenu o temperaturze topnienia 160°C,z wydajnością 80%.
Postępując w taki sam sposób jak opisano powyżej otrzymano 2-etylo-l-(4-hydroksybenzenosulfonylojbenzen o temperaturze topnienia 158°C (heptan/izopropanol 95/5). Wydajność procesu wynosiła 83%.
d) Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 2-izopropylo-l-(4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dime toksy-/--fnetylo)amino/propyloksy }benzenosuIfonylo)benzenu.
Postępując w sposób opisany w przykładzie Vb otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 120°C,z wydajnością 79%.
Przykład LXI. Postępując w sposób opisany w przykładzie LX otrzymano kwaśny szczawian 2-izopropylo-l-{4-/3-(di-n-biityloamino)propyloksy/b)enzenosulfonylo}benzen (SR 33722 A) o temperaturze topnienia 88°C (octan etylu), z wydajnością 88,8%.
Przykład LXII. Postępując w sposób opisany w przykładzie LX otrzymano kwaśny szczawian 2-etylo-l-4-{3-/3-(N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/--fnetylo)amino/propyloksyJbenzenosulfonylo/benzenu (SR 33735 A) o temperaturze topnienia 175oC({zopropaeol), z wydajnością 77,8%.
Przykład LXIII. Postępując w sposób opisany w przykładzie LX otrzymano kwaśny szczawian 2-etylo-l-{4-/3-(di-e-butyloamieo)propyloksy/benzeeosulfonylo}bnezeeu (SR 33740 A) o temperaturze topnienia około 80°C (izopropanol/eter etylowy), z wydajnością 72,4%.
Przykład LXIV. Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 2-i^opropy^^^^^(‘^{3-(t-butyloamino)propyloksy}beezeeosulfoeylo)benzenι (SR 33728 A)
a) Sposób wytwarzania 2-izopropylo- l-/4-{3-bromopropyloksy)bnezneosulfoeylo/beezneu.
Podczas mieszania 11,6 g bezwodnego i rozdrobnionego węglanu potasu dodano do 2g (0,0072 mola) 2-lzopropylo-l-{4-hydroksybenzenosulfonylo)bnnzeeu w 100 ml N,N-dimetyloformamidu. Następnie dodano 5,8 g (0,0288 mola) lj-dibromopropanu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 0,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono, wylano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Warstwę eterową przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Następnie usunięto eter i pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na krzemionce stosując mieszaninę dichloroetanu i heksanu w stosunku 6/4. W ten sposób otrzymano 2,4 g 2-izopropyΊo-l-/4-(3-bromopropyloksy)benzeeosulfoeylo)bnezneu w postaci
2S * oleju o no 1,558. Wydajność procesu wynosiła 84%.
Postępując w taki sam sposób jak opisano powyżej otrzymano 2-^^yl^^^^^4-(^^bromopropyloksyjbenzenosulfoeylo/benzen>z wydajnością ilościową.
b) Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 2-izopropylo- l-/4-{3-{t-butyloamieo)propyloksy)benzenosulfoeylo)benzeeι.
Mieszaninę 2,5 g (0,00629 mola) 2-izopropylo-l-/4-{3-bromopropyloksy)bnezenosulfonylo/benzenu, 2,26 g (0,031 mola) t-butyloaminy i 25 ml dimetylosulfotlenku mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Następnie mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Frakcję eterową przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Usunięto eter i otrzymano 2,4 g zasady, z której utworzono kwaśny szczawian w środowisku eteru. W ten sposób otrzymano 1,8 g kwaśnego szczawianu 2-izopropylo-l-/<^(3-{t-butyloamieoapropyloksy)benzeeosulfonylo/beezeeu o temperaturze topnienia 116°C po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i izopropanolu w stosunku 7/3. Wydajność procesu wynosiła 60%.
160 574
Przykład LXV. Postępując w sposób opisany w przykładzie LXIV otrzymano kwaśny szczawian 2-etylo-l-/©-{3-(t-butyloamino)propyloksy}benzenosulfonylo/benzenu (SR 33763 A) o temperaturze topnienia 203,7°C (izopropanol). Wydajność procesu wynosiła 43,1%.
Przykład LXVI. Sposób wytwarzania szczawianu 5-/2-chlorobenzylo/-2-etylo-3-/4-j3/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-,)3-fenetylo)amino/propyloksy}benzenosulfonylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydvny (SR 33785 A).
a) Sposób wytwarzania 5f/2fChlorobenzylof-2-etylo-3-(4-hydroksybenzenosulfonylo)-4,5,6,7tetrahydrotieno[-,2fc]pirydyny.
Mieszaninę 13,5g (0,046 mola) 5f(2-chlorobenzylo)-2-etylo-4,5,6,7-tntrahydrotieno[3,2-c]f pirydyny i 29,4 g (0,047 mola) benzyloksybenzenosulfonianu sodu ogrzewano w temperaturze 60°C przez 16 godzin razem z roztworem 20 g pięciotlenku fosforu w 200 ml bezwodnego kwasu metanosulfonowego. Mieszaninę ochłodzono i dodano wodę, po czym mieszaninę zobojętniono przez dodanie wodorotlenku sodu do pH 7.
Po ekstrakcji dichloroetanem, frakcję dichloroetanową przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Dichloroetan oddestylowano i 25 g oleistej pozostałości rozpuszczono w 300 ml etanolu. Następnie dodano 20 ml 30% wodorotlenku sodu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Usunięto etanol i pozostałość umieszczono w wodzie. Mieszaninę traktowano węglem aktywnym, przesączono i zobojętniono kwasem octowym. Po przesączeniu, produkt przemyto na filtrze wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 60°C. Otrzymano 12,5 g produktu, który oczyszczano na kolumnie wypełnionej krzemionką stosując dichloroetan/octan etylu 8/2 jako eluent. W ten sposób otrzymano 9,1 g 5f(2fchlorobenzylo)f2etylo-3f(4-hydΓoksybenzenosulfonylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny o temperaturze topnienia 176°C (heksan/izopropanol 7/3). Wydajność procesu wynosiła 45,3%.
b) Sposób wytwarzania szczawianu 5f(2-chlorobenzylo)f2-etylo-3-/4f-3-/NfnyylOfNf(3,4fdimnf toksyf/--fenetylo)amlno/propyloksy}benzenosulfonylo)f4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2fC]piIydyny.
Mieszaninę 0,0031 mola 5-(2-chlorobenzylo)-2-etylo-3-/4-hydroksybnnzenosuleonylo^4,5,6,7tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny i 2g bezwodnego rozdrobnionego węglanu potasu mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny w 20 ml N,N-dimetyloformamidu. Następnie dodano 0,0031 mola lfChloro-3-/N-metylo-Nf(3,4fdimetoksy-/i-fene-yto)amino/propanu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 0,5 godziny, wylano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Frakcje eterowe przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Następnie usunięto eter i otrzymany olej oczyszczano chromatograficznie na krzemionce stosując etanol jako rozpuszczalnik. Otrzymano 1,3 g zasady z wydajnością 61,9%. Następnie utworzono szczawian w suchym eterze etylowym i krystalizowano z mieszaniny octanu etylu, izopropanolu i eteru izopropylowego. W ten sposób otrzymano 5-(2-chloΓobnnzyloaf2feyylOf3-/4f -3-/N-metylo-N-(3,<^dime-olcsy-f3-fenetylo)amino/pΓopyloksy}benzenosu0onyloa-4,5,6,7-tetΓahydΓOf tieno[3,2-c]pirydynę o temperaturze topnienia 110°C.
Przykład LXVII. Postępując w sposób opisany w przykładzie LXVI otrzymano diszczawian 5-(2-chlorobenzyloa-2-etylo-3-{4-/3--dl-n-butyloammo)propyIoksy}benznnosulfonylo}-4,5,6,7f tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny (SR 33787 A) o temperaturze topnienia 105°C (izopropanol/eter izopropylowy).
Przykład LXVIII. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-izopropylOf3f-4-/3f(yfbuyylOf amino)propyloksy/benzenosulfonylo)indolizyny (SR 33712 A).
Postępując w sposób opisany w przykładzie I otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 198-200°C (octan etylu/metanol^z wydajnością 54,3%.
Przykład LXIX. Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 2-eyyIOf3f-Φ-/3f(difnfbuyylOf amino)propyloksy/benzenosulfonylolindolizyny (SR 33711 A).
Postępując w sposób opisany w przykładzie I otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 71-73°C (octan etylu), z wydajnością 75,5%.
Przykład LXX. Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 4-{‘L/3-(difn-buyyloamino)f propyloksy/benzenosulfonylol-5-eenylotiazolu (SR 33786 A).
Postępując w sposób opisany w przykładzie XLV otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 110,4°C (octan etylu), z wydajnością 73%.
160 574 41
Przykład LXXI. Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 4-{4-/3-(di-n-butyloamino)propyloksy/benzenosulfonylo}-5-izopropylopirazolu (SR 33789 A).
Postępując w sposób opisany w przykładzie XLVI otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia około 53°C (metanol).
Przy k ład 'LXXII. Sposób wytwarzania 4-{4-/3-(di-n-butyloamino)propyloksy/benzenosulfonylo}-5-izopropylo-3-fenyloizoksazolu (SR 33758).
Postępując w sposób opisany w przykładzie XLVIII otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 53,5°C (toluen).
Przykład LXXIII. Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 2-{4-/3-(di-n-butyIoamino)propyloksy/benzenosulfonylojnaftalenu (SR 33727 A).
Postępując w sposób opisany w przykładzie XLIX otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 90°C (heptan), z wydajnością 75%.
Przykłady LXXlV-LXXVIII. Postępując w sposób opisany powyżej i wychodząc z odpowiednich substratów otrzymano następujące związki:
LXXIV: kwaśny szczawian 2-ιzopropylo-3-/4-3-/N-/3,4-dichlorobenzylo/amino/propyloksybenzenosulfonylo/benzofuranu o temperaturze topnienia 198-199°C (metanol).
LXXV: kwaśny szczawian 2-izopropylo-3-/4-{-3-/N-/4-dichloro-/3-fe netyyo/amino/propyloksyjbenzenosulfonylo/benzofuranu o temperaturze topnienia 203-204°C (metanol).
LXXVI: kwaśny szczawian 2-izopropylo- l-/4-{-3-/N-/3-/l ,^^b^t^^<^<^^iok^ol^nyll^>//^J3-etyl<^^amino/propyloksy jbenzenosulfonylo/benzenu o temperaturze topnienia 164°C (absolutny etanol).
LXXVII: kwaśny szczawian 2-izopropylo-l-/L{3-/N-metylo-N-/3,4-dimetoksybenzylo/amino/propyloksy Jbenzenosulfonylo/benzenu o temperaturze topnienia 168°C (absolutny etanol).
LXXVIII: kwaśny szczawian 2-izopropylo-3-/4-{3-/N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/--fenetylo/amino/propyloksyjbenzenosulfonylo/- l-metylo-4,5-dihydropirolu o temperaturze topnienia 100102°C (octan etylu/metanol).
0-A-N
/ ✓
Wzór 3
Wzór 4
Hal-A- Hal
Wzór 5
Wzór D Wzór E
Wzór G
Wzór F
R3“
N R12
Wzór H
HU-A-OH
Wzór 7
Wzór 8
OCH3
Wzór 9
160 574
Wzór 13
OCH 3
Wzór 12
lub lub
Wzór 14
160 574
O
R-C-CH2-Hal
Wzór 16
Wzór 21 lub
Wzór 21'
160 574
Wzór 22
Wzór 23
Wzór 27
Hal-CH -CH-Hal i i R15 r1
Wzór 28
160 574
W2Ór 32
Wzór 3 A
160 574
Β-Hal R
Wzór 35
Wzór 38
Wzór 40
160 574
Wzór 44
Waór 47
OCHHal -CH- CO2R4 «15
Wzór 49
OH
OCH.
|i 1 'N
CH(CH3)2
WZÓR 52 hi .
N X C3 H rj “ l 20
I
H
WZÓR 53 ,C@2- N(C/ 5(2
WZÓR 54
WZÓR 55
Oy - SO2H^-O-(CH2)n- Am
WZÓR 56
Cy -B’-\_y-O- (CH2)3 - Am
WZÓR 57
Cy - SO2 -0006- O-(CH2)3
Am
WZÓR 58
WZÓR 59
....
WZÓR 80
Wzór 60
Wzór 63
Wzór 64
Wzór 65
Wzór 66 c3h7 * i
Wzór 67
Wzór 69 c3h7 is0
Wzór 70
- iso
Wzór 71
Wzór 72
C2H5
Wzór 73
Wzór 75
och3
-NH - (CH2)2^Jt OCH3 Wzór 77
C3H7-iso
N ^3H7- IZO
WZÓR 81 — C 3 H 7 ~ i zo ,NWZÓR 82
-C3H7-1ZO
N
I ch.
WZÓR 83
160 574
Wzór 84
Wzór 85
CH2
WZÓR 8Θ
-O-A-N /R3'· R4-''
WZÓR 89
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (11)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoalkoksyfenylu o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza grupę -S- lub -SO2-, Ri i R2 mogą być takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, lub atom chlorowca, A oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilenową, zawierającą 2 do 5 atomów węgla, R3 oznacza grupę alkilową lub grupę o wzorze -Alk-Ar-, w którym Alk oznacza wiązanie pojedyncze lub liniową, lub rozgałęzioną grupę alkilenową, zawierającą 1 do 5 atomów węgla i Ar oznacza grupę pirydylową, fenylową,
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym Cy oznacza grupę indolizyn-3-ylową, benzofurylową, benzotienylową, chinolinylową, pirolo[l,2-b]-piiydazynylową, pirazolo[l,5-a]pirydylową, imidazo[l,2-a]pirydylową, 4,5-dihydrofuranylową lub fenylową.
2,3-metylenodioksyfenylową lub 3,4-metylenodioksyfenylową lub grupę fenylową podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników, które mogą być takie same lub różne i są wybrane spośród atomów chlorowca, niższych grup alkilowych lub niższych grup alkoksylowych, R4 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, lub R3 i R4 razem oznaczają grupę alkilenową, zawierającą 3 do 6 atomów węgla i ewentualnie podstawioną grupą fenylową lub ewentualnie przerwaną przez -Ο-, -N = lub -N-R11, gdzie R11 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, fenylową, difenylometylową, benzylową lub chlorowcobenzylową, Cy oznacza grupę wybraną spośród grup fenylowej, cykloheksenylowej, indenylowej, naftylowej, dihydronaftylowej, pirydylowej, N-R11dihydropirydylowej, furylowej, dihydrofurylowej, tienylowej, dihydrotienylowej, -N-Rn-pirolilowej, -N-R11-dihydropirolilowej, -N-Rn-pirazolilowej, -N-Rn-imidazolilowej, pirymidylowej, pirazynylowej, pirydazynylowej, oksazolilowej, izooksazolilowej, tiazolilowej, benzofurylowej, benzotienylowej,-N-Rn-indolilowej, -N-Rn-benzimidazolilowej,benzoksazylowej, chinolinowej, benzizoksazolilowej, cynolinylowej, chinoksalinylowej, chinazolinylowej, indolizyn-3-ylowej, tienopirydylowej, tetrahydrotienopirydylowej, pirolopirydylowej, pirazolopirydylowej, pirolopirydazynylowej, imidazopirydylowej, dihydrofuranonylowej, imidazolinonylowej lub chromanylowej, przy czym każda z nich jest ewentualnie podstawiona w pozycji a względem atomu C- lub N-, przyłączonego do grupy B, grupą R wybraną spośród takich rodników, jak Ci-C4-alkil, C3-C6cykloalkil, benzyl i fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami, które mogą być identyczne lub różne i wybraną z atomów chlorowca, niższych grup alkilowych lub alkoksy, lub nitrowej, z tym. że gdy Cy oznacza grupę benzo[b]furylową lub benzo[b]tienylową i B oznacza grupę -SO2-, to R3 oznacza rodnik -Alk-Ar, ewentualnie w postaci jej N-tlenku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że pochodną 4-alkoksyfenylu o wzorze ogólnym 2, w którym B' oznacza grupę-S- lub-S02-, Cy, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenia, A oznacza grupę alkilenową zdefiniowaną powyżej i X oznacza atom chlorowca, grupę alkilosulfonyloksylową, zawierającą 1 do 4 atomów węgla lub grupę arylosulfonyloksylową, zawierającą 6 do 10 atomów węgla, kondensuje się w obecności akceptora kwasu i w polarnym lub niepolarnym rozpuszczalniku, z aminą o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, do żądanej pochodnej aminoalkoksyfenylu w postaci wolnej zasady, którą ewentualnie poddaje się reakcji z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym kwasem do postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli i/lub ewentualnie przeprowadza się ją w N-tlenek.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym Cy oznacza grupę chinolinylową, pirolo[l,2-b]pirydazvnylową, pirolo[l,5-a]pirydylową, imidazo[l,2-a]pirydylową, 4,5-dihydrofuranylową, indolilową lub indolizyn-3-ylową.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym B oznacza grupę -SO2-.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R3 oznacza atom wodoru i R4 oznacza grupę t-butylową lub R3 i R4 każdy oznacza grupę n-propylową lub n-butylową.
160 574
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym -O-A-NR3R4 oznacza grupę (N-metylo-N-)3,4-dimetoksy-/3-fenetylo(amino)propyloksylową.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym Ri i R2 każdy oznacza atom wodoru.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R oznacza grupę izopropylową lub cyklopropylową.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji l-metylo-3-izopropylo-[4(3-halogeno-propyloksy)-benzenosulfonylo]indol z N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3-fenetylo)aminą, po czym otrzymany l-metylo-3-izopropylo-2-4,4-{3-(N-metylo-N-(3,4-dimetoksy-/3-fenetylo)amino (propyloksy benzenosulfonylo [indol ewentualnie przeprowadza się w jego-N-tlenek i/lub farmaceutycznie dopuszczalną sól.
10. Sposób według zastrz.
11 znamienny tym, że otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól taką, jak szczawian lub chlorowodorek.
PL1988274094A 1987-08-07 1988-08-05 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoalkoksyfenylu PL PL PL160574B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/082,554 US4957925A (en) 1986-02-14 1987-08-07 Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL274094A1 PL274094A1 (en) 1989-05-02
PL160574B1 true PL160574B1 (pl) 1993-03-31

Family

ID=22171922

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL88295053A PL163114B1 (pl) 1987-08-07 1988-08-05 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoalkoksyfenylu PL PL
PL1988274094A PL160574B1 (pl) 1987-08-07 1988-08-05 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoalkoksyfenylu PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL88295053A PL163114B1 (pl) 1987-08-07 1988-08-05 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoalkoksyfenylu PL PL

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0302792B1 (pl)
JP (2) JPS6470458A (pl)
AR (1) AR246250A1 (pl)
AT (2) ATE98643T1 (pl)
AU (2) AU608873B2 (pl)
CA (2) CA1335379C (pl)
DD (1) DD278792A5 (pl)
DE (2) DE3886298T2 (pl)
DK (2) DK435588A (pl)
ES (1) ES2060667T3 (pl)
FI (1) FI93215C (pl)
HU (1) HU207990B (pl)
IE (1) IE61731B1 (pl)
IL (1) IL87181A (pl)
MA (1) MA21348A1 (pl)
MY (1) MY103905A (pl)
NO (1) NO176142C (pl)
NZ (2) NZ225625A (pl)
OA (1) OA09013A (pl)
PL (2) PL163114B1 (pl)
PT (2) PT88180B (pl)
RU (2) RU1819260C (pl)
SG (2) SG59866G (pl)
TN (1) TNSN88080A1 (pl)
YU (1) YU152188A (pl)
ZA (2) ZA885782B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
IL87181A (en) * 1987-08-07 1993-08-18 Sanofi Sa Aminoalkoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
FR2633622B1 (fr) * 1988-07-04 1991-05-17 Sanofi Sa Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
CA2008985A1 (en) * 1989-02-06 1990-08-06 Jean Gubin Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
FR2642755B1 (pl) * 1989-02-07 1993-11-05 Sanofi
FR2642756B1 (fr) * 1989-02-07 1994-03-04 Sanofi Derives cycloaminoalkoxyphenyle, leur procede de preparation ainsi que les compositions pharmaceutiques ou veterinaires en contenant
FR2692574B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-23 Sanofi Elf Derives hydroxy-4 benzenethio, leur preparation ainsi que leur utilisation pour la preparation de derives aminoalkoxybenzenesulfonyles.
FR2692578B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Derives d'indolizines, procede de preparation et utilisation pour la preparation de composes aminoalkoxybenzenesulfonyl-indolizines a activite pharmaceutique.
FR2708604B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-20 Sanofi Elf Utilisation de dérivés de benzènesulfonyl-indole pour la préparation de médicaments.
GB9321811D0 (en) * 1993-10-22 1993-12-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
FR2725133B1 (fr) * 1994-09-30 1996-12-20 Sanofi Sa Composition pharmaceutique de fantofarone pour administration orale
EP0888310B1 (en) 1996-03-15 2005-09-07 AstraZeneca AB Cinnoline derivatives and use as medicine
EP0927035A4 (en) * 1996-09-13 2002-11-13 Merck & Co Inc THROMBIN INHIBITORS
NZ546088A (en) 2003-08-27 2009-10-30 Ophthotech Corp Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders using a PDGF antagonist and a VEGF antagonist
WO2012143337A1 (en) * 2011-04-19 2012-10-26 Neurosearch A/S Novel modulators of cortical dopaminergic- and nmda-receptor-mediated glutamatergic neurotransmission
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3321478A (en) * 1963-09-20 1967-05-23 American Cyanamid Co Aminoethoxyphenyl amine, ether, and sulfide derivatives of pyrimidine
FI61030C (fi) * 1976-02-19 1982-05-10 Sanofi Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat
US4117128A (en) * 1976-08-03 1978-09-26 Smithkline Corporation Sulfonyl benzofurans and benzothiophenes having coronary vasodilator activity
FR2376145A1 (fr) * 1977-01-03 1978-07-28 Thea Therapeutiques Applic Sa Nouveaux derives de chromones a activite medicamenteuse et leur preparation
GB1560006A (en) * 1977-08-18 1980-01-30 Laroche Navarron Sa Benzoyl furan derivatives process for their preparation and therapeutic applications thereof
AU537816B2 (en) * 1980-07-01 1984-07-12 Ici Australia Limited Cinnolines having herbicidal properties
AU8165582A (en) * 1981-04-02 1982-10-07 Ici Australia Limited Quinolin derivatives
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
IL87181A (en) * 1987-08-07 1993-08-18 Sanofi Sa Aminoalkoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FI93215C (fi) 1995-03-10
RU1819260C (ru) 1993-05-30
FI883672A (fi) 1989-02-08
AU2061988A (en) 1989-02-09
YU152188A (en) 1990-04-30
PT88181A (pt) 1989-06-30
SG59866G (en) 1995-09-18
OA09013A (en) 1991-03-31
JPS6470458A (en) 1989-03-15
ZA885782B (en) 1990-04-25
DD278792A5 (de) 1990-05-16
DK435588D0 (da) 1988-08-04
IE61731B1 (en) 1994-11-30
IE882274L (en) 1989-02-07
NO176142B (no) 1994-10-31
SG58994G (en) 1994-10-28
ATE113274T1 (de) 1994-11-15
DE3886298D1 (de) 1994-01-27
EP0302793B1 (en) 1993-12-15
FI93215B (fi) 1994-11-30
DK438788D0 (da) 1988-08-05
EP0302792A2 (en) 1989-02-08
IL87181A (en) 1993-08-18
PT88181B (pt) 1995-03-01
MY103905A (en) 1993-10-30
NO883503L (no) 1989-02-08
DK438788A (da) 1989-02-08
CA1335378C (en) 1995-04-25
ZA885781B (en) 1990-04-25
PL163114B1 (pl) 1994-02-28
PT88180A (pt) 1989-06-30
NO883503D0 (no) 1988-08-05
TNSN88080A1 (fr) 1990-07-10
FI883672A0 (fi) 1988-08-05
EP0302792B1 (en) 1994-10-26
MA21348A1 (fr) 1989-04-01
RU2032669C1 (ru) 1995-04-10
DE3886298T2 (de) 1994-06-09
EP0302793A2 (en) 1989-02-08
EP0302792A3 (en) 1990-11-28
JPH01104038A (ja) 1989-04-21
ATE98643T1 (de) 1994-01-15
CA1335379C (en) 1995-04-25
NO176142C (no) 1995-02-08
EP0302793A3 (en) 1990-11-28
HUT48870A (en) 1989-07-28
AR246250A1 (es) 1994-07-29
AU620040B2 (en) 1992-02-13
ES2060667T3 (es) 1994-12-01
HU207990B (en) 1993-07-28
DK435588A (da) 1989-02-08
DE3851925T2 (de) 1995-06-08
IL87181A0 (en) 1988-12-30
NZ225625A (en) 1990-09-26
PL274094A1 (en) 1989-05-02
PT88180B (pt) 1995-03-01
AU608873B2 (en) 1991-04-18
AU2024388A (en) 1989-02-09
DE3851925D1 (de) 1994-12-01
NZ225642A (en) 1990-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4994474A (en) Alkyl- or aryl-aminoalkoxy-benzene-sulfonyl indoles
US5182291A (en) Pyrozala-pyridyl aminoabkoxyphenol compounds
AU719392B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds
KR0174752B1 (ko) 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법
PL160574B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoalkoksyfenylu PL PL
SK932003A3 (en) Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
PL168044B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu, benzotiofenu, indolu lub indolizyny PL PL PL
ZA200503806B (en) New tricyclic derivatives as LTD4 antagonists
NZ201294A (en) Imidazoquinoxaline derivatives
PL119501B1 (en) Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina
US5444056A (en) Aminoalkoxyphenyl derivatives, process for their preparation and compositions containing them
US5635511A (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds.
US5565470A (en) Cycloaminoalkoxyphenyl derivatives, a process for their preparation as well as the compositions containing them
JPH02250862A (ja) アミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物
US5215988A (en) Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
JPS5867673A (ja) イミドスルフアミド誘導体