PL163114B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoalkoksyfenylu PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoalkoksyfenylu PL PL

Info

Publication number
PL163114B1
PL163114B1 PL88295053A PL29505388A PL163114B1 PL 163114 B1 PL163114 B1 PL 163114B1 PL 88295053 A PL88295053 A PL 88295053A PL 29505388 A PL29505388 A PL 29505388A PL 163114 B1 PL163114 B1 PL 163114B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
mixture
formula
compounds
pattern
Prior art date
Application number
PL88295053A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Gubin
Pierre Chatelain
Henri Inion
Jean Lucchetti
Jean-Marie Mahaux
Jean-Noel Vallat
Original Assignee
Sanofi Elf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/082,554 external-priority patent/US4957925A/en
Application filed by Sanofi Elf filed Critical Sanofi Elf
Publication of PL163114B1 publication Critical patent/PL163114B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/22—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

1 Sposób w ytw arzana nowych pochodnych am inoalkoksyfenolu wzorze ogólnym 1, w którym. B oznacza grupe -S- lub -SO2-, R 1 i R 2 moga byc takie same tub rózne i kazdy oznacza atom wodoru, g r u pe metylowy lub etylowa lub atom chlorow ca, A oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona g r u pe alkilenowa zawierajaca 2 do 5 atomów wegla. R3 oznacza grupe a lkilow a lub g r u pe o wzorze -Al k-A r-, w którym A lk oznacza wiazanie pojedyncze lub liniow a, lub rozgaleziona grupe alkilenowa, zawierajaca 1 do 5 atom ów wegla i A r oznacza grupe pirydy lowa, fenylowa, 2 , 3- metyleno i o - ksyfenylowa tub 3, 4-metylenodiok syfe n y lo w a lu b g r u pe fenylowa podsta- w iona jednym lub w ieksza liczba podstawników, które moga byc takie same lub rózne i sa wybrane sposród atomów chlorow ca, nizszych g r u p alkilow ych lub nizszych g r u p alkoks yl owych, R4 oznacza atom wodoru tub grupe a lkilo - wa, lub R 3 i R4 razem oznaczaja grupe alkilenowa, zaw ierajaca 3 do 6 atomów wegla i ewentualnie podstawiona grupa fenylow a lub ewentualnie przerwana przez - O - N = lub -N -R 11, gdzie R 1 1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilow a fenylowa, difenylom etylowa, benzylowa lub chlorowcobenzylowa, C y oznacza grupe wybrana sposród grup fenylowej, cykloheksenylowej, idenylow ej, naftylo w ej, dihydronaftylowej, pirydylow ej. N -R 11-dihydropi- rydylow ej, furylow ej, dihydrofurylow ej, a enylow ej, dihydrotlenylowej, -N- R 11-pirolilow ej, -N -R 11-dihydropirolilow ej, -N -R 11-pirazolilowej. -N -R n 1 1 i mid a z o l i l ow ej, p irym idylow ej, pirazynylow ej pirydazynylow ej, oksazolilo- w ej, izo o k sa zo lilo w e j, tia zo lilo w e j be nzo furylo w e j, benzotienylowej -N -R 11-indolilow ej, -N -R 11- benzim idazolilow ej, benzoksazylowej chinoli- nowej benzizoksazol i lowej, cyno linylo w ej, chinoksalin ylow ej, chinazoliny- lowej, indolizyn-3-ylow ej uenopirydylow ej, tetrahydrotienopirydylowej, pirolopirydylow ej, pirazolopirydylow ej, pirolopirydazylowej, imi dazopi- rydylow ej, dihydrofuranonylow ej, im idazolinonylowej lub chromanylow e j, przy czym kazde z nich jest ewentualnie podstawione w pozycji a wzgledem atomu C - lub -N-, przylaczonego do grupy B , grupa R wybrana sposród takich rodników ja k C 1 -C4-alki l , C3-C6- cyklo a l k i , benzyl i fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub wiecej podstawnikami, które moga byc identyczne lub rózne i wybrane sa z atomów chlorow ca, nizszych g r u p alkilow ych lub alkok s y lub nitrowej, z tym, ze gdy C y oz nacza g r u p e benzo[b]furylowa lub benzo[b]uenylow a i B oznacza grupe -SO2- to R3 oznacza rodnik -A lk-A r, ewentualnie w postaci je j N-tlenku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zn am ien ny tym , ze pochodna 4-hydroksyfenylu o wzorze ogólnym 4 , WZÓR 1 WZÓR 3 WZÓR 4 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kerbrncyklicznych lub heterocyklicznych pochodnych, c w szczególności nowych pochodnych ailnoalkoksyfenrlu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę -S- lub -SO?-, Rj 1 Rg “°9S być takie sama lub różna 1 każdy oznacza atom wodoru, grupę metylowę lub etyłowę, lub atom chlorowca taki, jek chlor, brom lub Jod, A oznacza prostołartcuchowę lub rozgałęzienę grupę alkiaanową, zawierajęcę 2-5 atomów węgla, Rg oznacza grupę cltilową lub grupę o wzorze -Alk-Ar, w której Alk oznacza więżenia pojadyócna lub linowę, lub rozgałęzlenę grupę cltlannowę, zawierajęcę 1-5 atomów węgla i Ar oznacza grupę pirydylową, fenylową, 2,3-ietrlβnodiotyyfenylowę lub 3,4-tιatyeenodiokarfenylowę, lub grupę fenylowę podstawionę Jednym lub większę liczbę podstawników, które mogę być takie same lub różne i eę wybrana spośród atomów chlorowce, niższych grup alkUowych lub niższych grup cltotyylowrch, Rr mne^a atom wodoru lub grupę clkilowę lub Rg i R4 razem oznaczają grupę alklennowę, zawierajęcę 3-6 atomów węgla i awθnaualnia podatawionę grupą fenylowę lub awθnauutaia przerwaną przez -0-, -Na lub N-Rj 9Rz1e Rr oznacza atom wodoru, niższę grupę cltilową, fenylową, dlfθnyloiatyłową, benzylową lub chloΓowclbθnzyllwę, Cy oznacza grupę wybraną spośród grup fenylowej, cykloheksanylowae , indenowej , naftylowej , dihrduonaftylowa j , pirydylowej , N-R R-dihydmpirydy lowee , J^lowoe , dihydrofurylowee, tienylowee, dihydrotienylowee, -N-RRRpirolilowaJ, -N-RRRdihydruoiiolilowaJ, -N-RRRRpirazoHlowaj, -N-RU- iiidaznlilowθa, iiryiidrllweJ, pir-azynylowee, iirydanrnylowea, oksazolilowej ,
i.nlotsazollllweJ , ticnolllowaJ , benzofurylowae , bθn^oliaayllwθa, -N^Rj-nadol^ONej , -N-RrbanziildazolilowaJ , bθazokaazyllwθj , chlaolinoweJ, OθnzlnoksazoliloweJ , cynoliarlowθa, chinoksaalnrllwea, chiaezollnyllwθJ , iadolizya-3-ylowaJ, tlθaopluydylowea, tetrahydrotienopirydylowee, ilrolopirydylowβa, piΓazolopiΓydrlowθJ, p^rlloplrydazyaylowaJ , imidanopirydylowaj , dihydrofuΓaalayllw0a , imidazollnonylowaj lub chuliacarowea, przy czym każda z nich Jest
163 114 ewentualnie podstawiona w pozycjioC względem atomu C- lub N-, przyłączonego do grupy B, grupę R wybraną spośród takich rodników. Jak C^-^-alkil, C3-C&-cykloaalil, benzyl i fenyl ewennuelnie podatewiony Jednym lub więcej podstawnikami, które mogę być identyczne lub różne i wybrane sę z atomów chlorowca, niższych grup alkilowych lub alkoksy lub nitrowej, z tym, że gdy Cy oznaczę grupę benzo/”b__7furylc^wę lub benzo/-b_7taθnylowę 1 B oznacza grupę -SO^-, to Rg oznacza rodnik -Alk-Ar, emanhalnie w postaci jej N-tlanku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Stosowane w opisie i zastrzeżeniach patentowych określenia maję nβ8tępujęja znaczenia i “grupa alkUowa* oznacza prostołańcuchowę lub rozgałęzienę resztę nasyconego all-acycznago zawierajęcę do 8 atomów węgle tekę, jak mθaylloa· etylowe, n-propylowa, izopropylowa, n-butyłowa, izobutylowa, t-butylowa, π-pentyłowa, neopentyłowa, n-haksylloa, n-heρtylooł lub n-oktylowa, “niższa grupa alkUowa* oznacza nasycone aliłacyczπe reszty węglowodorowa, zewi.βrejęja do 4 atomów węgla takie. Jak Ma^cloMł· etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butyłowa, izobutylowa, t-butylowa lub 1-mβtcllp>-lpylowa· “niższa grupa alkoksylowa* oznacza grupę hydroksylowę podβtaolonę niższę grupę alkilowę zdef lc^wanę poi^yyae .
* grupa cykllβlkilσwa* oznacza pierścień alicyklcczny zawierajęcy 3-6 atomów węgla.
Tak więc uwzzgędniajęc o/llczella znaczeń podane powyżej s R może oznaczać w szczególności grupę metylową, etylowę, n-propylowę, izopropylową, n-butylowę, izobutylowę, t-butylowę, 1-mβtylopropcllwę· l-pentclowę, neopen tylowę, fenylową, mnULuoro-, m^rnhlo rolub monolromolθnyIowę, difluoro-, dtchloro- lub dibrlnofelylowę· monlOθayCo- lub dlmetylofanyoowę lub monomθaolsy- lub dimθtlk9yfanyllwę, grupę mseylofenyoowę podstawionę atomem chluowce lub grupę cyklopropyllwę, A może oznaczać w szczególności grupę 1,2-etylanowę , 1 ^-propylenową, 2-meayCool,3,-propylenowę, 1,4-aθtaamβcyenlowę lub 1,S-pentametylenowę, Rg może oznaczać w szczególności grupę metylową, etylowę, n-propylowę, izopropylową, n-butylowę, izobutylowę, t-butylowę, 1-metyloprlpcllwę· n-pentyłową, l-haksylooą, n-heptylowę, n-oktylowę, fenylową, benzylowę lub fanetylowę· grupę mθaokθyfelylooę lub dimetoksyfenθtyllwę, na przykład 3^-dcnetoksyfenatylowę, dimetyllfenatyłową, dimθtokscfenylową, dimetlk^yoenzylowę lub piΓydyloatylowę, lub grupę fanatylowę podstawione w części aromatycznej grupami metylowymi i , R4 może oznaczać w szczególności grupę metylową, etylową, n-propylowę, izopropylową, n-butylowę, izobutylową, t-butylowę, n-pentylowę, neopentylowę, n-haksylowe· n-heptylowę, lub l-lktclooę. Rg 1 R4 razem mogę oznaczać w szczególności grupę 1·4-aθtaaaatyaenowę, i,5ppθncyDatyaθnowę, 3-okso-l·5-palta^^ty^^r^o^^, 3-aza-l,--annłamatyesnową, 3-meayC-ezaal,5-paltamatyaenooę , ^^fe^^l(^;za-l,5paltamatylθnowe lub grupę -CH-CH-N-CH- tak, aby Rg i R4 razem z atomem, do którego sę przy łączone mouły oznaczać w szczególności grupę pirolidynylowę, piper/dylowę, (ηο^ου^lowę, piperαzclclowę, 4-mβtyllplperazylylowę, 4-fanylopipeaiszynyoowę lub lH-lmldazolllową. Cy może oznaczać w szczególności grupę fenylową, cyklohekse^a^ą, ildalyllwę· naftclooę· dilcdrllaftylowę, pl^d^owa, dihcdrlilrydylowę, furylowę, dilcdrlfurclowę, tienylowę, dilcdrltienclowę, piroli-o^wę, dihydropirolilowę, ilΓazolllowę, imidezolilowę, pirymidylowę, pirazcnylową· pirydazcnylooę· oksazoUlowę, izoksazolilowę, tiazolilowę, benzofurylową, bθnzotianclooę, ildolilooę, bβnzimldβzolUooa· bθnzok8β-o011owę, chinolinylowę, benzizoksazllilooę, hynollnylowę, hlinlk^alinylowę , chinαzllinylowę , lηdollZyn-3-ylooę, tienopiΓyiclloę, tetrahydrotianopiryiclowę, ilroloilrydclowę, pirazllopirydylooę, pirolopiircd-zclclloś, lmldazoplrcdyaowe· dilydrofuΓanllylowę, lmidazollnonylooę, hhromonylowe.
Szczególnie cemę grupę zwięzków o wzorze ogólnym 1 sę te związki, w których Cy oznaczę grupę md^J.izyn-3-ylc^wę.
Innę grupę zwięzków o w^^rze 1 sę te związki, w których Rj 1 Rg każdy oznacza atom wodoru.
Jeszcze innę grupę zwięzków o rn^orze ogólnym 1 sę te związki., w których Rg oznacza grupę o wzorze -Alk-Ar.
Szczególnie użytecznę grupę zwięzków o wzorze ogólnym 1 sę te związki, w których Rg oznacza etom wodoru i R4 oznacza grupę t-butyoowę lub Rg i R4 każdy oznacza grupę n-propylowę lub n-butylową.
163 114
Szczególnie użytecznymi związkami o wzorze ogólnym 1 sę te związki, w których grupa o wzorze 2 oznacza grupę /N-matylo-N-/'3,4-dimatok9y- β -fanetyoo/mmlno/propyloksylowę.
Innymi cennymi zwięzkami o walorze ogólnym 1 sę te związki, w których R oznacza grupę izopropyIow/ lub cyklopropylową.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli zwięzku o wzorze ogólnym 1 utworzonych z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.
Szczególnie korzystny Jest zwięzek opisany w przykładzie LIX, a mianowicie l-matylo-3-izopropylo-2-^”4- .£ 3-^-N-metylo-N-/3 ,4-d^eto^^ Jł -fneatyla/mmioo_7poopyooksy J banzanoouufonyio indol.
Przykładami soli organicznych mogę być szczawian, m/e^l.nl/n, fumaran, metanoouUfoni/n, benzoesan, askorbini/n, bursztynian, bismatylθnoou/icyfan, etanodisulfonian, octan, propionian, winian, salicylan, cytrynian, glukonian, mleczan, j/błcz/n, cynamooian, cytrynian, asparag ini/n, palm^ym/n, stearynian, itakonian, glikol/n, sól kwasu pam^o^^t^wego, hsks/mowego, cyklohekslloami-osul0onoitgo, migdałowego, glutaminowego, p-aminobenzoeuαi, banzenosuufonian i teotiinotioctan, Jak również sole utworzona z aminokwasami takimi, Jak lizyna lub histydyna.
Jako przykłady soli nieorganicznych można wymienić chlorowodorek, bromowwodoek, siarczan, amidosuufonian , fosforan i azotan.
Wynnlazek dotyczy rów^i-θζ sposobu wytwarzania pochodnych N-tennki^wych zwięzków o wzorze ogólnym 1.
Związki o wzorze ogólnym 1 mogę występować w niektórych przypadkach w postaci izomerów optycznych, w szczególności na skutek występowania w zwięzku aslmθtrycznθgo atomu węgla, gdy A oznacza grupę 2-hy-rokulpropllenoię. Wynalazek odnosi się do wszystkich izomerów związku o w^<^rze ogólnym 1, izomerów w postaci prawoskrętnej lub lewoskrętnej lub w postaci mieszaniny, na przykład w postaci mieszaniny racemiczne/.
Wiadomo, ze pochodne /mlnoalkoksyftilfu wykazuję wyjętkowa własności farmakologiczna, zwłaszcza własności ham^jęce transport wapni/, Jak również własności iwalniαjęna czynność serca, obnliajęca ciśnienia i an^/-τ^θrglczna.
Z tego punktu widzenia korzystnymi zwięzkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku sę te zwi^z^k^i, w których β oznacza grupę -SO.,Własnośśi, Jakie wykazuję badane zwięzki sę bardzo użyteczne w leczeniu pewnych patologicznych syndromów układu sercowo-naczyniowego, iw^auici/ w leczeniu dusznicy bolesnej, nadciśnienia, arytmii i niewydolności krężeniowej mózgu.
W dziedzinie przeciwnowotworoiej związki wytwarzane aposobem według wynalezku mogę być użyteczne Jako środki ^^ma/nntijęce działanie leków przeciw^kow^l!.
Związki wytwarzane według wynalazku stosuje się do kompoo^c:!. farmaceutycznych lub weterynaryjnych zawierających J/ko składnik aktywny co najmniej Jednę pochodnę aminoalkoksyfenylu o wzorze ogólnym 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnę só1 tej pochodnej lub J ej N-tlen kowę pochodnę w oołęnieifu z farmaceutycznym nośnikiem lub odpowiednio vahinulum.
W zależności od wybranego sposobu podawana, dzienne dewke dla ludzi o wadze 60 kg wynoai od 2 -o 500 mg składnika aktywnego.
Sposobem według wynalazku związki o wzorze 1, w którym slm^(^le ma/ę wyżej pod/ne znaczenie, a korzystnie te, w których a oznacza grupę propylenową, wytwarza się przez reakcję pochodnej 4-hydroksyfenylu o wzorze 4, w którym B' ozn/cza grupę -S- lub -SOg-, / Cy, Rj_ i R2 ma/ę wyżej podane znaczenie, ze zwięz^em o w^i^ι·za ogólnym 3, w którym X ozn/czę atom chlorowca, korzystnie etom chloru, grupę alki0osul0iny0oksy0owę o 1 - 4 /tom/ch węgle lub arylosuioonyooksyoowę o 6 - 10 atomach węgla, korzystnie grupę bθnzenosuUfoiyfokullowę lub p-toluθnouulfoilloksylowę, A oznacz/ grupę afkltnoowę zdefinoowsnę p^y^e , / Rj i R4 ma wyżej podane znaczenie, w obecności czynnika zasadowego takiego, Jak węgl/n metalu alk/lccznego, na przykład węglan potasu, wodoootltiek metalu alkamznnago taki. Jak wodorotlenek sodu lub woddootlenek potasu, wodorek maialu alk/lcz^ego taki. Jak wodorek sodu lub alkoholan metalu αlkαlnzznego, na przykład metanolan lub et/nol/n sodu. Reakcj/ prze6
163 114 biega w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, pod chłodnicę zwrotną 1 w polarnym rozpuszczalniku takim, Jak katon metylowostylowy lub dimetylosulfotlanek i tworzy się pożądana pochodna aminoalkoksyfenylu o w^orzs 1 w postaci wolnej zasady.
Gdy R4 oznacza atom wodoru, atom azotu korzystnie zabezpiecza sią iabllną grupą, na przykład grupą zabezpieczającą, którą można usunąć w środowisku zasadowym, na przykład trzeciorzędowy grupę butoksykarbonylową /BOC/.
Związki o wzorze 3 są produktami znanymi lub mogą być wytwarzane znanymi metodami.
Związki o wzorze ogólnym 4 są produktami znanymi, na przykład te, w których Cy oznacza grupą benzofurylową lub benzotlenylową i B* oznacza grupą -SO2- są ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4117128.
Inne związki o wzorze ogółnym 4 można wytwarzać przez adaptacją metody opisanej we wskazanym powyżej opisie patenoowym lub metod opisanych , do żądanego związku.
W wiąkszości przypadków zwięzki o wzorze ogólnym 4 można wytwarzać przez wiążenie łańcucha 4-0-zabazpieczonego-benzenosulfonylu lub fenylotio do żądanej grupy karbocyklicznej lub heterocyklicznej stosując reakcją Fnedla-Craftsa 1 usuwając grupą zabezpieczającą tlan w pozycji 4 grupy benzenoosufonylowej lub grupy fenylotio za pomocą klasycznej metody regeneracji grupy OH.
Poniżej podane są przykłady metod zwykle stosowanych do wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym 4.
a/ Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cyoozaazz gruup O
1/ Związki o wzorze ogólnym 4, w któ^in Cycoznacz g^up 22--ir^ddoizyn^3-ylo^^ można wytwarzać przez reakcją pochodnej indolizyny o wzoozz oogór^^m 5, w którym R ma wyżej pooaan znaczenie 1 -^ oznacza niższą grupą BiaHoow, ko^zy^na s^^yw, z haaogankiem o wzorze ogólnym 6, w którym B*, -^, -2 i Hal mają wyżej podane znaczenie, w obecności katalizatora Fnedla-Craft sa takiego, Jak chlorek glinu, z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym 7, w którym B', -, —. -2 1 -^4 mają wyżej podane znaczenia.
Związek o wzorze 7 nastąpnie odmarylowuJe sią stosując mieszaniną etanotiolu i chlorku glinu i otrzymuje sią pochodną 4-aato0syfeny0u o wzorze ogólnym B, w którym -, B', R^ i -2 mają wyżej (po^ne znaczenie, lttóra o^zawana do olto^ 200°C daje żądany związek o wzorze 4.
Związki o wzorze 5 są albo związkami znanymi opublikowanymi w 3. Cham. Soc. 1962, str. 2627-2629 lub związkami, które można wytwarzać według opisanej tu metody.
2/ Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupą 2---iaidαzo/-l,2-ą7oi>‘yayl-3-ylową można wytwarzać z 2-R-imiaazo-/ϊ,2-a_7pimydyny z halogenkiem o wzorze 6 w obecności katalizatora Friedla-Craftsa takiego Jak chlorek glinu z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym 9, w którym B*, -, - 1 -g mają wyżej podane znaczenia.
Nastąpnie związek o wzorze 9 odtnmrylowuJe sią stosując odpowiedni środek na przykład kwas butaowodouowy lub mieszaniną etanotiolu 1 chlorku glnu otrzymując żądany związek o wzorze 4.
2-Aum0o-amidazo/-0,2-a_7pirydyny są związkami znanymi z 3. Mad. Cham. 8, str. 305, /1965/. Inne 2-R-imiaazo/ϊ,2-α-/--pirydyny można wytwarzać według metody opisanej we wskazanej wyżej publikacji lub stosując klasyczne sposoby.
Alternatywnie związki o w^torze ogólnym 9 można wytarzać z 2l--3-chtotowco-imidazo £l,2a77pUmadyny 1 soli pochodnej 4-mrto0sy0oyej z metalem aOkαlZzanym o wzorze 15,
3/ Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupą pirydyoową lub 3---4-oiΓyaylową można wytwarzać przez oamarylowanlr odpowiednim środkiam takim. Jak wodny roztwór kwasu lutaoyodortyβgo, pochodnej 4-mθtoksytrny0u o wzorze ogólnym 10 lub 11, w którym B', -^ i -2 mają wyżej podane znaczenie 1 - ma wyżej podane znaczenie z wyjątkeem atomu wodoru, z Wmtwtrzra^^a związku żądanego o w^^rze 4.
Związki o wzorze 10 i 11, w których b* ozaαzza grupą -S02~ można wytwarzać przez utlenienie pochodnej siarczkowej o wzorze ogólnym 13 lub 13*. w których -^ i -2 mają wyżej podane znaczenie, a - ma znaczenie podane we wzorze 10 lub 11.
163 114
Zwięzki o wzorze 13 sę znane 1 zostały opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4128552. Inne zwięzki o motorze 13 można wytwarzać według metody opisanej we wskazanej wyżej publikacji, podczas gdy zwięzki o wzorze 13* można wytwarzać z 3,4-pirydyny, w której R oznacza grupę innę niż atom wodoru przez utleniania nadtlenkom wodoru w kwasie octowym z wytworzeniem odpowiedniego N-tlanku 3-R-pirydyny, który w reakcji z mieszaninę kwasu azotowego i kwasu siarloowego przekształca się w odpowiedni N-tlenek -3-R-Zf-nitoopirydyny.
Nitcopochodnę poddaje się następnie reakcji z bromkiem acetylu, po czym reakcji ze sproszkowanym żelazem w kwasie octowym otrzymując odpowiednię 3-R-4-bromopirydynę, która trasowana pochodnę tiofanolu o wzorze ogólnym 15, w którym Rg 1 Rg maję wyżej podane znaczenie i M oznacza atom metalu aikalccnnego takiego, Jak sód prowadzi do żędanego zwięzku o i^(^rcr 13'.
4/ Zwięzki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę Z-R-chlnolin-S-yoowę można wytwarzać przez reakcję C,-JhlocowJtketozu o wzorze ogólnym 16, w którym R i Hal maję wyzsj podane znaczenia, z pochodnę imalu o wzorze ogólnym 17, w którym Μ, B', Rg i Rg ^^aę wyzsj podane znat^^^r^ie, a Ts oznacza grupę p-ttluθnosulfonyloię, z wytworzeniem ketonu o wzorze ogólnym 18, w którym B', R, Rg, R2 i Ts maję wyżej podane znaczenie.
Keton o wzorze ogólnym 18 trasowany 2-Jmlnolrncaldθhydθm /Halv, Chem. Act. vc.
XVIII, str. 1235 /1935// daje pochodnę 4-mθttksyfrnriu o wzorze ogólnym 19, w którym B',
R, Rg, Rg 1 Ts maaę wyżej podane znaczenie, którę następnie hydrolizuja się w środowisku zasadowym, ne przykład w wodnym roztworze wodorotlenku meaiu aikalccznsgo, otrzymujęc żędany zwięzek o wzorze 4.
5/ Zwięzki o w^torze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 3-R-crnnolln-4-ytowę iul
4- R-cynnolin-3-ytowę można wytwarzać przez reakcję 3-R-4-chloι-oiCOcynnolinr /3. Chem.
Soc. 1953, str. 609/, z pochodnę tiofanolu o wzorze ogólnym 20, w którym M, Rg, R^ i Ts maaę wyżej podane znaczenie, a B* ocnacca grupę -S-prowadzęcę do wytworzenia pochodnej
5- tozyloksyfenyiu o wzorze ogólnym 21 iul 21', w których R, Rg, Rg 1 Ta maję wyżej podane znaczenia i B' oznacza grupę -S-.
Pochodnę 4-tozyioksyfenyiu o wzorze 21 iul 21' hydrolizuja się następnie w środowisku zasadowym, na przykład w wodnym roztworze wodoootisnku msealu aikaUzznego otrzymujęc żędany zwięzek o wzorze 4, w którym B* oznacza grupę -S-.
Można również stosować zwęzki o wzorze ogólnym 20, w którym -OTs Jest zastępione przez -OCH.3. W takim przypadku odpowiedni zwięzek o wzorze 21 iul 21* odrnmeylowuja się, stosujęc na przykład kwas ^^□«οΡοτ^ν.
Pochodna siarczkowa o wzorze 21 iul 21* utleniana odpowiednim czynnikom takim. Jak nadtlenek wodoru w kwasie octowym iul nadmanganian potasu deja zwLęzek o wzorze 21 iul 21*, w którym B* oznacza grupę -SO2-, który następnie po uwo0otnzanlu na katalizatorza takim,
Jak pallad iul platyna na węglu aktywnym daje żędany zwięzek o wzorze 4, w którym B* oznacza grupę -SO2-.
Alternatywnie zwięzki o wzorze 4, w którym B* oznacza grupę -SO2- można wytwarzać z 3-R-4-chtofowctcynoliny iul 4-R-3-chlotowJOcrnollnr przez reakcję z pochodnę lanzenosulfonyiu o wzorze ogóinym 20, w którym B* oznacza grupę -S02- prowedzęcę do otrzymania ^więzku o wzorze 21 iul 21*, w którym B' ocnαJca grupę -S02, który detozyluje się. Jak opisano powyyee, otrzmujęc żędany zwięzek o wzorze 4.
6/ Zwięzki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 6-R-pirolog_i ,2l|/pirydazyz-5-yoowę można wytwarzać przez reakcję 3-chltrowctmθrylopirazrnr z pochodnę meaiu o wzorze 17 w wyniku której tworzy się pochodne p^^azyny o ogólnym 22, w którym B',
Kg, R2imaję wyzsj podane znaczenie, którę następnie poddaje się reakcji z (ti-chlorowJokθtonem o wzorze 16 w obecności nie-nu^eofioowej zasady takiej, Jak na przykład 1,8-diazabicyk i-o/ 5,4.0 7undec-7-en otrzymujęc pochodnę pirolo/ 1,2-l /pirydazyny o ogólnym 23, w którym B', R, Rg, R2 i Ts maję wyzsj podane znaczenie.
163 114
Pochodnę tozylowę o wzorze 23 hydrolizuje się następnie w środowisku zasadowym, na przykład w wodnym roztworze wodorotlenku metalu alkalCznnego otrzymujęc żędany zwięzek o w^t^rze 4.
3-Chlorometyłopirydazyna Jest zwięzkeem znanym, opublirowanym w Khlm. Geterot. Siki.
Soedin. 3, str. 412-414 /1970/.
7/ Zwięzki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 2-R-pirazolr/_l,5-a_/piryd-1-yoowę można wytwarzać według metody opisanej w europejskim zgłoszeniu patenoowym nr 121197, traktujęc 2-R-pirazolo-/”l,5-a_7pirydynę halogenkiem o wzorze 6 w obecności katalizatora Friedla-Crattsa takiego, Jak na przykład chlorek glinu i otrzymujęc pochodnę 4-metoksyfenylu o ogólnym 24, w którym B', R, R^ i R2 maj wyżej podane znaczenie.
Następnie pochodnę pirolopiyydyny o wzorze 24 odmaeylowuje się, stosujęc na przykład c^orowo^rek pirydyny w tam^θ''^turze 200-220°C i otrzymuje się żędeny zwięzek o wzorze 4.
8/ Zwięzki o ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę fenylowę mmzna wytwarzać przez reakcję benzenu z halogenkiem o wzorze 6 w obecności katalizatora Friedla-Craftsa takiego. Jak chlorek glinu otrzymujęc żędany zwięzek o wzorze 4.
9/ Zwięzki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 2-R-fenyoowę lub l-R-2-naftylowę można wytwarzać traktując halogenek o w^t^rze ogólnym 25, w którym 8*, R i Hal maję wyzej podane znaczenie, a R? 1 Rg każdy oznacza atom w^t^oru lub R? i Rg razem z atomem węgla, do którego sę przyłęczone tworzę grupę fenylowę, pochodnę mθtoksyfanrlowę o wzorze ogółnym 26, w którym R^ i R^ maję wyzej podane znaczenie, w obecności katalizatora Frledla-Craftsa takiego, Jak chlorek glinu i otrzymujęc zwięzki o wzorze ogólnym 27, w którym B',
R, R^ i R2 maję wyzej podane znaczenie, a R? i Rg maję znaczenie podane we wzorze 25.
Następnie zwięzki o wzorze 27 dei^eet^l-uje się stosujęc na przykład wodny roztwór kwasu jodowodorowego otrzymujęc żędany zwięzek o wzorze 4.
Zwięzki o wzorze 25 sę zwięzkami znanymi i sę opisana w C. A. 81, 63285g lub mogę być otι^^^mana według znanych metod.
Alternatywnie zwięzki o wzorze 27, w którym R- i Rg każdy oznacza atom wodoru i B* oznacza grupę -SO2- mmzna wytwarzać przez reakcję pochodnej 2-R-benzeno3ulfonianowaj z metalem alkalion^m z pochodnę fenylowę o w^i^rze 26 w obecności kwasu matanosul^^r^i^wego i pentatlanku fosforu, według metody opisanej w C^r^mm^l^^cal-ona, April 1984, str. 323.
Według innego procesu, zwięzki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 2-ιβϊ^lowę i 8' oznacza grupę -SOg- można wytwarzać przez reakcję 2-chlorowco3uUfonyloπaftjlθnu z pochodnę R^Rgianolu. Następnie pochodnę sulfonaanowę przegrupowuje się w obecności chlorku glinu otrzymujęc kompleks, który traktuje się kwasem takim^ jak kwas solny otrzymujęc żędany zwięzek o wzorze 4.
1^^ Zwięzki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza awθnlualnia mono- lub ylloyatawionę grupę 2-R·*ί-dyhyryoofuran-3-yrowę można wytwarzać przez ogrzewania pochodnej ketonu o wzorze 18 z 1,2-dihhrorowcoθjneθm o w:orze ogólnym 28, w którym R5 i R^g mogę być takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, niższę grupę alkmowę lub grupę fenylowę, w obecności czynnika zasadowego takiego. Jak metalu alkjlizlnegr z wytworzeniem pochodnej irklolropjnu o wzorze ogólnym 29, w którym B', R, R^, R2, R^g» R^6 i Te maję wyżej podane zlaczθnie»
Pochodnę cyklo^o^u o ogólnym 29 ogrzewa się następnie w temperaturze 100-130°C w obec^ści Ikatalizatora lrzanlasieniα fazowego taklego, Jak na ^z^ład chlorek tΓitlrylofoslrnoamonrowr lub chlorek tlkαlprylmmθryrjamonrowy rlΓzymujęi pochodnę 4-tozylrksyfenrlu o wzorze ogólnym 30, w którym B', R·, R^, R2, R^g· R^g 1 Te maaę wyżej podane znaczenie, którę następnie detozyluje się yzljłantθm czynnika zasadowego takiego, Jak w^i^orotlenek me^l.u alkslUznego i otrzymuje się żędany zwięzek o wzorze 4.
11/ Zwięzki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza ewen^e^ie mono- lub di-podstawionę grupę 2-R-furan^-yoowę można wytwarzać przez utlenianie, na przykład tlenkeam manganu pochodnej 4,5-dihydrofuranu o w^torze 30, prowadzęce do otrzymania pochodnej furanu o wzorze ogólnym 31, w którym Bł, R, R^, R^, Rjg< Rjg i Ts maję wyżej podane znaczenie, którę następ163 114 nie traktuje 319 czynnikiem zasadowym takim, Jak wodorotlenek metalu alkalicznego 1 otrzymuje się żęOazy związek o wit^rze 4.
12/ Zwięzki o w^<trze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 2-R-furan-3-yOowę lub grupę
2-R-tien-3-ytową lub grupę 2-R-plrol-3-lrowę można wytwarzać przez reakcję zwięzku o wzorze ogólnym 32, w którym R ma wyzaj podana znaczenia 1 Q oznacza -0-, -S lub -N-Rj z halogenkiem o w^t^rze 6 w obecności katalizatora FriOel-^Craficsa takiego, Jak chlorek glinu z wytworzeniem pochoOnej 4-mitrksylowiJ o wzorze ogólnym 33, w którym B', R, Rj Rj i· Q maję wyżej poOane znaczenie, którę następnie Oekarboksyluja się przez ogrzewanie 1 Oemmeylo wanie oOpowleOnim ccynnikiβm takim. Jak chf.rrowoOorik pirydyny lub woOny roztwór kwasu bromrwodorowegr otrzymujęc żęOany zwięzek o w^(^r-zi 4«
Alternatywnie zwięzki o w^(^ι-ce ogólnym 4, w którym Cy oznacza ewentualnie podstawiotę grupę 2-R-furan-3-yrową można wytwarzać przez utlenianie, na przykłaO tlenkeem mmnganu, pochodnej siarczkowej o w^(^ι-ce 30 Oo ewentualnie podstawionej pochodnej 2-R-3-/4-tozylokiybenzentoul fc^nnlc^/furanu, którę następnie traktuje się czynnikiem zasaOowym, na przykłaO wodOootleniem metalu alkal^^ego otrzymujęc żęOany zwięzek o wzorze 4.
13/ Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę l-R-imlOazrl-2-frowę lub f-R-bitciml.Oazol-2-l.rową można wytwarzać przez reakcję 1-R-imiOazolu lub 1-R-benzimiOacrlu z halogenkiem o wzorze 6 w obecności katalizatira FrieOla-Craftsa takiego. Jak chlorek glinu z wytworzeniem zwi zku o wzorze ogólnym 34, w którym B’, R, R^ 1 Rj maję wyżej poOane znaczenie, R? 1 Rg każOy oznacza atom wodoru lub R? 1 Rg razem z atomami węgla Oo których sę przyłączone tworzę grupę fenylowę, który następnie Oemmeyluje się stosujęc mieszaninę etanotiolu i chlorku glinu lub 2-merkaptrβtanrl w obecności wodorku soOu otrzymujęc żęOany zwięzek o wzorze 4.
Można również stosować zwięzki o w^(^r-zi 34, w którym grupa -OCHg Jest zastępiona przez -O-benzylową; w takim przypaOku zwięzki o wzorze 34 Oabenzyluje się stosujęc na przykłaO pallaO na węglu aktywnym i otrzymuje się żęOany zwięzek o ηζοτ^ 4.
GOy R oznacza atom wodoru, imiOazol lub benzimidazol zabezpiecza się w pożyci 1 oOpowieOnie N-zabizpleccaJęię grupę, na przykłaO grupę benzylową, którę można następnie usuzęć w razie potrzeby stosujęc klasyczne metody.
Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza ewentualnie podstawi^ę prihrOzą S^^z^sazoH^-lOtwę można wytwarzać przez reakcję pochodnej izrksacrlu o wzorze ogólny· 35, w którym 8', R, R^g 1 Hal maję wyżej p^ate znaczenie z poch^Onę 4-mθtoksllową o wzorze 26 w obecności katalizatora FrieOla-Craftsa takiego. Jak chlorek glinu z wytworzeniem zwięzków o wzorze ogólnym 36, w którym B*, R, R^, Rj i R^g maję wyżej poOaze znaczenie, która Oemseyluje się stosujęc na przykłaO chlorek glinu 1 otrzymuje się żęOany zwięzek o wzorze 4.
Związki o w^ι^ι-ce 35 9ę prrOuktami znanymi, które sę opisane w Gazz. Chin. Ital. 76, /1946/, poOczas gOy inne związki o wzorze 35 można wytwarzać według metoOy tu opisanej lub według metoO klasycznych.
Alternatywnie związki o wzorze ogólnym 36, w którym R^g oznacza atom wodoru i B* oznacza grupę -SO2- można w^^w^r-cac według metoOy opisanej w 3. Hetero, Cham. 23, 1363 /1986/ przez reakcję l-/4-mθtoksybencino3ulfrtlfr/-2-N,Nodimθlyramminoetaπu z hydroksyloaminą.
Podobnie związki o wzorze 36, w którym B* oznacza grupę -SO2-, R^g oznacza grupę innę niż atom wodoru 1 w którym grupa -OCHg jest zastępiona grupę C-tozyOowę stosować Oo wytwarzania oOpowiednich zwięzków o wzorze 4, Te 3-podstawlorni-5R--3/4-o-tocylo/-bθnzθnosulfonllocroksazorowe pochoOne można wytwarzać waOług ^^toOy opisanej w Gazz. Chim. Ital. yB, 656 /196B/, to Jest przez reakcję ketonu rθπzθnorultrnyfu i pochodnej kwasu hydroksamowago.
15/ Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy «ζβ^ι grupę 5-R-pirazr 1-5-Uiowę można wytwarzać przez reakcję zwięzku o wzorze ogólnym 37, w którym B', R, Rj R2 1 Ts maję wyżej p^ane ztaci^f^r^ie, z hyOraZltę otrzymujęc żąOanl zwięzek o wzorze 4.
163 114
Związki o wzorze 37 można wytwarzać zgodnie z metodę opisaną w □. Hetero. Cham. 23,
1363 /1986/, to Jest z pochodnej Ν,Ν-dimetyloaminoetanu i hydrazyny.
Alternatywnie związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznaczę grupę 5-R-pirazol-4Uowę możne bezpośrednio otrzymać przez reakcję związku o wzorze ogólnym 39, w którym R i Te maję wyżej podane znaczenie i nadmiaru hydrazyny. Związki o wzorze 38 możne wytwarzać według metody opisanej w 3. Hetero. Chem. 23, 1363 /1996/ cytowanej powyżej.
16/ Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznaczę pochodnę l-Rn-2-R-indol-3-Howę lub l*R11'3-R -in0ol-2-ilowę możne wytwarzać:
a/ gdy oznaczę atom wodoru, przez reakcję p-matokaytiofenolu podstawionego grupami
R/ i Rg. z 2-R-indoJθm lub 3-R-indoeem w obecności Jodu z wytworzeniem pochodnej indolu o wzorze ogólnym 39, w którym R, R/ i R/ maję wyżej podane znaczenie, którę następnie można utleniać kwasem 3-ihlol-iαobJnnlJθlOwym otrzymujęc pochodnę sulfonyowę o wzorze ogólnym 40, w którym R, R/ i R^ maję wyżej podane znaczenia.
Związki o 39 1 40 można następnie OemθJylooαć stosujęc 2-mθΓkaptletanol w obecności wodorku sodu i otrzymujęc żędany zwięzek o wzorze 4.
b/ gdy Rj oznacza grupę innę niż atom wodoru, przez traktowanie zwięzku o wzorze 39 lub 40 Jodkiem o wzorze R//-I, ** którym Rj oznacza grupę innę niż atom wodoru i dematylowa nie tak otrzymanej ^podstawionej pochodnej 2-mθrkαptletanllθm w obecności wodorku sodu i otrzymanie żędanych zwięzków o wzorze 4.
17/ Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznaczę grupę ^-^ΙΙ-4·5.6.7-^ rahydro-teem^,Z-^/piryd^^^wę i B* oznaczę grupę -S02~ można wytwarzać przez reakcję 2-R-5-Rn-4,5,6,7-tet rahydΓΟ^ΐθ^^'β,2-c_7pirydyny, w której Rj oznacza grupę innę niż atom wodoru, ze związkiem o wzorze ogólnym 41, w którym R^, 1 8z maję wyżej podane znaczenie w obecności kwasu mθtanosulloπowJgo i pentatlenku fosforu z wytworzeniem tetrahydrotiarnpirydyny o wzorze ogólnym 42, w którym R, R i R2 maję wyżej podane znaczenie i R/ ma wyzaj podane znaczenie z ^^jętkeem atomu wodoru.
Związki o wzorze 42 hydrolizuje się następnie w obecności czynnika zasadowego takiego, Jak w^c^oK^tlenek mj!^1.u alkaliznnago o trzymujęc żędane zwięzki o wzorze 4, w którym Ru oznacza grupę mnę niż atom wodoru.
Wyjściowa 2R-5-R/J-4,5,6,7-tθJrahddl--Jiβno~~3,-cc^pιito^^ny sę zwięzkami znanymi, która sę opisane w HθtJrliyc es, 22, 1235, /1994/ lub mogę być wytwarzane opisanę tu metodą·
18/ Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 2-R-tlem/~3,2-c_7piryd-3ylowę można wytwarzać przez hydrolizę zwięzku o wzorze 42, w którym R// oznacza grupę banzylowę lub chlorowcobenzylowę i dalszę reakcję tak otrzymanej pochodnej 4-hydroksybJnzθiosulfonylowaj z paUadam na węglu aktwnym w eterze feny^wym z wytworzeniem żadanJgl zwięzku o w^t^rze 4.
19/ Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 5-R-tlazol-4-ilowa można wytwarzać przez demmeylowanie zwięzku o wzorze ogólnym 43, w którym B*, R, R/ 1 Rg maję wyżej podana znaczenie za pomocę kwasu bromowodorlwegl w kwasie octowym 1 otrzymanie żędanych zwięzków o wzorze 4.
Związki o wzorze 43 można wytwarzać według metody opisanej w Tatrah.Latt. 1972, str, 2777, to Jest z sulfoiylomθtyloizoctJaπku i pochodnej kwasu tioglklolowθgo.
20/ Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę l-R//-5-R-imi0αzol-4-llowę' można wytwarzać przez demaJylooaniJ za pomocę 2-markaptoetanolu w obecności wodorku sodu, zwięzku o wzorze ogólnym 44, w którym B’, R, Rj. R i Rj/ mmaę wyżej podane znaczenie z wytworzeniem żędanych zwięzków o wzorze 4.
Związki o 44 można wytwarzać według metody opisanej w Tetrahadron Latt. 23, str. 2373-2374 /1972/, to Jest z sulfonylomatyloizocyjanku 1 pochodnej imidazolu.
21/ Związki o wzorze ogólnym 4, w którym B* oznacza grupę -S02~ i Cy oznacza grupę o wzorze O, w którym Rg 1 Rg razem z atomem węgla do którego sę przyłączone tworzę niearomatycznę grupę karbocyklicznę mono- lub di-ctklicznę zawierajęcę 5-10 atomów węgla i
163 114 ewentualnie podstawioną grup^ R w pozycji ¢, względem grupy metinowej , na przykład grupę
3-R-inden-2-ylowę, 2-R-cykloheksen-l-y0owę lub l-R-3,4-dihydronaft-2-y0owę można wytwarzać zgodnie z metodę opisany w □. Org. Chem. t. 35, nr 12, str. 4217-4222 /1970/ przez ogrzewanie zwięzku o wzorze ogólnym 45, w którym Rj i Rg razem z atomem węgla do którego 9y przyłączone tworzy grupę zawierającą 5-10 atomów węgla i ewantoalnto podstawiony grupy R w pozycji oC względem grupy mθtinowθt, z halogenkiem 4-tozyloksybenzenu podstawionym grupami Rj 1 R^ w odpowiednim rozpuszczalniku takim, Jak benzen i w obecności bezwodnego chlorku miedziowego i treetyooaminy z pochodnej 4-tozyloksyfenylu o wzorze ogólnym
46, w którym Rj, R2 i Ts ma O ę wyżej podane znaczenie, a Rg i Rg mają znaczenie podane we wzorze 37, który następnie datozyluja się stosując odpowiedni czynnik taki.. Jak woddlollenek mealu alkalicnnego 1 otrzymując żądany związek o w^t^rze 4.
b/ Związki o w^orct ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę E.
o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 2-R-imidazcl-l-llowę lub 2-R-benzimldazzl-l-llową możne wytwarzać przez reakcję 2-R-imidazolu lub 2-R-btnzimidozoyu z halogenkiem o wzorze 9 w obecności katalizatora FΓitdyo-Croftsa takiego. Jak chlorek glinu z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym 47, w którym B', R, Rj i R2 mają wyżej podane znaczenie, a R? i Rg każdy oznace atom wodoru luo R? i Rg, razem z atomami węgle do których są przyłączone, tworzą grupę fenylową.
Związek o wcorct 47 demeeyluje się następnie stosując odpowiedni czynnik, na przykład mieszaninę etanoinlu i chlorku glinu i otrzymuje się żądany związek o wzorze 4.
c/ Związki o w^orct ogólnym 4, w którym Cy ^οκο grupę F.
Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę 2-R-chΓlrno^-3-ylowę i B' oznacza grupę -S02- można wytwarzać przez reakcję 2-R-3ochlrΓlolChhlemonu z pochodną 4-eθtoksylową o wzorze 9, w którym B* oznacza grupę -SO2-, w obecności katalizatora Friedle-Crofteo takiego, jak chlorek glinu, z wytworzeniem pochodnej chromonu o wzorze ogólnym 48, w którym R, Rj i R2 mają wyżej podane znaczenie, którą twθπtuaOnit dθInetyluje się, stosując no przykład wodny roztwór kwasu bromlwodorlwtgl luo chlorowodorek pirydyny i otrzymuje się żądany związek o wzorze 4.
d/ Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę G.
Związki o w^^rze ogólnym 4, w którym Cy oznacza ewentoalnto podstawioną grupę 5-R-2.3dlhydro-furon-2-on-4-yllwą możno wytwarzać przez reakcję w środowisku zasadowym, no przykład w środowisku w^t^lonu potasu, ketonu o wzorct 18 z 2-chlolowcolcJanem o wzorze ogólnym 49, w którym Hal, R^4 i Rjg mają wyżej podane znaczenie z wytworzeniem katoastru, który najpierw hydrolizuja się w środowisku zasadowym, o następnie traktuje mocnym kwasem i otrzymuje się pochodną kwasu kαrblksylowtgl o wzorze ogólnym 50, w którym B*, R, R^, Rg 1 R^4 mają wyżej podone znaczenie.
Kwas o wzorze 50 traktowony kwasem tnfluorooctwwym lub chlorktom tionylu daje żądony związek o wzorze 4.
a/ Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza grupę H
Związki o wzorze ogólnym 4, w którym Cy oznacza ewannualnie podstowioną grupę 5-R-1,3-dihydrl-2H-leidozol-2-on-4-yllwą możno wytwarzoć przez reokcję 5-R-ieidocll-2-onu z halogenkiem o ηζογμ 9 otrzymując związek o w^i^rze ogólnym 51, w którym R, Rj, R2, Rjg· R13 i B* mmOą wyżej podane znaczenie, który następnie demmeyluje się stosując odpowtodnią procedurę toką, Jok w obecności kwasu JldlwodoΓOwθgo, chlorowodorku pirydyny lub kwasu bromowodorowego i otrzymuje się żądany związek o wzorze 4.
Alternatywnie związki o wzorze 4 możno wytwarzać przez adaptację metody podobnej do opisanej w 3. Am. Chem. Soc. 68, str. 2350 /1946/.
Otrzymene związki o w^^rze 1 w postaci wolnej zasady można następnie przekształcać w farmaceutycznie dopuszczalne sole przez reokcję z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym, na przykład kwasem szczawiowym, maleinowym, fumarowym, metanosultonowym, benzoesowym, askorbnnowym, pamoesowym, bursz^nowym, heksamowym, cykllhek8yloaeidoθuUtonowym, bismatyltnosalocyllwym, ttanldlsultolowym, octowym, protonowym, winowym, salicylo12
163 114 wym, cytrynowym, glukonowym, mlekowym. Jabłkowym, cynamonowym, migdałowym, cytrakonowym, aspargnowym, palmiyynowym, stearynowym, irakonowym, glikokowym, p-aminobenzoeaowym, glutaminowym, benzenoaulknoowym lub teotilloocckwł^^m, lub z lizynę, lub histydynę.
Podobnie pochodne N-tennkowe związków o wzorze 1 można otrzymać przez utlenianie zwŁąziów o wzorze 1 za pomocą odpowiedniego czynnika utleniającego, na przykład nadtlenku w^i^oru lub kwasu 3-chlokonadbθnzoθ90oego.
Pochodne moonolkklo- lub dialkilrmmykoakkiSrybθnzθnosulfonylobenzoluranu lub benzotiolenu są przedstawione w opisie patenoowym Stanów Zjednoczonych Ammryki nr 4117128 Jako związki wykazujące działanie farmakologiczne w chorobach sercowo-naczynlowych.
W trakcie prows^i^z^^nla prac nad wynalazkiem przeprowadzono testy ze związkami szczegółowo wymienionymi w cytowanym wyżej amerykańskim opisie patentowym, a w szczególności z 2-etylolub 2-n-butrlk-3-442/2-diθtyliamknoθtokry/bnzeyιto3ultonyko/-enzzofuannem.
Na podstawie wyników tych testów można było stwierdzić, że znane związki podawane psom w dawce 10 mg/kg dożylnie, wykazują tylko słabe działanie οζ antyadreyrrglczne i żadne lub praktycznie żadne diiałanie -anyyadrenergiczne.
N.eoczekiorylr odkryto, ze zastąpienie łańcucha mono- lub dialkilaimykoakkikrykowθgo benzenosullonylo-banzofu^nów lub -bryzktlofeyów łańcuchem αrαlklloimykαakkkkrylorym pozwala otrzymać związki, które wykazują znacznie większe działania - i p-antyedrenergiczne mz znane związki.
Na przykład malkilam ikoaikosybθπzenosl 1 lonylo-^be nzo fura ny lub benzotioleny wykazują w tak małej dawce Jak 0,1 do 1,5 mg/kg prawie całkowite hrmowoaie działania [ł-adrene licznego razem z ważnym działan^m fi -antyrdΓryerglCznyi. Takie bardzo cenne właściwości mtyadrenergiczne znaleziono również w związkach o budowie podobnej do aralkikrmminorlkkksrbenzenosul lonylo-benzo f uaanów i benzo tio fenów, w których część benzo^^m lub benzotlofanu Jest zastąpiona przez inną grupą karbocykliczną lub heterocykliczną. Tym samym, Jedna grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje te związki o wzorze 1 i ich lrΓiecθutrcznie dopuszczalne sole lub N-tlenki, w których Cy, Rr, Rg. R4 i A maj znaczenie podane we wzorze 1, B oznacza grupę -SOg- i Rg oznacza grupą /Alk-Ar.
Szczególnie cenną grupą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku są te związki, w których Rr, r2, R4 i A maj znaczenie podane we wzorze 1, Θ oznacza grupą -SOg-, Rg oznacza grupą -Alk-Ar, Cy oznacza grupą wybraną spośródi grupy iydolizyn-3-ykoweJ, grupy banzofurylowej lub benzotlryylowθr, zwłaszcza 2-R-bryzollr-3-y0oweJ i 2-R-banzot im-3-yooweJ , grupy chinolinylowaj takiej, Jak 2-R-chinoliy-3-ykowaJ, grupy plrkloR”l,2-b_/pirydazyyrikoθr, zwłaszcza 6-R-ρirolo/”i,2bb_7pirydBzyy-5-ykowrJ, grupy pirazolowi ,5-a7pl·rydykoweJ , zwłaszcza 2-R-plrazoloR~i ,5^^piyytl-I-y^ow^t^J , grupy iiidazoOΪ.2-r_7plrydylowθr , zwłaszcza 2-R-iiidazo-<RI,2-a_7plryd-3-ykowaj , grupy 4,5-dihrdrklurrnylower, zwłaszcza 2-R-3,4-dihydroflrrn-3-yloweJ, grupy lrnyloo^r, zwłaszcza 2-R-fenylowej , grupy naftylowej, zwłaszcza S-R-l-naftykooej , grupy ίydolilooer , zwłaszcza 2-R-indol-3-ioowej lub l-Rn-2-R_i ydoki3-ilowθJ.
Podobnie pochodne indolizyny podstawione w pozycji 1 łańcuchem a^oks^^zo^^m, który jest sam podstawiony grupą mono- lub dirlkllrimyoową i które działanie larmakologiczne w dziedzinie chorób sercowo-naczyniowych, są Już znane. W związku z tym można li^ancuski opis patentowy nr 2341578 i Eur. 3. Med. Chem· 1977, 12, nr 4 str. 345-350, które szczegółowo opisują 2-etylo-, 2-n-propylo- lub 2-n-butylo-l-^-ZS-din-ppoopylo- lub 3-di-n-butykoaiiykpΓopokky/-oenyzklo/lndoiizyną ewennualnie dimetylowaną w rodniku benzoioowym. Te znane związki wykazują działanie antyadrenergiczne, które było nie istniejące lub mae, w każdym przypadku zbyt mae, aby mało Jakąś wartość dla terapii.
Inne pochodne monoUckł-o- lub dlalkiko-mmykoaikkksybθnzoikowe są również znane.
Na przykład opisane są w lieeraturze rnoknklkilo- lub dirlklko-mmykoaikoksybθnzkikowe pochodne :
163 114 tiofenu /3. Mad. Chem. V. 13/3/ str. 359-366 /1970/ naftalenu lub dihydronaftalenu /Chin. Thsr. V, 7/5/, str. 369-377/ pirydyny /nng. Chem. V, 59 /283/ etr. 3-13 /1977// tisno 3,2-c pirydyny /Heterocyclaa, V, 22 /5/, str. 1235-1247 /1984// indolu /Eur. 3. Med. Chem. - Chim. Ther. V, 12 /5/ str. 483 - 487 /1977// furanu /opis patentowy francuski nr 2400515/ chromonu /opis patentowy Stanów Zjednoczonych Amseyki nr 4220645/.
Testy przeprowadzone z tymi związkami wykazały, że niektóre z nich wykazuję działanie antyadrenargiczne, lecz bardzo niskie, w każdym przypadku zbyt niskie, aby miało wartość w lecznictwie.
Ponadto znaleziono, że pochodne mono- lub ylalkllαmmrnoβklσStybenzθOlsulfonylowa pozornie podobne do opisanych w opisie patornowym Stanów Zjednoczonych Amθfyki nr 4117128, lecz w których część banzofuranu lub benzotiofenu Jest zastąpiona przez inny pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny, wykazuję bardziej wartościowe własności antyedreriergiczne niż znane pochodne sulfoπyOoe z cytowanego wyżej opisu patentowego lub znane pochodne benzolowe z cytowanych wyżej odnośników.
Na przykład zarfJfstlowarl działanie cC” 1 ^-anntyadranergiczne u psów przy podawaniu im dożylnie dawki od 0,1 do 1,5 mg/kg pochodnych mono- lub dl-akklloamrπoalloksybfnzenoeulfonyOwych o wzorze 1, w którym Cy oznacza grupę innę niż benzofuryIowa lub benzooienylowa, na przykład chimlinyOwę lufa pirolo/ 1,2-b /piyydazynylowę.
Jeszcze innę cennę grupę zwięzków wytwarzanych sposobem według wynalazku sę te związki, w których Rg, Rg, Rg i A maaę znaczenie podane we wzorze 1, B oznacza grupę -SOg- 1 Rg oznacza grupę alkiOwę, z tym ograniczeniem, że Cy jest różne od grupy benzo/”b fUrylowej lub benzo/”b_/tfβnyOweJ .
Szczególnie cennę grupę zwięzków wytwarzanych sposobem według wynalazku sę te zwięzki, w których Rg, Rg, Rg 1 A maaę zmaczamif podane we wzorze 1, 8 oznacza grupę -SO2-, Rg oznacza grupę alkiOwę 1 Cy oznacza grupę wybranę spośród grupy chlnolioyOwθf , zwłaszcza 2-R-chlnolin-3-yOoθf, grupy pirolo/”l,2-b_7pltydazynylloβf, zwłaszcza 6-R-pirolo-g”l,2-b7 pirydazyn^-yloweJ , grupy piΓazoll/”l,5ya_7pirydyOoθf , zwłaszcza 2-R-pirazolo-g_l ,5-ą7prty«i-^-yOwaJ , grupy imOazo/'1,2-a_7piΓyyyOwθf , zwłaszcza 2-R-imidazo-/”l ,2-ą7pr tyd-3yylowaj , grupy 4,5-dihyyrofuramylooθf, zwłaszcza 2-R-4,5-ylhydrofurαπ-3-'tlowej , grupy 4,5-yihyyrlfurymylloef, zwłaszcza 2-R-4,5-ylhydrofuryn-3-tlooθf, grupy indenowej , zwłaszcza 2-R-indol-3-llooeJ , i lowej , grupy indolizyn-3-yOwaJ ·
Dodatkowo stwierdzono, że działanie hamujęce transport wapnia zwięzków wytwarzanych sposobem według wynalazku Jest co najmniej równe, Jeżeli, nie większe niż obserwowano w testach przeprowadzonych ze znanymi zwięzkami. W przeciwieństwie do znanych zwięzków, dla zwięzków wytwarzanych sposobem według wynalazku moniwe Jest przedstawienie widma farmakologicznego ujawniającego składniki artywapriowa i c£ - i fl)-antyadrθnargiczna ze zrównoważonę intensywnością, która Jest wartośclę terapeutyczną, na przykład przy leczeniu anginy.
Jak zostało szczegółowo przedstawione przez R. Chaaliera w Bruxelles nr 9, wrzesień 1969, str. 543 - 560, przyjęte Jest, ze leczenie lekeem 7rzac0wangroowym dopuszcza reakcje naczyniowo-sercowe typu antagonizowania antyαyrenergicznego. W tym celu proponuje się środki zdolne do blokowania cC-receptorów.
Jednakże kliniczne stosowanie takich zwięzkfa do leczenia anginy pozostało nieskuteczne, prawdopodobnie ze względu na fakt, ze antagor^ista oC-receptora indukuje tylko częściowę neuuralizację układu adrenergicznego i aktywność jg-eecaptorów pozostaje nietknięta.
W samej rzeczy większość niepożądanych objawów hamoOynmαmcznych1 które występuję u pacjentów dotkniętych dusznicę boles^ podczas bolesnych napadów sę głównie sercowe i tconsekwanmie otiejrnują f-receptory.
(^wwoOgO proponuje się leczenie lekami, które sę antagonistami receptorów /3-adrener
163 114 glcznych. Te zwięzki, które maję pierwotne znaczenie kliniczne, zmniejęzaję napady duszności przez zmnnajszsnle pracy serca poprzez zwolnienie liczby skurczów serce. Osdnakża nie następuje zmnnsjszenis odporności naczyń obwodowych, która na odwrót zwiększa się przez uwolnienie ^nnap^ci-a.
Mimo to leczenie tymi lekami moodfikuje niektóre wielkości hemodynamiczne w kierunku, który przy podstawowym poziomie zmnejsza wartość tych leków dla pacjentów z dusznicę bolasnę w szczególności i dla pacjentów z chorobami serce ogólnie.
□ ażell. rozważa się antyadrenergiczny aspał(t środków y3bblokjJęcych, Jest Jasie, że tylko częstoskurcz 1 wzrost siły 1 szybkości skurczów serca możne unieszkodliwić, na nadc^n^nie tętnicze lbaJmukęce stymulacJJ cC-receptorów y^-nnaagonisty ni.e działej^
Faktycznie chociaż zaburzenie sercowo-n-cz^iowe wywołane przez stymulację yS-eace^orów sę bardziej szkodliwe dla pacjentów chorych na dusznicę bolesna, to prawdę Jest, że nadciśnienie tętnicze również odgrywa tu znacznę rolę.
Poza tym Ibl^owanie /^-rscafjtorów pociła za sobę ryzyko pozbawienia pacjenta ponoazęcego skutki niewydolności serca, mechanizmu wy ^wonu ęcego, który zwykle przynosi ograniczenie niewydolności kręzenia.
Mechanizm odruchowy, którego główna część układowa ustala stosowanie ścieżki układu y3 -adranargicziego, prowadzi w szczególności do zwiększenia siły i szybkości skurczów serca. W OonsθkwaenJj, Jeżeli układ jest blokowany, pacjent cierpięcy na niewydolność serca doznaje pogorszenia czynnościowego załamania. Logiczne jest rozważenie, że stosowanie środ^ yj-b^kujęcago, któ^e^go <^1^^^ jest czyste i całkowite będzie zawsze zwijane z ryzykiem pobudzenia czynności serca.
Zrozumiałe staje się niewymagani.e zupełnych własności CC - l-ut» y3-nntggoniβtycznych, które mogę wywołać dane kliniczne efekty uboczne. Bardziej logiczne okazuje się dężenia do złagodzenia raczej niz wyeliminowania zaburzeń sercowo-naczyniowych, które charakteryzuję się ogólnie na<pobuUliaoέcla układu adrenergicznego.
Zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku sę ldpowaθdniθ, ponieważ wykazuję niazkpa^- własności C)- i j3-adΓθnargiczia. Można zatem uważ-ć Je, nie za środki ^-blo^J^ ce, lecz za alrano-dθac1eΓatoΓy, to znaczy czuciowe aitagonisty reakcji. óC. - i β -adranergicznych, potancialnia pozbawione wad podanych powyżej Ha środków fl3bblokuJęcych.
Ponadto składnik hamukacy wapń pokazany w zwiężkach wytwarzanych sposobem według wynalazku będzie działał Jako wyjatkoae uzupełnienie widma farmakologicznego ich ΙζΙ-Ι-^sarcowo-i-czynilaegl.
Faktycznie wi-llmo, z- transport jonów wapni- Jest Jednym z głównych składników potencjannego działania w komórkach serc- i w konsakweenci t-n transport odgrywa podstawowę rolę w przewodzeniu elektrycznym, Jak również w zaburzeniach, która mogę występić w nim /arytmia/. Poza tym wiadomo, za Jony wapnia sę zwlęzana ze sprzężeniem pobudzajaco-kurczęcyi, która reguluje stopień zwężania naczyń w mięśniu gładkim 1 w tych samych przypadkach odgrywa krytycznę rolę w napadach dusznicy bolesnej
Zwięzki, które sę antagonistami, wapnia dzi-łaję na poziomie błony komórkowej przez sθlθkrywię ochronę wapnia przed uczastniciwθm w procesie zwężania w komórce tętniczej.
Obecnie staje się coraz bardziej Jasne, że kliniczne rezultaty otrzymane przez kombinację inhibi.D^^w wapnia 1 inhibi.D^^w f/i--ddtiaθggl.zinych sę ^psze, niż gdy każ^ inhibitor Jest stosowany oddzielnie /J.A. M. A. 19B2, 247 , str. 1911 - 1917/.
Okazuje się ponadto, ze ża^e śroHi β -bllouJęce, które wyw^raję oprócz tego znaczęce ΙζΙ-Ι-Ηι hamukęce w odniesieniu do transportu wapnia nia występuję w obecnym czasie.
Z tego punktu widzenia zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku ma-ęce zarówno skłalnik antywapnloay, Jak i s0^^,0 c£ - i Ji -an ty-Hene^ iczny balę wartościę podst-wowę, ponieważ nadaję się do bardziej rozległego stosowania terapeutycznego niż sam środek
Ji -blokujęcy lub sam inhibitor wapnia.
Zwięzki wytwarzana sposobem według ^^f^^lazku ma-ę składnik Cc- 1 f/3-inryddeeπθrgicznr wzmocniony przez efekt oszczędnościowy tlenu,,który może wywołać efekt terapeutyczny u ludzi z zespołem dusznicy bolesnej wysiłkowa^ którzy ponadto mogę być leczeni tradycyjnymi
163 114 środkami ^--blokującymi. Jednakże główna zaleta tych związków związana Jest z faktem, że mogą one na skutek działania antywrepnlowego być stosowane w beczeniu dua;:ni.cy bolesnej w stania spoczynku, zespołu indukowanego przez skurcz w naczynbacn wieńcowych, który obecnie Jest zwalczany przez związki takie. Jak diltizeam, verapamll lub nlfadipina.
Związki wytwarzana sposobem według wynalazku okazują sią być zdobna do indukowania zasadniczo zwiększonego przepływu w naczyniach wiańcowycn.
Wyniki testów farmakologicznych przeprowadzonych w celu oznaczenia właściwości sercowonaczyniowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku przedstawiono poniżej.
I· Właściwości hamowania wapnia
Właściwości hamujące transport wapnia na poziomie błony, wykazywane przez związki wytwarzane sposobem według wynalazku, przedstawiono marząc ich działanie antagliiatyczie w odniesieniu do zwężającej sią odpowiednio na depolaryzacją wywołaną potasem na wyodrąbnionych tątnicech szczura. Stwierdzono, ża depolaryzacja błony mięśni gładkich przez potas czyni tą ostatnią przepuszczalną dla wapnia pozakomórklaegl 1 indukuje kurczenie alą mięśni.
W kon8θkwaanJi mierzenia hamowwnia zwężającej sią odpowwadzi na depolaryzacją przez potas lub mierzenie rozluźniania fonicznego kurczenia sią w na depolaryzacją przez potas może stanowić oceną siły związku Jako inhibitora przepuszczalności błony dla Jonów Ca**· Stosowano naetąpującą techniką pomiaru i
Pątnicą usunięto z samców szczurów Wistar o wadze około 300 g 1 pociąto w paski o długości około 40 mm 1 szerokości 3 mm.
Te fragmenty umieszczono w 25 ml wyodΓębiioiago narządu zawierającego modyfikowany roztwór Krebsa-wodorowęglan /112 mM NaCC, 5 mM KCl, 25 mM NaHCOg, 1 mM KHgP04, 1,2 mM MgS04,
2,5 mM CaCl? 11,5 mM glukozy, woda destylowana do 1000 ml/, przez który przepuszczano strumień 5-7% dwuJlenku węgla w tlenie 1 utrzymywano temperaturą 37 °C. Preparat przyłączony do mikroczuunika do pomiaru nacisku 1 zwężającą aią odpowiedź zaraje8toawano po wzyyociθnlJ w przyrządzie rejastuujęcym.
Oo preparatu stosowano rozciąganie 2 g. Rozciągania utΓzyyywenl przez 60 minut w modyfklawanyy roztworze Krebsa-wodorowęglanu, a nastąpnle indukowano kurczenia zαatępując roztwór Krabaa-wldorlwęglαnu przez roztwór potasu-Krebsa /17 mM NaCC, 100 mM KCl, 25 mM NaHC03, 1 mi KH2P04, 1,2 mM MgS04, 2,5 mM CaCl?, 11,5 mM glukozy 1 woda deatyloaana do 1000 ml/. Gdy zwężające sią odpowiedź preparatu staje sią powaarzalna, do kąpieli wprowadzono podaną ilość związku wytwarzanego sposobem według wynalazku. 60 minut później indukowano nowy akurcz przez depolaryzacją potasem.
Wynnki otrzymane w eksperymencie wyrażono nastąpnie Jako procent maksymalnego efektu kurczenia przed inkubacją z badaną substancją.
Jako przykładowo uzyskano iaβtąpujJca wyniki stosując związki o wzorze 1 w postaci zasady, w postaci chlorowodorku lub w postaci szczawianu. Wyr^nki zastawiono w Tablicach I-III.
Tablica I Związki o wzorze ogólnym 58
--------1! Związek' 1 z przy- 1 { kładu J cz k Δ„, 1 % yyk8yl]lyliaqo e^^u ; ! io6m ! io*7m ! 1 III kurczenia
10_8M T” 1 1 1 -9 i 10 Μ 1
L..I—-i 2 3. Τ- Ι 4 τ- ι 5 —τ— 1 6 ·τ· 1 7
! xx ! 1 1 wzór 59 ! -N/n-C^g/2 1 1 l 22,4 i 1 1 67,3 i 1 - 1 - I
! XXI ! 1 1 wzór 59 i wzór 61 I 1 1 | 3.7 1 1 54 1 1 89,7 1 1 -
! xvi ! 1 1 wzór 60 ! -N/n-C^Ą 1 1 1 0 1 1 | 18,9 1 1 1 83 1 1 | -
{ XVII 1 raór 60 J wzór 61 1 1 1 0 1 1 1 15,1 1 1 1 67,1 1 1 1 84,9 j
j χνίΣΣ J wzór 1 60 } -NH-C/CH3/3, 1 1 1 13,2 1 1 1 b6,5 1 1 1 84 1 1 1 -
i XXII i wzór 62 i wzór 61 1 1 - 1 1 0 lB.i 1 1 68,1
1--------1- 1 1 1 J__
163 114
Tablice 1 - clęg dalszy
!---1 —i J IX 2 wzór 63 1 4- 1 1 _ _________3 !l 4 21.4 nr· n— 1 1 l 5 73,7 —r. 1 4-f— 1 ł 1 4 Τ“Γ~ 1 l t l -4 1 l 1
wzór 61 1 1
X wzór 63 1 1 -N/n-C4H^2 1 1 1 32,4 1 1 1 85.3 1 1 ł - i i l 1 1
XI I wzór 64 wzór 65 -N/n-C4H^2 wzór 61 1 1 1 1 1 1 47,5 1 1 1 1 1 1 64,8 9,5 t ł ł 1 1 1 34,1 « i 68.7 l i i i i i
XII wzór 66 wzór 61 1 1 2.6 1 1 | 19,7 1 ł I 60,4 ! 81.7 l 1 l i
XIII wzór 67 wzór 61 1 1 1 9.3 1 1 1 38,3 1 1 1 80,9 i i 1 l i
XIV wzór 68 wzór 61 1 1 1 9,7 1 1 1 45,3 t 1 1 68,9 i * 1 l
XV wzór 69 wzór 61 ł 1 1 36,8 1 1 1 59 1 1 76 I _ l i 1 |
XIX wzór 70 wzór 61 1 1 9.2 1 1 l 66,7 1 ł 1 78,3 i 1 l 1 l
XXIII wzór 70 wzór 61 1 1 1 - 1 1 1 43,2 1 1 1 86 J 99,8 1 l i
XXIV wzór 70 -N/n-C^jg^ 1 t 1 4.0 1 1 1 59,4 1 1 1 90,3 i ł
XXV LX wzór 70 wzór 71 -NH-C/CH.-yg wzór 61 1 1 1 1 1 1 10,3 3,7 1 1 l 1 1 77,9 21,7 1 1 1 1 1 1 94.3 59.3 l _ l ! 93.3 l l i i I l i
LXI wzór 71 -N-Zn-^HgĄ 1 1 1 - 1 1 1 43,2 1 I 1 - } 99,1 i i 1
IX wzór 72 wzór 61 1 1 1 16,8 1 1 1 62,8 1 1 1 83,3 l i
i LXIII wzór 73 -N-/n-C4H^2 1 1 1 4,2 1 1 1 43,4 1 1 85,1 l _ l i i i
LV wzór 74 wzór 61 1 1 0 1 1 | 5.1 1 1 I 34,5 ! 71,4 i i i
LU wzór 81 -N-/n-C4R/2 1 1 1 4.9 1 1 1 37,4 1 1 1 66,0 1 l i i i
LVI i«ór 74 -N-gn-C^gĄ ł 1 1 0 1 1 1 15,1 1 1 1 71,0 { 94.6 i i
XXXIV wzór 66 wzór 76 1 1 1 9,7 1 1 1 11.2 1 1 61,9 ! 97,0 i 1 l
XXXVI wzór 66 wzór 77 1 ł 0 1 1 | 21,3 1 1 l 56,9 l _ l ł l i
LXVI wzór 75 wzór 61 1 1 l 59,8 1 1 1 68.7 1 l l 91.4 1 l i i i
LXX wzór 78 -N-/n-C4H^2 1 1 1 13,7 1 1 1 66,7 i I l 90,6 i I * I 1 l I
LXXII wzór 79 -N-/n-C4H9/2 1 1 1 10,0 1 1 38,7 i i 1 75,8 1 l i i
XLI wzór 70 1 wzór 80 1 1 13,6 1 1 | 50.6 l i i 81,4 l i i i i
LXVII wzór 75 1 1 -N-/n-C4H^2 1 1 1 66,2 1 1 1 77,5 i ł l 85,7 i i i i i 1 l
LVII wzór 74 1 1 wzór 76 ł 1 1 - 1 1 1 11,8 i 1 l 25,0 } 91.8
LYIII wzór 74 1 1 -NHC-gCH-j/g 1 1 1 8.1 1 1 1 51,7 I l i 84,5 l _ l i i i
LXIX wzór 82 1 1 1 -N-Zn-^H^ 1 1 1 5,8 1 1 l 16,8 i i i 54.6 l 75,3 l i i i
LXVIII wzór 82 1 1 -nh-c-/ch3/3 1 1 1 5,4 1 1 1 28,1 i i i 76,1 J 92.5 i i i
LXIV wzór 71 1 1 1 -hh-c-/ch3/3 ł 1 1 2.7 1 1 1 52,2 i ł l 92,3 l * i i
LXII wzór 73 1 1 1 wzór 61 1 1 1 - 1 1 1 6,0 i i 66,1 { 94,8 l i i i
LI wzór 81 1 1 1 wzór 61 1 1 - 1 ł l 11.9 ł l i 62,9 ! 83,6 l i i 1 l i 1
LIX wzór 83 1 1 1 1 1 1 wzór 77 1 1 1 1 1 1 ....J_. 1 1 1 1 1 1 .J-. ł l i i 1 1 __L. 41.1 1 l * l I 1 1
l i
163 114
Tablice II Związki o wzorze ogólnym 56
Związek -—ir-— 1 i Cy 1 n _—r— 1 Λ il· % maksymalnego efektu kurczenia Am 1 _ ju.
i z przy| kładu 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 IO6 ---1’ M { 1 10“7M 1 1o-e i μ ! 1 10~9M
i XXXV i wzór 67 1 2 i 1 wz<łr 76 i - 1 1 4.7 1 53, 3 83,9
}XXXVII J wzór 67 J 2 1 1 wzór 61 J - 1 1 11.1 | 53. 9 ! -
ί XX(XIH i wz<5r 67 1 4 1 1 wzór 76 i 3,8 1 i 31,5 ! 61, 0 { 80,8
; xxxix ' wzór 67 1 4 1 wzór 61 J - 1 1 33,6 J 53. 1 i -
1 1 1 L ___.______(L_ J. __1 ____ Λ
T a b 1 1 c a III
Związki o wzorze ogólnym 57
ί Związek J z przy kładu ! Cy i 1 I 1 1 B* 1 Am L 1 1 1 | % maksym, afektu kurczenia_________ 105M 1 1O-6M ί 10-7m I 1
!_ 1 , __ 1 3~ 1 1 - 5 6~* Γ — --
““Λ· — -r-
[ V J wzór 64 J 1 -so2- 1 iraór 61 1 1 33,3 1 J 81,7 1 1 1 87,5
i IV i wzór 84 1 1 i | -so2- 1 -N/n-C4Hg/2 1 1 t 37 1 1 1 84.7 1 1 1 88,9
1 VIII i wzór 84 1 i 1 -so2- ! nh-c/ch3/3 1 1 l 70,6 1 1 l 87,1 1 I | -
vi wzór 85 1 i 1 -so2- 1 -N/n-C4H^2 1 1 1 20,2 1 1 1 75,5 1 i 1 89,7
; vi J wzór 85 1 i -SO2- 1 wzór 61 1 1 1 14 1 1 1 70,7 1 1 1 88
i II J wzór 85 -s- 1 -N/n-C4^^2 1 « 1 | 2.6 1 1 1 | 58 1 I i 1 86,2
1 IH i wzór 85 -s- 1 wzór 61 1 1 1 3.1 1 1 69 1 i 85
i wzór 86 -s- 1 wzór 61 1 1 1 3,0 1 1 1 64,2 1 i | 85,4
J XXVIII J wzór 87 -SO2- * wzór 61 1 1 1 19,2 1 1 t 73.1 1 j 1 86,6
i XX VH i wzór 87 -s- i* wzór 61 1 1 1 6.7 1 1 1 55,0 1 1 1 90,2
1 XXI i wzór 88 1 1 1 -SO2- 1 wzór 61 1 1 - 1 1 | 26,9 i i 1 79,6
J LKIII J wzór 69 1 1 1 -SO2-- 1 -N-Zn^HgĄ 1 1 - 1 1 1 50.7 1 i 1 86,2
J XL.III J wzór 89 1 1 1 -SO2- 1 wzór 61 23,5 1 1 1 66,7 1 1 1 87,5
i XLII i wzór 52 1 i | -SO2- 1 wzór 61 65,8 1 1 1 92.4 1 1 i 87,3
1 XLVI i wziir 53 1 i I -SO2- 1 «ór 61 15,1 1 1 l 62,5 i i I 87,6
J LXV J wzór 73 1 J 1 -SO2- 1 -NHC/CH3/3 - 1 1 1 32,0 1 ! 1 83,3
i LXXI i wzór 53 1 i | -sd2- 1 -N“/n-C4H^72 1 38,6 1 I 79.3 1 1 1 90,4
i XXVI i wzór 87 1 i -so2- 1 wzór 61 1 19,2 1 1 73,1 1 1 86,6
A._______ 1 1 1
Dla porównania otrzymano następujące wyniki ze znanymi związkami, które zestawiono
w tabiCcach IV 1 V.
T a b 1 c β IV
Związki o w^^^ze 54
i Związek 1 1 1 R 1 1 I 1 % maks. efektu 1 kurczenia 10~6M i 1O'7M 1 1 1 1 10“ 8m !
! A 1 1 1 n-C 4H9 - i 1 1 25 1 1 1 60,3 i 1 1 84,3 1 1 1
! B L........ 1 1 -C2 H5 1 1 1 52.2 1 i 1 84,9 1 1 1 ...I.... - 1 1 1
163 114
Tablica V Związki o wzorze 55
!Związek “V 1 R [ R1 —Γ 1 R2 —r- t Am i| % maks.afektu kurczenia i
1 1 1 1 1 1 1 ί 10_6M I 107M !
L . J 1- - —J. - ____ _J
! c 1 1 1 1 1 H 1 1 1 H 1 1 -N/r^HgĄ } 25,0 i 1 1 74,4 J
ί 0 -°2H5 1 1 1 ch3 1 1 1 CH3 -N/n-^Hg^ ! 19»3 1 • 1 1 64,7 {
i E -°2H5 1 1 1 H 1 1 1 H -N/r-03Hy/2 ‘ 37,9 t 1 1 89,1 '
II. Właściwość i artyadramrgiczna
Przedmiotem testu Jest oznaczania zdolności związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do redukcji wzrostu ciśnienia krwi indukowanego apinefryną /efekt anty- oC/ 1 przyśpieszanie skurczów serca lndukowenego ^oprenaliną /efekt anty - J?>f u psów, która uprzednio znieczulono pantobarbitalem 1 którym wkroplono atropiną.
Dla każdego psa najpierw ustalono dawką apinefryny /od 3 do 10 zug/kg/( która indukowała powtarzalny wzrost ciśnienia krwi około 133,10 Pa 1 dawką lzoprenaliny Jod 1 do 2 /ug/kg/, która indukowała powtarzalny wzrost szybkości skurczów serca około 70 udarzeń/mlr. Dawką epinafryny 1 lzoprenaliny oznaczoną w ten sposób wstrzykiwano alternatywnie co 10 minut i po dwóch kolejnych odniesieniach uzyskano reakcją 1 ilość badanego związku podawano dożylnie. Efekt anty-c£
Zare^i^etrw^^no procentową redukcją nadciśnienia wywołaną przez badany związek w porów2 naniu z nadciśnieniem uprzednio otrzymanym /około 133.10 PoJ.
Efekt enty-yj
Zarljθstrowanr procentową redukcją przyśpieszania skurczów serca wywołaną przez badany związek w porównaniu z cząst^^^ze^i zmierzonym uprzednio /około 70 uderzeń/.
W obu przypadkach wyniki obniżenie ciśnienia krwi lub zmnrθJβzlnia szybkości skurczów serca wyrażono w nastąpi: jący sposób:
♦ dla zmnlaj szerla 5C% ♦ ♦ dla zmniejszania / 50% ♦♦♦ dla zmneeszania prawie całkowitego.
Otrzymam wynrki przedstawiono w Tablicy VI.
Tab 1 1 c a VI
Związek 1 Dawlta /mg/kg/ 1 1 Efekt anty-cC. - T1 Efekt anty-y3
| z przykładu 1 - _ł - 1 1 X
1 1 - -1 - 2 - k- 3 T __i- 4
r· 1 ' Γ' - I
I 1 ! 0,13 1 1 ♦♦♦ 1 1 ♦♦
V 1 1 11.2 1 1 ♦ ♦ 1 ♦ ♦
IX 1 J 10,1 1 ł ♦♦♦ 1 1 ♦ ♦
X 1 ! 4,9 1 1 ♦ 1 1 ♦ ♦
XI 1 1 5,89 1 1 ♦ ♦ 1 1 ♦♦
XII 1 1 0,1 1 1 ♦♦♦ 1 1 ♦
XIII J | 1.3 1 | ♦♦♦ 1 | ♦
XIV 1 ! 0,6 1 1 ♦♦♦ i 1 ♦♦
XV 1 1 1,2 1 1 ♦♦♦ 1 1 ♦♦
XVI 1 i 0,12 1 1 ♦♦ 1 1 ♦
XVII 1 1 0,13 1 1 ♦♦♦ 1 1 ♦♦
XVIII j 1 0,52 1 1 ♦♦ 1 1 ♦
XIX i i 3 1 1 ♦♦♦ 1 1 ♦♦
163 114
Tablica VI - cięg dalszy
f-— 1 1 1 2 ... . -r -- — ____ 3 ------k---- u - L 4
XX 1 1 1 1.2 T * -- ♦ ♦ ♦ 1 1 ♦
XXI 1 1 1.3 ♦ ♦♦ 1 | ♦
XXII 1 1 0.13 1 1 1 ♦
X(III 1 1 3 1 ♦ ♦♦ 1 1
|_ LX 1 1 1 -- -JL_ - 0.12 . —J. . ♦ ♦♦ 1 1 1
Ola porównania w Tablicy VII podano efekty antladronorglczna wykazywana przez znane
związki.
Tablica VII
Zwięzek i Danka /mg/kg/ 1 ’ Efekt anty-cZ, 1 i. 1 1 1 _____ Efekt anty-/3
A ! ίο 1 I ♦ 1 1 | 0
B ! 10 i *** 1 1 ♦
C ! io ł i ♦ 1 1 0
0 ! 10 1 * 1 1 ♦
E ! io 1 ♦ 1 1 ♦ ♦
FX ! 10 1 1 1 1 1 1 1 1 0
X- 2-e tylo- i-14-/3-/d i-ribbutyloam ino-propylokay/banzo lloj-irOol izyna
Ta wyniki wskazuj, że zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazuję znacznie większe działania cC i - antyadrenargiczna niż zwięzki znana.
Środki lecznicze wytwarzane za zwięzk<w otrzymywanych sposobem według wynalazku mogę być w dowo^aj postaci odpowiedniej do podawania w leczeniu ludzi lub zwierząt. Dawki Jednostkowe do podawania pacjamom mogę być w postaci, na przykład powlekanych lub niepowlakenych tabletek, kapsułek w twardej lub miękkiej żelatynie, opakowanego proszku, zawiesiny lub syropu do podawania doustnego, czopków do podawania doodbytniczego lub roztworu lub zawiesiny do podawania pozaJelllowogo.
Środki lecznicze wytwarzane ze związków otrzymywanych sposobem według i^nalazku mogę zawierać w dawce jednostkowej na przykład od 50 do 500 mg składnika aktywnego przy podawaniu doustnym, od 50 do 200 mg składnika aktywnego przy podawaniu doodbytniczym 1 od 50 do 150 mg składnika aktywnego przy podawaniu pozaJeliliwyy.
W zależności od wybranego sposobu podawania środki do stosowania weterynaryjnego wytwarza się przez połęczanie co najmniej Jednego zo zwięzków o ^^orze 1 lub nietoksycznej soli addycyjnej tego zwięzku z odpowiednim uehiculum, przy czym ton ostatni składnik obejmuJe co najmniej Jednę substancję wybranę spośród i laktozy, skrobi, talku, stearynianu magnezu, pollilnyllplrllidonu, kwasu alginowego, krzemionki koloidalnej , wody destylowano, alkoholu benzylowego lub środków słodzęcych. Następujęce przykłady ilustruję wynalazek nle ograniczajęc jago zakresu.
Przykład I. Sposób wytwarzania szczawianu 2-izopropylo-3-/4- j 3-/N-matyloN-/3,4^0οι^βυ- Jjf -fsne tylo/ymlno/pΓoplloksl J oenzsnooulfonyΟ/ϊ^οΙΙςυι1 /SR 33700 A/ a/ Sposób wytwarzania i-aooksykarbonylo-2-izopΓopylo-3-44-oβloUsyOθnzenosulflnylo/ lndol^^y.
Do 114 ml 1,2-dichOt-ostanu dodano i rozpuszczono 13,4 g /0,058 moO/ 1-karOoatoksy-2-lzopropllolπdollzynl i 12,7 g /0.061 cnlorku 4-yθtoksllanzθnolulflny.l.l. Roztwór mieszano 1 chłodzono do 0°C podczas dodawania 23 g /0,174 mmoa/ chlorku glinu małymi porcjami.
Oodawwnla zakończono po 30 minutach i mieszaninę pozostawiono, aby wróciła do temperatury pokojowej przoz 4 godziny. Następnie mieszaninę wylano do lodu 1 dodano 20 ml stę20
163 114 żonego kwasu solnego· Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut 1 warstwę organiczną zdekantowano i przemyto trzema porcjami wody. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodu 1 wyodrębniono pod próżnię otrzymując 24,8 g czarnego oleju /wydajność teoretyczne 23,28 g/·
Olej oczyszczano w kolumnie wypełnionej krzemionkę stosujęc Jako eluent najpierw n-heksan/
10% octan etylu, a następnie n-heksan/2C% octan etylu.
W ten sposób otrzymano 3,25 g l-etokaykarbonylo-2-izppropylo-3-/4-metokaybenzeno8ulfonylo/in^Hzyny w po9taci białej stałej substancj i o temperaturze topienia ^3-1041^ /heksan/ chlorek metylenu/. Wydajność procesu wynoasła 13,95%.
b/ Sposób wytwarzania l-karbrkky-2-izopropylo-3-/-hl-drokβy-benitno8klfonylo/ln-olizyny
W 100 ml chlorku metylenu 1 25 ml atanotlrlu zawieszono 6,7 g/0,050 chlorku glinu. Zawlaslnę mieszano 1 c^o^ono do 0°C podczas (dorwania 2,5 g Jetoks^arlionylooS-izopropylr-3-/4-metoksybθnzθnorklforylorindolizyny w chlorku Mt)^l>anu, Dodawanie trwało około 15 minut. Mieszaninę reakcyjnę pozostawiono, eby wróciła do temperatury pokojowej 1 utrzymywano w tej temperaturze przez 45 minut. Po wylaniu do lodu dodano 5 ml stężonego kwasu solnego podczas mieszenia i ekstrahowano dwiema porcjami eteru etylowego. Ekstrakty eterowe zabrano i przemyto trzema porcjami po 30 ml 10% wodnego roztworu węglanu sodu. Fazę wodnę zakwaszono i obserwowano wy^ęcenie się osadu.
W ten sposób otrzymano 1 g surowej i-kaΓboOkl-2-iropropyro-3-/4-h-droSlybot^zaorsυlfrollo/indolilynl w postaci beżowej stałej ^basennci. Wydajność procesu wynoosła 44,6%.
c/ Sposób wytwarzania 2-lzopΓopylo-3-/4hlydrok8ybanztnorkUionylorlndollzlnl·
Przez 2 minuty ogrzewano 1 g /2,78.10 miioa/ l-karboksy-2-izopropylo-3-/4-hydrrkslbθnzθnorklfonylo/indolizyny w temperaturze 200°C. Tak otrzymaną ciarną ^zoetaJ^ umieszczono w chlorku (□medlemu i nieznaczny osad usunięto przez filtaecję. Przasącz odparowano otrzymujęc 0,8 g bręzowego oleju /wydajność teoretyczna 0,877 g/. Olej oczyszczano na kolumnie wypełnionej krzemionkę, stosujęc Jako eluent mieszaninę chlorku me^lenu i octanu etylu w stosunku 95:5. Otrzymano 0,6 g zielonego oleju.
W ten sposób otrzymano 2-izopropylr-3-/-hl-drokβybenzano8ulfonylo/lodolizyną z wydaanościę 68,4%. Czystość produktu wyno^ła 97,5%.
b/ Sposób wytwarzanie szczawianu 2-izrprrpylo-3-/4- £ 3-/N-yθtylo-N-/3,4-dymatr0klβ-faoatylo/aylnr/propyloksy J fcienzenooslton^Goindolizyny
W temperaturze pokojowej mieszano 0,510 g /1,57.10-3 mole ^-^opro^J^-^-hydro0^benzenoosUionollrlndolizlny, 0,5 g węglanu potasu i 5 ml di^^t'^^os:^l.fot^^r^^u przez 30 minut.
_3
Oo tej mieszaniny dodano 0,524 g /1,45.10 yora/ kwasu l-chloro-3-/N-matylo-N-/3.ś-lmmetok sy- /3 -tθnθlyro/ymOro/proaoro^zczawlowago. Mieszanie kontynuowano przez 16 godzin w temperaturze po^^wce · a nastanie 2 godziny w tam^θr^t:uria 5°°C· Oimetylo9ulfrtlenao usunięto pod próżnię i pozostałość umyesiczooo w woddze. Następnie mieszaninę reakcyjnę dwuukotnie ekstrahowaoo octanem etylu. Po ekstrakcci, ekstrakty dwa razy przemyto wodę 1 wysuszono nad siarczonom sodu. Po filtracji ptitsącz odparowano pod próżnię otrzymujęc 0,845 g bursztynowego oleju. Olej oczyszczono na kolumnie wypasionej krzemionkę, stosujęc Jako el^oty octan etylu zawiera jęcy najpierw 5%, potem 10% a następnie 20% (ηθ^ηο^ 1 otrzymano 0,f583g żę-roegr produktu w postaci wolnej zasady. Wydajność procesu wyno^ła 74% a czystość produktu 99,4%.
Szczawian o^^mano stosujęc 0,530 g zasady i eterowy roztwór kwesu szczawiowego. Szczawian krystaiirowanr z mieszaniny octanu etylu, metanolu 1 eteru etylowego.
W ten sposób otT^n^no 0,473 g szjirwirou 2-izopropylo/3-/4- £ 3-/N-mθtylo-N-/3,4-dyyato0^- β -fenetylo/amino/-proplirkky J benzenorkuionylo/iodollzyny w p^^tad białeJ stałej substancci o temperaturze topnienie 135-137°C.
Przykład II. Sposób wytwarzania diszczawianu 4- £ 4-/3--dinnbUulyrαamino/ptopylooey/f0ottylojptlydyny /SR 33683 A/. a/ Sposób wytwarzania 4-/4-l^ydtoksyf any^t ir/pilydynl
Mieszaninę 0,0386 mola chlorowodorku 4-/4-metrkky-faoylotio/prl-dyny w 100 ml 47% kwasu bΓnyrwo-rrrwago ogrzewano -o wrzenia przez 6 godzin. Nadmiar kwasu bromrwodorrwegr oddaety163 114 lowano stosujęc wyparkę rotacyjnę 1 pozostałość umieszczono w wodzie. Roztwór dwa razy przemyto eterem etylowym 1 zobojętniono wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Utworzony osad odsęczono, przemyto wodę i wysuszono pod próżnię w temperaturze 60°C. W ten sposób otrzymano 4-/4-hydroksyfenylotio/pirydynę z wydajnościę 96%, o tem^ere^turze topnienie 24O°C /heptan/izopropanol 6/4/.
b/ Sposób wytwarzania Hszczswianu 4- £4-/3-/di--buurllJamlno/prlpylokky/fθnyrolioJ pirydyny
Roztwór 0,014 mola 4-/4-hydΓokayfanylotll/pirydyny i 3 g drobno pokruszonego bezwodnego potasu w 50 ml di^^f^^osu^l^otaer^k^u mieszano przez 30 mr^ut, Do tego roztworu dodano
0,016 mole l-chloro-3-/di-n-but/Joamilo/plppanu i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę raakcyjnę wylano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Fazę organicznę przemyto wodę, wysuszono nad siarczanem sodu i przesączono. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano olej, który oczyszczano chromaJooraJicznia na kolumnie wypełnionej krzemionkę, stosujęc metanol Jako elusnt. O:r^^aanl żędany związek w postaci wolnej zasady i przekształcono go w szczawian dodajęc do niego eterowy roztwór kwasu szczawiowego.
W ten sposób ^r^mano di-szczawian -4- £ 4-/3-/di-nbburyloamino/propyloksyrfθπyrotioj pirydyny o temperaturze topnienie 153°C /etanol/. Wydajność procesu wynossła 80%.
Przykład IH. Postępujęc w sposób opisany w Przykładzie II otΓzaaJno 4-/4^3/N-maJyro-N-/3,4-/lmetoksy- fi -fθnatylo/amino/propyllksyJ fanylotio/prr/dynr o temperaturze topnienia 15O°C /etanol/.
Przyk ład IV. Sposób wytwarzania szczawianu 2- £ 4-/3-/di-n-burylαmminl/propyloksrbanzθnosslflnylo J pirydyny /SR 33692 A/.
a/ Sposób wytwarzanie 2-/4maιatoksybenzθnoleJfonylo/pirydyny
W 200 ml dichlorometanu rozpuszczono 0,052 mola chlorowodorku 2-//4amatlk8yfany^/tio/ pirydyny. Do tego roztworu ochłodzonego uprzednio do 0°C okroplonl roztwór 0,156 mola kwasu 3-chlolo-a/baθnzoθsowego w 200 ml dichlorometanu, podczas mieszania. Mieszaninę reekcyjnę mieszano Jeszcze przez 15 minut w temperaturze °°C, a następie temperaturę dlprloadilno do 25°C. ^eszaninę przemyto wldnym roztworem węglanu sodu, e następnie wodę. Fazę orga» nicznę wysuszono ned bezwodnym eiarcaanθa sodu, przesęczono 1 pria/astylowαno stosujęc wyparkę rotacyjnę. Otrzymanę pozostałość oczyszczano przez chrommJolraflę kolumnowę na krzemionce, stosujęc Jako eluent mieszaninę 1,2-dichloroetanu 1 octanu etylu w stosunku 95/5.
W ten sposób otrzymano 2-/4a[natoksy-benienosulfonylo/piΓydynę o taa^Ptί^^urza topnienie 112°C /^opropanol/ z wydaandicM 78%. Postępujęc w taki sam s^sób otrzymano 4-/4-mθtoksy-bθnzθnnleUfonyro/plΓydynę o temperaturze topnienia 1O4°C /heptan/.
b/ Sposób wytwarzanie 2-/4-hydlok8ybenieno8slfonyll/pirydynr
Mieszaninę 0,028 mole 2-/4-metoksy-benienoselflnyll/pirydyny w 70 ml 47% kwasu broalwodlrowego ogrzewano pod chłodnicę zwrotnę przez 6 godzin. Po upływie tego czasu nadmiar kwasu brlmlwodorooego oddestylowano. Otrzymanę pozostałość umieszczono w woddie, przemyto eterem etylowya, trakoowano węglem aktwnym i przesęczono. Następnie wodny roztwór «60^1nilno roitolrθm w^ddK^t lenku sodu i utoorilny osad odsęcionl i przemyto wodę. Żędany produkt wysuszono pod próżnię w temperaturze 6°°C i kryetalioowano z aieezαnlny heptamj 1 izopropanolu w stosunku 8/2.
W ten sposób otrzymano 2-/4-rydlokβybenianosuJfonylo/plrydynę o temθa'£^t:urza topnienie 148°C z wydaanościę 88%.
Postępujęc w taki sam sposób, Jak opisano powyżej otrzymano 4-/4-hydroksybenzenosulfoπylo/p^rydynę o temperaturze topnienia 215°C /heptan/zzopropanol 7/3/.
cj Sposób wytwarzania szczawianu 2- £ 4-/3-/ii-n-Uutlloamilo/plopyloksy/bθnzanosulflnylo J pirydyny
Do roztworu 0,0085 mola 2-/4-hydlok9ybanianossufonylo/pirydyny w 50 ml dimatylosulfotlsnku dodano 3 g drobno pokruszlnagl bezwodnego węglanu potasu. Następnie mieszaninę mieszano przez 30 minut 1 /l/ano 0,015 mole l-chloΓo-3-di-nbUurylαmmino/plopanu. Mieszanie kontynuowano przez 24 godziny, a następnie mieszaninę raakcyjnę wylano do wody 1 ekstrano22
163 114 weno eterem etylowym. Warstwę organiczną przemyto wodę, wysuszono nad siarczanem sodu 1 odsączono. Po odparowaniu przesęczu otrzymany żędany produkt oczyszczano przez chromatografię kolumnowę na żelu krzemionkowym, stosujęc Jako eluent mt^noo. Otrzymanę czystę zasadę przekształcono w szczawian przez dodanie kwasu szczawiowego w eterze
W ten sposób otrzymano szczawian 2- £ 4-/3-/di-n-butylommlno/plopylokay/bθnzθno8υlfonyloj pirydyny o tempeeaturze topnienia 70°C /octan atylu/, z wydajnoócię 50%.
Przykład V. Postępujęc w sposób opisany w przykładzie IV otrzymano szczawian 2-/4- £ 3-/N-me eylo-N-/3 ^-mms toksy- fi -f anetylo/amino/propyloksy J bθnzβniyulfoniloypirydyny /SR 33691 A/ o taypθaaturza topnienia 161,9°C /etanol//.
Przykład VI. Postępujęc w sposób opisany w przykładzie IV oti^^mmano di-szczewian 4-£ 4-/3//dl-b-butyloyiΠl.lo/prppylok8-banπzθnosulfonylo J pirydyny /SR 33685 A/ o temperaturze topnienia 122°C /octan et^u/etano]. I/1/.
Przykład VII. Postępujęc w sposób opieany w przykładzie IV otrzymano szczawian 4-/4- £ 3-/N-mθtylo-N-/3^-dimetokay-fi -fθnθtylo/ymino/propyloksy J bθnzθnolυUlonylo/ρlrydyny /SR 33680 A/ o temperaturze topienia 160°C /etanol/.
Przykład VIII. Sposób wytwarzania szczawianu 2- £ 4-/3-/t-butylommino/propyloksy/banzanosulflnyllJ pirydyny /SR 33693 A/
Oo roztworu 0,0042 mola 2-/4-hydrok8ybanzsnosuUfonylo/pirydyiy w 25 ml dimatylosulfotie^n^u dodano 1,5 g drobno pokruszonego bezwodnika węglanu potasu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut 1 dodano 0,0075 mola l-chlolo---NN-O(C-tbUutllammlno/propanu. Mieszenie kontynuowano przez 24 godziny, e następnie mieszaninę reakcyjnę wylano do wody. Po ekstrakcji eterem etyoowym fazę organicznę przemyto wodę, wysuszono nad siarczanem sodu, przesęczono i od^row^o do eucha. Otrzymanę olejową pozostałość mieszano w temperaturze 185°C przez 20 minut i mieszaninę reakcyjnę umieszczono w wodzie. Mieszaninę zalkalizowano wodnym roztworem wodoootlanku sodu i ekstrahowano ateaey ety^wym. Roztwór eterowy przemyto wodą, wysuszono nad siarcz^em sodu i odsączono. Po usunięciu rozpuszczalnika ot^mEiam surowy produkt, który oczyszczano przez chrommaoggafię kolumnowę na krzemionce stosujęc metanol Jako eluent. Tak otrzymanę zasadę przekształcono następnie w szczawian przez dodanie eterowego roztworu kwasu szczawiowego.
W ten sposób otrzymano szczawian 2- £ 4-/3-/t-butyloymioo/-propyOok8y/ainzeπyβulfoiylo J pirydyny o temperaturze topnienia 147°C. Wydajność procesu wynool-ła 23%.
Przykład IX. Sposób wytwarzania chlorowodorku 4- £ 3-/N-yθtylo-N/3,4ddimatoksy· - fi -fenβtylo/yBlno/propylokfyJ bθnzθno8ulfonyyobθniθnu /9R 33652 A/. a/ Sposób wytwarzania /4--hydloksybeniaiosulfonylo/benzenu
Oo roztworu 0,05 mola /4-yatok9y/aiiaiO8ulfynylo/bθnzθnu w 150 ml bezwodnego benzenu dodano 0,02 mola chlorku glinu i mieszaninę reakcyjnę mieszano przez około 15 godzin w temperaturze pokojowej Po upływie tego czaeu mieszaninę wylano do pokruszonego lodu. Fazę organlcznę zebrano, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha.
W ten sposób otrzymano /4-hydjoksybθnzanosulfliyll/bθnzan o temperaturze 135°C z wydajnościę 68%.
b/ Sposób wytwarzania chlorowodorku 4- £ 3-/N-mθtyio-N-/3,4-dlyθtok8y-fi -fβnatylo/aminy/ propyloksy J benzenosulfynylobθnzanu
Do roztworu 0,0147 mola /4inydyoksybeizanysulfoiylo/bθnzθnu w 25 ml diyθtyiosulfyti^nku dodano 0,0294 mola węglanu potaeu 1 0,0147 mola l-chloro-3-NN-metylo-N-/3,4ddimetoksy- ^-fenet^o/amino/propanu. ^eszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej 1 dodano 60 ml wody. Po ekstrakcji eterem atylowym, fazę organicznę wysuszono i odparowano do eucha otrzymujęc olejowy produkt. Chlorowodorek utworzono przez dodanie chlorowodoru w eterze ety^nym do eterowego roztworu otrzymanej zasady.
W ten spos^ otrz^ano chlorowldlrak 4- £ 3-/N-mθtylo-N-/3,4-dimatokβy-/3 -fenetyl.o/ amino/proρyl.lksy J /θnzθnosulfoiylobaizanu o temperaturze topnienia 1.14°C /etanol//. Wyda^ ność procesu wynoosła 30%.
Przykład X. Postępujęc w sposób, opisany w przykładzie IX otrzymano szczawian 4-/3-Zdi-/ubulyamamllo/propylo9sy/biianno3uljinyjobθnzai /SR 31810/A/ o temperaturze topnienia 78-81°C. Wydajność procesu wynoasła 48%.
163 114
Przykład XI. Sposób wytwarzania szczawianu kwasu 2-o-butylo-l- £ 4-/3-/di-n-butyloamino/propyloksy/bsnzsnosulfonylo^ benzimidazolu /SR 33613 AJ a/ Sposób ^^'war^ania 2-n-butylo-l-/b-oroopprppoksy/banzanosulfonylo/banzlmidazolu
Roztwór 0,0035 rola l-brrroproporkyZθeoimida/olu, 0,0035 rola 2-o-Putylobanzimidazolu i 0,0035 rola tratt^oariny w 15 rl dioksanu utrzymywano w temperaturze pokojowea, raszając przez 7-8 godzin. Rozpuazzcalnik usunięto pod próżnię i otrzymano pozostałość, którę oczyszczano metodę chromrtoogafii kolumnowej na krzemionce, stosujęc Jako eluent riaszaninę dichloiOm etanu i octanu etylu w stosunku 9/1.
W ten sposób otryrrano 2-o-butylo-l-/4-0iooρpropokzzbenzθnorzlfonylo/bθnzlridazol, któ ry stosowano bez dalszego oczyszczania. Wydajność procesu wynoosła 50%.
b/ Sposób wytwarzania szczawianu kwasu 2-n-butylo-l- X 4~/3-/di-n-butrlormioo/propyrok8y banzeeosulfooylyo enuzimidazolu.
Do roztworu 0,0017 rola 2-o-butylo-l-/4-biorpprP0okβybeozeoosulionylr/bθnzimidazrlu w 15 ml dimatylosulioteanku dodano 0,0034 mola n-butyloamioy. Mieszaninę reakcyjnę pozosta wiono do odstania przez 17 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie ^laoo do 50 ml wody. Po ekstrakcji iazę eterowę wysuszono i odparowano do sucha. Otrzymaoę pozostałość oczyszczano metodę chm^mtoogaf ii kolumnowej na krzemionce, stosujęc Jako eluent mieszaninę dichloiOmetanu i octanu etylu w stosunku i otrzymano olej , który stanowił żędany produkt w postaci wolnej zasady. Wydaaność procesu ^^r^^osła 50%. Szczawian zasady otrzymano przez rozpuszczenie zasady w eterze et^ow^^^m 1 dodanie etao-owego roztworu kwasu szczawiowego. W ten sposób otrzymano szczawian /-n-butylo-l-/4-/3-/dO-b-bztrlommOno/propylokey/ banzanoauuiooylo banziridazolu po krystalizacji z etanolu.
Przykład XII. Sposób wytwarzania szczawianu ^izopropy^-S-/4- £ 3-/N-metyl^o-^N-/^:^,4ddm^ai^oksy- y5 -fθnetylo/rrinr/propyloksy ? bθnzθno9alionylr/beozoiuΓanu /SR 33670 AZ. J
Mieszaninę 0,021 rola 2-izopropylr-3-/4-y/drokβybaozeorauliooylo/beozoiuraou, 0,002 mola l-chloro-3-/N-retylo-N-/3 ,4-dirθtok9z-(/ί3iJeπetyro/rm0no/propanu 1 0,0002 mola węglanu potasu w 2 rl /,Ν-diietyloroimaridu mieszano w temperaturze 100°C przez godzinę. Mieszaninę wylaoo naetępnie do wody i /estyrowaor w obecności octanu etylu, po czym mieszaninę wysuszono nad ziaJcanner sodu, przesączono 1 zatężono. Pozostałość umieszczono w octanie etylu i roztwór oczyszczano metodę chroma ο^θ/il kolumnowej na krzemionce stosujęc meaml Jako eluent. Otrzymany olejowy produkt w postaci wolnej zasady umieszczono w octanie etylu i dodano Jeden równoważnik kwasu szczawiowego w eterze et^o^w^^m. Utworzony osad odsęczroo i krystalioaw/or.
W ten spos^ otrz^ano szczawian ^izopropy^-S-/4- £ 3-//-rθtylr-/-/3,4-dimetrkzy/3 -fθnatylo/aminr/prrpylok8yJ bβnzθnoraufrnylr/beozoiuraou o temperaturze 151-1.58OC /metanol/ octan etylu/. Wydajność procesu wynosiła 90%.
Przykład XIII. Postępujęc w sposób opisany w przykładzie XII otrzymano szczawian 2-n-propyzo-3-/4- £ 3-//-raeylo-N-ZS^^lmatokk^-fenetylo/amino/propzlrksy J benzenoθulionylr/bθnzofuranu /SR 33689/ o terparaturze topnienia 1.43-144°C /metanol/octan etylu/.
Przykład XIV. Postępujęc w sposób opisany w przykładzie X1.I otrzymano półszczawian 2-ο-ρ™ρζ1ο-3-/4- £ /-mey^-N-/3 ^-d^etoks^ -f anetylo/rmlno/pro^loks^ benzβnorzufonylo/benzotirfenu /SR 3368&A/ o terparaturze topoienia l48-l49°C/matanol/ octan etylu/.
Przykład XV. Sposób wytwarzania chlrι^oardorku 2-o-butylo-3-/4- £ 3-//^0^^-/-/S^dd^eto^- /3 -fenetylo/rmino/propyloksz ? -tieozenosul^n^o/baozofuranu /SR 33646 A/ J a/ 2-n-butzlo-3/l4-/b-OiOoppropyrokay/bθnzeoosulfrozlr/bθozoiurao
Do roztworu 0,02 rola 2-n-butylo-3-/4-Z/droStybθnzenr8uliooylr/furanu w 150 ml dimetylosulfoteanku dodano 0,06 mola drobno pokruszonego węglanu potasu. Mieszaninę riezzaor
163 114 przez godzinę, a następnie dodano 0,1 mola 1,3-dibromopropanu 1 mieszaninę reakcyjnę ogrzewano do 50°C przez 6 godzin. Po zakończeniu reakcji mieszaninę przesęczono 1 odparowano do sucha pod próżnię. Otrzymanę pozostałość ummaszczono w dichloroetanie, przemyto wodę, następnie rozcieńczonym roztworem wodoootlenku sodu 1 na końcu wodę. Fazę organlcznę odparowano do sucha pod próżnię i otrzymano olej, który oczyszczono metodę chm^mtoo raf ii kolumnowej na krzemionce stosujęc Jako eluent mieszaninę heksanu 1 octanu etylu w stosunku 9/1. W ten sposób otrzmmtnr 2-n-iut/lo-3-/4“/3-Ooorrprrpyrok9y/lθnzenrsulfol/lo/bβnzrfuran z wydajnościę 43%.
0/ Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-n-tiutylo-3-/4- £ 3-/N-mθt/lr/N-/3,4-dymetoks/-β -fanatyoo/mrnino/propyloksy bθnzenrsulirnylo/bθnzotutnnu
Mieszaninę 0,0086 mola 2-l-iu0/lo-3-/4-/3-oooopprppyroksy/bβnzθnosuliol/lo/bθnzrfuranu, 4 g bezwodnego węglanu potasu i 0,015 ooI/ N-mmiyyo-3,4-01οθtoksy-β -fenetyooamlny w 50 ml Olmθtylosulirtlenku meszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjnę wylano do wody i ekstra howano etefam etylowym. Roztwór organiczny przemyto wodę, wysuszono nad siarczanem sodu, przesęczono 1 odparowano do sucha pod próżnię, ulajowę pozostałość oczyszczano metodę chromβtorratil kolumnowej na krzemionce, stosujęc Jako eluent mieszaninę dichloroetanu 1 metanolu w stosunku 9/1. Chlorowodorek otrzymanej zasady wytworzono przez dodanie eterowego roztworu chlorod^e^.
M ten sprsói otrz^a^ chlorowodOr^ 2-n-butylo-3-/4- £ 3-/N-mθtylo-N-/3,4odymetoks// θ£>-ieneoylr/aolno/prrpyloksy J -ilnzlnosuUirnylo/blnzofuranu o temperaturze topnienia
60°C /atar izopropylowy/. Wydajność procesu wynoosła 38%.
przykład XVI. Sposói wytwarzania szczawianu ^izopropylo-2- £ 4-/3-/di-niutyloaminr/propylrksyObenzlnosulirn/lr J - p.razislo^-l,5-a/7ρ1/^υπ/ /sR 33684 A/ a/ Sposói wytwarzania 2-lzopropylr-3-/4omltrks/bθnzθeorulf ooyloroliazolo/'Ί , S-a/pirydyny.
Roztwór 0,03 mola 2-izoprrpylo-plrazrlo^T ,5-ą/pi/odyn/ i 0,03 mola chlorku 4-^^tokey^ ienzenoeulionylu w 60 ml dichlorooctgnu ochłodzono do temperatury -24°C. Następnie dodano 0,068 mola chlorku glinu w Jednej porcji 1 mieszaninę pozostawiono, aiy wróciła do temperatury pokojowej przez 3 godziny. Następnie mieszaninę wylano do wody z lodem 1 destylowano w oilcnoścl octanu etylu. Po nad siarczanem sodu, mieszaninę przesęczono 1 zatężono. Otrzymanę stałę substancję krysttllrowano z mieszaninę octanu etylu 1 heksanu otrzymujęc produkt » postaci krystalicznej iiałej stałej substannjl.
W ten sposói otrzymano 0,018 mola 2-izopropylr-3-/-oΠ)θrok3yilnzθnorsUfony/o/pirαzolr o^l.,5aa^7ρ1/οΟυπ·/ o temperaturze ο^π^ι1/ 13^~139°C. Wydajność procesu wyno^U 60%. i/ Sposói wytwarzania 2-izoprrpylr-3-/4hhy0rrksybθnnβeosultooyl//piraαororϊ^5-a7pirydyny.
Mieszaninę 0,012 mola 2-izopropylo-3ii/4-maιο^υ^πζθπι^ 1 fciolo/o0rażolo^,5-aJfpiry0/i/ i 0,054 mola cłnlorowodorku rlΓyO/l/ o^^zewano w tly^8rί^t:urze 220°C przez godzinę. Następnie dodano wodę i mieszaninę pΓzedestyrowalr w oBecności octanu etylu. Mlltzalilę wysuszono nad siarcunem sodu, p^^ęczono i zatężono. Otrzymanę stałę substancję krystal^owano z eteru izopΓopyrowθrr otrzymujęc iiały krystaliczny produkt.
W ten sp^ói rtrzmoanr 0,012 ooI/ 2-lzopropylr-3-/4hhydroks/bθnzθelrulfirl/orprΓαzolo/ /~1,5-e_7pitodyn/ 0 temperaturze topnienia l46,2°C. Wydajność procesu wynoosła 99%. c/ Sposói wytwarzania szczawianu 2-lzorrrrylr-3- £ 4-/3-0dl-b-butrlommlno/propyroks//belzmasu^n^o J (uirazolo /“l,5aa_/ιιγο/υπ/
Mieszaninę 0,003 mola 2-lzoprorylo-2-/4-h/drok8ybielθno9rStoirlo/r0razolOl^l ,5-ί/0’rlryd/ ny, 0,003 mcila l-chloro-3-Odl-i-b/lotoomlrorprppanu 1 0,004 mola węglanu potasu w 6 ml Ν.Ν-dlmltyriroomaoidu oh/z/io przez 40 minut w tly^er£^tuΓzl 1OO°C. Wstępnie y.esz/l1lę reakcyjnę wylano do wody i Ομου^*/™ w obeJności octanu etylu. Po wysuszaniu nad siarczanem sodu, mieszaninę rOsęJzono 1 zatęzono. Następnie pozostałość oczyszczano metodę chrot^mtorratii na kolumnie wypełnionej krzemionkę, stosujęc Jako iIuiio mieszaninę octanu etylu i heksanu w stosunku 3/7. Tak rtΓzyoanę zasadę w postaci oleju tι^akn^o/lr następnie ιοθ^^ϊ^^ο roztworem Jednego równoważnika kwasu szczawiowego 1 wytręcmy osad odsęczolo 1 kr/stβalrowano z miθβzαnan/ eteru lO/roolrr i izoproparnolu.
163 114
W ten sposób otrzymano 0.0028 mola szczawianu 2-izopropylo-3- £ 4-/3-di-n-butyloamino/ propyloksy/benzsnosulfonylo J ipiΓazllowI,5-a_7pizydynz o temperaturze t^nieni 72°C. Wydajność procesu wynooSła 92%.
Przykład XVII. Postępując w spoeób opisany w przykładzie XV! otrzymano szczowian 2-izlpropyl.o-3-/4i £ 3-/Nnmee^^li^-l^-/3 , ^Hmstolcsy- β - inetyloOmm io/propyloksy J -enzsnolsUfon-zolpiΓazoloZ”l,5aa^pIz^y-1 /SR 33679 A/ o temperaturze topnieni l44nl47°C /lzopropand/.
Przykład XVIII. Sposób szczow1.o-u 2-:^^oprnpyl.^^3n £ 4-/3n/t iuty llomino/prlpyloksy/benzanosulflnzlo J piiazolo/'1,5oaJ^pryd^^ny /SR 33686 A/ a/ Sposób w^tl^er^anŁa 2nizopropyll-3n/4-/3-bΓmmopropyllksy/be-zeno8sllonyZo/piralolo /1,5-a Jp^rydyny
Mie^^i^ 0,003 mola 2-lzopropylo-3n/4hhydroksybenzθnyluufolyZolplrazolo/'1,5-aJ pirydyny, 0,064 mola ł ,3-d-rlmmlpΓopa-u 1 0,004 mmla węglanu potasu w 6 ml N ,N-dlmetyloformomidu mieszam w temperaturze 1OO0C przez godzinę. Następnie mieszaninę wylano do wody 1 destylowano w obecności octanu etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, mieszaninę prlesęclonl i stężono otrzymując pozostałość, którę oczyszczano metodę chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę octanu etylu i heksonu w stosunku 1/1 Jako eluent.
W ten sposób otrz-yciom 0,0021 mola 2-izopropzlon3-/n-/b-lyyooplopyloksz/benza-osulfonylo/pirazolo/T,5-a-/piyydyny w postaci lepkiego oleju z wydajnością 69%. b Sposób wytwarzani szczowio-u 2-izopropylo-3- £ 4n/3-/t-butl0oymioo/plppylokβy/be-zenosul.fony.l.o j pino Io/”1,5-a^pi^yny,
W kolbie miszom roztwór 0,002 mmla 2-lzoprlpz1l-3-/4-/lymooplopyloksy/bayzano8uUflnyΙο/ρΙ^Σα^/-,5-a_-^ρ1ζζ<^^-ζ i 0,008 mmla t-bu tbiaml-y w 4 ml N,N-yiyθtylo8ulfltlenku, w temppaβturza pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę wylono do wody, o następni destylowano w obecności octonu etylu. Po wysuszeniu -od siarczanem sodu, miesza-i-ę przesączono i zatężono otrzymując zasadę w postaci oleju. Następnie roztwór zasady w mieszani-ie eteru et^o^w^ego i octanu etylu ti^a^kd^wano Jednym równowsOnikiem kwasu szczowiowego i wytrącony biały osod kiystolloswano z mieszaniny eteru atylowagl i izopropanolu.
W te- sposób otrzmmom 0,002 mola szczawianu 2-izlprlpyll-3- £ 4-/3-/t-Uutylomminl/ prlpyloksy/bsnzθnosulflnz1o J pirazolo/T,5oaJ^pirydynyr o tam^er^turza topnieni 208°C, z wydeO-ościę 99%.
Przyk ład XIX. Sposób wytwarzani szczowinu ^izopropyl-o-3-^- £ 3-/N-matylon N-/3,4-dmetoksy-β -Synθtyl-Oymyno/plopyloksy/bθyleno8ulfonz1o/-4,5ydiZyilofurynu /RR 33681 A/.
a/ Sposób wytwarzani 1-/n-tozylokz-annzθnosulfoyzll/3-matylobutan-2oonu
Mieszaninę 0,1 molo tnyloksy^fi^niianu sodu i 0,1 molo ketonu bromnimtyyowsoizopropylowego w 400 ml N .Niylyatyloliymaylyu mieszam w temperaturze 85°C przez 90 minut. Mieszo-lnę następnie wylano do lodu 1 pilasęczom przez szkło spiekone. Otrzymoną pastę kolejno przemyto dso rozy wodę, roz 200 ml etanolu 1 znowu eterem etylowym. Po wysuszeniu pod próżnię przez 2 godziny żądany produkt otrzmi-o po krystalizacji z oct^r^^m etylu.
W te- sposób otΓzmmonl 0,074 molo l-/i-tozyloSz-benzenosulfonylo/-3-yatylobutan-2-on s postaci białej stałej substancji o temperaturze 160°C. Wydajność procesu wymosi 74%. b Sposób wytwarzanio 1-izobutziylo-l//4llZllkoZtybnzenoosullynyl-/zyklpilpaanu
Mieszaninę 0,05 molo 1-/n-tzzyloSzbbθnzanosulflnylo/-3-metylo-utayi2-lnu, 0,05 molo 1,2-dtblomlatonu i 0,12 mmla węglanu potasu w 100 ml N,Nndimatyloliymay1du mieszono w temperaturze pokojowej przez 60 godzin. Miszo-lnę reakcyjną wylono do wody, zakwaszono ruceoiSczonym kwosem solnym 1 ekstoahoworn octanem etylu. Po w^:^l^^^eniu -od siarczanem sodu, mieszo-ię odsączono 1 lotęZlnl. Następnie otrzymaną pozostołość oczyszczono metodą chΓommtolΓaOil kolumnowej na kizamionca, stosując mieszaninę octonu etylu i heksonu w stosunku 3/7 jako eie-t.
W ten sposób otΓzymano 0,026 mola 1-loobutyrylo-l-/4llzzlloksyanzeθnosulfonyll/czkn ifiroponu o temperaturze topnieni 106-107°C. Wydajno^ procesu wymoi-i 53%.
163 114 a/ Sposób wytwarzania l-izobutyrylo-l-/4-hydroksybenzsnosulfonylo/cyklopropanu
W 85 ml ztanzlu zgrzanegz hz 80°C pzzpuoz/zznz 0,026 mola l-izoOutyrylo-lo/4-rozco lzyorOenzanozoUfonylz//rylopropanu. Następnie hzhanz pzztwóp 0,05 mola wodozotlenku ozhu w 30 ml wody 1 mieszaninę utrzcymcwanz w temperaturze 80°C przez 10 minut. Etanzl usunięto pzh zmniejszonym /iśnianZam 1 pozostałzść uyizsi/znnn w rni/Zeι/czonym kwasie mlnym 1 hestynowanz w zOa/ności z/tanu ztylu. Pz wysuszaniu nah siarczanem ozhu, mieszaninę przesę/^^ i iatężnnn. Następnie ztrzymanę pozo8tałnść n/icsz/iαnn przez /hpzmmtoggafię na krzzιμο/ζ stosuję/ mieszaninę z/tanu etylu i heksanu Jakz eluent.
W ten spnsóO ntrzymαno 0,016 mola l-inobutyryno-0-/4chpnyoksoenπzθnzsulfoncln/cyklooPZo panu w postaci Oiałzj stałej subatanc/1 z temperaturze topnienia 111-1120C /o/tan ztylu/· Wydajmść pm/esu wynozsła 60%.
h/ SpzsóO wytwarzania l-zzoOutyrylozl-/4o £ 3-/N-mθZyron0N/3,4-dlmmtokny--Znnatylo/amio oo/ppzprlnkscJ OθnzθnosuUtooyln/cyklopnopanu
Mieszaninę 0,005 mola l-ioobutyryno-l-/4-hynyirsybniznnosulnonylo/cyknoplopanu, 0,0048 mola l-chloro-3-/Nymetclo-N-/3,4hdymθtoyoy- Jb ofθnθtyno/ymonoOpzopanu i. 0.005 mola węglanu potasu w 5 ml N,N“hima^totomami^ ngP2^waoo w temperaturze 14°°C przez 1.5 minut. Naetęfiniz mieszaninę reak/yjnę wyłam hz wohy i hestynowanz w zbacności z/tanu etylu. Pz wyauszzniu nah siarczanem szhu, mieszaninę przesą^zm i iatężnnn. Następnie pozostałz^ o/iysz/iam przez /hmmmtozgafię kolumnnwę na krzemim/e stosuję/ mieszaninę z/tanu etylu 1 heksanu w stosunku 1/1.
W ten spnoóO ztrzymam 0,0033 mola l-zzoOutyrylo-l-/4o £ 3o/N-mθtylooN-/3,4-dymetoyocβ -fanetylo/mmino/propyloksy J ooenzeoosulfnncln/cyklopropan w postaci zleju. Wydajnzść pm/esu wyn^sła 66%.
z/ Spus^ wytwarzania sz/zawianu 2-lzoprnpyt.o-3-/4- £ ^/N-matylcj-H-/3,4-dime tokay-β -fenetylo/amino/propyloksy J OθnzenonoUfonoCoO“4,5-dhhydrofuranu
Mieszani^ 0,°°2 mola l-z^oOut^r^lc^-l-/4o £ 3-/N-matylz-N-03.4-dtoztoto^ β •fanz^to/ amloo/prnooysy J OenzθnosuUfonyln /cklnproprou 1 0,003 mola /htorku trykaprynmQetyZoamnoiowzgo zgrzzwrnn w temperaturze 115°C przez 30 tninut. flastonie mieszani^ reay/cJnę n/icoi/zanz matzhę /hmmm tongatii knluymwθJ na krzemim/e stosuję/ mieszaninę z/tanu ztylu 1 heksanu w stosunku 1/1 i ntΓzymann zasaćę w postaci zleju. Eterowy toztwór zasahy traktowam następnie Jehnym równowaanikism kwasu si/iαwiowzgn w eterze e^^wym.
W ten spnsóO ntrzymann 0,0013 mola sz/zawtonu 2-iznpropoCoz33/4-£ 3-/Nometylo-N/3,4h ima to lk ti y- β -zθnθtyno/ymino/plopylokoy J Oθnzθnozoufonoro0“4,5-dihydrnfuranu w (poetoci Oiałzj stałej sub9tanc/i z tem^ers^turze topnienia 147,2°C ^βΐθη^/. Wydajnzść prz/esu wynoziła 65%.
przykład XX. Sonsóo wytwarzania si/zaoi.αou 2-izzppnoylo-3- £ ^/^/dinn-bu ty~ lnamino/ornpylnyiy/Oonzeno9ulfnnyln J /hlnoli^ /SR 33695 A/· a/ SpnsóO wytwarzania 2-izoorzoylno3-/4-nicylyicobθnzeno9ulfznylo//hinolinc
W zamknętej rurze mieszaninę 0,02 mola 2amlmOenzaldahyhu 1 0,02 mola l-/4-tozylnksybθnzθtnlulfonot.oO-3-yθtyloOutano2..onu zgrzewam w temperaturze 185°C przez 2 godziny Następnie mieszaninę umiesi/znnn w su/hym eterze ztytowym i przzsę/znnn. Tempozatura topnienia /hlzΓOwndnrku wyno^ła nkzłz 90°C ·
O/ SozióO wytwarzania 2-izoprooclz·3-/4hC/pzyS9ybβnzooosuUfnπylo//hinoliny
Oz rzitwnru 0,017 mola 2-izoorzpyloo3-/4-nicyloirobθnzzno8ulfnnylo//hinolinc w 250 ml ztanzlu dndaon toztwór 0,068 mola w^don^tl^nku szhu w 5 ml wody. Mieszaninę zgrzewam pzh ^^hni/ę zwmtnę przez 2 godziny, a następnie usunięto rnzouszz/ztniy. Otrzymaną pozostatość umlzsi/zooo w wodzie 1 zzOi^J{tniom kwasem n/tooym. Następnie wytrę/zny zsah zdsę/znno, wysusiooo 1 krystalinowann z mieszaniny hi/hloroztanu i hzptanu w stosunku 1/1.
W ten spnsóO otrcymaoo 2-izooΓnpyln-3-/4-CyPnySsybenzenosolfonyro//hinolinę z tempztoturze topienia 185°C z wyda,]nościę 58%.
// Sonióo wytwarzania sz/zawi.anu 2-izoppnpyln-3- £ 4-/3-/di-n-uutylomml.no/pnopyloksc0Oenzencsc^my^ t /hioolioy
163 114
Oo roztworu 0,005 mola 2-izopropylo-3-44-hydroksybenzenosulfonylo/chinoll.ny w 25 ml dimetylosulfotlenku dodano 0,015 mola bezwodnego węglanu potasu· Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 mnut i dodano 0,0075 mola l.-chlor/-3-ydi-n-but/lomιnino/propanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Po upływie tego czasu mieszaninę wylano do wody 1 ekstrahowano eterem ltyrowym. Fazę organiczną przemyto wodę, wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono i odparowano do sucha. Otrzymaną olejową zasadę oczyszczano metodą chroMtografn kolumnowej na krzemionce stosując jako eluent izrprrpanol i przekształcono w szczawian przez dodanie kwasu szczawiowego w eterze etyOow^^m.
W ten sprsób rtrlymanr szczawian 2-lzoprrpylr-3- £ 4-/3-ydi-n-lιJlyraamlnr/propyloksy/ /eπzθnoruufonyloJ chinoliny o temperaturze topnienia 13O°C /etanol/ z wydajoścj 55%.
Przykład XXI. Postępując w sposóo opisany w przykładzie XX otrzymano szczawian ^lz^ropyJoS-/4- £ 3-/N-matylo-N-/3 toksy- /3-lnnθlyro/amlno/prrpyloksyly benzenosuufαπγ^^^ι^οliny /SR 33694 A/ o temperaturze topnienia 162°C /etanol/.
Przlkład XXII. Sposób wytwarzanie szczawianu 5-/4- £ 3-/N-me1υ1ο-Ν-/3,4-dimetoksy-/3 -fθnetyro/ymlnr/propyloksl ? bθnzennrulforylo/-6-izoprrpylo-plrrlo /1,2- b/Plrydyny /SR 33687 A/ J a/ Sposób wytwarzania 3-/4-rzlyroSlbbenzenrsulfrnylo/metllopilddazynl
Oo roztworu 0,13 mola chlorowodorku 3-chlorrmθtylopirydazyny w 400 ml d^B^^su^ tlenku dodano 0,13 mola wodorowęglanu sodu. Mieszaninę meszano przez 30 minut i dodano 0,195 mola 4-tozyroksybenzlno^ulfryianu sodu. Meszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w tly^βr£^turzl pokojowej a następnie przez 2 godziny w temperaturze 50°C. Mieszaninę wylano do 3 1 wody i wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią.
W ten sposób rtrzmmaπr 3-/4-rzlyroZlybeπzenrsυlfonylo/metyropllddazynę o temperaturze topnienia 161°C /etanol/. Wydajność procesu wynnnła 82%.
b/ Sposób wytwarzania 5-/4-rozyroksybenzennrulforylo/--6lzopΓopylooplrylr/ 1,2-b7pirydazyny
Mieszaninę 0,011 mola 3-/4-rzlyroSlybθπzenrzulfrnylo/metyloellydazynl 1 0,011 mola 1,8-diazabicyklo/5,4,0_7undlc-7-enu w 40 ml hlksammlylrfosforoamldu ogrzewano w temperaturze 75°C przez 30 mni^t. ^^^tępnu dodano 4 g ketonu bromomylyloworlzopropylowego utrzym^uąc tę samą temperaturę przez 6 godzin. Mieszaninę wylano do 200 ml wody i ekstrahowano ylchrormmltaney. Roztwór organiczny przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i przesączono. R^^f^uuzzzaanik usunięto pod próżnią i otrzymano olejową pozostałość, którą oczyszczano przez chrommię kolumnową na krzemionce stosując dichloroetan Jako eluent.
W ten sposób oti^^mmano 5-/4-tozyjksybeezzeo8rslonyll/o6-izoreorylo-peroro/-l,2- b7pirydynę w postaci krjtaliczmj o temperaturze tanienia 149°C ^«ρ^^ηοΐ/ z wydajnością 7%.
a/ Sposób wytwarzania 5-/4-hyyrrksybθlnaeosuSlonyly/-66izopeorelor-erolo/_l,2-bJρ^ιυ<^^^^πι
Roztwór 0,0034 mola 5-/4-rozyroksybenzeeorullooyll/-66lzoperoelooperoro/ϊ,2-b-^pirydazyny w 75 ml etanolu ogrzewano do wrzenia i dodano roztwór 0,0034 mola wodoootlenku sodu w 3 ml wody. Wrzenie przez 6 godzin. Usunięto rozpuszczalnik i pozostałość umieszczono w wodzie i zobojętniono kwasem octowym, utworzony os^ umieszczono w dichloroetanie 1 roztwór przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu 1 przesączono, Na koniec odparowano rozpussccarnik.
W ten sposób otrzymano 5-/4-hydrrksybbezeno8rZlonolo/o/-izzreopyll-plroro/I,2-b;7pirldazynę z wydaanością 75%.
c/ S^s^ wytwarzania szczawianu 5-/4- 3-/N-yθtylo-N- £ 3.4-yi^mett^^:szly/-fem^ty^l// amlno/eropylrksy J ber^^eeor\^l^loryl^o/^-6-.zrf^Γΐ^pelorp^erolo/ /pilydazyny
Mieszaninę 0,0022 mola 5-/4-hydrrksybθnnzeosuZlonyll/-66izoprorelorperolo/~l,2-b 7 pirydazyny 1 1,5 g bezwodnego węglanu potasu w 25 ml dimetyl^^^l^n^ mieszano przez 30 minut. Następnie dodano 0,0027 mola szczawianu l-chloro-3-/N-matylo-N-^,4-dimetoksyβ -fenetllo/aminr/propanu i mieszenie kontynuowano w tey^ar^^turae pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w tlyperatlrae 50°q przez 5 godzin, wylano do wody i ekstrahowano eterem etyrowym. Fazę eterową przemyto wodą, wysuszono nad siarcza28
163 114 nem 9odu i odsączono. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano olejową pozostałość, którą oczyszczano chromatooraficzois na krzemionce etotując metanol Jako eluent. Szczawian utworzono przez dodanie kwasu szczawiowego w eterze etylowym do eterowego roztworu otrzymanej zasady·
W ten sposób otrzymano 5-/4- £ 3-/N-metylo-N-/3,4-dimmatok9y-y3-fenetylo/amino/propyloksy J benzaeo9ulfonyly/-66lzoprooyloo-irolo/”l,2-b^pirydazyny o temperaturze topnienia 88°C /octan etylu /aloproyanol/ z wydatnościę 57%.
przykład XXHI. Sposó- wytwarzanie szczawianu 2-izoprlpylo-3-/4- £ 3-/^N-^me^yl.o-N/3,4ydaInetoksy- fi -fenatylo/amino/propyloksy J benzenoosl.fonylo/furanu /SR 33697 A/ a/ Sposób wytwarzania 2-izopΓoyylo-3-/l-torylotl-bθnzθoosulfloyll/-4,-ddirydlolutanu
Mieszaniną 0,008 mola l-aobbutyrylo-l-/0-tozylolbyOθnzθotlulforylo/cyklpplppenu i 0,022 mola chlorku trktyplylmmθlylommonlowθro ogrzewano w temperaturze 13O°C przez 30 minut Następnie mieszaniną reakcyjną poddano chromatolratii kolumnowej ot krzemionce, stosując mieszaniną octanu etylu 1 heksanu w stosunku 25/75 Jako eluent.
W ten sposób otrzymano 0,0145 mola 2-izopropylo-3l/4-lzrylok8ybθoaeno8sUfonorql-4,5dibiydrofuranu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 103°C /octan etylu/heksan/. Wydatność procesu wyno^ła 66%.
-/ Sposób wytwarzania 2-izopΓlpylo-3-/l-tarylσtr-beπzθOltulfloyll/fuaβπu
Mieszaniną 0,035 mola 2-laoprlpylo-3-/4-lozylok8ybanzθnostUfonyro/-4,5-dhhydrlfuranu, mol dwutlenku manganu i 3A sproszkowanych sit mmlekularoych /uprzednio suszonych w temperaturze 14O°C pod d^ianeeri l,33 pa przez 5 godzin/ w 400 ml suchej eteru ety^wa^ mieszano przez 66 godzin w tem^Gr^turza pokojowej. Nastąpnie mieszaniną przesączono i stałą substancją opłukano diJhlolomstanθa. Po zatąZaoiu mieszaniną poddano ii kolumno wej na krzemionce stosując mieszaniną octanu etylu i heksanu w stosunku 2/8 Jako eluent.
W tso sposób otrzymano 0,009 mola 2-lzoyrlyylll3-/4-laryloSl-Snnzθnlsulfooylo/lutaπu o temperaturze topnienia 94°C /octan etylu/heksan/. Wydajność ^ujsu wyno^it 25%.
c/ Sposób wytwarzania 2-azoproyylo-3-/4-ryBloSsybenzsoosuliloyll/lutanu
Do roztworu 0,008 mola 2-lzoyΓlpylo-3-/l-larylokl-bθnzsoltulilorll/lutanu w 1,8 ml^stanolu dodano 18 ml IN wodo^tlenku sodu. Mleczny roztwór mieszano pod chłodnicą zwrotną do całkowitego rozpuszczenia /2 minuty/ i mieszaniną reakcyjną ochłodzono 1 zobojątniono rozcieńczonym kwasem solnym. Nastąpnie mieszaniną praedettylowαno w obecności octanu etylu. Fazą organiczną wysuszono oad siarczanem sodu, przesączono 1 zatążono. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatooraticzoie ot żelu krzemionkowym stosując mieszaniną octanu etylu i heksanu w stosunku 4/6 Jako eluent.
W ten sposób otrzymano 0,0073 mola 2-izoρrlyylo-3-/4-rydloSrybθnzeno9ulionylo/furanu o temperaturze topnienia 131°C /octan etyrlu/heksan /. Wydajno^ (^russu wynodła 91%.
d/ S^só- wytwarzania tacaawlaou ^izopropyle-3-/4- £ 3l/N-aetrll-Nl/3,4ddamstoktyfi -fθnstylo/aainl/proyylokey J iienzenoosH onylo/furanu
Mieszaniną 0,003 mola 2-izoproyrll-3-/4-lddloksybenzenos9lfonylo/iurαol, 0,003 mola l-chlo n-3-/N-me tylo-N-/3,4-dne toksyy/5-f eosty^/mmino/pooRam i 3,23.10~^ ιοΗ ^kru^onsi^ węglanu potasu w 3 ml n,N-d^^aJtylilon^ι^alyl ogBzewaoo w temperaturze 100°C przez 30 minut. Nastąpnie mieszaniną wylano do wody i destylowano w obecności octanu etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, mieszaniną przesączono i zatążono. Pozostałość poddano chrornmto^Btii kolumnowej na krzemionce, stosując mesanol Jako eluent. Nastąpnie otrramtną zasadą przekształcono w szczawian przez dodanie kwasu szczawiowego w eterze sodowym.
W ten ^osó- otrzymano Ο,ΟΟ2ί38 mola szczawianu ^izopropy^-3-^- £ 3-/N-metyll-N-/ /3,4-dimsook9y- fi lfβnetylo/mmlno/propyloktr J benzenoltulonylo/iuranu o osmpyraturas topnienie 102°C /chloroform/octan etylu/. Wydajność procesu wyno^ła 96%.
Przykład XXIV. Postąpi^ąc w sposób opisany w przykładzie XXII otrzymano
2-izlyropylo-3- £ 4-/4^0°.--^ιlltmamiloyprprylotly/snnzθnosulfonrlo J furanu /^R 33701 Az o temperaturze topnienia 98°C /etaool/eoer salowy/. Wydajnod procesu wynoosła 92%.
163 114
Przykład XXV. Sposób wytwarzania szczawianu 2-lzopropylo-3- £ 4-/3-/t-butyloamino/propyloksy/banzanosulfonylo J furanu /SR 33702 A/, a/ Sposób wytwarzania 2-izopropylo-3-/43/-rbrooopropyloksy/banzanosulfonylo/lurani
Mieszaninę 0,003 rola 2-lzopropylo-3-/--hydrok^ybenzθnorsUlonylo/furanu, 0,06 rola ^-d-rmnopropanu i 0,005 rola pokruszonego węglanu potasu w 8 rl N ,N-diratyroroimaridu ogrzewano w terperaturze 100°C przez godzinę. Mieszaninę wylano do wody i tiest^owm w obecności octanu etylu. Po wysuszeniu nad siacczaner sodu, riaszaninę odsęczono i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez chrorraografię kolurnowę na krzerionce stosujęc reszaninę octanu stylu i heksanu 2/8.
W ten sposób otrzyrano 0,00282 rola 2-lZoprrpylr-3-/--/b-rΓroopropyroksy/bθnzrnosulfonylo/furanu w postaci oleju z wydaanościę 9/%.
b/ Sposób wytwarzania szczawianu 2-izopropylo-3- £ /-/3-/t-bu jloriuo)/(in^py^oks^^ tbenzanosul fon^o J furanu
Mieszaninę 0,00282 rola 2-lzoprrpylo-3-/4-/--0Γroopropyloksy/bθnzanosulfonylr/lur8nl i 0,013 rola t-buty^e^ny w 7 rl diratylosulfoteanku neszano w ter^^rc^^urze pokojowej przez 2/ godziny. Następnie rieszaninę wylano do wody, desty^wano w obecności octanu etylu, wysuszono nad siarczanar sodu, przaeęc^^no i zatęzono. Pozostałość oczyszczano na kolurnie krzarionkowaj stosujęc reszaninę ^^^anolu i octanu etylu w stosunku 2/8 Jako eluant Otrzyranę olejową zasadę trakoowano następnie et^oc^w^r roztworar kwasu szczawiowego i wytrącony osad krystalioowano z etanolu.
W ten sposób otrzyrano 0,0°23 rola szczawianu i-izo^ofiylo-3- £ /-/3-/t-lutylαrmino/ /rrpylok9y/-enzsno9slfonyloJ furanu o te^era^rze to/nisnia 143,6°^ z wydajnościę 82%.
Przykład XXVI. Sposób wytwarzania szczawianu /-//- £ 3-/N-retylo-N-/3,4-drretoksy- -sθeezylo/ymlro/pr/zyroszy J sθnylotro/zynollzy /SR 33699 A/ a/ Sposób wytwarzania /-/4-retoksyfrnylotir/cynollny □ o roztworu rtanolanu sodu otrzyranego z 0,7 g sodu w 25 rl raeanolu, dodano /,2 g /0,03 /-rθtok8yZenyZotlοlυ. Nadmrar rstanolu usunięto na r^f^erce rotacyjnej i otrzyranę sól sodowę wysuszono w wysokiej próżni, a następnie rrz/l8zczrnr w 100 rl N^-diratylrforrr.dl. Następnie dodano /,38 g /0,03 rob/ /-chlorrcznoliny i rieszaninę reszano w terparaturze pokojowej przez 2/ godziny i wylano do wody. Po /riesęcianiu produkt przeryto na filtzze 1 wysuszono pod próżnię w terparaturze 60°C.
I ten sposób otrzrianr 6,/ g /-/4-rstrksyfenyZotlr/cynolinz o ter^βι^^^lrzs topnienia 163°C /7/3/ izrpΓrpannr/hθptan/. Wydajo^ (procesu wypon-ła 80%.
Postępujęc w taki sar sposób, jak opisano powyżej otrzyrano 3-/4retoksyfanyyotio/cynolinę o tsyp/retlrze topnienia 1O8°C /noprofianol/ z 3--rryocyzootnz. Wydajność /rrcsβu wynooiła 7/,6%.
b/ Sposób wytwarzania /-/4-hydroksyfeπylotir/cynollny
Oo roztworu 3,6 g /0,013/ /-^-retoksyfenyyotio/cyneliby dodano 30 rl /7% kwasu b^^ro^i^t^^^ow^i^o. Mieszaninę rieszano i ogrzewano w te^era^rze 125°C przez / godziny. Następnie nadmiar kwasu -rorooodorooago usunięto na wyparce rotacyjnej 1 pozostałość urissiciono w wodzza. Roztwór zobojętniono wodorowęglaner sodu 1 /riasęciono. Tak wyodrębniony produkt przeryto na filtzze wodę 1 wysuszono pod próżnię w te^era^rze 60°C.
W ten sposób otrzyrano 2,9 g /-/4-hydroksyfmylotio/cynoliny o te^era^rze topnienia 238°C po krystalizacJi z rieszanl.ny izo/ro/αnrlu i heksanu w stosunku 7/3. Wydajność procesu wynosi 85%.
Postępujęc w taki sar sposób. Jak opisano powyżej z 3-/4-ystoksyfsnylotlo/cznollnz otrzyrano ^^-hydro ksyfanylot io/cynolinę z wydaanościę 90%.
c/ Spos^ wytwarzania szczawianu /-//- £ 3-/N-rθSylo-N-/3,4-dirΠ)αtoksz- β -fane^lo/ arlno//topylrksy J fenylotio/eynoliny
Mieszaninę 2,5 g /0,01 roa/ 4-/4-hyZroksyfenylotio/cznolinz i 7 g pokruszonego bezwodnego węglanu potasu w 50 rl diratylosulfotennku rieszano /rzsi 30 Następnie dodano /,/ g /0,012 roj/ szczawianu l-chloro-3-/N-rθtylo-N-/3,4-diymstrksy-β-fanat^o/arlno/
163 114 propanu utrzymujęc mieszania przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Miaazaninę wylano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Eterowy roztwór przemyto wysuszono nad bezwodnym siaczannem sodu 1 przesęczono. Eter etylowy usunięto przez odparowania na wyparce rotacyjnej i otrzymano 5,3 g oleju, który oczyszczano przez chromatoggafię kolumnowę na krzemionce, stosujęc metanol Jako eluent. Otrzymano 4,7 g zasady, którę przekształcono w szczawian w środowisku eteru etyOi^w^ego i sól krystalloowano z etanolu.
V ten sposób otrzymano 4,1 g szczawianu 4-/4- £ 3-/N-matylo-N-33,4-dimθlossy-/3-fenety^o/ami^m^pi^opyl^oksy J f enylo ti-oZ-cynmi^ o temperaturze topienia 138 i 16OoC, z ^da,^ nościę 70,8%.
Przykład XXVII. Postępujęc w sposób opisany w przykładzie XXVI i wychodząc z 3-/4-nydrlksyfenylotll/cynolyny «rzymstu szczawian 3-/4-£ 3-/N-yelylo-N-/3,4-dlmltoksy- /3 -fenatylo/ymlrn/pcopyloksy J fenylotio/cynoliny o tempera turze topnienia 166°C. ność procesu wynoosła 67,6%. /SR 33704 A/.
Przykład XXVIII. Sposób wytwarzania szczawianu 3-/4- £ 3-/N-metylo-N-/3,4-dmetoksy- ji-fenetylo/aylnl/pΓopyllksyJ ^enzendul.fonylo/cynoll.ny /SR 33703 AJ a/ Sposób wytwarzania 3-/4hhydroksybenzeπolulfonylo/cynoliny
Mieszaninę 2,1 g /0,01 -ο^/ 3-bΓlmocynnlfny, 6,6 g /0,02 inda/ 4-tozyloksybenleno8ulfinaanu sodu i 50 ml dimaeylosulfoteenku yeultno i ogrzewano w temperaturze 120°C przez 24 godziny. Mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano dichloroetanem. Roztwór dichforletanowy pne^myto wodę, ^^susuno nad bezwodnym siarczanem sodu i przesęcum. Następnie rozpuszczalnik usunięto przez odpiaro^^r^^e na wyparce rotacyjnej i ot^mniem 2,5 g pozostałości olejowej. Następnie zędany produkt wyodrębniono przez chrommaografię kolumnowę na krzemionce, stosując mieszaninę dichloroetanu i --lanolu w stosunku 98/2.
V ten sposób ltrzymano 0,45 g 3-/4hhydrokuybeπzθnolsUfonylo/cynoliny z wydajnościę 10,:% b/ Sposób wytwarzania szczawianu 3-/4- £ 3-/N-meeylo-N-/3,4-di-metoksy- JS -^anatyło/ amlno/prlpyflkuy J benzenn^ufonylo/cynoliny
Mieszaninę 0,2 g /0,0007 -ο^/ 3-/4hhydroksybenzenoluUfonylo/cyπollny i 0,4 g węglanu potasu w 10 ml dimetylosulfoteanku mieszano przez 30 minut. Następnie dodano 0,3 g /0^008 -ο^/ szczawianu f-chloΓl-3-/N-yθtyll-N-/3,4-di-θtoksy-(/3 -fθnetylo/-mino/plopanu i mieszanie kontynuowano przez 24 godziny w temperaturze pokojowa^ Mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano eterem ιζυ^νζ-ι. Eterowy roztwór przemyto wodę, wysuszono nad bezwodnym ulaczaanβm sodu i prlesęczonl. Następnie usunięto eter etylowy stosujęc wyparkę rotacyjnę i pozostałość oczyszczano przez chrommaG^afię kolumnowę na krzemionce, stosujęc metanol Jako rozpuszczaanik. Otrzymano 0,1 g /31% zasady. Zasadę przekształcono w szczawian w eterze ιζυ^νυ- przez dodanie eterowego roztworu kwasu szczawiowego 1 otrzymanę sól krystaillowano z etanolu.
W ten spios^ otrz^am 0,1°0 g szczawianu 3-/4-£ 3-/N-metylo-N-/3,4-d^etoloy- J3)fenet^do/a^no/propylo^y J ben^^r^oβslflnyfo cynoliny o temperaturze topnienia 158°C.
Przykład XXIX. Sposób wytwarzania szczawianu ^^izopi^(^pylo-l-/-^-£
-N-tlnnko-N-/3,4^-πιθtoksy- Ji -fsnety^/mnlino/propyloksy J bθnzθnoluUfonyZo/indolizyny
Roztwd 2,75 g /0,005 mo^/ ^iz^rop^om-/4- £ 3-/N-me ^^^-/S^dd^a toks·^ J> fenetylo/a-ino/proyylokuy J benzenolslfolyzolindolizyny w 40 ml diί:hlolomltanu ocfiłodzono do temperatury -1O°C. Mieszajęc dodano 1 g /0,005 ιηο^/ kwasu 3-chlolnaadbθnzoθlooego w 40 ml dicnlorometanu i mieszaninę pozostawiono, aby wróciła do temperatury pokojowa^ Mieszaninę przemyto rolOwlrθm węglanu sodu, a następnie wodę. Po wysuszeniu nad siarcannam sodu i odsęczaniu, odyaroo/no rozpuszczalnik, stosujęc wyparkę rotacyjnę. Otrzymano 3,1 g pozostałości, którę następnie oczyszczano przez chromatoggafię kolumnowę na krzlmioncl, stosujęc -θιβποΙ Jako rozpuszczamy Otrzymano żędany N-tlanek w postaci wolnej zasady. Następnie otrzymano slczawlan przez dodanie eterowego roztworu kwasu slrzαwloolgl do roztworu zasady w mieszaninie tettahydΓofuranu i ιϊιπ etylowego.
W ten s^^b ^γζ--/™ szczawi-an ^izo^op^om-/4- £ 3->^N-^^t'/l.o'^N-tlanko-t^-/3,4dimamk^- -fθnetylo/-mino/propzloksz 7 bθnzθlolulfooyzo/indolilzny. ^.dmo NMR b^o ^awimowa. J
163 114
Przykład XXX. Sposób wytwarzania l-banzylo-2-/4- £ 3-N-/3,4-dimetoksy- β fenetylo/amino/propyloksy J banzsnooellonylo/-iii-azolu /SR 33776/ a/ Sposób wytwarzania N-berzyloimid/zoli
Oo roztworu 24 g /1 wodorki so-i w 500 ml N ,N--i-iatyloforf/tni-i wkroplono roztwór 68 g /1 md/ lmid/zoli w 150 ml N,N--iietylofofiaii-i. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, a następnie -o-ano 126,6 g /1 id/ chlorki benzyli. Usunięto rozpuszczalnik i pozostałość mieszczono w octanie etyli 1 przemyto wodę. Fezę organicznę wysiszono i zetężono -o otrzymanie oleji, który krystalizował na zimno.
W ten sposób otΓZffano N-banzyloimid/zol z wydaenościę 70%.
b/ Sposób wytwarzania l-benillo-2-/4-mθlok8ybenzθnolulfonylo/-ifidazoll
Oo roztwori 44 g /0,28 l-bθnilloimldailll w 200 ml acatonitryli wkroplono 57,5 g /0,28 ffoa/ chlorki 4-metoksybθnzθnnlulfonyll, rozpiszczonego w 50 ml acatonitryli. Po godzinie -o-ano 41,5 fl /0,31 ο^θΙυ^ιι lny i mieszaninę mieszano przez 12 godzin. Wytracony osa- wydzielono i roztwór oczyszczano metodę wysokooiśnieniowaj chromytoogatii cieczowee, stosijęc -ichlooometan Jako elient.
W ten sposób ltrlym/πo l-bθnillo-2-/4-aθloksybenzθnosulfonylo/lmi-aill z wydaJnościę 5%. c/ l-bθnzyll-2-/4hlydloksybβnianl8ulionyll/ifid/zd _3
Mieszaninę 2,6 g /8,10 mo^j/ l-berzllo-2-44-mθloksyberienosulionylo/lfid/zoli w 10 ml kwasi Jldlwodorowago ogrzewano przez 5 godzin w taM^pra^tlrie 17O°C. Następnie fiesztninę reakcyjnę w^^tno do wody i eksttahowano octanem etyli. Fazę organicznę ^^^iszono i zetężono i pozostałość oczyszczano metodę w/sokoliśniariowej chromitooratii cieczowej, stosijęc dichlorofetan Jako elient.
W ten sposób otrzmi/no l-bβnzllo-2-/4-lydloSsybanianosulioπylo/imi-tiol z wyda/nościę 20%.
-/ Sposób wytwarzania l-benzylo^-/4- £ 3-/N-f eeyU-N-/3 ^- di^^toksl—'',^-a^nttlll/ /μΙπο/ρπρ1!!^1 J bθnzθnolulfonylolimidazoll.
^^eszani.nę 0,5 g /1,6.10-3 mob/ l-bθniyll-2-/--lydlOk8ybanienosulfonylo/ifI-^oI1, 0,66 g /2,4.10 3 moL/ szczawiani l-chloro-3-/N-metlll-N-/3,4-dimatoksl-/6 -fθπatlll/8lil.3 v no/-pi-opani i 1,1 g /7,9.10 węgl/ri potasi w 6 ml -liθtylosuliotaθnkl ι^ιμ^/π w teipp^tirze 35°C przez 3 dni.. Następnie iiesz/nirę ratkiljnę wylano do wo-y z !.odsi 1 otrzymany olej oczyszczano metodę wy8okoliśnieπilwej chroi^yfoogati^ cieczowoe, stoaiJęc octan etyli Jtko elient. Wydajność procesi wynoosłt 78%.
Przykład XXXI. Sposób wytwarzania szczawiani l-ilopΓlpylo-2-/4- £ 3-/N-fθtyll-N-/34i-dMatlk3y- /3-fθnatylo/fminl/proplloksy J bθnzθnolulfonylo/beniiiidaioll // Sposób wytwarzania l-ilpplopylo22-/b-bθnzyloSlybθnzθnosllfoπllo/bθniiiidtioll
Oo roztwori 7,08.10 molt chlorki 4-beniyloksybenzenosulioryll w 10 fl acetonitrylu oc^nizone^ -o 0°C dodano 7.08.l0-4 mola 1-izopropylobanziyi-azoli, otrzymanej w N,NdlmθtlllfoΓfafidzie z benzimidazoli i bromki izopropyli w obecności w^t^i^rki sodu. Następnie -o-ano Jeden równoważnik trie^o/amlny. Mieszaninę Meszano w tampθratlrie pokojowej przez 12 godzin 1 odp/row/no ecatonniryl. Otrzymanę pozostałość mieszczono w wodzie i eksttahowaπl kilka razy -ichloi-ometanam. Ekstrakty organiczna zebrano, wysiszoro 1 o-ptrow/no. Pozostałość oczyszczano metodę chromy/0^8/ii kolumnowej na krzemionce, stosijęc mieszaninę dich^oriDf et/ri i oct/ri etyli w stosinki 99/1 Jtko elient.
W ten sposób otrzymano l-iloplopylO22-/4-bβnlyloSlybθπzβrlsulionllo/beriifid/zol z wy-ajnościę 52%, o tei^p^tirze topnienia 94-96°C.
b/ Sposób wytwarzania l-iopplopylo2--/hlhydroklyeθnzenosllfonylo/bθniifld/zoli
Do 20 fl ettnoli do-/^ 2,95.10-4 fola l-ilopropllo-2-/4-arilylosθybθrzero8ulfonyll/ benzimi-ailll i 0,015 g 10% palladi re węgli aktywnym 1 otrzym/nę mieszaninę it^ymywano w atmosferze wodoru. Gdy żę-era ilość wodori została po około 2 godzinach, katalizator o-sęczoro i przemyto atardθy. Alkoholowe ekstrakty zebrano 1 o-p/row/no pod próżnię.
W ten sposób otrzyf/ro l-ilpplopylo2--/h-hydroklybθnzeπlsulionllo/berziyld/zol o tem32
163 114 peraturze topnienia 196°C w postaci krystalicznej substancji. Wydajność procesu wynosiła 64% c/ Sposób wytwarzania szczawtocu l-i.zopropylo-2-/4- £ 3-/N-metylo-N-/3,4-dimetoksy-y3-fenetySo/amino/propyloksy^ bθnzθnosiUfonyls/benziildazolu
Do mieszaniny 1,42.10” mola 1-iopp°opy°022-/hzhydroksylnnzθπ°iulfonylo/bθniimidazolu i 5 równoważników węglanu potasu w 5 al dimetylosulfotlenku dodano 1,5 równoważnika szczawianu 1-^10^-3-^-^8^10-^/3^^ima^oBy- fi lCθnθtyl//ilCso/ppsopanu . Mieszaninę aleiz/cs Orzez około 15 godzin w temperaturze 35°C i pozostałość wylano do lodu 1 ekstraKow/co octanem etylu. Następnie fazę organicznę wysuszono i odparowano i otrzymanę zasadę oczyszczano przez chromitosgafię kolumnowę na krzemionce, stosujęc mieszaninę octanu etylu i metanolu w stosunku 95/5. Następnie utworzono izczawi/nl stosujęc eterowy roztwór kwasu szczawiowego.
W ten sposób o^z^/co szczawian ^ioopro^lo-?-/4- £ 3-/N-mθty1o-N-/3,4-dilθSossyy3-fanetySo/imino/psopyloksy J °θnzβno°illonylo/benzimidazolu.
Przykład XXXII. Sposób wytwarzania szczaw^nu 2~/4- £ 3-/Ν^θ^1.ο-Νν/3,4-dimetoksy-fi -fenety°o/imln°/propzloksy J bθnzenosiUfonylo/p1rymidicz a/ Sposóo wytwarzania 2-/4-metskszbenzθno8uUfonylo/pizamidycz _2
Do 8,7.10 mola 50% wodorku sodu w 20 ml N,N-dimetySoSoil»amidu dodano 12,Jg —2 /8,7.10 4-aθlokkiZelyZotiolu. Po zakończeniu wydzzelania się gazu, i mianowicie _2 po około 2 godzinach, dodano 10 g /8,7.10 2-chloropizymidyny 1 100 ml N,N-d^meiylo°aimamidu· Mieszaninę mieszano w tly^θr^turie pokojowej przez 3 godziny i wytrącony nieznaczny osad odsączono. Po odparowaniu rozpuszczalnika, olajowę pozostałość umieszczono w 100 ml wody i mieszaninę mieszano. Produkt, który wykrystalizował odsączono i przemyto wodę.
W ten sposób otrzymano 2-/4-metoksybenzθnosilfonylo/ dryddynę ° ieapelatuΓie 72°C z wydajnościę 69%.
bj Sposób wytwarzania 2-/4hhyd°ok8yblCiecosulfonz1o/przamidyny
Mieszaninę 4,6.10 mola 2-/4-metoksyblczlr^oβulfonylo/pazamidynz 1 10 ml 47% kwasu broa°wod°r°ilgo ogrzewano przez godzinę w temperaturze 90°C. Mieszaninę reakcyjną zobojętnoono do pH 7 roztworem amoniaku 1 pastowatę pozostałość ekstrahowano di.chlo°ometanlm. Następnie fazę organicznę wysuszono i odparowano, a pozostałość oczyszczano metodę chromatoogaffi kolumnowej na krzemionce, it°iuięc dichlofometan Jako eluent.
W ten sposób otrzaman° 2-/4hhydrokiyblCilco8ulfocylo/plzymldycę.
c/ Sposób wytwarzania szczawianu 2-/4- £ 3-/N-aθtylo-N-/3,4ddimet°ksy- J3 -fanetylo/ amino/propzloksz J bθnzθnc°il1oncZo°pirymldycy.
Do mieszaniny 1,6.10 mola 2-/4hhydrokβyblnieco8ulfoπyl°/pirymidyny, 2.4.10 mole iicia*iαnu ^cfiloro-S-ZN-metylo-N-/3,4-dimetoksy-/3 -lβnθty°o/mmcno/p°opanu 1 1,1 g węglanu potasu utrzymyiano w temperaturze 35°C przez kilka godzin 1 pozostałość wylano na lód i lkitthhoiano octanem etylu. Następnie fazę organicznę wysuszono i odparowano 1 otrzymanę zasadę oczyszczano metodę 01^01^10^8^1 kolumnowej na krzemionce. Następnie utworzono szczawian, stosujęc eterowy roztwór kwasu szczawiowego.
W ten sposób otrzymano szczawian 2-/4- £ 3-/N-metylo-N-/3,4-dimet°ksz- */3 -fanetylo/ amlno/propzloksy J bθnzθnc°il1onylo°piryaidyny.
Przyk ład χχχχ11. Spodb wytwarzanie szczaw^nu 2*/4- £ 3-/Ν^θ/ylo-N-/3,4dimatoltsy- /5 -femty^/mmino/prop^o^y J bθnzθnoθuUf°nylo/indθnu /SR 33705 A/ a/ Sposób wytwarzania 3-ch1oao-2-/4-tozylok8yenizθnosul°onylo/lndanu W atmosferze azotu ail8iacicę 0,05 mola indenu, 0,05 mola chlorku sulfonylu, 0,0005 mola chlorku miedziowego i 0,0005 mola chlorowodorku iΓletl°aiainy w 3 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze 115°C przez 2 godziny. Mieiianlnę wylano nastanie do metanolu 1 wytręcony osad odsęciono 1 krys taM^wano z mieszaniny octanu etylu i chloroformu.
W ten sposób otrzymano 0,042 mola 3-chloro-2-/4-toz°lokSbecnzθn°sulfony1o/lndanu o temperaturze ^^Ιι^/ 176°C z iydβtnościę 64%.
0/ Sposób wytwarzania 2-/4i°izy°oizybθnzθcosulfoczlo/lndenu
163 114
Mieszaninę 0,025 mola 3-chloro-2-/4-tozyloksybenzenosulfonylo/indanu i 0,04 mola trietyloaminy w 125 ml chloroformu mieszano przez / godziny w temperaturze pokojowae. Mieszaninę wylano do wody 1 destyoowano w obecności chloroformu. Fazę organicznę wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono 1 zatężono, Otrzymanę zieloną stałę substancję krystalizowano najpierw z tetir^hydrofuranu, a następnie z octanu etylu.
V ten sposób otrzmano 0,02/ mola 2-/4-ozsyZoSsybθnzenotulfonylo/indθnu w postaci bielej stałej substancj i o tam^βΓ'^turza topnienia 17/°C z wydajnościę 82%.
c/ Sposób wytwarzania 2-/4-hydzoksyyeizeiosulfoiylo/iπdθnu
Zawiesinę 0,01 mola 24/4-tisylkSsbbθnzenosulfziylo/indθnu w 100 ml 2N wodnootlenku sodu i 160 ml etanolu ogrzewano do 80°C. Po zakońc^^u rozpuszczalnika mesibniię wylano do wody, zakwaszono cozc^^ó^^i^c^r^^^m kwasem solnym i nastyZowαnz w obecności dichlorometanu. Pozostałość mieszano w obecności węgla kostnego, a następnie ontącizno i zetężono.
W ten sposób otrzymano 0,005 mola 24/4hhydzoksybenieiosaJlfoiylz/indθnu o temperaturze topn^enia 2O9-2lO°C /octan etylu/ha^an/ z wydajności 52%.
d/ Sposób wytwarzania szczawianu 2-/4- £ 3-/N-mβtylz-N-/3,4-drmetzksy-β -fenety^/ amino/propyloksy J yθnzenozuufonylo/indθnu
Mieszaninę 0,005 mola 24/4hSndzoksybenzenosulfoiylo/indenu i 3,5 g pokruszonego węglanu potasu w 10 ml nimetylosulfotaenk.u mieszano przez 30 Następnie dodano 0,006 mola szczawianu l-chloro-S-ZN-metylo-N-/3 .-ddmailoksy- /3 -f βnetyZo/mmino/pΓopanu, utrzymujęc mieszanie w tampa^turia pokojowej przez 24 godziny.
Mieszaninę wylano do wody i ekstrabowano eteesm etyZowym. Roztwór eterowy przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym Βίβι^Μίίβιι sodu i p^esęc^^. Eter etylowy usunięto na wypar* ce rotacyjnej i pozostałość oczyszczano metodę chromm^oga^i kolumnowej na krzemionce. Otrzymanę zasadę przekształcono następnie w szczawian przez dodanie kwasu szczawiowego w eterze etyoowym.
W ten sposób otrzymano szczawian 2-/4- £ 3-/N-ma tylo-N-/3 J^me toksy-β - fenety^/ arlno/przpylokty J yenzθno8tufznylz/indanu o temperaturze topnienia 176°C /θtanzl/izoprz4 panno/.
Przykiad XXXIV. Sposób wytwarzanie szczawianu 2-lzopropylo-3-/4- £ 3~/Nmθrylo-N-/3,4ndrmθtoksy-beizylo/amlno/propyloksy J -yeizeiosulfoiylo/bθnzofuranu /SR 33747 A/ a/ Sposób wytwarzania 2-izopropylo-3-/4-/y-0rooppzopyZoksy/benzθnosulfoiylz/benizfuranu
Postępujęc w sposób opisany w przykładzie XVa otrzymano zwięzek tytuŁswy o temperaturze topnienia 111-112°C.
Postępujęc w taki sam sposób, Jek podano powyżej otrzymano następujęce związki i 24lzoprzpylo-3-/--/b-0l-mzoθfoksyyennzenotulfonylo/benzofuran o temperaturze topnienia 1O9-11O°C.
24lzopΓzpylz-3-/--/y-0rmoobuSyZoSsyyannzθnosulfonylz/benzofuran w postaci oleju.
b/ Sposób wytwarzania szczawianu 2-lzoprzpylo-3-//- £ 3-/N-mθtylz4N-/3,4ndrmetoksybanzylo/arino/propylzksy J yanzθnostlfonylo/bθniofuranu
Mieszaninę 0,0103 mola 2-izopropylo-3-/4-/y-Zrrzopzopyloksy/bθnieno9ulfonylo/benzofuranu i 0,0206 mola N-maeylo-3,/4nlratoksy- β w 75 ml mlennu ogiaowano pod chłodnicę zwrotnę przez 4 dni w obecności 0,03 mola bezwodnego drobno pokruszonego węglanu potasu. Po reakcji mieszaninę pozostawiono do ochłodzenie, sole mineralne odsęczono i przesąJi odparowano do sucha. Następnie idaprzeaaagooanę aminę oddzielono, eluujęc Ję JhΓzmarozrariJziie ne oboję^ym tlenku glinu, stosujęc chloroform Jako eluent.
Żędany produkt oczyszczano Jhroπ)rrozrarlcznie na krzemionce, stosujęc aceton Jako eluent.
Tek wydzielony olej /wydajność około 96%/ przekształcono w kwaśny szczawian w octanie etylu, stosujęc eterowy roztwór kwasu szczawiowego.
W ten sposób otrzymano kwaśny szczawian 2-izopropyyo-3-/4- £ 3-/N4rerySo-N-/3,4-di4 meaoksysbθaiiSoZamrniZpropySoksyJ banzθnosulfoiylz/yenzofuranl o tam^βr^tlrie topnienia 167°C /atanol/, z oydarnościę 40 do 60%.
163 114
Przykład XXXV. Postępujęc w sposób opisany w przykładzie XXXIV otrzymano półszczawlan 2-izopropyyo-3-/4- £ 2-/N-matylo-N-/3,-ddimetoksybenzylo/amino/etyloksy J benzenosulfonylo/benzofuranu /SR 33752 A/ o temperaturze topnienia 197°C·
Przykład XXXVV. Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXIV otrzymano kwaśny szczawian 2-izopropylo-3-/4- £ 3-y^N-^^,4ddii^ai^oksy- -fenetylo/mmino/propylok6yy tonzanosultonylo/benzofuranu /SR 33753 A/ o temperaturze topnieni.a 196°C /metanol./.
Przykład XXXXII. Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXIV otrzymano półszczawian ^izopropyto-3-/4- £ 2-/N-metylo-N-/3,4-dimetoksy- fi -fanetylo/amino/atyloksyj beπzθnosulftnylo/-banztfuranu /SR 33754 A/ o temperaturze topnienia 180°C Zmaianoo/.
Przyk ład XXXXHI. Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXIV otrzymano półszczawian 2-iztpropylot3-/4- £ 4-/N-mθtylo-N-/3,-ddimθtoksybenzyl.o/amino/butlltk8y/J benzenosulfonylo/benzofuranu o temperaturze topnienia 154°C /etanol/.
Przyk ład XXXIX. Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXIV otrzymano kwaóny szczawian ^izo^opyto-3-/4- £ ^/N-matylo-N-/3,4-dtoetotcsy- f> -f anetylo/amino/butyloksyj benzanoouufonylo/benzofuranu /SR 33758 A/.
Przykład XL. Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXIV otrzymano 2-izopropylo-3-/4- £ 3-/N-matyto-NN/^-pir^ylo/- f) ^Ιυ^^οιπο/ργορ^ο^1 J bβnzθno/uufonylo/benzofuran /SR 33783/ w postaci żółtego oleju.
Przyk ład XLI. Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXIV otrzymano kwaśny szczawian 2-lztpropylo-3-/4- £ 3~/N-/3-/l.S-benzodiotootolo//-^ -ety/o/ymino/pΓOplloksy? benzanosultonylo/benzotoranu /SR 33790A/ o temperaturze to^iento 194°C ^θΐ^ον.
Przykład XLII. Sposób wytwarzania dlchl^o^^w^odorku l-izopropy lo-2-/4- £ 3-/Nmθtyl/-N-/3,4-dimttokSl- β -fθnaty/o/ymin//propyloksy J benzanotuUf/nylo/imidaiolu /SR 33800 A a/ Sposób stwarzania l-ioop/opy/o-2-/4-aθtoU8ybθniano8ulf/ill//imidαzolu
Oo mieszaniny 20 ml acetonitrylu wprowadzono 0,1 mola l-izopropy^imidazolu, a następnie wcropl^^no 0,1 mola cnlorku 4-yet/ksybanzθno/uUfonllu w 20 ml acstonitrylu. Dodawanie trwało godzinę i temperatura wzrosła do 35OC. Po godzinie mieszania w temperaturze pokojowej dodano 0,11 mola titelytαmminy i mieszanie koitynu/wαn/ przez 20 godzin. Utworzony osad odsączono na filtzza /tóżilowyy, przesącz odparowano do sucha i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Po przemyciu wodą ekstrakt wysuszono 1 wyodrębniono, otrzymując 18,3 g brązowego oleju, który oczyszczano na kolumnie wypełnionej krzemionką. Po elu/wanlu octanem etylu otrzymano 4,5 g brązowego oleju, który zestalał się.
W ten sposób otrzmmano l-itoptopylo-2-/4-metoksybenzeiosuUf/nyl//imidazol z wydajnością 1S%. Czystość produktu ι^ηο^^ 99,9%, co potwierdzono za pomocą wysokociśnieniowej chroiaJo/ΓaJll cleciowat . Ttmpθtatura topnienia produktu wynoti.łα 84-86°C /octan etyto/n-fie^ san 1/2/.
Postępując w taki sam sposób. Jak opisano powyżej otrzymano l-bθnzllo-2-/4-mθtoksybanienosulfoiylo/imlaαz/l w postaci biało-beżowej stałej substancji o temperaturze topnienia 74 .S^/octan e tylu/nhleaksan 1/2/.
b/ Sposób sparzenia l-i/opr·opllo-2-/4-hddtoUlybanzen/sulfonylo/iyidazolu _3
U 30 ml bazw/aieg/ N,N-aiyetltottimaylau zJwieuz/iO w αtM^sfarie azotu 2,4 g /48.10 mOi^y/ olejowej mieszaniny 50% wodorku sodu i dodano 1,8 ml /24.10 2-me r lk a p t o β tanolu w 5 ml Ν,Ν-diyetylotoimaylau. Mieszanie kontynuowano przez godzinę w temperaturze _3 pokojowej i następnie aoaai/ 3,85 g /11,7.10 mota/ l-ioop/ppy/o-2-/y-aθtoUlybθnzaiOsulfoillo/imidJzolu w 20 ml Ume^lotormamidu. Następnie mieszaninę ogrzewano do 14O°C przez godzinę, /Jhłoai/n/ 1 wylano do 200 ml wody z lodem. Utworz/ny brązowy osad usunięto przez filuację, a przesącz zakwaszono przez d/danie stężonego kwasu solnego. Następnie mieszaninę traktowano wodorowęglanem sodu do zobt^Oętnienia i przesącz odparowano do sucha. Pozostałą brązową stałą substancję umieszczono w mieszaninie dichlo/oyetanu 1 yytαiolu w stosunku 4/1 1 na MUzza próżnOowym odsączono nierozpuszczalne suk^!^ t^r^cc e. Następnie przesącz iatęż/no, otrzymując 4,75 g brązowego oleju.
163 114
W ten sposób otrzymano 2,3 g l-izopropylo-2-/4-hydroksybsnzenosulfonylo/imidazolu w postaci blado-beżowago, stałego produktu, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej krzemionkę z zastosowaniem octanu etylu Jako eluenta· Produkt o temperaturze topnienia 152-153°C /octan etylu/n-haksan 1/1/ otrzymano z wydajnością 74,2%. Czystość produktu potwierdzona wysokociśnieniową c-rommaoggafią cieczową wynosiła 98,3%.
Postępując w taki sam sposób. Jak opisano powyżej otrzymano l-benzylo-2-/4-hydroksybenzenoosltonySo/imlyazr1 w postaci białej, stałej substancji o temperaturze topnienia 161-1620C /octan ątylu/metαnol/n--eOsan/, z wydaanością 56,4%.
c/ Sposób wytwarzania dic-loi-owodorku l-izopropylo-2-/4- £ 3-/N-matylr-N-/3,4yd-metoks y-Ji-ąenθtyt.o/ymino/pΓopyloksy J tanzenoouufonylo/imiazolu
W 23 ml d1-θąylo9ulfrtlenku mieszano przez około 15 godzin w temperaturze pokojowej _3
2,3 g /8,6.10 mo^^ 1-lropropylo-2//4-SydroksyyenząnosuUfonylo/lmiyazolu, 3,45 g /9,5.10-3 mmi/ Ikwaśne^ szczawianu l-^c-l^oro-3-/N-^metylo-N-/3 4i-<imetok8'y^/3 -fenetyio/ amino^ropanu i 3 g /21,6).1°-3 moi/ węglanu potasu. Nastąpni.e miąszaniną ogrzewano (jrzez 5 godzin w temppąaturle 60°C, wylano do 10° ml wody i elcst aahowanr tr^^^ma mrcjami octanu etylu po 50 ml każda.
Ekstrakty zebrano i przemyto trzema porcjami wody po 30 ml każda i otrzymano brązowany olej. Nastąpnie olej oczyszczono na kolumnie wypełnionej krzemionką, stosując mieszaniną octanu etylu i meanolu w stosunku 75/25 Jako rozpuszczalnik i otrzymano 2,4 g oleju. Nastąpnie utworzono yic-rorowoyorąk w meanolu przez dodanie gazowego c-lorowodoru. Metanol odparowano i pozostałość umieszczono w suc-ym eterze etyrowyy i odsączono.
W ten sposób otΓsymJnr 2,05 g ylchlorowryorOu 1-izopropySlo3-/4- £ 3-/N-netylo-N-/
3.4- Hmetoksyy/3 -fenetylo/amlno/propyloksy J ^ηζβηοπί.fony 10/^1^^10 w postaci Hałe;], staij subsuancjl o temperaturze topnienia 90°C i cz^tHci. 98,4%. Wydajność procesu wynosiła 41,4%.
Przykład XLIII. Postąoujęc w sposób opisany w przykładzie XLII otrzymano kwaśny szczawian ibenzy 1O-2-/4- £ 3-N-^^et^l.o^^^,/3,4^dUetoksy- /3 - ^ne^lo/amloo/piro^lo^^ bθnzθnorulfonylo/lmiyαzr1u /SR 33776 A/ w postaci białej, stałej suc-ej ϋ^θίβη^Ι o tempθΓJturle topnienia 130,5°C /octan etylu/ mąanοr/. Wydajność ^ocen ι^ηοΗ^ 49,2l%.
Przykład χΗν. ^osć^ wytwarzania kwβśοągr ulClJwiαοu 4-/4- £ 3-/N-me tylo-N-/
3.4- Hmatoksy-β -fsnstyro/ymino/pr·opylokss J tcanmeosul^^10/-1,5~diąθπyroimidalolu j/ Sposób wytwarzania 4-/4-metoksybθenleo8uUllnyOs/rl,5-ylfθnyloimidazolu
Podczas mieszania w temppraturze pokojowej roztwór 2,1 g /0,01 ιηο^/ /4-mątokuybeοleοo/ suf οοζΙο-θϊζΙΗζο cyjanku i 2,1 g /0,01 ι—^/ chlorku N-fąnslobαοlimiyJlo1u w 25 ml dimetokuyątanu wkrapljno w atm^s^fane azotu do zawiesiny 0,4 g /0,01 100^/ 60% wodorku sodu w 25 ml dl-θąylo9uUfotlenku. Po zakończaniu wkraplania mieszanie kontynuowano przez 0,75 godziny i mieszaniną powon wylano do wody z lodem. Αιο^^^ζ produkt przekształcono w olej. Nastąpnie olej oczyszczano oj kolumnie i^psemonej obojąOn—1 tlankeem glinu.
W ten sposób otrzmmano 0,774 g 4-/4-mątrksybyenθnoaoUlonyny/-l,5-ylfenyloimldjzolu o temperaturze topnienia 157°C. Wydajność projąuu wyno^^ 20%. b/ Sposób wytwarzania 4-/4-hyyrokuybθnnleοsullonyOs/-l,5-yiąθnyloimidJlolu _3
Do roztworu 0,287 g /3,7.10 (ηο^/ 2--θraktprθtJOo1u w 5 ml N ,Nlyimątyroto-mayldu dodawano dodawano małymi porcjami, mieszając 0,354 g 60% wodorku sodu. Mieszanie kontynuowano przez 0,25 godziny w temperaturze pokojowoe, a nastąpnie dodano 0,774 g 4-/4-metokszyθnzθnοrulforοlo/-1,5-diąθnyroimidalolu w 5 ml N ,Ν-diyetyloto-πamidu. Reaktor ogrzewano przez godziną w łaźni olejowej o temperaturze 140° 1 mieszaniną reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia, wylano do 30 ml wody z lodem l zakwaszono do pH 5 stężonym kwasem solnzm. Utworzony osad odsączono oa fllnze oróżοi.ows-, przemyto wodą 1 wysuszono nad plącletlenkeem fosforu pod ciśnieneem 6,7.10 Pa. Otrzymaną stałą substancją przemyto octanem etylu.
W ten sposób otrsmmano 0,617 g 4-/4-hyyrr0sybβenleosullonyls/-1,5-difenylo-midJlolu o temperaturze topnienia 300°C z wydajnością 91%.
163 114 c/ Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 4-/4- £ 3-/N-metylo-N-/3,4-dimetoksy- ^-fanatylo/amino/propyloksy J benzzansul f ony lo/--,5-difenylo^idazolu _ o
Do 0,60 g /1,6.10 mo^/1 4-/4-hydΓlksybθnnzeo8ulf-nylo/-l,5-dirθnyloimldazolu w 17 ml _3
N,N-dima tyloloimaiidu dodano 0,730 g /5,28.10 ida/ pokruszonego bezwodnego ^^i^^anu potasu. Mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny w temppraturze pokojowej, po czym dodano 0,578 g /1,6.10-3 mmi/ kwaśnej szczawianu l-chloro-3-/Nmme ty]^o-^N-/3,-ddmne toksy- 3 -fonet^o/ am.no/pr^c^panu i reaktor odgrzewano w łaźni ol.ejowej w temperaturze 105°C przez 0,75 godziny.
Po ochłodzeniu mieszaninę wylano do wody z lodem i utworzony osad ndsęcznnn na iiltrze próżniowym. Substancję stałę przekształcono w olej, który poddano chromitolΓaf-i kolumnowej na krzemionce, stosujęc metanol jako eluent. Otrzymano amioficzny produkt o tem^er^tutre topnienia 4^ 50°C, który przekształcono w szczawian w mieszaninie eteru etyoowego i octanu etylu, stosujęc eterowy roztwór kwasu szczawiowego.
W ten sposób otrzymano kwaśny szczawian 4-/4- £ 3-/N“metyl-N^S^dd^etoksy- 3 -fenetylo/amlnn/propylnksy J beozzamulfomyło/--., 5-di.f enylowldemlu o tem^sr^iturze topnienia 162°C ^^propanol/e tanol/me tanno/ .
Pr-zyk ł a d XLV. Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 4-/4- £ 3-/N-metylo-N-/
3,4-dimetoksy-/3 --enetyln/aiinn/prnpyloksy J bθnzθnolulf-nolo/-5-ienylotiarolu /SR 33791 A/ a/ Sposób wytwarzania 4-/4-metqksybeenreosulfonylo/-55ienylotiarolu
Do 6,3 g /0,03 moi/ /4-metoSy-bθnzθno/sulfonylometylornocyJanku i 3,2 g /0,015 ιηο^/ kwasu S-/tlobθnroilo/tlollikolowθgo w 210 ml t-butanolu dodano w temperaturze 19°C i w czasie 5 minut 2,6 g /0,046 mcii/ pokruszonego woddootlenku potasu. Mieszanie kontynuowano przez 5,5 godziny w temperaturze pokojowae. Następnie t-butanol odparowano pod próżnię i do pozostałości dodano nasycmy roztwór chlorku sodu. Mieszaninę ekstrahowano mieszaninę dichlorometanu i eteru stylowego, przemyto, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano. Następnie pozostałość nczyszcranl przez chrommaografię kolumnową na krzemionce, stosując dichloroetan Jako eluent.
W ten sposób otrzymano 2,2 g 4l/ietnk8ybθeoreosulfonylo/-55ienylotiaznlu o temperaturze topnienia 130°C /metanGo/, w postaci żółtej stałej yubsyannJl. Wydajność procesu wynoosła 44%.
b/ Sposób wytwarzania 4-/4-hydΓnkyybβnnraosulfooylo/-5-ienylntiazolu
Mieszaninę 1,1 g /3,3.10 ml^ί/ 4l/4-metoksybennzao8ulfooylo/-5-ienylotirzolu w mleyrrninie 33 ml lodowatego kwasu octowego i 33 ml 47% kwasu broyooodorooero ogrreoron pod chłodnicę zwrotnę przez 35 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha pod próżnię 1 do pozossałości dodano wodę, a następnie wodoroN^glro sodu. Utworzony zielony osad odsącrono na iiltzza próżmowym 1 umieszczono w dichloroetanie. Pochodnę ianolooę ekstrahowano wodnym roztworem 0<01 mola wodorotlenku sodu i regenerowano przez zakwaszenie za pomocę kwasu octpoago.
W ten sposób otrzymano 0,7 g 4-/4hhydrokyybθnzeaonulf-oolon-5-ianylltlazolu o temperaturze topnienie 195°C z wydajności 66%.
c/ Sposób wytwarzanie t^waśne^ szczawianu 4-/- £ 3l/N-met-lolN-/3,4ddiBθtoksy- lfeoat-l lo/amino/propyloksy ( bθnzθeolulf-nylo/-l5fθnylotirrllu J -3
Oo roztworu 0,75 g /2,4.10 moLs/ 4-/4-hydrnSyybenzθaolulf-nolon-5-ienyloti.βzllυ •3 w 25 ml Ν,Ν-dlmetyl-ltimamldu dodano 1,1 g /7,9.10 wo^;/ rozdrobnionego bezwodnego węglanu potasu. Mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej 1 dodano 0,867 g /2,4^0-3 mmi/ kwaśnej szczawianu l-chloro-3-/N-yet-lo-Nl/3,4-dimetoksy-/3 -fβnatylo/ayl^/-prop^u. Miayzaninę trakcyjną o^zewam w temperaturze 1O5°C ^zez 0,75 godzioy, ochłodzono 1 wylano do wody z lodem. Po ekstrakcji eterem etylowyy iazę organicznę przemyto wodę i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odparowaniu do sucha, pod próżnię, olejowę pozostałość poddano chrnιnmronrarii kolumnowej na krreyilOJa, stosujęc etanol Jako eieni. Frakcje rabrrnl 1 odparowano do sucha otrzymując olejowy produkt, który umieszczono w mieszaninie suchego eteru atylowθgo i octanu etylu. Następnie utworzono kwaśny szczawian przez dodanie kwasu szczawiowego w eterra atylowym.
W is0 sposób 0,8 g szczawianu 4-/4- £ 3l^N^mθl:-lllN-/34lddyιa^okyyl - JT) lfθnetylo/imino/prop-loks- j bθnzθenlulf-nylo/-5-ienylotirolu o temperaturze topnienia 161,8°C po krystalizacji z metanolu.
163 1X4
Przykład XLVI· Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 4-/4- £ 3-/N-metyloN/3,4-dimetokay-J) -fenetyOo/amlno/propyloksy ? benzennoulfooylo/-5-l.zopropylopirazolu /SR 33801 A/ a/ Sposób wytwarzania l-l/obutyloΓ/l/o-l4/4-tyzokoksybnzeenosulfonyl//-2-N ,Ν-diaetyl^o/alnoete^nu
Roztwór 9,9 g /0,025 aooa/ l-/4-tOlyloilyeθnzθnosul0onylo/-3amaty/o2-bUutynonu o temperaturze topnienia 156-157OC 1 7,5 g /0,0625 maoa/ diaatyloacetalu Ν,Ν-diastyloOormaaidu w 50 al toluenu ogrzewano pod chłodnicę zwrotnę przez 18 godzin. Po reakcj i mieszaninę odparowano do sucha i pozostałość mieszano z 50 al cykloheksanu przez 1,5 godziny. Mieszaninę przesęczono przez filtr próżniowy, przemyto cykloheksanem 1 otrzymany produkt krystall/owayo z 23 al at^r^ol.u.
Ή ten sposób otrzymano 5,2 g 1-izobutyΓoil/-l-/4otoz/lo'ilbtteyzenosulfonylo/-2-N,Ndimθtylo/ainottayu w postaci kryształów o tea^bt^turze topnienia 115-116°C i czystości 92,01 % potwierdzonej przez wysokociśnisniowę chromatoorafię cieczowę. Wydajność procesu wynooiła 65,5%.
b/ Sposób wytwarzania 4-/4-hydrokiybθnzzey/ulfo/ylo/-5-iz/propylopirazolu
Roztwór 4,5 g /0,01 --os/ l-l/obutyr/i/o-l4/4/tlz/liksybnzeθn/sulfonylo/-2-N,N-diaetlloaaiy/etθnu 1 16 al /0,2 -ο^/ hydratu hydrazyny w 25 rnl aaeanolu 1 7 al wody ogrzewano pod chłodnicę zwrotnę przez godzinę. Po raak^ci aeszaninę odparowano do sucha i pozostałość oczyszczano przez wymywanie chr/mato/raficzne na kazeai/ycθ, stosujęc octan etylu Jako eluent. Otrzyaany olej kryst/ll/owan/ z 100 al wody i ponownie kryst/ll/owan/ również z wody.
W ten sposób /tι·Z'^aay/ 0,9 g 4-/4-hydaoksybθnyzansulfo/ylo/-5-lzopr/pyl/piraz/lu o temper/tuaza topnienia 177-179°C, z wydaenościę 33,7%. Czystość produktu potwierdzona przez wysokociśnisniowę chromaaoggafię ciaczowę ι^ηο^^ 98%.
c/ Sposób wytwarzania Icwaśne^ izcz/wi/yu 4-/4- £ 3-/N-aatylo-N-/3,4-diaetoksy-/3 -fenatylo/amiyo/proplloksy J benzθny/ilfooylo/-5-iz/propyl/pirazolu
Mieszaninę 0,01 aola 4-/4-hydrokiybθnnzeysulfo/ylo/-5-lzopropylopiΓazolu, 0,01 mole ..-chiloro-3-/N-aa^1^-/3,4-d^etolcsy-/3 -fanety/®/amyno/p/opanu w 40 al diιn8tylo8ulo/tlanku i 0,028 aola bezwodnego 1 subtelnie rozdrobnionego węglanu potasu mieszano przez 3 dni w temperaturze pokoJ/wθt. Po reakcji mieszaninę reakcyjnę wylano do mieszaniny 100 ml wody i 100 g lodu. Po ekstrakcji trzema porcjami eteru i^z^opi^c^^y^^w^^go po 100 ml każde, warstwę organicznę przemyto wodę w ilości 50 ml. Olejowę pozostałość oczyszczano przez wymy wanie chroaato/raficzne na krzemionce zobooęmionej diety/oamiyę 1 itosow/y/ acat/y Jako eluent. Kwaśny szczawian otι*zma/yo w eterze izopr/pl/owym, stosujęc eterowy roztwór kwasu szczawiowego.
W tan sposób otrzymano kwaśny szczawian 4-/4- £ 3-/N-aθtll/-N-/3,4ddimθtokey β -fanetylo/aain//proplloksl J bθnzθny/iufooylo//5-izopropylopirazolu Przykład XLVII. Sposób wytwarzanie 4-/4- £ ^/N-ae tyl^o-^N-^:3,4dda^e tok^-fθnety/o/aalno/propllokil J bθnzθey/ulfo/ylo//5-lzopropylolzoksazolu.
a/ Sposób wytwarzanie l-iobbυtyrol/o-l-/--m/tok8yennzθn/iulfonll//-2NN,Ndd-lIιaty/oamiyoetenu
Zwięzek tytu/owl /trzymano z 1-/4-inθtok8lbanzθno/ilfonylo/-3-aetllo-2bbutnnonu o temper/tuaze topnieni/ 48-49,5°C/ postępujęc w s^sób, opis/yy w (brz^łam^ XXXV. Proces przeblegał z wydaenościę 80,!% 1 otrzymano produkt o temperaturze topnienie 1/ 63-66°C,
2/ 66-71%.
b/ Sposób wytwarzanie 5-izopΓopylo-4-/4ama/ok3lbayzθnosiUfonylo/lzoksaz/lu
Mieszaninę 12,45 g /0,^4 acJe/ l-/4-mθtokilbenzθno/iUlonylo/-2-N,N-d-yatyloaainoθtayu, 3,32 g /0,04 mooa/ bezwodnego octanu sodu 1 2,8 g /0.04 aooa/ chlorowodorku hydroksyloaminy w 160 ml ^^e^n^^u 1 80 ml wody mieszano przez 22 godziny w temperaturze pokojowee.
163 114
Po reakcji mieszaninę wylano do 200 ml wody 1 mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze 10°C. Otrzymany produlkt przesęczono przez filtr próżni.owy, przemyto wodę 1 rn/suszono pod próżnię w temperaturze pokojowej.
W ten sposób otrzmmano 7,1 g 5-/izopropylo-4-/^-eatkSsi^tJenzeno^L^lfonylr/izoksaiαll o temperaturze topnienia 62-63,5°C z wydajnościę 63%.
c/ Sposób wytwarzania 5-lzoprrpylo-4-/-hZydroksybβozeoosulfrnylr/lzokβazolu Mieszaninę 16,7 g /0,06 ιηο^/ 5-izopΓopylr-4-/4-lJθtoksybθnzJnosulfrnylr/izoksJzrlu
32 g /0.24 ιηο^/ chlorku glinu w 400 ml dichloiOmetanu ogrzewano pod chłodnicę zwrotnę przez 6 godzin. Po reakcji mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia, a następnie wylano do 510 g lodu z 500 ml wody. Mieszaninę meszano przez 0,5 godziny, zdekantowano, przemyto do zor^oo ę tniania i odparowano pod próżnię. Pozostałość rozpuszczono w 400 ml etanolu, odbarwiono 6 g węgla aktywnego, przesęczono i odparowano. Otrzymany produkt oczyszczano przez wymywanie na kolumnie wypełnionej krzemionkę, stosujęc eter izopropylowy Jako eluent.
W ten sposób otrzymano 8,6 g 5-lzopΓopylo-4-/4hZydrok9ybβozeoo9ulfroylo/izoksazrlu o temperaturze topnienia 129-131°C po krystalizacji z 55 ml toluenu. Wydajność procesu wynosiła 53,6%.
d/ Sposób wytwarzania 4-/4- £ l·-/N-mt^^l.o-^^/3,^^-ιdmJtoksy- Ji -fjnetzlo/arlro/prrpyloksy . bθnzθeotslforyl.or-5·izoprrpzlrlzoksairlu
Zwięzek tytubowy otrzymano postępujęc w taki sam sposób, Jak opisano w przykładzie XLVI
Przykład XLVVII. 5posób w^twarianla 4-/4- £ 3-/--yθtylr---/3,--drmetok9y^<5-fenJtyto/aminr/prrpzloksy^ benziJorulforylor-5-lzoprrpylo-3-fθnyloirok9azrlu a/ Sposób wytwarzania 5-lzopΓrpylr-3-jθnzlo-4-/4rtozrlok9yJβzzθnosulfonzlo/irok^szolu
Do roztworu 0,23 g /0,01 gramoatomu/ sodu w 15 ml metanolu dodano małymi porcjami 3,95 g /0,01 mooa/ l-/--tozylokzyJenzenosulfonylr/-3mmetyto--bbujnronu utrzymując temperaturę 100C. W tej samej temperaturze wkraplano w czasie 20 mnut 1,55 g /0,01 mooa/ chlorku kwasu benihzdroksamowegr w 15 ml ^^ji^i^i^Iu· Mieszaninę mieszano Jeszcze przez godzinę w tempara^rze 1o0C, a następnie pozostawano ję, aby temperatura wzrosła do 20°C i mieszania kontynuowano przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano do sucha i pozostałość o-sęczono na* filtzze próżnoowym 1 przemyto wodę. Otrzymany surowy produkt krystaMowNai^ z około 180 ml etanolu, a następnie oczyszczano przez wymywa ie chrommjoggaficioa na krzemionce, stosujęc chloroform Jako eluent.
W ten sposób otrzymano 2,65 g 5-^zrpropylo-3-fθnzlo-4-/--tozyloSzyjenzθooβυlfonylo/lzoksazolu o temperaturze topnien^ 147,5-^l49°C i czystości 38,4% potwierdzonej jzez wysokoclśnienoowę chromaaografię cieczowę. Wydajność procesu wyno^ła 53,2%.
b/ Sposób wytwarzania 4-/4hhydrokszbβnzzjorulfooylor-5-iirprrρylr-3-Jenyloirok8αiolu
Mieszaninę 2,5 g /0,005 5-izrprrpylo-3-fθnylo-4-/--tozrlokzyjonzθnrsulfrnylo/ izoksazolu 1 0,8 g /0,02 mooa/ wodorotlenku sodu w 20 ml izopropanolu 1 10 ml wody ogrzewano pod chłodnicę zwrotnę przez 2,5 godziny. Po reakcji mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia, rozcieńczono 50 ml wody i zakwaszono stężonym kwasem solnym. Otrzymany produkt przesęczono przez filtr próżniowy i przemyto wodę. Otrzymano 1,4 g żędanego zwięzku, który oczyszczano przez wymywaie chrommjorΓaficzne na krzemionce, stosujęc chloroform jako eluent.
W ten sposób otrzyrαno 1,12 g 4-/4-hydrrksybθnnzeosulfooylo/-5-iiopropyZo-3-fenyloiioksazolu o tjrpeeaturze topnien^ 173-174,5°C z aydajnościę 65,8%.
c/ Sposób wytwa^am^ 4-/4- £ 3~/-<-τ ty-Uo--/3,4-dimetoksy- Ji -fenθtyro/rmino/propyloksy J oenzzeorulfooylor·,5-izoptrpylr-3-fenyloizoksazolu
Zwięzek rtΓzymano postępujęc w sposób opisany w przykładzie XLVI. Tempejatura topnienia kwaśnego szczawianu wynossła i58,j°c/metanol/.
Priykład χΙ_Ιχ. Sposćib wytwarzania (kwaśnej szczawianu 2-/4- £ 3-/--me tyło---/
3,4-diyetoksyy-fβnetrlj/rmiro/ptopytoksz J benzenooslfonyzo/naftalenu /SR 33732 A/ a/ Sposób wytwarzania 2-benzjnosslfonlano-naftalθnl
Roztwór 510 ml 25% wodnego roztworu węglanu potasu dodano do mieszaniny 60 g /0,264
163 114 mola/ chlorku 2-naftalanosulfonylu i 0,264 mola fenolu w 600 ml acetonu. Wyyręcił się 09ad.
Mieszaninę mieszano przez około 15 godzin w temer^turze pokojowej a następnie przesęczono.
Po przemyciu najpierw 1% roztworem wodoootlenku sodu, a następnie wodę, mieszaninę wysuszono i krystalioowano z maeanolu.
W ten sposób otrymmano 2-blnzθnoluUloniano-naftalen o tempeaturze 96°C z wydajnościę
84%.
b/ Sposób wytwarzania 2-/4-hydrok3ybenzanossufonylo/naftalenu
Do 70 ml nmobenzenu 1 2 równoważników chlorku glinu dodano 20 g 2-benzenosulfoniano-naftalenu. Mieszaninę ogrzewano do ^O-SC^C przez olulo 2,5 godziny, po czym zabarwiła się ona na czarno. Następnie mieszaninę reakcyjnę rozłożono, stosujęc mieszaninę kwesu solnego i lodu. Po zdekantowaniu, wysuszoną warstwę organiczną oczyszczano na kolumnie wypełnionej krzemionkę, stosujęc mieszaninę dichlorometanu i heptanu w stosunku 5/5. Usunięto nltlobθnzln i produkt eluowano mieszaninę dichlooometanu i heptanu w stosunku 7/3. Otrzymany olejowy zwięzek roztarto z eterem etylowym, krystalloowano i fiLltrw^ano.
V ten sposób otrzymano 2-/4hhydrokyybenzθnolsU1onyZo/naftalθn o tlm^pre^l:urie topnienia 170°C.
c/ Sposób wytwarzania kwaśnej szczawianu 2-/4- £ S-^-me^lo-N-/3,4-dlmeloksz-y3-fθOltzll/amino/pΓop'zloksz J be ożeńmy u Sn^oona fta lenu
Mieszaninę 1,4 g 2-/4-hydΓoksybθnzennlslfoloZolnaftalenu, 5 równoważników wę^jlanu potasu i 1,5 równoważnika kwaśnego szczawianu 1-c^hloro-^^-N-metylo-N-/3,4ddmeooksy -fanety1l/ayino/propanu w 5 ml dimeeylosulfotlenku ogrzewano w łaźni wodnej w temperaturze 30-35°C przez 15 godzin. Następnie dodano 10 ml wody i mieszaninę ekstrahowano dichlolymθfanem i dek^t^ano. Warstwę organicznę wysuszono i oczyszczano na kolumnie wypełnionej krzemionkę, slosujęc najpierw dichlorometan, a następnie mieszaninę dichlocometanu i metanolu w stosunku 98/2 Jako eluenty.
W ten sposób nry^aTO kwaśny szczawian 2-/4- £ 3-/N-metyll-N-/3,4-dymltlksy-y3 -fenetzll/amioo/prlpyloksyJ bθπzθnolyU1oloZolnaflalθnu o lly^βl^£^ι:urze topnienia 164°C /etanol/ z wydaanościę 75%.
przykład L. wytwarzania kwaśnego szczawianu S/4- £ 3-/Ν-μιυ1(^-^3,4- ^^θιο^υ--Oalztyloyamino/plppyloksz J bθnzθno9uuflnyll/cykloheksenu /SR 33767 A/ a/ Sposób wytwarzania 2-Jodl-l-/4liozlkoZsyeoilnnosullonylo/zykloeθk8θnl
Postępujęc w sposób opisany w Przykładzie XXa, lecz zastępując chlorek sulfony^ Jodkiem sulfon^u i ogrzewajęc mieszanl.nę w tey^er£ιtlrzl 4(3°C przez 4 godziny otrzymano zwięzek lytulαwy o temperaturze topnienia 1O9°C z wyda anościę 40%.
b/ Sposób wytwarzania l-/4-tozlloksylnilonosullonylo/zyklolθksθnu
Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie XXIIb llrzyyano zwięzek lztulooz o temperaturze topnienia 11O°C z wyda^ośc^ 8°%.
c/ Sposób wytwarzania 1-/4hZydlokzybenzθoosu1fonylo/zy1lheek9θnu
Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie XXc otrzymanl zwięzek tyt^u^^wy o temperaturze topnienia 120°C.
d/ Sposób wytwarzania kwa^ego szczawianu S/4- £ 3-/N-miyzo-Nn/:3,4-dimatokkyy^y?-fenelzlo/amino/propyllksyJ benzenolsuflnylo/cyklohθksθnu
Otrzymano ^tuSwy» o tempera turze topnienia 174°C z wydaa nośclę 65%.
PΓiykład Ul. Spos^ wytwarzania półyiciawianu 2-izleropyzoo33/4- £ 3-/N-metyS-N-/3,4-dimetoks^ fi -fenat^o/amiol/pΓopzloksz J benzennlslfonoZolindo1u /SR 33738 A/ a/ Sposób wytwarzania 2-izoeroey1o-3-/4ymθloksybeozlnosuUflnylo/indo1u
Roztwór 1,4 g /510 ml^;' 2-izlprleylo-3-/4-yetlksyfenyZolio/iodolu/ /otizymanθgl z 2-lzoeΓopy1lindo1u 1 4-metoksytnfenolu w obecności Jodu/ w 25 ml dichlorometanu mieszano i ochłodzono do dcoło -5°C. Następnie wkroelonl 2,6 g /15.mmb/ kwasu 3-chloronadbenzllsowlgl w 25 ml dichlorOmetanu. Następnie mieszaninę pozostawiono, aby temperatura wróciła do tempelatury pokojowej 1 mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Produkt reakcji przemyto rozcieńczonym roztworem (^ήο^tlenku sodu, a następnie dwa razy wodę. Mieszaninę wysuszono nad bezwodnym yi8rczonem sodu, odyęczool 1 rozpuszczalnik odparowano.
163 114
W ten sposób otrzymano 2-lzopropylo-3-44-metoksybenzenosulfonylo/indol o temperaturze topnienia 178°C, po krystalizacji z toluenu.
Postępując w taki sam sposób. Jak opisano poł^^^iBj otrzymano 3-izopropylo-2-/4-metoksybenzenoosUlonnlo/lndol o temperaturze topnienia 12/°C z wydeanością 90%.
b/ Sposób wytwarzania 2-izoprtpylo-3-/4hl/dtoksybαolαnosuUfonylo/indolu □o roztworu 3,3 g /0,01 ^^o^y/ 24izopropylo-3-/4-mθtoksybenzenosuUfonylo/indolu w 20 ml
N^-dimety^oaminami^ dodano roztwór 0,02/ mola 50% zawiesiny wodorku sodu i 0,012 mola 24mθrkapttetenolu w 10 ml N,N-d]^mety^^^^miamidu. Mieszaninę ogrzewano do 135°C przez / godziny i ochłodzono, po czym ponownie dodano roztwór 0,016 wodorku sodu i 0,006 mola
24mθΓkaptoetenolu i. mieszaninę ogrzewano w temperaturze 135°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną umieszczono w 50 ml wody, zakwaszono, eksteahoweno eterem etyoowym i oczyszczano przez chromaa^ogr^lfię na krzemionce.
W ten sposób otnymano 3,6 g 24izopropylo-3-/4-lydtoksybenzano8ulfonylo/indolu w postaci oleju i produkt krysteiltowano z mieszaniny etanolu i wody. Produkt miał temperaturę topnienia 152°C. Wydajność procesu wynoo^a 152°C.
Postępujęc w taki sam sposób, jak opisano powyżej otrzymano 3-i^:toprop^l.o^2-/^^'^t^ydro4 ksybθnneeotuufooylo/indol o temperaturze topnienia około 72°C z wydaaności.ą /6,9%.
c/ Sposób wytwarzania półszczawianu 2-izopropylo-3-/4- £ 3-N~/3 J-dimataksy-/-?-fanety— lo/amino/propyloksybenzanoosutonylo/-indolu
Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie XV ot^mmano zwięzek tytutooy o temperaturze topnienia około 115°C /izopropanol/eter ejlowy/, z wybaaności? 50%.
Przykład LII. Postępujęc w sposób opisany w Przykładzie LI otrzymano kwaśny szczawian 2-izopropylo-3- £ /-^-/dn-n-butyeoymlto/pΓolytssly/bnnzθπoyulfonylo J ^dol-u /SR 337/3 A/ o temperaturze topnienia około 85°C /octan etylu/^opropanol/ 6/2/, z wydajnością 79,/%.
Przykład LIII. Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie LI otrzyyano półylcleolan 2~izopropy I0-3-/J £ 34N-yθfylo-N-/3,4-dymαtoksy- β-fθnatytoeymiπo/propylokeyJ fenylotlo/ondtlu /SR 33737 A/ o temperaturze topienia 13/°C /^opropanol/atar etylowy/, wychodzęc z 2-izopropylo-3-//-hl/roksyfθnolotio/indolu.
Przykład LIV. Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie LI otrzymano kwaśny szczawian S-izo^opył-o-2-/^ £ 3-/N-metylo-N-/3,4/dy^natosyy- β -fnaθlylo/ymnt//ptplytokβy^ (oanzanooslfonylo/in^lu /SR 33607 A/ o temperaturze topienia około 105°C z nością /2,2%.
Przykład LV. Sposób wytwarzania l-metylo-2-izopropyi.o-3-//- £ □-/N-metylo-N-/ □ ^-^metckej^ -fenθtytoeymino/propyloksy J benzenotyu fonylo/lndol.u /SR 3374l/ a/ Sposób wytwarzania l-metylo-2-ltpptopyto---/m-aθtsSlybenzanosulfonylo/indolu Roztwór 6,6 g /Ć,D2 molt^/ 24lzopropylo-3-/4mmθtok8ybenlanosuUfonylo/indtlu w 30 ml heksammfyloftsfttraamidu ochłodzono do około 0°C i dodano 1 g /0,022 mooa/ 55% zawiesiny wodorku sodu w małych porcjach. Po zakończeniu wydzielania się wodoru wprowadzono 2,6 g /0,02 mo^y/ Jodku meeylu. Mieszania kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin i mieszaninę wylano do wody 1 ekstrahowano eterem etyoowym. Eterowę fazę przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu 1 przasęclono. Następnie odparowano eter.
W tan sposób otrlymano l-metllo-2-lzpptopyto---/m-aθtsysybθOlanosulfonylo/lndol po krystalizacji z mieszaniny izopropanolu i heksanu w stosunku 1>1. Produkt miał temperaturę topnienia 125°C, a wydajność procesu wynoosła 76,7%.
Postępujęc w taki sam sposób. Jak opisano powyyee , otrzymano l-metylo43-lzopropylo-24 /4-metoksybθnzθnotyufono].o/io/ol o temperaturze topnienia 125°C /hessαn/lzopropαool 9/1./, z wydajnością 87%.
b/ Sposób wytwarzania l-mθtllt-2-looptopylo-3-/4-hydrsSlyOθnzθnosulftnylo/0ndolu
Postępujęc w sposóo, opisany w Przykładzie LIb otrzyyano ^lę^k tytutowy o rze topnienia 202°C z wydajnością 67%.
163 114
Postępujęc w taki sam sposób. Jak opisano powyżej otrzymano l-matylo-3-izopropylo-2-/
4-hydroksybanzanosultonylo/indol o temperaturze topnienla 165°C /dichloroetan/octan etylu
9/1/, a wydajnościę 45,9%.
c/ Spotob wytwarzania tometylo-2-izopmpylo-3-/4- £ S-ZN-yetyto-^/S^^irajotoy- β Onnntyl^o/t^yino/pι·opy0^oksy J benzθnosyl0onylo/iods0u
Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie Lic otrzymano zwięzek tytuSowy o temperaturze topnienia 96°C /asopropanol/ntnr izopropylowy 4/6/ z wydajnościę 75%.
Przyk ład LVI. Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie LV otrzymano kwaśny szczawian l-mθtylo-2-izoprspyls-3- £ 4-/3-/di-n-butnlommoso/psolysossy/nθnzeoosulonnyto £ ind^u /SR 33744 A/ o temperaturze topnienia okoto 90°C /azopropanos/, z wydaJnnś — cię 80%.
Przyk lad LVII. Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie LV otrzymano kwaśny szczawian l-^met'^].^^2-izoprop>^l<^-:^^-Z4- £ 3-/N-metylo-N-/3,4/dinesos^ybθoz/lo/amioo/prop/I^s1 J bθnzenosul.oh^o/io^u /SR 33768 A/ o tnmpθnaturzn topnienie oltoło 1O5°C /i.zopropanoS/, z wydajności? 62%.
Przyk ład l-WU. Sposób wytwarzania 1,-ye tylo-2-izopropyl.o-3-/4- £ 3-/t-butyloayloo/propllsksl J bθnzenosulfonyls/lndslu /SR 33770/
Do roztworu 2,8 g /0,0085 yo^^/ l-metzlo-2-lzoprop/lo-3-/4-Z/dsoSsybθozeoosulOonylo/ indolu w 100 ml Ν,Ν-dlmntySoSoymayidu /sdaon 14 g bezwodnego i rozdrobnionego węglanu potasu. Następom dodano 6,8 g /0.037 1,3-/lbsomopropαou i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 0,5 godziny. Mieszaninę wylano do wody, eksponowano eterem etySowym i frakcje eterowe przemyto wodę, wysuszono nad bezwodnym siacczonem sodu, odsęczooo i odparowano otrzymujęc 2,7 g l-metzlo-3-/4-/b-broιsoprspoksy/benzenosulfosolon-2-izoprnpylnio/slu /wydajność 69%%. Surowę pschsdoę bromopropoksylowę rozpuszczono w 60 ml dimetylosulOotei^r^ku 1 ds/aos 2,2 g /0,03 mcWa/ t-butyloaminy. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzio, wylano do wody i nkstaahowaoo eterem etySow/y. Roztwór eterowy przemyto wodę, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono 1 odparowano. Surowy produkt /2,3 g/ oczyszczano następnie przez chromatografię kolumoowę oa krzeyinoce, stosujęc y^eani^^ Jako rozpuszczalnik.
W ten sposób otrzymano 1,4 g o-mθtyls-2-izopropyloo3-/4- £ 3-/truytylomm0no/psopyloksyJ benzθnosulOonolo/lo/olu o temperaturze topnienia 145°C, po krystalizacji z mieszaniny heptaou 1 lzsprspaosOu w stosunku 1/1. Wydajność procesu wynosiła 42,3%.
Przyk ład L1X. Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie LWII otrzymano kwaśoy szczawiao °.-metylo-3-izopropylo-2-/4- £ 3-/N-metylo-N-/3etoksz“ β -fane^lo/amino/prspyloksz- J -tieozenosul tonylo/in^lu /SR 33805 A/ o te^^ere^^urze topnienie 94°C /octan etylu/azopropanoS/nter izopropylowy/. Wydajność procesu wynosiłα 60,8%.
Przykład LX. Sposób wytwarzania kwaśoego szczawianu 2-izspΓopylool-/4- £ 3-/
N-meeyl-o-fN3,4-^metoksy/-/3 -fenetyso/amios/-psop/loks/ J benzenosul0ooylo/benzenu /SR 33718 A a/ Sposób wytwarzanie 2-asopsopySobeoznoo9ulOsoieou sodu
Do roztworu 36,5 g /0,268 yo^y/ 2-izoprspylo0enolu, 40 g /0,268 chlorku N,N-dimetylotookarbayoilu i 3,1 g /0,013 yoSa/ chlorku tretty l^nz/y loaoonsowβgo w 270 ml toluenu d^oo w temperaturze 15°C roztwiir 27 g /0,67 myto/ wodorotlenku sodu w I30 ml wody. Mieszenie utrzymywano w tej temperaturze 2 godziny. Następnie frakcję organicznę przemyto wodę i o/parowaos toluen. Olejowę pozostałość sczzszcztoo przez destylację pod próżnię /13814O°C/ 67 Pa/ i otrzymano 34 g 0-fen/lodimetylotookarbayinianu 2-lzoprspylu. Następnie produkt ps/dαos reakcji traospozycj1 przez ogrzewanie w temperaturze 300°C przez 3 godzin/. Otrzymany surowy S-fθo/lotSotarbamloiao 2-izoprsp/0u unleyzcznoo w 600 ml kwasu mrówkowego. Oo otrzymanego roztworu dodαos w temperaturze 15°C 225 ml 30% nadtlenku wodoru. Mieszanie utz/mmywano przez 12 godzin. Następnie sddest/lowaoo kwas mrówkowy pod zmniejszonym ciśnieniem, olejowę pozostałość umieszczono w wodzie i dsdaon wodorotlenek sodu do pH 9. Usunięto wodę 1 pozostałość krystalZsowano z 200 ml wrzęcej wody. Krystalizację zαksńczoon przez do42
163 114 danie chlorku sodu 1 wytręcony osad wysuszono pod próżnię w temperaturze 6OUC.
U ten sposób otrzymano 24,6 g 2-lzopoopy°obθnzen°sulfonianu sodu z wydajnościę 70,7%.
Postępujęc w taki sam sposób. Jak opisano powyżej otrzymano 2-aty°obθnzenosulf°nian sodu /wydajność 100%/, wychodzęc z 0-fenylodimetylotiokarbamimianu 2-etylu o temperaturze wrzenia 13O-132°C /133 Pa/.
bj Sposób wytwarzania 2-izopropylo-l-Zm-rnotoksbennzanosuHonyoo/ennzanu
Mieszaninę 110 ml kwasu matanosuloonowego i 11 g bezwodnika fosfooowego ogrzewano do temperatury około 80°C az do zakończania rozpuszczania bazwoddika. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 9,5 g /0,0425 2-lzopropylobanzenosulfonlanu sodu i 4,6 g /0,0425 mcda/ anizolu. ^aszailię ogrzewano w te^bpee^t^urze 80°C przez 2 godziny, ocModzono do temperatury pokojowej i wylano do lodu. Po ekstrakcji eterem etyoowym, frakcję eterowę przemyto wodę, wysuszono nad bezwodnym siarcaanam sodu i przesęczono. Usunięto eter otrzymujęc 9,8 g surowego produktu, który oczyszczano przez chrotnatoogafię kolumnowę na krzemionce, stosujęc dichloroetan Jako rozpuszczalnik.
Y/ ten sposób otrzymano 5,2 g 2-izopropylo-l-/n-mθtoks/annzθnosul°oπy°o/annzθnu o temperaturze topnienia 100QC, po krystalizacji z mieszaniny heptanu i izopropanolu w stosunku 95/5. WySatioέć procesu wynooiła -2,2%.
Postępujęc w taki sam sposób, Jak opisano powyżej otrzymano 2-atylo-l4/4-aθ°oSsybθnzenosuUon^o/banzen o temperaturze tanienia 71°C z wydaanośc^ 66,6%.
c/ Sposób wytwarzania 2-lzopropylo-l-/hshy°roks/anzeθnolul°ony°o/annzθnu
Mieszaninę -,2 g /0>0145 wo^/1 2-izopropslo-l-/n-mθtoSs/ainzθnosul°ony°o/annzθnu i -2 g ^loeowodo^u pirydyns ogrzewano w temperaturze 220°C przez 0,5 godzlny. Po ochłoijzenl.u mieszaninę umieszczono w wodzie i ekstrahowano dichloroetanem. Następnie roztwór dichloroeta nowy przemyto wodę i wysuszono nad bezwodnym siarcaanem sodu i przesęczono. Rozpuuszzalnik usunięto pod próżnię, otrzymujęc produkt, który krystalizował z mieszaniny octanu etylu i heptanu w stosunku 2/8.
V ten sposób otrzymano 3,2 g 2-izopΓopslo-l-/hshy0roks/ainzθnosul°ony°o/einzθnu o temparaturze tanienia 160°C z wydajność^ 8°%.
Postępujęc w taki sam sposób. Jak opisano powyżej otrzymano 2-atslo-l-/4-hyd°oSsybanzenosulf on^o/banzan o temppraturze topnienia 158°C /heptai/izopropanol 95/5. WydβJn°ść procesu wynndła 83%.
d/ Sposób wytwarzania kwaśnej szczawianu ^izofbrop^ool-/-- £ 3-/Ν-ι^γ1ο-ΝΝ-3,4-ό1mθao°kl-y-» enenyt°loyami°oPp°ppy°okss J -°enzan°sulfonylo/bθπzθπu
Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie Vv otrzymano zwięzek tytuoowy o tam^pr^turze topnienie 120°C z wydaanościę /9%.
Przykład LXI. Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie LX otrzymano kwaśny ^wa^an 2-izopropyso°l- £ --/3-/di-b-bst°tyami°opprp|by°ossy/annzβn°sulfonslo J ^nzen /SR 33722 A/ o taypprBturza topienia 88°C /octan etylu/, z wydajnościę 88,8%.
Przykład UCH. Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie LX otc/mano kwaśny szczawian 2-atylo-l-/4- £ 3-/N-metylo-N-/3 .--mmatokk^-^ -f anaty^/mmino/prop^o^^ b^z^osul^n^o/banzenu /SR 33735 A/ o temperaturze topnienia 175°C /iMpro^rol/ z wydajnościę 77,8%.
Przyk ład LXXII. Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie LX otrzymano kwaśny sicz/wlti 2-etylo-l- £ --/3-/li-n-but°lomli°oPp°ppy°oksy/bθnienosuufonyloJ ^nzenu /SR 337-0 A/ o temperaturze topnienia około 80°C /izopr°pano°/eter etylowy/, z wydaj nościę 72,4%.
Przykład LXIV. Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 2-izopropySool-/-£3-/t/buSy°annlino/propylokls J Ibanzanosul^n^o/benzanu /SR 33728 A/ a/ Sposób wytwarzania 2-izopropslo-l-/4-/3obn°moprosyloSsy/anian°osul°iny°o/einzθnu
Podczas mieszania 11,6 g bezwodnego i rozdrobnionego węglanu potasu dodano do 2 g /0^072 ΐΜ^β/ 2-izopropylo-l-/h-hydroks/anieθnosul°ony°o/eenzθnu w 100 ml N.N-dlmatyloformamidu. Następnie dodano 5,8 g /0.0288 ^c^oaj/ 1,3-dbb°mmopropanu i mieszaninę ogrzewano
163 114 w temperaturze 100°C przez 0,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono, wylano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Warstwę eterowę przemyto wodę, wysuszono nad bezwodnym siaccannem sodu i przesęczono. Następnie usunięto eter i pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnowę na krzemionce stosujęc mieszaninę dichloroetanu i heksanu w stosunku 6/4·
V ten sposób otrzymano 2,4 g 2-izopropylo-l-443/b-brooopropyloksy/benzenoeulfonylo/ ·
benzenu w postaci oleju o n^ 1,558. Wydajność procesu wycGo!^ 84%.
Postępujęc w taki sam sposób, Jak opisano powyżej otrzymano 2-atylo-l-/4-/3-bΓymoy-bpyloksy/benzenosslfonylo/benzen z wydajnościę ilościowę.
b/ Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 2-izopropylool-/4- £ 3-/lbfulybrymino/p-bpyloksy J benzθnobslfonylb/benzenu
Mieszaninę 2,5 g /O.C03629 mcTa/ 2-lzoyΓoyylbll-/4-/b-0rooypbopybok8ybenzeno9ulfbnylo/ benzenu, 2,26 g /0,031 t-butyooaminy i 25 ml dimetylosulfotlenku mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Następnie mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Frakcję eterowę przemyto wodę, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesęczono. Usunięto eter i otrzymano 2,4 g zasady, z ktirej utworzono kwaśny szczawian w środowisku eteru.
W ten sposób otrzymano 1,8 g kwiśnago szczawianu ^lzoprop^ool-y^- £ 3-/lbbulyboamiπo/yrbyylbksy J benzenostrt ^n^o/benzenu o te^^pn^t urze tojieoia 116°^ krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i lzbpropanolu w stosunku 7/3. Wydajność procesu wymoo^a 60%.
Przykład LXV. Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie LXIV btrzymano kwaśny szczawian 2-atylo-l-/4- £ 3-/l-bulyloy!nlno/pίopylol<sy J banzenosuu ^o^o/benzenu /SR 33763 A/ o temperaturze tbpnien1a 203,7°C /lzoy-byanob/. Wydajność (procesu wynooUa 43,1%.
Przyk ład LXVI. Sposób wytwarzania szczawianu 5-/2-chlo-bbθnzylob-2-θtylo-3-/ 4- £ 3-/N-mtt^li^-^t^-/3>4-^d:^matok!^>^-(/5-^fenaty^lc^/mnir^oy^pi^opyloksj/J bθnzeπobulfooylob-4,5,6· 7-tatrahydrotiano/-3,2-c^piyydyny /SR 33785 A/ a/ Sposób wytwarzania 5-/2-chborobθnzylo/2-etylo-3-/4hlydboksybenzθnobullonylob-4,5·
6.7- tar aali^drotJ^(in^^~3 ^-^/pnydyny
Mieszaninę 13,5 g /0.046 mcla/ 5-/2-chlbΓbbβnnylob-2-θ tylo-4 ,5,6,7-1βϊ ralydrotlono /3,2-c_7pirydyny i 29,4 g /0,047 moba/ banzylokslbβnzθnobuUfbnianu sodu ogrzewano w temperaturze 60°C przez 16 godzin razem z roztworem 20 g pięciotlenku fosforu w 200 ml bezwodnego kwasu [nanosu! ^nowego. Mieszaninę ochłodzono 1 dodano wodę, po czym mieszaninę zobojętniono przez dodanie wodorotlenku sodu do pH 7.
Po ekstrak^i dichloroeaanem, frakcję yirhloboθJnnowę przemyto wodę, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i p^^ęczono. Dichloroetan oddestylowano i 25 g oleistej pozostałości rozpuszczono w 300 ml etanolu. Następnie dodano 20 ml 30% wodorotlenku sodu i mieszaninę ogrzewano w tey^θΓ^^^u-2e 80°C przez 4 godziny. Usunięto etanol i pozostałość umieszczono w woddie. Miedzaninę trasowano węglem akt^nym, yrzesęrzono i zobojętniono kwasem octowym. Po y-zesęczeolu produkt przemyto na filtcza wodę i wysuszono pod próżnię w temperaturze 60°C. Otrzymano 12^5 g proc^ktu który m^zczano na koUmnie wypełniony krzemionkę, stosujęc dichloroetan etylu 8/2 Jako eluant.
W ten sposób otrzymano 9,1 g 5-/2-chbobobenzΊlb/-2-θlybl-3-/h-hydroklylnnzenosulfonllo/-4,5,6,7-eer aabyd-o t ieno/-3,2-c_7-prlydyny o I^pp^rum topnienia 176°C /heksan/ izopropanol 7/3/. Wydyność procesu wynobiła 45,3%.
b/ Sposób ^^ti^ar^^nl.a szczawianu 5-/2-chlbrbbeeoylo/--2-^^-3-/4- £ 3-/N-e t ^o-N-/ ^-dMetoksy-J) -f ene tylo/yminb/pΓbPlloksy J benzuoeulfonyU/-4 ,5^ ,7-ta t rahydrot Ιθπο /“3,2-c J-pirydyny.
Mieszaninę 0,0031 mola 5-/2-chlorobenzylo/-2-θtybo-3-/4-hy-boksybθnzeno8uffonylo/14.5.6.7- lθtrhhyd-btiθno/ 3·2-c/p-lydyny i 2 g bezwodnego -bzdrobniooego węglanu potasu mieszano w tlmpplatfrzl pokojowej przez 0,5 godziny w 20 ml N, N-dl-metylobormaylyu. Następnie foliaoo 0,°031 mola l-chloro-3-/N-yetylblN-/3,4-dryetoksy-/3 “ feoe tllo/aιrino/y-bjnu. Mieslrninę ogrzewano w temperaturze 100°C p-ziz 0^5 ^Οζίη^ wylano do wody 1 ek44
163 114 strehowarto eterem etylowym. Frakcje eterowe przemyto wodę, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu 1 przesęczono. Następnie usunięto eter 1 otrzymany olej oczyszczano chromatograficznie na krzemionce, stosujęc etanol jako rozpuszczaanik. Otrz^iam 1,3 g zasady z wydajnościę 61,9%. Następnie utworzono szczawian w suchym eterze etyoowym i krystaiilowanl z mieszaniny octanu etylu, izopropanolu 1 eteru izopropylowego.
W ten sposób otrzymano 5-/2-chlorobennylo/-2-etylo-3-/4- £ 3-/N-metylo-N-/3,4-dimetoksy- Ji -fθnetyloaymino/propylokty J -benzenoluufolylo/-4,5,6,7-tetrahydntieno /~3,2cC_7ppirddynę o temperaturze topnienia 110°C.
Przyk ład LXVII. Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie LXV1 /tΓryma-l diszczawian 5-/2-chllrl-θnnyro/-2-θtyl/-3- £ 4-/3-/dr---but/loymr.lo/ilopylokβy-benzθnosu j fonylo , - 4,5,6,7-e er ahhydro t ^no /3,2-c_/pirydynr /SR 33787 A/ o temperaturze topnienia 105°C /yoopΓopanol/tter izopropylowy/.
Przykład UMII. Sposób wytwarzania ctilarowodo^u 2-izopropylo-3- £ 4-/3-/t-butyloaminl/propylokty-benzanosulfonrl/ J -indolyzynr /SR 33712 A/
Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie I otrrymano zwięzak tytulowr o temperaturze topnienia 198-2OO°C /octan etylu/metanol/ z wydaanościę 54,3%.
Przykład LXIX. Sposób wytwarzania Itwaśnego szczawianu 2^^^-3- £ 4-/3-/di-n butyloamino/pilpyllksy/btnzθnosulfonyl/J indolizyny /SR 33711 A/
Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie I ltrzyya-o zwięzek tytuloor o temperaturze topnienia 71~73°C /octan etylu/, z wydajnościę 75,f%.
Przykład l_XX. Sposób wytwarzania kwaśnego szczawianu 4- £ 4--3^01^-011^ loayino/pioprllksy/btnztnosulf/ny].o j -5-fθnyl/tiazolu /SR 33786 A/
Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie XLV otrzymano zwięzek trtuloor o temperaturze topnienia 1lO,4°C /octan etylu/ z wydajność^ 73%.
Przyk ład Ι-ΧΧΙ. Sposób wytwarzania kwaśnego syczaoianu 4- £ 4-/3//di-n-butyloamlno/propyloksy/-tnzenosulflnylo J -5-l.ooprop^opirazolu /SR 33789 A/
Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie LXVI otrzymano zwięzek tytuloor o temperaturze tlpnitnia oldło 53°C ^01300^.
Przykład ILXII. Sposób wytwarzania 4- £4i/3-/di-n-uurylaym-no/propyl/ksy/ banzanosul ^n^o J i5-yzoproprloi3-tenyloyooksazolu /SR 33758/
Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie XLVIII otrzymano zwięzak trtuloor o temperaturze topnienia 53,5°C /toluen/.
Przykład dHI. Sposób wytwarzania trwalej szczawianu 2- £ 4--3-/^0:1—^^buty loayino/pilpyloksr/btnzenosulfonylo J ^aftajnu /SR 33727 A/
Postępujęc w sposób, opisany w Przykładzie XLIX otrzymanl zwięzek tytubowy o temperaturze topnienia 90°C /heptan/, z wydajność^ 75%.
Przyk łady LXXIV - l_XXXII1. Postępujęc w sposób opisany powyżej i wychodzęc z odpowiednich substratów otrzymano następujące związki:
LXXIV: Icw^^ szczawian 2-izopropyyo-3-/4- £ 3~N-/3,4-dihhlolobenzylo/amino/propyloksy J banzanosultlnylo/pe-ylfuranu o temperaturze topnienia 198-199°C /metanGo/.
LXXV 1 kwaś-r szczawian 2-izlpropyroo33i4-/3-/”N-/4idichloΓO-/3 ifenetylorm —lo/ilopylokryj
-θnzenosulfonyll/benzoturaπu o temperaturze tlpnltnia 203-204°C /metano.L/.
LXXVI: kwaś-y szczawian 2-izlpropyrO/l-/4i £ 3-/N-/3-/l,}--tnzodlokkolaa-ro//i β -etym o lo/amino/pΓoprloksr J benzenowi fony lod-benzenu o temperaturze topnienia 164 C /absolutny etanol/.
LXXXII: koaśny szczawian 2-lzopropyrO/i-/4i £ 3i/N-mθtr.l.OiNi/3,i-diltθloksybe-zrlo/amino/ pr/pyloksr-be-yenosulflnyll/benzθnu o temperaturze top-ie-ia 168°C /absolutny etanol/· ILXXXIII: kwaśny szczawian 2-lzopiopyro-3-/4i £ 3-/N-metylo-N-/3 ,4-d^etoks^^ -fenetyło/ amino/propyloksy J -enzyenlulfolylo/-i-yθrylo-4,5-dihrdilpiiolu o temperaturze tlp-ienia 100-102°C /octan ttylu-mθtanol/.
WZÓR F WZÓR G WZÓR 6
OCH
Ο-Δ-Ν
WZOR 2 /R3\ R4''
X- A-N
WZÓR 3 R4
Ri
WZÓR 8 cy
OH
OCH R2
WZÓR 4
WZÓR 9
163 114
WZOR 13 WZOR 13’
Ri
M- S ^ΑΟ(:Η3
Ro
O
II
R-C-CH2-Hal
WZÓR 15
WZOR 16
O li r-c-ch2-b’
Wt/
OTs
R2
WZOR 18
163 114
R
'/ '\V-QTs
Μ-Β’-^^ΟΤδ
R2
WZOR 20
WZOR 19
och3
R
B- Hal φ-°ΗΗ:
R15- HC
I
Rl6-HC
OTs
WZOR 25
WZÓR 26
OCH 3
WZOR 30
Hal -CH - CH - Hal I I r15 R16
R2
WZOR 28
WZOR 31
163 114
HO ho
C-JU-,
WZÓR 32
Ri cjrc*^r-3
OCH2c^Q
R,
WZÓR 33 'R7—i—N /+!
-R ^^-Β’-0“-θεΗ3
RWZOR 34
Ri5—rr—71—B'· Hal n^R
WZÓR 35 +;
B'— τ—OCH.
Rn-N
R2
WZÓR 36
WZÓR 37
O Bz
Co=
WZÓR 41 so2
R
QR2
WZÓR 42
N—,— B u o d—r o-so3- ch3
WZÓR 43
Ro
163 114 tJZRw 3 ‘Ν
I
R
R2
WZÓR 44 r5· r6
CH
WZÓR 52 WZÓR 53
WZÓR 45
X - S09 z
WZÓR 46
WZÓR 48 Hal-CH -CO2RU
R15
Cy -SC°20>-0- (CH2)n - Am
WZÓR 56
Cy 'B’“CZ^“0’ (^2)3 - Am
WZÓR 57
Cy-S^-^J^- O-(CH2)3-Am WZÓR 58
163 114 |J-C3H7-izo 0-n 'J— C3H7'n
N>-C3H7-izo
WZÓR 66
WZÓR 67 „ C H 7-izo N-N '
O^tC3H? - n O^o1^- C4 H 9 ’ n
l—C3H7-1ZO
N
WZÓR
WZÓR 61
Cr
WZÓR 68
WZÓR 69
WZOR 62
WZÓR 63
O^N^- C/Hg-n I
WZÓR 64
C3H 7 ' ' 20 NWZÓR 65
LK θΛ-^-ιζο
IZO
WZÓR 70
WZÓR 71
WZÓR 72
QCc2h5
WZÓR 73
N' ^3H7’,ZO I
CH3
WZÓR 74
Cl
Ór“= -Oj,
WZÓR 75
163 114
CH3 ’N -CH2 och3
Ó-°CH3
WZOR 77
N^J-C^-izo
WZOR 78
WZOR 79
-NH,CH2’2OĆ1
WZOR 80
ΟηΗγ - izo NWZOR 81
WZOR 82
CH3
WZOR 83
WZOR 84
163 114
WZÓR 88 WZÓR 89
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. pposób wytwarzania nowych pochodnych aminoalkoksyfenylu o «orzs ogólnym 1, w którym j S nriaora grupę -S- lub -SO^-, Rj 1 Rg mogą όγο talie oaae lub różne 1 lażdy nriaora atom oodoru, grupę aetylooę lub etylooę, lub etp^a yClnrnoca, A hziaoza prootoasiOiuchotę lub rorgolęzionę grupę allifinooę raoierajęoę 2 On 5 atomto oęgla, Rg nriaora grupę allilowa lub grupę n ozone -All-Ar-, o Itórym All nriaora oiężeiia pnJeOnnoze lub Hnhooę, lub rnzoałęziona grupę alkllinooę> raoierajęcę 1 On 5 atomto oęgla 1 Ar nriaora grupę piryOylnoę, feiylnoę, 2,3-metylenpOioleyfenyhowę lub 3,4-aθtnlenpOinkeyfennlooę, lub grupę feiylooę podstaolnię JeOiym lub ^^ęlozę liczbę pndstaonilSo, ltóre mogę być talie same lub rSżie i oę oybraie opnśrSO atomto oClpΓooyer iiżozyoC grup allihowycC lub iiżozyoC grup alknlonlconoC, r4 nziaoza atom oodoru lub grupę alkiPooę, lub Rg 1 R^ razem nzieczaję grupę alkifinooę, rawierajęoę 3 On 6 atomto oęgla i eweeiuelnie podetaolpię grupę feiylooę lub eoθnluainie prreroaię przez -0-, -Na lub -N-R gdzie Ru or^oza atom oodoru lub ilżorę grupę alli.p^oę, feiylnoę, Ol:^^ny]^c^matyl^ooę, beizylooę lub oClnrooonbenzylnoę, Cy nriaora grupę oybΓeię eppSrSO grup felylnoea , onllnCakoeiylhoθJ, iOalylnoθa, iaftylpoej, OiCyOrnieftylooej , piryOylooej, N-R^l-dihyOrnpiryOyinoea, furylnoej, O1CydΓofurylnoea, tienylooej, OiCydrotle^^oce , -N-R^-f^iιrpli.P^waJ , -N-Rn-diCydropirolilooeJ , -N-Rj^-pirazolihooej, -N-R^-iaidazohilooeJ , pirymiOylhoee , pirazyiylooaj , plryOazynylpoea, ploazniihooeJ, irhnkβazrhilnoθa, tiazoll-lowej , benzofuΓyln«θe, Dθnzotleiylnwea, -NHRjj^-iidohl.lhoej , -N-Rj-beiziaidθerhilpoθa, beizokeazylnoej , ohlioliipoθa, bθnzizok8aazhilnoee, oyiolinylooej, oCiloksoeilylnoθa, ohliazolinylnoea , inOoliryi-3-yhooaJ, tiθnnpiryOylnoθa, tetoaCyOrntielhplryOylnoθf, pirnioplryOyinoej, pirernlnplryOylpoea , plrploplyydazynnlnoea, lmiOaznpiryOylooej , OiCnOrpfurenpnylρwea, ialOaznlinoinlooaJ lub oCrhmandyowoe, przy ozym UaZOa z iloC Jeot aoenlualile podβtaolpna o pożyci cC ozględea atomu C- lub -N-, przyłąyzpdagn Oh grupy B, grupa R oybraię opnśrtO taUcC rnOiilSo, Jal R-C4- allil, Cg-Cg-oyllhelkil, benzyl i feiyl aoenlualnia podβteoinnn jednym lub oięoej podβtaonileai, ltóra mogę być lOeityorie lub tożie 1 odb^ie oę z atomto oClnrpooa, iiżozyoC grup alUhowycC lub alknlBy lub iitrooej, z tym, że gOy Cy pzlaoze grupę beizh^b_yfuryhowę lub benzo/”b_7taθnyhooę 1 B nrieoza grupę -SO2-, tn Rg nziaoza roOiil -All-Ar, ewθnlualila o poetaoi jej N-tlenlu lub farmaceu tycziie ODpuszcza^nej ooli, ziamienny tym, że ppoCoOię 4-CyOrnleyfeiylu p ozorze pgtlnym 4, o lttrya B* or^oza grupę -S- lub -SO2*> a Cy, R| i Rg neję oyżej poO^a ziaczenie, poddaje elę reakcji o obecności śroOla zeeeOooego, re zolęrkaθa p ozorze pgtlnym 3, o lttrym X pznaoze atom oClprpooa, grupę alllloeulfonylokonlooę, rawierajęoę 1 Op 4 atomto oęgla lub grupę aryl^oeul.^^r^ylc^^ey]^(^oę, ζ^^β^jęcę 6 Oh 10 atomto oęgla, A pziaora grupę elkiennowę zOeflnhowaię powyyże, a Rg 1 R4 maję oyżej phOeie ziaczenie, a realia przebiega o temperaturze pO temperatury pplojposj On temperatury pnO oCłnOiioę rorotię, miβozeniiy raakcyJnaj 1 o polarnym rprpuszczaliilu, przy oz^m otrzymuje oię żęOaię pnoCnOię eainoalkokβyfeiylu o postaci ooliej raoaOy, lttrę aoθnlualiie poddaje oię reakcji z pOpnoieOiim loaoea η^^^ζογ» lub iienrgaiicznym Op po^taoi jaj farmaceutycziie Oopuszczaliej ooli 1/lub ewenlualnia prreprooaOra elę Ję o N-tlenel.
  2. 2· Spootb oeOług rastrr. 1, znamienny tym, że otneuje oię zolęrel n ozorze 4, o lttrya Cy nziaoza grupę iiOolizyi-3-yhooę, benzofurylnoę, benzotieinlooę, oCiinlinylnoą.pirolh/ l.2-^2/-piryarnynyhooę· pirazplpo^lfS-a/pryOdyhooę, ly.^^3^c^hI,2-ą7^plr^yOylpoę, 4,5-OihyOrnfuranyhooę lub feiylpoę, a pozostałe oyabole meas ziaczenie, Jal o zastrz. 1.
    163 114
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się zwięzek o wzorze 4, w którym Cy oznacza grupą chinolinylowę, pirolo/1,2-b/pirydazynylowę, pirazolo/l.S-a/pirydylowę, imidazool«2-a/pirydylową, 4,5-dihydrofuranylowę, indolilowę lub indolizyn-3-ylową, a pozostałe symbole maję znaczenie, jak w zastrz. 1.
  4. 4. Sposób według taetrz. 1, znamienny tym. że stosuje się zwięzek o wzorze 4, w którym B* ornnccz grupę -SOo» β ppozo^^łe sys^b^ rnmją znaczenie. Jak w zeetrz. 1.
  5. 5. Sposób według zeetrz. 1, znamienny tym. że stoeuje się zwięzek o wzorze 3, w k^rym Rg oonaece atom woodou 1 Rr ornnccz grupę ^bu^^wą uub Rg 1 Rr każdy oznacza grupę n-propylowę lub n-butylowę, a X 1 A maję znac:^f^r^la, jak w zastrz. 1.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, Ze stosuje się zwięzek o wzorze 3, w którym grupa -A-NRgRR oznacza grupę /N-metylo-N-/3,4-dimetoksy- p -fenetrll/amino/puopyllkyylowę, a X ma znaczenie. Jak w zastrz. 1.
  7. 7. Sposób według zastm. 1, znamienny tym. Za stosuje się nwiąnek o wzorze 4, w którym Rr i Rg każdy oznacza atom wodoru, c pozostałe symbole maję znaczenia. Jak w zaatm. 1.
  8. 8. Sposóo według zasim. 1, znamienny tym. Ze stosuje się zwięzek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę izopropyJwę lub cytloproprllwę, a pozostałe symbole maję znaczenie, Jak w zaiatm. 1.
  9. 9. Sposób według zesim. 1, znamienny tym, Ze się reakcji 1-metylo·
    - 3-izop ropy lo-Z^Z-S-hallgeao-pulpylok^y/-benzanolslfonyro/indol z N-iθaylo-N-/3 J-dimetdsj p -fθaatrll/ailaę, po cz^m otrzymaar l-iθtyll-3-izoprlpyro-2-/ t^o-N-/3,4-dimθtltyr- p -fenatyloCimano7plopylolt8yJ.baazθnolslfonaro7iadol ewennualnie przeprowadza się w Jego N-tlenek i/lub farmaceutycznie dopuszczalną sól..
  10. 10. Sposób według zeistrz. 1, znamienny tym. Ze otrzymany zwięzek o wzorze 1 przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalnę sól tekę. Jak szczawian lub chlorowodorek .
PL88295053A 1987-08-07 1988-08-05 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoalkoksyfenylu PL PL PL163114B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/082,554 US4957925A (en) 1986-02-14 1987-08-07 Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL163114B1 true PL163114B1 (pl) 1994-02-28

Family

ID=22171922

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988274094A PL160574B1 (pl) 1987-08-07 1988-08-05 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoalkoksyfenylu PL PL
PL88295053A PL163114B1 (pl) 1987-08-07 1988-08-05 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoalkoksyfenylu PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988274094A PL160574B1 (pl) 1987-08-07 1988-08-05 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoalkoksyfenylu PL PL

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0302792B1 (pl)
JP (2) JPH01104038A (pl)
AR (1) AR246250A1 (pl)
AT (2) ATE98643T1 (pl)
AU (2) AU608873B2 (pl)
CA (2) CA1335378C (pl)
DD (1) DD278792A5 (pl)
DE (2) DE3851925T2 (pl)
DK (2) DK435588A (pl)
ES (1) ES2060667T3 (pl)
FI (1) FI93215C (pl)
HU (1) HU207990B (pl)
IE (1) IE61731B1 (pl)
IL (1) IL87181A (pl)
MA (1) MA21348A1 (pl)
MY (1) MY103905A (pl)
NO (1) NO176142C (pl)
NZ (2) NZ225625A (pl)
OA (1) OA09013A (pl)
PL (2) PL160574B1 (pl)
PT (2) PT88180B (pl)
RU (2) RU1819260C (pl)
SG (2) SG59866G (pl)
TN (1) TNSN88080A1 (pl)
YU (1) YU152188A (pl)
ZA (2) ZA885782B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
IL87181A (en) * 1987-08-07 1993-08-18 Sanofi Sa Aminoalkoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
FR2633622B1 (fr) * 1988-07-04 1991-05-17 Sanofi Sa Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
CA2008985A1 (en) * 1989-02-06 1990-08-06 Jean Gubin Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
FR2642755B1 (pl) * 1989-02-07 1993-11-05 Sanofi
FR2642756B1 (fr) * 1989-02-07 1994-03-04 Sanofi Derives cycloaminoalkoxyphenyle, leur procede de preparation ainsi que les compositions pharmaceutiques ou veterinaires en contenant
FR2692578B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Derives d'indolizines, procede de preparation et utilisation pour la preparation de composes aminoalkoxybenzenesulfonyl-indolizines a activite pharmaceutique.
FR2692574B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-23 Sanofi Elf Derives hydroxy-4 benzenethio, leur preparation ainsi que leur utilisation pour la preparation de derives aminoalkoxybenzenesulfonyles.
FR2708604B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-20 Sanofi Elf Utilisation de dérivés de benzènesulfonyl-indole pour la préparation de médicaments.
GB9321811D0 (en) * 1993-10-22 1993-12-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
FR2725133B1 (fr) * 1994-09-30 1996-12-20 Sanofi Sa Composition pharmaceutique de fantofarone pour administration orale
EP0888310B1 (en) 1996-03-15 2005-09-07 AstraZeneca AB Cinnoline derivatives and use as medicine
WO1998010763A1 (en) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP3168304A1 (en) 2003-08-27 2017-05-17 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
CA2832874C (en) * 2011-04-19 2019-06-11 Integrative Research Laboratories Sweden Ab Novel modulators of cortical dopaminergic- and nmda-receptor-mediated glutamatergic neurotransmission
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3321478A (en) * 1963-09-20 1967-05-23 American Cyanamid Co Aminoethoxyphenyl amine, ether, and sulfide derivatives of pyrimidine
FI61030C (fi) * 1976-02-19 1982-05-10 Sanofi Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat
US4117128A (en) * 1976-08-03 1978-09-26 Smithkline Corporation Sulfonyl benzofurans and benzothiophenes having coronary vasodilator activity
FR2376145A1 (fr) * 1977-01-03 1978-07-28 Thea Therapeutiques Applic Sa Nouveaux derives de chromones a activite medicamenteuse et leur preparation
GB1560006A (en) * 1977-08-18 1980-01-30 Laroche Navarron Sa Benzoyl furan derivatives process for their preparation and therapeutic applications thereof
AU537816B2 (en) * 1980-07-01 1984-07-12 Ici Australia Limited Cinnolines having herbicidal properties
AU8165582A (en) * 1981-04-02 1982-10-07 Ici Australia Limited Quinolin derivatives
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
IL87181A (en) * 1987-08-07 1993-08-18 Sanofi Sa Aminoalkoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0302793A3 (en) 1990-11-28
YU152188A (en) 1990-04-30
JPH01104038A (ja) 1989-04-21
AU608873B2 (en) 1991-04-18
EP0302792A2 (en) 1989-02-08
DE3886298T2 (de) 1994-06-09
ATE113274T1 (de) 1994-11-15
IE882274L (en) 1989-02-07
ATE98643T1 (de) 1994-01-15
AU2024388A (en) 1989-02-09
AU620040B2 (en) 1992-02-13
DD278792A5 (de) 1990-05-16
PT88181B (pt) 1995-03-01
NO176142B (no) 1994-10-31
MY103905A (en) 1993-10-30
IE61731B1 (en) 1994-11-30
CA1335379C (en) 1995-04-25
DE3851925D1 (de) 1994-12-01
EP0302793A2 (en) 1989-02-08
OA09013A (en) 1991-03-31
RU1819260C (ru) 1993-05-30
HUT48870A (en) 1989-07-28
SG59866G (en) 1995-09-18
AU2061988A (en) 1989-02-09
NO176142C (no) 1995-02-08
DE3851925T2 (de) 1995-06-08
NO883503L (no) 1989-02-08
SG58994G (en) 1994-10-28
IL87181A (en) 1993-08-18
DK438788A (da) 1989-02-08
DE3886298D1 (de) 1994-01-27
PT88180A (pt) 1989-06-30
ZA885782B (en) 1990-04-25
CA1335378C (en) 1995-04-25
IL87181A0 (en) 1988-12-30
NO883503D0 (no) 1988-08-05
FI883672A0 (fi) 1988-08-05
ZA885781B (en) 1990-04-25
PL160574B1 (pl) 1993-03-31
AR246250A1 (es) 1994-07-29
PL274094A1 (en) 1989-05-02
RU2032669C1 (ru) 1995-04-10
NZ225642A (en) 1990-03-27
TNSN88080A1 (fr) 1990-07-10
JPS6470458A (en) 1989-03-15
EP0302792A3 (en) 1990-11-28
PT88181A (pt) 1989-06-30
HU207990B (en) 1993-07-28
FI93215C (fi) 1995-03-10
EP0302792B1 (en) 1994-10-26
FI883672A (fi) 1989-02-08
NZ225625A (en) 1990-09-26
MA21348A1 (fr) 1989-04-01
PT88180B (pt) 1995-03-01
DK435588A (da) 1989-02-08
DK438788D0 (da) 1988-08-05
FI93215B (fi) 1994-11-30
EP0302793B1 (en) 1993-12-15
DK435588D0 (da) 1988-08-04
ES2060667T3 (es) 1994-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL163114B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoalkoksyfenylu PL PL
FI96688C (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-(2-substituoitu-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo/1,5-a/pyridiinejä
EP3040331B1 (en) Tetrahydrocyclopentapyrrole derivative and preparation method therefor
RU2208607C2 (ru) Сульфонамидсодержащие соединения индола
EP2855450B1 (en) Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
AU2006307101A1 (en) Polycyclic carbamoylpyridone derivative having inhibitory activity on HIV integrase
JP2003500404A (ja) 新たな薬学的に活性な化合物
AU2886701A (en) Integrin expression inhibitors
NO177747B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt cykloalkylsubstituert glutaramid
US6818651B2 (en) (Dihydro) isoquinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO1999051572A1 (fr) Derives de sulfonamide
WO1997030978A1 (fr) Derives de sulfonylureidopyrazole
JP2005529843A (ja) トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、それらを含有する組成物、その製造方法及び使用
WO2000023420A1 (fr) Derives d&#39;amine aromatique, procede de preparation de ces derives et agents les contenant
KR20050074605A (ko) Ｌｔｄ4 길항근으로서의 신규 트리시클릭 유도체
EP1414820B1 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AU608339B2 (en) Sulphonamide-substituted isoquinolines
IE900322L (en) Aminoalkoxyphenyl derivatives, process for their preparation¹and compositions containing them
JP4331809B2 (ja) スルホンアミド置換−５員縮合環化合物、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤
JPS62145083A (ja) 縮合イミダゾ−ル誘導体
KR100199066B1 (ko) 26-(디알킬아미노알킬설포닐)프리스티나마이신 iib로 부터 유도되는 신규한 염
NZ232387A (en) Heterocyclyl- or carbocyclyl-substituted aminoalkoxyphenol derivatives and pharmaceutical compositions
CZ237393A3 (en) Aryl-condensed and h-etharyl-condensed-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic preparations
JPS5867673A (ja) イミドスルフアミド誘導体
WO2003004494A1 (en) Pyridazinone compound as adenosine antagonists