PT88180B - Processo para a preparacao de derivados alquilaminoalcoxifenilo - Google Patents

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS ALQUILAMINOALCOXI FENILO
-2e é essêncialmente caracterizado por um derivado 4-alcoxifeni lo de fórmula
ser condensado na presença de um aceitador de ácido num solvente polar ou não-polar, com uma amina de fórmula
R, *
Estes compostos possuem excepcionais capacidades farmacológicas especialmente propriedades inibido ras do transporte de cálcio bem como propriedades bradicardia cas, hipotensivas e antidrenergicas.
presente invento relaciona-se com novos derivados carboxílicos ou heterocíclicos e com um processo para os preparar.
Mais particularmente, o invento relaciona-se com novos derivados do aminoalcoxifenilo representados pela fórmula geral:
em que:
B representa um grupo -S-, -SO- ou -SOg , R1 e R2 ' sã° idênticos ou diferentes, indicam cada um deles hidrogénio, um radical metilo ou etilo ou um halogénio tal como cloro, bromo ou iodo,
A indica um radical alquileno linear ou ramificado tendo de 2 a 5 átomos de carbono ou um radical 2-hidroxipropileno em que o hidroxi é substituído facultativamente por um radical alquilo inferior,
Rg indica hidrogénio ou radical alquilo
R^ indica hidrogénio ou um radical alquilo ou Rg e R^ quando tomados em conjunto, indicam um radical alquileno ou alquenileno tendo de 3 a 6 átomos de carbono e substituído facultativamente com um radical fenilo ou interrompido facultativamente por -0-, -N= ou indicando R^^ hidrogénio ou um radical alquilo inferior, fenilo, difenilmetilo, benzilo logenobenzilo,
Cy representa um grupo com 'a fórmula ou ha-4-
(Η)
R representa hidrogénio, um radical alquilo, um radical cicloalquilo, um radical benzilo ou um radical fenilo substituído facultativamente com um ou mais substituintes, que podem ser idênticos ou diferentes, seleccionados entre átomos de halogénio, por exemplo, átomos de flúor, cloro, bromo e entre grupos alquilo inferior, alcoxi inferior ou nitro,
Rg e Rg são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar:
- um grupo carbociclico mono- ou di-ciclico facultativamente aromático tendo de 5 a 10 átomos de carbono e substituído facultativamente por um grupo R na posição-4\ no que se refere ao grupo metino,
- um grupo heterociclico com 5 membros facultativamente aromático, sendo os heteroãtomos ou heterogrupos seleccionados
I entre os grupos O, S, N, -N-R^^; O e N; O e -N-Rj2' S e N;
S e N θ sen^° ° grupo heterociclico substituido facultativamente por um grupo R na posição-C< no que se refere ao grupo metino e substituido facultativamente por uo ou dois grupos seleccionados entre os grupos alquilo inferior e fenilo,
- um grupo heterociclico mono- ou di-ciclico com 6 a 10 membros facultativamente aromático, sendo os heteroãtomos ou heteroI grupos seleccionados entre os grupos 0, S, N, -N-Rq]_? O e N;
e s e N; Se _N_Rj_jJ N e N; N e _N_R^q - sendo o grupo heterociclico substituido facultativamente por um grupo R na posição-c/ no que se refere ao grupo metino,
R7 e Rg, que são iguais ou diferentes, representam cada um deles hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical fenilo ou quando são tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, representam um anel carbociclico com 6 membros facultativamente aromático,
Rg representa oxigénio ou enxofre,
Riq representa oxigénio, enxofre ou um grupo _N_R2j_ >
R12 e R13 9ue sã° idênticos ou diferentes , representam cada um deles hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical benzoílo, com a condição de Cy não representar um grupo 1-indolizinilo, benzo/ b_7furilo ou benzo/ b 7tienilo.
No presente contexto, tanto na descrição como nas reivindicações, os significados que se seguem ligam-se às expressões atrás referidas:
alquilo indica resíduos de hidrato de carbono alifático saturado linear ou ramificado tendo até 8 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo ou n-octilo,
alquilo inferior indica resíduos de hidrato de carbono alifático saturado tendo até 4 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo ou 1-metilpropilo, alcoxi inferior indica um grupo hidroxi substituido com um grupo alquilo inferior tal como foi atrás referido, cicloalquilo indica um anel cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono.
Assim, tendo em consideração os significados dados anteriormente:
R indica, em particular, um radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1-metilpropilo, n-pentilo, neopentilo, fenilo, monofluor-, monocloro- ou monobromofenilo, difluorodicloro- ou dibromofenilo, monometil- ou dimetilfenilo, ou monometoxi- ou dimetoxifenilo, um radical metilfenilo substituido com um átomo de halogénio ou um radical ciclopropilo,
A pode indicar, em particular, uma cadeia 1,2-etileno, 1,3propileno, 2-metil-l,3-propileno, 1,4-tetrametileno ou 1,5-pentametileno,
R^ pode indicar, em particular, um radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1-metil-propilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo ou n-octilo,
R^ pode indicar, em particular, um radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo ou n-octilo,
R^ e R^, tomados em conjunto, podem indicar, em particular, um radical 1,4-tetrametileno, 1,5-pentametileno, 3-oxo—1,5-pentametileno, 3-aza-l,5-pentametileno, 3-metil-aza-1,5-pentametileno, 3-fenilaza-l,5-pentametileno ou -CH= CH-N= CH-, de modo que R3 e R4, tomados em con-7-
junto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem indicar, em particular, um radical pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-fenilpiperazinilo ou lH-imidazolilo.
Cy pode indicar, em particular, um fenilo, ciclohexenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftilo, piridilo, dihidropiridilo, furilo, dihidrofurilo, tienilo, dihidrotienilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, quinolilo, benzisoxazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indolizin-3-ilo, tienopiridilo, tetrahidrotienopiridilo, pirrolopiridilo, pirazolopiridilo, pirrolopiridazinilo, imidazopiridilo, dihidrofuranonilo, imidazolinonilo, cromonilo.
Uma classe partrularmente importante de compostos com a fórmula (1) é constituída por aqueles em que Cy representa um grupo indolizin-3-ilo.
Uma outra classe de compostos é constituída por aqueles em que e R2 são cada um deles hidrogénio.
Compostos particularmente úteis com a fórmula (1) são aqueles em que R^ representa hidrogénio e R^ representa terc-butilo ou R^ e R^ representam cada um deles n-propilo ou n-butilo.
Outros compostos valiosos com a fórmula (1) são aqueles em que R representa um grupo isopropilo ou ciclopropilo.
O invento também se relaciona com os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula (1) formados com um ácido orgânico ou inorgânico.
Como exemplos de sais orgânicos deste tipo, podem ser mencionados o oxalato, maleato, fumarato, metanossulfonato, benzoato, ascorbato, pamoato, succinato, hexamato, bismetilenosalicilato, etanodissulfonato, acetato, propionato, tartrato, salicilato, citrato, gluconato, lactato, ma lato, cinamato, mandelato, citraconato, aspartato, palmitato, estearato, itaconato, glicolato, p-aminobenzoato, glutamato , benzenossulfonato e acetato de teofilina, assimcomo os sais formados com um amina ácido tal como sal lisina ou histidina.
Como exemplos de sais inorgânicos deste tipo, podem ser mencionados o clorohidreto, hipobrometo, sulfato, sulfamato, fosfato e nitrato.
Um outro objectivo do invento relaciona-se com os derivados N-óxidos dos compostos com a fórmula (1).
Os compostos com a fórmula (1) podem existir, em alguns casos, sob a forma de isómeros ópticos, em particular como um resultado do carbono assimétrico presente guando A representa uma cadeia 2-hidroxipropileno.
O invento relaciona-se, ao mesmo tempo, com todos os isómeros dos compostos com a fórmula (1), sendo os isómeros considerados sob a forma dextrorotatória ou levorotatória, ou sob a forma de uma mistura, por exemplo sob a forma de uma mistura racémica.
Verificou-se que os derivados de aminoalcoxifenilo do invento possuem propriedades farmacológicas excepcionais, especialmente propriedades inibidoras do transporte do cálcio, assim como propriedades bradicardizantes, hipotensoras e antiadrenérgicas.
A partir deste ponto de vista, os compostos preferidos do invento são aqueles em que B representa um grupo -SOg-.
Estas propriedades são capazes de tornar os compostos em questão muito úteis no tratamento de certos sindromes patológicos do sistema cardiovascular, especialmente no tratamento da angina pectoris, hipertensão, arritmia e insuficiência circulatória cerebral.
No campo antitumoral , os compostos do invento podem ser úteis como potenciadores das drogas anticancerosas.
Consequentemente, o invento também se relaciona com composições farmacêuticas e veterinárias contendo, como principio activo, pelo menos um derivado aminoalcoxifenilo com a fórmula (1) ou um sal farmacêuticamente aceitável, deste derivado, ou um seu derivado N-óxido, em combinação com um veículo farmacêutico ou um excipiente apropriado.
Dependendo da via de administração seleccionada, a dosagem diária para um ser humano pesando 60 kg variará entre 2 e 500 mg de principio activo.
Os compostos com a fórmula (1) podem ser obtidos:
I. Quando B representa um grupo -S- ou -SO2- e A representa um radical alquileno, condensado, na presença de um aceitador ácido e num solvente polar tal como dimetilsulfóxido ou um álcool, por exemplo butanol, ou uma cetona tal como cetona etil metílica, ou um solvente não-polar tal como um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, tolueno, ou xileno, um derivado 4-alcoxifenilo com a fórmula geral:
-0-A-X
em que B1 representa um grupo -S- ou -SOg-, Cy , Rg e Rg têm o mesmo significado que anteriormente, A representa um radical alquileno tal como foi definido na fórmula (1) e X representa um átomo de halogénio, de preferência bromo, ou um grupo alquilsulfoniloxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono tal como por exemplo, metanossulfoniloxi, ou um grupo arilsulfoniloxi tendo de 6 a 10 átomos de carbono, tal como benzenossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi, com uma amina com a fórmula geral:
em que R^, e R^ têm o mesmo significado que foi atrás referido para formarem o desejado derivado de aminialcoxifenilo com a fórmula (1) sob a forma de base livre.
Em geral, a condensação em questão é realizada a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do meio, sendo o aceitador de ácido, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou um excesso de amina com a fórmula (3).
O composto com a fórmula (2) em questão pode ser obtido:
(a) quando X é um halogénio, por condensação de um derivado 4-hidroxifenilo com a fórmula geral:
Cy-B’
-li-
em que Cy , B' , R^ e R2 têm o mesmo significado que anteriormente, com um dihaloalcano com a fórmula geral
Hal-A-Hal (5) em que A indica um radical alquileno tal como foi definido na fórmula (1) e Hal indica um átomo de halogênio, de preferência bromo, sendo esta reacção realizada sob refluxo num solvente tal como cetona etil metílica ou N,N-dimetilformamida e na pre sença de um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio, um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio, um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio, ou um alcoolato de metal alcalino, por exemplo metilato ou etilato de sódio, (b) quando X indica um grupo alquilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi, por condensação de um haleto com a fórmula geral:
Hal-W anteriormente e W indi1 a 4 átomos de carboradical arilsulfonilo exemplo benzenossulfote que seja um aceitaum derivado 4-hidroxiem gue Hal tem o mesmo significado que ca um radical alquilsulfonilo tendo de no, por exemplo metanossulfonilo, ou um tendo de 6 a 10 átomos de carbono, por nilo ou p-toluenossulfonilo, num solven dor de ácido, por exemplo piridina, com alcoxi com a fórmula geral:
em que te e A
Cy, B', R^ e R2 têm o mesmo significado que anteriormen indica um radical alquileno tal como foi definido na
fórmula (1).
No que se refere a compostos com a fórmula (6), estes podem ser preparados por condensação, num solvente apropriado tal como Ν,N-dimetilformamida e na presença de um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio, um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio e de potássio, um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio ou um alcoolato de metal alcalino, por exemplo metilato ou etilato de sódio, um derivado 4-hidroxifenilo com a fórmula (4) atrás referida com um álcool halogenado com a fórmula geral:
Hal-A-OH
7) em que A indica um radical alquileno tal como foi definido na fórmula (1) e Hal tem o mesmo significado que foi atrás referido.
Os compostos com a fórmula (4) podem ser preparados por um processo geral, adaptando ao composto desejado o método descrito na Patente dos E.U.A. N?. 4.117.128 ou os métodos descritos aqui a seguir
Na maior parte dos casos, os compostos com a fórmula (4) podem ser obtidos fixando uma cadeia benzenosulfonilo ou feniltio protegida em 4-0 ao requerido carbociclo ou heterociclo usando uma reacção Friedel-Crafts e desprotegendo o oxigénio na posição-4- do grupo benzenossulfonilo ou feniltio por meio de processos clássicos para regenerar o grupo OH.
Aqui a seguir são apresentados exemplos de métodos habitualmente usados para a preparação de derivados com a fórmula (4):
(1) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 2-R-indolizin-3-ilo podem ser preparados fazendo reagir um derivado da indolizina com a fórmula geral:
em que R tem o mesmo significado que anteriormente e representa um radical alquilo inferior de preferência etilo, com um haleto com a fórmula geral:
Hal-B’-OCH3
em que Β' , e e Hal têm os mesmos significados que anteriormente e na presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como cloreto de alumínio para proporcionar um composto coma fórmula geral:
em que B' , R, R^ , R2 e R.^ têm o mesmo significado que anteriormente .
O composto com a fórmula (10) é subsequentemente desmetilado usando uma mistura de etanotiol/cloreto de alumínio para dar origem ao derivado 4-metoxifenilo com a fórmula geral:
em que B‘ , R e R^ têm os mesmos significados que foram atrás referidos, o qual, quando aquecido até cerca de 200°C proporciona o requerido composto com a fórmula (4).
Os compostos com a fórmula (8) ou são compostos conhecidos tendo sido publicados em J. Chem. Soc.
1962 pp. 2627-2629 ou compostos que podem ser preparados de acordo com o método aqui descrito.
(2) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 2-R-imidazo/ 1,2-a_7pirid-3-ilo podem ser preparados a partir de 2-R-imisazo/ 1,2-a_7piridina com um haleto com a fórmula (9) e na presença de um catalisador Friedel-Craft tal como cloreto de alumínio para proporcionar um composto com a fórmula geral:
(12) em que B', R, e R? têm o mesmo significado que foi atrás referido.
O composto com a fórmula (12) é subsequentemente desmetilado usando um agente apropriado por exemplo ácido bromidrico ou uma mistura etanotiol/cloreto de alumínio para dar origem ao requerido composto com a fórmula (4).
As 2-aril-imidazo/ 1,2-a 7piridinas são conhecidas a partir do J. Med. Chem. p. 305 (1965). As outras 2-R-imidazo/ 1,2-a 7piridinas podem ser obtidas de acordo com o método descrito na referência supracitada ou usando processos clássicos .
Alternativamente, os compostos com a fórmula (12) podem ser obtidos a partir de uma 2-R-3-halo-imidazo/ 1,2-a_7piridina, e de um sal de metal alcalino de um derivado 4-metoxi com a fórmula (15).
(3) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo piridilo ou 3-R-4-piridilo podem ser obtidos por desmetilação com um agente apropriado tal como ácido bromidrico aquoso, um derivado 4-metoxifenilo com a fórmula geral:
em que B' , R^ e R2 têm o mesmo significado que anteriormente e R tem o mesmo significado que anteriormente com excepção do hidrogénio, para proporcionar os compostos requeridos com a fórmula (4).
Os compostos com as fórmulas (13) e (13 em que B1 representa um grupo -S02~ podem ser preparados oxidando um derivado sulfureto com a fórmula geral:
em que R^ e R2 têm o mesmo significado que anteriormente e R tem o mesmo significado que na fórmula (13) ou (13').
São conhecidos compostos com a fórmula (14) que foram descritos na Patente dos E.U.A. No. 4.128.552. Os outros compostos com a fórmula (14) podem ser obtidos de acordo com o método descrito na Patente dos E.U.A. citada en-17quanto que os compostos com a fórmula (14') podem ser preparados a partir de 3-R-piridina, em que R é diferente de hidrogénio, por oxidação com peróxido de hidrogénio em ácido acético para proporcionar o correspondente N-óxido de 3-R-piridina o qual quando reagido com a mistura ácido nítrico/ácido sulfúrico dá origem ao correspondente N-óxido de 3-R-4-nitro-piridina .
Este derivado nitro é então reagido primeiro com brometo de acetilo e em seguida com pó de ferro em ácido acético para dar origem à correspondente 3-R-4-bromo-piridina a qual , quando tratada com um derivado tiofenol com a fórmula geral:
em que R^ e R2 têm o mesmo significado que anteriormente e M representa um átomo de metal alcalino tal como sódio, proporciona o composto requerido com a fórmula (14' ).
(4) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 2-R-quinolin-3-ilo podem ser preparados fazendo reagir uma halocetona-% com a fórmula geral:
11
R-C-CH2-Hal (16) em que R e Hal têm o mesmo significado que anteriormente, com um derivado metálico com a fórmula geral:
M-B'-
-OTs (17)
em que Μ, Β', e R2 têm o mesmo significado que anteriormente e Ts representa um grupo p-toluenossulfonilo, para proporcionar uma cetona com a fórmula geral:
(18) em que B', R, R R^ e Ts têm o mesmo significado que anteriormente .
Esta cetona com a fórmula (18) quando tratada com 2-amino-benzaldeido / Helv. Chem. Act. vol. XVIII, p. 1235 (1935) 7 dá origem ao derivado 4-metoxifenilo com- a fórmula geral:
(19) em que Β1, R, R^, r3 e Ts têm o mesmo significado que anteriormente, o qual é subsequentemente hidrolisado num meio básico por exemplo em hidróxido aquoso de metal alcalino, para proporcionar o requerido composto com a fórmula (4). 5 (5) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 3-R-cinolin-4-ilo ou 4-R-cinolin-3-ilo podem ser obtidos fazendo reagir uma 3-R-4-halogenocinolina (J. Chem.
Soc. 1953, p. 609) com úm derivado tiofenol com a fórmula geral:
-19-Λ
-OTs
em que Μ, Rg, Rg e Ts têm os mesmos significados que anteriormente e B' representa um grupo -S- para proporcionar o derivado 4-tosiloxifenilo com a fórmula geral:
em que R, Rg, Rg e Ts têm o mesmo significado que anteriormente e B' representa um grupo-S-,
O derivado 4-tosiloxifenilo com a fórmula (21) ou (21') é subsequentemente hidrolisado em meio básico por exemplo em hidróxido de metal alcalino para dar origem ao composto requerido com a fórmula (4), em que B' representa um grupo -S-.
Os compostos com a fórmula (20) em que
-OTs é substituído por -OCH^ podem também ser utilizados. Nesse caso o correspondente composto com a fórmula (21) ou (21') é desmetilado usando por exemplo ácido bromídrico.
O derivado sulfureto com a fórmula (21) ou (21') quando oxidado com um agente apropriado tal como peróxido de hidrogénio em ácido acético ou permanganato de potássio, proporciona o composto com a fórmula (21) ou (21' ) em que B' representa um grupo -SC^-, composto esse que após hidrogenanção sobre um catalisador tal como paládio sobre carvão dá origem aos compostos requeridos com a fórmula (4) em que B' representa um grupo -SC^-.
Alternativamente os compostos com a fórmula (4) em questão em que B' representa um grupo -SC^podem ser obtidos a partir de uma 3-R-4-halogeno-cinolina ou de uma 4-R-3-halogeno-cinolina por reacção com um derivado benzenossulfonilo com a fórmula geral (20) em que B' representa um grupo -SC^- para se obter um composto com a fórmula (21) ou (21') em que B' representa um grupo -SC^- que é destosilado tal como foi descrito anteriormente para proporcionar o requerido composto com a fórmula (4).
(6) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um gru po 6-R-pirrolo/ 1,2-b_7piridazin-5-ilo podem ser preparados por reacção de uma 3-halogenometilpiridazina com um derivado metálico com a fórmula (17) para proporcionar um derivado da piridazina com a fórmula geral:
em que Β', R^ , R£ e Ts têm o mesmo significado que anteriormente, o qual é subsequentemente reagido com uma halocetona-i\ com a fórmula (16) na presença de uma base não-nucleofílica tal como por exemplo 1,8-diazabiciclo/ 5,4,0 7undec-7-ene para dar origem ao derivado pirrolo/ 1,2-b 7piridazina com a fórmula geral:
em que B', R, R R^ e Ts têm o mesmo significado que anteriormente .
O derivado tosilo com a fórmula (23) é então hidrolisado num meio básico por exemplo hidróxido aquoso de metal alcalino, para proporcionar o requerido composto com a f órmula (4).
A 3-clorometil-piridazina é um composto conhecido tendo sidopubliçado em Khim. Geterot. Sikl. Coedin.
_3, PP- 412-414 (1970). 7 (7) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 2-R-pirazolo/ 1,5-a_7pirid-l-ilo podem ser preparados, de acordo com o método descrito no requerimento da Patente Europeia No. 121.197, tratando uma 2-R-pirazolo/-l,5-a 7- . piridina com um haleto com a fórmula (9) na presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como por exemplo cloreto de alumínio, para proporóionar o derivado 4-metoxifenilo com a fórmula geral:
em que B' mente .
R, R^ e R2 têm os mesmos significados que anterior0 derivado pirrolopiridina com a fórmula (24) é então desmetilado por exemplo utilizando clorohidreto de piridina a 200 - 2205C para proporcionar o requerido com posto com a fórmula (4).
(8) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um gru po fenilo podem ser preparados fazendo reagir benzeno com um haleto com a fórmula (9) na presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como cloreto de alumínio, para proporcionar o requerido composto com a fórmula (4).
(9) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um gru po 2-R-fenilo ou um grupo l-R-2-naftilo podem ser preparados tratando um haleto com a fórmula geral:
em que B' , R e Hal têm os mesmos significados que anteriormente e R^ e Rg representam cada um deles hidrogénio ou são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um grupo fenilo, com um derivado metoxifenilo com a fórmula geral:
(26) em que R-^ e Rg têm o mesmo significado que anteriormente, na presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como cloreto de alumínio, para se obter os compostos com a fórmula geral:
em que B', R, R^ e Rg têm os mesmos significados que anteriormente e R.? e Rg têm os mesmos significados que na fórmula (25)
Os compostos com a fórmula (27) são então desmetilados usando por exemplo ácido iodídrico aquoso para proporcionar o requerido composto com a fórmula (4).
Os compostos com a fórmula (25) são produtos conhecidos tendo sido descritos em C.A. 81, 63285 g, ou
podem ser obtidos de acordo com processos conhecidos.
Alternativamente os compostos com a fórmula (27) em que R? e Rg são cada um deles hidrogénio e B1 representa um grupo -SC^- podem ser preparados tratando um derivado de metal alcalino de um 2-R-benzenossulfonato, com um derivado fenilo com a fórmula (26) na presença de ácido metanossulfónico/pentóxido fosforoso, de acordo com o método descrito em Communications, April 1984, p. 323.
De acordo com um outro processo, os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 2-naftilo e B' representa um grupo -SC^- podem ser obtidos fazendo reagir um 2-halogenossulfonilo naftaleno com um derivado RlR2-fen°l' Este derivado sulfonato é então rearranjado na presença de cloreto de alumínio para se obter um complexo que é tratado por um ácido tal como ácido clorídrico para proporcionar o requerido composto com a fórmula (4).
(10) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 2-R-4,5-dihidro-furan-3-ilo facultativamente monoou di-substituidos podem ser preparados aquecendo um derivado cetona com a fórmula (18) com um 1,2-dihalogenoetano com a fórmula geral:
Hal-CH-CH-Hal (28 ) R15R16 em que R^^ e R^g que são iguais ou diferentes, representam cada um deles hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical fenilo, na presença de um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino, para se obter um derivado ciclopropano com a fórmula geral:
R
C-B
XX-OTs
R -HC z C-0 lo ι
R
C29) em que Β1 , R, R^, Rg , R^g, R^g e Ts têm os mesmos significado que anteriormente.
O derivado ciclopropano com a fórmula (29) é subsequentemente aquecido entre 100 e 1309C na presença de um catalisador de transferência de fase tal como por exemplo cloreto de amónio de trifenilfosfina ou de tricaprilmetilo para proporcionar um derivado 4-tosiloxifenilo com a fórmula geral:
em que Β' , R, R^ , Rg , R^g , R^g θ Ts têm os mesmos significados que anteriormente e o referido derivado 4-tosiloxifenilo é então destosilado por tratamento com um agente básico tal como um hidróxido de metal alcalino, para proporcionar o requerido composto com a fórmula (4).
(11) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 2-R-furan-3-ilo facultativamente mono- ou di-substituido podem ser obtiçlos oxidando por exemplo com óxido de manganêsio, um derivado 4,5-dihidrofurano com a fórmu λ
-26la (30) para se obter um derivado furano com a fórmula geral:
R15 R«fs^
-B'-R
-<P>’
R_
OTs
PP em que B', R, R^ , Rg , R^^
R^g e Ts têm os mesmos significados que anteriormente, cujo derivado furano é subsequentemente tratado com um agente básico tal como um hidróxido de metal alcalino, para se obter o requerido composto com a fórmula (4 ) .
(12) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 2-R-furan-3-ilo ou 2-R-tien-3-ilo ou 2-R-pirrol-3-ilo podem ser preparados por reacção de um composto com a fórmula geral:
HO.C-V >-R
CH em que R tem o mesmo significado que anteriormente e Q repreI senta -O, -S ou -N-R.^ , com um haleto com a fórmula (9) e na presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como cloreto de alumínio para se obter um derivado 4-metoxi com a fórmula geral:
H°2C‘X.qxZ
em que B', R, R^ , e Q têm os mesmos significados que anteriormente, o qual é subsequentemente descarboxilado por aquecimento e desmetilado com um agente apropriado tal como clorohidreto de piridilo ou ácido bromídrico aquoso, para proporcionar o requerido composto com a fórmula (4).
Alternativamente, os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 2-R-furan-3-ilo substituído facultativamente podem ser preparados por oxidação, por exemplo com óxido de manganésio, um derivado sulfureto com a fórmula (30) para se obter um derivado 2-R-3-(4-tosiloxibenzenossulfonilo)furano substituído facultativamente o qual é subsequentemente tratado por meio de um meio básico por exemplo um hidróxido de metal alcalino, para proporcionar o requerido composto com a fórmula (4).
(13) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo l-R-imidazol-2-ilo ou l-R-benzimidazol-2-ilo podem ser obtidos por reacção de um 1-R-imidazole ou 1-R-benzimidazole com um haleto com a fórmula (9) na presença de um catalisador Friedel-Crafts tal como cloreto de alumínio, para se obter um composto com a fórmula geral:
R7-N
-OCH (34)
em que B1 , R, R e Rg têm os mesmos significados que anteriormente, R.? e Rg representam cada um deles hidrogénio ou são tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados para formar um grupo fenilo o qual é subsequentemente desmetilado usando uma mistura etanotiol/cloreto de alumínio ou 2-mercaptoetanol na presença de hidreto de sódio para se obter o requerido composto com a fórmula (4). Compostos com a fórmula (34) em que -OCHg é substituído por -0 benzilo podem também ser usados. Nesses casos os compostos com a fórmula (34) em questão são des-benzilados usando por exemplo paládio sobre carvão para se obter o composto requerido com a f órmula (4).
Quando R representa hidrogénio, imidazole ou benzimidazole é protegido na posição-1 com um grupo protector em N apropriado por exemplo um grupo benzilo o qual pode subsequentemente ser removido, se desejado, usando processos clássicos.
(14) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um derivado 5-R-isoxazol-4-ilo substituído facultativamente podem ser preparados fazendo reagir um derivado isoxazole com a fórmula geral:
(35)
-R em que B', R, R^g e Hal fêm o mesmo significado que anteriormente com um derivado 4-metoxi com a fórmula (26) na presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como cloreto de alumínio para se obter os compostos com a fórmula geral:
em que B 1 , R, R riormente, o qual de alumínio, para mula ( 4 ) .
Rg e R-^g têm o mesmo significado que anteé desmetilado, usando por exemplo cloreto proporcionar o requerido composto com a fórOs compostos com a fórmula (35) são produtos conhecidos que foram descritos em Gazz. Chim. Ital. 76 , 30(1946) enquanto que os outros compostos com a fórmula (35) podem ser obtidos de acordo com o método aqui descrito ou por métodos clássicos. Alternativamente, os compostos com a fórmula (36) em que R^g representa hidrogénio e B' representa um grupo -SOg- podem ser obtidos de acordo com o método descrito em J. Hetero. Chem. 2 3 , 1363 (1986) fazendo reagir um l-(4-metoxi-benzenossulfonil)-2-N,N-dimetilaminoeteno com hidroxilamina.
De um modo semelhante, compostos com a fórmula (36) em que B' representa um grupo -SOg-, R^g é diferente de hidrogénio e em que -OCHg é substituído por -O Tosyl podem ser usados para se obter os correspondentes compostos com a fórmula (4). Estes derivados -5-R-3-(4-O-TosilJbenzenossulfonil isoxazolo substituído em 3 podem ser preparados de acordo com o método descrito em Gazz. Chim. Ital. 98, 656 (1968) isto é reagindo uma benzenossulfonil-cetona e um derivado do ácido hidroxâmico.
(15) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 5-R-pirazol-4-il podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula geral:
t
H (37) em que B', R, R R^ e Ts têm o mesmo significado que anteriormente, com hidrazina, para se obter o requerido composto com a fórmula (4). Os compostos com a fórmula (37) são compostos que podem ser preparados de acordo com J. Hetero. Chem., 23, 1363 (1986) isto é a partir do derivado N,N-dimetilaminoetano e hidrazina.
Alternativamente os compostos com a fórmula (4) em gue Cy representa um grupo 5-R-pirazol-4-ilo podem ser obtidos directamente a partir de um composto com a fórmula geral:
C-CH-N
CH.
CH.
(38) em que R e Ts têm o mesmo significado que anteriormente, e hidrazina em excesso. Os compostos com a fórmula (38) podem ser preparados de acordo com o método descrito em J. Hetero. Chem. 23, 1363 (1986) atrás citado.
(16) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um derivado l-R^^-2-R-indol-3-ilo ou l-R^^-3-R-indol-2-ilo podem ser preparados:
a) quando representa hidrogénio, fazendo reagir p-metoxitiofenol.substituido por grupos Rj_ e R2 , com 2-indole ou 3-R-indole na presença de iodo, para proporcionar um derivado indole com a fórmula geral:
em que R, R^ e R2 têm o mesmo significado que anteriormente, o qual pode então ser oxidado com ácido 3-cloroperbenzoico para proporcionar os derivados sulfonilo com a fórmula geral:
»
H
(40) em que R, R^ e R2 têm o mesmo significado que anteriormente.
Os compostos com as fórmulas (39) e (40) podem ser subsequentemente desmetilados usando 2-mercaptoetanol na presença de hidreto de sódio para proporcionar os requeridos compostos com a fórmula (4).
b) quando R^ é diferente de hidrogénio, tratando um composto
com a fórmula (39) ou (40) com um iodeto com a fórmula R^^-I em que é diferente de hidrogénio e desmetilado o derivado substituído em 1 assim obtido com 2-mercaptoetanol na presença de hidreto de sódio, para proporcionar os requeridos compostos com a fórmula (4).
17) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 2-R-5-R^4~4,5,6,7-tetrahidro-tieno/ 3,2-c 7pirid-3-ilo e B' representa um grupo -SO^- podem ser preparados fazendo reagir uma 2-R-5-R^^-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/ 3,2-c_7piridina em que R^ é diferente de hidrogénio com um composto com a fórmula geral
em que R1 , R2' M e Bz
mente, na presença de
roso para se obter uma
geral:
têm os mesmos significados que anteriorácido metanossulfónico/pentóxido fosfotetrahidrotienopiridina com a fórmula
em que R, R^ e R2 têm o mesmo significado que anteriormente e R^g tem os mesmos significados que anteriormente com excepçao do hidrogénio. Os compostos com a fórmula (42) são então hi-
drolisados na presença de um agente básico tal como um hidróxido de metal alcalino para proporcionar os compostos requeridos com a fórmula (4) em que é diferente de hidrogénio.
As 2R-5-R^^-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/_3,2-c 7piridinas de partida são compostos conhecidos que foram descritos em Heterocycles, 22 , 1235 ( 1984 ) ou podem ser preparados de acordo com o método aqui descrito.
(18) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 2-R-tieno/ 3,2-c 7pirid-3-ilo podem ser preparados hidrolisando um composto com a fórmula (42) em que R^ representa um radical benzilo ou halobenzilo e reagindo ainda o derivado 4-hidroxibenzenossulfonilo assim obtido com paládio sobre carbono em éter difenílico para proporcionar o requerido composto com a fórmula (4).
(19) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 5-R-tiazol-4-ilo podem ser preparados desmetilando um composto com a fórmula geral:
-B’-R
(43)
em que Β’ , R , Re R2 têm o mesmo
te , usando ácido bromídrico em ác
nar os requeridos compostos com a
significado que anteriormenido acético, para proporciofórmula (4).
Os compostos com a fórmula (43) podem ser obtidos de acordo com o .método descrito em Tetrah. Lett. 1972, p. 2777 isto é a partir de um isocianido sulfonilmeti-
lico e de um derivado de ácido tioglicólico.
(20) Os compostos com h fórmula (4) em que Cy representa um grupo l-Rn~5-R-imidazol-4-ilo podem ser obtidos desmetilando com 2-mercaptoetanol na presença de hidreto de sódio, um composto com a fórmula geral:
(44)
-R em que Β', R, R^, R2 e têm o mesmo significado que foi atrás referido, para proporcionar os requeridos compostos com a fórmula (4). Os compostos com a fórmula (44) podem ser obtidos de acordo com o método descrito em Tetrahedron Lett.
23, pp. 2373-2374 (1972) isto é a partir de isocianato sulfonilmetilico e de um derivado imidazolo.
(21) Os compostos com a fórmula (4) em que B' representa um grupo -SO2~ e Cy representa um grupo com a fórmula (D) em que R^ e Rg são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um grupo carbocíclico mono- ou di-ciclico não aromático tendo de 5 a 10 átomos de carbono e substituido facultativamente por um grupo R na posição- X no que se refere ao grupo metino, por exemplo um grupo 3-R-inden-2-ilo, 2-R-ciclohexan-l-ilo ou l-R-3,4-dihidro-naft-2-ilo, podem ser preparados, de acordo com o método descrito em J. Org. Chem. vol. 35, No. 12, pp. 4217-4222 (1970) aquecendo um composto com a fórmula geral:
-355\
CH (45) em que Rg e Rg são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um grupo tendo de 5 a 10 átomos de carbono e substituido facultativamente por um grupo R na posição-no que se refere ao grupo metino, com um haleto de 4-tosiloxibenzeno substituido por grupos R^ e R2 num solvente apropriado tal como benzeno e na presença de cio reto cúprico anidro e trietilamina, para se obter um derivado 4-tosiloxifenilo com a fórmula geral:
em que R^, R2 e Ts têm o mesmo significado que anteriormente e Rg e Rg têm o mesmo significado que na fórmula (37) a qual é então destosilada usando um agente apropriado tal como hidróxido de metal alcalino para se obter o requerido composto com a fórmula (4).
b) Composto com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo (E)
Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 2-R-imidazol-l-ilo ou 2-R-benzimidazol -1-ilo podem ser obtidos fazendo reagir um 2-R-imidazole ou 2-R-benzimidazole com um haleto com a fórmula (9) na presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como cloreto de alumí nio, para proporcionar um composto com a fórmula geral:
em que B1, R, e Rg têm o mesmo significado que anteriormente e R^ e Rg representam cada um deles hidrogénio ou são tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um grupo fenilo.
composto com a fórmula (47) é então desmetilado usando um agente ápropriado por exemplo uma mistu ra etanotiol/cloreto de alumínio para dar origem ao requerido composto com a fórmula (4).
-37c) Compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo (F )
Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa por exemplo um grupo 2-R-cromon-3-ilo e B’ representa um grupo -S02~ podem ser preparados fazendo reagir um 2-R-3-halogeno-cromono com um derivado 4-metoxi com a fórmula (9) em que B' representa um grupo -S02~, na presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como cloreto de alumínio, para se obter o derivado cromono com a fórmula geral:
-OCH3 em que R, R^ e R2 têm o mesmo significado que anteriormente, o qual e desmetilado facultativamente usando por exemplo ácido bromídrico aquoso ou clorohidreto de piridina, para proporcionar o requerido composto com a fórmula (4) .
d) Compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo (G )
Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um 5-R-2,3-dihidro-furan-2-ona-4-ilo substituido facultativamente podem ser preparados fazendo reagir, em meio básico, por exemplo carbonato de potássio, uma cetona com a fórmula (18) com um acetato de 2-halogénio com a fórmula geral:
Hal-CH-CO2R14 (49 ) em que Hal, R.^ e R^g têm o mesmo significado que anteriormente, para se obter um cetoéster (éster cetonico) que é primeiro hidrolisado num meio básico e depois tratado com um ácido forte para proporcionar o derivado do ácido carboxílico com a fórmula geral:
(5-o) em que B', R, R^, R2 e R^ têm o mesmo significado que foi atrás referido.
O ácido com a fórmula (50) quando tratado com ácido trifluoroacético ou com cloreto de tionilo proporciona o requerido composto com a fórmula (4).
e) Compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo (H)
Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um 5-R-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona-4-ilo substituído facultativamente podem ser obtidos fazendo reagir uma 5-R-imidazol-2-ona com um haleto com a fórmula (9) para se obter um composto com a fórmula geral:
em que R, Rg, Rg, Rgg, e B' têm o mesmo significado que anteriormente o qual é subsequentemente desmetilado usando processos apropriados tais como na presença de ácido iodídrico, clorohidreto de piridina ou ácido bromídrico, para se obter o requerido composto com a fórmula (4).
Como um processo alternativo, os compostos com a fórmula (4) em questão podem ser preparados por um método semelhante ao descrito em J. Am. Chem. Soc. 6 8 , p. 2350 (1946).
De acordo com um método alternativo, os compostos com a fórmula (1) em que B representa um grupo -Ξου -SOg- e A representa um radical alquileno, de preferência aqueles em que A representa um radical propileno, podem também ser obtidos fazendo reagir, na presença de um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio, um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio ou de potássio, um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio ou um alcoolato de metal alcalino, por exemplo metilato ou etilato de sódio, um derivado de 4-hidroxifenilo com a fórmula (4) atrás referido com um composto com a fórmula geral:
X-A-N /R3
em que X tem o mesmo significado que anteriormente e representa de preferência cloro ou um radical benzenossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi, A representa um radical alquileno e R^, e R^ têm os mesmos significados que anteriormente, tendo a reacção lugar a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do meio num solvente polar tal como cetona etil metílica para formar o desejado derivado aminoalcoxifenilo com a fórmula (1) sob a forma de uma base livre.
Quando R^ representa hidrogénio, o átomo de azoto é de preferência protegido por um grupo lábil por exemplo um grupo protector que pode ser eliminado num meio básico por exemplo o grupo terciobutoxicarbonilo (BOC).
Os compostos com a fórmula (52) são produtos que são conhecidos ou que podem ser preparados .por métodos conhecidos.
Os compostos com a fórmula (1) em que Cy representa um grupo (E) , A representa uma cadeia alquileno e B representa um grupo -S- ou -SO2~ podem ser também preparados fazendo reagir um 2-R-imidazole ou 2-R-benzimidazole com um haleto com a fórmula geral:
em que B', R R2, Hal e X têm o mesmo significado que anteriormente e A representa uma cadeia alquileno, na presença de um aceitador ácido tal como trietilamina para se obter um composto com a fórmula geral: '
em que B1, R, R^ , R^ e X têm o mesmo significado que anterior mente, R^ e Rg cada um deles representam hidrogénio ou são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um grupo fenilo e A representa uma cadeia alquileno, composto esse que é subsequentemente reagido com uma amina com a fórmula (3) para se obter o composto requerido com a fórmula (1) sob a forma de uma base livre.
De um modo semelhante, os compostos com a fórmula (1) em que Cy representa um grupo 2-R-4,5-dihidro-furan-3-ilo facultativamente mono- ou di-substituido, A representa uma cadeia alquileno e B representa um grupo -Sou -SO^-, podem ser preparados hidrolisados um derivado ciclopropano com a fórmula (29) na presença de uma solução aquo sa de hidróxido de metal alcalino para proporcionar um derivado 4-metoxifenilo com a fórmula geral:
em que Β' , R, R^ , R3 , R^c, e R^g os mesmos significados que anteriormente, que é então reagido:
- com um dihaloalcano com a fórmula (5) e o produto resultante com uma amina com a fórmula (3) ou
- com um composto com a fórmula geral (52), para proporcionar um derivado aminoalcoxifenilo com a fórmula geral:
R,6-“C
R1S~HC
em que B', R, RT, R? , R3, R4, nificado que antadormente e A no.
Alk, Rj-Ç. e representa
R^6 têm o mesmo siguma cadeia alquile0 derivado ciclopropano com a fórmula (56) é subsequentemente aquecido entre 100 e 130QC na presença de um catalisador de transferência de fase tal como por exemplo cloreto de amónio de trifenilfosfina ou tricaprilmetil para proporcionar o requerido derivado 2,3-dihidrofurano com a fórmula (1) sob a forma de uma base livre.
II. Quando B representa um grupo -SO-, tratando com um agente de oxidação, um sulfureto com a fórmula (1) em que B representa um grupo -S-, apresentando-se este composto com a fórmula (1) sob a forma da base livre ou de um seu sal de modo a obter-se o requerido composto sob a forma de baselivre ou de um seu sal.
Quando o composto requerido é proporcioa forma de um sal, a sua base livre pode ser recupetratamento com um agente básico tal como um carbonato alcalino por exemplo carbonato de potássio ou um bidé metal alcalino por exemplo bicarbonato de sódio.
nado sob rada por de metal carbonato
Geralmente a reacção tem lugar em água ou num solvente orgânico tal como cloreto de metileno e na presença de um agente de oxidação apropriado tal como por exemplo periodato de sódio, permanganatode potássio ou ácido 3-cloroperbenzoico.
Dependendo do agente de oxidação usado, podem ser obtidas misturas de sulfóxidos ou de sulfonas. Estas misturas podem ser separadas por processos convencionais por exemplo por cromatografia.
III. Quando B representa um grupo -S- ou -S02~ e A representa uma cadeia 2-hidroxi-propileno substituída facultativamente, fazendo reagir sob refluxo um derivado 4-hidroxifenilo com a fórmula (4) com uma epihalohidrina, tal como epiclorhidrina ou epibromidrina sob uma forma dextrorotatória ou levorotatória ou sob a forma de uma mistura destes isômeros, por exemplo sob uma forma racémica, e na presença de um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio, um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidroxido de sódio ou de potássio, um hidreto de metal lacalino, tal como hidreto de sódio ou um alcoolato de metal alcalino, por
exemplo metilato ou etilato de sódio, e num solvente polar tal como cetona etil metílica para dar origem aos derivados oxiranilmetoxi com a fórmula geral:
em que Cy, B1 mente.
R.
e R- têm o mesmo significado que anteriorOs derivados oxiranilmetoxi com a fórmula (57) são então tratados sob refluxo com uma amina com a fórmula (3), sendo isto realizado num solvente polar tal como cetona etil metílica ou num excesso de amina com a fórmula (3) para dar origem ao desejado composto com a fórmula (1) sob a forma de base livre em que A representa uma cadeia 2-hidroxipropileno que pode ser reagido, se desejado, com um haleto de alquilo inferior na presença de uma base forte para proporcionar o composto com a fórmula (1) sob a forma de base livre em que A representa uma cadeia 2-hidroxipropileno em que o hidroxi é substituido por um radical alquilo inferior.
Em alguns casos, podem-se formar derivados (subprodutos) em paralelo com os compostos com a fórrmula (57) atrás referido, neste caso derivados de 4-(3-halo-2-hidroxipropoxi)benzenossulfonilo.
Por reacção com a amina com a fórmula (3), estes derivados vão contudo dar origem aos compostos desejados com a fórmula (1) em que A representa uma cadeia 2-hidroxipropileno.
Os compostos com a fórmula (1) assim obtidos sob a forma de base livre podem então ser convertidos em sais farmacêuticamente aceitáveis por reacção com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado, por exemplo ácido oxálico, maleico, fumárico, metanossulfonico, benzoico, ascorbico, pamoico, succínico, hexâmico, bismetilenossalicíclico, etanodissulfónico, acético, propionico, tartárico, salicíclico, cítrico, glucónico, láctico, málico, cinâmico, mandélico, citracónico, aspártico, palmítico, esteárico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutâmico, benzenossulfónico ou teofilinoacético ou com lisina ou histidina.
De um modo semelhante, os derivados Nóxido dos compostos com a fórmula (1) podem ser formados oxidando o composto com a fórmula (1) em questão com um agente de oxidação apropriado por exemplo peróxido de hidrogénio ou ácido 3-cloroperbenzoico.
Derivados monoalquil- ou dialquilaminoalcoxibenzenossulfonilbenzofurano ou benzotiofeno são referidos na Patente dos E.LI.A. No. 4.117.128 como apresentando efeitos farmacológicos no campo cardiovascular.
No decurso da elaboração do presente invento, foram realizados testes com compostos especialmente citados na atrás referida Patente dos E.U.A., mais particularmente com 2-etil- ou 2-n-butil-3-/ 4-(2-dietilaminoetoxi)benzenossulfonil7benzofurano.
A partir de resultados destes testes, pode concluir-se que no cão com a dose de 10 mg/kg por via intravenosa, estes compostos conhecidos apenas apresentam uma fraca actividade X-antiadrenérgica e nenhum ou práticamente nenhum efeito-antiadrenérgico.
De um modo semelhante os derivados da indolizina que são substituídos naposição-1 com uma cadeia
alquiloxibenzoilo a qual é ela própria substituída com um grupo mono- ou di-alquil amino, e que são referidos como tendo efeitos farmacológicos no campo cardiovascular, são já conhecidos.
A este respeito, podem ser mencionados a Patente Francesa No. 2.341.578 e Eur. J. Med. Chem. 1977,
12, No. 4 pp. 345-350, os quais descrevem específicamente 2-etil, 2-n-propil- ou 2-n-butil-l-/ 4-(3-di-n-propil- ou 3-di-n-butilaminopropoxi)benzoil7indolizina desmetilada facultativamente no radical benzoilo.
Estes compostos conhecidos revelaram actividades antiadrenérgicas que eram não existentes ou baixas, sendo em todos os casos demasiadamente baixas para terem qualquer valor terapêutico.
São também conhecidos monoalquil- ou dialquil-aminoalcoxibenzoilo.
outros derivados
359 -366 (1970) _7
Ther . V, 7 (5 ) pp.
3-13 (1977 ) _7
V, 22 (5), pp. 1235-
- v, 12 (5) PP- 483-
Por exemplo são referidos na bibliografia derivados monoalquil- ou dialquil-aminobenzoilo de:
- tiofeno/ (J. Med. Chem. V, 13 (3) [
- naftaleno ou dihidronaftaleno (Chin 369-377J
- piridina/ Ing. Chim. V, 59 (283) pp. 3-13 (1977) 7
- tieno/ 3,2-c_7piridina/ Heterocycles -1247 (1984)7
- índole/ Eur. J. Med. Chem.-Chim. The:
-487 (1977)_?
- furano (Patente Francesa No. 2.400.515)
- cromono (Patente dos E.U.A. No. 4.220.645).
Testes realizados com estes compostos conhecidos revelaram que alguns deles apresentavam actividades antiadrenérgicas mas que eram baixas, sendo em todos os casos demasiadamente baixas para terem qualquer valor terâpeu tico .
Além disso, verificou-se actualmente, que os derivados mono- ou di-alquilaminoalcoxi benzenossulfonilo que se assemelham aos descritos na Patente dos E.U.A. No. 4.117.128 mas em que a metade benzofurano ou benzotiofen foi substituída por um outro anel carbociclico ou heterocíclico apresentam propriedades antiadrenérgicas mais importan tes que os derivados sulfonilo conhecidos da Patente dos E.U.A. atrás referida ou derivados benzoilo conhecidos das referências atrás citadas.
Por exemplo, foram registadas propriedades - e -antiadrenérgicas, no cão por via intravenosa com doses tão baixas como 0,1 a 1,5 mg/kg no que se refere aos derivados mono- ou di-alquilamino-alcoxibenzenossulfonilo com a fórmula (1) em gue Cy representa um outro grupo diferente do benzofurilo ou do benzotienilo por exemplo uma me tade quinolinilo ou pirrolo/ 1,2-b7piridazinilo.
Uma classe de compostos particularmente importante do invento são aqueles em que , Rg e A têm o mesmo significado que na fórmula l,B representa um grupo -SOg-, Rg representa um radical alquilo e Cy representa um grupo seleccionado entre:
- quinolinilo mais particularmente 2-R-quinolin-3-ilo
- pirrolo/ 1,2-b_7piridazinilo mais particularmente 6-Rpirrolo/~l,2-b_7piridazin-5-ilo.
- pirazolo/_l,5-a_7piridilo mais particularmente 2-R-pirazol / 1,5-a 7pirid-3-ilo.
- imidazo/ 1,2-a_7piridil mais particularmente 2-R-imidazo/ 1,2-a_7pirid-3-ilo.
- 4,5-dihidrofuranilo mais particularmente 2-R-4,5-dihidrofuran-3-ilo.
- indolilo mais particularmente 2-R-indol-3-ilo e l-R^^-2-R-indol-3-ilo.
- indolizin-3-ilo.
Além disso, verificou-se que a actividade inibidora do cálcio dos compostos do invento é pelo menos igual a, se não maior do que, a observada em testes realizados com os compostos conhecidos. Em contraste com os compostos conhecidos, tornou-se assim possível demonstrar para os compostos do presente invento um espectro farmacológico revelado componentes anti-cálcio e - e -antiadrenérgicos com uma intensidade equilibrada que apresenta valor terapêutico, por exemplo, para o tratamento da angina.
Tal como foi referido em detalhe por R. Charlier em Bruxelles Medicai, No. 9, September 1969, pages 543-560, é aceite que um tratamento com uma droga antianginosa deve ser capaz, em particular, de antagonizar as reacçoes antiadrenérgicas do tipo cardiovascular. Com esta finalidade, foram propostos agentes capazes de bloquear os receptoresContudo, a aplicação clínica desses compostos ao tratamento da angina permaneceu sem êxito, muito provávelmente devido ao facto dos antagonistas dos receptores-induzirem apenas uma neutralização muito parcial do sistema adrenérgico, não sendo afectada a actividade dos receptores- .
Com efeito, as manifestações hemodinâmicas mais indesejáveis que ocorrem em doentes com angina pectoris durante as suas crises dolorosas são, principalmente, cardíacas, e consequentemente envolvem os receptores- J .
Paralelamente, foram propostos tratamentos com drogas que são antagonistas dos receptores -adrenérgicos. Estes compostos, que apresentam um valor clínico genuino, fazem diminuir as crises de angina ao reduzirem o trabalho do coração por diminuição da frequência cardíaca. Contudo não se verifica uma queda na resistência arterial periférica a qual pelo contrário, sobe por libertação da toni-49-
cidadeContudo o tratamento com estas drogas modifica alguns parâmetros hemodinâmicos numa direcção que, a um nível fundamental, faz diminuir o valor destas drogas para os doentes com angina pectoris em particular e para os doentes cardíacos em geral.
Se se considerar o aspecto antiadrenérgico dos bloqueadores- p, , torna-se claro que apenas a taquicardia e o aumento na força e na velocidade da contracção cardíaca são capazes de serem neutralizados, envolvendo a hipertensão arterial uma estimulação dos receptores-sobre a qual os antagonistas-^ não têm qualquer acção.
Com efeito, embora as perturbações cardiovasculares causadas pela estimulação dos receptores- β sejam as mais prejudiciais para os doentes com angina, é contudo verdade que a hipertensão arterial também desempenha um papel não insignificante.
Além disso, o bloqueamento dos receptores- envolve um risco, privando o doente que sofre de insuficiência cardíaca de um mecanismo compensatório que é por ele normalmente posto em acção para limitar a sua insuficiência circulatória.
Este mecanismo reflexo, cujo principal componente utiliza a via do sistema -adrenérgico, leva em particular, a um aumento na força e na velocidade de contracção do coração. Consequentemente, se este sistema for bloqueado, o doente sofrendo de insuficiência cardíaca apresenta um agravamento do seu compromisso funcional. Torna-se assim lógico considerar que a utilização de um bloqueador-cuja acção seja pura e completa vai sempre envolver um risco cardíaco .
Parece assim ser desejável não procurar obter propriedades antagonistas-^ e -β completas, tendo em consideração os efeitos clínicos secundários que aquelas podem acarretar. Parece mais lógico pretender moderar do que eliminar as perturbações cardiovasculares que caracterizam a hiperestimulação do sistema adrenérgico como um todo.
Os compostos do invento satisfazem este objectivo visto apresentarem propriedades antiadrenérgicas do tipo X e p incompletas. Estes compostos podem assim ser considerados, não como bloqueadores-mas como adreno-desaceleradores, ou seja antagonistas parciais das reacções χ - e β -adrenérgicas , potêncialmente desprovidos das desvantagens atrás enumeradas para os bloqueadores-Λ
Além disso, o componente inibidor do cálcio demonstrado nos compostos do invento vai actuar como um complemento excepcional para o espectro farmacológico da sua acção cardiovascular.
Sabe-se, com efeito, que o tratamento de iões cálcio constitui um dos principais componentes do potêncial de acção nas células cardíacas e, consequentemente, este transporte desempenha um papel fundamental na condução eléctrica assim como nas perturbações que nela possam ocorrer (arritmia). Além disso, sabe-se que os iões cálcio são responsáveis pelo dispositivo excitação-contracção que controla o grau de vasoconstrição no músculo liso e, nas mesmas circunstâncias, desempenha um papel crítico nas crises de angina pectoris.
• Os compostos que são antagonistas do cálcio actuam ao nível da membrana celular evitando selectivamente que o cálcio participe no processo de contracção no interior da célula arterial.
Com efeito, parece cada vez mais evi-
dente, presentemente, que os resultados clínicos proporcionados pela combinação dos inibidores do cálcio e dos inibidores u, -adrenérgicos são melhores do que os obtidos quando se usa cada inibidor separadamente (J.A.M.A. 1982, 247, páginas 1911-1917 ) .
Parece, ainda, que não existe actualmente qualquer bloqueador $ - que exerça, além disso, uma acção inibidora significativa no que se refere ao transporte do cálcio.
Partindo deste ponto de vista, os compostos do invento possuindo tanto o componente anti-cálcio como o componente c< - e -adrenérgico terão um valor fundamental, visto serem susceptíveis de aplicações terapêuticas mais extensivas do que um bloqueador- separado ou um inibidor do cálcio separado.
Os compostos do invento possuem um componente o( - e -antiadrenérgico reforçado por um efeito que economiza oxigénio capaz de proporcionar um efeito terapêutico no homem sobre o síndroma de angina de esforço, o qual pode, além disso, ser tratado por meio dos bloqueador es-Q-, tradicionais. Contudo, a principal vantagem destes compostos vai residir no facto de poderem, como resultado do seu efeito anti-cálcio, ser utilizados no tratamento da angina em repouso, um síndroma induzido pela aparição de um espasso nas artérias coronárias, o qual é combatido presentemente por compostos tais como diltiazem, verapamil ou nifedipine.
Além disso, os compostos do invento também revelaram ser capazes de induzir um aumento substancial no fluxo coronário.
Os resultados dos testes farmacológicos realizados tendo como finalidade a determinação das propriedades cardiovasculares dos compostos do invento são registados a seguir.
I. Propriedades inibidoras do cálcio
As propriedades de inibição do transporte do cálcio ao nível da membrana reveladas pelos compostos do invento foram demonstradas medindo a sua acção antagonista no que se refere à resposta contráctil à despolarização induzida pelo potássio sobre aortas isoladas de ratos. Está bem estabelecido o facto da despolarização de uma membrana do músculo liso pelo potássio tornar esta última permeável ao cálcio extracelular e induzir a contracção do musculo.
Consequentemente, a medição da inibição da resposta contráctil à despolarização pelo potássio, ou a medição de um relaxamento da contracção tónica pela despola rização pelo potássio, podem representar uma avaliação do poder de um composto como um inibidor da permeabilidade de uma membrana em relação aos iões Ca++.
A técnica utilizada foi a seguinte:
A aorta foi removida de ratos Wistar machos pesando aproximadamente 300 g, e foi cortada em tiras com aproximadamente 40 mm de comprimento e 3 mm de largura.
Estes fragmentos foram colocados num recipiente. de οκρο isolado com 25-ml contendo uma solução modificada de Krebs-bicarbonato NaCl 112 mM ; KC1 5 mM; NaHCOg 25 mM; KHgPO^ 1 mM; MgSO^ 1,2 mM; CaClg 2,5 mM; glucose 11,5 mM, água destilada até 1.000 ml) através do qual se fez passar uma corrente de 5-7% de dióxido de carbono em oxigénio, e mantido a 37°C. A preparação foi ligada a um microsensor de força e a resposta contráctil foi registada após amplificação num aparelho de registo.
Foi aplicada à preparação uma tensão d« 2 g. Esta tensão foi mantida durante 60 minutos na solução modificada de Krebs-bicarbonato, e as contracções foram indu-53-
zidas substituindo a solução de Krebs-bicarbonato por uma solução de potássio-Krebs (NaCl 17 mM; KC1 100 mM; NaHCOg 25 mM; KH2PO^ mM; MgSO^ 1,2 mM; CaCl2 2,5 mM; glucose 11,5 mM; água destilada até 1.000 ml). Quando a resposta contráctil da preparação se tornou reproductivel, introduziu-se no banho uma determinada quantidade de um composto do invento. Sessenta minutos mais tarde, foi induzido um novo espasmo por despolarização pelo potássio.
Os resultados obtidos sobre a aorta usada nesta experiência foram então expressos como uma percentagem do efeito contraccional máximo antes da incubação com a substância do teste.
A título de exemplo, foram obtidos os resultados que se seguem, apresentando-se os compostos com a fórmula (1) sob a forma de uma base, clorohidreto ou oxalato.
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86.2
83.3
90.4
Tendo como finalidade a comparação, os resultados que se seguem foram obtidos com compostos conhecidos:
-0-(CH2)2-N(C2Hs)
R % do efeito contraccional máximo
10-6M 10 7m io8m
A n-c,H9- 25 60.3 84.3
* B -C2H5 52.2 84.9 -
II. Propriedades anti-adrenérgicas objectivo deste invento consiste em determinar a capacidade dos compostos do invento para reduzirem o aumento na subida induzida pela epinefrina da pressão sanguínea (efeito anti- \ ) e a aceleração induzida pela isoprenalina na frequência cardíaca (efeito anti- β ), em cães préviamente anestesiados com pentobarbital e atropinizados.
Para cada cão, a dose de epinefrina (entre 3 e 10 /Ug/kg) que induziu um aumento reproductivel da pressão sanguínea de aproximadamente 133x10^ Pa e a dose de isoprenalina (1 a 2 ^ig/kg) que induziu um aumento reproductivel da frequência cardíaca de aproximadamente 70 pulsações/min. foram primeiramente determinadas. As doses de epinefrina e de isoprenalina, determinada deste modo, foram injectadas alternadamente de dez em dez minutos e, depois de se terem obtido duas respostas de referência sucessivas, administrou-se intravenosamente uma determinada quantidade do composto do teste .
Efeito anti- °(
Foi registada a redução percentual na hipertensão induzida pelo composto do teste em comparação com a hipertensão de referência préviamente obtida (aproximadamente 100 mm Hg).
Efeito anti- Ç>
Foi registada a redução percentual na aceleração da frequência cardíaca induzida pelo composto do teste em comparação com a taquicardia de referência medida préviamente (aproximadamente 70 pulsações).
Em ambos os casos, os resultados da redução da pressão sanguínea ou da frequência cardíaca foram ex-65pressos como se segue:
+ Para uma redução < 50%
++ para uma redução 50%
+++ para uma redução sub -total (redução quase completa
tados que se : Composto segue: Foram registados os res
: Dose( mg/kg) : efeito anti-Ot: efeito
: Ex . 7 4,9 : + : ++
: Ex. 8 5 ,89 : ++ ++
: Ex. 9 0 ,12 : ++ : +
: Ex.10 0 ,52 : ++ : +
: Ex.ll 1,2 : +++ : +
: Ex.13 3 : +++ : ++
65-Α
Tendo como finalidade a comparação ,os compostos conhecidos revelaram os efeitos anti-adrenérgicos que se seguem:
Composto Dose(mg/kg) efeito anti-cA efeito anti-β
Composto A 10 + 0
Composto B 10 +++ +
Composto C 10 + 0
Composto D 10 + +
Composto E 10 + ++
Composto F 10 - 0
* = 2-etil-l- , Ç4-/'3- (di-n-butilamino -propiloxi7benzo
-indoli zina
Estes resultados demonstram que os compostos do invento revelam uma actividade oc. - e β -antiadrenérgica muito maior do que a dos compostos das técnicas anteriores.
As composições terapauticas de acordo com o invento podem ser apresentadas sob qualquer forma apropriada para administração em terapêutica humana ou veterinária. No que se refere à unidade de administração, esta pode tomar a forma de, por exemplo, um comprimido revestido ou não revestido, cápsula de gelatina dura ou mole, pó embalado,suspensão ou xarope para administração oral , um supositório para administração rectal ou uma solução ou suspensão para administração parentérica.
As composições terapêuticas do invento podem conter,por unidade de administração,por exemplo, de 50
a 500 mg de peso do ingrediente activo para administração oral, de 50 a 200 mg do ingrediente activo para administração rectal e de 50 a 150 mg do ingrediente activo para administração parentérica .
Dependendo da via de administração escolhida, as composições veterinárias terapêuticas do invento serão preparadas combinadas pelo menos um dos compostos com a fórmula (1), ou um sal de adição não tóxico deste composto, com um excipiente apropriado, sendo possível que o ultimo consista em, por exemplo, pelo menos um ingrediente seleccionado entre as substâncias que se seguem: lactose, amidos, talco, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona,ácido algínico, sílica coloidal, água destilada, álcool benzílico ou agentes edulcorantes.
EXEMPLO 1
Preparação de clorohidreto de 2-isopropil-3—v4-/ terc-butilamino)propiloxi7-benzenossulfonil^indolizina (SR 33712A) a ) l-Etoxicarbonil-2-isopropil-3-(4-metoxibenzenossulfonil) indolizina
Em 114 ml de 1,2-dicloroetano foram dissolvidos 13,4 g (0,058 mol) de l-carboetoxi-2-isopropilindolizina e 12,7 g (0,061 mol) de cloreto de 4-metoxibenzenossulfonilo. A solução fiai agitada e arrefecida até 0SC enquanto se adicionava fraccionadamente 23 g (0,174 mol) de cloreto de alumínio.
A adição foi terminada após 30 minutos e o meio foi deixado voltar à temperatura ambiente durante 4 horas. Após este período, a mistura foi mergulhada em gelo e
adicionaram-se 20 ml de ácido clorídrico concentrado. 0 meio foi agitado durante 30 minutos e a camada orgânica foi decantada e lavada com 3 fracções de água. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio e isolado sob vácuo para se obter 24,8 g de um óleo negro (teoricos: 23,28 g). Este óleo foi purificado sobre uma coluna de gel de sílica usando prireiro n-hexano/10% de acetato de etilo e depois n-hexano/20% de acetato de etilo como eluentes
Deste modo obtiveram-se 3,25 g de 1-etoxicarbonil 2-isopropil-3-(4-metoxibenzenossulfonil) indolizina sob a forma de um sólido branco.
Rendimento: 13,95%
P.F. 103-104SC (hexano/cloreto de metileno).
b) l-Carboxi-2-isopropi1-3-(4-hidroxibenzenossulfonil)indolizina
Em 100 ml de cloreto de metileno e 25 ml de etanotiol, foram suspensos 6,7 g (0,050 mol) de cloreto de alumínio. A suspensão foi agitada e arrefecida até 0°C enquanto se adicionavam 2,5 g de l-etoxicarbonil-2-isopropil-3-(4-metoxibenzenossulfonil) indolizina em cloreto de metileno. A adição levou cerca de 15 minutos. O meio de reacção foi deixado voltar à temperatura ambiente e foi mantido a esta temperatura, durante 45 minutos. Após mergulhar em gelo, adicionaram-se 5 ml e ácido clorídrico concentrado mantendo-se a agitação e o meio foi extraído com 2 fracções de éter etílico. Os extractos etereos foram recolhidos e lavados com 3 fracções de 30 ml de uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio. A fase aquosa foi acidificada e observou-se um precipitado de sódio. A fase aquosa foi acidificada e observou-se um precipitado.
Deste modo obteve-se 1 g de 1-carboxi-2- isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfonil)indolizina sob a forma de um sólido bege. Rendimento: 44,6%.
-68c) 2-Isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfonil)indolizina
Durante 2 minutos foi aquecido a 200°C _3 g (2,78x10 mol) de l-carboxi-2-isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulf onil ) indolizina . O resíduo preto assim obtido foi misturado com cloreto de metileno e foi eliminado por filtração um pequeno precipitado. O filtrado foi evaporado para proporcionar 0,8 g de um óleo castanho (teóricos: 0,877 g). Este óleo foi purificado sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo 95/5 como eluente e isolou-se 0,6 g de um óleo verde.
Deste modo, obteve-se 2-isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfonil)indolizina.
Rendimento: 68,4%
Pureza: 97,5%.
d) 2-Isopropil-3-/ 4-(3-bromopropiloxi)benzenossulfonil7indolizina
Com agitação, 1,6 g (5,07x10 mol) de 2-isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfonil)indolizina, 0,8 g (5,6x10_3 moi) de carbonato de potássio e 4,1 g (20,2x10 mol) de 1,3-dibromopropano são ligeiramente submetidos a refluxo em 30 ml de metil-etil-cetona. Após 24 horas, o meio foi arrefecido e filtrado para eliminar os sais minerais e o filtrado foi isolado sob vácuo e em seguida sob vácuo elevado para eliminar o 1,3-dibromopropano em excesso.
O resíduo oleoso foi misturado com água contendo hidróxido de sódio e o produto brominado foi extraído para proporcionar 1 g de um composto que foi purificado sobre uma coluna de sílica usando diclorometano como eluen7 te.
Deste modo, obteve-se 0,9 g de 2-isopropil-3-/“4-(3-bromopropiloxi)benzenossulfonil7indolizina
sob a forma de um óleo esverdeado o qual solidificou após alguns dias.
Rendimento: 40,67%.
e) Clorohidreto de 2-isopropil-3-j4-/ 3-(terc-butilamino)propiloxi7benzenossulfonilrindolizina
Uma mistura de 0,9 g (2,06x10 mol) de 2-isopropil-3-/4-(3-brornopropiloxi)benzenossulfonil7indo_3 lizina e 0,76 g (10,3x10 mol) de terc-butilamina em 4 ml de dimetilsulfóxido é agitada durante 48 horas à temperatura ambiente. O dimetilsulfóxido foi eliminado sob vácuo juntamente com a terc-butilamina em excesso e o resíduo foi misturado com água contendo hidróxido de sódio.
O meio foi então extraído com diclorometano para dar origem a 0,8 g de um óleo amarelo o qual foi purificado sobre uma coluna de alumina usando uma mistura de acetato de etilo/metanol 95/5 como eluente. O óleo assim obtido (0,65 g) foi então transformado no clorohidreto o qual foi recristalizado a partir de acetato de etilo/metanol.
Deste modo, obteve-se 0,520 g de clorohidreto de 2-isopropil-3-j4-/ 3-(terc-butilamino)propiloxi7benzenossulf onil^. indolizina sob a forma de um s'olido branco. Rendimento: 54,3%
P.F. 198-200°C.
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito, obteve-se oxalato ácido de 2-etil-3-^4-/~3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfoniljindolizina (SR 33711A) (Exemplo 2 ) .
Rendimento: 75,5%
P.F.: 71-73SC (acetato de etilo).
EXEMPLO 3
Preparação de dioxalato de 4-^4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7feniltiofpiridina (SR 33683 A)
a) 4-(4-Hidroxi-feniltio)piridina
Uma mistura de 0,0386 mol de clorohidreto de 4-(4-metoxi-feniltio)piridina em 100 ml de ácido bromídrico a 47% foi aquecido até à ebulição durante 6 horas. O ácido bromídrico em excesso foi então eliminado por destilação usando um evaporador rotativo e o resíduo foi misturado com água. A solução foi lavada duas vezes com éter etílico e neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. 0 precipitado que se formou foi separado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo à temperatura de 60°C.
Deste modo, obteve-se 4-(4-hidroxi-feniltio )piridina com um rendimento de 96%.
P.F.: 240QC (heptano/isopropanol 6/4).
b) Dioxalato de 4—Í4—/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7feniltioj· piridina
Uma solução de 0,014 mol de 4-(4-hidroxi-feniltioípiridina e 3 g de carbonato de potássio anidro finamente esmagado em 50 ml de dimetilsulfóxido foi colocada sob agitação durante 30 minutos. Adicionou-se a este meio 0,016 mol de l-cloro-3-(di-n-butilaminoípropano e a agitação foi mantida à temperatura durante 24 horas. 0 meio de reacção foi mergulhado em água e extraído com éter etílico. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. Depois de se eliminar o solvente por evaporação, proporcionou-se um óleo o qual foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica (eluente:metanol ) . O composto requerido sob a forma de base livre assim obtido foi então transformado num oxalato adicionando uma solução etérea de áci-71-
do oxálico.
Deste modo obteve-se dicxLato de 4-1 4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7feniltiopiridina com um rendimento de 80%.
P. F.: 153QC (etanol).
EXEMPLO 4
Preparação de oxalato de 2-^4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxibenzenossulf onilj·-piridina (SR 33692 A)
a) 2-(4-Metoxi-benzenossulfonil)piridina
Em 200 ml de diclorometano foi dissolvido 0,052 mol de clorohidreto de 2-/ (4-metoxi fenil)tio7piridina. A esta solução, préviamente arrefecida até Osc, adicionou-se gota a gota e sob agitação, uma solução de 0,156 mol de ácido 3-cloro-perbenzóico. O meio de reacção foi ainda mantido sob agitação durante 15 minutos a 0°C sendo então a temperatura levada para 252C. A mistura foi lavada com uma solução aquosa de carbonato de sódio e em seguida com água.
A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e destilada utilizando um evaporador rotatório. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de 1,2-dicloroetano/acetato de etilo 95/5 como eluente.
Deste modo obteve-se 2-(4-metoxi-benzenossulfonil)piridina com um rendimento de 78%.
P.F.: 112QC (isopropanol).
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito foi preparado 4-(4-metoxi-benzenossulfonil)piridina. P.F.: 1049C (heptano).
b) 2-(4-Hidroxi-benzenossulfonil)piridina
Uma mistura de 0,028 mol de 2-(4-metoxi-benzenossulfonil)piridina em 70 ml de ácido bromídrico a 47% foi aquecida até refluxo durante 6 horas. Após este período de tempo, o ácido bromídrico em excesso foi eliminado por destilação. 0 resíduo assim obtido foi misturado com água, lavado com éter etílico, tratado com carvão activo e filtrado. A solução aquosa foi então neutralizada com uma solução de hidróxido de sódio e o precipitado que se formou, foi separado por filtração e lavado com água. O produto desejado foi seco sob vácuo a 60QC e recristalizado a partir de uma mistura de heptano/isopropanol 8/2.
Deste modo obteve-se 2-(4-hidroxi-benzenossulf onil )piridina com um rendimento de 88%.
P.F.: 1482C.
Usando o mesmo método que foi atrás descrito, foi preparada 4-(4-hidroxi-benzenossulfonil)piridina. P.F.: 2152C (heptano/isopropanol 7/3).
c) Oxalato de 2-^4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonilj°-piridina
A uma solução de 0,0085 mol de 2-(4-hidroxi-benzenossulfonil)piridina em 50 ml de dimetilsulfóxido , adicionaram-se 3 g de carbonato de potássio anidro finamente esmagado. A mistura foi então mantida sob agitação durante 30 minutos e adicionou-se 0,015 mol de l-cloro-3-(di-n-butilamino)propano. A agitação foi ainda mantida durante 24 horas e a mistura da reacção foi então mergulhada em água e extraída com éter etílico. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. Depois do filtrado ter sido evaporado, o produto desejado assim obtido foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando metanol como eluente. A base pura assim obtida foi então trans
formada num oxalato por adição de ácido oxálico em éter etílico.
Deste modo obteve-se oxalato de 2—4—“] í -/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonil^piridina com um rendimento de 50%.
P.F.: 702C (acetato de etilo).
Usando o mesmo método que foi atrás descrito, foi preparado o composto que se segue:
Dioxalato de 4-^4-/ 3-(di-n-butilamino )propiloxi7benzenossulf onil)>-piridina (SR 33685 A) (Exemplo 5)
P.F.: 122QC (acetato de etilo/etanol 1/1).
EXEMPLO 6
Preparação de oxalato de 2--j 4-/”3-(terciobutilamino ) propiloxi7benzenossulfonil?piridina (SR 33693 A)
A uma solução de 0,0042 mol de 2—(4— -hidroxi-benzenossulfonilJpiridina em 25 ml de dimetilsulfóxido, adicionou-se 1,5 g de carbonato de potássio finamente esmagado. A mistura foi agitada durante 30 minutos e adicionou-se 0,0075 mol de l-cloro-3-(N-BOC-terciobutilaminoJpropano. A agitação foi mantida durante 24 horas e a mistura da reacção foi então mergulhada em água. Após a extracção com éter etílico a fase orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo oleoso assim obtido foi agitado à temperatura de 1852C durante 20 minutos e o meio de reacção foi misturado com água.
A mistura foi tornada alcalina com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e extraída com éter etílico. A solução etérea foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e fil_ trada. Depois de se eliminar o solvente, obteve-se um produ-
-Ί4to crú o qual foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando metanol como eluente. A base assim purificada foi então transformada num oxalato pela adição de uma solução etérea de ácido oxálico.
Deste modo obteve-se oxalato de 2- 4-/ 3-(terciobutilamino)propiloxi7benzenossulfonil piridina com um rendimento de 23%.
P.F.: 147QC.
EXEMPLO 7
Preparação de oxalato de 4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonilbenzeno (SR 31810 A)
a) (4-HidroxibenzenossulfonilIbenzeno
A uma solução de 0,05 mol de (4-metoxibenzenossulfonilIbenzeno em 150 ml de benzeno anidro, adicionou-se 0,02 mol de cloreto de alumínio e o meio de reacção foi mantido durante cerca de 15 horas sob agitação à temperatura ambiente. Depois deste período de tempo, a mistura foi mergulhada em gelo esmagado. A fase orgânica foi recolhida, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura.
Deste modo obteve-se (4-hidroxibenzenossulfonil) benzeno com um rendimento de 68%.
P.F.: 135QC.
-75b) Oxalato de 4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfo-
nilbenzeno
A uma solução de 0,0147 mol de (4-hidroxibenzenossulfonil Ibenzeno em 25 ml de dimetilsulfóxido, adicionou-se 0,0294 mol de carbonato de potássio e 0,0147 mol de di-n-butilamino. A mistura foi mantida sob agitação durante 24 horas à temperatura ambiente e adicionaram-se 60 ml de água .
Depois da extracção com éter etílico, a fase orgânica foi seca e evaporada até à secura para se obter um produto oleoso. O oxalato foi formado adicionando ácido oxálico em éter etílico a uma solução etérea da base assim proporcionada.
Deste modo, obteve-se oxalato de 4-/3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonilbenzeno com um rendimento de 48%.
P.F.: 78-81QC (isopropanol).
EXEMPLO 8
Preparação de oxalato ácido de 2-n-butil-l-/4-/~3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonilfbenzimidazole (SR 33631 A) a ) 2-n-Butil-l-(4-bromopropoxi-benzenossulfonil)benzimidazole
Uma solução de 0,0035 mol de 4-bromopropoxi-benzimidazole, 0,0035 mol de 2-n-butil-benzimidazole e 0,0035 mol de trietilamina em 15 ml de dioxano foi mantida durante 7-8 horas sob agitação e à temperatura ambiente. O solvente foi eliminado sob vácuo para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica
(eluente: diclorometano/acetato de etilo 9/1).
Deste modo, obteve-se 2-n-butil-l-(4-bromopropoxi-benzenossulfonilIbenzimidazole que foi usado como tal.
Rendimento: 50%.
b) Oxalato de ácido de 2-n-butil-l-]4-/ 3-(di-n-butilamino)~ propiloxi7ben zenossulf onil]- ben zimidazole
A uma solução de 0,0017 mol de 2-n-butil-l- (4-bromopropoxi-benzenossulfonil)benzimidazole em 15 ml de dimetilsulfóxido adicionou-se 0,0034 mol de n-butilamina.
O meio de reacção foi deixado repousar durante 17 horas à tem peratura ambiente sendo então mergulhado em 50 ml de água. Após a extracção, a fase etérea foi seca e evaporada até à se cura. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica (eluente: diclorometano/acetato de etilo) para se obter um óleo o qual era o produto desejado sob a forma da base livre (rendimento: 50%). O oxalato da base assim proporcionada foi formado dissolvendo a base era questão em éter etílico e adicionando uma solução etérea de ácido oxálico.
Deste modo obteve-se oxalato de ácido de 2-n-butil-l-·] 4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulf onil jfbenzimidazole após recr istalização a partir de etanol.
-ΊΊ-
EXEMPLO 9
Preparação de oxalato de 2-isopropil-3-^4-/~3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonil^ pirazolo/ 1,5-a7piridina (SR 33684 A)
a) 2-Isopropil-3-(4-metoxibenzenossulfonil)pirazolo/ 1,5-a/piridina
Uma solução de 0,03 mol de 2-isopropil-pirazolo/ 1,5-a_7piridina e 0,03 mol de cloreto de 4-metoxibenzenossulf onilo em 60 ml de dicloroetano foi arrefecida até -24SC. Em seguida adicionou-se 0,068 mol de cloreto de alumínio numa fraeção e o meio de reacção foi deixado voltar à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi então mergulhada em água gelada e destilada na presença de acetato de eti lo. Após secagem sobre sulfato de sódio, o meio foi filtrado e concentrado. O sólido assim obtido foi então recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexano para proporcionar um produto sob a forma de um sólido cristalino branco.
Deste modo, obteve-se 0,018 mol de 2-isopropil-3-(4-metoxibenzenossuifonil)pirazolo/~l,5-a 7piridina .
Rendimento: 60%.
P.F.: 138-1392C.
b) 2-Isopropil-3-(4-hidroxibenzenossuifonil)pirazolo/-l,5-a7-piridina
Uma mistura de 0,012 mol de 2-isopropil-3-(4-metoxibenzenossulfonil)pirazolo/~l,5-a 7piridina e 0,054 mol de clorohidreto de piridina foi aquecida a 2202C durante 1 hora. Adicionou-se então água e a mistura foi destila da na presença de acetato de etilo. O meio foi seco sobre sul
fato de sódio, filtrado e concentrado. 0 sólido assim obtido foi então recristalizado a partir de éter isopropílico para proporcionar um produto cristalino branco.
Deste modo, obteve-se 0,012 mol de 2-isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfonil)pirazolo/_l,5-a7piridina .
Rendimento: 99%.
P.F.: 146,2°C.
c) Oxalato de 2-isopropil-3-’f4-/-3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulf onilj’ pirazolo/ l,5-a7pir idina
Uma mistura de 0,003 mol de 2-isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfonil)pirazolo/ l,5-a7piridina,
O, 003 mol de l-cloro-3-(di-n-butilamino)propano e 0,004 mol de carbonato de potássio em 6 ml de N,N-dimetilformamida foi agitada durante 40 minutos a 100SC. O meio de reacção foi então mergulhado em água e destilado na presença de acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de sódio, a mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi então purificado sobre uma coluna de gel de sílica usando uma mistura de acetato de etilo/hexano 3/7 como eluente. A base assim obtida, sob uma forma oleosa, foi então tratada com uma solução etérea de um equivalente de ácido oxálico e o precipitado que se formou foi separado por filtração e recristalizado a partir de uma mistura de éter etílico/isopropanol.
Deste modo, obteve-se 0,0028 mol de oxalato de 2-isopropil-3-^4-/ 3-(di-n-butiiamino)propiloxi7bensenossulfonil^pirazolo/ 1,5-a7piridina.
Rendimento: 92%.
P. F.: 72°C.
EXEMPLO 10
Preparação de oxalato de 2-isopropil-3-Ji 4-/ 3-(terciobutilamino)propiloxi7benzenossulfonil^pirazolo/ 1,5-a7piridina (SR 33686A)
a) 2-Isopropil-3-/ 4-(3-bromopropiloxiIbenzenossulfonil7pirazolo/ 1,5-a 7piridina
Uma mistura de 0,003 mol de 2-isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfonil)pirazolo/-l,5-a_7piridina, 0,064 mol de 1,3-dibromopropano e 0,004 mol de carbonato de potássio em 6 ml de N,N-dimetilformamida foi agitada a 100PC durante uma hora. O meio foi então mergulhado em água e destilado na presença de acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de sódio, a mistura foi filtrada e concentrada parase obter um resíduo que foi purificado sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de acetato de etilo/hexano 1/1.
Deste modo, obteve-se 0,0021 mol de 2-isopropi1-3-/ 4-(3-bromopropiloxi ibenzenossulfonil7pirazolo/ 1,5-a_7piridina sob a forma de um óleo viscoso.
Rendimento: 69%.
b) Oxalato de 2-isopropil-3-·^ 4-/ 3-(terciobutilamino)propiloxi_7benzenossulfonilfpirazolo/ l,5-a7piridina
Num frasco, uma solução de 0,002 mol de 2-isopropil-3-/ 4-(bromopropiloxiibenzenossulfonil7pirazolo/ 1,5-a7pitidina e 0,008 mol de terciobutilamino em 4 ml de N,N-dimetilsulfóxido foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi mergulhada em água sendo então des tilada na presença de acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de sódio, o meio foi filtrado e concentrado para se obter uma base sob uma forma oleosa. Uma solução desta base
numa mistura de éter etílico/acetato de etilo foi então trai z x ! tada com um equivalente de acido oxalico e o precipitado brani co assim obtido foi recristalizado a partir de uma mistura de j éter etílico/isopropanol.
il !i í Deste modo, obteve-se 0,002 mol de oxalato de 2-isopropil-3-^4-/ 3-(terciobutilamino)propiloxi7benzenossulfoniljjpirazolo/ 1,5-a 7piridina.
Rendimento: 99%.
P.F. 208QC.
EXEMPLO 11
Preparação de oxalato de 2-isopropil-3-4-/ 3- (di-n-butilamino )propiloxi7benzenossulf onil^·-quinolina (SR 33695 A)
a) Isopropil-3-(4-tosiloxibenzenossulfon il )quinolina
Num tubo selado uma mistura de 0,02 mol de 2-aminobenzaldeido e 0,02 mol de 1-(4-tosiloxibenzenossulfonil)-3-metil-butan-2-ona foi aquecida a 1852C durante 2 horas. A mistura foi então misturada com éter etílico seco e filtrada.
P.F. do clorohidreto: cerca de 90SC.
b) 2-Isopropil-j3-(4-hidroxibenzenossulfonil )quinolina
A uma solução de 0,017 mol de 2-isopropil-3-(4-tosiloxibenzenossulfonil)quinolina em 250 ml de etanol, adicionou-se uma solução de 0,068 mol de hidróxido de sódio em 5 ml de água. A mistura foi aquecida até refluxo durante 2 horas sendo então o solvente eliminado. 0 resíduo assim obtido foi misturado com água e neutralizado com ácido acético. O precipitado que se formou foi então separado por
filtração, seco e recristalizado a partir de uma mistura de dicloroetano/heptano 1/1.
Deste modo, obteve-se 2-isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfonil)quinolina com um rendimento de58% P.F. 185QC.
c) Oxalato de 2-Isopropil-3-:j 4-/ 3-(di-n-butilaminoJpropiloxi benzenossulfonil quinolina
A uma solução de 0,005 mol de 2-isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfonil)quinolina em 25 ml de dimetilsulfóxido, adicionou-se 0,015 mol de carbonato de potássio anidro. A mistura foi agitada durante 30 minutos e adicionou -se 0,0075 mol de l-cloro-3-(di-n-butilaminoJpropano. O meio de reacção foi mantido sob agitação durante 24 horas. Depois deste período de tempo, a mistura foi mergulhada em água e extraída com éter etílico.
A fase orgânica foi lavadacom água,seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até à secura. Foi assim proporcionada uma base oleosa a qual foi purificada por cromatografia sobre uma soluna de sílica (eluente: isopropanol) e transformada num oxalato adicionando ácido oxálico em éter etílico.
Deste modo, obteve-se oxalato de 2-isopropil-3-·^ 4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonilçquinolina com um rendimento de 55%.
P.F.: 130QC (etanol)
Usando o mesmo método que foi atrás descrito, obteve-se oxalato ácido de 2-isopropil-3-4-/~3- (terc-butilamino )propiloxi7benzenossulf onilj»quinolina ( SR 33725 A) (Exemplo 12).
P.F.: 118-1205C (isopropanol).
-82EXEMPLO 13
Preparação de oxalato de 2-isopropil-3-]4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulf onilfurano (SR 33701A)
a) 2-Isopropil-3-(4-tosiloxibenzenossulfonil)-4,5-dihidro-furano
Uma mistura de 0,008 mol de 1-isobutiril-1-(4-tosiloxibenzenossulfonil)ciclopropano e 0,022 mol de cloreto de amónio tricaprilmetilico foi aquecida a 130QC durante 30 minutos. A mistura da reacção foi então cromatografada sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de acetato de etilo/hexano 25/75 como eluente.
Deste modo, obteve-se 0,0145 mol de 2-isopropil-3-(4-tosiloxibenzenossulfonil )-4,5-dihidro-furano sob a forma de um sólido branco.
Rendimento: 66%.
P.F.: 103QC (acetato de etilo/hexano).
b) 2-Isopropil-3-(4-tosiloxibenzenossulfonil)furano
Uma mistura de 0,035 mol de 2-isopropil-3-(4-tosiloxibenzenossulfonil)-4,5-dihidro-furano, 1 mol de dióxido de manganésio em pó de um crivo molecular 3 8 (préviamente seco a 1402C sob 0,01 mm Hg durante 5 horas) em 400 ml de éter etílico seco foi agitada durante 66 horas à temperatura ambiente. A mistura foi então filtrada e o sólido foi lavado com diclorometano. Após concentração, o meio foi cromatografado sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de acetato de etilo/hexano 2/8.
Deste modo, obteve-se 0,009 mol de 2-isopropil-3-(4-tosiloxibenzenossulfonilífurano com um rendi-83-
Λ mento de 25%.
P.F.: 94°C (acetato de etilo/hexano) .
c) 2-Isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfonil)furano
A uma solução de 0,008 mol de 2-isopropil-3-(4-tosiloxibenzenossulfonil)furano em 1,8 ml de etanol foram adicionadas 18 ml de hidróxido de lN-sódio. A solução leitosa foi agitada sob refluxo para completar a dissolução (2 minutos) e o meio de reacção foi arrefecido e neutralizado com ácido clorídrico diluido. Em seguida, a mistura foi destilada na presença de acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo assim obtido foi então purificado sobre uma coluna de sílica e eluido usando uma mistura de acetato de etilo/hexano 4/6 .
Deste modo, obteve-se 0,0073 mol de 2-isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfonil)furano com um rendimento de 91%.
P.F.: 131QC (acetato de etilo/hexano).
d) Oxalato de 2-isopropil-3—4-/~3-(di-n-butilamino)propiloxi?benzenossulfonil^furano
Uma mistura de 0,003 mol de 2-isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfonil)furano, 0,003 mol de di-n-3
-butilamina e 3,23x10 mols de carbonato de potássio esmagado em 3 ml de N,N-dimetilformamida foi aquecida a 1002C duran te 30 minutos. A mistura foi então mergulhada em água e destilada na presença de acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de sódio, o meio foi filtrado e concentrado. O resíduo assim obtido foi então purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando metanol como eluente. Em seguida a base assim proporcionada foi transformada em oxalato adicio nando ácido oxálico em éter etílico.
Deste modo, obteve-se 0,00288 mol de 2-isopropil-3-^ 4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulf onilf urano .
Rendimento: 92%
P.F.: 98QC (etanol/éter etílico).
EXEMPLO 14
Preparação de oxalato de 2-isopropil-3-44-/3-(terc-butilamino)propiloxi7benzenossulfonilffurano (SR 33702A)
a)2-Isopropil-3-/ 4-(3-bromopropiloxiIbenzenossulfonil7furano.
Uma mistura de 0,003 mol de 2-isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfonil)furano, 0,06 mol de 1,3-dibromopropano e 0,005 mol de carbonato de potássio esmagado em 8 ml de N,N-dimetilformamida foi aquecida a 100SC durante 1 hora. A mistura foi mergulhada em água e destilada na presença de acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de sódio, o meio foi filtrado e concentrado. O resíduo assim obtido foi então purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de acetato de etilo/hexano 2/8.
Deste modo, obteve-se 0,00282 mol de 2-isopropil-3-/ 4-(3-bromopropiloxi)benzenossulfonil7furano sob uma forma oleosa. Rendimento: 94%.
b) Oxalato de 2-isopropil-3-^4-/ 3-(terc-butilamino)propiloxi7benzenossulfonil (furano
Uma mistura de 0,00282 mol de 2-isopropil-3-/ 4-(3-bromopropiloxi)benzenossulfonil/furano e 0,013 mol de terc-butilamina em 7 ml de dimetilsulfóxido foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Em seguida, a mistura foi mergulhada em água, destilada na presença de acetato de etilo, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo assim obtido foi purificado sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de metanol/acetato de etilo 2/8 como eluente. A base oleosa assim proporcionada foi então tratada com uma solução etérea de ácido oxálico e o precipitado foi recristalizado a partir de etanol.
Deste modo, obteve-se 0,0023 mol de 2-isopropil-3-^ 4-/ 3-terc-butilamino)propiloxi7benzenossulfonilçfurano com um rendimento de 82%.
P.F.: 143,6°C.
EXEMPLO 15
Preparação de oxalato de ácido de 4-'j4-/-3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonil/-5-fenil-tiazole (SR 33786 A) a ) 4-(4-Metoxibenzenossulfonil)-5-fenil-fiazole
A 6,3 g (0,03 mol) (4-metoxibenzeno ) sulfonilmetilo e 3,2 g S-(tiobenzoil) tioglicólico em 210 ml de adicionados, a 19°C em 5 minutos, a 2,6 g dróxido de potássio esmagado. A agitação durante 5,5 horas à temperatura ambiente.
de isocianato de (0,015 mol) de ácido terc-butanol, foram (0,046 mol) de hifoi então mantida Em seguida, o terc-86-
-butanol foi eliminado por evaporação sob vácuo e adicionou-se ao resíduo uma solução saturada de cloreto de sódio. O meio foi extraído com uma mistura de diclorometano/éter dietílico, lavado, seco sobre sulfato de sódio anidro e evaporado. O resíduo foi então purificado por cromatografia sobre coluna de sílica usando dicloroetano como eluente.
Deste modo, obtiveram-se 2,2 g de 4-(metoxibenzenossulfonil)-5-fenil-tiazole sob a forma de um sólido amarelo.
Rendimento: 44%.
P.F.: 1302C (metanol) b ) 4-(4-Hidroxibenzenossulfonil)-5-fenil-tiazole _3
Uma mistura de 1,1 g (3,3 χ 10 mol) de 4-(4-metoxibenzenossulfonil )-5-fenil-tiazole numa mistura de 33 ml de ácido acético glacial e 33 ml de ácido bromídrico a 47% foi aquecida sob refluxo durante 35 horas. O meio foi evaporado até à secura sob vácuo e adicionou-se áqua ao resíduo seguindo-se bicarbonato de sódio. 0 precipitado cinzento que se formou foi filtrado por sucção e misturado em dicloroetano. O derivado fenol foi extraído com uma solução aquosa de 0,01 mol de hidróxido de sódio e regenerado por aci dificação usando ácido acético.
Deste modo, obteve-se 0,7 g de 4-(4-hidroxibenzenossulfonil)-5-fenil-tiazole com um rendimento de 66%.
P.F.: 195°C.
c) Oxalato ácido de 4-/ 4-^3-/ N-met il-N-(3,4-dimetoxi--fenetil )amino7propiloxi^benzenossulfonil7-5-fenil-tiazole
A uma solução de 0,682 g (0,021 mol) d
4-(4-hidroxibenzenossulfonil)-5-fenil-tiazole em 25 ml de Ν,Ρ
-dimetilformamida, adicionou-se 0,580 g (0,0042 mol) de carbonato de potássio anidro. O meio foi agitado durante 0,5 hora à temperatura ambiente e adicionou-se 0,432 g (0,0021 mol) de l-cloro-3-(di-n-butilaminoJpropano.
A mistura da reacção foi aquecida a 90QC durante 0,75 hora, arrefecida e mergulhada em água gelada. Após extracção com éter etílico, a camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após evaporação até à secura sob vácuo, o resíduo oleoso foi cromatografado sobre uma coluna de sílica usando etanol como eluente. As fracções foram recolhidas e evaporadas até à secura para proporcionar um produto oleoso que foi misturado com uma mistura seca de éter etílico seco/acetato de etilo. O oxalato ácido foi então formado adicionando ácido oxálico em éter etílico.
Deste modo, obteve-se 0,884 g de oxalato ácido de 4-^4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonil-5-fenil-tiazole após recristalização a partir de acetato de etilo (rendimento: 73%).
P.F. 110,4SC.
EXEMPLO 16
Preparação de oxalato ácido de 4-^4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonil-5-isopropil-pirazole (SR 33789A a ) 1-Isobutiloil-l-(4-tosiloxi-benzenossulfonil)-2-N,N-dimetilaminoeteno
Uma solução de 9,9 g (0,025 mol) de 1-(4-tosiloxi-benzenossulfonil)-3-metil-2-butanona (P.F.: 156-1572C) e 7,5 g (0,0625 mol) de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida em 50 ml de tolueno foi aquecida sob refluxo duran-88-
te 18 horas. Após a reacção, o meio foi evaporado até à secura e o resíduo foi agitado juntamente com 50 ml de ciclohexano durante 1,5 horas. O meio foi filtrado por sucção, lavado com ciclohexanona e o produto assim obtido foi recristalizado a partir de 23 ml de metanol.
Deste modo, obteve-se 5,2 g de 1-isobutiroil-l-(4-1os iloxi-benzenossulf onil)-2-N,N-dimetilamino-eteno sob a forma de cristais.
Rendimento: 65,5%.
Pureza: 92,01% (cromatografia líquida de pressão elevada). P.F.: 115-116SC.
b) 4-(4-Hidroxi-benzenossulfonil)-5-isopropil-pira2ole
Uma solução de 4,5 g (0,01 mol) de 1-isobutiril-1-(4-tosiloxibenzenossulfonil)-2-N,N-dimetilamino-eteno e 16 ml (0,2 mol) de hidrato de hidrazina em 25 ml de metanol e 7 ml de água foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. Depois da reacção, o meio foi evaporado até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia e eluição sobre sílica usando acetato de etilo como eluente. 0 óleo assim obtido foi então cristalizado a partir de 100 ml de água e re cristalizado também a partir de água.
Deste modo, obteve-se 0,9 g de 4-(4-hidroxi-benzenossulfonil)-5-isopropil-pirazole com um rendimento de 33,7%.
Pureza: 98% (Cromatografia líquida de pressão elevada).
P.F.: 177-1792C.
c) Oxalato ácido de 4-^4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonilj- -5-isopropil-pirazole
Uma mistura de 0,01 mol de 4-(4-hidroxi-benzenossulfonil)-5-isopropil pirazole, 0,01 mol de 1-cloro-3-(di-n-butilamino)propano em 40 ml de dimetilsulfóxido e
0,028 mol de carbonato de potássio anidro e finamente esmagado foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. Depois da reacção, o meio foi mergulhado numa mistura de 100 ml de água e 100 g de gelo. Após extracção com 3 fracções cada uma delas de 100 ml de éter isopropílico a camada orgânica foi lavada com 50 ml de água. O resíduo oleoso foi então purificado por cromatografia e eluição sobre sílica neutralizada com dietilamina e usando acetona como eluente. 0 oxalato ácido foi então formado em éter isopropílico usando uma solução etérea de ácido oxálico.
Deste modo, obteve-se oxalato de 4-.'4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonilf-5-isopropil-pirazole.
P.F.: cerca de 53QC (metanol).
EXEMPLO 17
Preparação de 4-^ 4-/~3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonilÇ-5-isopropil-3-fenil-isoxazole (SR 33758)
a) 5-Isopropí1-3-fen il-4-(4-tos iloxi-benzenossulf onil)-isoxazole
A uma solução de 0,23 g (0,01 at. gr. ) de sódio em 15 ml de metanol, adicionaram-se, em pequenas fracções, 3,95 g (0,01 mol) de 1-(4-tosiloxi-benzenossulfonil)-3-metil-2-butanona mantendo-se entretanto a temperatura a 10°C. Â mesma temperatura adicionaram-se gota a gota em 20 minutos 1,55 g (0,01 mol) de cloreto de ácido benzhidroxâmico em 15 ml de metanol. A mistura foi ainda agitada durante 1 hora · a 10°C e a temperatura foi então deixada aumentar para 20QC mantendo-se entretanto a agitação durante 4 horas. 0 meio foi evaporado até à secura e o resíduo foi filtrado por sucção e
lavado com água. 0 produto crú assim obtido foi recristalizado a partir de cerca de 180 ml de etanol sendo então purificado por cromatografia e eluição sobre sílica usando clorofórmio como eluente.
Deste modo, obtiveram-se 2,65 g de 5-isopropil-3-fenil-4-(4-tosiloxi-benzenossulfonil)-isoxazole com um rendimento de 53,2%.
Pureza: 38,4% (cromatografia líquida de elevada pressão)
P.F.: 147,5 - 149QC.
b) 4-(4-Hidroxi-benzenossulfonil)-5-isopropil-3-fenil-isoxazole
Uma mistura de 2,5 g (0,005 mol) de 5-isopropil-3-fenil-4-(4-tosiloxibenzenossulfonil)-isoxazole e 0,8 g (0,02 mol) de hidróxido de sódio em 20 ml de isopropanol e 10 ml de água foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. Depois da reacção, a mistura foi deixada arrefecer, foi diluida com 50 ml de água e acidificada com ácido clorídrico concentrado. O produto assim obtido foi filtrado por sucção e lavado com água para se obter 1,4 g do composto desejado o qual foi purificado por cromatografia e eluição sobre sílica usando clorofórmio como eluente.
Deste modo obtiveram-se 1,12 g de 4-(4-hidroxi-benzenossulfonil)-5-isopropil-3-fenil-isoxazole com um rendimento de 65,9%.
P.F.: 173-174,5°C.
c) 4-^4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonil^-5-isopropil-3-fenil-isoxazole
Este composto foi obtido seguindo o método descrito no Exemplo 16.
P.F.: 53,5°C (tolueno).
EXEMPLO 18
Preparação de oxalato ácido de 2-^4-/ 3-(di-n-butilamino ) propiloxi7benzenossulf onil jr-naf taleno (SR 33727A) a ) 2-Benzenossulfonato-naftaleno
Uma solução de 510 ml de uma solução aquosa a 25% de carbonato de potássio foi adicionada a uma mistura de 60 g (0,264 mol) de cloreto de n-naftalenossulfonilo e 0,264 mol de fenol em 600 ml de acetona. Formou-se um precipitado. O meio foi agitado durante cerca de 15 horas à temperatura ambiente sendo então filtrado. Depois de lavagem primeiro com uma solução de hidróxido de sódio a 1% e em seguida com água, o meio foi seco e recristalizado a partir de metanol.
Deste modo, obteve-se 2-benzenossulfonato-naftaleno com um rendimento de 84%.
P.F.: 98°C.
b) 2-(4-Hidroxi-benzenossulfonilJnaftaleno
A 70 ml de nitrobenzeno e 2 equivalentes de cloreto de alumínio adicionaram-se 20 g de 2-benzenossulfonáto naftaleno. A mistura foi aquecida até 120 - 140QC durante cerca de 2,5 horas e tornou-se preta. O meio foi então decomposto usando uma mistura de ácido clorídrico/gelo. Após decantação, a camada orgânica foi purificada sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de diclorometano/heptano 5/5. O nitrobenzeno foi eliminado e o produto foi eluido com uma mistura de diclorometano/heptano 7/3. O composto deoso assim obtido foi triturado com éter etílico, cristalizado e filtrado.
Deste modo, obteve-se 2-(4-hidroxi-benzenossulfonil)-naftaleno.
P.F.: 170QC.
c) 2-/ 4-J3-/ N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p -fenetil)amino7propiloxiCbenzenossulfonil7-naftaleno
Uma mistura de 1,4 g de 2-(4-hidroxi-benzenossulfonil)-naftaleno, 5 equivalentes de carbonato de potássio e 1,5 equivalentes de l-cloro-3-(di-n-butilamino)propano em 5 ml de dimetilsulfóxido foi aquecida num banho de água a 30 - 35QC durante 15 horas. Em seguida, adicionaram-se 10 ml de água e o meio foi extraído com diclorometano e decantado. A camada orgânica foi seca e purificada sobre uma coluna de sílica usando primeiro diclorometano e em seguida uma mistura de diclorometano/metanol 98/2 como eluentes.
Deste modo, obteve-se oxalato ácido de 2-^4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonil-naftaleno com um rendimento de 75%.
P.F.: 909C (heptano).
EXEMPLO 19
Preparação de oxalato ácido de 2-isopropil-3-·^ 4-/_3- (di-n-butilamino )propiloxi7benzenossulf onil^. índole (SR 33743A)
a) 2-isopropil-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)indole
Uma solução de 1,4 g (5xl0~3 mol) de 2-isopropil-3-(4-metoxifeniltio)indole (preparado a partir de 2-isopropilindole e 4-metoxitiofenol na presença de iodo) em 25 ml de diclorometano foi agitada e arrefecida até cerca de -5°C. Em seguida adicionaram-se gota a gota 2,6 g (15xl0-3 mol) de ácido 3-cloroperbenzoico em 25 ml de diclorometano. Permitiu-se então que a temperatura voltasse à temperatura am-93-
biente e a agitação foi mantida durante 2 horas. 0 produto da reacção foi lavado com uma solução diluída de hidróxido de sódio e depois duas vezes com água. 0 meio foi seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e o solvente foi eliminado por evaporação.
Deste modo, obteve-se 1,3 g de 2-isopropil-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)indole após recristalização a partir de tolueno.
P.F.: 178QC.
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito, preparou-se 3-isopropil-2-(4-metoxi-benzenossulfon il ) índole.
P.F.: 124°C.
b) 2-Isopropil-3-(4-hidroxi-benzenossulfonil)indole
A uma solução de 3,3 g (0,01 mol) de 2-isopropil-3-(4-metoxibenzenossulfonil)indole em 20 ml de Ν,N-dimetilformamida adicionou-se uma solução de 0,024 mol de uma suspensão a 50% de hidreto de sódio e 0,012 mol de 2-mercaptoetanol em 10 ml de Ν,N-dimetilformamida. 0 meio foi aque eido até 135QC durante 4 horas e arrefecido. Em seguida adicionou-se de novo uma solução de 0,016 mol de hidreto de sódio e 0,008 mol de 2-mercapto-etanol, e a mistura foi de novo aquecida a 135SC durante 3 horas. O meio de reacção foi então misturado com 50 ml de água, acidificado, extraído com éter etílico e purificado por cromatografia sobre sílica.
Deste modo obtiveram-se 3,6 g de 2-isopropil-3-(4-hidroxi-benzenossulfonil)indole sob uma forma oleo sa e o produto foi cristalizado a partir de uma mistura de etanol/água.
Rendimento: 82%.
P.F.: 152QC.
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito, preparou-se 3-isopropil-2-(4-hidroxi-benzenossulfonil)indole.
Rendimento: 46,9%.
P.F.: cerca de 72SC.
c) Oxalato ácido de 2-isopropil-3-Í4-/_3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonil^indole
Este composto foi obtido de acordo com o Exemplo 1.
Rendimento: 79,4%.
P.F.: cerca de 85°C (acetato de etilo/isopropanol 8/2).
EXEMPLO 20
Preparação de oxalato ácido de 1-metil-2-isopropil-3-14-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonil^indole (SR 33744A)
a) l-Metil-2-isopropil-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)indole
Uma solução de 6,6 g (0,02 mol) de 2-isopropil-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)indole em 30 ml de hexametilfosfotriamida foi arrefecida até cerca de OSC e adicionou-se em pequenas fracções 1 g (0,022 mol) de uma suspensão a 55% de hidreto de sódio. Depois de terminar a libertação de hidrogénio foram introduzidos 2,8 g (0,02 mol) de iodeto de me tilo. A agitação foi mantida à temperatura ambiente durante 12 horas e o meio foi mergulhado em água e extraído com éter etílico. A fase etérea foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 éter foi então eliminado por evaporação.
Deste modo, obtiveram-se 5,4 g de 1-metil-2-isopropil-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)indole após recristalização a partir do isopropanol/hexano 1/1.
Rendimento: 78,7%.
P.F.: 125°C.
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito, preparou-se l-metil-3-isopropil-2-(4-metoxi-benzenos sulfonil)indole.
Rendimento: 85%.
P.F.: 125QC (hexano/isopropanol 9/1).
b) 1-Meti1-2-isopropil-3-(4-hidroxi-benzenossulf onil)indole
Este composto foi obtido de acordo com o Exemplo 19b).
Rendimento: 87%.
P.F.: 202QC.
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito, preparou-se l-metil-3-isopropil-2-(4-hidroxi-benzenossulf onil ) indole.
Rendimento: 45,9%.
P.F.: 1859C (dicloroetano/acetato de etilo 9/1).
c) Oxalato ãcido de l-metil-2-isopropil-3-^4-/~3-(di-n-butilamino)propiloxi/benzenossulfonilfindole
Este composto foi obtido de acordo com o Exemplo 19c).
Rendimento: 80%
P.F.: cerca de 90SC (isopropanol).
EXEMPLO 21
Preparação de l-metil-2-isopropil-3-/-4- ^3-(terc-butilamino )propiloxÍT-benzenossulfonil7indole (SR 33770 )
A uma solução de 2,8 g (0,0085 mol) de 1-meti1-2-isopropil-3-(4-hidroxi-benzenossulfonil)índole em 100 ml de Ν,Ν-dimetil formamida adicionaram-se 14 g de carbonato de potássio anidro e esmagado. Em seguida foram adicionados 6,8 g (0,037 mol) de 1,3-dibromopropano e o meio foi aquecido a 1002C durante 0,5 horas. A mistura foi mergulhada em água, extraída com éter etílico e as fracções etéreas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas para se obter 2,7 g de l-metil-3-/_4-(3-bromo-propoxi)benzenossulfonil7-2-isopropil-índole (rendimento:
: 69%). Este derivado bromopropoxi crú foi dissolvido em 60 ml de dimetilsulfóxido e foram adicionados 2,2 g (0,03 mol) de terc-butilamina. 0 meio foi então agitado à temperatura ambiente durante 48 horas, mergulhado em água e extraído com éter etílico. A solução etérea foi então lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada. O produto crú assim obtido (2,3 g) foi então purificado por cromatograf ia sobre uma coluna de sílica (solvente:metanol).
Deste modo, obtiveram-se 1,4 g de 1-metil-2-isopropil-3-/4—3-(terc-butilamino)propiloxi^ benzenossulf onil/indole após recristalização a partir de uma mistura de heptano/isopropanol.
Rendimento: 42,3%
P.F.: 145°C.
EXEMPLO 22
Preparação de oxalato ácido de 2-isopropil-l-J 4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonil benzeno (SR 33722A)
a) 2-Isopropil-benzenossulfonato de sódio
A uma solução de 36,5 g (0,268 mol) de 2-isopropil-fenol, 40 g (0,268 mol) de cloreto de N,N-dimetiltiocarbamoilo e 3,1 g (0,013 mol) de cloreto de trietilberizilamónio em 270 ml de tolueno adicionou-se, a 152C, uma solução de 27 g (0,67 mol) de hidróxido de sódio em 130 ml de água. A agitação foi mantida a esta temperatura durante 2 horas. A fracção orgânica foi então lavada com água e o tolueno foi eliminado por evaporação. Foi assim obtido um óleo residual o qual foi purificado por destilação sob vácuo (138-1402C; 0,5 mmHg ) para proporcionar 34 g de 0-fenil-dimetiltiocarbamato de O-fenilo. Este produto foi então submetido a uma reacção de transposição por aquecimento a 3002C durante 3 horas. O S-fenil-tiocarbamato de 2-isopropilo crú assim obtido foi então misturado com 600 ml de ácido fórmico. A solução assim obtida e a uma temperatura de 152C, foram então adicionados 225 ml de peróxido de hidrogénio a 30%. A agitação foi mantida durante cerca de 12 horas. O ácido fórmico foi então destilado sob pressão reduzida, o resíduo oleoso foi misturado com água e adicionou-se hidróxido de sódio até se obter um pH=9. A água foi eliminada e o resíduo foi recristalizado a partir de 200 ml de água em ebulição. A recristalização ficou completa pela adição de cloreto de sódio e o precipitado assim obtido foi seco sob vácuo a 602C.
Deste modo foram obtidos 24,6 g de 2-isopropil-benzenossulfonato de sódio.
Rendimento: 70,7%.
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito foi preparado 2-etil-benzenossulfonato de sódio (rendimento: 100%) a partir de O-fenil-dimetiltiocarbamato de 2-etilo (P.E.: 130-132QC; 1 mm Hg).
b) 2-Isopropil-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-benzeno
Uma mistura de 110 ml de ácido metanossulfónico e 11 g de anidrido fosfórico foi aquecida até cerca de 80°C para completar a dissolução do anidrido. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionaram-se 9,5 g (0,0425 mol) de 2-isopropil-benzenossulfonato de sódio e 4,6 g (0,0425 mol) de anisole. O meio foi aquecido a 80°C durante 2 horas, arrefecido até à temperatura ambiente e mergulhado no gelo.
Após extracção com éter etílico, a fraeção etérea foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O éter foi eliminado para se obter 9,8 g de um produto crú o qual foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica (solvente:diclorometano).
Deste modo, obtiveram-se 5,2 g de 2-isopropil-1-(4-metoxi-benzenossulfonilibenzeno, após recristalização a partir de heptano/isopropanol 95/5.
Rendimento: 42,2%
P.F.: 1009C.
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito, obteve-se 2-etil-l-(4-metoxi-benzenossulfonil)-benzeno .
Rendimento: 66,6%
P.F.: 71QC.
c) 2-Isopropi1-1-(4-hidroxi-benzenossulfonil)-benzeno
Uma mistura de 4,2 g (0,0145 mol) de 2-isopropil-1-(4-metoxi-benzenossulfonil)-benzeno e 42 g de cio-99-
rohidreto de piridina foi aquecida a 220QC durante 0,5 hora. Após arrefecimento, o meio foi misturado com água e extraído com diclorometano. A solução de diclorometano foi então lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada.
O solvente foi então eliminado sob vácuo para se obter um produto que foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo/heptano 2/8.
Deste modo obtiveram-se 3,2 g de 2-isopropil-1-(4-hidroxi-benzenossulfonil(benzeno com um rendimento de 80%.
P.F.: 1602C.
Usando o mesmo processo, preparou-se 2-etil-1-(4-hidroxi-benzenossulfonil(benzeno com um rendimento de 83%.
P.F.: 1582C (heptano/isopropanol 95/5).
d) Oxalato de ácido de 2-Isopropil-l-/_4-j3-/-N-metil-N-(3,4-dimetoxi-β-fenetil) amino7prop i loxi J· ben zenos sul fonil7benzeno
Este composto foi obtido seguindo o mes mo processo que foi descrito no Exemplo 3b.
Rendimento: 88,8%
P.F.: 882C (acetato de etilo).
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito, foi preparado o composto que se segue:
Oxalato ácido de 2-etil-l-^4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonilÇbenzeno (SR 33740A) (Exemplo 23)
Rendimento: 72,4%
P.F.: cerca de 80°C (isopropanol/éter etílico).
EXEMPLO 24
Preparação de oxalato ácido de 2-isopropil-l-/ 4-^ 3-(terc-butilamino )propiloxi^benzenossulf onil7benzeno (SR 33728A)
a) 2-Isopropil-l-/ 4-(3-bromo-propiloxiJbenzenossulfonil7benzeno
Durante a agitação de 11,6 g de carbonato de potássio anidro e esmagado adicionaram-se 2 g (0,0072 mol) de 2-isopropil-l-(4-hidroxi-benzenossulfonilIbenzeno em 100 ml de N,N-dimetilformamida. Em seguida, adicionaram-se 5,8 g (0,0288 mol) de 1,3-dibromopropano e o todo foi aquecid a 1009C durante 0,5 hora.
O meio foi arrefecido, mergulhado em água e extraído com éter etílico. A camada etérea foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 éter foi então eliminado e o resíduo foi purificado por croma tografia sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de dicloroetano/hexano 6/4.
Deste modo, obtiveram-se 2,4 g de 2-isopropil-1-/ 4-(3-bromopropiloxi Jbenzenossulfonil7benzeno sob uma forma oleosa.
Rendimento: 84% : 1,558
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito, obteve-se 2-etil-l-/ 4-(3-bromo-propiloxi)benzenossulfonil7benzeno com um rendimento quantitativo.
Oxalato ácido de 2-isopropil-l-/ 4-j3-(terc-butilamino)pro piloxi j--benzenossulf onil7benzeno
-101-
Uma mistura de 2,5 g (0,00629 mol) de 2-isopropil-1-/ 4-(3-bromopropiloxi) benzenossulfonil7benzeno, 2,26 g (0,031 mol) de terc-butilamina e 25 ml de dimetilsulfóxido foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas.
O meio foi então mergulhado em água e extraído com éter etílico. A fracção etérea foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O éter foi eliminado para se obter 2,4 g de uma base cujo oxalato ácido foi formado em meio de éter .
Deste modo, obtiveram-se 1,8 g de oxalato ácido de 2-isopropil-l-/ 4-<^3-(terc-butilamino )propiloxij· benzenossulf onil7benzeno após recristalização a partir de acetato de etilo/isopropanol 7/3.
Rendimento: 60%
P.F.: 116QC.
Usando o mesmo processo foi preparado oxalato ácido de 2-etil-l-/ 4-·^ 3-(terc-butilamino )propiloxiji benzenossulfonil7benzeno (SR 33763A) (Exemplo 25)
Rendimento: 43,1%
P.F.: 203,7°C (isopropanol).
EXEMPLO 26
Preparação de dioxalato de 5-(2-cloro-benzil)-2-etil-3-·^ 4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonil)’-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/~3,2-c 7piridina (SR 33787A)
a) 5-(2-Cloro-benzil)-2-etil-3-(4-hidroxi-benzenossulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/~3,2-c 7piridina
Uma mistura de 13,5 g (0,046 mol) de 5-(2-cloro-benzil)-2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/~3 2-c /piridina e 29,4 g (0,047 mol) de benziloxibenzenossulfonato de sódio foi aquecida a 602C durante 16 horas juntamente com uma solução de 20 g de pentóxido fosforoso em 200 ml de ácido metanossulfónico anidro. O meio foi arrefecido e adicionou-se água. Em seguida a mistura foi neutralizada adicionando hidróxido de sódio até pH=7.
Após extraeção com dicloroetano, a fraeção dicloroetano foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O dicloroetano foi eliminado por destilação e o resíduo oleoso (25 g) foi dissolvido em 300 ml de etanol. Em seguida, adicionou-se 20 ml de hidróxido de sódio a 30% e o meio foi aquecido a 802C durante 4 horas. O etanol foi eliminado e o resíduo foi misturado com água. O meio foi tratado com carvão activo, filtrado e neutralizado com ácido acético. Após filtração, o produto foi lavado sobre o filtro com água e foi seco sob vácuo a 602C para se obter 12,5 g de um produto que foi purificado sobre uma coluna de sílica usando dicloroetano/acetato de etilo 8/2 como eluente .
Deste modo, obtiveram-se 9,1 g de 5-(2-cloro-benzil )-2-etil-3-(4-hidroxi-benzenossulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/ 3,2-c_7piridina.
Rendimento: 45,3%
P.F.: 1762C (hexano/isopropanol 7/3)
b)
Dioxalato de
5- (2-cloro-benzil )-2-etil-3--j4-/ 3 - (di-n-butilamino )propiloxi7benzenossulf onil j«-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/ 3,2-c 7piridina
Uma mistura de 0,0031 mol de 5-(2-cloro -benz il)-2-etil-3-(4-hidroxi-benzenossulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/ 3,2-c_7piridina e 2 g de carbonato de potássio anidro esmagado foi agitada durante 0,5 hora em 20 ml de N,N-dimetilformamida. Em seguida, adicionou-se 0,0031 mol de 1-103-
-cloro-3-(di-n-butilamino)propano.
O meio foi aquecido a 100°C durante 0,5 hora, arrefecido, mergulhado em água e extraído com éter etílico. A fracção etérea foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O éter foi então eliminado e o óleo assim obtido foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando etanol como solvente para proporcionar 1,3 g de uma base (61,9%). O oxalato foi então formado em éter etílico seco e recristalizado a partir de acetato de etilo/isopropanol/éter diisopropilico.
Deste modo obteve-se dioxalato de 5-(2-cloro-benzil )-2-etil-3-^4-/ 3-(di-n-butilamino )propiloxij· -benzenossulfonil^-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/ 3,2-c7piridina. P.F.: 105°C (isopropanol/éter diisopropilico).
EXEMPLO 27
Composto do invento Amidos
Sílica coloidal
De acordo com técnicas farmacêuticas conhecidas, preparou-se uma cápsula contendo os ingredientes que se seguem:
Ingredientes mg
100 .0 99 ,5 0 ,5
200 ,0

Claims (9)

  1. lê. - Processo para a preparação de um derivado aminoalcoxifenilo com a fórmula em que:
    B representa um grupo -S-, -SO- ou -SO^-,
    R-^ e R2 gue são idênticos ou diferentes, indicam cada um deles hidrogénio, um radical metilo ou etilo ou um átomo de halogénio ,
    A indica um radical alquileno linear ou ramificado tendo de 2 a 5 átomos de carbono ou um radical 2-hidroxipropileno em que o hidroxi é substituido facultativamente por um radical alquilo inferior,
    Rg indica hidrogénio ou um radical alquilo em C^-Cg,
    R. indica hidrogénio ou um radical alquilo em C.-Co ou R-, e R'4 quando tomados em conjunto, indicam um radical alquileno ou alquenileno tendo de 3 a 6 átomos de carbono e substituido facultativamente com um radical fenilo ou interrompido facultaI tivamente por -0-, -N= ou -N-R^^ , indicando R^^ hidrogénio ou um alquilo inferior em dif enilmetilo, benzilo ou radical halogenobenzilo, Cy representa um grupo com a fór- ou ou ι
    OU (E) R1T
    0^ \r/ 0 R10 (G) ou
    R representa hidrogénio, um radical alquilo em C.-Co, um radical cicloalquilo em Cg-Cg, um radical benzilo ou um radical fenilo substituído facultativamente com um ou mais substituintes, que podem ser idênticos ou diferentes, seleccionados entre átomos de halogénio, e entre alquilo inferior em C^-C^ , alcoxi inferior em C-^-C^ ou grupos nitro,
    Rg e Rg são tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar:
    - um grupo carbocíclico mono- di-cíclico facultativamente aromático tendo de 5 a 10 átomos de carbono e substituído facultativamente por um grupo R na posição- X no gue se refere ao grupo metino,
    - um grupo heterocíclico com 5 membros facultativamente aromático, sendo os heteroátomos ou heterogrupos seleccionados entre gb grupos 0, S, N, -N-Rq]J O e N; O e _n_rj_j_; S e N;
    S e _N_R]_]_; N e N; Ne _N-Ry]J sendo o grupo heterocíclico substituido facultativamente por um grupo R na posição- \ no que se refere ao grupo metileno e substituido facultativamente por um ou dois grupos seleccionados entre θ
    grupos alquilo inferior em C^-C 4 fenilo, um grupo heterocíclico mono- ou di-ciclico com 6 a 10 membros facultativamente aromático, sendo os heteroátomos ou
    I heterogrupos seleccionados entre os grupos O, S, N, -N-R..;
    ι I
    O e N; O e -N-Rj_^; S e N; Se -N-R^-^; N e N; Ne -N~Rjj sendo o grupo heterocíclico substituido facultativamente por um grupo R na posição-0^ no que se refere ao grupo met in o,
    R^ e Rg que são iguais ou diferentes, representam cada um deles hidrogénio, um radical alquilo inferior em C^-C^ ou um radical fenilo ou quando são tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, representam um ?nel carbocíclico com 6 membros facultativamente aromático,
    Rg representa oxigénio ou enxofre,
    R10 representa oxigénio, enxofre ou um grupo -N-R^ , R12 e R13 ' sã° idênticos ou diferentes, representam cada um deles hidrogénio, um radical alquilo inferior em C^-C^ ou um radical benzoilo, com a condição de Cy não representar um grupo 1-indolizinilo, benzo/ b_7furilo ou benzo/~b 7tienilo, assim como o seu derivado N-óxido e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis; em que A representa um radical alquileno e B representa um grupo -S- ou -SC^-, caracterizado por um derivado 4-alcoxifenilo com a fórmula geral:
    -107- em que B1 representa um grupo -S- ou -SOg-, Cy, B', e Rg têm os mesmos significados dados anteriormente, A representa um radical alquileno anterior e X representa um átomo de halogénio, um grupo alquilsulfoniloxi tendo de 1 a 4 átomos de car bono ou um grupo arilsulfoniloxi tendo de 6 a 10 átomos de car bono ser condensado na presença de um aceitador ácido num solvente polar ou não-polar, com uma anina com a fórmula geral:
    R3 em que Rg e R^ têm os mesmos significados que foram atrás referidos, para formar o desejado derivado aminoalcoxifenilo sob a fórmula de base livre a qual pode, se desejado, ser reagida com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado para formar um seu sal farmacêuticamente aceitável.
    derivado em que A grupo -S nilo com
  2. 2â. - Processo aminoalcoxifenilo de acordo representa um radical alquil ou -SOg-, caracterizado por a fórmula geral:
    para a preparação de um com a reivindicação 1 eno e B representa um um derivado 4-hidroxife- em que B' representa um grupo -S- ou -SOg- e Cy, R^ e Rg têm os mesmos significados que na reivindicação 1, ser feito reagir na presença de um agenbe básico, com um composto com a fórmula geral:
    -108Χ-Α-Ν- ΤΙ
    I em que X representa um átomo de halogénio, um grupo alquilsul foniloxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo arilsul foniloxi tendo de 6 a 10 átomos de carbono, A representa um radical alquileno tal como definido na reivindicação 1 e e R^ têm os mesmos significados definidos na reivindicação 1, tendo a reacção lugar a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do meio e num solvente polar, para se obter o desejado derivado aminoalcoxifenilo sob a forma de base livre a qual pode, se desejado, ser reagi da com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado para formar um seu sal farmacêuticamente aceitável.
  3. 3â. - Processo para a preparação de um derivado aminoalcoxifenilo de acordo com a reivindicação 1 em que B representa -S droxi-propileno substituída facultativamente ou -SO^- e A representa uma cadeia 2-hicaracterizado por um derivado oxiranilmetoxi com a fórmula geral:
    Cy-B'em que Cy, R^ e R2 têm os mesmos significados definidos na reivindicação 1 e B* representa um grupo -S- ou -SO2~ tado sob refluxo, com uma amina com a fórmula geral:
    ser tra
    R-,
  4. 4:
    em que e R^ têm os mesmos significados definidos na reivindicação 1, num solvente polar ou num excesso da referida amina :
    - para dar origem ao desejado derivado aminoalcoxifenilo sob a forma de uma base livre em que A representa uma cadeia 2-hidroxi-propileno,
    -para dar origem a um derivado aminoalcoxifenilo que pode ser reagido com um haleto de alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono na presença de uma base forte para proporcionar o desejado derivado aminoalcoxifenilo sob a forma de base livre em que A representa uma cadeia 2-hidroxipropileno em que o hidroxi é substituido por um alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, sendo o derivado aminoalcoxifenilo assim obtido reagido, se desejado, com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado para formar um seu sal far?acêuticamente aceitável.
    4ã. - Processo para a preparação de um derivado aminoalcoxifenilo de acordo com a reivindicação 1 em que B representa um grupo -SO-, caracterizado por um sulfureto com a fórmula geral:
    em que Cy, R^ e R3
    Rp R^ e A têm os mesmos significados que na reivindicação 1, ser tratado com um agente de oxidação apre sentarlo-se este sulfureto sob a forma de uma base livre ou de um seu sal, para formar o desejado derivado aminoalcoxifenilo sob a forma de base livre a qual pode, se desejado, ser rea-110- gida com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado para formar um seu sal farmacêuticamente aceitável.
  5. 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Cy representar um fenilo, ciclohexenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftilo, piridilo, dihidropiridilo, furilo, dihidrofurilo, tienilo, dihidrotienilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, benzisoxazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indolizin-3-ilo, tienopiridilo, tetrahidrotienopiridilo, pirrolopiridilo, pirazolopiridilo, pirrolopiridazinilo, imidazopiridilo, dihidrofuranoilo, imidazolinonilo, cromonilo.
  6. 6ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por B representar um grupo -S09-.
  7. 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Cy representar um grupo indolizin-3-ilo, indolilo, quinolinilo, pirrolo/~l,2-b7piridizanilo, pirazolo/ 1,5-a7piridilo, imidazo/ 1,2-a7piridilo ou 4,5-dihidro-furanilo.
  8. 8â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R representar um grupo isopropilo ou ciclopropilo.
  9. 9θ. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sal farmaceuticamente aceitável ser o oxalato ou o hidrocloreto.
    101. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica ou veterinária caracterizado por se misturar como principio activo, pelo menos um derivado ami noalcoxifenilo preparado de acordo com a reivindicação 1 em combinação com um veículo farmacêutico ou um excipiente apropriado, tendo por administração unitária por exemplo desde 50 a 500 mg em peso de ingrediente activo para administração oral, desde 50 a 200 mg de ingrediente activo para administra ção rectal e desde 50 a 150 mg de ingrediente activo para administração parenteral.
    111. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar 2-isopro pil-3-^4-/ 3-(terc-butilamino)propiloxi7benzenossulfonilindolizina e os seus N-óxido e sais farmacêuticamente aceitáveis .
    121. _ Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar 2-etil-3-^4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonil^-indoli zina e os seus N-óxido e sais farmacêuticamente aceitáveis.
    131. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar 2-Isopro pi1-3-^4-/ 3-(terc-butilamino)propiloxi7benzenossulfonilpirazolo/ 1,5-a7piridina e os seus N-óxido e sais farmacêuticamente aceitáveis .
    141. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar 2-Isopro pil-3-^4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonil^-qui nolina e os seus N-óxido e sais farmacêuticamente aceitáveis.
    151.
    Processo de acordo com as rei-112vindicações anteriores caracterizado por se preparar 2-isopropil-3-·^ 4-/ 3-(di-n-butilamino )propiloxi7benzenossulf onil^-furano e os seus N-óxido e sais farmaceuticamente aceitáveis.
    165. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar 2-isopropil-3-^4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonil^-índole e os seus N-óxido e sais farmacêuticamente aceitáveis.
    175. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar 1-metil-2-isopropil-3-^ 4-/ 3-(di-n-butilamino)propiloxi7benzenossulfonilfindole e os seus N-óxido e sais farmacêuticamente aceitáveis .
    185. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar um derivado aminoalcoxifenilo em que e são cada um deles hidrogénio .
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
IL87181A (en) * 1987-08-07 1993-08-18 Sanofi Sa Aminoalkoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
FR2633622B1 (fr) * 1988-07-04 1991-05-17 Sanofi Sa Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
CA2008985A1 (en) * 1989-02-06 1990-08-06 Jean Gubin Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
FR2642755B1 (pt) * 1989-02-07 1993-11-05 Sanofi
FR2642756B1 (fr) * 1989-02-07 1994-03-04 Sanofi Derives cycloaminoalkoxyphenyle, leur procede de preparation ainsi que les compositions pharmaceutiques ou veterinaires en contenant
FR2692574B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-23 Sanofi Elf Derives hydroxy-4 benzenethio, leur preparation ainsi que leur utilisation pour la preparation de derives aminoalkoxybenzenesulfonyles.
FR2692578B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Derives d'indolizines, procede de preparation et utilisation pour la preparation de composes aminoalkoxybenzenesulfonyl-indolizines a activite pharmaceutique.
FR2708604B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-20 Sanofi Elf Utilisation de dérivés de benzènesulfonyl-indole pour la préparation de médicaments.
GB9321811D0 (en) * 1993-10-22 1993-12-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
FR2725133B1 (fr) * 1994-09-30 1996-12-20 Sanofi Sa Composition pharmaceutique de fantofarone pour administration orale
WO1997034876A1 (en) 1996-03-15 1997-09-25 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
WO1998010763A1 (en) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
BRPI0413977A (pt) 2003-08-27 2006-11-07 Osi Eyetech Inc método para suprimir um distúrbio neovascular, e para tratar um paciente diagnosticado com ou em risco de desenvolver um distúrbio neovascular, composição farmacêutica, e, embalagem farmacêutica
KR101964406B1 (ko) * 2011-04-19 2019-04-01 인터그레이티브 리서치 래버러토리즈 스웨덴 에이비 피질 도파민 작용- 및 ｎｍｄａ-수용체-매개 글루타메이트 작용 신경전달의 신규 조절제
TW202334089A (zh) 2021-11-02 2023-09-01 美商夫雷爾醫療公司 Ｐｐａｒｇ反向激動劑及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3321478A (en) * 1963-09-20 1967-05-23 American Cyanamid Co Aminoethoxyphenyl amine, ether, and sulfide derivatives of pyrimidine
FI61030C (fi) * 1976-02-19 1982-05-10 Sanofi Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat
US4117128A (en) * 1976-08-03 1978-09-26 Smithkline Corporation Sulfonyl benzofurans and benzothiophenes having coronary vasodilator activity
FR2376145A1 (fr) * 1977-01-03 1978-07-28 Thea Therapeutiques Applic Sa Nouveaux derives de chromones a activite medicamenteuse et leur preparation
GB1560006A (en) * 1977-08-18 1980-01-30 Laroche Navarron Sa Benzoyl furan derivatives process for their preparation and therapeutic applications thereof
AU537816B2 (en) * 1980-07-01 1984-07-12 Ici Australia Limited Cinnolines having herbicidal properties
AU8165582A (en) * 1981-04-02 1982-10-07 Ici Australia Limited Quinolin derivatives
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
IL87181A (en) * 1987-08-07 1993-08-18 Sanofi Sa Aminoalkoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions containing them

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Publication number Publication date
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