JPS5867673A - イミドスルフアミド誘導体 - Google Patents

イミドスルフアミド誘導体

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JPS5867673A
JPS5867673A JP57131063A JP13106382A JPS5867673A JP S5867673 A JPS5867673 A JP S5867673A JP 57131063 A JP57131063 A JP 57131063A JP 13106382 A JP13106382 A JP 13106382A JP S5867673 A JPS5867673 A JP S5867673A
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JP
Japan
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formula
chlorine
bromine
tetrahydroisoquinoline
methyl
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JP57131063A
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English (en)
Inventor
ジヨン・ジエラルド・グリ−ソン
デイビツド・タイラ−・ヒル
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GlaxoSmithKline LLC
Original Assignee
SmithKline Corp
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 しくは、アナフィラキシ−の遅反応性物質（Ｓ）ＬＳ−
Ａ）の末端型拮抗剤として有用な新規イミドスルファミ
ド、それを有効成分とする医薬組成物およびそれを用い
るアレルギー反応の症状を抑制する方法に関する。８　
Ｒ８−Ａはヒト喘息におけるアナフィラキシ−の重要な
伝達物質であることが示唆されている。この物質および
末端器である気管支平滑筋における他の薬理的に活性な
伝達物質の作用を拮抗することにより、本発明の化合物
は喘息のようなアレルギー病の治療において有用である
。
本発明のイミドスルファミド化合物は式：〔式中、Ｘは
水素、臭素、塩素またはメチル；Ｙは臭素、塩素、メチ
ルまたは式： （式中、川は水素、臭素、塩素またはメチル；−は臭素
または塩素を意味する） テ示すれる７−ベンゼンアミノスルホニル基を意味する
〕 で示される化合物およびそのアルカリ金属塩である。
本発明の具体的な化合物としては、 （ａ）　Ｘが水素、Ｙが５−ブロモ、７−クロロ、７−
（３−クロロー４−メチルベンゼンアミノスルホニル）
ｔたＵ７−（３．４−ジクロロベンゼンアミノスルホニ
ル）の式（ＩＩの化合物、（１））　Ｘが７−クロロ、
Ｙが６−クロロまたは８−クロロの式ＣＩ）の化合物、
および （Ｃ）　Ｘが７−メチル、Ｙが８−クロロの式ＣＩ）の
化合物、 が挙げられる。
式〔■〕の化合物はつぎの反応式に従って都合よく製造
される。
反応式 １式中、ＸおよびＹは前記と同じである。〕すなわち、
適宜置換されたテトラヒドロイソキノリンを非求核性有
機塩基の存在下にクロロスルホニルイソシアネートと反
応させる。
かかる非求核性有機塩基の例には、トリエチルアミンの
ような第３級アルキルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ
ンのような第３級アルキルアリールアミンおよびピリジ
ンのような芳香族アミンが包含される。
この反応は不活性極性有機溶媒中で行なわれる。
具体的な溶媒の選択は、それが実質的に反応体および生
成物に対して不活性であれば特に限定するものではない
。かかる溶媒の例としてはアセトニトリルが挙げられる
。
反応は、通常、温和な温度〜低温で行なわれる。
例えば、通常、反応体を０℃以下の温度で混合し、徐々
に室温まで昇温させて反応させる。
反応時間は、とりわけ、実際に用いる出発物質、溶媒、
反応温度に依存する。□一般に、少なくとも１２時間反
応を進行させる。
反応生成物は常法、例えば、反応混合液に稀鉱酸（例え
ば、塩酸）を加えて式〔工〕の化合物の遊離酸を得るよ
うな方法により単離できる。
式（ｒ）の化合物のアルカリ金属塩、例えば、ナトリウ
ムまたはカリウム塩は、該化合物をメタノールのような
アルカノール溶媒中、適当な金属アルコキシド、例えば
、メトキシドで処理するか、該化合物を、テトラヒドロ
フランまたはジメトキシエタンのような極性非プロトン
性溶媒中、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのよ
うなアルカリ金属水素化物で処理するか、あるいは、該
化合物を、ナトリウム型のスルホン酸樹脂のようなカチ
オン交換樹脂で処理することによって得られる。
Ｙが適宜に置換された７−ベンゼンアミノスルホニル基
である式（Ａ）のテトラヒドロイソキノリン出発物質は
つぎに示すような化学の分野でよく知られた標準的な反
応によって都合よく製造される。
まず、２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリンをクロロスルホン酸で処理して２−アセチル
−７−クロロスルホニル−１，２，３，４−テトラヒト
ロインキノリンを得、ついで、これを適宜置換されたア
ニリンと反応させ、さらに、稀鉱酸で処理して式〔Ｂ〕
の置換テトラヒドロイソキノリンを得る。Ｙが７−ベン
ゼンアミノスルホニル基以外の式〔Ａ〕のテトラヒドロ
イソキノリン出発物質は化学の分野でよく知られた標準
的な反応により都合よく製造される。
本発明化合物の５Ｒ８−Ａ拮抗活性はモルモットの回腸
の５Ｒ８−Ａ誘発収縮を抑制するその能力によって測定
される。このテスト系においては、回腸切片をモルモッ
トから摘出し、修飾タイロード（Ｔｙｒｏｄｅ　）溶液
を含む５ｍの組織浴に入れる。
組織の１端をガラス製組織ホルダーに固定し、他端をカ
ー変位変換器に接続し、組織に５ＯＯ５＝の張力をかけ
、る。等尺性組織収縮を６チヤンネル・ボ。
リグラフ上に記録する。浴には９５％０２−５１の２を
常に通気する。２０分の安定化期間後、適当な作用剤を
それによって得られる最大収縮の６０−８０チを与える
濃度（別途試験して得られる全範囲にわたる濃度−反応
曲線から決定する）で組織浴に加え、その反応を記録す
る。この操作を、再現性ある反応が得られるまでくり返
す。大部分の作用剤は、２回連続してくり返し、１５分
後、第３回目を行なえば再現性を確立するに充分である
。実験区組織を選択した濃度のテスト化合物と共に１５
分間インキュベーションする。このインキュベーション
期間中、実験区および対照区の組織を５回浴交換する。
インキュベーション期間の浴交換は作用剤に対する組織
反応の再現性保証に有用である。同濃度の作用剤をテス
ト化合物の存在下に再び添加し、反応を記録し、対照と
比較する。テスト化合物による抑制係を、テスト化合物
にさらした組織の平均変化チから対照組織における平均
変化係を差引いて計算する。組織が作用剤に対して再現
性のある反応を示す限り、さらに化合物を評価する。６
尾のモルモットから得られた６組織を同時に使用する（
対照区３、実験区３）。
５　Ｘ　１０−ｖ〜ｌ　×１０−’Ｍの濃度でテストし
た本発明化合物はモルモットの肺から得られた部分精製
５Ｒ８−Ａに対し、著しい拮抗作用を示した。
５　Ｘ　１０”Ｍの化合物濃度で、Ｎ−（７，８−ジク
ロロー１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）カルボニル−７，８−ジクロロ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−２−スルホンアミドは
４６％の拮抗作用を示した。
本発明の化合物の拮抗活性の特異性は塩化カリウム、セ
ロトニンおよびヒスタミンのような作用剤に対する比較
的低レベルの拮抗作用によって示される。
本発明の医薬組成物は、喘息や他のアレルギー疾患の症
状を抑制するに充分な量の式〔工〕の化合物またはその
アルカリ金属塩と医薬上許容される担体または稀釈剤か
らなる。
溶液または懸濁液の剤形の医薬組成物とする場合、適当
な医薬担体または稀釈剤の例には、水性系ニハ、水、非
水性系には、エタノール、グＩＪ　セリン、フロピレン
ゲリコール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ
油、液体パラフィンおよびこれらと水の混合物が包含さ
れる。固体系のものには、乳糖、カオリンおよびマンニ
トール、エアゾル系のものには、ジクロロジフルオロメ
タン、クロロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素
が包含される。また、これらの医薬担体または稀釈剤に
加えて、該組成物には、組成物に為害作用を与えない範
囲で安定化剤、酸化防止剤、保存料、滑剤、懸濁剤、粘
度調整剤などのような他の成分を添加することができる
。
組成物および医薬担体または稀釈剤の性質はもちろん所
期の投与経路、すなわち、非経口または吸入に依存する
。
一般に、ことに喘息の予防処置には、該組成物は吸入投
与に適した剤形とする。−すなわち、該組成物は通常の
噴霧器で投与するための該活性成分、の水溶液または水
懸濁液とすることができる。また、該組成物は加圧エア
ゾル容器から投与するために、通常の液体噴射剤または
圧縮ガス中の活性成分の懸濁液または溶液とすることが
できる。さらに、該組成物は粉末吸入装置から投与する
ため、固体の活性成分を固体稀釈剤で稀釈したものとす
ることもできる。これらの組成物において、担体または
稀釈剤の量は変化しうるが、好ましくは、懸濁液または
溶液の主要部分が該活性成分となるようにする。稀釈剤
が固体の場合、固体活性成分より少なく、同等またはそ
れより多量に存在させることができる。
非経口投与には、該医薬組成物はアンプル入りのような
滅菌注射液、水性または非水性懸濁液の剤形とすること
ができる。
通常、式ＣＩ）の化合物は動物捷たはヒトに、アレルギ
ー反応の症状抑制を生ずるに充分な歇の該化合物を含有
する組成物として投与される。この方法を採用する場合
、組成物の用量は各投与２とに０．５〜５００りの活性
成分が投与できるようにする・有利には、１日の用量約
０５〜約２０００〜で、１日１〜４回等用量を投与する
。
本発明の医薬組成物は所望の最終製品に適した通常の製
剤技術に従って製造される。
本発明には！、た、伝達物質放出によるアレルギー反応
の症状を抑制するに有効な量の式ＣＩ）の化合物を、好
ましくは、医薬組成物の形で動物またはヒトに投与する
ことからなるアレルギー反応の症状抑制方法も包含され
る。投与は適当な間隔で投与単位形を投与するか、必要
に応じて単一用量を投与することにより行なうことがで
きる。通常、本発明のこの方法はアレルギー症状の緩和
が特に必要な場合に行なわれるが、また、連続もしくは
予防処置として行なうにも有用である。前記した用量範
囲から日常の軽験により、治療すべきアレルギー症状の
激しさの程度のごとき因子を考慮に入れて実際の有効用
量を決定する。
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、これらに限定されるも・のではない。
実施例Ｉ Ｎ−（７，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−２−イル）カルボニル−７，８−ジク
ロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−スルホンアミド（化合物１）の製造７．８−ジクロロ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（遊離塩
基として）２．０．９（０，０１モル）の塩化メチレン
１０＠中溶液を０°Ｃに保持したクロロスルホニルイソ
シアネート１ｒｎｌの塩化メチレン１０づに加える。こ
の不均質混合液は透明となり、膣液を室温まで加温しく
沈澱形成）、−夜装置する。トリエチルアミン１−の塩
化メチレン１０ｍｌ中溶液を加え、混合液を０゛Ｃに冷
却し、さらに、塩化メチレン中、７，８−ジクロロ−１
，２，３゜４−テトラヒドロイソキノリン２．９（０，
０１モル）を加える。この透明な溶液を室温まで昇温さ
せる（黄色になる）。放置し、綿状白色沈澱を集め、エ
ーテルで洗浄し、風乾して目的化合物１２ｇを得る。ア
セトニトリルから再結晶して針状の分析試料を得る。融
点１７１〜１７３°Ｃ０元素分析値 計算値＜＠　：　ｃ、４４．８３　；　Ｈ，３，３７；
　Ｎ、８．２５実測値（チ）：　ｃ、４５．１０　；　
Ｈ３，５９；　Ｎ、８．１１実施例１の方法に従って、
適宜置換されたテトラヒトロインキノリンをクロロスル
ホニルイソシアネートと反応させて第１表の化合物を得
る。
第１表 実施例２ ７−（３−１０ロベンゼンアミノスルホニル）−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造（ａ）２−
アセチル−］、　２．３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン １、２．３．４−テトラヒドロイソキノリン１００ｇ（
０，７５モル）および無水酢酸１５０ｍ！の混合物を室
温で２４時間攪拌し、減圧下で濃縮乾固する。
残った液体を塩化メチレンに溶解し、固形の炭酸カリウ
ムを加え、溶液を中和する。過剰の炭酸カリウムを炉去
し、ｐ液を減圧下で濃縮乾固し、黄色液体の２−アセチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得る
。
（ｂ）２−アセチル−７−クロロスルホニル−１，２゜
３．４−テトラヒトロインキノリン ２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン１４０ｇ（０８モル）の乾燥塩化メチレン１５０ｍ
中溶液に一１５°Ｃで充分に攪拌しながらクロロスルホ
ン酸３００ｍ（４，５モル）を滴下スル。
クロロスルホン酸の滴下完了後、反応混合液を一１５゛
Ｃで１時間攪拌し、ついで、２時間加熱還流する。
反応混合液を１０°Ｃに冷却し、ついで、注意しなから
氷３４上に注ぐ。粗反応生成物を塩化メチレン（２Ｘ　
ｌ　５０ｍ）で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過する。炉液を減圧下で濃縮乾固し、黄色粘稠油
状の２−アセチル−７−クロロスルホニル−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリンを得る。
（ｃ）　２−アセチル−７−（５−クロロベンゼンアミ
ノスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン ２−アセチル−７−クロロスルホニル−１，２，３゜４
−テトラヒドロイソキノリン１０２Ｎ　（０，３７モル
）、３−クロロアニリン４７６ｇ（０，３７モル）、ト
リエチルアミン９４．Ｏ，！９および乾燥アセトン４２
０ｒｒｌｅの混合物を４．５時間還流する。減圧下で反
応混合液を濃縮して油状残渣を得る、この残渣を塩化メ
チレンに溶解し、稀塩酸、ついで、水で洗浄する。この
塩化メチレン溶液′ｆｒ：ＩＯ％水性水酸化ナトリウム
、ついで、水で抽出する。この水酸化ナトリウムおよび
水を合し、ジエチルエーテルで洗浄し、３Ｎ塩酸で酸性
化してガム状固体の粗生成物を得る。この粗生成物をイ
ソプロパツールでトリチュレートシて２−アセチル−７
−（５−クロロベンゼンアミノスルホニル）　−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得る。融点１５
０〜１５２°Ｃ０ （ａ）７−（３−１０ロベンゼンアミノスルホニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩２−
アセチル−７−（５−クロロベンゼンアミノスルホニル
）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン４３．
３．９　（０，１１８モル）、３Ｎ塩酸５７５ｍ！およ
びｎ−ブタノール６０−の混合液を３時間還流する。こ
の混合液を減圧下で濃縮する。残渣を温インプロパツー
ルで処理して灰白色固体の７−（３−クロロベンゼンア
ミノスルホニル）−１，２゜３．４−テトラヒドロイソ
キノリン塩酸塩を得る。
融点２１５〜２１７°Ｏ。
適宜置換さｈたアニリンを７−クロロスルホニルテトラ
ヒドロイソキノリンと反応させて、第２表に示す式ｒＢ
〕の７−ペンゼンアミノスルホニルテトラヒドロインキ
ノリンを得る。
第２表 実施例３ 化合物１のナトリウム塩の調製 Ｎ−（７，ｓ−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−２−イル）カルボニル−７，８−ジク
ロロ−１；　２．３．４−テトラヒドロイソキノリン−
２−スルホンアミドのメタノール溶液をイオン交換カラ
ム（ナトリウ型のｌＲ１２０−スルホン酸タイプ）に通
し、カラムをメタノールで溶出する。溶出液をほぼ濃縮
乾固し、得られた物質をジエチルエーテルでトリチュレ
ートシ、窒素雰囲気下で濾過して所望の塩を得る。
同様に、本発明の化合物のアルカリ金属塩を得ることか
できる。
実施例４ 本発明の医薬組成物の具体的な例として、Ｎ−（７，８
−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イル）カルボニル−７，８−ジクロロ−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリンニ２−スルホンア
ミ′ドのような活性成分を濃度０．５％で滅菌水に溶解
し、所望の量の薬剤が噴霧できるように空気流を調整し
た噴霧器からエアゾル化させるものが挙げられる。
特許出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式： 〔式中、Ｘは水素、臭素、塩素またはメチル；Ｙは臭素
    、塩素、メチルまたは式： （式中、町は水素、臭素、塩素またはメチル；−は臭素
    または塩素を意味する） で示される７−ベンゼンアミノスルホニル基ヲ意味する
    〕 で示される化合物またはそのアルカリ金属塩。 （２）ｘが水素、臭素、塩素またはメチル、Ｙが臭素、
    塩素またはメチルである前記第（１）項の化合物。 （３）Ｘが７−クロロ、Ｙが６−クロロ捷たは８−クロ
    ロでちる前記第（２）項の化合物。 （４）Ｎ−（７，８−ジクロロ−１，２，３，４−テト
    ラヒトロインキノリン−２−イル）カルボニル−７，８
    −ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
    ン−２−スルホンアミドまたはそのアルカリ金属塩であ
    る前記第（２）項の化合物。 （５）有効量の式 〔式中、Ｘは水素、臭素、塩素またはメチル；Ｙは臭素
    、塩素、メチルまたは式： （式中、均は水素、臭素、塩素またはメチル；均は臭素
    または塩素を意味する） で示すれる７−ベンゼンアミンスルホニル基を意味する
    〕 で示されるイし合物またはそのアルカリ土属塩および医
    薬　担体または稀釈剤からなることを特徴とする抗アレ
    ルギー剤組成物。 （６）喘息の症状抑制用の組成物である前記第（５）項
    の組成物・。 Ｃ式中、ＸおよびＹは後記と同じである〕で示される置
    換テトラヒドロイソキノリンを、非求核性塩基の存在下
    、クロロスルホニルイソシアネートと反応させ、所望に
    より、生成物を対応するアルカリ金属塩に変えることを
    特徴とする式：〔式中、Ｘは水素、臭素、塩素またはメ
    チル；Ｙは臭素、塩素、メチルまたは式： （式中、へは水素、臭素、塩素またはメチル；へは臭素
    または塩素を意味する） で示される７−ベンゼンアミノスルボニル基ヲ意味する
    〕 で示される化合物またはそのアルカリ金属塩の製法・ （８）該置換テトラヒドロイソキノリンが７，８−ジク
    ｔ”Ｏ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンで
    ある前記第（７）項の製法。 （９）　７．８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリンとクロロスルホニルイソシアネートの
    反応生成物を稀鉱酸と反応させる前記第（８）項の製法
    ・
JP57131063A 1981-09-25 1982-07-26 イミドスルフアミド誘導体 Pending JPS5867673A (ja)

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US305433 1981-09-25

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AU (1) AU552171B2 (ja)
DE (1) DE3262787D1 (ja)
DK (1) DK358482A (ja)
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