DE3851925T2 - Alkylaminalkoxyphenyl-Derivate, Verfahren zur Verwendung und sie enthaltende Zusammensetzungen. - Google Patents

Alkylaminalkoxyphenyl-Derivate, Verfahren zur Verwendung und sie enthaltende Zusammensetzungen.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue carbocyclische oder heterocyclische Derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die neuen Aminoalkoxyphenyl-Derivate der allgemeinen Formel:
  • in der:
  • B eine Gruppe der Formel -S-, -SO- oder -SO&sub2;-,
  • R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, eine Methyl- oder Ethyl-gruppe oder ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod,
  • A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Hydroxypropylen-gruppe, bei der die Hydroxylgruppe gegebenenfalls durch eine Niedrigalkylgruppe substituiert ist,
  • R&sub3; Wasserstoff oder eine Alkylgruppe,
  • R&sub4; Wasserstoff oder eine Alkylgruppe oder R&sub3; und R&sub4; gemeinsam eine Alkylen- oder Alkenylen-gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe substituiert oder gegebenenfalls durch -O-, -N= oder - -R&sub1;&sub1; worin R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Halogenobenzylgruppe darstellt, unterbrochen ist,
  • Cy eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe, die Phenyl, das gegebenenfalls in der α-Stellung in bezug auf die direkt an B gebundene Methingruppe mit R substituiert ist:
  • Furyl und Isoxazolyl, die gegebenenfalls in der α-Stellung in bezug auf die direkt an B gebundene Methingruppe mit R substituiert sind und gegebenenfalls zusätzlich mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und Phenyl-gruppen substituiert sind;
  • Benzimidazol-1-yl, die gegebenenfalls in der zweiten Stellung mit R substituiert ist:
  • Benzimidazol-2-yl, die gegebenenfalls in der α-Stellung in bezug auf die direkt an B gebundene Methingruppe mit R substituiert ist und gegebenenfalls zusätzlich an einem Stickstoffatom durch eine aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl. Phenyl, Diphenylmethyl. Benzyl oder Halogenobenzyl ausgewählte Gruppe substituiert ist; und
  • Indolizin-2-yl, Indolizin-3-yl, Pyrazolo[1,5-a]pyridyl, Indolyl und Chinolyl, die gegebenenfalls in der α-Stellung in bezug auf die direkt an B gebundene Methingruppe mit R substituiert sind, und
  • R Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe bedeuten.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung und der Ansprüche kommt den oben angegebenen Begriffen die folgende Bedeutung zu:
  • "Alkylgruppe" steht für geradkettige oder verzweigte, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl- oder n-Octylgruppen,
  • "Niedrigalkylgruppe" steht für gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder 1-Methylpropyl-gruppen,
  • "Niedrigalkoxygruppe" steht für eine Niedrigalkylgruppe der obigen Definition, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist, "Cycloalkylgruppe" steht für einen alicyclischen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Unter Berücksichtigung der obigen Definitionen können:
  • R insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, 1-Methylpropyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, Phenyl-, Monofluorphenyl-, Monochlorphenyl-, Monobromphenyl-, Difluorphenyl-, Dichlorphenyl-, Dibromphenyl-, Monomethylphenyl-, Dimethylphenyl-, Monomethoxyphenyl- oder Dimethoxyphenyl-gruppe, eine Methylphenylgruppe, die mit einem Halogenatom substituiert ist, oder eine Cyclopropylgruppe bedeuten,
  • A insbesondere eine 1,2-Ethylen-, 1,3-Propylen-, 2-Methyl-1,3-propylen-, 1,4-Tetramethylen- oder 1,5-Pentamethylen-kette darstellen,
  • R&sub3; Insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, 1-Methyl-propyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl- oder n-Octylgruppe sein,
  • R&sub4; insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl- oder n-Octyl-gruppe bedeuten,
  • R&sub3; und R&sub4; gemeinsam insbesondere eine 1,4-Tetramethylen-, 1,5-Pentamethylen-, 3-Oxo-1,5-pentamethylen-, 3-Aza-1,5-pentamethylen-, 3-Methyl-aza-1,5- pentamethylen-, 3-Phenylaza-1,5-pentamethylen- oder -CH=CH-N=CH-Gruppe darstellen, so daß R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, insbesondere eine Pyrrolidinyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, 4-Methylpiperazinyl-, 4-Phenylpiperazinyl- oder 1H-Imidazolyl-gruppe darstellen können.
  • Eine besonders wertvolle Klasse von Verbindungen der Formel (1) sind jene, worin Cy eine Indolizin-3-yl-gruppe darstellt.
  • Eine weitere Klasse von Verbindungen sind jene, bei denen R&sub1; und R&sub2; jeweils Wasserstoff darstellen.
  • Besonders nützliche Verbindungen der Formel (1) sind jene, wonn R&sub3; Wasserstoff und R&sub4; eine tert.-Butylgruppe oder R&sub3; und R&sub4; jeweils eine n-Propyl- oder n- Butyl-gruppe bedeuten.
  • Weitere wertvolle Verbindungen der Formel (1) sind jene, worin R eine Isopropyl- oder Cyclopropyl-gruppe darstellt.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin auch die mit einer organischen oder anorganischen Säure gebildeten pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (1).
  • Als Beispiele für organische Salze dieses Typs kann man das Oxalat, Maleat, Fumarat, Methansulfonat, Benzoat, Ascorbat, Pamoat, Succinat, Hexamat, Bismethylensalicylat, Ethandisulfonat, Acetat, Propionat, Tartrat, Salicylat, Cltrat, Gluconat, Lactat, Malat, Cinnamat, Mandelat, Citraconat, Aspartat, Palmitat, Stearat, Itaconat, Glykolat, p-Aminobenzoat, Glutamat, Benzolsulfonat und Theophyllinacetat nennen sowie die mit einer Aminosäure gebildeten Salze, wie das Lysin- oder Histidinsalz.
  • Als Beispiele für anorganische Salze dieses Typs kann man das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfamat, Phosphat und Nitrat erwähnen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die N-Oxid-Derivate der Verbindungen der Formel (1).
  • Die Verbindungen der Formel (1) können in gewissen Fällen in Form der optischen lsomeren vorliegen, insbesondere als Ergebnis des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, welches dann vorhanden ist, wenn A eine 2-Hydroxypropylenkette bedeutet.
  • Die Erfindung umfaßt gleichzeitig sämtliche lsomere der Verbindungen der Formel (1), wobei die Isomere in der linksdrehenden oder der rechtsdrehenden Form oder in Form einer Mischung, beispielsweise in Form einer racemischen Mischung, vorliegen können.
  • Es hat sich gezeigt, daß die Aminoalkoxyphenyl-Derivate der vorliegenden Erfindung außerwöhnlicbe pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere inhibierende Wirkungen auf den Calciumtransport sowie bradykardische, hypotensive und antiadrenergische Eigenschaften.
  • Aufgrund dieser Tatsache sind die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung jene, worin B eine Gruppe -SO&sub2;- darstellt.
  • Aufgrund dieser Eigenschaften sind die in Rede stehenden Verbindungen sehr nützlich bei der Behandlung bestimmter pathologischer Syndrome des kardiovaskulären Systems, inbesondere bei der Behandlung von Angina pectoris, der Hypertension, von Arrhythmien und Zerebralkreislaufinsuffizienz.
  • Auf dem Gebiet der Tumorbehandlung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Verstärker von Antikrebsmitteln nützlich sein.
  • Demzufolge betrifft die Erfindung auch pharmazeutische oder veterinärmedizinisehe Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens ein Aminoalkoxyphenyl-Derivat der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieses Derivats oder ein N-Oxid-Derivat davon in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägermaterial oder einem geeigneten Bindemittel enthalten.
  • In Abhängigkeit von dem ausgewählten Verabreichungsweg liegt die tägliche Dosis für einen Menschen mit einem Gewicht von 60 kg zwischen 2 und 500 mg des Wirkstoffs.
  • Die Verbindungen der Formel (1) können wie folgt erhalten werden:
  • I. Wenn B eine Gruppe der Formel -S- oder -SO&sub2;- darstellt und A eine Alkylengruppne bedeutet, durch Kondensieren eines 4-Alkoxyphenylderivats der allgemeinen Formel:
  • worin B' eine Gruppe der Formel-S-oder -SO&sub2;- darstellt, Cy, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, A eine Alkylengruppe, wie sie bezüglich der Formel (1) definiert worden ist, und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, oder eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise eine Methansulfonyloxygruppe, oder eine Arylsulfonyloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzolsulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeuten, in Gegenwart eines Säureakzeptors und in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, oder einem Alkohol, wie beispielsweise Butanol, oder einem Keton, wie Methylethylketon, oder einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol,
  • mit einem Amin der allgemeinen Formel:
  • worin R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, so daß man das gewünschte Aminoalkoxyphenyl-Derivat der Formel (1) in Form einer freien Base erhält.
  • Im allgemeinen bewirkt man die in Rede stehende Kondensation bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Mediums, wobei man als Säureakzeptor beispielsweise ein Alkalimetallcarbonat oder -hydroxid oder einen Überschuß des Amins der Formel (3) einsetzt.
  • Die Verbindungen der Formel (2) können wie folgt hergestellt werden:
  • a) Wenn X ein Halogenatom darstellt, durch Kondensation eines 4-Hydroxyphenylderivats der allgemeinen Formel:
  • worin Cy, B', R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel
  • Hal-A-Hal (5)
  • worin A eine Alkylengruppe darstellt, wie sie für die Formel (1) definiert worden ist, und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, bedeutet, wobei diese Reaktion bei der Rückflußtemperatur in einem Lösungsmittel, wie Methylethylketon oder N,N-Dimethylformamid, und in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonats, beispielsweise Kaliumcarb onat, eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, eines Alkalimetallhydroxids, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder eines Alkalimetallalkoholats, wie beispielsweise Natriummethylat oder -ethylat, durchgeführt wird,
  • b) wenn X eine Alkylsulfonyloxygruppe oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt, durch Kondensation eines Halogenids der allgemeinen Formel:
  • Hal - W
  • worin Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und W eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methansulfonylgruppe, oder eine Arylsulfonylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Benzolsulfonylgruppe oder eine p-Toluolsulfonylgruppe darstellt in einem Lösungsmittel, das einen Säureakzeptor darstellt, wie beispielsweise Pyridin, mit einem 4-Hydroxyalkoxyderivat der allgemeinen Formel:
  • worin Cy, B', R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A eine Alkylengruppe darstellt, wie sie bezüglich der Formel (1) definiert worden ist. Die Verbindungen der Formel (6) können dadurch hergestellt werden, daß man ein 4-Hydroxyphenylderivat der oben angegebenen Formel (4) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, und in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonats, beispielsweise Kaliumcarbonat, eines Alkalimetallhydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, oder eines Alkalimetallalkoholats, wie beispielsweise Natriummethylat oder -ethylat, mit einem halogenierten Alkohol der allgemeinen Formel:
  • Hal - A - OH (7)
  • worin A eine Alkylengruppe darstellt, wie sie bezüglich der Formel (I) definiert worden ist, und Hai die oben angegebenen Bedeutungen besitzt kondensiert.
  • Die Verbindungen der Formel (4) kann man ganz allgemein dadurch herstellen, daß man das in der US-Patentschrift Nr. 4 117 128 beschriebene Verfahren oder die nachfolgend beschriebenen Methoden auf die gewünschte Verbindung anpaßt.
  • In den meisten Fällen kann man diese Verbindungen der Formel (4) dadurch erhalten, daß man eine 4-O-geschützte Benzolsulfonylkette oder Phenylthiokette im Rahmen einer Friedel-Crafts-Reaktion an den erforderlichen Carbocyclus oder Heterocyclus bindet und die Schutzgruppe von dem Sauerstoffatom in der 4- Stellung der Benzolsulfonylgruppe oder Phenylthiogruppe mit Hilfe einer klassisehen Verfahrensweise zur Freisetzung der OH-Gruppe abspaltet.
  • Im folgenden werden Beispiele von Verfahren angegeben, die üblicherweise zur Herstellung der Derivate der Formel (4) angewandt werden:
  • 1) Die Verbindungen der Formel (4), worin Cy eine 2-R-Indolizin-3-yl-gruppe darstellt, können dadurch hergestellt werden, daß man ein lndolizinderivat der allgemeinen Formel:
  • worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R&sub1;&sub4; eine Niedrigalkylgruppe, vorzugsweise eine Ethylgruppe, darstellt, in Gegenwart eines Friedel- Crafts-Katalysators, wie Aluminiumchlorid, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel:
  • worin B', R&sub1;, R&sub2; und Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
  • worin B', R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub1;&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die Verbindung der Formel (10) wird anschließend unter Anwendung einer Ethanthiol/Aluminiumchlorid-Mischung demethyllert unter Bildung eines 4- Methoxyphenylderivats der allgemeinen Formel:
  • worin B', R, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches beim Erhitzen auf etwa 200ºC die gewünschte Verbindung der Formel (4) ergibt.
  • Die Verbindungen der Formel (8) sind entweder bekannte Verbindungen, die in J. Chem. Soc. (1962), S. 2627-2629 veröffentlicht worden sind, oder Verbindungen, die mit Hilfe der dort beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden können.
  • 2) Die Verbindungen der Formel (4), worin Cy eine 2-R-Chinolin-3-yl-gruppe darstellt, kann man dadurch herstellen, daß man ein α-Halogenketon der allgemeinen Formel:
  • R- -CH&sub2;-Hal (16)
  • worin R und Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Metallderivat der allgemeinen Formel:
  • worin M, B', R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ts eine p-Toluolsulfonylgruppe darstellt, umsetzt zur Bildung eines Ketons der allgemeinen Formel:
  • worin B', R, R&sub1;, R&sub2; und Ts die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Wenn man dieses Keton der Formel (18) mit 2-Amino-benzaldehyd behandelt [Helv. Chem. Act., Vol. XVIII (1935), S. 1235] erhält man das 4-Methoxyphenylderivat der allgemeinen Formel:
  • worin B', R, R&sub1;, R&sub2; und Ts die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches Derivat anschließend in basischem Medium, beispielsweise in wäßrigem Alkalimetallhydroxid, hydrolysiert wird zur Bildung der gewünschten Verbindung der Formel (4).
  • 3) Die Verbindungen der Formel (4), worin Cy eine 2-R-Pyrazolo[1,5-a]pyrid- 1-yl-gruppe darstellt, kann man mit Hilfe der in der europäischen Patentanmeldung Nr. 121 197 beschriebenen Verfahrensweise herstellen durch Behandeln eines 2-R-Pyrazolo[1,5-a]pyridins in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie beispielsweise Aluminiumchlorid, mit einem Halogenld der Formel (9) zur Bildung des 4-Methoxyphenylderivats der allgemeinen Formel:
  • worin B', R, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Das Pyrrolopyridinderivat der Formel (24) wird anschließend beispielsweise unter Verwendung von Pyridinhydrochlorid bei 200 - 220ºC demethyliert zur Bildung der gewünschten Verbindung der Formel (4).
  • 4) Die Verbindungen der Formel (4), worin Cy eine Phenylgruppe darstellt, kann man dadurch herstellen, daß man Benzol in Gegenwart eines Friedel- Crafts-Katalysators, wie Aluminiumchlorid, mit einem Halogenid der Formel (9) umsetzt, um die gewünschte Verbindung der Formel (4) zu erhalten.
  • 5) Die Verbindungen der Formel (4), worin Cy eine 2-R-Phenylgruppe darstellt, kann man dadurch herstellen, daß man ein Halogenid der allgemeinen Formel:
  • worin B', R und Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie Aluminiumchlorid, mit einem Methoxyphenylderivat der allgemeinen Formel:
  • worin R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel:
  • worin B', R, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die Verbindungen der Formel (27) werden dann unter Verwendung von beispielsweise wäßriger Iodwasserstoffsäure demethyliert unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel (4).
  • Die Verbindungen der Formel (25) sind bekannte Produkte. die in C.A. 81, 63285g beschrieben worden sind oder die mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen erhalten werden können.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (27), worin B' eine Gruppe der Formel -SO&sub2;- darstellt, dadurch hergestellt werden, daß man das Alkalimetallderivat eines 2-R-Benzolsulfonats gemäß der In Communications, (April 1984), S. 323 beschriebenen Verfahrenswelse in Gegenwart von Methansulfonsäure/Phosphorpentoxid mit einem Phenylderivat der Formel (26) behandelt.
  • 6) Die Verbindungen der Fonnel (4), worin Cy eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte 2-R-Furan-3-yl-gruppe darstellt, kann man dadurch herstellen, daß man von der entsprechenden mono- oder disubstitulerten 2R-4,5-Dihydrofuran-3-yl-gruppe ausgeht, welche man dadurch synthetisieren kann, daß man ein Ketonderivat der Formel (18) mit einem 1,2-Dihalogenoethan der allgemeinen Formel:
  • worin R&sub1;&sub5; und R&sub1;&sub6;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellen, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonats, erhitzt zur Bildung eines Cyclopropanderivats der allgemeinen Formel:
  • worin B', R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6; und Ts die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Das Cyclopropanderlvat der Formel (29) wird anschließend in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, wie beispielsweise Triphenylphosphin oder Tricaprylmethylammoniumchlorld, auf eine Temperatur zwischen 100 und 130ºC erhitzt zur Bildung eines 4-Tosyloxyphenylderivats der allgemeinen Formel:
  • worin B', R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6; und Ts die oben angegebenen Bedeutungenbesitzen, welches 4-Tosyloxyphenylderivat anschließend durch Behandeln mit einem basischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydroxid, detosyliert wird unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel (4).
  • Die Verbindungen der Formel (4), worin Cy eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte 2-R-Furan-3-yl-gruppe darstellt, können dadurch erhalten werden, daß man ein 4,5-Dihydrofuranderivat der Formel (30) beispielsweise mit Manganoxid oxidiert unter Bildung eines Furanderivats der allgemeinen Formel:
  • worin B', R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6; und Ts die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches Furanderivat anschließend mit einem basischen Mittel, wie einem Alkallmetallhydroxld, behandelt wird zur Bildung der gewünschten Verbindung der Formel (4).
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (4), worin Cy eine 2-R-Furan-3- yl-gruppe darstellt, dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
  • worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart eines Friedel- Crafts-Katalysators, wie Aluminiumchlorid, mit einem Halogenid der Formel (9) umsetzt unter Bildung eines 4-Methoxyderivats der allgemeinen Formel:
  • worin B', R, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches Derivat anschließend durch Erhitzen decarboxyliert und mit einem geeigneten Mittel, wie Pyridinhydrochlorid oder wäßrlger Bromwasserstoffsäure, demethyliert wird unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel (4).
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (4), worin Cy eine gegebenenfalls substituierte 2-R-Furan-3-yl-gruppe darstellt, dadurch hergestellt werden, daß man ein Sulfidderivat der Formel (30) oxidiert, beispielsweise mit Manganoxid, unter Bildung eines gegebenenfalls substltuierten 2-R-3-(4-Tosyloxybenzolsulfonyl)-furanderivats, welches anschließend in einem basischen Medium, wie beispielsweise einem Alkallmetallhydroxid, behandelt wird zur Bildung der gewünschten Verbindung der Formel (4).
  • 7) Die Verbindungen der Formel (4), worin Cy eine 1-R-Benzimidazol-2-yl- gruppe darstellt, können dadurch erhalten werden, daß man ein 1-R-Benzimidazol in Gegenwart eines Frledel-Crafts-Katalysators, wie Aluminiumchlorid, mit einem Halogenid der Formel (9) umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
  • worin B', R, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche anschließend unter Anwendung einer Ethanthiol/Aluminiumchlorid-Mischung oder von 2-Mercaptoethanol in Gegenwart von Natriumhydrid demethyliert wird unter Erhalt der gewünschten Verbindung der Formel (4).
  • Die Verbindungen der Formel (34), worin die Gruppe der Formel -OCH&sub3; durch eine Gruppe der Formel -O-Benzyl ersetzt ist, können ebenfalls verwendet werden. In diesem Fall werden die Verbindungen der Formel (34) unter Verwendung von beispielsweise Palladium-auf-Aktivkohle debenzyliert unter Gewinnung der gewünschten Verbindung der Formel (4).
  • Wenn R Wasserstoff bedeutet, schützt man das Benzimidazol in der 1-Stellung mit einer geeigneten N-Schutzgruppe, beispielsweise einer Benzylgruppe, die anschließend gewünschtenfalls unter Verwendung an sich bekannter Verfahrensweisen wieder abgespalten werden kann.
  • 8) Die Verbindungen der Formel (4), worin Cy ein gegebenenfalls substituiertes 5-R-Isoxazol-4-yl-derivat darstellt, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Isoxazolderivat der allgemeinen Formel:
  • worin B', R, R&sub1;&sub5; und Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie Aluminiumchlorid, mit einem 4-Methoxyderivat der Formel (26) umsetzt zur Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel:
  • worin B', R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub1;&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen dann unter Verwendung von beispielsweise Aluminiumchlorid demethyliert werden zur Bildung der gewünschten Verbindung der Formel (4).
  • Die Verbindungen der Formel (35) sind bekannte Produkte, die in Gazz. Chim. Ital. 76 (1946), 30 beschrieben sind, während die anderen Verbindungen der Formel (35) gemäß der darin beschriebenen Verfahrensweise oder unter Anwendung klassischer Methoden hergestellt werden können.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (36). worin R&sub1;&sub5; Wasserstoff und B' eine Gruppe der Formel -SO&sub2;-darstellt, mit Hilfe einer Verfahrensweise erhalten werden, die in J. Hetero. Chem. 23 (1986). 1363 beschrieben ist, durch Umsetzen eines 1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-N,N-dimethylaminoethens mit Hydroxylamin.
  • In ähnlicher Weise kann man zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel (4) Verbindungen der Formel (36) verwenden, worin B' eine Gruppe der Formel -SO&sub2;- darstellt, R&sub1;&sub5; von Wasserstoff verschieden ist und worin die Gruppe der Formel -OCH&sub3; durch eine Gruppe der Formel-O-Tosyl ersetzt ist. Diese 3- substituierten 5-R-3-(4-O-Tosyl)-benzolsulfonyl-isoxazol-Derivate können mit Hilfe der in Gazz. Chim. Ital. 98 (1968), 656 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden, d. h. durch Umsetzen eines Benzolsulfonylketons mit einem Hydroxamsäurederivat.
  • 9) Die Verbindungen der Formel (4), worin Cy ein 1-R&sub1;&sub1;-2-R-Indol-3-yl- oder 1-R&sub1;&sub1;-3-R-Indol-2-yl-Derivat darstellt, können wie folgt hergestellt werden:
  • a) Wenn R&sub1;&sub1; Wasserstoffbedeutet, durch Umsetzen von mit den Gruppen R&sub1; und R&sub2; substituiertem p-Methoxythiophenol mit 2-R-Indol oder 3-R-Indol in Gegenwart von Iod zur Bildung eines Indolderivats der allgemeinen Formel:
  • worin R, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches dann mit 3-Chlorperbenzoesäure zu den Sulfonylderivaten der allgemeinen Formel oxidiert werden können:
  • worin R, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die Verbindungen der Formeln (39) und (40) können anschließend unter Verwendung von 2-Mercaptoethanol in Gegenwart von Natriumhydrid demethyliert werden zur Bildung der gewünschten Verbindungen der Formel (4).
  • b) Wenn R&sub1;&sub1; von Wasserstoff verschieden ist, durch Behandeln einer Verbindung der Formel (39) oder (40) mit einem Iodid der Formel R&sub1;&sub1;-I, worin R&sub1;&sub1; von Wasserstoff verschieden ist, und Demethylieren des in diese Weise erhaltenen 1-substituierten Derivats mit 2-Mercaptoethanol in Gegenwart von Natriumhydrid zur Bildung der gewünschten Verbindungen der Formel (4).
  • 10) Die Verbindungen der Formel (4), worin Cy eine 2-R-Benzimidazol-1-yl- gruppe darstellt, können dadurch erhalten werden, daß man 2-R-Benzimidazol in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie Aluminiumchlorid, mit einem Halogenid der Formel (9) umsetzt zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
  • worin B', R, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die Verbindung der Formel (47) wird dann unter Verwendung eines geeigneten Mittels, wie beispielsweise einer Ethanthiol/Aluminiumchlorid-Mischung, demethyliert zur Bildung der gewünschten Verbindung der Formel (4).
  • Gemäß einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (1), worin B eine Gruppe der Formel-S- oder-SO&sub2;- und A eine Alkylengruppe bedeuten, vorzugsweise Jene, worin A eine Propylengruppe darstellt, dadurch erhalten werden, daß man ein 4-Hydroxyphenylderivat der obigen Formel (4) in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonats, beispielsweise Kaliumcarbonat, eines Alkalimetallhydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, oder eines Alkalimetallalkoholats, wie beispielsweise Natriummethylat oder -ethylat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
  • worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und vorzugsweise Chlor oder eine Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxy-gruppe darstellt, A eine Alkylengruppe bedeutet und R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, wobei die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Mediums und in einem polaren Lösungsmittel, wie Methylethylketon oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt wird zur Bildung der gewünschten Aminoalkoxyphenylderivate der Formel (1) in Form der freien Base.
  • Wenn R&sub4; Wasserstoff darstellt, wird das Stickstoffatom vorzugsweise durch eine labile Gruppe geschützt, beispielsweise eine Schutzgruppe, die in basischem Medium eliminiert werden kann, wie beispielsweise die tert.-Butoxycarbonylgruppe (BOC).
  • Die Verbindungen der Formel (52) sind Produkte, die bekannt sind oder mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden können.
  • Die Verbindungen der Formel (1), worin Cy eine 2-R-Benzimidazol-gruppe, A eine Alkylenkette und B eine Gruppe der Formel -S- oder -SO&sub2;- bedeuten, können auch dadurch hergestellt werden, daß man 2-R-Benzimidazol in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel:
  • worin B', R&sub1;, R&sub2;, Hal und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A eine Alkylenkette darstellt, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
  • worin B', R, R&sub1;, R&sub2; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A eine Alkylenkette darstellt, welche Verbindung anschließend mit einem Amin der Formel (3) umgesetzt wird zur Bildung der gewünschten Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base.
  • In ähnlicher Weise können die Verbindungen der Formel (I). worin Cy eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte 2-R-4,5-Dihydro-furan-3-yl-gruppe, A eine Alkylenkette und B eine Gruppe der Formel-S- oder-SO&sub2;- bedeuten, dadurch hergestellt werden, daß man ein Cyclopropanderivat der Formel (29) in Gegenwart einer wäßrigen Alkalimetallhydroxidlösung hydrolysiert zur Bildung eines 4-Methoxyphenylderivats der allgemeinen Formel:
  • worin B', R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub1;&sub5; und R&sub1;&sub6; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches Derivat dann:
  • - mit einem Dihalogenalkan der Formel (5) und das erhaltene Produkt dann mit einem Amin der Formel (3) umgesetzt wird,
  • oder
  • - mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (52) umgesetzt wird zur Bildung eines Aminoalkoxyphenylderivats der allgemeinen Formel:
  • worin B', R. R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub1;&sub5; und R&sub1;&sub6; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A eine Alkylenkette darstellt.
  • Das Cyclopropanderivat der Formel (56) wird anschließend in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, wie beispielsweise Triphenylphosphin oder Tricaprylmethylammoniumchlorid, auf eine Temperatur zwischen 100 und 130ºC erhitzt zur Bildung des gewünschten 2,3-Dihydrofuranderlvats der Formel (1) in Form der freien Base.
  • II. Wenn B eine Gruppe der Formel -SO- darstellt, erhält man die Verbindungen durch Behandeln eines Sulfids der Formel (I), worin B eine Gruppe der Formel -S- darstellt, mit einem Oxidationsmlttel, wobei diese Verbindung der Formel (1) in Form der freien Base oder eines Salzes vorliegt, so daß man die gewünschte Verbindung in Form der freien Base oder des Salzes erhält.
  • Wenn die gewünschte Verbindung in Form eines Salzes anfällt, kann die freie Base dadurch gewonnen werden, daß man es mit einem basischen Mittel, wie einem Alkalimetallcarbonat, beispielsweise Kaliumcarbonat, oder einem Alkalimetallbicarbonat, beispielsweise Natriumbicarbonat, behandelt.
  • Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, und in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels, wie beispielsweise Natriumperiodat, Natriumpermanganat oder 3- Chlorperbenzoesäure.
  • In Abhängigkeit von dem verwendeten Oxidationsmittel kann man Mischungen aus Sulfoxiden oder Sulfonen erhalten. Diese Mischungen können mit Hilfe üblicher Verfahrensweisen, beispielsweise durch Chromatographie, getrennt werden.
  • III. Wenn B eine Gruppe der Formel-S- oder -SO&sub2;- und A eine gegebenenfalls substituierte 2-Hvdroxy-propylenkette bedeuten, erhält man die Verbindungen durch Umsetzen eines 4-Hydroxyphenylderivats der Formel (4) mit einem Epihalogenhydrin, wie Epichlorhydrin oder Epibromhydrin, in rechtsdrehender oder linksdrehender Form oder in Form einer Mischung dieser Isomeren, beispielsweise in Form des Racemats, und in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einesAlkalimetallcarbonats, beispielsweise Kaliumcarbonat, eines Alkalimetallhydroxids, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxld, eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, oder eines Alkalimetallalkoholats, wie beispielsweise Natriummethylat oder -ethylat, und in einem polaren Lösungsmittel, wie Methylethylketon, am Rückfluß. so daß man die Oxyranylmethoxyderivate der allgemeinen Formel:
  • erhält, worin Cy, B', R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die Oxyranylmethoxyderivate der Formel (57) werden dann am Rückfluß mit einem Amin der Formel (3) behandelt, wobei dies in einem polaren Lösungsmittel, wie Methylethylketon, oder in einem Überschuß des Amins der Formel (3) erfolgt unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base, worin A eine 2-Hydroxypropylenkette darstellt, welche dann gewünschtenfalls in Gegenwart einer starken Base mit einem Niedrigalkylhalogenid umgesetzt werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base, worin A eine 2-Hydroxypropylenkette darstellt, dessen Hydroxylgruppe durch eine Niedrigalkylgruppe substituiert ist.
  • In gewissen Fällen können neben den Verbindungen der obigen Formel (57) Nebenprodukte gebildet werden, wie in diesem Fall 4-(3-Halogen-2-hydroxypropoxy)-benzolsulfonylderivate.
  • Bei der Umsetzung mit dem Amin der Formel (3) ergeben diese Derivate dennoch die gewünschten Verbindungen der Formel (I), worin A eine 2-Hydroxypropylenkette darstellt.
  • Die in dieser Weise in Form der freien Base erhaltenen Verbindungen der Formel (1) können dann durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, wie beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Bernsteinsäure, Cyclaminsäure, Bismethylensalicylsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Proplonsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure oder Theophyllinessigsaure, oder aber auch mit Lysin oder Histidin, in pharmazeutisch annehmbare Salze umgewandelt werden.
  • In ähnlicher Weise können die N-Oxidderivate der Verbindungen der Formel (I) dadurch gebildet werden, daß man die in Rede stehende Verbindung der Formel (I) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, beispielsweise Wasserstoffperoxid oder 3-Chlorperbenzoesäure, oxidiert.
  • C.I. Sharpe beschreibt in dournal ofMedicinal Chemistry (1972), Vol. 15, Nr. 5, S. 523 ein Diethylaminoalkoxybenzolsulfid-benzothiazol, welches antidepressive Wirkungen besitzt.
  • Monoalkyl- oder Dialkylaminoalkoxybenzolsulfonyl-benzofuran- oder -benzothiophen-Derivate sind in dem US-Patent Nr. 4 117 128 beschrieben mit pharmakologischen Wirkungen auf dem kardiovaskulären Gebiet.
  • Im Verlaufe der Entwicklung der vorliegenden Erfindung wurden Untersuchungen mit spezifisch in der genannten US-Patentschrift beschriebenen Verbindungen durchgeführt, und Insbesondere mit 2-Ethyl- oder 2-n-Butyl-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)-benzolsulfonyl]-benzofuran.
  • Aus den Ergebnissen dieser Untersuchungen kann geschlossen werden, daß diese bekannten Verbindungen bei intravenöser Verabreichung an Hunde in einer Dosis von 10 mg/kg eine schwache α-antiadrenergische Wirkung und keine oder praktisch keine β-antiadrenerglsche Wirkung besitzen.
  • In ähnlicher Weise sind Indolizinderivate, die in der 1-Stellung mit einer Alkyloxybenzoylkette substituiert sind, die ihrerseits mit einer Mono- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist, bekannt als Verbindungen, die eine pharmakologische Wirkung im kardiovaskulären Bereich entfalten.
  • In diesem Zusammenhang kann auf das französische Patent Nr. 2 341 578 und Eur. J. Med. Chem. (1977), 12, Nr. 4, S. 345-350 verwiesen werden, worin spezifisch 2-Ethyl-, 2-n-Propyl- und 2-n-Butyl-1-[4-(3-di-n-propyl- oder 3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin, die gegebenenfalls an der Benzoylgruppe dimethyliert sind, beschrieben sind.
  • Diese bekannten Verbindungen zeigen antiadrenergische Wirkungen, die entweder nicht vorhanden sind oder schwach sind und in jedem Fall zu schwach sind, um therapeutisch von irgendwelchem Wert zu sein.
  • Es sind auch andere Monoalkyl- oder Dialkyl-aminoalkoxybenzoyl-Derivate bekannt.
  • Beispielsweise sind in der Literatur Monoalkyl- oder Dialkyl-aminobenzoyl-Derivate von:
  • - Thiophen (J. Med. Chem. V, 13(3) (1970), S. 359-366)
  • - Naphthalin oder Dihydronaphthalin (Chim. Ther. V, 7(5), S. 369/377)
  • - Pyridin (Ing. Chim. V, 59(283) (1977), S. 3- 13)
  • - Thieno[3,2-c]pyridin (Heterocycles, V, 22(5) (1984), S. 1235-1247)
  • - Indol (Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. V, 12(5) (1977), S. 483-487)
  • - Furan (französisches Patent Nr. 2 400 515)
  • - Chromon (US-Patent Nr. 4 220 645)
  • beschrieben worden.
  • Mit diese bekannten Verbindungen durchgeführte Untersuchungen haben gezeigt, daß einige von Ihnen antiadrenergische Wirkungen besitzen, die jedoch gering sind und in jedem Fall zu schwach, um therapeutisch von irgendwelchem Wert zu sein.
  • Es hat sich darüber hinaus gezelgt, daß Mono- oder Dialkylaminoalkoxy-benzolsulfonyl-Derivate, die jenen ähneln, die in dem US-Patent Nr. 4 117 128 beschrieben sind, bei denen jedoch der Benzofuran- oder Benzothiophen-Rest durch einen anderen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring ersetzt ist, wertvollere antiadrenergische Wirkungen besitzen als die bekannten Sulfonylderivate der oben genannten US-Patentschrift, oder Benzoylderivate, die in den oben erwähnten Druckschriften beschrieben sind.
  • Beispielsweise wurden mit den Mono- oder Dialkylamlnoalkoxybenzolsulfonyl Derivaten der Formel (1), worin Cy eine von der Benzofuryl- oder Benzothienylgruppe verschiedene Gruppe darstellt, beispielsweise eine Chinolylgruppe oder eine Pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl-gruppe darstellt, bei intravenöser Verabreichung an Hunde in einer Dosis von lediglich 0,1 bis 1,5 mg/kg α- und β-antiadrenergische Wirkungen gefunden.
  • Eine besonders wertvolle Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, B eine Gruppe der Formel -SO&sub2;-, R&sub3; eine Alkylgruppe und Cy eine Gruppe ausgewählt aus:
  • - Chinolinyl und insbesondere 2-R-Chinolin-3-yl,
  • - Pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl und insbesondere 6-R-Pyrrolo[1,2-b]pyridazin-5-yl,
  • - Pyrazolo[1,5-a]pyridyl und insbesondere 2-R-Pyrazolo[1,5-a]pyrid-3-yl,
  • - Imidazo[1,2-a]pyridyl und insbesondere 2-R-Imidazo[1,2-a]pyrid-3-yl,
  • - 4,5-Dihydrofuranyl und insbesondere 2-R-4,5-Dihydrofuran-3-yl,
  • - Indolyl und insbesondere 2-R-Indol-3-yl und 1-R&sub1;&sub1;-2-R-Indol-3-yl und
  • - Indolizin-3-yl
  • bedeuten.
  • Es hat sich darüber hinaus gezeigt, daß die Calcium-inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei den durchgeführten Untersuchungen mindestens gleich, wenn nicht größer ist als die der bekannten Verbindungen. Im Gegensatz zu den bekannten Verbindungen ist es mit den erfindungsgemäßen Verbindungen möglich gewesen, ein pharmakologisches Wirkungsspektrum nachzuweisen, welches Anticalcium- und α- und β-antiadrenergische Komponenten aufweist mit einer ausgeglichenen Intensität, die von therapeutischem Wert ist, insbesondere bei der Behandlung von Angina.
  • Wie genauer von R. Charlier in "Bruxelles Medical", Nr. 9 (September 1969), Seiten 543-560 berichtet worden ist, wird angenommen, daß eine Behandlung der Angina mit Arznelmltteln Insbesondere dazu fähig sein sollte, kardiovaskuläre Reaktionen des antiadrenergischen Typs zu antagonisieren. Zu diesem Zweck wurden Mittel vorgeschlagen, die dazu in der Lage sind, die α-Rezeptoren zu blokkieren.
  • Die klinische Anwendung solcher Verbindungen bei der Behandlung von Angina blieb jedoch erfolglos, wahrscheinlich als Folge der Tatsache, daß die Antagonisten der α-Rezeptoren nur eine sehr teilweise Neutralisation des adrenergischen Systems induzieren, während die Aktivität der β-Rezeptoren unbeeinträchtigt bleibt.
  • In der Tat treten die unangenehmsten hämodynamischen Manifestationen bei Angina pectoris-Patienten während ihrer Schmerzattacken im Bereich des Herzens auf und schließen somit die Wirkung der β-Rezeptoren ein.
  • Andererseits wurden Behandlungen mit Wirkstoffen vorgeschlagen, die Antagonisten der β-adrenergischen Rezeptoren darstellen. Diese Verbindungen, die von echtem klinischem Wert sind, vermindern die Anginaanfälle durch Reduktion der Arbeitsleistung des Herzens, indem die Pulsfrequenz erniedrigt wird. Es ergibt sich Jedoch keine Absenkung des peripheren Arterienwiderstands, der vielmehr im Gegenteil über die Entspannung der α-Tonizität ansteigt.
  • Diese Arzneimittelbehandlungen modlfizieren dennoch einige hämodynamische Parameter in einer Richtung, die auf einem grundlegenden Bereich den Wert dieser Arzneimittel für Angina pectoris-Patienten im besonderen und Herzpatienten im allgemeinen beeinträchtigt.
  • Wenn der antiadrenergische Aspekt der β-Blocker berücksichtigt wird, wird klar, daß lediglich die Tachykardie und die Zunahme der Kraft und der Geschwindigkeit der Herzkontraktion neutralisiert werden können, während die arterielle Hypertension eine Stimulierung der α-Rezeptoren umfaßt, auf welche die β-Antagonisten keine Wirkung entfalten.
  • Wenngleich die kardiovaskulären Störungen, die durch die Stimulierung der β- Rezeptoren verursacht werden, für Angina-Patienten schädlicher sind, ist es in der Tat dennoch wahr, daß die arterielle Hypertension ebenfalls eine nicht zu vernachlässigende Rolle spielt.
  • Darüber hinaus bringt das Blockieren der β-Rezeptoren ein Risiko, indem es den an einer Herzinsuffizienz leidenden Patienten eines kompensierenden Mechanismus beraubt, der normalerweise zur Begrenzung dieser Kreislaufinsuffizienz eingesetzt wird.
  • Dieser Reflexmechanismus, dessen Hauptkomponente den Weg des β-adrenergischen Systems ausnützt, führt insbesondere zu einer Zunahme der Kraft und der Geschwindigkeit der Herzkontraktion. Wenn dieses System blockiert wird, ergibt sich die Konsequenz, daß der an der Herzinsuffizienz leidende Patient eine Verschlechterung seines Funktionszusammenbruchs erleidet. Es ist daher logisch, anzunehmen, daß die Anwendung eines β-Blockers, dessen Wirkung rein und vollständig ist, stets ein Herzrisiko darstellt.
  • Es erscheint daher erwunscht, nicht nur vollständige α- oder β-antagonistische Wirkungen anzustreben, wenn man die klinischen Nebeneffekte berücksichtigt, die dadurch verursacht werden können. Es scheint daher logischer zu sein, die kardiovaskulären Störungen, welche die Überstimulierung des adrenergischen Systems als Ganzes kennzeichnen, eher zu verringern als zu eliminieren.
  • Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann dieses Ziel erreicht werden, da sie unvollständige antiadrenergische Wirkungen des α- und β-Typs besitzen. Sie können daher nicht als β-Blocker angesehen werden, sondern als Adreno-Verlangsamer, d. h. Teil-Antagonisten der α- und β-adrenergischen Reaktionen, die potentiell frei sind von den oben für die β-Blocker angesprochenen Nachteilen.
  • Darüber hinaus wirkt die Calcium-inhibierende Komponente, die für die erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt werden konnte, als außergewöhnliche Ergänzung des pharmakologischen Spektrums ihrer kardiovaskulären Wirkung.
  • Es ist in der Tat bekannt, daß der Transport von Calciumionen eine der Hauptkomponenten des Wirkpotentials in den Herzzellen darstellt und daß demzufolge dieser Transport einen fundamentalen Part in der elektrischen Leitung spielt als auch bei Störungen. die dort auftreten können (Arrhythmien). Es ist darüber hinaus bekannt, daß Calciumionen bei der Reizung-Kontraktions-Kupplung involviert sind, welche das Ausmaß der Gefäßverengung durch die glatte Muskulatur steuert und unter den gleichen Umständen einen kritischen Part bei Angina pectoris-Anfällen spielt.
  • Verbindungen, die Calcium-Antagonisten darstellen, wirken im Bereich der Zellmembran dadurch, daß sie selektiv Calcium daran hindern, bei dem Kontraktionsvorgang innerhalb der Arterienzelle teilzunehmen.
  • Es erscheint daher derzeit zunehmend klarer, daß die durch die Kombination von Calciuminhibitoren und α-adrenergischen Inhibitoren erzielten klinischen Ergebnisse besser sind als dann, wenn Jeder Inhibitor getrennt eingesetzt wird
  • Es ist weiterhin ersichtlich, daß derzeit kein β-Blocker existiert, der darüber hinaus eine signifikante inhibierende Wirkung im Hinblick auf den Calciumtransport ausübt.
  • Aufgrund dieser Tatsache sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sowohl eine Anticalcium-Komponente als auch eine α- und β-antiadrenergische Komponente besitzen, von fundamentalem Wert, da sie für vielfältigere therapeutische Anwendungen geeignet sind als ein getrennt eingesetzter β-Blocker oder ein getrennt eingesetzter Calciuminhibitor.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine α- und β-antiadrenergische Komponente, die durch einen den Sauerstoffverbrauch ökonomischer gestaltenden Effekt verstärkt wird und damit in der Lage ist, beim Menschen eine therapeutische Wirkung bei der Behandlung des Belastungs-Anginasyndroms zu ergeben, das darüber hinaus durch traditionelle β-Blocker behandelt werden kann. Der Hauptvorteil dieser Verbindungen ist Jedoch in der Tatsache zu sehen, daß sie als Ergebnis ihrer Anticalciumwlrkung bei der Behandlung der Ruhe-Angina verwendet werden können, ein Syndrom, das durch das Auftreten von Krämpfen in den Koronararterien ausgelöst wird, das derzeit mit Verbindungen, wie Diltlazem, Verapamil oder Nifedipin, behandelt wird.
  • Darüber hinaus konnte gezelgt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch dazu in der Lage sind, eine wesentliche Steigerung des Koronarilusses zu induzieren.
  • Die Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen, die mit dem Zweck der Bestimmung der kardiovaskulären Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt worden sind, werden im folgenden erläutert.
    • I. Calcium-inhibierende Eigenschaften
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, den Calclumtransport im Membranbereich zu inhibieren, wurde durch die Bestimmung ihrer antagonistischen Wirkung bezüglich der Kontraktionsreaktion auf die Kalium-induzierte Depolarisation an der isolierten Rattenaorta untersucht. Es ist gut bekannt, daß die Depolarisation einer glatten Muskelmembran durch Kalium diese für extrazelluläres Calcium durchlässig macht und eine Muskelkontraktion verursacht.
  • Demzufolge kann die Messung der Inhibierung der Kontraktionsantwort auf die Depolarisation durch Kalium oder die Messung der Relaxation der tonischen Kontraktion als Folge der Kalium-Depolarisationfür die Bewertung der Fähigkeit einer Verbindung die Membranpermeabilität für Ca&spplus;&spplus;-Ionen zu inhibieren, angesehen werden.
  • Die angewandte Methodik ist die folgende:
  • Man entfernt die Aorta aus männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von etwa 300 g und schneidet sie in Streifen von etwa 40 mm Länge und 3 mm Breite.
  • Diese Fragmente werden in einen 25 ml-Trog für isolierte Organe eingebracht,der eine modifizierte Krebs-Bicarbonatlösung enthält (112 mM NaCl; 5 mM KCl; 25 mM NaHCO&sub3;; 1 mM KH&sub2;PO&sub4;; 1,2 mM MgSO&sub4;; 2,5 mM CaCl&sub2;; 11,5 mM Glucose; und destilliertes Wasser auf 1000 ml), durch welchen ein Strom von 5 - 7 % Kohlendioxid in Sauerstoff geführt wird und der bei 37ºC gehalten wird. Das Präparat wird mit einem Kraft-Mikrosensor verbunden und nach der Verstärkung wird die Kontraktionsreaktion mit einem Schreiber aufgezeichnet.
  • Man belastet das Präparat mit einer Spannung von 2 g. Diese Spannung wird während 60 Minuten in der modifizierten Krebs-Bicarbonatlösung aufrechterhalten und die Kontraktionen werden dann dadurch induziert, daß man die Krebs-Bicarbonatlösung durch eine Kallum-Krebslösung ersetzt (17 mM NaCl; 100 mM KCl; 25 mM NaHCO&sub3;; 1 mM KH&sub2;PO&sub4;; 1,2 mM MgSO&sub4;; 2,5 mM CaCl&sub2;; 11,5 mM Glucose; und destilliertes Wasser auf 1000 ml). Wenn die Kontraktionsreaktion des Präparats reproduzierbar ist, bringt man eine gegebene Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in das Bad. 60 Minuten später induziert man einen neuen Krampf durch Kalium-Depolarisation.
  • Die bei dem Experiment mit der verwendeten Aorta erzielten Ergebnisse sind als Prozentsatz des maximalen Kontraktionseffekts vor der Inkubierung mit der zu untersuchenden Substanz angegeben.
  • Nachfolgend sind als Beispiele die erhaltenen Ergebnisse angegeben, wobei die Verbindungen der Formel (1) in Form der Base, des Hydrochlorids oder des Oxalats eingesetzt wurden. % des maximalen Kontraktionseffekts Verbindung Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel % maximalen Kontraktionseffekts Verbindung Beispiel
  • Zu Vergleichszwecken wurden die folgenden Ergebnisse mit den folgenden bekannten Verbindungen erhalten: % des maximalen Kontraktionseffekts Verbindung % des maximalen Kontraktionseffekts Verbindung
    • II. Antiadrenergische Wlrkungen
  • Das Ziel dieses Tests besteht darin, die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Zunahme der durch Epinephrin induzierten Steigerung des Blutdrucks (Anti-α-Effekt) und der durch Isoprenalin induzierten Beschleunigung der Herzfrequenz (Anti-β-Effekt) zu vermindern, an Hunden zu untersuchen, die zuvor mit Pentobarbital betäubt und mit Atropin behandelt worden sind.
  • Für Jeden Hund wurde zunächst die Epinephrin-Dosis (zwischen 3 und 10 ug/kg), die eine reproduzierbare Zunahme des Blutdrucks von etwa 133 x 10² Pa verursacht, und die Isoprenalin-Dosis (1 bis 2 ug/kg), die eine reproduzierbare Zunahme der Herzfrequenz von etwa 70 Schlägen/min verursacht, bestimmt. Die in diese Weise bestimmte Dosis von Epinephrin und Isoprenalin wurde dann alternierend alle 10 Minuten Injiziert, und nachdem zwei aufeinanderfolgende Referenz-Antworten erhalten worden waren, wurde eine Menge der zu untersuchenden Verbindung intravenös verabreicht.
    • Anti-α-Effekt
  • Die prozentuale Verminderung der Hypertension, die durch die untersuchte Verbindung im Vergleich zu der zuvor erzielten Vergleichs-Hypertenslon induziert wurde, wurde dabei aufgezeichnet (etwa 100 mmHg).
    • Anti-β-Effekt
  • Es wurde die durch die untersuchte Verbindung induzierte prozentuale Verminderung der Beschleunigung des Herzschlags im Vergleich zu der zuvor gemessenen Referenz-Tachykardie aufgezeichnet (etwa 70 Schläge).
  • In beiden Fällen sind die Ergebnisse der Verringerung des Blutdrucks oder der Herzfrequenz wie folgt angegeben:
  • + für eine Verminderung um < 50 %
  • ++ für eine Verminderung &ge; 50 %
  • +++ für eine sub-totale Verringerung (fast vollständige Verringerung)
  • Es wurden dabei die folgenden Ergebnisse erzielt: Verbindung Dosis (mg/kg) anti-&alpha;-Effekt anti-&beta;-Effekt Beispiel
  • Zu Vergleichszwecken zeigten die folgenden bekannten Verbindungen die nachfolgend angegebenen antiadrenergischen Effekte: Verbindung Dosis (mg/kg anti-&alpha;-Effekt anti-&beta;-Effekt * = 2-Ethyl-1-{4-[3-(di-n-butylamino-propyloxy]-benzoyl}-indolizin
  • Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentlich stärkere &alpha;- und &beta;-antiadrenergische Wirkung besitzen als die Verbindungen des Standes der Technik.
  • Die erfindungsgemäßen therapeutischen Zubereitungen können in irgendeiner für die Verabreichung in der Human- oder Veterinärmedizin geeigneten Form vorliegen. Die Verabreichungseinheit kann in Form von beispielsweise beschichteten oder unbeschichteten Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln, verpackten Pulvern, Suspensionen oder Sirupe für die orale Verabreichung, Suppositorien für die rektale Verabreichung oder Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen therapeutischen Zubereitungen können pro Verabreichungseinheit beispielsweise 50 bis 500 mg des Wirkstoffs für die orale Verabreichung, 50 bis 200 mg des Wirkstoffs für die rektale Verabreichung und 50 bis 150 mg des Wirkstoffs für die parenterale Verabreichung enthalten.
  • In Abhängigkei von dem ausgewählten Verabreichungsweg werden die erfindungsgemäß en veterinärmedizinisch einzusetzenden Zubereitungen dadurch hergestellt, daß man mindestens eine Verbindung der Formel (1) oder ein nichttoxisches Additionssalz dieser Verbindung mit einem geeigneten Trägermaterial vereinigt, wobei dieses letztere beispielsweise aus mindestens einem Bestandteil besteht, der aus der folgenden Gruppe von Substanzen ausgewählt ist: Lactose, Stärken, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure, kolloidales Siliciumdioxid, destilliertes Wasse, Benzylalkohol und Süßungsmittel.
  • Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterng der Erfindung:
    • BEISPIEL 1 Herstellung von 2-Isopropyl-3-{4-[3-(tert.-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-indolizin-Hydrochlorid (SR 33712A) a) 1-Ethoxycarbonyl-2-isopropyl-3-(4-methoxybenzolsulfonyl)-indolizin
  • Man löst 13,4 g (0,058 Mol) 1-Carboethoxy-2-isopropylindolizin und 12,7 g (0,061 Mol) 4-Metoxybenzolsulfonylchlorid in 114 ml 1,2-Dichlorethan. Man rührt die Lösung und kühlt sie auf 0ºC, währenddem man 23g (0,174 Mol) Aluminiumchlorid in kleinen Portionen zusetzt.
  • Die Zugabe ist nach 30 Minuten beendet und man läßt das Medium sich im Verlaufe von 4 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Anschließend gießt man die Mischung auf Eis und gibt 20 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu. Man rührt das Medium während 30 Minuten, dekantiert die organische Schicht ab und wäscht mit 3 Fraktionen Wasser. Man trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und isoliert im Vakuum, wobei man 24,8 g eines schwarzen Öls erhält (theoretische Ausbeute: 23,28g). Man reinigt dieses Öl über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung zunächst von n-Hexan/ 10 % Ethylacetat und dann von n-Hexan/20 % Ethylacetat als Elutionsmittel.
  • In dieser Weise erhält man 3,25 g 1-Ethoxycarbonyl-2-isopropyl-3-(4-methoxybenzolsulfonyl)-indolizin in Form eines weißen Feststoffs.
  • Ausbeute: 13,95 %
  • Schmelzpunkt: 103 - 104ºC (Hexan/Methylenchlorid).
    • b) 1-Carboxy-2-isopropyl-3-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-indolizin
  • Man suspendiert 6,7 g (0,050 Mol) Aluminiumchlorid in 100 ml Methylenchlorid und 25 ml Ethanthiol. Man rührt die Suspension und kühlt auf 0ºC, währenddem man 2,5 g 1-Ethoxycarbonyl-2-isopropyl-3-(4-methoxybenzolsulfonyl)-indolizin in Methylenchlorld zusetzt. Die Zugabe erfordert etwa 15 Minuten. Man läßt das Reaktionsmedium sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und hält während 45 Minuten bei dieser Temperatur. Nach dem Gießen auf Eis gibt man unter Rühren 5 ml konzentrlerter Chlorwasserstoffsäure zu und extrahiert das Medium mit 2 Fraktionen Ethylether. Man vereinigt die Etherextrakte und wäscht sie mit 3 Fraktionen 30 ml einer 10 %-igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung. Man stellt die wäßrige Phase sauer und beobachtet einen Niederschlag.
  • In dieser Weise erhält man 1 g rohes 1-Carboxy-2-isopropyl-3-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-indolizin in Form eines beigefarbenen Feststoffs.
  • Ausbeute: 44,6 %
    • c) 2-Isopropyl-3-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-Indolizin
  • Man erhitzt 1 g (2,78 x 10-3 Mol) 1-Carboxy-2-isopropyl-3-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-Indolizin während 2 Minuten auf 200ºC. Den in dieser Weise erhaltenen schwarzen Rückstand nimmt man mit Methylenchlorld auf und entfernt eine geringe Menge eines Niederschlags durch Filtration. Man dampft das Filtrat ein und erhält 0,8 g eines braunen Öls (theoretische Ausbeute: 0,877 g). Dieses Öl wird über einer mit Siliciumdioxid beschlckten Säule unter Verwendung einer Methylenchlorid/Ethylacetat-Mischung (95/5) als Elutionsmittel gereinigt und man erhält 0,6 g eines grünen Öls.
  • In dieser Weise erhält man 2-Isopropyl-3-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-indolizin.
  • Ausbeute: 68,4 %
  • Reinheit: 97,5 %
    • d) 2-Isopropyl-3-[4-(3-brompropyloxy)-benzolsulfonyl]-indolizin
  • Man erhitzt 1.6g (5,07 x 10&supmin;³ Mol) 2-Isopropyl-3-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-Indolizin, 0,8g (5,6 x 10&supmin;³ Mol) Kaliumcarbonat und 4,1 g (20,2 x 10&supmin;³ Mol) 1,3-Dibrompropan in 30 ml Methylethylketon unter Rühren zum schwachen Sleden am Rückfluß. Nach 24 Stunden kühlt man das Medium ab und flltrlert zur Entfernung der mineralischen Salze und Isoliert das Filtrat im Vakuum und dann im Hochvakuum zur Entfernung des überschüsslgen 1,3 Dibrompropans.
  • Man nimmt den öllgen Rückstand in Natriumhydroxid enthaltendem Wasser auf und extrahlert das bromierte Produkt unter Erhalt von 1 g einer Verbindung, die über eine mit Siliciumdioxid be schickte Säule unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wird.
  • In dieser Weise erhält man 0,9 g 2-Isopropyl-3-[4-(3-brompropyloxy)-benzolsulfonyl]-indolizin in Form eines grünlich en Öls, welches sich nach einigen Tagen verfestigt.
  • Ausbeute: 40,67 %
    • e) 2-Isopropyl-3-[4-(3-(tert.-butylamino)-propyloxy)-benzolsulfonyl]-Indolizin-Hydrochlorid
  • Man rührt eine Mischung aus 0,9 g (2,06 x 10&supmin;³ Mol) 2-Isopropyl-3-[4-(3-brompropyloxy)-benzolsulfonyl]-Indolizin und 0,76g (10,3 x 10&supmin;³ Mol) tert.-Butylamin in 4 ml Dimethylsulfoxid während 48 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt das Dimethylsulfoxid im Vakuum zusammen mit dem überschüssigen tert.- Butylamin und nimmt den Rückstand mit Natriumhydroxid enthaltendem Wasser auf.
  • Man extrahlert das Medium dann mit Dlchlormethan und erhält 0,8 g eines gelben Öls, welches über eine mit Aluminiumoxid beschickte Säule unter Verwendung einer Ethylacetat/Methanol-Mischung (95/5) als Elutionsmittel gereinigt wird. Das in dieser Weise erhaltene Öl (0,65 g) wird dann in das Hydrochlorid umgewandelt, welches aus Ethylacetat/Methanol umkristalllsiert wird.
  • In dieser Weise erhält man 0,520 g 2-Isopropyl-3-{4-[3-(tert.-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-indolizin-Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs.
  • Ausbeute: 54,3 %
  • Schmelzpunkt: 198 - 200ºC
  • Unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrensweise erhält man 2-Ethyl- 3-{4-[3-(di-n-butylamlno)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-Indolizin in Form des sauren Oxalats (SR 33711A) (Beispiel 2).
  • Ausbeute: 75,5 %
  • Schmelzpunkt: 71 - 73ºC (Ethylacetat)
    • BEISPIEL 7 Herstellung von 4-[3-(Di-n-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonylbenzol- Oxalat (SR 31S10A) a) (4-Hydroxybenzolsulfonyl)-benzol
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,05 Mol (4-Methoxybenzolsulfonyl)-benzol in 150 ml wasserfreiem Benzol 0,02 Mol Aluminiumchlorid und rührt das Reaktionsmedlum während etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Ablauf dieser Zeit gießt man die Mischung auf zerstoßenes Eis, gewinnt die organische Phase, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.
  • In dieser Weise erhält man (4-Hydroxybenzolsulfonyl)-benzol mit einer Ausbeute von 68 %.
  • Schmeizpunkt: 135ºC
    • b) 4-[3-(Di-n-butylamlno)-propyloxyl-benzolsulfonylbenzol-Oxalat
  • Zu einer Lösung von 0,0147 Mol (4-Hydroxybenzolsulfonyl)-benzol in 25 ml Dimethylsulfoxid gibt man 0.0294 Mol Kalilumcarbonat und 0,0147 Mol Di-n-butylamin. Man rührt die Mischung während 24 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann 60 ml Wasser zu.
  • Nach der Extraktion mit Ethylether trocknet man die organische Phase und dampft zur Trockne ein unter Erhalt eines öligen Produkts. Man bildet das Oxalat durch Zugabe von Oxalsäure in Ethylether zu einer Etherlösung der in dieser Weise erhaltenen Base.
  • In dieser Weise erhält man das Oxalat von 4-[3-(Di-n-butylamino)-propyloxy]- benzolsulfonylbenzol mit einer Ausbeute von 48 %.
  • Schmelzpunkt: 78 - 81ºC (Isopropanol)
    • BEISPIEL 8 Herstellung des sauren Oxalats von 2-n-Butyl-1-{4-[3-(di-n-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl[-benzimidazol (SR 3363 1A) a) 2-n-Butyl-1-(4-brompropoxy-benzolsulfonyl)-benzimidazol
  • Man rührt eine Lösung von 0,0035 Mol 3-Brompropoxy-benzlmidazol, 0,0035 Mol 2-n-Butyl-benzlmldazol und 0,0035 Mol Trlethylamln In 15 ml Dloxan während 7 - 8 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält einen Rückstand, der durch Chromatographie über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule gereinigtwird (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 9/1).
  • In dieser Weise erhält man 2-n-Butyl-1-(4-brompropoxy-benzolsulfonyl)-benzimidazol.
  • Ausbeute: 50 %
    • b) Saures Oxalat von 2-n-Butyl-1-{4-[3-(di-n-butylamino)-propyloxyl-benzolsulfony}-benzimidazol
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,0017 Mol 2-n-Butyl-1-(4-brompropoxy-benzolsulfonyl)-benzimidazol in 15 ml Dimethylsulfoxid 0,0034 Mol n-Butylamin. Man läßt das Reaktionsmedium während 17 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt dann in 50 ml Wasser. Nach der Extraktion trocknet man die Etherphase und dampft sie zur Trockne ein. Den in dieser Weise erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie über eine mit Siliciumdioxid beschlckte Säule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat) und erhält ein Öl, welches das gewünschte Produkt in Form der freien Base darstellt (Ausbeute: 50 %). Man bildet das Oxalat der in dieser Weise hergestellten Base durch Auflösen der Base in Ethylether und Zugabe einer Lösung von Oxalsäure in Ether.
  • In dieser Weise erhält man nach der Umkristallisatlon aus Ethanol das saure Oxalat von 2-n-Butyl-1-{4-[3-(di-n-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}- benzimidazol.
    • BEISPIEL 9 Herstellung des Oxalats von 2-Isopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamlno)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-pyrazolo[1,5-a]pyridin (SR 336S4A) a) 2-Isopropyl-3-(4-methoxybenzolsulfonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Man kühlt eine Lösung von 0,03 Mol 2-Isopropyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin und 0,03 Mol 4-Metoxybenzolsulfonylchlorld in 60 ml Dichlorethan auf -24ºC. Dann gibt man 0,068 Mol Aluminiumchlorid in einer Portion zu dem Reaktionsmedium und läßt dieses sich im Verlaufe von 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Man gießt die Mischung dann auf Eiswasser und destilliert in Gegenwart von Ethylacetat. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat filtriert man das Medium und engt es ein. Der in dieser Weise erhaltene Feststoff wird dann aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung umkristallisiert und ergibt das Produkt in Form eines weißen kristallinen Feststoffs.
  • In dieser Weise erhält man 0,018 Mol (2-Isopropyl-3-(4-methoxybenzolsulfonyl)- pyrazolo[1,5-a]pyridin.
  • Ausbeute: 60 %
  • Schmelzpunkt: 138 - 139ºC
    • b) 2-Isopropyl-3-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,012 Mol 2-Isopropyl-3-(4-methoxybenzolsulfonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin und 0,054 Mol Pyridin-Hydrochlorid während 1 Stunde auf 220ºC. Dann gibt man Wasser zu und destilliert die Mischung in Gegenwart von Ethylacetat. Man trocknet das Medium über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Der in dieser Weise erhaltene Feststoff wird dann aus Isopropylether umkristalllsiert und ergibt ein weißes kristallines Produkt.
  • In dieser Weise erhält man 0,012 Mol 2-Isopropyl-3-(4-hydroxybenzolsulfonyl)- pyrazolo[1,5-a]pyridin.
  • Ausbeute: 99 %
  • Schmelzpunkt: 146,2ºC
    • c) Oxalat von 2-Isopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propyloxyl-benzolsulfonyl}-pyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Man rührt eine Mischung aus 0,003 Mol 2-Isopropyl-3-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin, 0,003 Mol 1-Chlor-3-(di-n-butylamino)-propan und 0,004 Mol Kaliumcarbonat in 6 ml N,N-Dimethylformamid während 40 Minuten bei 100ºC. Dann gießt man das Reaktionsmedium in Wasser und destilliert in Gegenwart von Ethylacetat. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat filtriert man die Mischung und engt sie ein. Man reinigt den Rückstand dann über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (3/7) als Elutionsmittel. Die in dieser Weise in öliger Form erhaltene Base wird dann mit einer Lösung eines Äquiyalents Oxalsäure in Ether behandelt und der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Ethylether/Isopropanol- Mischung umkristalllslert.
  • In dieser Weise erhält man 0,0028 Mol des Oxalats von 2-Isopropyl-3-{4-[3-(di-n- butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-pyrazolo[1,5-a]pyridin.
  • Ausbeute: 92 %
  • Schmelzpunkt: 72ºC
    • BEISPIEL 10 Herstellung des Oxalats von 2-Isopropyl-3-{4-[3-(tert.-butylamino)-propyl oxy]-benzolsulfonyl}-pyrazolo[1,5-a]pyridin (SR 33686A) a) 2-Isopropyl-3-[4-(3-brompropyloxy)-benzolsulfonyl]-pyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Man rührt eine Mischung aus 0,003 Mol 2-Isopropyl-3-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrldln, 0,064 Mol 1,3-Dibrompropan und 0,004 Mol Kaliumcarbonat in 6 ml N,N-Dimethylformamid während 1 Stunde bei 100ºC. Dann gießt man das Medium in Wasser und destilliert in Gegenwart von Ethylacetat, Nach dem Trocknen über Natriumsulfat flltrlert man die Mischung und engt ein unter Erhalt eines Rückstands, der über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (1/1) gereinigt wird.
  • In dieser Weise erhält man 0,0021 Mol 2-Isopropyl-3-[4-(3-brompropyloxy)-benzolsulfonyl]-pyrazolo[1,5-a]pyridin in Form eines vlskosen Öls.
  • Ausbeute: 69 %
    • b) Oxalat von 2-Isopropyl-3-{4-[3-(tert.-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-pyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Man rührt eine Lösung von 0,002 Mol 2-Isopropyl-3-[4-(brompropyloxy)-benzolsulfonyl]-pyrazolo[1,5-a]pyridin und 0,008 Mol tert.-Butylamln in 4 ml N,N-Dimethylsulfoxid in einem Kolben während 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt die Mischung dann in Wasser und destilliert in Gegenwart von Ethylacetat. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat filtriert man das Medium und engt ein unter Erhalt einer Base in öliger Form. Man behandelt dann eine Lösung dieser Base in einer Ethylether/Ethylacetat-Mischung mit einem Äquivalent Oxalsäure und kristallisiert den in dieser Weise erhaltenen weißen Niederschlag aus einer Ethylether/Isopropanol-Mischung um.
  • In dieser Weise erhält man 0,002 Mol des Oxalats von 2-Isopropyl-3-(4-[3-(tert.- butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-pyrazolo[1,5-a]pyridin.
  • Ausbeute: 99 %
  • Schmelzpunkt: 208ºC
    • BEISPIEL 11 Herstellung des Oxalats von 2-Isopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-chinolin (SR 33695A) a) 2-Isopropyvl-3-(4-tosyloxybenzolsulfonyl)-chinolin
  • In einem geschlossenen Röhrchen erhitzt man eine Mischung aus 0,02 Mol 2- Aminobenzaldehyd und 0,02 Mol 1-(4-Tosyloxybenzolsulfonyl)-3-methyl-butan-2 von während 2 Stunden auf 185ºC. Dann nimmt man die Mischung mit trockenem Ethylether auf und filtriert.
  • Schmelzpunkt des Hydrochlorids: etwa 90ºC
    • b) 2-Isopropyl-3-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-chinolin
  • Zu einer Lösung von 0,017 Mol 2-Isopropyl-3-(4-tosyloxybenzolsulfonyl)-chinolin in 250 ml Ethanol gibt man eine Lösung von 0,068 Mol Natrlumhydroxid in 5 ml Wasser. Man erhltzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß und entfernt dann das Lösungsmittel. Den in dieser Weise erhaltenen Rückstand nimmt man mit Wasser auf und neutralisiert mit Essigsäure. Der in dieser Weise gebildete Niederschlag wird abflltriert, getrocknet und aus einer Dichlorethan/Heptan-Mischung (1/1) umkristallisiert.
  • In dieser Weise erhält man 2-Isopropyl-3-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-chinolin mit einer Ausbeute von 58 %.
  • Schmelzpunkt: 185ºC
    • c) Oxalat von 2-Isopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-chinolin
  • Zu einer Lösung von 0,005 Mol 2-Isopropyl-3-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-chinolin in 25 ml Dimethylsulfoxid gibt man 0,015 Mol wasserfreies Kaliumcarbonat. Man rührt die Mischung während 30 Minuten und gibt dann 0,0075 Mol 1-Chlor- 3-(di-n-butylamino)-propan zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 24 Stunden. Nach Ablauf dieser Zeitdauer gießt man die Mischung in Wasser und extrahlert mit Ethylether.
  • Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält eine ölige Base, die über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule gereinigt wird (Elutionsmittel: Isopropanol) und die dann durch Zugabe von Oxalsäure in Ethylether in das Oxalat überführt wird.
  • In dieser Weise erhält man das Oxalat von 2-Isopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)- propyloxy]-benzolsulfonyl}-chinolin mit einer Ausbeute yon 55 %.
  • Schmelzpunkt: 130ºC (Ethanol)
  • Unter Anwendung der oben beschriebenen Methode erhält man das saure Oxalat von 2-Isopropyl-3-{4-[3-(tert.-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-chinolin (SR 33725A) (Beispiel 12).
  • Schmelzpunkt 118 - 120ºC (Isopropanol)
    • BEISPIEL 13 Herstellung des Oxalats von 2-Isopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propyloxyl-benzolsulfonyl)-furan (SR 3370 1A) a) 2-Isopropyl-3-(4-tosyloxybenzolsulfonyl)-4,5-dihydrofuran
  • Man erhltzt eine Mischung aus 0,008 Mol 1-Isobutyryl-1-(4-tosyloxybenzolsulfonyl)-cyclopropan und "0,022 Mol Tricaprylylmethylammoniumchlorld während 30 Minuten auf 130ºC. Dann chromatographiert man die Reaktionsmischung über einer mit Siliciumdioxid beschlckten Säule unter Verwendung einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (25/75) als Elutionsmittel.
  • In dieser Weise erhält man 0,0145 Mol 2-Isopropyl-3-(4-tosyloxybenzolsulfonyl)- 4,5-dihydrofuran in Form eines weißen Feststoffs.
  • Ausbeute: 66 %
  • Schmelzpunkt: 103ºC (Ethylacetat/Hexan)
    • b) 2-Isopropyl-3-(4-tosyloxybenzolsulfonyl)-furan
  • Man rührt eine Mischung aus 0,035 Mol 2-Isopropyl-3-(4-tosyloxybenzolsulfonyl)-4,5-dihydrofuran, 1 Mol Mangandioxid und ein pulverförmilges 3 Å-Molekularsieb (das zuvor während 5 Stunden bei 0,01 mmHg bei 140ºC getrocknet worden ist) in 400 ml trockenem Ethylether während 66 Stunden bei Raumtemperatur. Dann filtriert man die Mischung und spült den Feststoff mit Dichlormethan. Nach dem Einengen chromatographiert man das Medium über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (2/8).
  • In dieser Weise erhält man 0,009 Mol 2-Isopropyl-3-(4-tosyloxybenzolsulfonyl)- furan mit einer Ausbeute von 25 %.
  • Schmelzpunkt: 94ºC (Ethylacetat/Hexan)
    • c) 2-Isopropyl-3-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-furan
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,008 Mol 2-Isopropyl-3-(4-tosyloxybenzolsulfonyl)-furan in 1,8 ml Ethanol 18 ml 1N Natrlumhydroxld. Man rührt die milchige Lösung am Rückfluß, um das Auflösen zu vervollständigen (2 Minuten), kühlt dann das Reaktionsmedlum und neutralisiert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Anschließend destllllert man die Mischung in Gegenwart von Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Der in dieser Weise erhaltene Rückstand wird über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule gerelnlgt und unter Verwendung einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (4/6) eluiert.
  • In dieser Weise erhält man 0,0073 Mol 2-Isopropyl-3-(4-hydroxybenzolsulfonyl)- furan mit einer Ausbeute von 91 %.
  • Schmelzpunkt 131 ºC (Ethylacetat/Hexan).
    • d) Oxalat von 2-Isopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-furan
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,003 Mol 2-Isopropyl-3-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-furan, 0,003 Mol Di-n-butylamin und 3,23 x 10&supmin;³ Mol zerstoßenem Kallumcarbonat in 3 ml N,N-Dimethylformamid während 30 Minuten auf 100ºC. Man gießt die Mischung dann in Wasser und destilliert in Gegenwart von Ethylacetat. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat flltriert man das Medium und engt ein. Der in dieser Weise erhaltene Rückstand wird dann säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung von Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Anschließend wandelt man die in dieser Weise erhaltene Base durch Zugabe von Oxalsäure in Ethylether in das Oxalat um.
  • In dieser Weise erhält man 0,00288 Mol 2-Isopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamlno)- propyloxy]-benzolsulfonyl}-furan.
  • Ausbeute: 92 %
  • Schmelzpunkt: 98ºC (Ethanol/Ethylether)
    • BEISPIEL 14 Herstellung des Oxalats von 2-Isopropyl-3-{4-[3-(tert.-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-furan (5R33702A) a) 2-Isopropyl-3-[4-(3-brompropyloxy)-benzolsulfonyl]-furan
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,003 Mol 2-Isopropyl-3-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-furan, 0,06 Mol 1,3-Dibrompropan und 0,005 Mol zerstoßenem Kaliumcarbonat in 8 ml N,N-Dimethylformamid während 1 Stunde auf 100ºC. Man gießt die Mischung in Wasser und destilliert in Gegenwart von Ethylacetat. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat filtriert man das Medium und engt es ein. Der in dieser Weise erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (2/8) gereinigt.
  • In dieser Weise erhält man 0,00282 Mol 2-Isopropyl-3-[4-(3-brompropyloxy)- benzolsulfonyl]-furan in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 94 %.
    • b) Oxalat von 2-Isopropyl-3-(4-(3-(tert.-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-furan
  • Man rührt eine Mischung aus 0,00282 Mol 2-Isopropyl-3-[4-(3-brompropyloxy)- benzolsulfonyl]-furan und 0,013 Mol tert.-Butylamin in 7 ml Dimethylsulfoxld während 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man die Mischung in Wasser, destilliert in Gegenwart von Ethylacetat, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Den in dieser Weise erhaltenen Rückstand reinigt man über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Methanol/Ethylacetat-Mischung (2/8) als Elutionsmittel.
  • Die in dieser Weise erhaltene ölige Base wird dann mit einer Lösung von Oxalsäure in Ether behandelt und der erhaltene Niederschlag wird aus Ethanol umkristallisiert.
  • In dieser Weise erhält man 0,0023 Mol des Oxalats von 2-Isopropyl-3-{4-[3-(tert.- butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-furan mit einer Ausbeute von 82 %.
  • Schmelzpunkt: 143,6ºC
    • BEISPIEL 17 Herstellung von 4-{4-(3-(Di-n-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-5-Isopropyl-3-phenyl-Isoxazol (SR 33758) a) 5-Isopropyl-3-thenyl-4-(4-tosyloxy-benzolsulfonyl)-isoxazol
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,23 g (0,01 Grammatom) Natriumin 15 ml Methanol in kleinen Portionen 3,95 g (0,01 Mol) 1-(4-Tosyloxy-benzolsulfonyl)-3-methyl-2-butanon unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 10ºC. Bei dieser Temperatur gibt man tropfenwelse im Verlaufe von 20 Minuten 1,55 g (0,01 Mol) Benzhydroxamsäurechlorld in 15 ml Methanol zu. Man rührt die Mischung während einer weiteren Stunde bei 10ºC und läßt dann die Temperatur unter Rühren im Verlaufe von 4 Stunden auf 20ºC ansteigen. Man dampft das Medium zur Trockne ein, saugt den Rückstand ab und wäscht mit Wasser. Das in dieser Weise erhaltene rohe Produkt wird aus etwa 180 ml Ethanol umkristallisiert und dann elutionschromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt.
  • In dieser Weise erhält man 2,65g 5-Isopropyl-3-phenyl-4-(4-tosyloxy-benzolsulfonyl)-Isoxazol mit einer Ausbeute von 53,2 %.
  • Reinheit: 38,4 % (Hochdruckflüssigkeitschromatographie)
  • Schmelzpunkt: 147,5 - 149ºC
    • b) 4-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-5-Isopropyl-3-phenyl-isoxazol
  • Man erhitzt eine Mischung aus 2,5g (0,005 Mol) 5-Isopropyl-3-phenyl-4-(4-tosyloxy-benzolsulfonyl)-Isoxazol und 0,8 g (0.02 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml Isopropanol und 10 ml Wasser während 2,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach der Reaktion läßt man die Mischung sich abkühlen, verdünnt mit 50 ml Wasser und stellt mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer. Das in dieser Weise erhaltene Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen unter Erhalt von 1,4 g der gewünschten Verbindung, die durch Elutlonschromatographie über Siliciumdioxld unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt wird.
  • In dieser Weise erhält man 1,12 g 4-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-5-isopropyl-3- phenyl-Isoxazol mit einer Ausbeute von 65,9 %.
  • Schmelzpunkt: 173 - 174,5ºC
    • c) 4-{4-[3-(Di-n-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-5-Isopropyl-3-phenyl-isoxazol
  • Man erhält diese Verbindung nach der In Beispiel 16 beschriebenen Verfahrensweise.
  • Schmelzpunkt: 53,5ºC (Toluol)
    • BEISPIEL 19 Herstellung des sauren Oxalats von 2-Isopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)- propyloxy]-benzolsulfonyl}-indol (SR 38743A) a) 2-Isopropyl-3-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-Indol
  • Man rührt eine Lösung von 1,4g (5x 10&supmin;³ Mol) 2-Isopropyl-3-(4-methoxyphenylthio)-Indol (hergestellt aus 2-Isopropylindol und 4-Methoxythiophenol in Gegenwart von Iod) in 25 ml Dlchlormethan und kühlt dann auf etwa -5ºC. Anschließend gibt man tropfenwelse 2,6 g (15 x 10&supmin;³ Mol) 3-Chlorperbenzoesäure in 25 ml Dlchlormethan zu. Man läßt die Temperatur dann auf Raumtemperatur ansteigen und hält das Rühren während 2 Stunden aufrecht. Man wäscht das Reaktionsprodukt mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und dann zweimal mit Wasser. Man trocknet das Medium überwasserfreiem Natriumsulfat, flltriert und verdampft das Lösungsmittel.
  • In dieser Weise erhält man nach der Umkristallisation aus Toluol 1,3 g 2-Isopropyl-3-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-Indol.
  • Schmelzpunkt: 178ºC
  • Unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrensweise bereitet man 3-Isopropyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-indol.
  • Ausbeute: 90 %
  • Schmelzpunkt: 124ºC
    • b) 2-Isopropyl-3-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-Indol
  • Zu einer Lösung von 3,3g (0,01 Mol) 2-Isopropyl-3-(4-methoxy-benzolsulfonyl)- indol in 20 ml N,N-Dimethylformamid gibt man eine Lösung von 0,024 Mol einer 50 %-lgen Suspension von Natriumhydrld und 0,012 Mol 2-Mercaptoethanol in 10 ml N,N-Dimethylformamid. Man erhltzt das Medium während 4 Stunden auf 135ºC und kühlt dann. Anschließend gibt man erneut eine Lösung von 0,16 Mol Natriumhydrid und 0,008 Mol 2-Mercaptoethanol zu und erhitzt die Mischung erneut während 3 Stunden auf 135ºC. Dann nimmt man das Reaktionsmedium in 50 ml Wasser auf, stellt sauer, extrahlert mit Ethylether und reinigt durch Chromatographle über Siliciumdioxid.
  • In dieser Weise erhält man 3,6 g 2-Isopropyl-3-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-indol in öliger Form und kristallisiert das Produkt aus einer Ethanol/Wasser-Mischung.
  • Ausbeute: 82 %
  • Schmelzpunkt: 152ºC
  • In der oben beschriebenen Verfahrenswelse bereitet man 3-Isopropyl-2-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-indol.
  • Ausbeute: 46,9 %
  • Schmelzpunkt: etwa 72ºC
    • c) Saures Oxalat von 2-Isopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propyloxyl-benzolsulfonyl}-indol
  • Man erhält diese Verbindung nach der Verfahrenswelse des Beispiels 1 Ausbeute: 79,4 %
  • Schmelzpunkt: etwa 85ºC (Ethylacetat/Isopropanol, 8/2).
    • BEISPIEL 20 Herstellung des sauren Oxalats von 1-Methyl-2-Isopropyl-3-{4-(3-(di-n-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-Indol (ST 33744A) a) 1-Methyl-2-Isopropyl-3-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-Indol
  • Man kühlt eine Lösung von 6,6 g (0,02 Mol) 2-Isopropyl-3-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-indol in 30 ml Hexamethylphosphortriamid auf etwa 0ºC ab und gibt in kleinen Portionen 1 g (0,022 Mol) einer 55 %-igen Suspension von Natriumhydrid zu. Nachdem die Wasserstofffreisetzung beendet ist, gibt man 2,8g {0,02 Mol) Methyliodid zu. Man setzt das Rühren bei Raumtemperatur während 12 Stunden fort, gießt das Medium in Wasser und extrahiert mit Ethylether. Man wäscht die Etherphase mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und filtriert, wonach man den Ether verdampft.
  • In dieser Weise erhält man nach der Umkristallisation aus Isopropanol/Hexan (1/1) 5,4 g 1-Methyl-2-isopropyl-3-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-indol.
  • Ausbeute: 78,7 %
  • Schmelzpunkt: 125ºC
  • Unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrensweise bereitet man 1-Methyl-3-Isopropyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-Indol.
  • Ausbeute: 85 %
  • Schmelzpunkt: 125ºC (Hexan/Isopropanol, 9/1)
    • b) 1-Methyl-2-isopropyl-3-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-Indol
  • Man erhält diese Verbindung nach Beispiel 19 b).
  • Ausbeute: 87 %
  • Schmelzpunkt: 202ºC
  • Unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrensweise bereitet man 1-Methyl-3-Isopropyl-2-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-Indol.
  • Ausbeute: 45,9 %
  • Schmelzpunkt: 185ºC (Dichlorethan/Ethylacetat, 9/1).
    • c) Saures Oxalat von 1-Methyl-2-Isopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propyloxyl-benzolsulfonyl}-indol
  • Man erhält diese Verbindung nach Beispiel 19 c).
  • Ausbeute: 80 %
  • Schmelzpunkt: etwa 90ºC (Isopropanol)
    • BEISPIEL 21 Herstellung von 1-Methyl-2-isopropyl-3-[4-{3-(tert.-butylamino)-propyloxy}-benzolsulfonyl]-indol (SR 33770)
  • Zu einer Lösung von 2,8 g (0,0085 Mol) 1-Methyl-2-lsopropyl-3-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-indol in 100 ml N,N-Dlmethylformamld gibt man 14 g wasserfreles und zerstoßenes Kaliumcarbonat. Anschließend gibt man 6,8 g (0,037 Mol) 1,3- Dibrompropan zu und erhitzt das Medium während 0,5 Stunden auf 100ºC. Dann gießt man die Mischung in Wasser, extrahiert mit Ethylether und wäscht die Etherfraktion mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft ein und erhält 2,7 g 1-Methyl-3-[4-(3-brompropoxy)-benzolsulfonyl]- 2-isopropyl-indol (Ausbeute: 69%). Man löst dieses rohe Brompropoxy-Derlvat in 60 ml Dimethylsulfoxid und gibt 2,2 g (0,03 Mol) tert.-Butylamin zu. Dann rührt man das Medium während 48 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in Wasser und extrahlert mit Ethylether. Man wäscht die Etherlösung mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Das in dieser Weise erhaltene rohe Produkt (2,3 g) wird dann säulenchromatographisch über Siliciumdioxid gereinlgt (Lösungsmittel: Methanol).
  • In dieser Weise erhält man nach der Umkristallisatlon aus einer Heptan/Isopropanol-Mischung (1/1) 1,4 g 1-Methyl-2-Isopropyl-3-[4-{3-(tert.-butylamino)- propyloxy}-benzolsulfonyl]-indol.
  • Ausbeute: 42,3 %
  • Schmelzpunkt: 145ºC
    • BEISPIEL 22 Herstellung des sauren Oxalats von 2-Isopropyl-1-{4-[3-(di-n-butylamino)- propyloxy]-benzolsulfonyl}-benzol (SR 33722A) a) Natrium-2-Isopropyl-benzolsulfonat
  • Zu einer Lösung von 36,5g (0,268 Mol) 2-Isopropyl-phenol, 40g (0,268 Mol) N,N- Dimethylthiocarbamoylchlorid und 3,1 g (0,013 Mol) Triethylbenzylammoniumchlorld in 270 ml Toluol gibt man bei 15ºC eine Lösung von 27 g (0,67 Mol) Natriumhydroxid in 130 ml Wasser. Man rührt das Material bei dieser Temperatur während 2 Stunden. Dann wäscht man die organische Fraktion mit Wasser und verdampft das Toluol. Man erhält in dieser Weise einen öllgen Rückstand, der durch Destlllatlon im Vakuum (138 - 140ºC/0,5 mm Hg) gereinigt wird unter Erhalt von 34 g 2-Isopropyl-O-phenyl-dimethylthiocarbamat. Dieses Produkt wird dann einer Umwandlungsreaktion durch 3-stündiges Erhitzen auf 300ºC unterworfen. Das in dieser Weise erhaltene rohe 2-Isopropyl-S-phenyl-thiocarbamat wird in 600 ml Ameisensäure aufgenommen. Zu der in dieser Weise erhaltenen Lösung gibt man bei einer Temperatur von 1 5ºC 225 ml 30 %-iges Wasserstoffperoxid. Man rührt dann während etwa 12 Stunden. Dann destilliert man die Ameisensäure unter vermindertem Druck ab, nimmt den öligen Rückstand mit Wasser auf und gibt Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 9 zu. Man entfernt das Wasser und kristallisiert den Rückstand aus 200 ml siedendem Wasser um. Man vervollständigt die Kristallisation durch Zugabe von Natriumchlorid und trocknet den in dieser Weise erhaltenen Niederschlag im Vakuum bei 60ºC.
  • In dieser Weise erhält man 24,6 g Natrium-2-isopropyl-benzolsulfonat.
  • Ausbeute: 70,7 %
  • In gleicher Weise erhält man aus 2-Ethyl-O-phenyl-dimethylthiocarbamat (Siedepunkt: 130 - 132ºC/1 mmHg) Natrium-2-ethylbenzolsulfonat (Ausbeute: 100 %).
    • b) 2-Isopropyl-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-benzol
  • Man erhitzt eine Mischung aus 110 ml Methansulfonsäure und 11 g Phosphorsäureanhydrid bis zur vollständigen Auflösung des Anhydrids auf etwa 80ºC Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 9,5 g (0,0425 Mol) Natrium-2- isopropyl-benzolsulfonat und 4,6 g (0,0425 Mol) Anisol zu. Man erhitzt das Medium während 2 Stunden auf 80ºC, kühlt auf Raumtemperatur ab und gießt auf Eis. Nach der Extraktion mit Ethylether wäscht man die Etherfraktion mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und filtriert. Man vertreibt den Ether und erhält 9,8 g eines rohen Produkts, welches säulenchromatographisch über Siliciumdioxid gereinigt wird (Lösungsmittel: Dichlorethan).
  • In dieser Weise erhält man nach der Umkristallisation aus Heptan/Isopropanol (95/5) 5,2 g 2-Isopropyl-1-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-benzol.
  • Ausbeute: 42.2 %
  • Schmelzpunkt: 100ºC
  • Unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrenswelse erhält man 2-Ethyl- 1-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-benzol.
  • Ausbeute: 66,6 %
  • Schmelzpunkt: 71ºC
    • c) 2-Isopropyl-1-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-benzol
  • Man erhitzt eine Mischung aus 4,2g (0,0145 Mol) 2-Isopropyl-1-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-benzol und 42 g Pyridin-Hydrochlorid während 0,5 Stunden auf 220ºC. Nach dem Abkühlen nimmt man das Medium in Wasser auf und extrahiert mit Dichlorethan. Man wäscht die Dichlorethanlösung mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und filtriert. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält ein Produkt, das aus einer Ethylacetat/Heptan-Mischung (2/8) umkristallisiert wird.
  • In dieser Weise erhält man 3,2g 2-Isopropyl-1-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-benzol mit einer Ausbeute von 80 %.
  • Schmelzpunkt: 160ºC
  • Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise erhält man 2-Ethyl-1-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-benzol in einer Ausbeute von 83 %.
  • Schmelzpunkt: 158ºC (Heptan/Isopropanol, 95/5)
    • d) Saures Oxalat von 2-Isopropyl-1-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-&beta;- phenethyl)-amino]-propyloxy}-benzolsulfonyl]-benzol
  • Man erhält diese Verbindung nach der Verfahrensweise, die in Beispiel 3 b) beschrieben ist.
  • Ausbeute: 88,8 %
  • Schmelzpunkt: 88ºC (Ethylacetat)
  • Unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrenswelse bereitet man die nachfolgend angegebene Verbindung:
  • Saures Oxalat von 2-Ethyl-1-{4-[3-(di-n-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-benzol (SR 33740A) (Beispiel 23)
  • Ausbeute: 72,4 %
  • Schmelzpunkt: etwa 80ºC (Isopropanol/Ethylether)
    • BEISPIEL 23 Herstellung des sauren Oxalats von 2-Isopropyl-1-[4-{3-(tert.-butylamino)- propyloxy}-benzolsulfonyl]-benzol (SR 33728A) a) 2-Isopropyl-1-[4-(3-brom-propyloxy)-benzolsulfonyl]-benzol
  • Unter Rühren gibt man 11,6 g wasserfreles und zerstoßenes Kallumcarbonat zu 2 g (0,0072 Mol) 2-Isopropyl-1-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-benzol in 100 ml N,N- Dimethylformamid. Anschließend gibt man 5,8g (0,0288 Mol) 1,3-Dibrompropan zu und erhitzt das Ganze während 0,5 Stunden auf 100ºC.
  • Man kühlt das Medium ab, gießt in Wasser und extrahlert mit Ethylether. Man wäscht die Etherschicht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und filtriert. Dann vertreibt man den Ether und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Dichlorethan/Hexan-Mischung (6/4).
  • In dieser Weise erhält man 2,4g 2-Isopropyl-1-[4-(3-brom-propyloxy)-benzolsulfonyl]-benzol in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 84 %
  • nD²&sup5;: 1,558
  • Unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrenswelse erhält man 2-Ethyl- 1-[4-(3-brom-propyloxy)-benzolsulfonyl]-benzol in quantitativer Ausbeute.
    • b) Saures Oxalat von 2-Isopropyl-1-[4-{3-(tert.-butylamino)-propyloxy}-benzolsulfonyl]-benzol
  • Man rührt eine Mischung aus 2,5g (0,00629 Mol) 2-Isopropyl-1-[4-(3-brom-propyloxy)-benzolsulfonyl]-benzol, 2.26g (0,031 Mol) tert.-Butylamin und 25 ml Dimethylsulfoxid während 48 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt das Medium dann in Wasser und extrahlert mit Ethylether. Man wäscht die Etherfraktion mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und filtriert. Man entfernt den Ether und erhält 2,4 g einer Base, aus der man das saure Oxalat in Ether als Lösungsmittel bildet.
  • In dieser Weise erhält man nach der Umkristallisation aus Ethylacetat/Isopropanol (7/3) 1,8 g des sauren Oxalats von 2-Isopropyl-1-[4-{3-(tert.-butylamino)- propyloxy}-benzolsulfonyl]-benzol.
  • Ausbeute: 60 %
  • Schmelzpunkt: 116ºC
  • Unter Anwendung der gleichen Verfahrenswelse bereitet man das saure Oxalat von 2-Ethyl-1-[4-{3-(tert.-butylamino)-propyloxy}-benzolsulfonyl]-benzol (SR 33763A) (Beispiel 25).
  • Ausbeute: 43,1 %
  • Schmelzpunkt: 203,7ºC (Isopropanol)
    • BEISPIEL 27
  • Unter Anwendung bekannter pharmazeutischer Methoden bereitet man eine Kapsel, welche die folgenden Bestandteile enthält: Bestandteil Erfindungsgemäße Verbindung Stärken Kolloidales Siliciumdioxid

Claims (18)

1. Aminoalkoxyphenylderivat der Formel:
In der:
B eine Gruppe der Formel -S-, -S O- oder -SO&sub2;-,
R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, eine Methyl- oder Ethyl-gruppe oder ein Halogenatom,
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Hydroxypropylen-gruppe, bei der die Hydroxylgruppe gegebenenfalls durch eine Niedrigalkylgruppe substituiert ist,
R&sub3; Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe,
R&sub4; Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe oder R&sub3; und R&sub4; gemeinsam eine Alkylen- oder Alkenylen-gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe substituiert oder gegebenenfalls durch -O-, -N= oder - -R&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub4;-Niedrigalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Halogenobenzylgruppe darstellt, unterbrochen ist,
Cy eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe, die Phenyl, die gegebenenfalls in der &alpha;-Stellung in bezug auf die direkt an B gebundene Methingruppe mit R substituiert ist.;
Furyl und Isoxazolyl, die gegebenenfalls in der &alpha;-Stellung in bezug auf die direkt an B gebundene Methingruppe mit R substituiert sind und gegebenenfalls zusätzlich mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und Phenyl-gruppen substituiert sind;
Benzimidazol-1-yl, die gegebenenfalls in der zweiten Stellung mit R substltiiiert ist;
Benzimidazol-2-yl, die gegebenenfalls in der &alpha;-Stellung in bezug auf die direkt an B gebundene Methingruppe mit R substituiert ist und gegebenenfalls zusätzlich an einem Stickstoffatom durch eine aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Phenyl, Diphenylmethyl, Benzyl oder Halogenobenzyl ausgewählte Gruppe substituiert ist; und
Indolizin-2-yl, Indolizin-3 yl, Pyrazolo[1,5-a]pyridyl, Indolyl und Chinolyl, die gegebenenfalls in der &alpha;-Stellung in bezug auf die direkt an B gebundene Methingruppe mit R substituiert sind, und
R Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe bedeuten.
2. Aminoalkoxyphenylderivat nach Anspruch 1, worin B eine -SO&sub2;-Gruppe darstellt.
3. Aminoalkoxyphenylderivat nach Anspruch 1, worin Cy eine Indolizin-3-yl-, Indolyl-, Chinolinyl- oder Pyrazolo[1,5-a]pyridyl-gruppe bedeutet.
4. Aminoalkoxyphenylderivat nach Anspruch 1, worin R eine Isopropyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet.
5. Aminoalkoxyphenylderivat nach Anspruch 1, worin das pharmazeutisch annehmbare Salz das Oxalat oder Hydrochlorid ist.
6. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens ein Aminoalkoxyphenylderivat nach Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägermaterial oder einem geeigneten Bindemittel.
7. Verfahren zur Herstellung eines Aminoalkoxyphenylderivats nach Anspruch 1, worin A eine Alkylengruppe und B eine Gruppe der Formel -S- oder -SO&sub2;- bedeuten, welches darin besteht, ein 4-Alkoxyphenylderlvat der allgemeinen Formel:
in der B' eine Gruppe der Formel -S- oder -SO&sub2;- darstellt, Cy, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, A eine Alkylengruppe darstellt, wie sie in Anspruch 1 definiert worden ist, und X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylsulfonyloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines Säureakzeptors und in einem polaren oder nichtpolaren Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel:
in der R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu kondensieren zur Bildung des gewünschten Aminoalkoxyphenylderivats in Form der freien Base, die gewünschtenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt werden kann.
8. Verfahren zur Herstellung eines Aminoalkoxyphenylderlvats nach Anspruch 1, worin A eine Alkylengruppe und B eine Gruppe der Formel -S- oder -SO&sub2;- bedeuten, welches darin besteht, ein 4-Hydroxyphenylderivat der allgemeinen Formel:
In der B' eine Gruppe der Formel-S- oder -SO&sub2;- darstellt und Cy, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, In Gegenwart eines basischen Mittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
in der X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylsulfonyloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, A eine Alkylengruppe darstellt, wie sie in Anspruch 1 definiert worden ist, und R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umzusetzen, wobei die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Mediums und in einem polaren Lösungsmittel erfolgt unter Erhalt des gewünschten Aminoalkoxyphenylderivats in Form der freien Base, die gewünschtenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure in ein pharmazeutlsch annehmbares Salz überführt werden kann.
9. Verfahren zur Herstellung eines Amlnoalkoxyphenylderivats nach Anspruch 1, worin B eine Gruppe der Formel -S- oder -SO&sub2;- und A eine gegebenenfalls substituierte 2-Hydroxypropylenkette bedeuten, welches darin besteht, ein Oxiranylmethoxyderivat der allgemeinen Formel:
worin Cy, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und B' eine Gruppe der Formel -S- oder -SO&sub2;- darstellt, unter Rückfluß mit einem Amin der allgemeinen Formel:
worin R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem polaren Lösungsmittel oder In einem Überschuß des Amins umzusetzen
- zur Bildung des gewünschten Aminoalkoxyphenylderivats in Form der freien Base, worin A eine 2-Hydroxypropylenkette darstellt, oder
- zur Bildung eines Aminoalkoxyphenylderlvats, welches mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer starken Base umgesetzt werden kann zur Bildung des gewünschten Aminoalkoxyphenylderivats in Form der freien Base, worin A eine 2-Hydroxypropylenkette darstellt, bei der die Hydroxylgruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
welches in diese Weise erhaltene Aminoalkoxyphenylderivat gewünschtenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure zu einem pharmazeutisch annehmbaren Salz umgewandelt werden kann.
10. Verfahren zur Herstellung eines Aminoalkoxyphenylderivats nach Anspruch 1, worin B eine Gruppe der Formel-SO- darstellt, welches darin besteht, ein Sulfid der allgemeinen Formel:
in der Cy, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Form der freien Base oder eines Salzes davon mit einem Oxidationsmittel zu behandeln zur Bildung des gewünschten Aminoalkoxyphenylderivats in Form der freien Base, die gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgesetzt werden kann.
11. 2-Isopropyl-3-{4-[3-(tetr.-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-Indolizin und dessen N-Oxid und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
12. 2-Ethyl-3-{4-13-(di-n-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-indolizin und dessen N-Oxid und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
13. 2-Isopropyl-3-{4-[3-(tetr.-butylamlno)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-pyrazolo[1,5-a]pyridin und dessen N-Oxid und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
14. 2-Isopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-chinolin und dessen N-Oxid und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
15. 2-Isopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-furan und dessen N-Oxid und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
16. 2-Isopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-indol und dessen N-Oxid und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
17. 1-Methyl-2-isopropyl-3-(4-[3-(di-n-butylamino)-propyloxy]-benzolsulfonyl}-Indol und dessen N-Oxid und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
18. Aminoalkoxyphenylderivat nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils Wasserstoff bedeuten.
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