HU207990B - Process for producing aminoalkoxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing aminoalkoxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207990B
HU207990B HU884098A HU409888A HU207990B HU 207990 B HU207990 B HU 207990B HU 884098 A HU884098 A HU 884098A HU 409888 A HU409888 A HU 409888A HU 207990 B HU207990 B HU 207990B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
isopropyl
propyloxy
methyl
formula
amino
Prior art date
Application number
HU884098A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48870A (en
Inventor
Jean Gubin
Pierre Chatelain
Henri Inion
Jean Lucchetti
Jean-Marie Mahaux
Jean-Noel Vallat
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/082,554 external-priority patent/US4957925A/en
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HUT48870A publication Critical patent/HUT48870A/hu
Publication of HU207990B publication Critical patent/HU207990B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/22—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás aminoalkoxifenil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az (I) általános képlet szemlélteti, ahol B jelentése -S- vagy -SO2- képletű csoport A jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -AlkAr képletű csoport, ahol
Alk jelentése di(l—4 szénatomos alkiléncsoport,
Ár jelentése di( 1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-, dihalogén-fenil-, 1,3-benzo-dioxolil- vagy 1,3-benzodioxolanil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Cy jelentése a metinocsoporthoz viszonyítva a-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített indolizinil-, benzofuril-, benzotienil-, pirazolo[l,5ajpiridil-, kinolinil-, pirrolo[l,2-b]piridazinil-, 4,5dihidro-pirrolilcsoport, amely adott esetben egy további 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, 4,5-dihidro-furil-, furil-, (halogén-fenil)-(l4 szénatomos alkil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2cjpiridil-, pirazolilcsoport, indolilcsoport, amely adott esetben még 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet N-helyettesítve; piridil-, cinnolinil-, indenil-, naftilvagy 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport; adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; benzil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal N-helyettesített vagy fenilcsoporttal helyettesített imidazolilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített tiazolilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és adott esetben fenilcsoporttal helyettesített izoxazolilcsoport, azzal a megkötéssel, hogyha Cy egy benzo[b]furilvagy benzo[b]tienil-csoportot képvisel, és B egy SO2- képletű csoportot képvisel, akkor R3 csak -AlkAr- képletű csoportot képviselhet, továbbá Cy 1-indolizinil-csoporttól eltérő.
A leírásban és az igénypontokban az egyes kifejezéseken a következőket értjük:
„alkil”: egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alifás szénhidrogén-maradék, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil-, neopentil- vagy n-hexil-csoport; „rövidszénláncú alkil): legfeljebb 4 szénatomos telített alifás szénhidrogén-maradék, például metil-, etil-, npropil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil- vagy 1 -metil-propi 1-csoport;
„rövidszénláncú alkoxi”: a fenti rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített hidroxilcsoport;
„cikloalkil”: 3-5 szénatomos aliciklusos gyűrű.
A fentiek alapján
A jelentése előnyösen 1,2-etilén-, 1,3-propilén-, 2metil-l,3-propilén-, 1,4-tetrametilén- vagy 1,5-pentametilén-lánc
R3 jelentése előnyösen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, 1-metil-propil-, n-pentil-, n-hexil- vagy dimetoxi-fenetil-csoport, például 3,4-dimetoxi-fenetil-csoport, dimetoxi-benzil-csoport,
R4 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil-, neopentil- vagy n-hexil-csoport,
Cy jelentése előnyösen fenil-, ciklohexenil-, indenil-, naftil-, piridil-, furil-, dihídrofuril-, dihidropirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, benzofuril-, benzotienil-, indolil-, kinolinil-, cinnolinil-, indolizin-3-ίΙ-, tetrahidro-tienopiridil-, pirazolopiridil-, pirrolopiridazinil-csoport.
Az (1) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben Cy jelentése indolizin-3-il-csoport.
Egy következő előnyös vegyületcsoport az, ahol R3 jelentése -Alk-Ar képletű csoport.
Az (1) általános képletű vegyületeknek különösen előnyös csoportja az, ahol R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése terc-butil-csoport, vagy R3 és R4 jelentése n-propil- vagy n-butil-csoport.
Az (1) általános képletű vegyületeknek különösen előnyös csoportja az, ahol az -O-A-N-R3R4 lánc egy [N-metil-N-(3,4-dimetoxi-P-fenetil)-amino]-propil-oxicsoportot képvisel.
Az (1) általános képletű vegyületeknek egy másik előnyös csoportja az, ahol Cy helyettesítve van izopropil-csoporttal.
A találmány tárgya továbbá az (1) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savval alkotott farmakológiailag elfogadható sóinak előállítása.
Ilyen szerves sókként megemlíthetők például az oxalátok, maleátok, fumarátok, metán-szulfonátok, benzoátok, aszkorbátok, pamoátok, szukcinátok, hexanátok, biszmetilén-szalicilátok, etándiszulfonátok, acetátok, propionátok, tartarátok, szalicilátok, citrátok, glukonátok, laktátok, malátok, cinnamátok, mandelátok, citrakonátok, aszpartátok, palmitátok, sztearátok, itakonátok, glikolátok, p-amino-benzoátok, glutamátok, benzolszulfonátok és teofillin-acetátok, valamint aminosavakkal, például lizinnel vagy hisztidinnel képzett sók.
Szervetlen sókként megemlíthetők például a hídrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, szulfamátok, foszfátok és nitrátok.
Az (1) általános kcpletű vegyületek bizonyos esetben optikai izomerek formájában fordulhatnak elő, különösen akkor, ha A jelentése 2-hidroxi-propilén-lánc, amelyben egy aszimmetriás szénatom van jelen.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű aminoalkoxifenil-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, éspedig kalcium-transzport-gátló tulajdonságokkal, valamint bradikardiás, hipotenzív és antiadrenerg tulajdonságokkal.
Ebből a szempontból a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben B jelentése -SO?-csoport.
Ezek a tulajdonságok lehetővé teszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a kardiovaszkuláris rendszer bizonyos patológiás szindrómáinak kezelésére alkalmazzuk, különösen az angina
HU 207 990 Β pectoris, magasvémyomás, aritmia és az ágybéli keringési elégtelenség kezelésére.
A daganatos betegségek kezelése területén a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak mint rákellenes gyógyszerek.
Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (1) általános képletű aminoalkoxifenil-származékot vagy ennek farmakológiailag alkalmas sóját tartalmazzák a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok mellett.
Az alkalmazás módjától függően a hatóanyag napi dózisa emberek esetén (60 kg testtömeget feltételezve)
2-500 mg.
Az (1) általános képletű vegyületek a következőképpen állíthatók elő:
Savmegkötőszer jelenlétében, poláros oldószerben, például dimetil-szulfoxidban vagy egy alkoholban, például butanolban vagy ketonban, például metil-etil-ketonban vagy egy nempoláros oldószerben, például aromás szénhidrogénben, például benzolban, toluolban vagy xilolban egy (2) általános képletű 4-alkoxi-fenilszármazékot, ahol B ’ jelentése -S- vagy -SO2-csoport, Cy jelentése a fenti, Ajelentése az (1) általános képletűnél meghatározott alkiléncsoport és X jelentése halogénatom, előnyösen brómatom, vagy egy 1-4 szénatomos alkilszulfonil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxi-csoport vagy egy 6-10 szénatomos arilszulfonil-oxi-csoport, például benzolszulfonil-oxivagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport, egy (3) általános képletű aminnal kondenzálunk, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, így az (1) általános képletű vegyületeket kapjuk szabad bázis formájában.
Az említett kondenzációt általában szobahőmérséklet és a közeg forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Savmegkötőszerként például alkálifém-karbonátot vagy -hidroxidot vagy a (3) általános képletű amin fölöslegét alkalmazzuk.
A (2) általános képletű vegyületeket a következőképpen lehet előállítani:
a) Ha X jelentése halogénatom, egy (4) általános képletű 4-hidroxi-fenil-származékot, ahol Cy, B’jelentése a fenti, egy (5) általános képletű alkil-dihalogeniddel kondenzálunk, ahol A jelentése az (1) általános képletnél meghatározott alkiléncsoport, Hal jelentése halogénatom, előnyösen brómatom. A reakciót visszafolyató hűtő alatt forralva, oldószerben, például metiletil-ketonban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban és egy bázikus ágens, például alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát, alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid, alkálifém-hidroxid, például nátrium- vagy káliumhidroxid vagy egy alkálifém-alkoholát, például nátrium-metilát vagy -etilát jelenlétében hajtjuk végre.
b) Ha X jelentése alkilszulfonil-oxi- vagy arilszulfonil-csoport, egy (62) általános képletű halogenidet, ahol Hal jelentése a fenti, W jelentése 1-4 szénatomos alkilszulfonilcsoport, például metánszulfonil-csoport vagy 6-10 szénatomos arilszulfonil-csoport, például benzolszulfonil- vagy p-toluolszulfonil-csoport, egy (6) általános képletű 4-hidroxi-alkoxi-származékkal kondenzálunk, ahol Cy, B’jelentése a fenti, Ajelentése az (1) általános képletnél meghatározott alkiléncsoport. A reakciót savmegkötőképességgel rendelkező oldószerben, például piridinben hajtjuk végre.
A (6) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (4) általános képletű 4-hidroxi-fenilszármazékot egy (7) általános képletű halogénezett alkohollal kondenzálunk, ahol A jelentése az (1) általános képletnél meghatározott alkilénlánc és Hal jelentése a fenti. A reakciót alkalmas oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, egy bázikus ágens jelenlétében, például alkálifémkarbonát, például kálium-karbonát, alkálifém-hidroxid, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid vagy egy alkálifém-alkoholát, például nátrium-metilát vagy -etilát jelenlétében hajtjuk végre.
A (4) általános képletű vegyületek közül, amelyekben Cy jelentése benzofuril- vagy benzotienil-csoport és B’ jelentése -S02-csoport, ismert vegyületek (4117128 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Más (4) általános képletű vegyületek általában előállíthatók az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel.
A legtöbb esetben a (4) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy a szükséges karbociklusos vagy heterociklusos csoporthoz Friedel-Crafts reakcióban egy 4-O-védett-benzolszulfonil- vagy feniltio-láncot rögzítünk, és a 4-helyzetben levő oxigén védőcsoportját ismert módszerekkel eltávolítjuk.
A továbbiakban bemutatunk néhány szokásos módszert a (4) általános képletű vegyületek előállítására.
a) (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése (D) képletű csoport
1. Az olyan (4) általános képletű vegyületek, amelyekben Cy jelentése 2-R-indolizin-3-il-csoport, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (8) általános képletű indolizin-származékot, ahol R jelentése a fenti és R)4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen etilcsoport, egy (9) általános képletű halogeniddel reagáltatunk, ahol B ’ és Hal jelentése a fenti, Friedel-Crafts katalizátor, például alumínium-klorid jelenlétében. így a (10) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol B’, R és R[4 jelentése a fenti.
A kapott (10) általános képletű vegyületeket ezután etántiol és alumínium-klorid elegyével demetilezzük, így a (11) általános képletű 4-metoxi-fenil-származékokat kapjuk, ahol B’, R jelentése a fenti, amelyeket 200 °C körüli hőmérsékleten hevítünk, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk.
A (8) általános képletű vegyületek vagy ismertek (J. Chem. Soc. 1962 pp. 2627-2629), vagy az ott ismertetett módszerekkel előállíthatók.
2. Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése piridil- vagy 3-R-4-piridil-csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (13) vagy egy (13’) általános képletű 4-metoxi-fenil-származékot alkalmas ágenssel, például vizes hidrogénbromiddal demetilezünk, így a
HU 207 990 Β kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk. A (13) és (13’) általános képletekben B’jelentése a fenti, R jelentése a fenti, de hidrogéntől eltérő.
A (13) és (13’) általános képletű vegyületek, ahol B’jelentése -SO2-csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (14) vagy (14’) általános képletű szulfidot oxidálunk. A (14) és (14’) általános képletekben R jelentése a (13) vagy (13’) képlet szerinti.
A (14) általános képletű vegyületek egy része a 4128552 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert. Más (14) általános képletű vegyületek előállíthatók az ott ismertetett módszerekkel, míg a (14’) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy 3-R-piridint, ahol R jelentése hidrogéntől eltérő, ecetsavban hidrogén-peroxiddal oxidálunk, így a megfelelő 3-R-piridin-N-oxidot kapjuk, amelyet salétromsav és kénsav elegyével reagáltatunk, így a megfelelő 3-R-4-nitro-piridin-N-oxidokat kapjuk.
A kapott nitroszármazékokat ezután először acetilbromiddal, majd ecetsavban vasporral kezeljük, így a megfelelő 3-R-4-bróm-piridineket kapjuk, amelyeket (15) általános képletű tiofenol-származékkal reagáltatunk, így a kívánt (14’) általános képletű vegyületeket kapjuk. A (15) általános képletben M jelentése alkálifématom, például nátriumatom.
3. Az olyan (4) általános képletű vegyületeket, ahol Cy jelentése 2-R-kinolin-3-il-csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (16) általános képletű α-halogén-ketont, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Hal jelentése a fenti, egy (17) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Μ, B’ jelentése a fenti, Ts jelentetése p-toluolszulfonil-csoport, így a (18) általános képletű ketonokat kapjuk, ahol B’, R és Ts jelentése a fenti.
A kapott (18) általános képletű vegyületeket 2-amino-benzaldehiddel [Helv. Chem. Act. vol. XVIII., p. 1235 (1935)] reagáltatjuk. így a (19) általános képletű 4-metoxi-fenil-származékokat kapjuk, ahol B’, R és Ts jelentése a fenti, amelyeket azután bázissal, például vizes alkálifém-hidroxiddal hidrolizálunk, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk.
4. Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése 3-R-cinnolin-4-il- vagy 4-R-cinnolin-4-ilcsoport, úgy állíthatók elő, hogy egy 3-R-4-halogenocinnolint (J. Chem. Soc. 1953, p. 609) egy (20) általános képletű tiofenolszármazékkal reagáltatunk, ahol M és Ts jelentése a fenti, B’ jelentése -S-csoport, így a (21) vagy (21 ’) általános képletű 4-tozil-oxi-fenil-származékokat kapjuk, ahol R és Ts jelentése a fenti és B'jelentése -S-csoport.
A kapott (21) vagy (2Γ) általános képletű 4-tioziloxi-fenil-származékokat azután bázissal, például vizes alkálifém-hidroxiddal hidrolizáljuk, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol B’jelentése -S-csoport.
Olyan (20) általános képletű vegyületeket is alkalmazhatunk, amelyekben az OTs csoport helyén metoxicsoport található. Ilyen esetben a megfelelő (21) vagy (2Γ) általános képletű vegyületeket hidrogénbromiddal demetilezzük.
Ha a (21) vagy (21’) általános képletű szulfidokat alkalmas ágenssel, például ecetsavban hidrogén-peroxiddal vagy kálium-permanganáttal oxidáljuk, olyan (21) vagy (2Γ) általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben B’jelentése -SO2-csoport, amelyeket katalizátor, például szénhordozós palládium vagy szénhordozós platina jelenlétében hidrogénezve a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol B’jelentése -SO2- csoport.
A kívánt (4) általános képletű vegyületeket, ahol B’ jelentése -SO2-csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy
3-R-4-halogén-cinnolint vagy egy 4-R-3-halogén-cinnolint olyan (20) általános képletű benzolszulfonilszármazékkal reagáltatunk, ahol B’ jelentése -SO2csoport, így a megfelelő (21) vagy (21’) képletű vegyületeket kapjuk, amelyeket a fenti módon detozilezünk, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk.
5. Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése 6-R-pirrolo[l,2-b]piridazin-5-il-csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy 3-halogén-metil-piridazint egy (17) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így a (22) általános képletű piridazin-származékot kapjuk, ahol B’ és Ts jelentése a fenti, amelyet azután nemnukleofil bázis, például l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undek7-én jelenlétében (16) általános képletű a-halogén-ketonnal reagáltatunk, így a (23) általános képletű pirrolo[l,2-b]piridazin-származékokat kapjuk, ahol B’, R és Ts jelentése a fenti.
A kapott (23) általános képletű tozilszármazékokat azután bázikus közegben, például vizes alkálifém-hidroxiddal hidrolizáljuk, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk.
A 3-klór-metil-piridazin ismert vegyület [Khim. Geterot. Sikl. Soedin. 3, pp. 412-414 (1970)].
6. Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése 2-R-pirazolo[l,5-a]pirid-l-il-csoport, a 121197 számú európai szabadalmi leírás szerint úgy állíthatók elő, hogy 2-R-pirazolo[l,5-a]piridint egy (9) általános képletű halogeniddel reagáltatunk FriedelCrafts katalizátor, például alumínium-klorid jelenlétében, így a (24) általános képletű 4-metoxi-fenil-származékokat kapjuk, ahol B’, R jelentése a fenti.
A kapott (24) általános képletű pirazolopiridinszármazékokat ezután demetilezzük például úgy, hogy piridin-hidrokloriddal 200-220 °C-on hevítjük, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk.
7. Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése fenilcsoport, úgy állíthatók elő, hogy benzolt egy (9) általános képletű halogeniddel reagáltatunk Friedel-Crafts katalizátor, például alumíniumklorid jelenlétében, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk.
8. Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése 2-R-fenil- vagy l-R-2-naftil-csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (25) általános képletű halogenidet, ahol B’, R és Hal jelentése a fenti, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, vagy azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy fenilcsoportot képvisel, egy (26) általános képletű fenilszármazékkal reagáltatunk, Friedel-Crafts katalizátor, például alumíniúm-klorid jelenlétében, így a (27) általános képletű
HU 207 990 Β vegyületeket kapjuk, ahol B’, R jelentése a fenti, R7 és Rg jelentése a (25) általános képlet szerinti.
A kapott (27) általános képletű vegyületeket azután demetilezzük, például vizes hidrogén-jodiddal, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk.
A (25) általános képletű vegyületek ismertek a C. A. 81, 63285g helyről vagy az ismertetett módszerekkel előállíthatók.
Az olyan (27) általános képletű vegyületek, ahol R7 és Rg jelentése hidrogénatom és B'jelentése -SO2-csoport, előállíthatók úgy is, hogy egy 2-R-benzolszulfonát alkálifémsóját egy (26) általános képletű fenilszármazékkal reagáltatunk metánszulfonsav és foszforpentoxid jelenlétében a Communications, 1984. árp. p. 323 helyen ismertetett módszerrel.
Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése 2-naftil-csoport és B'jelentése -SO2-csoport, előállíthatók úgy is, hogy egy 2-halogén-szulfonil-naftalint egy R1R2-fenol-származékkal reagáltatunk. Ezt a szulfonát-származékot azután alumínium-klorid jelenlétében átrendezzük, így egy komplexet kapunk, amelyet savval, például sósavval kezelünk, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk.
9. Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése adott esetben mono- vagy diszubsztituált 2-R-4,5-dihidro-furán-3-il-csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (18) általános képletű keton-származékot egy (28) általános képletű 1,2-dihalogén-etánnal hevítünk, ahol R15 és R]6 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy fenilcsoport, bázikus ágens, például alkálifém-karbonát jelenlétében, így a (29) általános képletű ciklopropán-származékokat kapjuk, ahol B’, Ri5, R16 és Ts jelentése a fenti.
A kapott (29) általános képletű vegyületeket azután 100 és 130 °C közötti hőmérsékleten fázistranszfer katalizátor, például trifenil-foszfin- vagy trikapril-metilammónium-klorid jelenlétében hevítjük, így a (30) általános képletű 4-tozil-oxi-fenil-származékokat kapjuk, ahol B’, R, R15, R16 és Ts jelentése a fenti, amelyeket azután bázikus ágenssel, például alkálifémhidroxiddal detozilezünk, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk.
10. Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése adott esetben mono- vagy diszubsztituált 2-R-furán-3-il-csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (30) általános képletű 4,5-dihidro-furán-származékot oxidálunk, például mangán-oxiddal, így a (31) általános képletű furánszármazékot kapjuk, ahol B’, R, R15, R16 és Ts jelentése a fenti, amelyet azután bázikus ágenssel, például alkálifém-hidroxiddal kezelünk, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk.
11. Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése 2-R-fiirán-3-il- vagy 2-R-tien-3-il-vagy 2-R-pirrol-3-il-csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (32) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, Q jelentése oxigén, kén vagy =N-Rn képletű csoport, egy (9) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk Friedel-Crafts katalizátor, például alumíniumklorid jelenlétében, így a (33) általános képletű 4-metoxi-származékot kapjuk, ahol B’, R és Q jelentése a fenti, amelyet azután hevítéssel dekarboxilezünk és alkalmas ágenssel, például piridin-hidrokloriddal vagy vizes hidrogénbromiddal demetilezünk, így a kívánt (4) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése adott esetben helyettesített 2-R-furán-3-ilcsoport, előállíthatók úgy is, hogy egy (30) általános képletű szulfidot oxidálunk, például mangán-oxiddal, a kapott, adott esetben helyettesített 2-R-3-(4-tozil-oxibenzolszulfonil)-furán-származékot azután bázikus ágenssel, például alkálifém-hidroxiddal kezeljük, így a kívánt (4) általános képletű vegyületet kapjuk.
12. Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése l-R-imidazol-2-il-csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy 1-R-imidazolt vagy 1-R-benzimidazolt egy (9) általános képletű halogeniddel reagáltatunk Friedel-Crafts katalizátor, például alumínium-klorid jelenlétében, így a (34) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol B’, R jelentése a fenti, amelyet azután etántiol és alumínium-klorid elegyével vagy 2-merkapto-etanollal nátrium-hidrid jelenlétében demetilezünk, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk.
Olyan (34) általános képletű vegyületeket is alkalmazhatunk, ahol a metoxicsoport helyén benziloxi-csoport található. Ilyen esetben a (34) általános képletű vegyületeket szénhordozós palládium segítségével debenzilezzük.
13. Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése adott esetben helyettesített 5-R-izoxazol4-il-származék, úgy állíthatók elő, hogy egy (35) általános képletű izoxazol-származékot, ahol B’, R, R15 és Hal jelentése a fenti egy (26) általános képletű 4-metoxi-származékkal reagáltatunk Friedel-Crafts katalizátor, például alumínium-klorid jelenlétében, így a (36) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol B’, R, R,, R2 és R15 jelentése a fenti, amelyeket azután demetilezünk, például alumínium-kloriddal, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk.
A (35) általános képletű vegyületek egy része ismert a Gazz. Chim. Ital. 76, 30 (1946) helyről, míg más (35) általános képletű vegyületek az ott ismertetett módszerekkel vagy más ismert módszerekkel előállíthatok.
Az olyan (36) általános képletű vegyületek, ahol B’ jelentése -SO2-csoport, R15 jelentése hidrogéntől eltérő, és amelyekben a metoxicsoport helyett toziloxicsoport van jelen, alkalmazhatók a megfelelő (4) általános képletű vegyületek előállítására. Ezeket a 3-helyettesített -5-R4-(4-0-tozil)-benzolszulfonil-izoxazol-származékokat a Gazz. Chim. Ital. 98,656 (1968) helyen ismertetett módon úgy állítjuk elő, hogy benzolszulfonil-ketont egy hidroxaminsav-származékkal reagáltatunk.
14. Az olyan (4) általános képletű vegyületet, ahol Cy jelentése 5-R-pirazol-4-il-csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (37) általános képletű vegyületet, ahol B’, R és Ts jelentése a fenti, hidrazinnal reagáltatunk, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk.
A (37) általános képletű vegyületek a J. Hetero. Chem., 23, 1363 (1986) helyen ismertetett módon Ν,Ν-dimetil-amino-etén-származékok és hidrazin reakciójával állíthatók elő.
HU 207 990 Β
Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése 5-R-pirazol-4-il-csoport, előállíthatók úgy is, hogy a (38) általános képletű vegyületeket, ahol R és Ts jelentése a fenti, fölösleges mennyiségben vett hidrazinnal reagáltatjuk.
A (38) általános képletű vegyületek a J. Hetero. Chem. 23, 1363 (1986) helyen ismertetett módon állíthatók elő.
15. Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése l-Rir2-R-indol-3-il- vagy 1-Rj,-3-R-indol-2-il-csoport, a következőképpen állítható elő:
a) ha Rn jelentése hidrogénatom, p-metoxi-tio-fenolt 2-R-indollal vagy 3-R-indollal reagáltatunk jód jelenlétében, így a (39) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol R jelentése a fenti, amelyeket azután 3klór-perbenzoesavval oxidálunk, így a (40) általános képletű szulfonilszármazékokat kapjuk, ahol R, R, és R2 jelentése a fenti.
A (39) és (40) általános képletű vegyületeket azután 2-merkapto-etanollal, nátrium-hidrid jelenlétében demetilezzük, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk.
b) Ha Rji jelentése hidrogéntől eltérő, a (39) vagy (40) általános képletű vegyületeket Rn-I általános képletű jodiddal kezeljük, ahol Rn jelentése hidrogéntől eltérő, majd a kapott származékot 2-merkapto-etanollal, nátrium-hidrid jelenlétében demetilezzük, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk.
16. Az olyan (4) általános képletű vegyületeket, ahol Cy jelentése 2-R-5-Rjj-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]pirid-3-il-csoport és B’ jelentése -SO2-csoport, úgy állítjuk elő, hogy 2-R-5-R11-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridint, ahol Rn jelentése hidrogéntől eltérő, egy (41) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol M és Bz jelentése a fenti, metán-szulfonsav és foszfor-pentoxid jelenlétében, így a (42) általános képletű tetrahidro-tienopiridin-származékokat kapjuk, ahol R jelentése a fenti, Rn jelentése a fenti, de hidrogéntől eltérő.
A kapott (42) általános képletű vegyületeket azután bázikus ágenssel, például alkálifém-hidroxiddal hidrolizáljuk, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol Rn jelentése hidrogéntől eltérő.
A kiindulási anyagként alkalmazott 2R-5-Rn4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridinek ismertek a Heterocycles, 22, 1235 (1984) helyről vagy az ott ismertetett módszerekkel előállíthatók.
17. Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése 2-R-tieno[3,2-c]pirid-3-il-csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (42) általános képletű vegyületet, ahol Rn jelentése benzil- vagy halogén-benzil-csoport, hidrolizálunk, majd a kapott 4-hidroxi-benzolszulfonil-származékot szénhordozós palládiummal reagáltatjuk difenil-éterben, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk.
18. Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése 5-R-tiazol-4-il-csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (43) általános képletű vegyületet, ahol B’, R jelentése a fenti, ecetsavban hidrogén-bromiddal demetilezünk, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk.
A (43) általános képletű vegyületek a Tetrah. Lett. 1972, p. 2777 helyen ismertetett módon szulfonil-metil-izocianidból tio-glikolsav-származék segítségével állíthatók elő.
19. Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése l-R11-5-R-imidazol-4-il-csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (44) általános képletű vegyületet, ahol B’, R és Rn jelentése benzil-, fenil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-merkapto-etanol segítségével nátrium-hidrid jelenlétében demetilezzük, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk.
A (44) általános képletű vegyületek a Tetrahedron Lett. 23, pp. 2373-2374 (1972) helyen ismertetett módon szulfonil-meti-izocianid és imidazol-származék reagáltatásával állíthatók elő.
20. Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol B 'jelentése -S02-csoport és Cy jelentése (D) általános képletű csoport, ahol R5 és R6 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 5-10 szénatomos, aromás mono- vagy dikarbociklusos csoport, amely adott esetben a metincsoporthoz képest α-helyzetben egy R csoporttal lehet helyettesítve, például 3-R-indén-2-il-, 2-R-ciklohexén-l-il- vagy l-R-3,4-dihidro-naft-2-ilcsoport, a J. Org. Chem. vol. 35, No. 12, pp. 42174222 (1970) helyen ismertetett módon úgy állíthatók elő, hogy egy (45) általános képletű vegyületet, ahol R5 és R6 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 5-10 szénatomos csoportot alkotnak, amely adott esetben a metiléncsoporthoz képest a-helyzetben egy R csoporttal lehet helyettesítve, 4-tiozil-oxi-benzol-halogeniddel hevítünk, alkalmas oldószerben, például benzolban, vízmentes réz-klorid és trietil-amin jelenlétében, így a (46) általános képletű 4-tozil-oxi-fenil-származékot kapjuk, ahol R5, R6 és Ts jelentése a fenti, amelyet azután alkalmas ágenssel, például alkálifém-hidroxiddal detozilezünk, így a kívánt (4) általános képletű vegyületet kapjuk.
b) (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése (E) képletű csoport
Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése 2-R-imidazol-l-il-csoport, úgy állíthatók elő, hogy 2-R-imidazolt vagy 2-R-benzimidazolt egy (9) általános képletű halogeniddel reagáltatunk FriedelCrafts katalizátor, például alumínium-klorid jelenlétében, így a (47) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol B’, R jelentése a fenti.
A kapott (47) általános képletű vegyületeket azután alkalmas ágenssel, például etántiol és alumínium-klorid elegyével demetilezzük, így a kívánt (4) általános képletű vegyületeket kapjuk.
Az (1) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy bázikus ágens, például alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát, alkálifém-hidroxid, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid vagy egy alkálifém-alkoholét, például nátrium-metilát vagy -etilát jelenlétében egy (4) általános képletű 4-hidroxi-fenil-származékot egy (52) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X jelentése a fenti, előnyösen klóratom, benzolszulfoniloxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport, A jelentése al1
HU 207 990 Β kiléncsoport és R3 és R4 jelentése a fenti, a reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a közeg forráspontja közötti hőmérsékleten, poláros oldószerben, például metil-etil-ketonban vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre, és így a kívánt (1) általános képletű vegyületet kapjuk szabad bázis formájában.
Ha R4 jelentése hidrogénatom, akkor a nitrogénatomot előnyösen könnyen eltávolítható védőcsoporttal, például olyan csoporttal, amely bázikus közegben eltávolítható, előnyösen tercier-butoxi-karbonil-csoporttal (BOC) védjük.
Az (52) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatók.
Az olyan (1) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése (E) általános képletű csoport, szintén előállíthatók úgy, hogy egy 2-R-imidazolt vagy 2-R-benzimidazolt egy (53) általános képletű halogeniddel reagáltatunk, ahol B’, Hal és X jelentése a fenti és A jelentése alkiléncsoport, savmegkötőszer, például trietil-amin jelenlétében, így az (54) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol B’, R és X jelentése a fenti, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy fenilcsoportot képeznek, és A jelentése alkiléncsoport, amelyet azután egy (3) általános képletű aminnal reagáltatunk, így a kívánt (1) általános képletű vegyületeket kapjuk szabad bázis formájában.
Az olyan (1) általános képletű vegyületek, ahol Cy jelentése adott esetben mono- vagy diszubsztituált 2-R4,5-dihidro-furán-3-il-csoport, A jelentése alkiléncsoport és B jelentése -S- vagy -SO2- csoport, előállíthatók úgy is, hogy egy (29) általános képletű ciklopropán-származékot vizes alkálifém-hidroxid jelenlétében hidrolizálunk, így az (55) általános képletű 4-metoxifenil-származékokat kapjuk, ahol B’, R, R15 és R16 jelentése a fenti, amelyet azután
- egy (5) általános képletű alkildihalogeniddel, majd a kapott terméket egy (3) általános képletű aminnal reagáltatunk, vagy
- egy (52) általános képletű vegyülettei reagáltatunk, és így az (56) általános képletű aminoalkoxi-fenil-származékokat kapjuk, ahol B’, R, R3, R4, R15 és R16 jelentése a fenti, és A jelentése alkiléncsoport.
A kapott (56) általános képletű ciklopropán-származékokat azután 100 és 130 °C közötti hőmérsékleten fázistranszfer katalizátor, például trifenil-foszfin vagy trikaprilil-metÍl-ammónium-klorid jelenlétében hevítünk, így a kívánt (1) általános képletű vegyület 2,3-dihidro-furán-származékát kapjuk szabad fázis formájában.
Ha az előállítandó terméket só formájában kaptuk, ebből a szabad bázis előállítható úgy, hogy egy bázikus ágenssel, például alkálifém-karbonáttal, például kálium-karbonáttal vagy egy alkálifém-bikarbonáttal, például nátrium-bikarbonáttal kezeljük.
A reakciót általában vízben vagy szerves oldószerben, például metilén-kloridban, alkalmas oxidálószer, például nátrium-perjodát, kálium-permanganát vagy 3klór-perbenzoesav jelenlétében hajtjuk végre.
Az alkalmazott oxidálószertől függően szulfoxidok vagy szulfonok keveréke kapható.
A szabad bázis formájában kapott (1) általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható sóvá alakíthatók alkalmas szerves vagy szervetlen savval reagáltatva. Ilyen savak például oxálsav, maleinsav, fumársav, metánszulfonsav, benzoesav, aszkorbinsav, pamoinsav, borostyánkősav, hexaminsav, biszmetilénszalicilsav, etán-diszulfonsav, ecetsav, propionsav, borkősav, szalicilsav, citromsav, glukonsav, tejsav, malinsav, cinnaminsav, mandulasav, citrakoninsav, aszpartinsav, palmitinsav, sztearinsav, itakonsav, glikolinsav, p-amino-benzoesav, glutaminsav, benzolszulfonsav vagy teofillin-ecetsav, lizin vagy hisztidin.
A 4117128 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a monoalkil- vagy dialkilamino-alkoxi-benzolszulfonil-benzofuránok vagy -benzotiofének a kardiovaszkuláris területen farmakológiái hatással rendelkeznek.
Kísérleteink során megvizsgáltuk az ott ismertetett vegyületeket, különösen a 2-etil- vagy 2-n-butil-3-[4(2-dietil-amino-etoxi)-benzolszulfonil]-benzofuránt.
Az eredmények azt mutatták, hogy kutyák esetén intravénásán adagolt 10 mg/kg dózis csak gyenge aantiadrenerg hatást és gyakorlatilag semmi β-antiadrenerg hatást mutattak.
Meglepő módon úgy találtuk, hogyha a benzolszulfonil-benzofuránok vagy -benzotiofének mono- vagy dialkil-amino-alkoxi-láncát egy aralkil-amino-alkoxilánccal cseréljük ki, a kapott vegyületek sokkal nagyobb a- és β-antiadrenerg aktivitást mutatnak, mint az ismert vegyületek.
Például az aralkil-amino-alkoxi-benzolszulfonilbenzofuránok és -benzotiofének már 0,1-1,5 mg/kg dózisnál majdnem teljes α-adrenerg gátló hatás és jelentős β-antiadrenerg hatást mutatnak.
Hasonló értékes antiadrenerg tulajdonságokat találtunk az aralkil-amino-alkoxi-benzolszulfonil-benzofuránokhoz és -benzotiofénekhez hasonló szerkezetű vegyületek esetén, amelyekben azonban a benzofurán-, illetve benzotioféncsoportot más, karbociklusos vagy heterociklusos csoporttal cseréltük ki.
Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egyik előnyös csoportját képezik azok az (1) általános képletű vegyületek, valamint farmakológiailag elfogadható sóik, ahol Cy, R4 és A jelentése az (1) általános képletnél megadott, B jelentése -S02-csoport és R3 jelentése -Alk-Ar-csoport.
Különösen értékesek azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, ahol R4 és A jelentése az (1) általános képletnél megadott, B jelentése -SO2-csoport, R3 jelentése-Alk-Ar-csoport, és Cy jelentése a következő:
- indolizÍn-3-il-,
- benzofuril- vagy benzotienil; különösen 2-Rbenzofur-3-il- és 2-R-benzotien-3-il-,
- kinolinil-, például 2-R-kinolin-3-il-,
- pirrolo[l,2-b]piridazinil-, különösen 6-R-pirrolo[l,2-b]-piridazin-5-il-,
- pirazolo[l,5-a]piridil-, különösen 2-R-pirazolo[l ,5-a]pirid-3-il-,
- 4,5-dihidrofuranil-, különösen 2-R-3,4-dihidrofurán-3-il-,
HU 207 990 Β
- fenil-, különösen 2-R-fenil-,
- naftil-, különösen 2-R-l-naftil-,
- indolil-, különösen 2-R-indol-3-il- vagy l-Rn-2R-indol-3-il-csoport.
Például a 2 341578 számú francia szabadalmi leírás és az Eur. J. Med. Chem. 1977, 12, No. 4pp. 345-350 helyen ismerteti a 2-etil-, 2-n-propil- vagy 2-n-butil-l[4-(3-di-n-propil- vagy 3-di-n-butil-amino-propoxi)benzoil]-indolizint és az adott esetben a benzoil csoportban dimetilezett származékát.
Ezeknek az ismert vegyületeknek az antiadrenerg aktivitását írták le. Kísérleteink szerint azonban ez nem volt bizonyítható vagy a hatás olyan alacsony értékű volt, amely terápiás szempontból nem elégséges.
Más monoalkil- vagy dialkil-amino-alkoxi-benzoilszármazékok szintén ismertek. így például a következő irodalmi helyeken a következő alapvegyületek monoalkil- vagy dialkil-amino-alkoxi-benzoil-származékát ismerteti:
- tiofén [(J. Med. Chem. V, 13 (3) pp. 359-366 (1970)]
- naftalin és dihidronaftalin [Chim. Ther. V, 7 (5) pp. 369-377]
- piridin [Ing. Cilim. V, 59 (283) pp. 3-13 (1977)]
- tieno[3,2-c]piridin [Heterocycles, V, 22 (5), pp. 1235-1247 (1984)]
- indol [Eur, J. Med. Chem. - Chim. Ther. V, 12 (5) pp. 483-487 (1977)]
- furán (2400515 számú francia szabadalmi leírás)
- kromon (4220645 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Az ezekkel a vegyületekkel végzett kísérletek azt mutatták, hogy ezek közül néhány antiadrenerg aktivitást mutat, amely azonban olyan alacsony, hogy nincs terápiás értéke.
Emellett úgy találtuk, hogy a 4117 128 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekhez hasonló, mono- vagy dialkil-amino-alkoxi-benzolszulfonil-származékok, amelyekben azonban a benzofurán- vagy benzotioféncsoportot más karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel helyettesítjük, sokkal értékesebb antiadrenerg tulajdonságokat mutatnak, mint az említett szabadalomból ismert szulfonilszármazékok vagy azok benzoilszármazékai.
így például a- és β-antíadrenerg tulajdonságokat figyeltünk meg kutyák esetén, amikor intravénás úton mindössze 0,1-1,5 mg/kg (1) általános képletű monovagy dialkil-amino-alkoxi-benzolszulfonil-származékokat adagoltunk, ahol Cy benzofuril- vagy benzotienilcsoporttól eltérő, például kinolinil- vagy pirrolo[l ,2b]piridazinil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek egy másik értékes csoportját képezik azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol R4 és A jelentése az (1) képletnél megadott, B jelentése -SO2-csoport, és R3 jelentése alkilcsoport, azzal az a megkötéssel, hogy Cy benzo[b]furil- vagy benzo[b]tienil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek különösen értékes csoportját képezik azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol R4 és A jelentése az (1) képletnél megadott, B jelentése -SO2-csoport, R3 jelentése alkilcsoport és Cy jelentése a következő:
- kinolinil-, különösen 2-R-kinolin-3-il,
- pirrolo[l,2-b]piridazinil-, különösen 6-R-pirrolo[l,2-b]-piridazin-5-il,
- pirazolo[l,5-a]piridil-, különösen 2-R-pirazolo[l,5-a]-pirid-3-il,
- 4,5-dihidrofuranil-, különösen 2-R-4,5-dihidrofurán-3-il-,
- indolil-, különösen 2-R-indol-3-il- és 1-Rir2-Rindol-3-il-,
- indolizin-3-il-csoport.
Ezenkívül úgy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kalciumgátló aktivitása legalább akkora, ha nem nagyobb, mint az ismert vegyületekkel végzett tesztekben megfigyelt aktivitás. Az ismert vegyületekkel ellentétben tehát a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antikalcium és aés β-antiadrenerg komponensekből összetevődő farmakológiái spektrumot mutat, kiegyensúlyozott intenzitással, amelynek terápiás értéke van, például angina kezelésében.
Ahogyan R. Charlier in „Bruxelles Medical”, No. 9, September 1969, 543-560 helyen részletesen ismertetik, az antianginás gyógyszeres kezelésnek különösen az antiadrenerg típusú kardiovaszkuláris reakciókat kell antagonizálnia. Erre a célra az a-receptor-blokkolókat javasolják különösen.
Ezeknek a vegyületeknek a klinikai alkalmazása angina kezelésére azonban sikertelen volt, valószínűleg azért, mert az α-receptor antagonisták csak nagyon kismértékben semlegesítik az adrenerg rendszert, és a β-receptorok aktivitását nem befolyásolják.
Az angina pectorisos betegek fájdalmas rohama során fellépő, legkevésbé kívánatos hemodinamikus megnyilvánulások mindenekelőtt a szívet a β-receptorokat érintik.
Olyan gyógyszerekkel végzett kezeléseket is javasolnak, amelyek β-adrenerg receptor antagonisták. Ezek a vegyületek, amelyek valóban klinikai értékkel rendelkeznek, úgy csökkentik az anginás rohamokat, hogy a szív munkáját a szívverés lassításával csökkentik. A perifériás artériás ellenállásra azonban nem hatnak, amely tehát az α-tónus fokozódásával emelkedik.
Az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelések mindazonáltal bizonyos hemodinamikus paramétereket olyan irányban módosítanak, amely ezeknek a gyógyszereknek az értékéből angina pectorisos betegek esetén részben és szívbetegek esetén sokat levon.
Ha a β-blokkolókat antiadrenerg szempontból vizsgáljuk, világos, hogy csak a tachikardia és a szív összehúzódásának erősségének és sebességének fokozása semlegesítődik, az artériás hipertenzióra, beleértve az a-receptorok stimulálását is, a β-antagonisták nem hatnak.
Az angina pectorisos betegekre legveszélyesebb a β-receptorok stimulálása, amelyet a kardiovaszkuláris zavarok idéznek elő, emellett azonban az artériás hipertenzió szintén el nem hanyagolható szerepét játszik.
Emellett a β-receptorok blokkolása annak a veszé1
HU 207 990 Β lyét jelenti, hogy az a szívelégtelenségben szenvedő betegeket megfosztja attól a kompenzáló mechanizmustól, amely normálisan fellép a keringési elégtelenség korlátozására.
Ez a reflexmechanizmus, amelynek a fő komponense a β-adrenerg rendszer útját hasznosítja, vezet részben a szívösszehúzódás erősségének és sebességének fokozásához. Ennek megfelelően, ha ezt a rendszert blokkoljuk, a szívelégtelenségben szenvedő beteg funkcionális rosszabbodást észlel. Logikusan belátható tehát, hogy az olyan β-blokkolók alkalmazása, amelyeknek aktivitása tiszta és teljes, mindig veszélyt jelent a szívre.
Kívánatosnak látszik tehát nem komplett a- vagy β-antagonista tulajdonságok után kutatni, az ezek által előidézett klinikai mellékhatások miatt. Logikusabbnak látszik a kardiovaszkuláris zavarokat, amelyek az adrenergrendszer mint egész hiperstimulálását jellemzik, inkább enyhíteni, mint megszüntetni.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek teljesítik ezt a kívánalmat, mivel ezek inkomplett a- és β-típusú antiadrenerg tulajdonságokat mutatnak. Ezek tehát nem β-blokkolók, hanem adreno-lassítók, azaz az a- és β-adrenerg reakciók részleges antagonistái, és mentesek a β-blokkolók fent felsorolt hátrányaitól.
Emellett a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kalcium-gátló aktivitása a kardiovaszkuláris hatások farmakológiai spektrumának a reménykeltő kiegészítője.
Ismeretes, hogy a kalciumionok transzportja következményében a szívsejtekben végbemenő hatás fő komponense, ennek megfelelően ez a transzport alapvető szerepet játszik az elektromos vezetésben, valamint az abban esetleg előforduló zavarokban (aritmia). Az is ismeretes, hogy a kalciumionok, amelyek a sima izmokban az értágulat szintjét befolyásoló ingerlésösszehúzódás kapcsolatban részt vesznek, ugyanolyan körülmények között kritikus szerepet játszanak az angina pectoriszos rohamokban.
Azok a vegyületek, amelyek kalcium-antagonisták, a sejtmembránon hatnak szelektív módon gátolva a kalciumot, hogy részt vegyen az artériás sejtekben az összehúzó folyamatban.
Egyre világosabbá válik, hogy a kalcium-inhibitorok és a β-adrenerg inhibitorok kombinálása jobb klinikai eredményeket hoz, mint ha a két inhibitort különkülön alkalmazzuk (J. A. M. A. 1982, 247, 1911— 1917).
Emellett úgy tűnik, hogy jelenleg nem létezik olyan β-blokkoló, amely emellett jelentős gátlóhatást mutatna a kalcium-transzport vonatkozásában.
Ebből a szempontból a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek mind antikalcium aktivitást, mind a- és β-antiadrenerg aktivitást mutatnak, alapvető értéket képviselnek, mivel ezek sokkal szélesebb körben alkalmazhatók, mint azok, amelyek csak β-blokkolók vagy csak kalcium-gátlók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az a- és β-antiadrenerg aktivitás mellett az oxigén gazdaságosabb felhasználását biztosító hatással is rendelkeznek, ezáltal olyan esetekben alkalmazhatók, amikor az angina szindrómája a tradicionális β-blokkolókkal gyógyíthatók. Ezeknek a vegyületeknek azonban az a nagy előnye, hogy anti-kalcium hatásuk következtében az angina kezelésében olyan szindrómák esetén is alkalmazhatók, amelyeket a koronaartériákban fellépő görcs okoz, amelyeket jelenleg például diltiazem, verapamil vagy nifedipin segítségével szüntetnek meg.
Emellett a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak a koszorúér áramlásának fokozására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kardiovaszkuláris tulajdonságait a következő farmakológiai tesztekben határoztuk meg.
I. Kalciumgátló tulajdonságok
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kalciumtranszport-gátló tulajdonságait a membránon úgy határoztuk meg, hogy izolált patkány aortán kalciummal indukált depolarizációval kiváltott összehúzódás ellensúlyozását mértük. A sima izom membrán káliummal kiváltott depolarizációja a membránt az extracelluláris kalciumra nézve áteresztővé teszi, és így az izom összehúzódását indukálja. Ennek megfelelően a káliummal kiváltott depolarizálásra adott összehúzódási válasz gátlásának mértéke vagy a káliumos depolarizációra adott tónusos összehúzódás elernyedésének mértéke arra utal, hogy az illető vegyület mennyire gátolja a membrán áteresztő képességét a kalciumionokra nézve.
A mérést a következőképpen végeztük:
Körülbelül 300 g testtömegű hím Wistar patkányok aortáját eltávolítottuk, és mintegy 40 mm hosszú és 3 mm széles csíkokra vágtuk.
Ezeket a darabokat 25 ml-es edényekbe helyeztük, amely módosított Krebs-bikarbonát-oldatot tartalmazott (112 mM NaCl; 5 mM KC1; 25 mM NaHCO3; 1 mM KH2PO4; 1,2 mM MgSO4; 2,5 mM CaCl2; 11,5 mM glükóz, 1000 ml desztillált víz), amelyen 5-7% széndioxidot tartalmazó oxigént vezettünk át, és 37 ’Con tartottuk. A preparátumot egy erő-mikroszenzorral kapcsoltuk össze, és az összehúzódási válaszokat egy kiírószerkezeten rögzítettük.
N erejű feszítést alkalmaztunk a preparátumokra. Ezt a feszítést tartottuk fenn 60 percen át a módosított Krebs-bikarbonát-oldatban, és az összehúzódást úgy indukáltuk, hogy a Krebs-bikarbonát-oldatot káliumKrebs-oldattal cseréltük ki (17 mM NaCl; 100 mM KC1; 25 mM NaHCO3; 1 mM KH2PO4; 1,2 mM MgSO4; 2,5 mM CaCl2; 11,5 mM glükóz, 1000 ml-ig desztillált víz). Amikor a preparátum összehúzódási válasza reprodukálhatóvá vált, a fürdőhöz a találmány szerinti vegyületek adott mennyiségét adtuk. 60 perccel később új görcsöt indukáltunk kálium-depolarizálással.
A kapott eredményeket a tesztvegyülettel végzett inkubálás előtti maximális összehúzódás százalékában fejeztük ki.
A következő táblázatban összefoglaljuk az (1) általános képletű vegyületekkel kapott eredményeket, amelyeket szabad bázis, hidroklorid vagy oxalát formájában alkalmaztunk.
HU 207 990 Β (58) általános képletű vegyűlet
Példa- szám cy Am % maximális összehúzó hatás
10-6 M 1O’7M 10~* M 109M
20. L Jl J-CjH^-izo -N(n-C4H9)2 22,4 67,3 - -
21. L X j-c H -izo OCH, t»3 _/ -«η,ι,-θ·”. 3,7 54 89,7 -
16. -N(n-C4H9)2 0 18,9 83 -
17. AAC37-Í20 v-n CH Z OCH3 0 15,1 67,1 84,9
18. θ^-03Η7-ίζο -NH-C(CH3)3 13,2 66,5 84 -
22. fl)C3H7iz.0 cii3 , 0C113 -N-(CH2)2-^~<>-OCll3 - 0 18,1 68,1
9. 0' OCH.. ?3 _/ ~Ü-(Ctl2)2-<^y °CH3 21,4 73,7 - -
10. 0' -N(n-C4H9)2 32,4 85,3 - -
11. 1 -N(n-C4H9)2 47,5 64,8 - -
HU 207 990 Β
Példa- szám Cy Am % maximális összehúzó hatás
ÍO^M 10-’M 10-*M io-9m
1. l· N '1 3 7 CH3 _ x0CII3 -N-( CH2)2-U ^>-OCH3 - 9,5 34,1 68,7
12. OCH. cn3 / 3 -n-(CH2)2- fi ~S-och3 2,6 19,7 60,4 81,7
13. ^jL0JC3H7_n 3· -Z™3 ' -N-(CH2)2- <^^>.-OCH3 9,3 38,3 80,9 -
14. OCH. / 3 -n-(CH2)2-Z \-och3 9,7 45,3 68,9 -
15. OCH, A -N-(CH2)2- /^>-ocn3 36,8 59 76 -
19. tjl-CA-izo OCH, ch3 _/ 3 -n-(ch2)2- Zh”\-och3 1 8,2 66,7 78,3 -
23. V-ve» OCH ch3 / -n-(ch2>2- fi \>-°ch3 43,2 86 89,8
24. V-C37-‘“ -N(n-C4H9)2 4,0 59,4 90,3 -
25. Ih)-c3H7-ízo -NH-C(CH3)3 10,3 77,9 94,3 -
HU 207 990 Β
Példa- szám Cy Am % maximális összehúzó halás
1OZ’M 107M 1OZM 10’9M
60. 0-c3h7-izo OCII CH ' -n-(cii2) 2-<A A>-och3 3,7 21,7 59,3 93,3
61. A- -NHn-C4H9)2 - 43,2 - 89,1
49. 0)- OCH “3 „ -N-(CH2)2-<X \>-OCH3 16,8 62,8 83,3 -
63. Q-C2% -N-(n-C4H9)2 4,2 43,4 85,1 -
55. L Jl -ÍZo Y NZ ' OCH CH · 1 J _ -H-(CH2)2~<?: ^>-0CIl3 0 5,1 34,5 71,4
52. ^/LnJ-C3H7-1ZO » II _N-(n-C4H9)2 4,9 37,4 66,0 -
56. 1 Ί í p H \,z J ' í CH3 -N-(n-C4H9)2 0 15,1 71,0 84,6
34. OCH cu3 _' -NH- C1I2 -<A ^>-OCII3 8,7 11,2 61,9 87,0
36. OCH • « d -NH- (CH 2) 2- // -°C113 0 21,3 56,9 -
HU 207 990 Β
Példa- szám Cy Am % maximális összehúzó hatás
ÍO+M 10-?M 10-*M io-9m
66. Cl OCH. ch3 · 3 -N-ÍCH^--OCH3 59,8 68,7 ' 91,4 -
70. N__j- -N-(n-C4H9)2 13,7 66,7 90,6 -
72. ζΚ’·,ζ° -N-(n-C4H9)2 10,0 38,7 75,8 -
41. . 0 14,6 50,6 81,4 -
67. Cl 1 xA.-ch,-n/A\- -N-(n-C4H9)2 66,2 77,5 85,7 -
57. k A Ac3H7_i2D CH3 OCH ch3 1 -N- CH2 ^>-OCH3 - 11,8 25,0 81,8
58. VY ' CH3 -NHC-(CH3)3 8,1 51,7 84,5 -
69. 0íT -N-(n-C4H9)2 5,8 16,8 54,6 75,3
68. -NH-C-(CH3)3 5,4 28,1 76,1 92,5
HU 207 990 Β
Példa- szám Cy Am % maximális összehúzó hatás
10+M 10+M 10+M 10+M
64. -NH-C-(CH3)3 2,7 52,2 92,3 -
62. 0-cA OCH ?»3 ’ -N_(CH2)2-<^ x>-0CH3 - 6,0 66,1 84,8
51. L 1 j-C ll -izo XNZ 3 ‘ 1 H OCH Cll ’ J -N- (CH2) 2-<^ ^>-OCH3 - 11,9 62,9 83,6
59. 1 CH3 OCH ι 3 -fí(CH2)2'<\~^>OCH3 CH3 . - - 41,1 -
(64) általános képletű vegyület
Példa- szám Cy Γ) Am % maximális összehúzó hatás
10+M 10+ M 10+ M 10+M
35. 2 OCH íH, 3 Μ-αι2-/· %-οαι3 - 4,7 53,3 83,9
37. \\ zk -izo 2 OCH ch3 ' 3 -h-(ch2)2-<Q>-och3 - 11,1 53,9 -
38. L !\ ÜC H -iZo V 0 4 OCH ch3 -n-ch2-<^~^>-och3 3,8 31,5 61,0 80,8
39. jJ-C3H7-iz'o 4 OCH Cll ’ 3 -N-(CH2)2-<^r~^>-0CH3 - 33,6 53,1 -
HU 207 990 Β (59) általános képletű vegyület
Példa- szám Cy B’ Am % maximális összehúzó hatás
io-5m ΙΟ-6 M 1(T7M
5. a V -SO2- -s-<ca2)2-ZS-ora3 33,3 81,7 87,5
4. 0- -SO2- -N(n-C4H9)2 37 84,7 88,9,
8. 0- -SO2_ -NH-C-(CH3)3 70,6 87,1 -
6. 0- -SO2- -N(n-C4H9)2 20,2 75,5 89,7
7. 0- -so2- och3 CH3 —< -N- (CH'2) 2- -och3 14 70,7 88
2. 0- -s- -N(n-C4H9)2 2,6 58 86,2
3. sA, u- -s- OCH C«3 / 3 -N- (CH2) 2- \ -OCH3 3,1 59 85
26. w -s- C»3 -k-<ch2)2-<Uj>-och3 3,0 64,2 85,4
28. 00 -so2- OCH, ch3 ' J -X-(CH2)2-<^~A>-OCH3 19,2 73,1 86,6
HU 207 990 Β
Példa* szám Cy B’ Am % maximális összehúzó hatás
10-5M 10+’M 10'7M
27. -S- óra, CH3 ÍCH2)2<0> OCH3 6.7 55,0 90,2
21. 23 -so2- OCH, CH3 -x-(ch2)2-<^ ^>-och3 - 26,9 79,6
73. 00- -so2- -N-(n-C4H9)2 - 50,7 86,2
43. 0- ΪΓ ch2 G -so2- OCH ^3 * -Ma,2>2-<+2>-ocH3 23,5 66,7 87,5
42. ,r_N u- ÓH(CH3)2 -so2- OCH ch3 -X-(CH2)2-<^ ^>-0CH3 65,8 92,4 87,3
46. (jl-C3H7-Í20 t -so2- och, 'CH3 -uh2)2-<^2>-°ch3 15,1 62,5 87,6
65. C^~C2H5 -S02- -NHC(CH3)3 - 32,0 83,3
71. á J-c h7-izo N J ' 1 W -so2- -N-(n-C4Hg)2 38,6 79,3 90,4
26. CO -S02- OCB, CE3 3 '(CH2)2'V-Z'°CH3 19,2 73,1 86,6
HU 207 990 Β
Összehasonlításképpen, ismert vegyületekkel a következő eredményeket kaptuk:
(60) általános képletű vegyület
Példaszám R % maximális összehúzó hatás
ÍO^M 10“7M io-8m
A n-C4H9- 25 60,3 84,3
B -c2h5 52,2 84,9 -
(61) általános képletű vegyület
Példaszám R Rí R2 Am % maximális összehúzó hatás
ÍO^M io-7m
C II-C4H9 H H -N(n-C4H9)2 25,0 74,4
D -c2h5 ch3 ch3 -N(n-C4H9)2 19,3 64,7
E -c2h5 H H -N(n-C3H7)2 37,9 89,1
II. Antiadrenerg tulajdonságok
Ebben a tesztben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek epinefrinnel kiváltott vérnyomás emelkedés csökkentését (anti-α hatás) és az izoprenalinnal indukált szívverés-gyorsulás csökkentését (antiβ hatás) mértük kutyákon, amelyeket előzőleg pentobarbitallal elaltattunk és atropinnal kezeltünk.
Minden kutya esetén megmértük azt az epinefrin dózist (3 és 10 gg/kg között), amely a vérnyomást körülbelül 133xl02 Pa-lal (reprodukálható módon emelte, és azt az izoprenalindózist (1-2 pg/kg), amely a szívverést körülbelül 70/perc-cel reprodukálható módon emelte. Az így meghatározott epinefrin és izoprenalin dózist injektáltuk felváltva 10 percenként, és miután két sikeres referencia-választ kaptunk, a tesztvegyületet adagoltuk intravénásán.
Anti-α. hatás
A tesztvegyülettel kapott hipertenzió-csökkenés százalékát az előzőleg kapott hipertenzióra (körülbelül 133X102 Pa) vonatkoztatva határoztuk meg.
Anít-β hatás
A tesztvegyülettel kapott, szívverési arány fokozásának csökkenését az előzőleg mért referencia-tachi- 50 kardiára (körülbelül 70 ütés) vonatkoztatva százalékosan határoztuk meg.
A vémyomáscsökkenésben és a szívverési arány csökkenésében kapott eredményeket a következőképpen fejezzük ki:
+: csökkenés <50%, ++: csökkenés >50%, +++ : majdnem teljes csökkenés.
Az eredményeket a következő táblázatokban foglaljuk össze:
Táblázat
Példaszám Dózis anti-α hatás anti-β hatás
1. 0,13 +++ ++
5. 11,2 ++ ++
9. 10,1 +++
10. 4,9 + ++
11. 5,89 ++ ++
12. 0,1 +++ +
13. 1,3 +++ +
14 0,6 +++ ++
15. 1,2 +++ ++
16. 0,12 ++ +
17. 0,13 +++ ++
18. 0,52 ++ +
19. 3 +++ ++
20. 1,2 +++ +
21. 1,3 +++ +
22. 0,13 +++ +
23. 3 +++ ++
60. 0,12 +++ +++
Összehasonlításképpen az ismert vegyületek a következő antiadrenerg hatást mutatták:
Vegyület Dózis (mg/kg) antihatás antihatás
A 10 + 0
B 10 +++ +
C 10 + 0
D 10 + +
E 10 + ++
F* 10 - 0
* - 2-etii-l-{4-[3-(di-n-butil-amino-propil-oxi]-benzoil }-indolizin.
HU 207 990 Β
A kapott eredmények tehát azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az ismert vegyületekhez képest jobb a- és β-antiadrenerg aktivitást mutatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát alkalmasak gyógyszerkészítmények hatóanyagaként.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények bármilyen, a humán vagy állatgyógyászatban alkalmas formában elkészíthetők. Az adagolási egység lehet például bevont vagy be nem vont tabletta, kemény vagy lágy zselatinkapszula, csomagolt por, szuszpenzió vagy szirup orális alkalmazásra, kúp rektális alkalmazásra vagy oldat vagy szuszpenzió parenterális alkalmazásra.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény adagolási egységenként például orális alkalmazásra 50-500 mg, rektális alkalmazásra 50200 mg és parenterális alkalmazásra 50-150 mg hatóanyagot tartalmazhat.
Az alkalmazás módjától függően a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények úgy állíthatók elő, hogy legalább egy (1) általános képletű vegyületet vagy annak nemtoxikus sóját alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal keverjük. Hordozó és/vagy egyéb segédanyagként például laktózt, keményítőt, talkumot, magnézium-sztearátot, polivinil-pirrolidont, alginsavat, kolloid szilícium-dioxidot, desztillált vizet, benzilalkoholt és édesítőszereket alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
7. példa
2-Izopropil-3-[4-{3-[n-metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenil-etil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]-indolizin-oxalát (SR 33 700 A)
a) J-Etoxi-karbonll-2-izopropÍl-3-(4-metoxi-benzo Iszulfonil)-indolizin
114 ml 1,2-diklór-etánban feloldunk 13,4 g (0,058 mól) l-karbo-etoxi-2-izopropil-indolizint és
12,7 g (0,061 mól) 4-metoxi-benzolszulfonil-kloridot. Az oldatot 0 °C-on keverjük, és hozzáadunk 23 g (0,174 mól) alumínium-kloridot kis részletekben.
Az adagolást 30 perc múlva befejezzük, és a reakcióelegy hőmérsékletét 4 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. Ezután az elegyet jégre öntjük, és hozzáadunk 20 ml koncentrált sósavat, A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd a szerves fázist dekantáljuk, és háromszor vízzel mossuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, így 24,8 g fekete olajat kapunk (elméleti kitermelés 23,28 g). A kapott olajat szilícium-dioxid oszlopon tisztítjuk, eluálószerként először 10% etilacetátot tartalmazó n-hexánt, majd 20% etil-acetátot tartalmazó n-hexánt alkalmazunk.
Ilyen módon 3,25 g cím szerinti terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Kitermelés 13,95%, op.: 103-104 °C (hexán/metilén-klorid).
b) l-Karboxi-2-izopropil~3-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-indolizin
100 ml lítium-kloríd és 25 ml etántiol elegyében
6,7 g (0,050 mól) alumínium-kloridot szuszpendálunk. A szuszpenziót 0 ’C-on keverjük, és hozzáadunk 2,5 g l-etoxi-karbonil-2-izopropil-3-(4-metoxi-benzolszulfonil)-indolizint metilén-kloridban. Az adagolást 15 percig végezzük, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és ezen a hőmérsékleten 45 percig állni. Ezután jégre öntjük, keverés közben hozzáadunk 5 ml koncentrált sósavat, és a reakcióelegyet etil-éterei kétszer extraháljuk. Az éteres extraktumokat összegyűjtjük, háromszor 30 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist megsavanyítjuk, ekkor csapadék képződik.
Ilyen módon 1 g nyers, cím szerinti terméket kapunk bézs színű szilárd termék formájában. Kitermelés 44,6%.
c) Izopropil-3-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-indolizin g (2,58 mmól) l-karboxi-2-iz.opropil-3-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-indolizint 200 °C-on 2 percig hevítünk. Az így kapott fekete maradékot metilén-kloriddal felvesszük, és a csekély oldhatatlan fázist leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, így 0,8 g barna olajat kapunk (elméleti kitermelés 0,867 g). A kapott olajat szilícium-dioxid oszlopon tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,6 g zöld színű olajat kapunk. Kitermelés 68,6%, tisztaság 97,5%.
d) 2-Izopropil-3-[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$fenetil)-amino-propíl-oxi}-benzolszulfonil]-indolizin-oxalát
0,510 g (1,57 mmól) 2-ízopropil-3-(4-hidroxibenzolszulfonil)-indolizin, 0,5 g kálium-karbonát és 5 ml dimetil-szulfoxid elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután az elegyhez hozzáadunk 0,524 g (1,45 mmól) l-klór-3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi^-fenetil)-amino]-propánoxalátot. A keverést 16 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 5 óra hosszat 50 °C-on folytatjuk. Ezután a dimetil-szulfoxidot vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel felvesszük. A reakcióelegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az extraktumokat vízzel kétszer mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Szűrés után a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 0,845 g borostyánkő színű olajat kapunk. Ezt az olajat szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat%, 10 térfogat%, majd 20 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk, így 0,583 g cím szerinti terméket kapunk szabad bázis formájában (kitermelés 63%, tisztaság 99,4%).
0,530 g így kapott bázist oxálsav éteres oldatával kezelünk. Az oxalátot etil-acetát/metanol/etil-éter elegyéből kristályosítjuk.
Ilyen módon 0,473 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, op.: 135— 137’C.
HU 207 990 Β
2. példa
4-{4-[3-(Di-n-butil-amino-propil-oxi]-fenil-tio}-fenil-tio}-piridln-dioxalát (SR 33 683 A)
a) 4-(4-Hidroxi-fenil)-lio-piridin
0,0386 mól 4-(4-metoxi-fenil-tio)-piridin-hidroklorid és 100 ml 47%-os hidrogénbromid elegyét 6 óra hosszat forrponton hevítjük. A hidrogén-bromid fölöslegét forgóbepárlóban desztilláljuk, és a maradékot vízzel felvesszük. Az oldatot etil-észterrel kétszer mossuk, nátrium-hidroxid vizes oldatával semlegesítjük. A képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 60 °C-on megszárítjuk. így 96%-os kitermeléssel a cím szerinti terméket kapjuk, op.: 240 °C (heptán/izopropanol 6:4).
b) 4-{4-[3-(Di-n-butil-amino)-propil-oxi]-feniltioj-piridin-dioxalát
0,014 mól 4-(4-hidroxi-fenil-tio)-piridin és 3 g finomra tört vízmentes kálium-karbonát 50 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát 30 percig keverjük. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 0,016 mól l-klór-3-(di-n-butil-amino)-propánt és a keverést 24 óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és szűrjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a kapott olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálőszerként metanolt használunk. így a kívánt vegyületet szabad bázis formájában kapjuk, amelyet éteres oxálsav oldattal oxaláttá alakítunk.
így a cím szerinti terméket 80%-os kitermeléssel kapjuk, op.: 153 °C (etanol).
Ugyanilyen módon állítjuk elő 4-[4-{3-[N-metil-N(3,4-dimetoxi-p-fenetil)-amino]-propil-oxi}-fenil-tio]piridin-oxalátot (SR 33682 A) (3. példa), op.: 150 ’C (etanol).
4. példa
2-{4-[3-(Di-n-butil-amino)-propil-oxi-benzolszulfomlj-pirldin-oxalát (SR 33 692 A)
a) 2-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-piridin
200 ml diklór-metánban feloldunk 0,052 mól 2-[(4metoxi-fenil)-tio]-piridin-hidrokloridot. Az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, és keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 0,156 mól 3-klór-perbenzoesav 200 ml diklórmetánnal készült oldatát. A reakcióelegyet további 15 percig 0 °C-on keverjük, majd hagyjuk 25 ’C-ra melegedni. A reakcióelegyet ezután nátrium-karbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és forgó bepárlóban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálőszerként 1,2-diklór-etán és etil-acetát és 95:5 térfogat arányú elegyét használjuk. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet 78%-os kitermeléssel kapjuk, op.: 112 ’C (izopropanol).
Ugyanilyen módon állítunk elő 4-(4-metoxi-benzolszulfonil)-piridint, op.: 104 °C (heptán).
b) 2-(4-Hidroxi-benzolszulfonil)-piridin
0,028 mól (2-(4-metoxi-benzolszulfonil)-piridin és 70 ml 47% hidrogén-bromid elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat forraljuk. Ezután a hidrogén-bromid fölöslegét ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felveszszük, etil-éterrel mossuk, aktív szénnel kezeljük, és leszűrjük. A vizes oldatot ezután nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, a kivált csapadékot leszűrjük, és vízzel mossuk. A terméket vákuumban 60 °C-on megszárítjuk, és heptán és izopropanol 8:2 térfogatarányú elegyéből átkristályösítjuk.
Ilyen módon a cím szerinti terméket 88%-os kitermeléssel kapjuk, op.: 148 °C.
Ugyanilyen módon állítunk elő 4-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-piridint, op.: 215 ’C (heptán/izopropanol 7:3).
c)2-{4-[3-(Dl-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzolszulfonilj-piridin-oxalát
8,5 mmól 2-(4-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-piridin 50 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 3 g finomra tört vízmentes kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,015 mól l-klór-3-(di-n-butil-amino)-propánt. A keverést 24 óra hosszat folytatjuk, ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, oszlopon kromatografáljuk, eluálőszerként metanolt használunk. A kapott tiszta bázist oxálsav etil-éteres oldatával oxaláttá alakítunk. Ilyen módon a cím szerinti tennéket 50%-os kitermeléssel kapjuk, op.: 70 °C (etil-acetát).
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-P-fenetil)-amino]propil-oxi }-benzilszulfonil]]-piridin-oxalát (SR 33691 A) (5. példa) op.: 161,9 °C (etanol). 4-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzolszulfonil}-piridin-dioxalát (SR 33 685 A) (6. példa) op.:
122 °C (etil-acetát/etanol 1:1)
4-[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-3-fenetil)-amino]propil-oxi}-benzolszulfonil]-piridin-oxalát (SR 33680 A) (7. példa) op.: 160 ’C (etanol).
8. példa
-{4-[3-(Terc-butil-amino )-propil-oxi]-benzolszulfonilj-piridin-oxalát (SR 33 693 A)
0,2 mmól 2-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-piridin 25 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 1,5 g finomra tört vízmentes kálium-karbonátot. Az elegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 7,5 mmól l-klór-3(N-terc-butil)-amino)-propánt, a keverést 25 óra hosszat folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük. Etil-éterrel végzett extrakció után a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 185 °C-on 20 percig keverjük, majd vízzel felvesszük. Az elegyet vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, és etil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és leszűrjük. Az oldószer eltávolítása után a kapott nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálőszerként metanolt használunk. A kapott bázist oxálsav éteres oldatával oxaláttá alakítjuk. Ilyen módon a cím szerinti tennéket 23 %-os kitermeléssel kapjuk, op.: 147 ’C.
HU 207 990 Β
9. példa
4-{3-[N-Metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)-amino]propil-oxi}-benzolszulfonil-benzol-hidroklorid (SR
652 A)
a) (4-Hidroxi-benzolszulfonil)-benzol
0,05 mól (4-metoxi-benzolszulfonil)-benzol 150 ml vízmentes benzollal készült oldatához hozzáadunk 0,02 mól alumínium-kloridot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet zúzott jégre öntjük, a szerves fázist összegyűjtjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és szárazra pároljuk. Ilyen módon a cím szerinti terméket 68%-os kitermeléssel kapjuk, op.: 135 ’C.
b) 4-{3-[N-Metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil-benzol-hidroklorid 0,0147 mól (4-hidroxi-benzolszulfonil)-benzol ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 0,0294 mól kálium-karbonátot és 0,0147 mól l-klór-3-[N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)-amino]-propánt.
A reakcióelegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 60 ml vizet. Etil-éterrel végzett extrakció után a szerves fázist megszárítjuk, és szárazra pároljuk, így olajos terméket kapunk. A kapott bázis éteres oldatához sósav éteres oldatát adjuk, így a hidrokloríd sót kapjuk. Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk 30%-os kitermeléssel, op.: 114 ’C (etanol).
Ugyanilyen módon állítjuk elő 4-[3-(di-n-butilamino)-propil-oxi]-benzolszulfonil-benzol-oxalátot (SR 31810 A) (10. példa), kitermelés 48%, op.: 7881 °C (izopropanol).
11. példa
2-n-Butil-l-{4-[3-(di-n-butil-amino)~propil-oxi]benzolszulfonil}-benzimidazol-oxalát (SR 33 631 A)
a) 2-n-Butll-l-(4-[3-bróm-propoxi]-benzolszulfonil)-benzimidazol
3,5 mmól 4-(3-bróm-propoxi)-benzolszulfonil-klorid 3,5 mmól 2-n-butil-benzimidazol és 3,5 mmól trietil-amin 15 ml dioxánnal készült oldatát 7-8 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon a cím szerinti terméket 50%os kitermeléssel kapjuk.
b) 2-n-Butil-l-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]benzolszulfonil}-benzimidazoloxalát
1,7 mmól 2-n-butil-l-(4-[3-bróm-propoxi]-benzolszulfonil)-benzimidazol 15 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 3,4 mmól n-butil-amint. A reakcióelegyet 17 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 50 ml vízbe öntjük. Extrakció után az éteres bázist megszárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát elegyét használjuk. így 50%-os kitermeléssel olaj formájában kapjuk a cím szerinti terméket, szabad bázis formájában. A kapott szabad bázist éterben oldjuk, és oxálsav éteres oldatával oxaláttá alakítjuk.
így a cím szerinti terméket kapjuk, amelyet etanolból átkristályosítunk.
12. példa
2-IzopropÍl-3-[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil-benzofurán-oxalát (SR 33 670 A)
2,1 mmól 2-izopropil-3-(4-hidroxi-benzolszulfonil)benzofurán, 2 mmól l-klór-3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxiP-fenetil)-amino]-propán és 0,2 mmól kálium-karbonát 2 ml Ν,Ν-olimetil-formamiddal készült elegyét 100 ’C-on 1 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetát jelenlétében desztilláljuk. Ezután az elegyet nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, és az oldatot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metanolt használunk. A szabad bázis formájában kapott olajos terméket etil-acetáttal felvesszük, és 1 ekvivalens oxálsav éteres oldatát adjuk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük és átkristályosítjuk.
Ilyen módon a cím szerinti terméket 90%-os kitermeléssel kapjuk, op.: 151-158 °C (metanol/etil-acetát).
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2-n-Propil-3-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)-amino]-propil-oxi)-benzolszulfonil]]-benzofuránoxalát (SR 33689) (13. példa) op.: 143-144 ’C (metanol/etil-acetát)
2-n-Propil-3-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-P-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfoníl]]-benzotiofénhemioxalát (SR 33 688 A) (14. példa) op.: 148-149 ’C (metanol/etil-acetát).
15. példa
2-n-ButiÍ-3-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-di.metoxi-$-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonÍl]]-benzofurán-hidroklorid (SR 33 646 A)
a) 2-n-Butil-3-[4-(3-bróm-propil-oxÍ)-benzolszulfonil]-benzorufán
0,02 mól 2-n-butiI-3-(4-hidroxi-benzolszulfonil)benzofurán 150 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 0,06 mól finomra tört vízmentes kálium-karbonátot. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 0,1 mól 1,3-dibróm-propánt, és a reakcióelegyet 6 óra hosszat 50 ’C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot diklór-etánnal felveszszük, vízzel, majd hígított nátrium-hidroxiddal, és végül vízzel mossuk. A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, és a kapott olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon a cím szerinti terméket 43%-os kitermeléssel kapjuk.
b) 2-n-Butil-3-[[4-{3-[N-metU-N-(3,4-dimetoxi-$fenetÍl)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-benzofurán-hidroklorid
8,6 mmól 2-n-butil-3-[4-(3-bróm-propil-oxi)-benzolszulfonilj-benzofurán, 4 g vízmentes kálium-karbonát és 0,015 mól N-metil-3,4-dimetoxi-P-fenetil-amin 50 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 24 óra
HU 207 990 Β hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-etán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az így kapott bázist éteres sósavval hidrokloriddá alakítjuk. Ilyen módon a cím szerinti terméket 38%-os kitermeléssel kapjuk, op.: 60 °C (diizopropil-éter).
16. példa
2-Izopropil-3-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propll-oxi]benzolszulfonll}-pirazolo[l,5-a]piridin-oxalát(SR 33 684 A)
a) 2-Izopropil-3-(4-metoxi-benzolszulfonil)-pirazolo[l,5-a]piridin
0,03 mól 2-izopropil-pirazolo[l,5-a]piridin és 0,03 mól 4-metoxi-benzolszulfonil-klorid 60 ml diklóretánnal készült oldatát -24 °C-ra lehűtjük. Ezután egyszerre hozzáadunk 0,068 mól alumínium-kloridot, és a reakcióelegy hőmérsékletét 3 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és etil-acetát jelenlétében desztilláljuk. Ezután nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott szilárd terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így fehér kristályos terméket kapunk.
Ilyen módon 0,018 mól cím szerinti terméket kapunk 60%-os kitermeléssel, op.: 138-139 °C.
b) 2-Izopropil-3-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-pirazolo[l,5-a]piridin
0,012 mól 2-izopropil-3-(4-metoxi-benzolszulfonil)-pirazolo[l,5-a]piridin és 0,054 mól piridin-hidroklorid elegyét 1 óra hosszat 220 °C-on hevítjük. Ezután vizet adunk hozzá, és az elegyet etil-acetát jelenlétében desztilláljuk. A reakcióelegyet nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott szilárd terméket izopropil-éterből átkristályosítjuk, így fehér kristályos tennéket kapunk.
Ilyen mórion 0,012 mól cím szerinti terméket kapunk 99%-os kitermeléssel, op.: 146,2 °C.
c) 2 -Izopropil-3-{4-[3-(di-n-butilamino)-propiloxi]-benzolszulfonil}-pirazolo[l,5-a]piridin-oxalát 3 mml 2-izopropil-3-(4-hidroxi-benzolszulfonil)pirazolo[l,5-a]piridin, 3 mmól l-klór-3-(di-n-butilamino)-propán és 4 mmól kálium-karbonát 6 ml N,Ndimetil-fonnamiddal készült elegyét 40 percig 100 ’Con keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetát jelenlétében desztilláljuk. Ezután a reakcióelegyet nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyét használjuk. Az olaj fonnájában kapott szabad bázist 1 ekvivalens oxálsav éteres oldatával kezeljük, a képződött csapadékot leszűrjük, és etil-éter és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk.
Ilyen módon 2,8 mmól cím szerinti terméket kapunk 92%-os kitermeléssel, op.: 72 °C.
Ugyanilyen módon állítjuk elő 2-izopropil-3-[4-{3[N-metil-(3,4-dimetoxi-P-fenetil)-amino]-propil-oxi}benzolszulfonil]-pirazolo[l ,5-a]piridin-oxalátot (SR 33 679 A) (17. példa), op.: 144-147 °C (izopropanol).
18. példa
2-Izopropil-3-{4-[3-(terc-butil-amino)-propil-oxi]benzolszulfonil}-pirazolo[ 1,5-aJpirldin-oxalát (SR 33 686 A)
a) 2-Izopropil-3-[4-(3-bróm-propil-oxi)-benzolszulfonil]-pirazolo[l ,5-a]piridin mmól 2-izopropil-3-(4-hidroxi-benzolszulfonil)pirazolo[l,5-a]piridin, 64 mmól 1,3-dibróm-propán és 4 mmól 3-karbonát 6 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 1 óra hosszat 100 °C-on keverjük, ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetát jelenlétében desztilláljuk. A maradékot nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, a kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk.
Ilyen módon 2,1 mmól cím szerinti terméket kapunk viszkózus olaj formájában, 69%-os kitermeléssel.
b) 2-Izopropil-3-{4-[3-( terc-butil-amino)-propiloxi] -benzolszulfonil}-pirazolo[ 1,5-ajpiridln-oxalát 2 mmól 2-izopropil-3-[4-(bróm-propil-oxi)-benzolszulfonil]-pirazolo[l,5-a]piridin és 8 mmól tercier-butil-amin 4 ml Ν,Ν-dimetil-szulfoxiddal készült oldatát szobahőmérsékleten, 24 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük, és etil-acetát jelenlétében desztilláljuk. A maradékot nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, így a bázist olaj formájában kapjuk. A bázis etil-éter és etil-acetát elegyével készült oldatát 1 ekvivalens oxálsavval kezeljük, a kapott fehér csapadékot etil-éter és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk.
Ilyen módon 2 mmól cím szerinti terméket kapunk, op.: 208 °C, kitermelés 99%.
19. példa
2-Izopropil-3-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonU]]-4,5dihidro-furán-oxalát (SR 33 681 A)
a) l-(4-Tozil-oxi-benzolszulfonil)-3-metil-bután-2-on
0,1 mól nátrium-4-tozil-oxi-szulfonát és 0,1 mól bróm-metil-izopropil-keton 400 ml N,N-dimetil-formamiddal készült elegyét 90 percig 85 °C-on keverjük. Az elegyet ezután jégre öntjük, és zsugorított üvegszűrőn leszűrjük. A kapott krémszerű maradékot vízzel kétszer, egyszer 200 ml etanollal, és végül etil-éterrel mossuk. Ezután 2 óra hosszat vákuumban szárítjuk, és etil-acetátból átkristályosítjuk.
Ilyen módon 0,074 mól cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, op.: 160 °C, kitermelés 74%.
b) 1 -Izobutiril-1 -(4-tozil-oxi-benzolszulfonil)-cÍklopropán
0,05 mól l-(4-tozil-oxi-benzolszulfonil)-3-metilbután-2-on, 0,05 mól 1,2-dibróm-etán és 0,12 mól kálium-karbonát 100 ml N,N-dimetil-formamiddal készült elegyét szobahőmérsékleten 70 óra hosszat keverjük.
HU 207 990 Β
Ezután az elegyet vízbe öntjük, hígított sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyét használjuk.
Ilyen módon 0,026 mól cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 53%, op.: 106-107 °C.
c) 1-Izobutiril-l -(4-hidroxi-benzolszulfonil)-ciklopropán ml 80 °C-os etanolban feloldunk 0,026 mól 1izobutiril-l-(4-tozil-oxi-benzolszulfonil)-ciklopropánt. Az oldathoz hozzáadjuk 0,05 mól nátrium-hidroxid 30 ml vízzel készült oldatát, és a reakcióelegyet 10 percig 80 °C-on tartjuk. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot hígított sósavval felvesszük, és etil-acetát jelenlétében desztilláljuk. Nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk.
Ilyen módon 0,016 mól cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, kitermelés 60%, op.: 111-112 °C (etil-acetát).
d) l-Izobutiril-l-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi$-fenetil-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-ciklopropán mmól l-izobutiril-l-(4-hidroxi-benzolszulfonil)ciklopropán, 4,8 mmól l-klór-3-[N-metil-N-(3,4dimetoxi-p-fenetil)-amíno]-propán és 5 mmól káliumkarbonát 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült elegyét 15 percig 140 °C-on hevítjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, és etil-acetát jelenlétében desztilláljuk. Az elegyet nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk.
Ilyen módon 3,3 mmól cím szerinti terméket kapunk olaj formájában, kitermelés 66%.
e) 2-Izopropil-3-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi$-fenetil)-amino]-propiloxi}-benzolszulfoml]]-4,5dihidro-furán-oxalát mmól l-izobutiril-l-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4dimetoxi-P-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-ciklopropán és 3 mmól trikaprilil-metil-ammónium-klorid elegyét 30 percig 115 °C-on hevítjük. Ezután a reakcióelegyet szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így a bázist olaj formájában kapjuk. A bázis éteres oldatát 1 ekvivalens oxálsav etiléterrel készült oldatával kezeljük.
Ilyen módon 1,3 mmól cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, kitermelés 65%, op.: 147,2 °C (metanol).
20. példa
2-lzopropil-3-{4-[3-di-n-butil-amirto)-propil-oxi]benzolszulfonilf-kinolin-oxalát (SR 33 695 A)
a) 2-Izopropil-3-(4-tozil-oxi-benzolszulfoml)-kinolin 0,02 mól 2-amino-benzaldehid és 0,02 mól l-(4-tozil-oxi-benzolszulfonil)-3-metil-bután-2-on elegyét egy lezárt csőben 2 óra hosszat 185 °C-on hevítjük. A kapott elegyet ezután vízmentes etil-éterrel felvesszük és leszűrjük. A kapott termék hidroklorid sójának olvadáspontja kb.90 ’C.
b) 2-Izopropil-3-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-kinolin
0,017 mól 2-izopropil-3-(4-tozil-oxi-benzolszulfonil)-kinolin 250 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,068 mól nátrium-hidroxidot 5 ml vízben oldva. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot vízzel felvesszük, és ecetsavval semlegesítjük. A képződött csapadékot leszűrjük, megszárítjuk, és diklór-etán és heptán 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon a cím szerinti terméket 58%-os kitermeléssel kapjuk. Op.: 185 ’C.
c) 2-Izopropil-3-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propiloxi]-benzolszulfonil}-kinolin-oxalát mmól 2-izopropil-3-(4-hidroxi-benzolszulfonil)kinolin 25 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 0,015 mól vízmentes kálium-karbonátot. Az elegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 7,5 mmól l-klór-3-(di-n-butil-amino)-propánt. A reakcióelegyet 24 óra hosszat keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. Az olaj formájában kapott bázist szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként izopropanolt használunk. A terméket oxálsav éteres oldatával kezelve oxaláttá alakítjuk.
Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk 55%-os kitermeléssel, op.: 130 °C (etanol).
Ugyanilyen módon állítható elő 2-izopropil-3-[4(3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)-amino]-propiloxi}-benzolszulfonil]-kinolin-oxalát (SR 33 694 A) (21. példa). Op.: 162 °C (etanol).
22. példa
5-[[4-{3-(N-MetÍl-N-(3,4-demetoxi-$-fenetÍl)-amÍno]-propÍl-oxi}-benzolszulfonil]]-6-izopropU-pirrolo[l,2-b]piridazin-oxalát (SR 33 687 A)
a) 3-(4-TozU-oxi-benzolszulfonil)-metti-pÍridazin
0,13 mól 3-klór-metil-piridazin-hidroklorid 400 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 0,13 mól nátrium-dikarbonátot. Az elegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,195 mól nátrium-4-toziloxi-benzolszulfonátot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 2 óra hosszat 50 °C-on keverjük. Ezután az elegyet 3 liter vízbe öntjük, a képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk.
Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk 82%-os kitermeléssel, op.: 161 ’C (etanol).
b) 5-(N-Tozil-oxi-benzolszulfonil)-6-izopropil-pirrolo[] ,2-b]piridazin
0,011 mól 3-(4-tozil-oxi-benzolszulfoniI)-metil-piridazin és 0,011 mól l,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-én 40 ml hexametil-foszfor-amiddal készült elegyét 30 percig 75 ’C-on hevítjük. Ezután hozzáadunk 4 g bróm-metil-izopropil-ketont, és az elegyet 6 óra hosz1
HU 207 990 Β szat 75 °C-on tartjuk, Ezután az elegyet 200 ml vízbe öntjük, és diklór-etánnal extraháljuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az oldószert vákuumban bedesztilláljuk, a kapott olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-etánt használunk.
Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk 7%-os kitermeléssel, op.: 149 ’C (izopropanol).
c) 5-(4-Hidroxi-benzolszulfonil)-6-izopropil-pirrolo[l,2-b]piridazin
3,4 mmól 5-(4-tozil-oxi-benzolszulfonil)-6-izopropil-pirrolo[l,2-b]piridazin 75 ml etanollal készült oldatát forrásig melegítjük és hozzáadunk 3,4 mmól nátrium-hidroxidot 3 ml vízben oldva. A forralást 6 óra hosszat folytatjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot vízzel felvesszük és ecetsavval semlegesítjük. A képződött csapadékot diklór-etánnal felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Végül az oldószert lepároljuk.
Ilyen módon a cím szerinti terméket 75%-os kitermeléssel kapjuk.
d) S-lld-fS-lN-Metil-NdSA-dimetoxi-^-fenetiljaminoJ-propil-oxif-benzolszulfonilJJ-ó-izopropilpirrolo[l,2-b]piridazin-oxalát
2,2 mmól 5-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-6-izopropilpirrolo[l,2-b]piridazin és 1,5 g vízmentes kálium-karbonát 25 ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyét 30 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 2,7 mmól l-klór-3-[N-metíl-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)-amino]-propán-oxalátot, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 5 óra hosszat 50 ’C-on tartjuk, majd vízbe öntjük, és etilétenel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk és leszűrjük. Az oldószert lepároljuk, és a kapott olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanolt használunk. A kapott bázis éteres oldatát éteres oxálsav oldattal kezeljük.
Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk 57 %-os kitermeléssel, op.: 88 ’C (etil-acetát/izopropanol).
23. példa
2-lzopropil-3-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-furán-oxalát (SR 33 697 A)
a) 2-lzopropil-3-(4-tozil-oxi-benzolszulfonil)-4,5 dihidro-furán mmól l-izobutiril-l-(4-tozil-oxi-benzolszulfonil)-ciklopropán és 22 mmól trikaprihl-metil-ammónium-klorid elegyét 30 percig 130 ’C-on hevítjük. Ezután a reakcióelegyet szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 25:75 térfogatarányú elegyét használjuk.
Ilyen módon 14,5 mmól cím szerinti tennéket kapunk fehér szilárd anyag formájában 66%-os kitermeléssel, op.: 103 °C (etU-acetát/hexán).
b) 2-Izopropil-3-(4-tozil-oxi-berizolszulfonil)-furán
0,035 mól 2-izopropil-3-(4-tozil-oxi-benzolszulfonil)-4,5-dihidro-furán, 1 mól mangán-dioxid és 3xl010 m-es molekulaszűrő (amelyet előzőleg 5 óra hosszat 140 ’C-on 0,01 Hgmm-nél szárítottunk) 400 ml vízmentes etil-éterrel készült elegyét 66 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szilárd fázist diklór-metánnal leöblítjük. Bepárlás után az elegyet szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyét használjuk.
Ilyen módon 0,009 mól cím szerinti terméket kapunk 25%-os kitermeléssel, op.: 94 ’C (etil-acetát/hexán).
c) 2-lzopropil-3-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-fitrán mmól 2-izopropil-3-(4-tozil-oxi-benzolszulfonilfurán, 1,8 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 18 ml 1 n nátrium-hidroxidot. A kapott tejszerű oldatot visszafolyató hűtő alatt forralva addig keverjük, amíg tiszta oldatot nem kapunk (2 p), majd a reakcióelegyet lehűtjük, és hígított sósavval semlegesítjük. Ezután az elegyet etil-acetát jelenlétében desztilláljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Á kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 4:6 térfogatarányú elegyét használjuk.
Ilyen módon 7,3 mmól cím szerinti terméket kapunk 91%-os kitermeléssel, op.: 131 ’C (etil-acetát/hexán).
d) 2-lzopropil-3-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi^-fenetill)-am.ino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-furán-oxalát mmól 2-izopropil-3-(4-hidroxi-benzolszulfonil)furán, 3 mmól l-klór-3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)-amino]-propán és 3,23 mmól apróra tört káliumkarbonát 3 ml N(N-dimetil-fonnamiddal készült elegyét 30 percig 100 ’C-on hevítjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetát jelenlétében desztilláljuk. Nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanolt használunk. Ezután a kapott bázist oxálsav éteres oldatával kezelve oxaláttá alakítjuk.
Ilyen módon 2,88 mmól cím szerinti terméket kapunk 96%-os kitermeléssel, op.: 102 ’C (kloroform/etil-acetát).
Ugyanilyen módon állítunk elő 2-izopropil-3-{4[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzolszulfonil}-furán-oxalátot (SR 33701 A) (24. példa) 92%-os kitermeléssel, op.: 98 ’C (etanol/etil-éter).
25. példa
2-Izopropil-3-{4-[3-(terc-buül-amino)-propil-oxi]benzolszulfonilf-furán-oxalál (SR 33 702 A) a) 2-lzopropil-3-[4-(3-bróm-propil-oxi)-benzolszulfonil]-furán mmól 2-izopropil-3-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-furán, 0,06 mól 1,3-dibróm-propán és 5 mmól apróra tört kálium-karbonát 8 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült elegyét 1 óra hosszat 100 ’C-on hevítjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etilacetát jelenlétében desztilláljuk. Az elegyet nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyét használjuk.
Ilyen módon 2,82 mmól cím szerinti terméket kapunk olaj formájában 94%-os kitermeléssel.
HU 207 990 Β
b) 2-Izopropil-3-{4-[3-(terc-butil-amino)-propil· oxi]-benzolszulfonil}-furán-oxalát
2,82 mmól 2-izopropil-3-[4-(3-bróm-propil-oxi)benzolszulfonilj-furán és 0,013 mól terc-butil-amin 7 ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyét 24 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, etil-acetát jelenlétében desztilláljuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanol és etil-acetát 2: 8 térfogatarányú elegyét használjuk. Az olaj formájában kapott bázist oxálsav éteres oldatával kezeljük, a kapott csapadékot etanolból átkristályosítjuk.
Ilyen módon 2,3 mmól cím szerinti terméket kapunk, 82%-os kitermeléssel, op.: 143,6 ’C.
26. példa
4-[[4-{3-(N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)-amino]-propil-oxi}-feml-tio]]-cinnolin-oxalát (SR
699 A)
a) 4-(4-Metoxi-fenil-tio)-cinnolin
0,7 g nátriumból és 25 ml metanolból készített nátrium-metilát oldathoz hozzáadunk 4,6 g (0,03 mól) 4metoxi-fenil-tiolt. A metanol fölöslegét forgóbepárlóban eltávolítjuk, és a kapott nátriumsót nagy vákuumban megszárítjuk, majd 100 ml Ν,Ν-dimetilformamidban feloldjuk. Ezután hozzáadunk 4,38 g (0,03 mól) 4-klór-cinnolint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd vízbe öntjük. Szűrés után a terméket a szűrőn vízzel mossuk, vákuumban 60 °C-on megszárítjuk.
Ilyen módon 6,4 g cím szerinti terméket kapunk, 80%-os kitermeléssel, op.: 163 ’C (izopropanol/heptán 7:3).
Ugyanígy állítunk elő 3-bróm-cinnolinból 3-(4metoxi-fenil-tio)-cinnolint 74,6%-os kitermeléssel, op.: 108 ’C (izopropanol).
b) 4-(4-Hidroxi-fenil-tio)-cinnolin
3,6 g (0,0134 mól) 4-(4-metoxi-fenil-tio)-cinnolin oldatához 30 ml 47%-os hidrogén-bromidot adunk. Az elegyet 125 °C-on 4 óra hosszat keverjük. Ezután a hidrogén-bromid fölöslegét forgóbepárlóban eltávolítjuk, és a kapott maradékot vízzel felvesszük. Az oldatot nátrium-bikarbonáttal semlegesítjük és leszűrjük. A terméket leszűrjük, a szűrőn vízzel mossuk, és vákuumban 60 ’C-on megszárítjuk.
Ilyen módon 2,9 g cím szerinti terméket kapunk izopropanol és heptán 7; 3 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva, 85%-os kitermeléssel, op.: 238 ’C.
Ugyanilyen módon állítunk elő 3-(4-metoxi-feniltio)-cinnolinból 3-(4-hidroxi-fenil-tio)-cinnolint 90%os kitermeléssel.
c) 4-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)amino]-propil-oxi}-fenil-tio]]-cinnolin-oxalát
2,5 g (0,01 mól) 4-(4-hidroxi-fenil-tio)-cinnolín és 7 g finomra tört vízmentes kálium-karbonát 50 ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyét 30 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 4,4 g (0,012 mól) l-klór-3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)-amino]-propán-oxalátot, és a keverést 24 óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az étert forgóbepárlóban eltávolítjuk, így 5,3 g olajos terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként metanolt használunk. Az így kapott 4,7 g bázist éteres közegben oxaláttá alakítjuk, és a sót etanolból átkristályosítjuk.
Ilyen módon 4,1 g cím szerinti terméket kapunk 70,8%-os kitermeléssel, op.: 138 és 160 ’C.
Ugyanilyen módon állítunk elő 3-(4-hidroxi-feniltio)-cinnolinból 3-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-Pfenetil)-amino]-propil-oxi}-fenil-tio]]-cinnolin-oxalátot (27. példa) (SR 33704 A), kitermelés 67,6%, op.: 166 ’C.
28. példa
3-[[4~{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-cinnolin-oxalát (SR 33 703 A)
a) 3-(4-Hidroxi-benzolszulfoml)-cinnolin
2,1 g (0,01 mól) 3-bróm-cinnolin, 6,6 g (0,02 mól) nátrium-4-tozil-oxi-benzolszulfmát és 50 ml dimetilszulfoxid elegyét 24 óra hosszat 120 ’C-on melegítjük keverés közben. Ezután az elegyet vízbe öntjük, és diklór-etánnal extraháljuk. A diklór-etános oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és leszűrjük. Az oldószert ezután forgóbepárlóban eltávolítjuk, így 2,5 g olajos terméket kapunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-etán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk.
Ilyen módon 0,45 g cím szerinti terméket kapunk 10,2%-os kitermeléssel.
b) 3-[[4-{3-[N-Metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-cinnolin-oxalát
0,2 g (0,7 mmól) 3-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-cinnolin és 0,4 g kálium-karbonát 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyét 30 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 0,3 g (0,8 mmól) l-klór-3-[N-metil-N(3,4-dimetoxi-P-fenetil)-amino]-propán-oxalátot, és a keverést szobahőmérsékleten 24 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az etil-étert forgóbepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanolt használunk. A kapott 0,1 g (30%) bázist etil-éteres oxálsavval oxaláttá alakítjuk, és a sót etanolból átkristályosítjuk.
Ilyen módon 0,1 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 158 ’C.
29. példa l-Benzil-2-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszidfonil]]-imidazol (SR 33 776)
a) N-Benzil-imidazol g (1 mól) nátrium-hidrid 500 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készült oldatához cseppenként hozzáad24
HU 207 990 Β juk 68 g (1 mól) imidazol 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 126,6 g (1 mól) benzil-kloridot. Az oldószert lepároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, és vízzel mossuk. A szerves fázist megszárítjuk, és bepároljuk, az olajos termék hidegen kristályosodik.
Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk 70%-os kitermeléssel.
b) 1 -Benzil-2 -(metoxi-benzolszulfonil)-imidazol g (0,28 mól) 1-benzil-imidazol 200 ml acetonitrillel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 57,5 g (0,28 mól) 4-metoxi-benzolszulfonil-kloridot 50 ml acetonitrilben oldva. 1 óra múlva hozzáadunk 41,5 ml (0,31 mól) trietil-amint, és a reakcióelegyet 12 óra hosszat keverjük. A kapott csapadékot elválasztjuk, és az oldatot nagy nyomáson folyadékkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használunk.
Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk 5%-os kitermeléssel.
c) 1 -Benzil-2-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-imidazol
2,6 g (8 mmól) l-benzil-2-(4-metoxi-benzolszulfonil)-imidazol és 10 ml hidrogén-jodid elegyét 5 óra hosszat 170 ’C-on hevítjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk, és a kapott maradékot nagynyomású folyadék kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használunk.
Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk 20%-os kitermeléssel.
d) 1 -Benzil-2-[[4 -{3 -[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-imidazol
0,5 g (1,6 mmól) l-benzil-2-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-imidazol, 0,86 g (2,4 mmól) l-klór-3-[N-metilN-(3,4-dimetoxi-3-fenetil)-amino]-propán-oxalát és
1,1 g (2,9 mmól) kálium-karbonát 6 ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyét 3 napig 35 ’C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és az így kapott olajat nagynyomású folyadék kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk.
Ilyen módon a cím szerinti terméket 78%-os kitermeléssel kapjuk.
30. példa l-Izopropil-2-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$fenetil)-amino]-propll-oxi}-benzolszulfonil]]benzimidazol-oxalát
a) 1 -Izopropil-2-(4-benzil-oxi-benzolszulfonil)benzimidazol
0,708 mmól 4-benzil-oxi-benzolszulfonil-klorid 10 ml acetonitrillel készült oldatát 0 ’C-ra hűtjük. Ezután hozzáadunk 0,708 mmól l-izopropil-benzimidazolt, amelyet Ν,Ν-dimetil-formamidban benzimidazolból és izopropil-bromidból nátrium-hidrid jelenlétében készítettünk. Ezután hozzáadunk 1 ekvivalens trietil-amint, és a reakcióelegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetonitrilt lepároljuk. A kapott maradékot vízzel felvesszük, és diklórmetánnal néhányszor extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, megszárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk.
Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk 52%-os kitermeléssel, op.: 94-96 ’C.
b) l-Izopropll-2-(4-hidroxi-benzolszulfonil)benzimidazol ml etanolhoz hozzáadunk 0,295 mmól 1-izopropil-2-(4-benzil-oxi-benzolszulfonil)-benzimidazoltés 0,015 g 10%-os szénhordozós palládiumot, és az elegyet hidrogénatmoszférában tartjuk. A szükséges mennyiségű hidrogén abszorbciója, azaz 2 óra múlva a katalizátort leszűrjük, és etanollal mossuk. Az alkoholos extraktumot összegyűjtjük, és vákuumban bepároljuk.
Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk fehér kristályos tennék formájában, kitermelés 64%, op.: 198 ’C.
c) l-Izopropil-2-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi$-fenetil)-amino]-propil-oxl}-benzolszulfonil]]benzimidazol-oxalát
0,142 mmól l-izopropil-2-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-benzimidazol és 5 ekvivalens kálium-karbonát 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 1,5 ekvivalens l-klór-3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-P-fenetil)-amino]-propán-oxalátot. A reakcióelegyet 15 óra hosszat 35 ’C-on keverjük, majd jégre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk, és a kapott bázist szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, A kapott terméket éteres oxálsav oldattal oxaláttá alakítjuk.
Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk.
31. példa
2-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-indén-oxalát (SR 33 705 A)
a) 3-Klór-2-(4-tozil-oxi-benzolszulfonil)-indán
0,05 mól indén, 0,05 mól szulfonil-klorid,
0,5 mmól réz-klorid és 0,5 mmól trietil-amin-hidroklorid 3 ml acetonitrillel készült elegyét 2 óra hosszat 115 ’C-on nitrogén atmoszférában hevítjük. Ezután a reakcióelegyet metanolba öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük, és etil-acetát és kloroform elegyéből átkristályosítjuk.
Ilyen módon 0,042 mól cím szerinti terméket kapunk 84%-os kitermeléssel, op.: 176 ’C.
b) 2-(4-Tozil-benzolszulfonil)-indén
0,025 mól 3-klór-2-(4-tozil-oxi-benzolszulfonil)indán és 0,04 mól trietil-amin 125 ml kloroformmal készült elegyét 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és kloroform jelenlétében desztilláljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és lepároljuk. A kapott zöld, szilárd terméket először tetrahidro-furánból, majd etil-acetátból átkristályosítjuk.
Ilyen módon 0,024 mól cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, 82%-os kitermeléssel, op.: 174 ’C.
HU 207 990 Β
c) 2-(4-Hidroxi-benzolszulfonil)-indén
0,01 mól 2-(4-tozil-oxi-benzolszulfonil)-indén 100 ml 2 n nátrium-hidroxidból készült szuszpenzióját és 160 ml etanolt 80 ’C-ra hevítünk. Miután az oldódás végbement, a reakcióelegyet vízbe öntjük, hígított sósavval megsavanyítjuk, és diklór-metán jelenlétében desztilláljuk. A maradékot aktív szén és nátrium-szulfát jelenlétében keverjük, majd leszűrjük és bepároljuk.
Ilyen módon 5 mmól cím szerinti terméket kapunk 52%-os kitermeléssel, op.: 209-210 ’C (etil-acetát/hexán).
ti) 2-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-indén-oxalát mmól 2-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-indén és
3,5 g apróra zúzott kálium-karbonát 10 ml dimetilszulfoxiddal készült elegyét 30 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 6 mmól l-klór-3-[N-metil-N-(3,4dimetoxi^-fenetil)-amino]-propán-oxalátot, és a keverést 24 óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-éterrel extraháljuk. Az éíeres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és leszűrjük. Az etil-étert forgóbepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A kapott bázist oxálsav éteres oldatával oxaláttá alakítjuk.
Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk, op.: 176 ’C (etanol/izopropanol).
32. példa
2-Izopropil-3-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-benzil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-benzofurán-oxalát (SR 33 747 A)
a) 2-Izopropil-3-[4-(3-bróm-propil-oxi)-benzolszulfon il] -benzofurán
Ezt a vegyületet a 15a példa szerinti módszerrel állítjuk elő, op.: 111-112 ’C.
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2-Izopropil-3-[4-(2-bróm-etoxi)-benzolszulfonil]-benzofurán, op.: 109-110 ’C.
2-Izopropil-3-[4-(4-bróm-butil-oxi)-benzolszulfonil]bezofurán (olaj)
b) 2-fzopropil-3-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxibenzil )-amhio )-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-benzofurán-oxalát
0,0103 mól 2-izopropil-3-[4-(3-bróm-propil-oxi)benzolszulfonilj-benzofurán és 0,0206 mól N-metil3,4-dimetoxi-p-fenetil-amin 75 ml toluollal készült elegyét 4 napig 0,03 mól vízmentes és finomra tört kálium-karbonát jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet hevítjük, az ásványi sókat leszűrjük, és a szflrletet szárazra pároljuk. Ezután az el nem reagált amint szilikagélen történő kromatográfiával, eluálószerként kloroformot használva, eltávolítjuk. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként acetont használunk. A kapott olajos terméket (kitennelés kb. 96%) etil-acetátban oxálsav éteres oldatával oxaláttá alakítjuk.
Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk 4060%-os kitermeléssel, op.: 167’C (etanol).
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2-Izopropil-3-[[4-{2-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-benzil)-amino]-etil-oxi}-benzolszulfonil]]-benzofurán-hemioxalát (SR 33 752 A) (33. példa) op.: 197 °C (metanol).
2-Izopropil-3-[[4-{3-[N-(3,4-dimetoxi-P-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-benzofurán-oxalát (SR 33753 A) (34. példa) op.: 196 ’C (metanol). 2-Izopropil-3-[[4-{2-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-P-fenetil)-amino]-etil-oxi)-benzolszulfonil]]-benzofurán-hemíoxalát (SR 33 754 A) (35. példa) op.: 180 ’C (metanol). 2-Izopropil-3-[[4-{4-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-benzil)amino]-butil-oxi}-benzolszulfonil]]-benzofurán-hemioxalát (SR 33 755 A) (36. példa) op.: 154 °C (etanol). 2-Izopropil-3-[[4-{4-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)-amino]-butil-oxi)-benzolszulfonil]]-benzofuránoxalát (SR 33 756 A) (37. példa).
2-Izopropil-3-[[4-{3-N-metil-N-[(2-piridil)-P-etil]amino-propil-oxi }-benzolszulfonil]]-benzofurán (SR 33 783) (38. példa) sárga olaj.
2-Izopropil-3-[[4-{3-[N-[3-(l,3-benzodioxolil)]-Petil]-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-benzofuránoxalát (SR 33 79 A) (39. példa) op.: 194 °C (metanol).
40. példa l-Izopropil-2-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonÍl]]-imidazol-dihidroklorid (SR 33 800 A)
a) l-Izopropil-2-(4-metoxi-benzolszulfonil)-imidazol ml acetonitrilhez hozzáadunk 0,1 mól 1-izopropil-imidazolt. Ezután hozzácsepegtetünk 0,1 mól 4metoxi-benzolszulfonil-kloridot 20 ml acetonitrilben oldva. Az adagolás 1 óra hosszat tart, ezalatt a hőmérséklet 35 ’C-ra emelkedik. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 0,11 mól trietil-amint, és a reakcióelegyet további 20 óra hosszat keverjük. A képződött csapadékot leszívatjuk, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot semleges vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert elválasztjuk, így
18,3 g barnás színű olajat kapunk, amelyet szilikagélen tisztítunk. Eluálószerként etil-acetátot használunk, így
4,5 g barnás színű olajat kapunk, amely megszilárdul.
Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk 16%-os kitermeléssel, tisztaság 99,9% (nagynyomású kromatográfia), op.: 84—86 ’C (etil-acetát/n-hexán 1:2).
Ugyanilyen módon állítunk elő 1-benzil-2-(N-metoxi-benzolszulfonil)-imidazolt drappos fehér színű szilárd anyag formájában, op.: 74,5 ’C (etil-acetát/n-hexán 1:2).
b) ]-lzopropil-2-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-Ímidazol ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, nitrogén atmoszférában szuszpendáljuk 2,4 g (48 mmól) nátrium-hidrid 50%-os olajos elegyét, és hozzáadunk 1,8 ml (24 mmól) 2-merkapto-etanolt 5 ml N,N-dimetil-formamidban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadjuk
HU 207 990 Β
3,85 g (15,7 mmól) l-izopropil-2-(4-metoxi-benzolszulfonil)-imidazol 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 140 ’Con hevítjük, leszűrjük, és 200 ml jeges vízbe öntjük. A kivált barnás színű csapadékot leszűrjük, a szűrletet koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és a reakcióelegyet nátrium-dikarbonáttal semlegesítjük. Ezután a szűrletet szárazra pároljuk, a kapott barnás színű maradékot diklór-metán és metanol 4:1 térfogatarányú elegyével felvesszük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, így 4,65 g barnás színű olajat kapunk. A tennéket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk.
Ilyen módon 2,3 g cím szerinti tennéket kapunk enyhén drappos színű szilárd anyag formájában, 74,2%-os kitermeléssel, tisztaság 98,3% (nagynyomású folyadék kromatográfia) op.: 152-153 ’C (etil-acetát/n-hexán 1:1).
Ugyanígy állítunk elő l-benzil-2-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-imidazolt fehér szilárd anyag formájában, 56,4%-os kitermeléssel, op.: 161-162 ’C (etil-acetát/metanol/n-hexán).
c) Izopropil-2-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-imidazol-dihidroklorid ml dimetil-szulfoxid, 2,3 g (8,6 mmól) 1-izopropil-2-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-imidazol, 3,45 g (9,5 mmól) l-klór-3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-P-fenetil)-amino]-propán és 3 g (21,5 mmól) kálium-karbonát elegyét 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 5 óra hosszat 60 ’Con hevítjük, majd 100 ml vízbe öntjük, és 3-szor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és háromszor 30 ml vízzel mossuk, ebből 3,45 g barnás színű olajat nyerünk. Ezt az olajat szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 65:25 térfogatarányú elegyét használjuk, így 2,4 g olajat kapunk. A termék metanolos oldatán sósavgázt átvezetve dihidroklorid sót képzünk. Ezután a metanolt ledesztilláljuk, a maradékot vízmentes etil-éterrel felvesszük, és leszűrjük. Ilyen módon 2,05 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, kitermelés 41,4%, tisztaság 98,4%, op.: 90 ’C.
Ugyanilyen módon állítunk elő l-benzil-2-[[4-{3[N-metil-N-(3,4-dimetoxi^-fenetil)-amino]-propiloxi}-benzolszulfonil]]-imidazol-oxalátot fehér szilárd anyag formájában (SR 33 776 A) (41. példa) kitermelés 49,21%. Op.: 130,5 ’C (eti-acetát/metanol).
42. példa
4-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-l,5 -difenil-imidazol-oxalát
a) 4-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-l,5-difenil-imidazol
2,1 g (0,01 mól) (4-metoxi-benzolszulfonil)-metilizocianid és 2,1 g (0,01 mól) N-fenil-benzimidoil-klorid 25 ml dimetoxi-etánnal készült oldatát keverés közben, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában cseppenként hozzáadjuk 0,4 g (0,01 mól) 60%-os nátrium-hidrid 25 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójához. Az adagolás befejezése után a keverést még 3/4 óra hosszat fenntarjuk, majd a reakcióközeget lassan jeges vízbe öntjük. Amorf terméket kapunk, amely olajjá alakul. Ezt az olajat semleges szilikagél oszlopon tisztítjuk.
Ilyen módon 0,774 g cím szerinti terméket kapunk 20%-os kitermeléssel, op.: 157 ’C.
b) 4-(4-Hldroxi-benzolszulfonil)-l ,5-difenil-imidazol
0,287 g (3,7 mmól) 2-merkapto-etanol 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben, kis részletekben hozzáadunk 0,354 g 60%-os nátrium-hidridet. A keverést szobahőmérsékleten még negyed óra hosszat folytatjuk, majd a reakcióelegyhez hozzáadjuk 0,774 g 4-(4-metoxi-benzolszulfonil)-l,5-difenil-imidazol 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet olajfürdőn egy óra hosszat 140 ’C-on hevítjük, majd az elegyet hagyjuk lehűlni, és 30 ml jeges vízbe öntjük, majd koncentrált sósavval pH=5 értékre savanyítjuk. A kapott csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, foszfor-pentoxidon 5 Hgmm értéknél megszárítjuk, és a kapott szilárd terméket etil-acetáttal mossuk.
Ilyen módon 0,617 g cím szerinti terméket kapunk 91%-os kitermeléssel, op.: 300 ’C.
c) 4-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-] ,5-dlfenilimidazol-oxalát
0,6 g (1,6 mmól) 4-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-l,5difenil-imidazol 17 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,730 g (5,28 mmól) finomra tört vízmentes kálium-karbonátot. A reakcióelegyet fél óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,578 g (1,6 mmól) l-klór-3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)-amino]-propán-oxalátot, és a reakcióelegyet olajfürdőn háromnegyed óra hoszszat 105 ’C-on hevítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a képződött csapadékot leszívatjuk. A kapott szilárd termék olajjá alakul, amelyet szilikagél oszlopon metanollal eluálva kromatografálunk. A kapott amorf terméket (op.: kisebb mint 50 ’C) etil-éter és etil-acetát elegyében éteres oxálsav oldattal oxaláttá alakítjuk.
Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk, op.: 162 ’C (izopropanol/etanol/metanol).
43. példa
4-[[4-{3-[N-Tnetil-N-(3,4-dimetoxi-β-fenetil )-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-5-fenil-tiazoloxalát(SR33791 A)
a)4-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-5-fenil-tiazol
6,3 g (0,03 mól) 4-metoxi-benzolszulfonil-metilizocianid és 3,2 g (0,015 mól) S-(tiobenzoil)-tioglikolsav 210 ml terc-butanollal készült elegyéhez 19 ’C-on, 5 perc alatt hozzáadunk 2,6 g (0,046 mól) finomra tört kálium-hidroxidot. A reakcióelegyet
5,5 óra hosszat szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd a terc-butanolt vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz nátrium-klorid telített oldatát adjuk. Az elegyet
HU 207 990 Β diklór-metán és dietil-éter elegyével extraháljuk, mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-etánt használunk.
Ilyen módon 2,2 g cím szerinti terméket kapunk 44%-os kitermeléssel, sárga szilárd anyag formájában, op.: 131 ’C (metanol).
b) 4-(4-Hidroxi-benzolszulfonil)-5-fenil-tiazol
1,1 g (3,3 mmól) 4-(4-metoxi-benzolszulfonil-5-feniltiazol, 33 ml jégecet és 33 ml 47%-os hidrogén-bromid elegyét visszafolyató hűtő alatt 35 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet, majd nátrium-bikarbonátot adunk. A kivált szürke csapadékot leszűrjük, és diklór-etánnal felvesszük. A terméket 0,01 mól/1 koncentrációjú vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, és ecetsavval reagáltatjuk.
Ilyen módon 0,7 g cím szerinti terméket kapunk 66%-os kitermeléssel, op.: 195 ’C.
c) 4-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dlmetoxi-^i-fenetil)amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-5-fenil-tiazoloxalát
0,75 g (2,4 mmól) 4-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-5fenil-tiazol 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,1 g (7,9 mmól) finomra tört vízmentes kálium-karbonátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 0,867 g (2,4 mmól) l-klór-3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-P-fenetil)-amino]-propán-oxalátot. A reakcióelegyet 3/4 óra hosszat 105 °C-on hevítjük, majd lehűtjük, és jeges vízbe öntjük. Az elegyet etil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott olajos terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etanolt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, szárazra pároljuk, a kapott olajos terméket vízmentes etil-éter és etil-acetát elegyével felvesszük, és oxálsav etil-éteres oldatával oxaláttá alakítjuk.
Ilyen módon 0,8 g cím szerinti terméket kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk, op.: 161,8 ’C.
44. példa
4-[[4-{3-[N-metÍl-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)-amÍno]-propi-oxi}-benzolszulfonil]]-5-izopropil-pirazol-oxalát (SR 33 80] A)
a) l-Izobutiroil-l-(4-tozil-oxi-benzolszulfonil)-2Ν,Ν-dimetil-amino-etén
9,9 g (0,025 mól) l-(4-tozil-oxi-benzolszulfonil)-3metil-2-butanon (op.: 156-157 ’C) és 7,5 g (0,0625 mól) N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetál 50 ml toluollal készült oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk 18 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml ciklohexánnal másfél óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután leszívatjuk, ciklohexánnal mossuk, és a kapott terméket 23 ml metanolból átkristályosítjuk.
Ilyen módon 5,2 g cím szerinti terméket kapunk 65,5%-os kitermeléssel kristályos formában, tisztaság 92,01% (nagy nyomású folyadék kromatográfia), op.: 115-116 ’C.
b) 4-(4-Hidroxi-benzolszulfonÍl)-5-ízopropil-pirazol
4,5 g (0,01 mól) l-izobutiroil-l-(4-tozil-oxi-benzolszulfonil)-2-N,N-dimetil-amino-etén és 16 ml (0,2 mól) hidrazin-hidrát 25 ml metanollal és 2 ml vízzel készült oldatát 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. A kapott olajos terméket 100 ml vízzel kristályosítjuk, majd szintén vízzel átkristályosítjuk.
Ilyen módon 0,9 g cím szerinti terméket kapunk 33,7%-os kitermeléssel, tisztaság 98% (nagy nyomású folyadék kromatográfia), op.: 177-179 ’C.
c) 4-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-5-izopropilpirazol-oxalát
0,1 mól 4-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-5-izopropilpirazol, 0,01 mól l-klór-3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi3-fenetil)-amino-propán 40 ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyét 0,028 mól vízmentes, finomra tört kálium-karbonáttal együtt 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml víz és 100 g jég elegyébe öntjük, majd 3x100 ml izopropil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist 5 ml vízzel mossuk és bepároljuk. Az olajos maradékot dietil-aminnal semlegesített szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként acetont használunk. A kapott terméket izopropil-éterben éteres oxálsavval oxaláttá alakítjuk.
Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk.
45. példa
4-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)-amino]propil-oxi}-benzolszulfonil]]-5-izopropil-lzoxazol
a) 1-Izobutiroil-l -(4-meloxi-benzolszulfonil)-2N ,Ν-dimetil-amino-etén
Ezt a terméket a 44. példa szerinti módon l-(4-metoxi-benzolszulfonil)-3-metil-2-butanonbó! (op.: 4849,5 ’C) állítjuk elő. Kitermelés 80,9%, op.: 1. 6366’C; 2. 66-71 ’C.
b) 5-Izopropil-4-(4-metoxi-benzolszulfonil)-izoxalol
12,45 g (0,04 mól) l-(4-metoxi-benzolszulfonil)-2Ν,Ν-dimetil-amino-etén, 3,32 g (0,04 mól) vízmentes nátrium-acetát és 2,8 g (0,04 mól) hidroxil-amin-hidroklorid 160 ml metanollal és 80 ml vízzel készült elegyét 22 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, és az elegyet fél óra hosszat 10 °C-on keverjük. A kapott terméket leszívatjuk, vízzel mossuk, és vákuumban szobahőmérsékleten megszárítjuk.
Ilyen módon 7,1 g cím szerinti terméket kapunk, 63%-os kitermeléssel, op.: 62-63,5 ’C.
c) 5-Izopropil-4-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-izoxazol
16,7 g (0,06 mól) 5-izopropil-4-(4-metoxi-benzolszulfonil)-izoxazol és 32 g (0,24 mól) alumínium-klorid 400 ml diklór-etánnal készült elegyét 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd 510 g jég és 500 ml víz elegyébe öntjük. Az elegyet fél óra hosszat keverjük, dekantáljuk, semlegesre mossuk, és vákuumban bepá1
HU 207 990 Β roljuk. A kapott maradékot 400 ml etanolban oldjuk, 6 g aktív szénnel színtelenítjük, leszűrjük és bepároljuk. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként izopropil-étert használunk.
Ilyen módon 8,6 g cím szerinti terméket kapunk, 55 ml toluolból átkristályosítva. Kitermelés 53,6%, op.: 129-131 ’C.
d) 4-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)amino]]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-5-izopropilizoxazol
Ezt a vegyületet a 46. példában leírtak szerint állítjuk elő. Op.: 125-128 ’C.
46. példa
4-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dlmetoxi-$-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-5-izopropll-3-fenll-izoxazol
a) 5-Izopropil-3-fenil-4-(4-lozil-oxi-benzol-szulfonil)-izoxazol
0,23 g (0,01 mól) nátrium 15 ml metanollal készült oldatához 10 ’C-on, kis részletekben hozzáadunk 3,95 g (0,01 mól) l-(4-tozil-oxi-benzolszulfonil)-3metil-2-butanont. Ugyanezen a hőmérsékleten, 20 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 1,55 g (0,01 mól) benzhidroxaminsav-klorid 15 ml metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet további 1 óra hosszat 10 ’C-on keverjük, majd a hőmérsékletet 4 óra alatt, keverés közben hagyjuk 20 °C-ra emelkedni. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízzel mossuk, a kapott nyers terméket körülbelül 180 ml etanolból átkristályosítjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk.
Ilyen módon 2,65 g cím szerinti terméket kapunk 53,2%-os kitermeléssel, tisztaság 38,4% (nagynyomású folyadék kromatográfía), op.: 147,5-149 ’C.
b) 4-(4-Hidroxi-benzolszulfonil)-5-izopropil-3-fenil-izoxazol
2,5 g (0,005 mól) 5-izopropil-3-fenil-4-(4-toziloxi-benzolszulfonil)-izoxazol és 0,8 g (0,02 mól) nátrium-hidroxid 20 ml izopropanollal és 10 ml vízzel készült elegyét 2,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml vízzel hígítjuk, és koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A kapott terméket leszívatjuk, és vízzel mossuk. A kapott
1,4 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroformot használunk.
Ilyen módon 1,12 g cím szerinti terméket kapunk 65,9%-os kitermeléssel, op.: 173-174,5 ’C.
c) 4-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-5-izopropil-3fenil-izoxazol
Ezt a terméket a 46. példa szerinti módon állítjuk elő. Az oxalát olvadáspontja 158,3 ’C (metanol).
47. példa
2-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-naftalin-oxalát (SR 33732 A)
a) 2-Benzolszulfonát-naftalin
510 ml 25%-os vizes kálium-karbonát-oldatot hozzáadunk 60 g (0,264 mól) 2-naftilszulfoníl-klorid és 0,264 mól fenol 600 ml acetonnal készült elegyéhez. Ekkor csapadék képződik. A reakcióelegyet 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A terméket először 1%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, az elegyet megszárítjuk, és metanolból átkristályosítjuk.
Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk 84%-os kitermeléssel, op.: 98 ’C.
b) 2-(4-Hidroxi-benzolszulfonil)-naftalin ml nitrobenzol, 2 ekvivalens alumínium-klorid és 20 g naftalin-2-benzolszulfonát elegyét 2,5 óra hosszat 120-140 ’C-on hevítjük, amíg meg nem feketedik. Ezután az elegyet sósav és jég keverékével megbontjuk. A szerves fázist dekantáljuk, megszárítjuk, és szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és heptán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A nitrobenzolt eltávolítjuk, és a terméket diklór-metán és heptán 7:3 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A kapott olajos terméket etil-éterrel trituráljuk, kikristályosítjuk, és szűrjük.
Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk, op.: 170 ’C.
c) 2-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)amino]~propil-oxi}-benzolszulfonil] ]-naftalin-oxalát
1,4 g 2-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-naftalin, 5 ekvivalens kálium-karbonát és 1,5 ekvivalens l-klór-3-[Nmetil-N-(3,4-dimetoxi-3-fenetil)-amino]-propán-oxalát 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyét 15 óra hoszszat 30-35 ’C-on tartjuk. Ezután hozzáadunk 10 ml vizet, és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként először diklór-metánt, majd diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk.
Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk 75%-os kitermeléssel, op.: 164 ’C (etanol).
48. példa l-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-ciklohexén-oxalát(SR33 767 A)
a) 2-Jód-l-(4-tozil-oxi-benzolszulfonil)-ciklohexén
A 31. példa a) lépése szerinti módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy szulfonil-klorid helyett szulfonil-jodidot használunk, és a melegítést 4 óra hosszat 40 ’C-on végezzük. Kitermelés 40%, op.: 109 ’C.
b) l-(4-Tozil-oxi-benzolszulfonil)-ciklohexén
A 31. példa b) lépése szerint járunk el. Kitermelés 80%, op.: 110’C.
c) 1 -(4-Hidroxi-benzolszulfonil)-ciklohexén
A 31. példa c) lépése szerinti módon járunk el. Op.: 120 ’C.
d) l-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-ciklohexénoxalát
A 31. példa d) lépése szerinti módon járunk el. Kitermelés: 65%, op.: 174 ’C.
HU 207 990 Β
49. példa
2-lzopropil-3-[[4-{3-[N-metil-'N-(3,4-dimetoxi-$fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-indolhemioxalát (SR 33 738 A)
a) 2-Izopropil-3-(4-metoxi-benzolszulfonil)-indol
1,4 g (5 mmól) 2-izopropil-3-(4-metoxi-fenil-tio)indol (2-izopropil-indolból és 4-metoxi-tiofenolból jód jelenlétében előállítva) 25 ml diklór-metánnal készült oldatát -5 ’C-on keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 2,6 g (25 mmól) 3-klór-benzoesavat 25 ml diklór-metánnal oldva. Ezután a hőmérsékletetet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és a keverést még 2 óra hosszat fenntartjuk. A reakcióterméket hígított nátrium-hidroxid-oldattal, majd kétszer vízzel mossuk. A terméket vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk.
Ilyen módon 1,3 g cím szerinti terméket kapunk toluolból átkristályosítva, op.: 178 ’C.
Ugyanilyen módon állítunk elő 3-izopropil-2-(4-metoxi-benzolszulfonil)-indolt, kitermelés 90%, op.: 124 ’C.
b) 2-Izopropil-3-(4-hidroxi-benzolszulfoml)-indol
3,3 g (0,01 mól) 2-izopropil-3-(4-metoxi-benzolszulfonil)-indol 20 ml N.N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,024 mól 50%-os nátrium-hidrid szuszpenzió, 0,012 mól 2-merkapto-etanol és 10 ml Ν,Νdimetil-formamid elegyét. A reakcióelegyet 4 óra hosszat 135 °C-on hevítjük, majd lehűtjük, és hozzáadunk 0,016 mól nátrium-hidridet és 0,008 mól 2-merkapto-etanolt, és az elegyet újra 135 ’C-on 3 óra hosszat hevítjük. Ezután a reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, megsavanyítjuk, etil-éterrel extraháljuk, és szilikagélen kromatografáljuk.
Ilyen módon 3,6 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában, amelyet etanol és víz elegyéből kristályosítunk. Kitermelés 82%, op.: 152 ’C.
Ugyanilyen módon állítunk elő 3-izopropil-2-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-indolt, kitermelés 46,9%, op.: 72 ’C.
c) 2-Izopropll-3-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi$-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-indol-hemioxalát
A 15. példa szerinti módon járunk el, kitermelés 50%, op.: 115 ’C (izopropanol/etil-éter).
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2-Izopropil-3-{4-[3-di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzolszulfonilj-indol-oxalát (SR 33743 A) (50. példa) kitermelés 79,4%, op.: 85 ’C (etil-acetát/izopropanol 8:2).
2- Izopropil-3-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-3-fenetil)-amino]j-propil-oxi}-fenil-tio]]-indol-hemioxalát (SR 33 737 A) (51. példa) [2-izopropil-3-(4-hidroxi-fenil-tio)-indol-ból] op.: 134 ’C (izopropil/etil-éter)
3- Izopropil-2-[[4-(3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-indoloxalát (SR 33 807 A) (52. példa) kitermelés 42,2%, op.: 105 ’C.
53. példa
Metil-2-izopropil-3-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]indol (SR 33 741)
a) 1 -Metil-2-izopropil-3-(4-meloxi-benzolszulfonll)-lndol
6,6 g (0,02 mól) 2-izopropil-3-(4-metoxi-benzolszulfonil)-indol 30 ml hexametil-foszfotriamiddal készült oldatát 0 °C-ra hűtjük, és kis részletekben hozzáadunk 1 g (0,022 mól) 55%-os nátrium-hidridszuszpenziót. Miután a hidrogénfejlődés abbamarad, hozzáadunk 2,8 g (0,02 mól) metil-jodidot. A reakcióelegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük, majd az étert ledesztilláljuk.
Ilyen módon 5,4 g cím szerinti terméket kapunk, izopropanol és hexán 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva. Kitennelés 78,7%, op.: 125 ’C.
Ugyanilyen módon állítunk elő l-metil-3-izopropil2-(4-metoxi-benzolszulfonil)-indolt, kitermelés 85%, op.: 125 ’C (hexán/izopropanol 9:1).
b) 1 -Metil-2-izopropil-3-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-indol
Az 51. példa b) lépése szerinti módon járunk el, kitermelés 87%, op.: 202 ’C.
Ugyanilyen módon állítunk elő 1 -metil-3-izopropil2-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-indolt, kitermelés
45,9%, op.: 185 ’C (diklóretán/etil-acetát 9:1).
c) l-Metil-2-izopropil-3-[[4-{3-[N-metil-(3,4dimetoxi-$-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-indol
Az 51. példa c) lépése szerinti módon járunk el, kitermelés 75%, op.: 96 ’C (izopropanol/diizopropil-éter 4:6).
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
l-Metil-2-izopropil-3-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propiloxi]-benzolszulfonil }-indoloxalát (SR 33 744 A) (54. példa), kitermelés 80%, op.: 90 °C (izopropanol). l-Metil-2-izopropil-3-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-benzil)-amino]-propil-oxi)-benzolszulfonil]]-indoloxalát (SR 33 768 A) (55. példa) kitermelés 62%, op.: 105 ’C (izopropanol)
56. példa l-Metil-2-izopropil-3-[[4-{3-(terc-butil-amino)propil-oxlj-benzolszulfonil]]-indol (SR 33 770)
2,8 g (0,0085 mól) l-metil-2-izopropil-3-(4-hidroxibenzolszulfonil)-indol 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 14 g vízmentes, finomra tört kálium-karbonátot, Ezután az elegyhez hozzáadunk
6,8 g (0,037 mól) 1,3-dibróm-propánt, és az elegyet fél óra hosszat 100 ’C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, etil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, így 2,7 g l-metil-3-[4-(3bróm-propoxi)-benzolszulfonil]-2-izopropil-indolt kapunk, kitermelés 69%. Ezt a nyers bróm-propoxi-származékot 60 ml dimetil-szulfoxidban feloldjuk, és hozzáadunk 2,2 g (0,03 mól) terc-butil-amint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük, majd vízbe öntjük, etil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Az így kapott 2,3 g nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metanolt használunk.
HU 207 990 Β
Ilyen módon 1,4 g cím szerinti terméket kapunk heptán és izopropanol 1 : 1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva, kitermelés 42,3%, op.: 145 °C.
Ugyanilyen módon állítunk elő l-metíl-3-izopropil2-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-P-fenetil)-amino]propil-oxi}-benzolszulfonil]]-indoloxalátot (SR 33 805 A) (57. példa) kitermelés 60,8%, op.: 94 °C (etil-acetát/izopropanol/diizopropil-éter).
58. példa
2-Izopropil-l-[[4-{3-[N-(3,4-dimetoxi-$-fenetil)amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-benzol-oxalát(SR33718A)
a) Nátrium-2-izopropil-benzolszulfonát
36,5 g (0,268 mól) 2-izopropil-fenol, 40 g (0,268 mól) Ν,Ν-dimetil-tio-karbamoil-klorid és 3,1 g (0,013 mól) trietil-benzil-ammónium-klorid 270 ml toluollal készült oldatához 15 °C-on hozzáadjuk 27 g (0,67 mól) nátrium-hidroxid 130 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd a szerves fázist vízzel mossuk, és a toluolt ledesztilláljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet vákuumdesztillációval tisztítunk (138-140 °C, 67 Pa), így 34 g 2-izopropil-O-fenil-dimetil-tio-karbamátot kapunk. A terméket ezután 300 °C-on 3 óra hosszat hevítve átrendeződési reakciónak vetjük alá. Az így kapott nyers 2-izopropil-S-fenil-tio-karbamátot 600 ml hangyasavval felvesszük. A kapott oldathoz 15 °C-on 225 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk. A reakcióelegyet 12 óra hosszat keverjük, majd a hangyasavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az olajos maradékot vízzel felvesszük, és a pH-t nátriumhidroxiddal 9 értékre állítjuk. Az elegyből a vizet eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml forró vízből átkristályosítjuk. Az kristályosodást nátrium-klorid adagolásával teljessé tesszük, és a kapott csapadékot 60 °C-on vákuumban megszárítjuk.
Ilyen módon 24,6 g cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 70,7%.
Ugyanilyen módon állítunk elő 2-etíl-benzolszulfonátot (kitermelés 100%) 2-etil-O-fenil-dimetil-tio-karbamátból (130-132 ’C, 133 Pa).
b) 2-Izopropil-l-(4-metoxl-benzolszulfonil)-benzol
110 ml metánszulfonsav és 11 g foszforsavanhidrid elegyét 80 ’C-on addig melegítjük, míg az anhidrid teljesen fel nem oldódik. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 9,5 g (0,0425 mól) nátrium2-izopropil-benzolszulfonátot és 4,6 g (0,0425 mól) anizolt. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 80 ’C-on melegítjük, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, és jégre öntjük. Etiléterrel végzett extrakció után az éteres frakciót vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az étert eltávolítjuk, így 9,8 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítunk, eluálószerként diklór-etánt használunk.
Ilyen módon 5,2 g cím szerinti terméket kapunk heptán és izopropanol 95:5 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva, kitermelés 42,2%, op.: 100 ’C.
Ugyanilyen módon állítunk elő 2-etíl-l-(4-metoxibenzolszulfonil)-benzolt, kitermelést 66,6%, op.: 71 ’C.
c) 2-Izopropil-l -(4-hidroxl-benzolszulfonil)-benzol
4,2 g (0,145 mól) 2-izopropil-l-(4-metoxi-benzolszulfonil)-benzol és 42 g piridin-hidroklorid elegyét 220 ’C-on fél óra hosszat hevítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel felvesszük, és diklór-etánnal extraháljuk. A diklór-etános oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kapott terméket etil-acetát és heptán 2:8 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk.
Ilyen módon 3,2 g cím szerinti terméket kapunk 80%-os kitermeléssel, op.: 160 ’C.
Ugyanilyen módon állítunk elő 2-etil-l-(4-hidroxibenzolszulfonil)-benzolt 83%-os kitermeléssel, op.: 158 ’C (heptán: izopropanol 95:5).
d) 2-Izopropil-l -[[4-{3-[N-metil-N-(3,·4-dimetoxi$-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]benzol-’oxalát
Ezt a vegyületet a 9. példa b) lépése szerinti módon állítjuk elő. Kitermelés 69%, op.: 120 ’C.
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2-Izopropil-l-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]benzolszulfonil}-benzoloxalát (SR 33 722 A) (59. példa) kitermelés 88,8%, op.: 88 ’C (etil-acetát) 2-Etil-l-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-P-fenetil)amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-benzoloxalát (SR 33 735 A) (60. példa) kitermelés 77,8%, op.:
175 ’C (izopropanol)
2-Etil-l-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzolszulfonil}-benzoloxalát (SR 33 740 A) (61. példa) kitermelés 72,4%, op.: 80 ’C (izopropanol/etil-éter).
62. példa
2-Izopropil-l-[[4-{3-(terc-butil-amino)-propiloxi}-benzolszulfonil]]-benzol-oxalát (SR 33 728 A)
a) 2 -Izopropil-1 -[4-(3-bróm-propil-oxl)-benzolszulfonil]-benzol
11,6 g vízmentes, finomra tört kálium-karbonátot keverés közben hozzáadunk 2 g (7,2 mmól) 2-izopropil-l-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-benzol 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához. Ezután
5,8 g (0,0288 mól) 1,3-dibróm-propánt adagolunk, és az elegyet fél óra hosszat 100 ’C-on hevítjük. Ezután lehűtjük, jégre öntjük, és etil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az étert ezután eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként diklór-etán és hexán 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk.
Ilyen módon 2,4 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában, kitermelés 84%, [η] d : 1,558.
Ugyanilyen módon állítunk elő 2-etil-l-[4-(3bróm-propil-oxi)-benzolszulfonil]-benzolt kvantitatív kitermeléssel.
b) 2-Izopropil-l-[[4-{3-( terc-butil-amino)-proplloxi}-benzolszulfonll]]-benzol-oxalát
2,5 g (6,29 mmól) 2-izopropil-l-[4-(3-bróm-propiloxi)-benzolszulfonil]-benzol, 2,26 g (0,031 mól) tercbutil-amin és 25 ml dimetil-szulfoxid elegyét szobahő31
HU 207 990 Β mérsékleten 48 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-éterrel extraháljuk. Az éteres frakciót vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az éter eltávolítása után
2,4 g bázist kapunk, amelyet éteres közegben oxálsavval oxaláttá alakítunk.
Ilyen módon 1,8 g cím szerinti terméket kapunk, etil-acetát és izopropanol 7:3 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva. Kitermelés 60%, op.: 116 ’C.
Ugyanilyen módon állítunk elő 2-etil-l-[[4-{3(terc-butil-amino)-propil-oxi)-benzolszulfonil]]-benzol-oxalátot (SR 33763 A) (63. példa) kitermelés 43,1%, op.: 203,7 °C (izopropanol).
64. példa
5-(2-Klór-benzil)~2-etil-3-[[4-{N-metil-N-(3,4dimetoxÍ-$-fenetÍl)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-oxalát (SR 33 785 A)
a) 5-(2-Klór-benzil)-2-etil-3-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin
13,5 g (0,046 mól) 5-(2-klór-benzil)-2-etil-4,5,6,7tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és 29,4 g (0,047 mól) nátrium-benzil-oxi-benzolszulfonát elegyét 16 óra hosszat 60 °C-on hevítjük, 20 g foszfor-pentoxid 200 ml vízmentes metánszulfonsavval készült oldatával együtt. Ezután a reakcióközeget lehűtjük és vizet adunk hozzá, majd nátrium-hidroxiddal pH = 7 értékre semlegesítjük. A reakcióelegyet diklór-etánnal extraháljuk, a diklóretános frakciót vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Ezután a diklóretánt ledesztilláljuk, és az olajos maradékot (25 g) 300 ml etanolban oldjuk. Ezután 20 ml 30%-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk, és a reakcióelegyet 4 óra hosszat 80 °C-on hevítjük. Ezután az etanolt eltávolítjuk, és a maradékot vízzel felvesszük. Az elegyet aktív szénnel kezeljük, leszűrjük, és ecetsavval semlegesítjük. Szűrés után a terméket a szűrőn vízzel mossuk, vákuumban 60 °C-on megszárítjuk, így 12,5 g terméket kapunk, amelyet szilikagél oszlopon tisztítunk, eluálószerként diklór-etán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk.
Ilyen módon 9,1 g cím szerinti terméket kapunk 45,3%-os kitermeléssel, op.: 176 ’C (hexán/izopropanol 7:3).
b) 5-(2-Klór-benzil)-2-etil-3-[[4-{3-[N-metil-N(3,4-dimetoxi-fi-fenelll)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin oxalát
3,1 mmól 5-(2-klór-benzil)-2-etil-3-(4-hidroxi-benzolszulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és g vízmentes, finomra tört kálium-karbonát elegyét 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban fél óra hosszat keverjük. Ezután hozzáadunk 3,1 mmól l-klór-3-[N-metilN-(3,4-dimetoxi-P-fenetil)-amino]-propánt. A reakcióelegyet fél óra hosszat 100 °C-on hevítjük, majd lehűtjük, vízbe öntjük és etil-éterrel extraháljuk. Az éteres frakciót vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az étert ezután eltávolítjuk, és a kapott olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etanolt használunk, így 1,3 g bázist kapunk (61,9%).
A bázist éteres közegben oxaláttá alakítjuk, és etilacetát/izopropanol/diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk.
Ilyen módon a cím szerinti terméket kapjuk, op.:
110’C.
Ugyanilyen módon állítunk elő 5-(2-klór-benzil)-2etil-3-{4-[3-(di-n-butilamino)-propil-oxi]-benzolszulfonil}-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-dioxalátot (SR 33787 A, 65. példa) op.: 105 °C (izopropanol/diizopropil-éter).
66. példa
2-Izopropil-3-{4-[3-terc-butil-amino)-piOpil-oxi]benzolszulfonilj-indolizin-hidroklorid (SR 33 712 A)
Ezt a vegyületet az 1. példa szerinti módon állítjuk elő, kitermelés 54,3%, op.: 198-200 °C (etil-acetát/metanol).
Ugyanilyen módon állítunk elő 2-etil-3-{4-[3-(din-butil-amino)-propil-oxi]-benzolszulfonil}-indoliloxalátot (SR 33 711 A) (67. példa) kitermelés 75,5%, op.: 71-73 °C (etil-acetát).
68. példa
4-{4-[3-(Di-n-butil-amÍno)-propil-oxi]-benzolszulfonil}-5-fenil-tiazol-oxalát (SR 33 786 A)
Ezt a vegyületet a 45. példa szerinti módon állítjuk elő, kitermelés 73%, op.: 110,4 °C (etil-acetát).
69. példa
4-{4-[3-(Di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzolszulfonil}-5-izopropil-pirazol-oxalát (SR 33 789 A)
Ezt a vegyületet a 46. példa szerinti módon állítjuk elő, op.: 53 °C (metanol).
70. példa
4-{4-[3-(Di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzolszulfonil}-5-izopropil-3-fenil-izoxazol (SR 33 758)
Ezt a vegyületet a 48. példa szerinti módon állítjuk elő, op.: 53,5 °C (toluol).
71. példa
2-{4-[3-(Di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzolszulfonil}-nafialin-oxalát (SR 33 727 A)
Ezt a vegyületet a 49. példa szerinti módon állítjuk elő, kitermelés 75%, op.: 90 °C (heptán).
72-76. példák
Az ismertetett eljárásokkal, a megfelelő kiindulási anyagokból a következő vegyületeket állítjuk elő:
72. példa
2-Izopropil-3-[[4-{3-[N-(3,4-diklór-benzil)-amino] -propil-oxi}-benzolszulfonil]]-benzofitrán-oxalát
Op.: 198-199 ’C (metanol).
HU 207 990 Β
73. példa
2-Izopropil-3-[[4-{3-[N-3,4-diklór-$-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-benzofurán-oxalát
Op.: 203-204 °C (metanol).
74. példa
1- Metil-2-clklopropll-3-[]4-{3-]N-metil-N-(3,4dimetoxi-$-fenetil)-amino]-propoxi}-benzolszulfonil]]-indol
Op.: 162 °C (etil-acetát/izopropanol, 1:1)
75. példa
2- Izopropil-l-[[4-{3-[N-[3-(l,3-benzodioxolanil)]$-etil]-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-benzol-oxalát
Op.: 164 °C (abszolút etanol).
76. példa
2-lzopropil-l-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-benzil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-benzoloxalát
Op.: 168 °C (abszolút etanol).
77. példa
2-Izopropil-3-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-$fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]]-l-metil-4,5-dihidro-pirrol-oxalát
Op.: 100-102 °C (etil-acetát/metanol).
78. példa
A gyógyszerkészítésben szokásos módszerrel kapszulát készítünk a következő összetétellel:
Összetétel: mg találmány szerinti vegyület 100,0 keményítő - 99,5 kolloid szilícium-dioxid 0,5

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (1) általános képletű amino-alkoxi-fenil-származékok, valamint savaddíciós sóik előállítására, ahol
    B jelentése -S- vagy -SO2- képletű csoport,
    A jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport,
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
    -Alk-Ar képletű csoport, ahol
    Alk jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport,
    Árjelentése di(l—4 szénatomos alkoxi)-fenil-, dihalogén-fenil-, 1,3-benzo-dioxolil- vagy 1,3-benzo-dioxo-alanil-csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Cy jelentése a metinocsoporthoz viszonyítva a-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített indolizinil-, benzofuril-, benzotienil-, pirazolo[l,5ajpiridil-, kinolinil-, pirrolo[l,2-b]piridazinil-, 4,5dihidro-pirrolilcsoport, amely adott esetben egy további 1-4 széntomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, 4,5-dihidro-furil-, furil-, (halogén-fenil)-(l-4 szénatomos alkil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-, pirazolilcsoport, indolilcsoport, amely adott esetben még 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet N-helyettesítve; vagy piridil-, cinnolinil-, indenil-, naftil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy benzil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal N-helyettesített vagy fenilcsoporttal helyettesített imidazolilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített tiazolilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és adott esetben fenilcsoporttal helyettesített izoxazolilcsoport, azzal a megkötéssel, hogyha Cy egy benzo[b]furilvagy benzo[b]tienil-csoportot képvisel, és B egy —SO2— képletű csoportot képvisel, akkor R3 csak -Alk-Ar képletű csoportot képviselhet, továbbá Cy 1-indolizinil-csoporttól eltérő -, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (2) általános képletű 4-alkoxi-fenil-származékot, ahol B’ jelentése -S- vagy -SO2- csoport, Cy jelentése a tárgyi kör szerinti és X jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-oxi-csoport vagy
    6—10 szénatomos arilszulfonil-oxi-csoport, savmegkötőszer jelenlétében, poláros vagy nempoláros oldószerben egy (3) általános képletű aminnal kondenzálunk, ahol R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy
    b) egy (4) általános képletű vegyületet, ahol B’ jelentése -S- vagy -SO2-csoport, Cy jelentése a tárgyi kör szerinti, bázis jelenlétében egy (52) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport vagy
    6-10 szénatomos arilszulfonil-oxi-csoport, A, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, poláros oldószerben, szobahőmérséklet és a reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten, vagy
    c) egy (55) általános képletű vegyületet, ahol B’ jelentése -S- vagy -S02-csoport, R jelentése a fenti, R15 és R16 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, egy (52) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X, A, R3 és R4 jelentése a fenti, majd a kapott vegyületet fázistranszfer katalizátorjelenlétében hevítjük, és kívánt esetben a szabad bázis formájában kapott amino-alkoxi-fenil-származékot alkalmas szerves vagy szervetlen savval savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, ahol B jelentése -SO2-csoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, ahol R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése terc-butil-csoport vagy R3 és R4 jelentése n-propil- vagy n-butil-csoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol -O-A-N R3R4 csoport jelentése [N-metil-N-(3,4-dimetoxi-P-fenetil)-amino]-propil-oxl-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    HU 207 990 Β
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, ahol Cy jelentése izopropil- és metilcsoporttal vagy ciklopropilés meticsoporttal helyettesített indolilcsoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (1) általános képletű vegyületek oxalátjának vagy hidrokloridjának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-izopropil-3-[4{3 -[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)-amino] -propiloxi }-benzolszulfonil] -indolizin;
    2-izopropil-(3-[4-{3-N-metil-N-(3,4-dimetoxi-P-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]-benzofurán;
    2-n-propil-3-[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]-benzofurán;
    2-n-propil-3-[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-P-fenetil)amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]-benzotiofén;
    2-n-butil-3-[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-P-fenetil)amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]-benzofurán;
    2-izopropil-3-[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-pfenetil)-amino]-propil-oxí}-benzolszulfonil]-kinolÍn;
    2-izopropil-3-[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)-amino]-propil-oxi }-benzolszulfonil]-pirazolo[l,5ajpiridin;
    5-[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-3-fenetil)-amino]propil-oxi }-benzolszulfonil }-6-izopropil[ 1,2-b]piridazin;
    2-izopropil-3-[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-P-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]-4,5-dihidrofurán;
    2-izopropil-3-[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-P10 fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]-furán;
    2-izopropil-3-[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-P-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]-indol;
    2-izopropil-3-[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-P-fenetil)-amino]-propil-oxi}-benzolszulfonil]-l-metil-indol;
    2-izopropil-3-{4-[3-terc-butil-amino)-propil-oxi]-benzolszulfonil}-indolizin;
    2-etil-3-{4-[3-di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzolszulfonil }-indolizin;
    2-izopropil-3-{4-[3-(terc-butil-amino)-propil-oxi]-benzolszulfonil]-pirazolo[l,5-a]piridin;
    1- metil-3-izopropil-2-[[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)-amino]-propil-oxi }-benzol-szulfoníl]]indoloxalát;
    2- izopropil-3-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]benzolszulfonil }-kinol in;
    2-izopropil-3-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]benzolszulfonil }-furán;
    2-izopropil-3-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]benzolszulfonil }-indol és savaddíciós sóinak előállítására, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet ahol Cy, B, R,, R2, R3, R4 és A jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU884098A 1987-08-07 1988-08-05 Process for producing aminoalkoxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU207990B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/082,554 US4957925A (en) 1986-02-14 1987-08-07 Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48870A HUT48870A (en) 1989-07-28
HU207990B true HU207990B (en) 1993-07-28

Family

ID=22171922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884098A HU207990B (en) 1987-08-07 1988-08-05 Process for producing aminoalkoxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0302792B1 (hu)
JP (2) JPH01104038A (hu)
AR (1) AR246250A1 (hu)
AT (2) ATE98643T1 (hu)
AU (2) AU608873B2 (hu)
CA (2) CA1335378C (hu)
DD (1) DD278792A5 (hu)
DE (2) DE3851925T2 (hu)
DK (2) DK435588A (hu)
ES (1) ES2060667T3 (hu)
FI (1) FI93215C (hu)
HU (1) HU207990B (hu)
IE (1) IE61731B1 (hu)
IL (1) IL87181A (hu)
MA (1) MA21348A1 (hu)
MY (1) MY103905A (hu)
NO (1) NO176142C (hu)
NZ (2) NZ225625A (hu)
OA (1) OA09013A (hu)
PL (2) PL160574B1 (hu)
PT (2) PT88180B (hu)
RU (2) RU1819260C (hu)
SG (2) SG59866G (hu)
TN (1) TNSN88080A1 (hu)
YU (1) YU152188A (hu)
ZA (2) ZA885782B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
IL87181A (en) * 1987-08-07 1993-08-18 Sanofi Sa Aminoalkoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
FR2633622B1 (fr) * 1988-07-04 1991-05-17 Sanofi Sa Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
CA2008985A1 (en) * 1989-02-06 1990-08-06 Jean Gubin Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
FR2642755B1 (hu) * 1989-02-07 1993-11-05 Sanofi
FR2642756B1 (fr) * 1989-02-07 1994-03-04 Sanofi Derives cycloaminoalkoxyphenyle, leur procede de preparation ainsi que les compositions pharmaceutiques ou veterinaires en contenant
FR2692578B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Derives d'indolizines, procede de preparation et utilisation pour la preparation de composes aminoalkoxybenzenesulfonyl-indolizines a activite pharmaceutique.
FR2692574B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-23 Sanofi Elf Derives hydroxy-4 benzenethio, leur preparation ainsi que leur utilisation pour la preparation de derives aminoalkoxybenzenesulfonyles.
FR2708604B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-20 Sanofi Elf Utilisation de dérivés de benzènesulfonyl-indole pour la préparation de médicaments.
GB9321811D0 (en) * 1993-10-22 1993-12-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
FR2725133B1 (fr) * 1994-09-30 1996-12-20 Sanofi Sa Composition pharmaceutique de fantofarone pour administration orale
EP0888310B1 (en) 1996-03-15 2005-09-07 AstraZeneca AB Cinnoline derivatives and use as medicine
WO1998010763A1 (en) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP3168304A1 (en) 2003-08-27 2017-05-17 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
CA2832874C (en) * 2011-04-19 2019-06-11 Integrative Research Laboratories Sweden Ab Novel modulators of cortical dopaminergic- and nmda-receptor-mediated glutamatergic neurotransmission
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3321478A (en) * 1963-09-20 1967-05-23 American Cyanamid Co Aminoethoxyphenyl amine, ether, and sulfide derivatives of pyrimidine
FI61030C (fi) * 1976-02-19 1982-05-10 Sanofi Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat
US4117128A (en) * 1976-08-03 1978-09-26 Smithkline Corporation Sulfonyl benzofurans and benzothiophenes having coronary vasodilator activity
FR2376145A1 (fr) * 1977-01-03 1978-07-28 Thea Therapeutiques Applic Sa Nouveaux derives de chromones a activite medicamenteuse et leur preparation
GB1560006A (en) * 1977-08-18 1980-01-30 Laroche Navarron Sa Benzoyl furan derivatives process for their preparation and therapeutic applications thereof
AU537816B2 (en) * 1980-07-01 1984-07-12 Ici Australia Limited Cinnolines having herbicidal properties
AU8165582A (en) * 1981-04-02 1982-10-07 Ici Australia Limited Quinolin derivatives
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
IL87181A (en) * 1987-08-07 1993-08-18 Sanofi Sa Aminoalkoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0302793A3 (en) 1990-11-28
YU152188A (en) 1990-04-30
JPH01104038A (ja) 1989-04-21
AU608873B2 (en) 1991-04-18
EP0302792A2 (en) 1989-02-08
DE3886298T2 (de) 1994-06-09
ATE113274T1 (de) 1994-11-15
IE882274L (en) 1989-02-07
ATE98643T1 (de) 1994-01-15
AU2024388A (en) 1989-02-09
AU620040B2 (en) 1992-02-13
DD278792A5 (de) 1990-05-16
PT88181B (pt) 1995-03-01
NO176142B (no) 1994-10-31
MY103905A (en) 1993-10-30
IE61731B1 (en) 1994-11-30
CA1335379C (en) 1995-04-25
DE3851925D1 (de) 1994-12-01
EP0302793A2 (en) 1989-02-08
OA09013A (en) 1991-03-31
RU1819260C (ru) 1993-05-30
HUT48870A (en) 1989-07-28
SG59866G (en) 1995-09-18
AU2061988A (en) 1989-02-09
NO176142C (no) 1995-02-08
DE3851925T2 (de) 1995-06-08
NO883503L (no) 1989-02-08
SG58994G (en) 1994-10-28
IL87181A (en) 1993-08-18
DK438788A (da) 1989-02-08
DE3886298D1 (de) 1994-01-27
PT88180A (pt) 1989-06-30
ZA885782B (en) 1990-04-25
CA1335378C (en) 1995-04-25
IL87181A0 (en) 1988-12-30
NO883503D0 (no) 1988-08-05
FI883672A0 (fi) 1988-08-05
ZA885781B (en) 1990-04-25
PL160574B1 (pl) 1993-03-31
AR246250A1 (es) 1994-07-29
PL274094A1 (en) 1989-05-02
RU2032669C1 (ru) 1995-04-10
NZ225642A (en) 1990-03-27
TNSN88080A1 (fr) 1990-07-10
JPS6470458A (en) 1989-03-15
EP0302792A3 (en) 1990-11-28
PT88181A (pt) 1989-06-30
FI93215C (fi) 1995-03-10
EP0302792B1 (en) 1994-10-26
FI883672A (fi) 1989-02-08
PL163114B1 (pl) 1994-02-28
NZ225625A (en) 1990-09-26
MA21348A1 (fr) 1989-04-01
PT88180B (pt) 1995-03-01
DK435588A (da) 1989-02-08
DK438788D0 (da) 1988-08-05
FI93215B (fi) 1994-11-30
EP0302793B1 (en) 1993-12-15
DK435588D0 (da) 1988-08-04
ES2060667T3 (es) 1994-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4994474A (en) Alkyl- or aryl-aminoalkoxy-benzene-sulfonyl indoles
HU207990B (en) Process for producing aminoalkoxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5182291A (en) Pyrozala-pyridyl aminoabkoxyphenol compounds
RU2382766C2 (ru) Производные арилсульфонилстильбена для лечения бессонницы и связанных с ней расстройств
EP0673937A1 (en) Bicyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
CZ280248B6 (cs) Substituované azoly, způsob jejich výroby, přípravky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití
EP0721943A1 (en) Azole derivative and pharmaceutical composition thereof
CS187391A3 (en) Heterocyclic derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
EP0686148A1 (en) Inhibitors of hiv reverse transcriptase
NO782357L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av bicykliske thia-diaza-forbindelser
US5444056A (en) Aminoalkoxyphenyl derivatives, process for their preparation and compositions containing them
WO1993020066A1 (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
US5565470A (en) Cycloaminoalkoxyphenyl derivatives, a process for their preparation as well as the compositions containing them
JPH02250862A (ja) アミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物
US5215988A (en) Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
JPH06145150A (ja) イミダゾール誘導体
JPS59141580A (ja) インド−ル誘導体
TWI454473B (zh) 稠環化合物及其用途
JP2000191641A (ja) アミノグアニジンヒドラゾン誘導体、その製法及び剤
LT3612B (en) Therapeutic agents

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee