NO862208L - Fremgangsmaate fpr fremstilling av heterocykliske forbindelser. - Google Patents

Fremgangsmaate fpr fremstilling av heterocykliske forbindelser.

Info

Publication number
NO862208L
NO862208L NO862208A NO862208A NO862208L NO 862208 L NO862208 L NO 862208L NO 862208 A NO862208 A NO 862208A NO 862208 A NO862208 A NO 862208A NO 862208 L NO862208 L NO 862208L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridine
methylimidazo
propynyl
denotes
propynyloxymethyl
Prior art date
Application number
NO862208A
Other languages
English (en)
Other versions
NO862208D0 (no
Inventor
Ikuo Ueda
Youichi Shiokawa
Kazuhiko Take
Hiromichi Itani
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858514080A external-priority patent/GB8514080D0/en
Priority claimed from GB858530878A external-priority patent/GB8530878D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO862208D0 publication Critical patent/NO862208D0/no
Publication of NO862208L publication Critical patent/NO862208L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av hittil ukjente imidazoheterocykliske forbindelser og farmasøytisk godtagbare salter derav. Oppfinnelsen angår mer spesifikt hittil ukjente imidazoheterocykliske forbindelser og farmasøytisk godtagbare salter derav som har antiulcerativ virkning, en fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytiske preparater inne-holdende disse forbindelser og en metode for anvendelse av disse forbindelser i terapien til behandling av sår hos mennesker eller dyr.
Et aspekt ved den foreliggende oppfinnelse angår således hittil ukjente imidazoheterocykliske forbindelser og farmasøytisk godtagbare salter derav som kan anvendes som antiulcerative midler.
Et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av disse imidazoheterocykliske forbindelser og salter derav.
Et ytterligere aspekt ved den foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske preparater som inneholder disse imidazoheterocykliske forbindelser, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, som aktiv bestanddel.
Et ytterligere aspekt ved den foreliggende oppfinnelse angår
en metode for anvendelse av disse imidazoheterocykliske forbindelser eller farmasøytisk godtagbare salter derav til behandling av sår hos mennesker eller dyr.
De beskrevne imidazoheterocykliske forbindelser er hittil ukjente og kan illustreres ved den almene formel I
hvor R<1>betegner lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere alkadienyl, lavere alkenyloksy-lavere alkyl, lavere
alkynyloksy-lavere alkyl, karboksy-lavere alkynyloksy-lavere alkyl eller beskyttet karboksy-lavere alkynyloksy-lavere alkyl;
R<2>betegner hydrogen, lavere alkyl eller aryl,
R<3>betegner ar-lavere alkyl, som kan bære én eller flere egnede substituenter, ar-lavere alkenyl, en kondensert bicyklisk karbonhydridgruppe, lavere
alkyl med cyklo-lavere alkyl eller lavere alkyl,
X betegner 0 eller NH, og
Y betegner CH eller N.
Ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser I ved de etterfølgende fremgangsmåter:
FREMGANGSMÅTE 1
eller et salt derav eller et salt derav eller et salt derav
FREMGANGSMÅTE 2
FREMGANGSMÅTE 3
FREMGANGSMÅTE 4
hvor R<1>, R2 , R3 , X og Y har den ovenfor anførte betydning,
R<1>abetegner lavere alkynyl,
R<1>bbetegner kumulert lavere alkadienyl,
R<1>cbetegner 6-lavere alkynyloksy-lavere alkyl,
R<1>dbetegner d-karboksy-6-lavere alkynyloksy-lavere alkyl eller 6-beskyttet karboksy-6-lavere alkynyloksy-lavere alkyl,
R<4>betegner lavere alkylen,
R<3>betegner lavere alkenyl, lavere alkynyl, karboksy-lavere alkynyl eller beskyttet karboksy-lavere alkynyl,
Z<1>betegner en syrerest, og
Z<2>betegner en avspaltbar enhet.
Med hensyn til utgangsforbindelsene II, III og IV er visse av dem hittil ukjente og kan fremstilles ved fremgangsmåter som er beskrevet nedenfor under "Fremstillingen".
Især kan noen av de hittil ukjente utgangsforbindelser II illustreres med nedenstående almene formel VI hvor R<3>abetegner lavere alkyl, som bærer cyklo-lavere alkyl eller ar-lavere alkyl, som kan bære én eller flere substituenter,
X betegner 0 eller NH, og
Y betegner CH eller N,
under den forutsetning at når X er 0 og Y er CH,
da er R<3>alavere alkyl, som bærer cyklo-lavere alkyl.
Egnede farmasøytisk godtagbare salter av de beskrevne forbindelser I er vanlige, ikke-toksiske salter og omfatter salter med baser og syreaddisjonssalter, f.eks. salter med uorganiske baser, f.eks. alkalimetallsalter (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc), jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc), ammoniumsalter; salter med en organisk base, f.eks. et organisk aminsalt (f.eks.trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, etanolaminsalt, trietanolaminsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, etc.); og organiske syreaddisjonssalter (f.eks. acetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, formiat, toluensulfonat, etc.), uorganiske syreaddisjonssalter (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc.) og salter med en aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre, glutaminsyre, etc).
I de ovenfor og nedfor anførte beskrivelser forklares egnede eksempler og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner som er omfattet av den foreliggende oppfinnelse mer detaljert.
Uttrykket "lavere" skal angi 1-6 karbonatomer om ikke annet er anført.
Egnede "lavere alkylgrupper" kan være grupper med 1-6 karbonatomer og kan omfatte metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, etc, av hvilke foretrukne grupper er Ci - a -alkylgrupper, især metyl og etyl.
Egnede "lavere alkenylgrupper" kan være grupper med 2-6 karbonatomer og kan omfatte vinyl, allyl, isopropenyl, 1-(eller 2- eller 3-)-butenyl, l-(eller 2- eller 3- eller 4-)pentenyl, l-(eller 2- eller 3- eller 4- eller 5-)heksenyl, etc, av hvilke foretrukne grupper kan være C2- 4-alkenyl, især allyl.
Egnede "lavere alkynylgrupper" kan være grupper med 2-6 karbonatomer og kan omfatte etynyl, 1-(eller 2-)propynyl, 1-(eller 2- eller 3-)butynyl, l-metyl-2-propynyl, 1-(eller 2- eller 3- eller 4-)pentynyl, l-(eller 2- eller 3- eller 4- eller 5-)-heksynyl, etc., av hvilke det foretrekkes C2- 4 -alkynylgrupper, særlig 2-propynyl.
Egnede "lavere alkadienylgrupper" kan være grupper med 3-6 karbonatomer og kan omfatte 1,2-propadienyl, 1,2-butadienyl, 1,3-butadienyl, 2,3-pentadienyl, 1,4-pentadienyl, 1,2-heksadienyl, 1,3-heksadienyl, 1,4-heksadienyl, etc, av hvilke det foretrekkes C3-s-alkadienyl, særlig 1,2-propadienyl.
"Kumulert lavere alkadienyl" angir de ovenfor definerte "lavere alkadienylgrupper", i hvilke to dobbeltbindinger sitter i nabostilling til hverandre via et karbonatom, og egnede eksempler på slike kumulerte lavere alkadienylgrupper er 1,2-propadienyl,
1,2-butadienyl, 2,3-pentadienyl, 1,2-heksadienyl, etc, av hvilke det foretrekkes kumulert C3-5-alkadienyl, særlig 1,2-propadienyl.
I uttrykket "lavere alkenyloksy-lavere alkyl" er egnede "lavere alkenyl"-deler og "lavere alkyl"-deler som ovenfor anført og egnede eksempler på sådanne lavere alkenyloksy-lavere alkylgrupper omfatter vinyloksymetyl, allyloksymetyl, 1-allyloksyetyl, 1-allyloksypropyl, 3-allyloksybutyl, 3-(2-butenyloksy)butyl, 5-(3-pentenyloksy)pentyl, 1-(2-heksenyloksy)heksyl, etc, av hvilke det foretrekkes C2-4-alkenyloksy-Ci-4-alkyl, særlig allyloksymetyl .
I uttrykket "lavere alkynyloksy-lavere alkyl" er lavere egnede "lavere alkynyl"-deler og "lavere alkyl"-deler som ovenfor anført, og egnede eksempler på sådanne lavere alkynyloksy-lavere alkyldeler omfatter etynyloksymetyl, 2-propynyloksymetyl, 2-(2-propynyloksy)etyl, 1-(2-butynyloksy)propyl, 1-(3-butynyloksy)-propyl, 2-(3-butynyloksy)butyl, 3-(3-butynyloksy)butyl, 4-(l-pentynyloksy)pentyl, 4-(4-pentynyloksy)pentyl, 5-(5-heksynyl-oksy)heksyl 6-(5-heksynyloksy)heksyl, etc, av hvilke det foretrekkes C2- 4-alkynyloksy-Ci- 4 -alkyl, særlig 2-propynyloksymetyl .
"Karboksy-lavere alkynyloksy-lavere alkyl" angir en som ovenfor definert lavere alkynyloksy-lavere alkylgruppe, som er substituert med karboksy og, egnede eksempler på sådanne karboksy-lavere alkynyloksy-lavere alkylgrupper omfatter karboksyetynyloksymetyl, 3-karboksy-2-propynyloksymetyl, l-karboksy-2-propynyloksymetyl, 2-(3-karboksy-2-propynyloksy)etyl, 1-(1-
karboksy-2-butynyloksy)propyl, 1-(4-karboksy-3-butynyloksy)-propyl, 2-(4-karboksy-3-butynyloksy)butyl, 3-(4-karboksy-3-butynyloksy)butyl, 4-(3-karboksy-l-pentynyloksy)pentyl, 4-(5-karboksy-4-pentynyloksy)pentyl, 5-(l-karboksy-5-heksynyloksy)-heksyl, 6-(6-karboksy-5-heksynyloksy)heksyl, etc, av hvilke det foretrekkes karboksy-C2- 4-alkynyloksy-Ci - 4-alkyl, særlig 3-karboksy-2-propynyloksymetyl.
"Beskyttet karboksy-lavere alkynyloksy-lavere alkyl" angir de ovenfor definerte lavere alkynyloksy-lavere alkylgrupper som er substituert med beskyttet karboksy og egnede "beskyttede karboksy"-grupper kan være forestret karboksy, etc, og konkrete eksempler på esterdelene i sådanne forestrede karboksygrupper kan f.eks. være lavere alkylestere [f.eks. metylester, etylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, tert.-butylester, pentylester, heksylester, 1-cyklopropyletylester, etc], som kan bære én eller flere egnede substituenter, f.eks. lavere alkanoyloksy-lavere alkylestere [f.eks. acetoksymetyl-ester, propionyloksymetylester, butyryloksymetylester, valeryl-oksymetylester, pivaloyloksymetylester, 1-acetoksyetylester, 1-propionyloksyetylester, pivaloyloksymetylester, 2-propionyloksy-etylester, heksanoyloksymetylester, etc], lavere alkansulfonyl-lavere alkylester [f.eks. 2-mesyletylester, etc] eller mono-(eller di- eller tri-)halogen-lavere alkylestere [f.eks. 2-jodetylester, 2,2,2-trikloretylester, etc.]; og lavere alkenyl-estere [f.eks. vinylester, allylester, etc]; lavere alkynylester [f.eks. etynylester, propynylester, etc]; ar-lavere alkylestere som kan bære én eller flere egnede substituenter [f.eks. benzyl-ester, 4-metoksybenzylester, 4-nitrobenzylester, fenetylester, tritylester, benzhydrylester, bis(metoksyfenyl)metylester, 3,4-dimetoksybenzylester, 4-hydroksy-3,5-di-tert.butylbenzylester, etc.];
arylestere som kan bære én eller flere egnede substituenter [f.eks. fenylester, 4-klorfenylester, tolylester, 4-tert.butyl-fenylester, xylylester, mesitylester, kumenylester, etc].
Egnede eksempler på "beskyttet karboksy-lavere alkynyloksy-lavere alkyl" som ovenfor definert, kan være lavere alkoksy-karbonyl-lavere alkynyloksy-lavere alkyl så som metoksykarbonyletynyloksymetyl, 3-etoksykarbonyl-2-propynyloksymetyl, 1-etoksy- karbonyl-2-propynyloksymetyl, 2-(3-etoksykarbonyl-2-propynyl-oksy)etyl, 1-(l-propoksykarbonyl-2-butynyloksy)propyl, l-(4-etoksykarbonyl-3-butynyloksy)propyl, 2-(4-butoksykarbonyl-3-butynyloksy)butyl, 3-(4-tert.butoksykarbonyl-3-butynyloksy)butyl, 4-(3-pentyloksykarbonyl-l-pentynyloksy)pentyl, 4-(5-etoksy-karbonyl-4-pentynyloksy)pentyl, 5-(l-heksyloksykarbonyl-5-heksynyloksy)heksyl, 6-(6-heksyloksykarbonyl-5-heksynyloksy)-heksyl, etc, av hvilke det foretrekkes Cl-4-alkoksykarbonyl-C2-4-alkynyloksy-Cl-4-alkyl, særlig 3-etoksykarbonyl-2-propynyloksymetyl.
Egnede "karboksy-lavere alkynyl" kan være de samme som i uttrykket "karboksy-lavere alkynyloksy-lavere alkyl" og kan omfatte karboksyetynyl, 3-karboksy-2-propynyl, l-karboksy-2-propynyl, l-karboksy-2-butynyl, 4-karboksy-3-butynyl, 3-karboksy-1-pentynyl, l-karboksy-5-heksynyl, 6-karboksy-5-heksynyl, etc, av hvilke det foretrekkes karboksy-C2- 4-alkynyl, særlig 3-karboksy-2-propynyl.
Egnede betydninger av "beskyttet karboksy-lavere alkynyl" kan være de samme som i uttrykket "beskyttet karboksy-lavere alkynyloksy-lavere alkyl" og kan omfatte lavere alkoksykarbonyl-lavere alkynyl, så som metoksykarbonyletynyl, 3-etoksykarbonyl-2-propynyl, l-etoksykarbonyl-2-propynyl, l-propoksykarbonyl-2-butynyl, 4-etoksykarbonyl-3-butynyl, 4-butoksykarbonyl-3-butynyl, 4-tert.butoksykarbonyl-3-butynyl, 3-pentyloksykarbonyl-l-pentyn-yl, l-heksyloksykarbonyl-5-heksyhyl, 6-heksyloksykarbonyl-5-heksynyl, etc, av hvilke det foretrekkes Ci-4-alkoksykarbonyl-C2-4-alkynyl, særlig 3-etoksykarbonyl-2-propynyl.
Uttrykket "(6-lavere alkynyloksy)-lavere alkyl" betegner lavere alkynyloksy-lavere alkylgrupper som ovenfor definert, hvor trippelbindingen alltid forekommer på det terminale karbonatom i den lavere alkynyldel, og egnede eksempler på sådanne "(6-lavere alkynyloksy)-lavere alkyl"-grupper omfatter etynyloksymetyl, 2-propynyloksymetyl, 2-(2-propynyloksy)etyl, 1-(3-butynyloksy)-propyl, 2-(3-butynyloksy)butyl, 4-(4-pentynyloksy)pentyl, 6-(5-heksynyloksy) heksyl, etc, hvor det foretrekkes [6-C2 - 4 -alkynyloksy] -Ci-4-alkyl, særlig 2-propynyloksymetyl.
Uttrykket "(6-karboksy-6-lavere alkynyloksy)-lavere alkyl" betegner de ovenfor definerte 6-lavere alkynyloksy-lavere alkylgrupper, som er substituert med karboksy på det terminale karbonatom i den lavere alkynyldel, og egnede eksempler på sådanne (6-karboksy-6-lavere alkynyloksy)-lavere alkylgrupper omfatter karboksyetynyloksymetyl, 3-karboksy-2-propynyloksymetyl, 2-(3-karboksy-2-propynyloksy)etyl, 1-(4-karboksy-3-butynyloksy)-propyl, 2-(4-karboksy-3-butynyloksy)butyl, 4-(5-karboksy-4-pentynyloksy)pentyl, 6-(6-karboksy-5-heksynyloksy)heksyl, etc, av hvilke det foretrekkes [6-karboksy-o-Cz- 4-alkynyloksy]-Ci -4-alkyl, særlig 3-karboksy-2-propynyloksymetyl.
Uttrykket "(6-beskyttet karboksy-6-lavere alkynyloksy)-lavere alkyl" betegner de ovenfor definerte 6-lavere alkynyloksy-lavere alkylgrupper som er substituert med som ovenfor definert, beskyttet karboksy på det terminale karbonatom i den lavere alkynyldel, og egnede eksempler på sådanne grupper (6-beskyttet karboksy-6-lavere alkynyloksy)-lavere alkylgrupper er (6-lavere alkoksykarbonyl-6-lavere alkynyloksy)-lavere alkylgrupper, så som metoksykarbonyletynyloksymetyl, 3-etoksykarbonyl-2-propynyloksymetyl, 2-(3-etoksykarbonyl-2-propynyloksy)etyl, 1-(4-propoksy-karbonyl-3-butynyloksy)propyl, 3-(4-tert.butoksykarbonyl—3-butynyloksy)butyl, 4-(5-pentyloksykarbonyl-4-pentynyloksy)pentyl, 5-(6-heksyloksykarbonyl-5-heksynyloksy)heksyl, etc, av hvilke det foretrekkes [6-Ci -4-alkoksykarbonyl-6-C2- 4-alkynyloksy]-Ci - 4 - alkyl, særlig 3-etoks'ykarbonyl-2-propynyloksymetyl.
Egnede betydninger av "aryl" omfatter fenyl, tolyl, xylyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-antryl, 2-antryl, etc, av hvilke det foretrekkes fenyl.
Egnede betydninger av "ar-lavere alkyl" omfatter mono-(eller di- eller tri-)fenyl-lavere alkyl, så som benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl, 2-fenylpropyl, 3-fenylbutyl, l-metyl-2-fenylpropyl, 5-fenylpentyl, 4-fenylheksyl, benzhydryl, 2,3-difenylpropyl,
trityl, 1, 2 , 3-trif enylbutyl, etc;
naftyl-lavere alkyl, så som 1-naftylmetyl, 2-naftylmetyl, l-(2-naftyDetyl, 3-(1-naftyl)propyl, 2-(2-naftyl)butyl, 5-(1-naftyl)-pentyl, 4-(2-naftyl)heksyl, etc, av hvilke det foretrekkes fenyl-Ci- 4-alkyl og naftyl-Ci- 4-alkyl, særlig benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl, 1-naftylmetyl og 2-naftylmetyl.
Den nevnte gruppe ar-lavere alkyl kan bære én eller flere (fortrinnsvis 1-3) egnede substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, heksyl, etc), og foretrukne eksempler på sådanne substituerte ar-lavere alkylgrupper er mono- eller di-halogen-fenyl-lavere alkyl (f.eks. 2-klorbenzyl, 3-klorbenzyl, 4-klorbenzyl, 2-brombenzyl, 4-brombenzyl, 2-fluorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 4-jodbenzyl, 2-klorfenetyl, 2,3-diklorbenzyl, 2,4-diklorbenzyl, 3,4-diklorbenzyl, 2,6-diklorbenzyl, 2-klor-4-fluorbenzyl, etc), mono- eller di-lavere alkylfenyl-lavere alkyl (f.eks. 2-metylbenzyl, 3-metylbenzyl, 4-metylbenzyl, 2-metylfenetyl, 2-etylbenzyl, 2-propylbenzyl, 2-isopropylbenzyl, 3-butylbenzyl, 4-pentylbenzyl, 2-heksylbenzyl, 2,3-dimetylbenzyl, 2,6-dimetylbenzyl, 2,4-dietylbenzyl, 2-metyl-4-propylbenzyl, etc), og særlig foretrukne grupper er mono- eller di-halogenfenyl-Cl-4-alkyl og mono- eller di-Ci- 4-alkylfenyl-Ci- 4-alkyl, særlig 2-klorbenzyl, 3-klorbenzyl, 2-brombenzyl, 2-fluorbenzyl, 2,4-diklorbenzyl, 3,4-diklorbenzyl, 2,6-diklorbenzyl, 2-metylbenzyl, 2-etylbenzyl, 2-isopropylbenzyl og 2,6-dimetylbenzyl.
"Ar-lavere alkynyl" omfatter hensiktsmessig mono-(eller di-eller tri-)-fenyl-lavere alkenylgrupper, så som styryl, cinnamyl, fenylbutenyl (f.eks. 4-fenyl-2-butenyl, 2-fenyl-3-butenyl, etc), fenylpentenyl (f.eks. 1-fenyl-l-pentenyl, etc), fenylheksenyl
(f.eks. 4-fenyl-2-heksenyl, etc), 2,3-difenyl-l-butenyl, 2,3,4-trifenyl-4-pentenyl, etc, av hvilke det foretrekkes fenyl-C2-4-alkenyl, særlig cinnamyl.
Hensiktsmessige "kondenserte bicykliske karbonhydridgrupper" omfatter naftyl, 1,4-dihydronaftyl, indenyl, benzen-kondensert cyklo-lavere alkyl (f.eks. 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, 2,3-dihydro-indenyl, etc), perhydroindenyl, etc, av hvilke det foretrekkes benzenkondensert cyklo-Cs-6-alkyl, særlig 1,2,3,4-tetrahydro-naf tyl .
Egnede lavere alkylgrupper som bærer cyklo-lavere alkyl kan omfatte cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentyletyl, cykloheksylmetyl, cykloheksyletyl, cykloheksylpropyl, cyklo-heksylbutyl, cykloheksylpentyl, cykloheksylheksyl, etc, av hvilke det foretrekkes cyklo-Cs-6-alkyl-Cl-4-alkyl, særlig cykloheksylmetyl.
Hensiktsmessige betydninger av "lavere alkylen" omfatter metylen, etylen, trimetylen, propylen, tetrametylen, penta- metylen, heksametylen, etc, av hvilke det foretrekkes Ci-4-alkylen, særlig metylen.
Egnede betydninger av "en syrerest" omfatter halogen (f.eks. fluor, klor, brom og jod), acyloksy (f.eks. acetoksy, tosyloksy, mesyloksy, etc), etc.
En egnet betydning av "en avspaltbar enhet" omfatter en syrerest som nevnt ovenfor, en gruppe med den almene formel
hvor R6 , R<7>og R<8>hver betegner alkyl som nevnt ovenfor, og Z<3>betegner en syrerest som nevnt ovenfor, etc
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av de beskrevne forbindelser forklares mer detaljert nedenfor:
FREMGANGSMÅTEVARIANT 1
Den nye forbindelse med formel I eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse II, eller et salt derav, med en forbindelse III eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsen II er f.eks. syreaddisjonssalter som eksemplifisert for forbindelse I, og egnede salter av forbindelse III er salter med en base som forklart i forbindelse med forbindelsen I.
Denne reaksjon foretas normalt i et oppløsningsmiddel så som alkohol (f.eks. metanol eller etanol, etc), benzen, N,N-dimetyl-formamid, tetrahydrofuran, dietyleter eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel, som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen.
Reaksjonen kan utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base, så som et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), et alkalimetallkarbonat, (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), et alkalimetall-hydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogen-karbonat, etc), tri-lavere alkylamin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc), pyridin eller derivater derav (f.eks. pikolin, lutidin, 4-dimetylaminopyridin, etc), etc. Hvis den anvendte base er en væske, kan den også anvendes som oppløsnings-middel .
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen kan utføres under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming/opphetning.
FREMGANGSMATEVARIANT 2
Denønskede forbindelse Ib eller et salt derav, kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse Ia, eller et salt derav, en isomeriseringsreaksjon for omdannelse av lavere alkynyl til kumulert lavere alkadienyl.
Egnede salter av forbindelsene Ia og Ib er syreaddisjonssalter som eksemplifisert for forbindelsen I.
Denne reaksjon foretas normalt i nærvær av en base så som et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), et alkalimetallkarbonat, (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), etc.
Denne reaksjon foretas normalt i et oppløsningsmiddel så som alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc), N,N-dimetylformamid eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen kan utføres ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming/opp-hetning .
FREMGANGSMATEVARIANT 3
Forbindelsen Ic, eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse IV eller et salt derav, med en forbindelse V, eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsen IV er syreaddisjonssalter som eksemplifisert for forbindelsen I.
Egnede salter av forbindelsen Ic er som eksemplifisert for forbindelsen I.
Egnede salter av forbindelsen V er salter med baser så som alkalimetallsalter (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, litiumsalt, etc.), etc.
Denne reaksjon foretas normalt i nærvær av en base så som alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, litium- hydrid, etc.), alkalimetallalkoksyd (f.eks. kalium-tert-butoksyd, etc), alkalimetall (f.eks. natrium, kalium, litium, etc), etc.
Denne reaksjon foretas normalt i et oppløsningsmiddel så som alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc), dimetylsulfoksyd, benzen, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dietyleter eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen.
Hvis forbindelsen V, eller et salt derav, er en væske, kan den også anvendes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen kan foretas under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming/opphetning.
FREMGANGSMATEVARIANT 4
Forbindelsen le eller et salt derav, kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse Id eller et salt derav, en acyleringsreaksjon.
Egnede salter av forbindelsen Id er syreaddisjonssalter som eksemplifisert for forbindelsen I.
Egnede salter av forbindelsen le er som eksemplifisert for forbindelsen I.
Acyleringsreaksjonen i denne fremgangsmåtevariant kan utføres ved å omsette forbindelsen Id eller et salt derav, med et vanlig middel, som kan innføre en karboksy- eller beskyttet karboksygruppe på et terminalt karbonatom i 6-lavere alkynyl, f.eks. karbondioksydgass, tørris, halogenmaursyre-lavere alkoksy-estere (f.eks. klormaursyre-etylester, etc), di-lavere alkyl-karbonat (f.eks. dimetylkarbonat, dietylkarbonat, etc), di-lavere alkyloksalat (f.eks. dietyloksalat, etc), tri-lavere alkylfosfonoacetat (f.eks. trietyl-fosfonoacetat, etc).
Denne reaksjon foretas normalt i nærvær av en base så som metallert lavere alkyl (f.eks. metyllitium, n-butyllitium, etc), metallert aryl (f.eks. fenyllitium, etc), alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, etc), etc.
Denne reaksjon foretas normalt i et oppløsningsmiddel så som dietyleter, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, n-heksan eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen kan foretas under avkjøling eller ved omgivelsestemperatur.
De beskrevne forbindelser I og deres farmasøytisk godtagbare salter er hittil ukjente og oppviser kraftig antiulcerativ virkning.
For å belyse verdien av de beskrevne forbindelser I er det nedenfor anført farmakologiske data for noen representative forbindelser med formel I.
A INHIBERING AV ETANOLULCERASJONER
Testmetode
Fem Sprague-Dawley-hannrotter, 7 uker gamle og med en vekt på ca. 200 g, anvendes i hver gruppe for å undersøke etanol-ulcerasjon etter faste i 24 timer.
Testforbindelsen ble suspendert i en 0,1%'s vandig metyl-celluloseoppløsning og suspensjonen (5 ml/kg) ble gitt oralt til hver rotte.
Kontrollgruppen fikk inngitt bærestoff, dvs. kun 0,1% vandig metylcelluloseoppløsning (5 ml/kg) oralt. 5 ml/kg absolutt etanol ble gitt oralt 30 minutter etter tilførsel av testforbindelsen, og 1 time senere ble rottene avlivet og deres maver fjernet. Sårarealet hos hver rotte ble målt. Gjennomsnittsarealet (mm<2>>i den medisinbehandlede gruppe ble sammenlignet med arealet hos kontrollgruppen.
Testforbindelser
1) 8-(2-metylbenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metyl-imidazo-[1,2-a]pyridin 2) 8-(2-klorbenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin 3) 8-(2-metylbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]-pyridin.
Testresultater
A) Inhiberingsprosent ved en dose på 32 mg/kg:
Testf orbindelse Inhiberingsprosent
B) EDsO-verdien for testforbindelsen 1): 1,1 mg/kg.
B INHIBERING AV STRESSULCUS
Testmetode
Fem Sprague-Dawley-rotter med en vekt på ca. 200 g ble anvendt til hver gruppe. Hvert dyr ble immobilisert i et lite bur og satt i et vannbad, hvor de kunne puste. Vannbadets temperatur ble holdt ved 22°C. Testforbindelsen ble gitt oralt like før immobiliseringen. 7 timer senere ble dyrene avlivet og deres maver fjernet. Maven ble deretter fiksert med 2% formalin. Sårarealet ble målt for hvert dyr. Gjennomsnittsarealet (mm<2>) hos de medisinbehandlede dyr ble sammenlignet med arealet hos kontrolldyrene.
Testforbindelser
1) 8-(2-metylbenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metyl-imidazo-[1,2-a]pyridin 2) 8-(2-klorbenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin 3) 8-(2-metylbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]-pyridin.
Testresultater
A) Inhiberingsprosent ved en dose på 32 mg/kg:
B) EDsO-verdien for testforbindelsen 1): 0,15 mg/kg.
Det fremgår klart av de ovenstående testresultater at de nye forbindelsene med formel I er nyttige som antiulcerative midler.
Til terapeutiske formål kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i form av et farmasøytisk preparat som inneholder en sådan forbindelse i blanding med et farmasøytisk godtagbart bærestoff som aktiv bestanddel, f.eks. en organisk eller uorganisk fast eller flytende excipiens, som er egnet for oral eller parenteral tilførsel. De farmasøytiske preparater kan være kapsler, tabletter, drasjeer, oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Om ønsket kan det i de ovennevnte preparater inkorporeres hjelpestoffer, stabiliseringsmidler, fukte- eller emulgeringsmidler, bufferstoffer og andre vanlig anvendte additiver.
Mens dosen av forbindelsene vil variere alt avhengig av pasientens alder og tilstand, skulle en gjennomsnittlig enkelt-dose på ca.5 mg, 10 mg, 50 mg, 250 mg, 500 mg og 1000 mg av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, være virksomme ved behandling av ulcus. Generelt kan det gis daglige mengder på mellom 1 mg/kg legemsvekt og ca. 2000 mg/kg legemsvekt eller endog mere.
I nedenstående "fremstillinger" og "eksempler" illusteres den foreliggende oppfinnelse.
FREMSTILLING 1
En oppløsning av 3,92 g 5-heksan-2-on i 4 ml N,N-dimetyl-formamid ble satt til en blanding av 13,636 g kobber(II)klorid-dihydrat og 3,392 g litiumklorid i 20 ml N,N-dimetylformamid ved 80°C. Eter omrøring ved 80-90°C i 1 time ble blandingen helt ut i kaldt vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 3,01 g 3-klor-5-heksen-2-on i form av en rå olje som ble anvendt i neste trinn uten rensing.
FREMSTILLING 2
3,81 g tosylklorid ble satt til en oppløsning av 2,24 g 3-hydroksy-5-heksyn-2-on og 2,424 g trietylamin i 20 ml metylenklorid under isavkjøling. Etter omrøring i 2 1/2 time ble blandingen vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble renset ved kolonnekromatografi på 60 g silikagel under anvendelse av metylenklorid som eluent, hvorved man fikk 2,94 g 3-tosyloksy-5-heksyn-2-on i form av en olje.
IR-spektrum (film/NaCl): nraaks = 3280, 1720, 1590, 1360 (bred) - cm- 1
NMR-spektrum (CC14): 5 (ppm)= 1,79 (1H, t, J=2Hz), 2,25 (3H,s), 2,43 (3H, s), 2,3-2,6 (2H, m), 4,66 (1H, t, J=5Hz), 7,31 (2H, d, J=8Hz), 7,78 (2H, d, J=8Hz).
FREMSTILLING 3
1,73 ml mesylklorid ble dryppet til en oppløsning av 2 g 3-hydroksy-2-metoksy-l-heksen-5-yn og 3,32 ml trietylamin i 20 ml metylenklorid under isavkjøling i løpet av 10 minutter. Etter omrøring i 48 timer ved romtemperatur ble blandingen vasket suksessivt med vann, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 3,45 g 3-mesyloksy-2-metoksy-l-heksen-5-yn.
IR-spektrum (film/NaCl): ftmaks = 3280, 2110 cm"<1>.
NMR-spektrum (CC14): 6 (ppm)= 1,96 (1H, t, J=3Hz), 2,63-2,80 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,62 (3H, s), 4,22 (1H, d, J=3Hz), 4,40 (1H, d, J=3Hz), 4,93 (1H, t, J=6Hz).
FREMSTILLING 4
Til en oppløsning av 0,5 g 3-mesyloksy-2-metoksy-l-heksen-5-yn i 1,5 ml aceton ble satt 1,5 ml 20% svovelsyre under is-avkjøling og blandingen ble omrørt i 1 1/2 time under samme betingelser og deretter i 1 1/2 time ved romtemperatur. Acetonet ble avdampet i vakuum og residuet ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket suksessivt med vann, vandig natrium- hydrogenkarbonatoppløsning og saltvann, tørket over magnesium-sulf at og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 0,41 g 3-mesyloksy-5-heksyn-2-on.
IR-spektrum (film/NaCl): fimaks = 3290, 2120 og 1720 cm"<1>.
NMR-spektrum (CC14): 5 (ppm)= 2,03 (1H, t, J=3Hz), 2,31 (3H, s), 2,70-2,86 (2H, m), 3,11 (3H, s), 4,92 (1H, t, J=6Hz).
FREMSTILLING 5
Til en blanding av 7 g 2-amino-3-hydroksypyridin og 0,4 g Adogen™ 464 (Aldrich Chemical Co.) i 32 ml 40% vandig natrium-hydroksydoppløsning og 32 ml metylenklorid ble satt 8,42 ml 2-metylbenzylklorid ved omgivelsestemperatur. Etter omrøring i 24 timer ble den organiske fase fraskilt og den vandige fase ekstrahert med metylenklorid. De samlede ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det krystallinske residuum ble omkrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk 7,56 g 2-amino-3-(2-metylbenzyloksy)pyridin.
Smeltepunkt 100-101°C
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3450, 3275, 3125 og 1625 cm-<1.>
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm)= 2,40 (3H, s), 4,68 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,43-6,73 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J=2Hzog 8Hz), 7,10-7,46 (4H, m), 7,66 (1H, dd, J=2Hz og 5Hz).
FREMSTILLING 6
De nedenfor anførte forbindelser ble fremstillet på lignende måte som beskrevet i FREMSTILLING 5. 1) 2-amino-3-(2-etylbenzyloksy)pyridin, smeltepunkt 93-95°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3475, 3275, 3130 og 1620 cm"1.
NMR-spektrum (CDCI3): 5 (ppm)= 1,27 (3H, t, J=8Hz), 2,73 (2H, q,
J=8Hz), 4,68 (2H, bred s), 5,07 (2H, s), 6,43-6,73 (1H, m), 6,99 (1H, d, J=7Hz), 7,12-7,50 (4H, m), 7,66 (1H, dd, J=2Hz og 5Hz). 2) 2-amino-3-(2-isopropylbenzyloksy)pyridin, smeltepunkt 106-107°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3450, 3275, 3120 og 1620 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCla): 5 (ppm)= 1,25 (6H,d, J=6Hz), 2,50-3,45 (1H, m), 4,63 (2H, bred s), 5,05 (2H, s), 6,43-6,75 (1H, m), 7,02 (1H, d, J=8Hz), 7,15-7,48 (4H, m), 7,66 (1H, dd, J=2Hz og 5Hz). 3) 2-amino-3-(2-klorbenzyloksy)pyridin, smeltepunkt 100-101°C (omkrystallisert fra metylenklorid).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3465, 3275, 3120 og 1620 cm-1.
NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm)= 4,73 (2H, bred s), 5,15 (2H, s), 6,40-6,70 (1H, m), 6,92 (1H, dd, J=2Hzog 8Hz), 7,10-7,50 (4H,m), 7,65 (1H, dd, J=2Hzog 5Hz). 4) 2-amino-3-(3-klorbenzyloksy)pyridin, smeltepunkt 87,5-89°C (omkrystalllisert fra en blanding av metylenklorid og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3480, 3275, 3100, 1622 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm)= 4,88 (2H, bred s), 4,97 (2H, s), 6,40-6,63 (1H, m), 6,89 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (3H, s), 7,38 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J=2Hz og 5Hz). 5) 2-amino-3-(2-brombenzyloksy)pyridin, smeltepunkt 107-108°C (omkrystallisert fra etylacetat).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3440, 3270, 3125 og 1617 cm-<1.>
NMR-spektrum (CDCI3): 6 (ppm)= 4,80 (2H, bred s), 5,11 (2H, s), 6,46-6,70 (1H, m) , 6,94 (1H, dd, J=l,5Hzog 7,5Hz), 7,06-7,76 (5H, m) . 6) 2-amino-3-(2,6-dimetylbenzyloksy)pyridin, smeltepunkt 151-155°C (omkrystalllisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3470, 3280, 3145 og 1620 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm)= 2,47 (6H, s), 4,68 (2H, bred s), 5,01 (2H, s), 6,48-6,71 (1H, m), 6,97-7,28 (4H, m), 7,68 (1H, dd, J=2Hz og 5Hz). 7) 2-amino-3-(2,6-diklorbenzyloksy)pyridin, smeltepunkt 146-148°C (omkrystalllisert fra metanol).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3455, 3270, 3125 og 1620 cm-<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm)= 4,70 (2H, bred s), 5,28 (2H, s), 6,45-6,73 (1H, m), 7,02-7,53 (4H, m), 7,67 (1H, dd, J=2Hz og 5Hz) . 8) 2-amino-3-(2-naftylmetoksy)pyridin, smeltepunkt 138-139°C.
NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm)= 4,73 (2H, bred s), 5,22 (2H, s), 6,40-6,70 (1H, m), 6,96 (1H, dd, J=2Hz og 7Hz), 7,30-8,0 (8H, m). 9) 2-amino-3-(1-naftylmetoksy)pyridin, smeltepunkt 146-148°C (omkrystallisert fra etylacetat).
NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm)= 4,72 (2H, bred s), 5,38 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J=5Hz og 8Hz), 7,02 (1H, d, J=8Hz), 7,30-8,13 (8H, m) . 10) 2-amino-3-cinnamyloksypyridin (trans-isomer), smeltepunkt 127-129°C (omkrystalllisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol) fimaks = 3475, 3275, 3120 og 1620 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm)= 4,66 (2H, d, J=5Hz), 4,79 (2H, bred s), 6,14-7,02 (4H, m), 7,20-7,48 (5H, m), 7,66 (1H, dd, J=2Hz og 5Hz). 11) 2-amino-3-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftyloksy)pyridin, smeltepunkt 106,5-107°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol) fimaks = 3475, 3300, 3140 og 1626 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCI3): 5 (ppm)= 1,60-2,36 (4H, m), 2,63-3,06 (2H, m), 4,63 (2H, bred s), 5,20-5,46 (2H, m), 6,46-6,75 (1H, m), 6,98-7,50 (5H, m), 7,65 (1H, dd, J=lHz og 5Hz). 12) 2-amino-3-cykloheksylmetoksypyridin, smeltepunkt 110-112°C.
NMR-spektrum (CDCI3): 5 (ppm)= 0,63-2,10 (11H, m), 3,78 (2H, d, J=6Hz), 4,69 (2H, bred s), 6,43-6,73 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J=2Hz og 8Hz), 7,64 (1H, dd, J=2Hz og 5Hz).
FREMSTILLING 7
16 g molekylarsikt ble satt til en oppløsning av 8 g 2,3-diaminopyridin, 8,81 g 2-metylbenzaldehyd og 4,2 ml eddiksyre i 160 ml metanol og blandingen ble omrørt i 96 timer ved romtemperatur. 4,61 g natriumcyanoborhydrid ble i porsjoner satt til blandingen under omrøring og under isavkjøling i løpet av 20 minutter. Etter omrøring i 3 timer ble blandingen innstillet på alkalisk reaksjon med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og filtrert ved suging. Filtratet ble inndampet i vakuum og til residuet ble det satt vann, hvorpå det ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det krystallinske residuum ble omkrystalllisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan, hvorved man fikk 5,38 g 2-amino-3-(2-metylbenzylamino)pyridin, smeltepunkt 135-140°C.
NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm)= 2,36 (3H, s), 3,20-3,63 (1H, bred s), 4,20 (2H, bred d, J=4Hz), 4,40-5,20 (2H, bred s), 6,50-6,93 (2H, m) , 7,0-7,63 (5H, m) .
FREMSTILLING 8
2-amino-3-(2-klorbenzylamino)pyridin ble fremstillet på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 7.
Smeltepunkt 144-147°C.
NMR-spektrum (CDCla): 5 (ppm)= 3,60-4,60 (3H, m), 4,36 (2H, d, J=6Hz), 6,43-6,83 (2H, m), 6,96-7,86 (5H, m).
FREMSTILLING 9
Til en oppløsning av 0,985 g 2-metylbenzylalkohol i 10 ml N,N-dimetylformamid ble satt 0,308 g 62,8% natriumhydrid under
nitrogenatmosfære, hvoretter det ble omrørt i 30 minutter. 0,87 g 2-amino-3-klorpyrazin ble satt til oppløsningen og blandingen ble oppvarmet til 65°C i 2 timer og deretter helt ut på knust is. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket med n-heksan og tørket i eksikkator, hvorved man fikk 0,6 g 2-amino-3-(2-metylbenzyloksy)pyrazin.
Smeltepunkt 70-72°C.
NMR-spektrum (CDCI3): 5 (ppm)= 2,37 (3H, s), 4,40-5,00 (2H, bred s), 5,34 (2H, s), 7,00-7,45 (4H, m), 7,35 (1H, d, J=3Hz), 7,48 (1H, d, J=3Hz).
FREMSTILLING 10
En blanding av 4,3 g 2-amino-3-klorpyrazin, 4,6 g 2-metyl-benzylamin, 5,5 g kaliumkarbonat og 0,4 g kaliumjodid i 43 ml N,N-dimetylformamid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer under nitrogenatmosfære og fikk deretter lov til å stå ved romtemperatur. Blandingen ble helt ut i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over mag-nesiumsulf at og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på 110 g silikagel og eluert med en blanding av kloroform og metanol i forholdet 100:3, hvorved man fikk 1,4 g 2-amino-3-(2-metylbenzylamino)pyrazin.
NMR-spektrum (CDCla): 5 (ppm)= 2,33 (3H, s), 3,80-4,50 (3H, bred s), 4,50 (2H, d, J=5Hz), 6,95-7,35 (4H, m), 7,30 (1H, d, J=3Hz), 7,50 (1H, d, J=3Hz).
FREMSTILLING 11
En 60% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (1,87 g) ble porsjonsvis satt til en suspensjon av 6,3 g 8-hydroksy-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin i 63 ml dimetylsulfoksyd ved romtemperatur i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i 30 minutter ble 7,54 g 2-klorbenzylklorid i én porsjon satt til blandingen, hvoretter den resulterende blanding ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt ut i vann og det resulterende bunnfall isolert ved filtrering. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på 30 g silikagel med metylenklorid som eluent, hvorved man fikk et fast stoff som ble omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og n-heksan, hvorved man fikk 7,75 g 8-(2-klorbenzyloksy)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin. Smeltepunkt 97-98°C.
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1535, 1280, 1260 og 1100 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCla): 6 (ppm)= 2,46 (3H, s), 5,41 (2H, s), 6,26-6,73 (2H, m), 7,05-7,50 (4H, m), 7,52-7,83 (2H, m).
FREMSTILLING 12
De nedenfor anførte forbindelser ble fremstillet på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 11: 1) 8-(2-metylbenzyloksy)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, smeltepunkt 101-103°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1530, 1485, 1275, 1260 og 1095 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCI3): 6 (ppm)= 2,36 (3H, s), 2,43 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,28-6,63 (2H, m), 7,0-7,53 (5H, m), 7,59 (1H, dd, J=l,5Hz og 6Hz). 2) 8-(1-fenyletoksy)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm)= 1,80 (3H, d, J=7Hz), 2,52 (3H, s), 5,50 (1H, q, J=7Hz), 6,06-6,56 <2H, m), 6,93-7,66 (7H,m). 3) 8-(3-klorbenzyloksy)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin. Smeltepunkt 108-110°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1590, 1530, 1490, 1275, 1260, 1160 og 1100 cm-<1>.
NMR-spektrum (CDCla): 5 (ppm)= 2,46 (3H, s), 5,26 (2H, s), 6,25-6.75 (2H, m), 7,15-7,45 (4H, m), 7,50 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J=2Hz og 6Hz). 4) 8-(2-brombenzyloksy)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin. Smeltepunkt 113-114°C (omkrystallisert fra dietyleter). NMR-spektrum (CDCls): 6 (ppm)= 2,54 (3H, s), 5,43 (2H, s), 6,29-6.76 (2H, m) , 7,10-7,80 (6H, m) . 5) 8-(2,6-diklorbenzyloksy)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin. Smeltepunkt 157-160°C.
NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm)= 2,43 (3H, s), 5,45 (2H, s), 6,46-6,76 (2H, m), 7,13-7,46 (4H, m), 7,56-7,76 (1H, m). 6) 8-(2,4-diklorbenzyloksy)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin. Smeltepunkt 140-141°C (omkrystallisert fra etylacetat).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1280 og 1100 cm-<1>.
NMR-spektrum (CDCls): 5 (ppm)= 2,50 (3H, s), 5,36 (2H, s), 6,20-6,73 (2H, m), 7,10-7,80 (5H, m).
FREMSTILLING 13
En oppløsning av 3,25 g 2-amino-3- (2-metylbenzylamino) - pyridin og 1,26 ml kloraceton i 65 ml etanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer og deretter inndampet i vakuum. Til residuet ble det satt vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble renset ved kolonnekromatografi på 40 g silikagel med en blanding av metylenklorid og etylacetat i forholdet 10:1 som eluent, hvorved man fikk 1,80 g 8-(2-metylbenzylamino)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
NMR-spektrum (CDCla): 6 (ppm)= 2,38 (3H, s), 2,42 (3H, s), 4,40 (2H, d, J=6Hz), 5,06-5,46 (1H, bred s), 6,04 (1H, d, J=7,5Hz), 6,56 (1H, t, J=7Hz), 7,10-7,56 (6H, m).
FREMSTILLING 14
8-(2-klorbenzylamino)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 13.
NMR-spektrum (CDCla): 6 (ppm)= 2,43 (3H, s)., 4,56 (2H, d, J=6Hz) , 5,36-5,76 (1H, m), 5,96 (1H, d, J=7Hz), 6,52 (1H, t, J=7Hz), 7,06-7,63 (6H, m).
FREMSTILLING 15
Til en oppløsning av 2,38 g 37% vandig formaldehyd i 38 ml eddiksyre ble det dryppet 2,63 g 50% vandig dimetylamin under isavkjøling i løpet av 10 minutter og blandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter. Blandingen ble oppvarmet til 50-55°C i 2 timer etter tilsetning av 7,6 g 8-(2-klorbenzyloksy)-2-metyl-imidazo [1 , 2-a] pyridin og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble innstillet på basisk reaksjon med vandig natriumhydroksydopp-løsning og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det som residuum oppnådde faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og n-heksan, hvorved man fikk 7,85 g 8-(2-klorbenzyloksy)-3-dimetylaminometyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin. Smeltepunkt 100-101°C.
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1550, 1295 ogl285 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm)= 2,26 (6H, s), 2,50 (3H, s), 3,63 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,30-6,80 (2H, m), 7,10-7,46 (3H, m), 7,50-7,93 (2H, m).
FREMSTILLING 16
Nedenstående forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 15: 1) 8-(2-metylbenzyloksy-3-dimetylaminometyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt 65-67°C (omkrystallisert fra petroleter).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1535, 1270, 1085 og 1010 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm)= 2,21 (6H, s), 2,40 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,60 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,30-6,77 (2H, m), 7,07-7,56 (4H, m), 7,81 (1H, dd, J=l,5Hz og 6Hz). 2) 8-(1-fenyletoksy)-3-dimetylaminometyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
NMR-spektrum (CDCI3): 6 (ppm)= 1,80 (3H, d, J=7Hz), 2,23 (6H, s), 2,50 (3H, s), 3,60 (2H, s), 5,50 (1H, q, J=7Hz), 6,25 (1H, dd, J=lHz og 6Hz), 6,46 (1H, t, J=6Hz), 7,16-7,56 (5H, m), 7,71 (1H, dd, J=lHzog 6Hz). 3) 8-(3-klorbenzyloksy)-3-dimetylaminometyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt 71-72°C (omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1540, 1290 og 1275 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCI3): 5 (ppm)= 2,22 (6H, s), 2,46 (3H, s), 3,63 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,30-6,79 (2H, m), 7,16-7,46 (3H, m), 7,52 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J=2Hz og 6Hz). 4) 8-(4-klorbenzyloksy)-3-dimetylaminometyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt 132-134°C
NMR-spektrum (DMSO-d6): 5 (ppm)= 2,12 (6H, s), 2,30 (3H, s), 3,6 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,60-6,80 (2H, m), 7,45 (4H, s), 7,76-7,96 (1H, m). 5) 8-(2-brombenzyloksy)-3-dimetylaminometyl-2-metylimidazo[1,2-aj pyridin.
Smeltepunkt 107-108°C (omkrystallisert fra petroleter).
NMR-spektrum (CDCla): 5 (ppm)= 2,22 (6H, s), 2,46 (3H, s), 3,60 (2H, s), 5,37 (2H, s), 6,27-6,73 (2H, m), 6,93-7,73 (4H, m), 7,80 (1H, dd, J=2Hz og 6Hz). 6) 8-(2,6-diklorbenzyloksy)-3-dimetylaminometyl-2-metyl-imidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt 141-14!!° C.
NMR-spektrum (CDCla): 6 (ppm)= 2,25 (6H, s), 2,45 (3H, s), 3,63 (2H, s), 5,50 (2H, s), 6,53-6,83 (2H, m), 7,16-7,50 (3H, m), 7,85 (1H, dd, J=3Hz og 5Hz). 7) 8-(3,4-diklorbenzyloksy)-3-dimetylaminometyl-2-metyl-imidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt 96-98°C.
NMR-spektrum (CDCla): 6 (ppm)= 2,23 (6H, s), 2,46 (3H, s), 3,60 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,36-6,80 (2H, m), 7,20-7,66 (3H, m), 7,83 (1H, dd, J=2Hz og 7Hz). 8) 8-(2,4-diklorbenzyloksy)-3-dimetylaminometyl-2-metyl-imidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt 90-92°C.
NMR-spektrum (CDCla): 5 (ppm)= 2,23 (6H, s), 2,46 (3H, s), 3,63 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,26-6,76 (2H, m), 7,23 (1H, dd, J=2Hz og
8Hz), 7,40 (1H, d, J=2Hz), 7,56 (1H, d, J=8Hz), 7,80 (1H, dd, J=2Hzog 7Hz). 9) 8-benzyloksy-3-dimetylaminometylimidazo[1,2-a]pyridin. Smeltepunkt 86-87°C.
NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm)= 2,23 (6H, s), 3,66 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,36-6,76 (2H, m), 7,20-7,60 (6H, m), 7,90 (1H, dd, J=2Hz og 6Hz). 10) 8-benzyloksy-3-dimetylaminometyl-2-fenylimidazo[1,2-a]-pyridin.
Smeltepunkt 87-89oC (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
NMR-spektrum (CDCI3): 5 (ppm)= 2,23 (6H, s), 3,83 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,30-6,80 (2H, m), 7,20-8,13 (11H, m). 11) 8-(2-metylbenzylamino)-3-dimetylaminometyl-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin.
NMR-spektrum (CDCI3): 5 (ppm)= 2,22 (6H, s), 2,38 (6H, s), 3,58 (2H, s), 4,36 (2H, d, J=6Hz), 5,0-5,43 (1H, bred s), 6,06 (1H, d, J=7Hz), 6,59 (1H, t, J=7Hz), 7,05-7,45 (4H, m), 7,55 (1H, d, J=7Hz). 12) 8-(2-klorbenzylamino)-3-dimetylaminometyl-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin.
NMR-spektrum (CDCI3): 5 (ppm)= 2,25 (6H, s), 2,45 (3H, s), 3,62 (2H, s), 4,60 (2H, d, J=6Hz), 5,40-5,83 (1H, m), 6,03 (1H, d, J=7Hz), 6,60 (1H, t, J=7Hz), 7,07-7,56 (4H, m), 7,60 (1H, d, J=7Hz).
FREMSTILLING 17
3,48 g metyljodid ble dryppet til en oppløsning av 7,8 g 8-(2-klorbenzyloksy)-3-dimetylaminometyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin i 100 ml aceton ved romtemperatur og blandingen ble
omrørt i 24 timer. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket med aceton og tørket i eksikkator, hvorved man fikk 11,35 g 8-(2-klorbenzyloksy)-3-trimetylammoniummetyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin-jodid.
Smeltepunkt >165°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1540, 1400, 1360 og 1290 cm"<1>.
NMR-spektrum (DMSO-de): 5 (ppm)= 2,50 (3H, s), 3,20 (9H, s), 5,10 (2H, s), 5,39 (2H, s), 6,98 (2H, bred d, J=4Hz), 7,30-7,86 (4H, m), 8,55 (1H, bred-t, J=4Hz).
FREMSTILLING 18
De nedenfor angitte forbindelser ble fremstillet på lignende måte som beskrevet i fremstilling 17: 1) 8-(2-metylbenzyloksy)-3-trimetylammoniummetyl-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin-jodid.
Smeltepunkt >175°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1545, 1490, 1285 og 1270 cm"<1>.
NMR-spektrum (DMSO-de): 5 (ppm)= 2,38 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,13 (9H, s), 5,02 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,9-7,6 (6H, m), 8,45 (1H, t, J=3,5Hz). 2) 8-(1-fenyletoksy)-3-trimetylammoniummetyl-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin-jodid.
Smeltepunkt: 158°C (dekomponering).
NMR-spektrum (DMSO-de): 6 (ppm)= 1,63 (3H, d, J=6Hz), 2,49 (3H, s), 3,10 (9H, s), 4,96 (2H, s), 5,78 (1H, q, J=6Hz), 6,53-7,0 (2H, m), 7,11-7,65 (5H, m), 8,35 (1H, bred d, J=6Hz). 3) 8-(3-klorbenzyloksy)-3-trimetylammoniummetyl-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin-jodid.
Smeltepunkt: >153°c (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1540, 1290 og 1080 cm-<1>.
NMR-spektrum(DMSO-de): 5 (ppm)= 2,49 (3H, s), 3,16 (9H, s), 5,06 (2H, s), 5,39 (2H, s), 6,86-7,1 (2H, m), 7,33-7,73 (4H, m), 8,40-8,63 (1H, m). 4) 8-(4-klorbenzyloksy)-3-trimetylammoniummetyl-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin-jodid.
Smeltepunkt: >180°C (dekomponering).
NMR-spektrum (DMSO-de): 5 (ppm)= 2,52 (2H, s), 3,22 (9H, s), 5,10 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,80-7,10 (2H, m), 7,30-7,70 (4H, m), 8,54 (1H, bred t, J=3Hz). 5) 8-(2-brombenzyloksy)-3-trimetylammoniummetyl-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin-jodid.
Smeltepunkt: >160°C.
NMR-spektrum(DMSO-de): 5 (ppm)= 2,47 (3H, s), 3,14 (9H, s), 5,01 (2H, s) , 5,32 (2H, s), 6,86-7,06 (2H, m) , 7,23-7,86 (4H, m) , 8,36-8,63 (1H, m). 6) 8-(2,6-diklorbenzyloksy>-3-trimetylammoniummetyl-2-metyl-imidazo[1,2-a]pyridin-jodid.
Smeltepunkt: 270-275°C (dekomponering).
NMR-spektrum (DMSO-de): 6 (ppm)= 2,40 (3H, s), 3,10 (9H, s), 5,00 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,76-7,20 (2H, m), 7,40-7,70 (3H, m), 8,45 (1H, dd, J=2Hz og 6Hz). 7) 8-(3,4-diklorbenzyloksy)-3-trimetylammoniummetyl-2-metyl-imidazo[1,2-a]pyridin-jodid.
Smeltepunkt: 190°C (dekomponering).
NMR-spektrum (DMSO-de): 5 (ppm)= 2,43 (3H, s), 3,13 (9H, s), 5,00 (2H, s), 5,45 (2H, s), 6,46-6,76 (2H, m), 7,36-7,83 (3H, m), 8,45 (1H, dd, J=2Hz og 4Hz). 8) 8-(2,4-diklorbenzyloksy)-3-trimetylammoniummetyl-2-metyl-imidazo[1,2-a]pyridin-jodid.
Smeltepunkt: 187°C (dekomponering).
NMR-spektrum (DMSO-de): 5 (ppm)= 2,50 (3H, s), 3,20 (9H, s), 5,03 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6,86-7,10 (2H, m), 7,50 (1H, dd, J=2Hzog 8Hz), 7,68 (1H, d, J=2Hz), 7,75 (1H, d, J=8Hz), 8,43-8,63 (1H, m) . 9) 8-benzyloksy-3-trimetylammoniummetylimidazo[1,2-a]pyridin-jodid.
Smeltepunkt: 202°C (dekomponering).
NMR-spektrum (DMSO-de): 6 (ppm)= 3,16 (9H, s), 5,10 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,70-7,20 (2H, m), 7,26-7,73 (5H, m), 7,86 (1H, s), 8,56 (1H, dd, J=2Hz og 6Hz). 10) 8-benzyloksy-3-trimetylammoniummetyl-2-fenylimidazo[1,2-a]pyridin-jodid.
Smeltepunkt: 159°C (dekomponering).
NMR-spektrum (DMSO-de): 5 (ppm)= 2,90 (9H, s), 5,23 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,90-7,10 (2H, m), 7,23-8,00 (10H, m), 8,56 (1H, dd, J=3Hz og 5Hz). 11) 8-(2-metylbenzylamino)-3-trimetylammoniummetyl-2-metyl-imidazo[1,2-a]pyridin-jodid.
Smeltepunkt: 190°C (dekomponering).
NMR-spektrum (DMSO-de): 6 (ppm)= 2,35 (3H, s), ca. 2,4-2,7 (3H, s), 3,12 (9H, s), 4,45 (2H, d, J=6Hz), 4,85 (2H, s), 6,08 (1H, d, J=8Hz), 6,35-6,95 (2H, m), 7,06-7,36 (4H, m), 8,03 (1H, d, J=7Hz). 12) 8-(2-klorbenzylamino)-3-trimetylammoniummetyl-2-metyl-imidazo[1,2-a]pyridin-jodid.
Smeltepunkt: >140°C (dekomponering).
NMR-spektrum (DMSO-de): 5 (ppm)= 2,53 (3H, s), 3,16 (9H, s), 4,55 (2H, d, J=6Hz), 4,98 (2H, s), 6,03 (1H, d, J=8Hz), 6,56-6,93 (2H, m), 7,10-7,63 (4H, m), 8,11 (1H, d, J=7Hz).
EKSEMPEL 1
En oppløsning av 3 g 2-amino-3-benzyloksypyridin og 2,981 g 3-klor-5-heksen-2-on i 15 ml etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 45 timer og deretter inndampet i vakuum. Til residuet ble det satt en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble renset ved kolonnekromatografi på 50 g silikagel under anvendelse av metylenklorid og deretter kloroform som eluenter. Eluatet med kloroform ble inndampet i vakuum og det som residuum oppnådde faste stoff ble omkrystallisert fra diisopropyleter, hvorved man fikk 0,31 g 8-benzyloksy-3-allyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 90,5-91,5°C.
IR-spektrum (Nujol) : hmaks = 1530 og 1275 cm-1 .
NMR-spektrum (CDCls): 5 (ppm)= 2,43 (3H, s), 3,43-3,66 (2H, m), 4,69-5,20 (2H, m), 5,30 (2H, s), ca. 5,4-6,2 (1H, m), 6,23-6,69 (2H, m) , 7,13-7,58 (6H, m) .
Analyse beregnet for CieHi8N2o : C 77,67 H 6,52 N 10,06
Funnet: C 78,06 H 6,61 N 9,94
EKSEMPEL 2
En oppløsning av 2 g 2-amino-3-benzyloksypyridin og 2,66 g 3-tosyloksy-5-heksyn-2-on i 15 ml etanol ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 24 timer og deretter inndampet i vakuum. Til residuet ble det satt en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble renset ved kolonnekromatografi på 50 g silikagel under anvendelse av kloroform som eluent, hvorved man fikk et fast stoff som ble omkrystallisert fra en blanding av metylenklorid og dietyleter, hvorved man fikk 0,855 g 8-benzyloksy-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin. Smeltepunkt: 112-112,5°C.
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3270, 1570, 1535, 1280, 1265, 1085 og 1010 cm-<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm)= 2,05 (1H, t, J=3Hz), 2,48 (3H, s), 3,73 (2H, d, J=3Hz), 5,33 (2H, s), 6,31-6,78 (2H, m), 7,20-7,76 (6H, m).
Analyse beregnet for Ci 8 Hi e N2 0 : C 78 , 24 H 5,84 N 10,14
Funnet: C 78,40 H 5,72 N 10,30
EKSEMPEL 3
8-(2-fenyletoksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]-pyridin ble fremstilt ved omsetning av 2-amino-3-(2-fenyletoksy)-pyridin med 3-mesyloksy-5-heksyn-2-on på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1-2.
Smeltepunkt: 114-116°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3295, 3095 og 2100 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCI3): 5 (ppm)= 2,07 (1H, t, J=3Hz), 2,49 (3H, s), 3,30 (2H, t, J=8Hz), 3,76 (2H, d, J=3Hz), 4,37 (2H, t, J=8Hz), 6,33-6,86 (2H, m), 7,30 (5H, s), 7,68 (1H, dd, J=lHz og 7Hz).
Analyse beregnet for C19H18N2O: C 78,59 H 6,25 N 9,65
Funnet: C 78,43 H 6,11 N 9,98
EKSEMPEL 4
En oppløsning av 5 g 2-amino-3-(2-metylbenzyloksy)pyridin og 7,45 g 3-tosyloksy-5-heksyn-2-on i 35 ml etanol ble oppvarmet til koking under tilbakeløpskjøling i 28 timer og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering og oppløst i en blanding av metylenklorid og vandig natriumhydrogenkarbonat. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning, behandlet suksessivt med silikagel og aktivkull og inndampet i vakuum.
Det krystallinske residuum ble omkrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk 1,44 g 8-(2-metylbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 138-140°C.
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3270, 1570 og 1535 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCls): 5 (ppm)= 2,04 (1H, t, J=3Hz), 2,38 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,75 (2H, d, J=3Hz), 5,28 (2H, s), 6,45 (1H, dd, J=lHz og 8Hz), 6,66 (1H, t, J=8Hz), 7,06-7,30 (3H, m), 7,37-7,55 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J=lHz og 8Hz).
Analyse beregnet for O 9 Hi 8 N2 0: C 78 , 59 H 6,25 N 9,65
Funnet: C 78,69 H 6,11 N 9,74
EKSEMPEL 5
De nedenfor anførte forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1, 2, 3 og 4: 1) 8-(2-etylbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 109-110°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3275 cm-1.
NMR-spektrum (CDCla): 5 (ppm)= 1,24 (3H, t, J=8Hz), 2,03 (1H, t, J=3Hz), 2,43 (3H, s), 2,76 (2H, q, J=8Hz), 3,74 (2H, d, J=3Hz), 5,31 (2H, s), 6,49 (1H, d, J=7Hz), 6,68 (1H, t, J=7Hz), 7,13-7,43 (3H, m), 7,49-7,66 (1H, m), 7,81 (1H, d, J=7Hz).
Analyse beregnet for C20H20N2O: C 78,92 H 6,62 N 9,20
Funnet: C 79,13 H 6,39 N 9,23 2) 8-(2-isopropylbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 108-109°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3280 cm-<1>.
NMR-spektrum (CDCla): 6 (ppm)= 1,26 (6H, d, J=7Hz), 2,03 (1H, t, J=3Hz), 2,43 (3H, s), 3,32 (1H, septet, J=7Hz), 3,74 (2H, d, J=3Hz), 5,36 (2H, s), 6,45 (1H, d, J=7Hz), 6,66 (1H, t, J=7Hz), 7,00-7,53 (4H, m), 7,69 (1H, d, J=7Hz).
Analyse beregnet for C21H22N2O: C 79,21 H 6,96 N 8,80
Funnet: C 79,32 H 7,38 N 8,68 3) 8-(2-klorbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 130-131°C (omkrystallisert fra etylacetat).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3265, 1560 og 1525 cm"<1>..
NMR-spektrum (CDCla): 5 (ppm)= 2,05 (1H, t, J=3Hz), 2,46 (3H, s), 3,76 (2H, d, J=3Hz), 5,42 (2H, s), 6,42 (1H, d, J=7Hz), 6,66 (1H, t, J=7Hz), 7,15-7,50 (3H, m), 7,53-7,70 (1H, m), 7,72 (1H, d, J=7Hz).
Analyse beregnet for C18H13CIN2O: C 69,57 H 4,86 N 9,01 Funnet: C 69,58 H 5,13 N 9,06 4) 8-(3-klorbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 110-111°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3200, 1542 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCla): 5 (ppm)= 2,04 (1H, t, J=3Hz), 2,46 (3H, s), 3,76 (2H, d, J=3Hz), 5,29 (2H, s), 6,43 (1H, d, J=7Hz), 6,66 (1H, t, J=7Hz), 7,18-7,40 (3H, m), 7,49 (1H, s), 7,71 (1H, d, J=7Hz).
Analyse beregnet for C18H13CIN2O: C 69,57 H 4,86 N 9,11 Funnet: C 69,86 H 4,79 N 9,11 5) 8-(4-klorbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 173-175°C (omkrystallisert fra etylacetat).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3295 cm-<1>.
NMR-spektrum (CDCI3): 5 (ppm)= 2,05 (1H, t, J=3Hz), 2,48 (3H, s), 3,76 (2H, d, J=3Hz), 5,30 (2H, s), 6,32-6,83 (2H, m), 7,19-7,56 (4H, m), 7,72 (1H, dd, J=2Hzog 6Hz).
Analyse beregnet for C18HisClN20: C 69,57 H 4,86 N 9,01 Funnet: C 69,45 H 4,55 N 9,18 6) 8-(2-brombenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 156-157°C (omkrystallisert fra etylacetat).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3150, 2100 og 1535 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCI3): 5 (ppm)= 2,0-2,17 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,76 (2H, d, J=3Hz), 5,38 (2H, s), 6,40 (1H, d, J=7,5Hz), 6,65 (1H, t, J=7,5Hz), 7,03-7,40 (2H, m), 7,50-7,80 (3H, m).
Analyse beregnet for CisHisBrNzO: C 60,86 H 4,26 N 7,89 Funnet: C 61,01 H 4,45 N 7,84 7) 8-(2-fluorbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 123-125°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3300 og 3275 cm-<1>.
NMR-spektrum (CDCla): 5 (ppm)= 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,49 (3H, s), 3,77 (2H, d, J=3Hz), 5,40 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=7Hz), 6,69 (1H, t, J=7Hz), 6,92-7,63 (4H, m), 7,73 (1H, d, J=7Hz).
Analyse beregnet for C18H13FN2O: C 73,45 H 5,14 N 9,52
Funnet C 73,72 H 5,02 N 9,45 8) 8-(2,6-dimetylbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 165-168°C (omkrystallisert fra en blanding av etanol og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fira aks = 3185 cm-1 .
NMR-spektrum (CDCla): 5 (ppm)= 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,39 og 2,40 (hver s, total 9H), 3,76 (2H, d, J=3Hz), 5,23 (2H, s), 6,53-6,87 (2H, m), 6,94-7,28 (3H, m), 7,73 (1H, dd, J=2Hz og 7Hz).
Analyse beregnet for C20H20N2O: C 78,92 H 6,62 N 9,20
Funnet: C 78,95 H 6,38 N 9,06 9) 8-(2,6-diklorbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 183-184°C (dekomponering) (omkrystallisert fra en blanding av metylenklorid og diisopropyleter).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3180 og 1540 cm-<1>.
NMR-spektrum (CDCla): 5 (ppm)= 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,43 (3H, s), 3,75 (2H, d, J=3Hz), 5,47 (2H, s), 6,57-6,89 (2H, m), 7,17-7,43 (3H, m), 7,76 (1H, dd, J=2Hz og 7Hz).
Analyse beregnet for Ci 8 Hi 4 Cl2 N2 0: C 62,62 H 4,09 N 8,11 Funnet: C 63,14 H 4,29 N 8,17 10) 8-(2-naftyImetoksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 138-139°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3290 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCla): 5 (ppm)= 2,04 (1H, t, J=3Hz), 2,50 (3H, s), 3.74 (2H, d, J=3Hz), 5,50 (2H, s), 6,33-6,78 (2H, m), 7,23-8,01 (8H, m). 11) 8-(1-naftyImetoksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 138-139°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3175 og 2100 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCla): 5 (ppm)= 2,05 (1H, t, J=3Hz), 2,46 (3H, s), 3.75 (2H, d, J=3Hz), 5,80 (2H, s), 6,42-6,82 (2H, m), 7,22-8,26 (8H, m).
Analyse beregnet for C22H18N2O: C 80,96 H 5,56 N 8,58
Funnet C 80,86 H 5,62 N 8,86 12) 8-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 139-141°C (omkrystallisert fra en blanding av etanol og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): Tim aks = 3180 cm-1 .
NMR-spektrum (CDCla): 5 (ppm)= 1,67-2,34 (5H, m), 2,44 (3H, s), 2,83-2,97 (2H, m), 3,78 (2H, d, J=3Hz), 5,79 (1H, bred t, J=4Hz), 6,57-6,89 (2H, m), 7,01-7,30 (3H, m), 7,36-7,54 (1H, m), 7,74 (1H, dd, J=2Hz og 7Hz).
Analyse beregnet for C21H20N2O.1/2H2O: C 77,51 H 6,50 N 8,61 Funnet: C 78,08 H 6,46 N 8,66 13) 8-(cinnamyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin (trans-isomer).
Smeltepunkt: 130-131°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3280 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm)= 2,04 (1H, t, J=3Hz), 2,44 (3H, s), 3,75 (2H, d, J=3Hz), 4,91 (2H, d, J=5Hz), 6,28-6,90 (4H, m), 7,14-7,44 (5H, m), 7,71 (1H, d, J=7,5Hz).
Analyse beregnet for C20H18N2O: C 79,44 H 6,00 N 9,26
Funnet: C 79,26 H 6,10 N 9,24 14) 8-cykloheksylmetoksy-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 118-119,5°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3200 og 2100 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCla): 6 (ppm)= 0,83-2,26 (11H, m), 2,03 (1H, t, J=3Hz), 2,46 (3H, s), 3,80 (2H, d, J=3Hz), 3,98 (2H, d, J=6Hz), 6,48 (1H, d, J=7Hz), 6,73 (1H, t, J=7Hz), 7,71 (1H, dd, J=lHz og 7Hz) .
Analyse beregnet for Ci eHz 2N2O: C 76,56 H 7,85 N 9,92
Funnet: C 77,05 H 7,54 N 9,80 15) 8-etoksy-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin. Smeltepunkt: 163-165°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3190 og 2100 cm-<1>.
NMR-spektrum (CDCla): 5 (ppm)= 1,53 (3H, t, J=7Hz), 2,03 (1H, t, J=3Hz), 2,44 (3H, s), 3,73 (2H, d, J=3Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 6,40 (1H, d, J=7Hz), 6,66 (1H, t, J=7Hz), 7,65 (1H, dd, J=lHzog 7Hz) .
Analyse beregnet for Ci 3 Hi 4 N2 0: C 72 , 87 H 6,59 N 13,07
Funnet: C 73,04 H 6,48 N 13,26 16) 8-(2-metylbenzyloksy)-3-(1,2-propadienyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 88-89°C (omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og petroleter).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1930 cm-<1>.
17) 8-benzyloksy-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin-hydroklorid.
Smeltepunkt: 167-169°C.
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3180, 2560 (bred), 2125, 1675, 1580 og 1090 cm-1. 18) 8-benzyloksy-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 103-104°C.
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3250, 2125, 1545, 1470 og 1075 cm-<1>. 19) 8-(1-fenyletoksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin.
IR-spektrum (Film/NaCl): fimaks = 2100 cm-<1>.
20) 8-(2-metylbenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metyl-imidazo [1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 87-89°C.
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3225, 2125, 1530, 1060 og 1050 cm"<1>. 21) 8-(2-klorbenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 95-95,5°C.
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3280, 2120, 1575, 1545, 1295 og 1070 cm-1. 22) 8-(3-klorbenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metyl-imidazo [1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 81-83°C (omkrystallisert fra petroleter).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3130, 2095, 1570, 1540, 1285 og 1055 cm-1. 23) 8-(4-klorbenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 130-131°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3240, 2100, 1530, 1490, 1360, 1275 og 1265 cm-<1>. 24) 8-(2-brombenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 103-104°C (omkrystalliserrt fra en blanding av metylenklorid og dietyleter). 25) 8-(2,6-diklorbenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metyl-imidazo [1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 129-130C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks — 3290 cm-<1>.
26) 8-(3,4-diklorbenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metyl-imidazo [1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 105-107°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3260, 2110, 1280 og 1160 cm-<1>.
21) 8-(2,4-diklorbenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metyl-imidazo [1 , 2-a] pyridin .
Smeltepunkt: 123-124°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3250, 2110, 1280 og 1060 cm"<1>.
28) 8-benzyloksy-3-(2-propynyloksymetyl)imidazo[1,2-a]pyridin. Smeltepunkt: 84-85°C (omkrystallisert fra diisopropyleter).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3170 og 2100 cm"<1>.
29) 8-benzyloksy-3-(2-propynyloksymetyl)-2-fenylimidazo[1,2-a]pyridin.
NMR-spektrum (CDCls): 5 (ppm)= 2,40 (1H, t, J=lHz), 4,20 (2H, d, J=lHz), 4,96 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,40-6,80 (2H, m), 7,20-7,70 (8H, m) , 7,76-7,96 (3H, m) . 30) 8-(2-metylbenzylamino)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metyl-imidazo [1,2-a]pyridin-hydroklorid.
Smeltepunkt: 159-161°C (omkrystallisert fra en blanding av etanol og n-heksan). 31) 8-(2-klorbenzylamino)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metyl-imidazo [1,2-a]pyridin-hydroklorid.
Smeltepunkt: 169°C (dekomponering) (omkrystallisert fra en blanding av etanol og dietyleter). 32) 8-benzyloksy-3-allyloksymetyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin. Smeltepunkt: 70-71°C.
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1535, 1280, 1265, 1195, 1100, 1050, 1015 cm- i . 33) 8-benzyloksy-3-(3-karboksy-2-propynyloksymetyl)-2-metyl-imidazo [1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 151°C (dekomponering).
34) 8-benzyloksy-3-(3-etoksykarbonyl-2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
NMR-spektrum (CDCls): 5 (ppm)= 1,33 (3H, t, J=5Hz), 2,53 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,27 (2H, q, J=5Hz), 4,90 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J=lHz og 5Hz), 6,65 (1H, t, J=5Hz), 7,26-7,60 (5H, m), 7,75 (1H, dd, J=lHzog 5Hz).
EKSEMPEL 6
En oppløsning av 2 g 2-amino-3-(2-metylbenzylamino)pyridin og 1,78 g 3-mesyloksy-5-heksyn-2-on i 40 ml etanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 31,5 timerbg deretter inndampet i vakuum. Residuet ble behandlet med vandig natriumhydrogenkarbonatopp-løsning og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på 40 g silikagel med en blanding av metylenklorid og etylacetat i forholdet 50:1-10:1 som eluent, hvorved man fikk 0,82 g 8-(2-metylbenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 126-128°C (omkrystallisert fra diisopropyleter).
NMR-spektrum (CDCls): 5 (ppm)= 2,04 (1H, t, J=3Hz), 2,38 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,73 (2H, d, J=3Hz), 4,39 (2H, d, J=5Hz), 5,13-5,43 (1H, bred s), 6,08 (1H, d, J=8Hz), 6,66 (1H, t, J=7Hz), 7,0-7,43 (4H, m), 7,45 (1H, d, J=6Hz).
EKSEMPEL 7
8-(2-klorbenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 6.
Smeltepunkt: 115-116,5°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
NMR-spektrum (CDCls): 5 (ppm)= 2,03 (1H, t, J=3Hz), 2,40 (3H, s), 3,68 (2H, d, J=3Hz), 4,52 (2H, d, J=6Hz), 5,55 (1H, bred t, J=6Hz), 5,95 (1H, d, J=7Hz), 6,55 (1H, t, J=7Hz), 6,96-7,55 (5H, m) .
Analyse beregnet for Ci8HisC1N3: C 69,79 H 5,21 N 13,56 Funnet: C 69,97 H 5,48 N 13,62
EKSEMPEL 8
2,73 g natriumhydrogenkarbonat ble satt til en oppløsning av 3,5 g 2-amino-3-(2-metylbenzyloksy)pyrazin og 6,18 g 3-mesyloksy-5-heksyn-2-on i 35 ml etanol og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Blandingen ble helt ut i en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på 200 g silikagel med en blanding av kloroform og metanol i forholdet 50:1 som eluent, hvorved man fikk 0,182 g 8-(2-metylbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyrazin. Smeltepunkt: 123-124°C.
NMR-spektrum (CDCls): 5 (ppm)= 2,08 (1H, t, J=3Hz), 2,42 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,72 (2H, d, J=3Hz), 5,55 (2H, s), 7,00-7,55 (4H, m), 7,35 (1H, d, J=5Hz), 7,63 (1H, d, J=5Hz).
EKSEMPEL 9
8-(2-metylbenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyrazin-hydroklorid ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 8.
Smeltepunkt: 184-186°C (dekomponering).
Analyse beregnet for Ci8HisN4.HC1: C 66,19 H 5,95 N 17,38
Cl 10,90
Funnet: C 66,15 H 5,86 N 17,14
Cl 10,52
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3350, 3180, 2560, 1660, 1635 og 1525 cm-1. 9) 8-benzyloksy-3-(2-propynyloksymetyl)-2-fenylimidazo[1,2-a]pyridin.
NMR-spektrum (CDCla): 6 (ppm)= 2,40 (1H, t, J=lHz), 4,20 (2H, d, J=lHz), 4,96 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,40-6,80 (2H, m), 7,20-7,70 (8H, m), 7,76-7,96 (3H, m). 10) 8-(2 —metylbenzylamino)—3—(2—propynyloksyrnetyl)—2—metyl— imidazo[1,2-a]pyridin-hydroklorid.
Smeltepunkt: 159-161°C (omkrystallisert fra en blanding av etanol og n-heksan).
NMR-spektrum (DMSO-de): 5 (ppm)= 2,39 (3H, s), ca. 2,4-2,7 (3H, s), 3,50 (1H, t, J=2Hz), 4,39 (2H, d, J=2Hz), 4,50 (2H, bred d, J=5Hz), 4,91 (2H, s) , 6,73 (1H, d, J=8Hz), 7,06-7,80 (6H, m) , 7,91 (1H, d, J=6Hz).
Analyse beregnet for C20H22CIN2O: C 67,50 H 6,23 N 11,81 Funnet: C 67,87 H 6,43 N 11,87 11) 8-(2-klorbenzylamino)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metyl-imidazo [1,2-a]pyridin-hydroklorid.
Smeltepunkt: 169°C (dekomponering) (omkrystallisert fra en blanding av etanol og dietyleter) .
NMR-spektrum (DMSO-de): 6 (ppm)= 2,56 (3H, s), 3,52 (1H, t, J=2Hz), 4,25 (2H, d, J=2Hz), 4,85 (2H, bred s), 4,95 (2H, s), 6,73 (1H, d, J=8Hz), 7,13-8,13 (7H, m) .
Analyse beregnet for Ci 9Hl9Cl2N3O: C 60,65 H 5,09 N 11,17 Funnet: C 60,71 H 5,39 N 10,98 12) 8-benzyloksy-3-allyloksymetyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin. Smeltepunkt: 70-71°C.
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1535, 1280, 1265, 1195, 1100, 1050 og 1015 cm-<1>.
NMR-spektrum (CDCla): 5 (ppm)= 2,50 (3H, s), 3,95 (2H, d, J=6Hz), 4,76 (2H, s) , 5,0-5,5 (2H, m) , 5,33 (2H, s), 5,6-6,3 (1H, m) , 6,36-6,79 (2H, m), 7,20-7,62 (5H, m), 7,75 (1H, dd, J=2Hz og 6Hz) .
Analyse beregnet for C19H20N2O2 : C 74,00 H 6,54 N 9,08
Funnet: C 74,35 H 6,48 N 9,04 13) 8-benzyloksy-3-(3-karboksy-2-propynyloksymetyl)-2-metyl-imidazo [1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 151°C (dekomponering).
14) 8-benzyloksy-3-(3-etoksykarbonyl-2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
NMR-spektrum (CDCI3): 6 (ppm)= 1,33 (3H, t, J=5Hz), 2,53 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,27 (2H, q, J=5Hz), 4,90 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J=lHz og 5Hz), 6,65 (1H, t, J=5Hz), 7,26-7,60 (5H, m), 7,75 (1H, dd, J=lHz og 5Hz).
EKSEMPEL 16
Til en oppløsning av 1 g 8-benzyloksy-3-(2-propynyloksymetyl )-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin i 10 ml tetrahydrofuran ble dryppet 2,09 ml 10% oppløsning av n-butyllitium i n-heksan ved - 60°C under nitrogenatmosfære. Etter omrøring i 10 minutter ble oppløsningen behandlet med 1,4 g tørris, fikk oppvarmes til romtemperatur og ble surgjort med fortynnet eddiksyre. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk 0,67 g 8-benzyloksy-3-(3-karboksy-2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
Smeltepunkt: 151°C (dekomponering).
NMR-spektrum (DMSO-de): 5 (ppm)= 2,36 (3H, s), 4,30 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,26 (2H, s), 5,93 (1H, bred s) , 6,80-7,03 (2H, m) , 7,26-7,63 (5H, m), 7,86-8,10 (1H, m).
Analyse beregnet for C2 0 Hi 8 N2 04 : C 65 , 04 H 5,72 N 7,36
Funnet: C 65,07 H 5,54 N 7,35
EKSEMPEL 17
8-benzyloksy-3-(3-etoksykarbonyl-2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin ble fremstilt ved omsetning av 8-benzyloksy-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin med klormaursyre-etylester på lignende måte som beskrevet i Eksempel 16.
NMR-spektrum (CDCla): 5 (ppm)= 1,33 (3H, t, J=5Hz), 2,53 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,27 (2H, q, J=5Hz), 4,90 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J=lHz og 5Hz(), 6,65 (1H, t, J=5Hz), 7,26-7,60 (5H, m), 7,75 (1H, dd, J=lHz og 5Hz).

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av imidazoheterocykliske forbindelser med den almene formel I
hvor R <1> betegner lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere alkadienyl, lavere alkenyloksy-lavere alkyl, lavere alkynyloksy-lavere alkyl, karboksy-lavere alkynyloksy-lavere alkyl eller beskyttet karboksy-lavere alkynyloksy-lavere alkyl; R <2> betegner hydrogen, lavere alkyl eller aryl, R<3> betegner ar-lavere alkyl som kan bære én eller flere egnede substituenter, ar-lavere alkenyl, en kondensert bicyklisk karbonhydridgruppe, lavere alkyl med cyklo-lavere alkyl eller lavere alkyl, X betegner 0 eller NH, og Y betegner CH eller N, eller salter derav, karakterisert ved at
(1) en forbindelse med den almene formel II hvor R <3> , X og Y har den ovenfor anførte betydning, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den almene formel III
hvor R1 og R <2> har den ovenfor anførte betydning, og Z <1> betegner en syrerest, eller et salt derav, for dannelse av en forbindelse med den almene formel I
hvor R <1> , R <2> , R <3> , X og Y har den ovenfor anførte betydning, eller et salt derav, eller
(2) en forbindelse med den almene formel Ia
hvor R <2> , R3 , X og Y har den ovenfor anførte betydning, og R <1>a betegner lavere alkynyl, eller et salt derav, underkastes en isomeriseringsreaksjon for dannelse av en forbindelse med den almene formel Ib
hvor R2 , R3 , X og Y har den ovenfor anførte betydning, og R1 b betegner kumulert lavere alkadienyl, eller et salt derav, eller
(3) en forbindelse med den almene formel IV
hvor R2 , R3 , X og Y har den ovenfor anførte betydning, R <4> betegner lavere alkylen, og Z <2> betegner en avspaltbar enhet, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den almene formel V R3 -0H V hvor R <5> betegner lavere alkenyl, lavere alkynyl, karboksy-lavere alkynyl eller beskyttet karboksy-lavere alkynyl, eller et salt derav, for dannelse av en forbindelse med den almene formel Ic
hvor R <2> , R3, R <4> , R <3> , X og Y har den ovenfor anførte betydning, eller et salt derav, eller
(4) en forbindelse med den almene formel Id
hvor R2 , R3 , X og Y har den ovenfor anførte betydning, og R <1>c betegner (6-lavere alkynyloksy)-lavere alkyl, eller et salt derav, underkastes en acyleringsreaksjon for dannelse av en forbindelse med den almene formel le hvor R2 , R <3> , X og Y har den ovenfor anførte betydning, og R <1>d betegner (6-karboksy-6-lavere alkynyloksy)-lavere alkyl eller (6-beskyttet karboksy-6-lavere alkynyloksy)-lavere alkyl, eller et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor Y er CH.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R <3> betegner fenyl-lavere alkyl eller naftyl-lavere alkyl, som hver kan bære 1-3 egnede substituenter som kan være lavere alkyl og/eller halogen.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R <1> betegner allyl, 2-propynyl, 1,2-propadienyl, allyloksy metyl, 2-propynyloksymetyl, 3-karboksy-2-propynyloksymetyl eller 3-etoksykarbonyl-2-propynyloksymetyl, R <2> betegner hydrogen, metyl eller fenyl, og R <3> betegner benzyl, som kan bære én eller to egnede substituenter som er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, isopropyl, fluor, klor, brom, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl, 1-naftylmetyl og 2-naftylmetyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser som er valgt fra gruppen bestående av: 8-benzyloksy-3-allyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-benzyloksy-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-(2-fenyletoksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-(2-metylbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]-pyridin, 8-(2-etylbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-(2-isopropylbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-(2-klorbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-(3-klorbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-(4-klorbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-(2-brombenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-(2-fluorbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]-pyridin, 8-(2,6-dimetylbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-(2,6-diklorbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-(2-naftyImetoksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-(1-naftyImetoksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-(2-metylbenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]-pyridin, 8-(2-klorbenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]-pyridin, 8-(2-metylbenzyloksy)-3-(1,2-propadienyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-benzyloksy-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo[1,2-a]-pyridin-hydroklorid, 8-benzyloksy-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo[1,2-a]-pyridin, 8-(1-fenyletoksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-(2-metylbenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-(2-klorbenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-(3-klorbenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-(4-klorbenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-(2-brombenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-(2,6-diklorbenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin, 8-(3,4-diklorbenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin, 8-(2,4-diklorbenzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin, 8-benzyloksy)-3-(2-propynyloksymetyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 8-benzyloksy-3-(2-propynyloksymetyl)-2-fenylimidazo[1,2-a]-pyridin, 8-(2-metylbenzylamino)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin-hydroklorid, 8-(2-klorbenzylamino)-3-(2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin-hydroklorid, 8-benzyloksy-3-allyloksymetyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-benzyloksy-3-(3-karboksy-2-propynyloksymetyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin, og 8-benzyloksy-3-(3-etoksykarbonyl-2-propynyloksymetyl)-2-metyl-imidazo [1,2-a]pyridin.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R <1> betegner lavere alkynyl, R <2> betegner lavere alkyl, R <3> betegner fenyl-lavere alkenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, lavere alkyl med cyklo-lavere alkyl eller lavere alkyl, og X betegner 0.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser valgt fra gruppen bestående av: 8-(cinnamyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, 8-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metyl-imidazo [1,2-a]pyridin, 8-cykloheksylmetoksy-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin og 8-etoksy-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor Y betegner N.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R <1> betegner lavere alkynyl, R <2> betegner lavere alkyl og R <3> betegner fenyl-lavere alkyl som kan bære lavere alkyl.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser valgt fra gruppen bestående av: 8-(2-metylbenzyloksy)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyrazin og 8-(2-metylbenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]-pyrazin.
NO862208A 1985-06-04 1986-06-03 Fremgangsmaate fpr fremstilling av heterocykliske forbindelser. NO862208L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858514080A GB8514080D0 (en) 1985-06-04 1985-06-04 Imidazopyridine compounds
GB858530878A GB8530878D0 (en) 1985-12-16 1985-12-16 Imidazopyridine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO862208D0 NO862208D0 (no) 1986-06-03
NO862208L true NO862208L (no) 1986-12-05

Family

ID=26289330

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862208A NO862208L (no) 1985-06-04 1986-06-03 Fremgangsmaate fpr fremstilling av heterocykliske forbindelser.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4725601A (no)
EP (1) EP0204285B1 (no)
KR (1) KR870000332A (no)
CN (1) CN86104313A (no)
AT (1) ATE71625T1 (no)
AU (1) AU593802B2 (no)
CA (1) CA1257264A (no)
DE (1) DE3683403D1 (no)
DK (1) DK250386A (no)
ES (1) ES8800943A1 (no)
FI (1) FI862210A (no)
GR (1) GR861379B (no)
HU (1) HUT40798A (no)
IL (1) IL78923A0 (no)
NO (1) NO862208L (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4831041A (en) * 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
IL86269A0 (en) * 1987-05-08 1988-11-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5112834A (en) * 1987-07-16 1992-05-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Imidazole protectorant for the stomach and intestine
GB8722488D0 (en) * 1987-09-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compound
AT390438B (de) * 1987-10-08 1990-05-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neue imidazo(1,2-a)pyridinderivate und deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
SE8704248D0 (sv) * 1987-10-30 1987-10-30 Haessle Ab Medical use
EP0368158A1 (de) * 1988-11-07 1990-05-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Neue Imidazopyridine
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
GB9201693D0 (en) * 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5574042A (en) * 1992-11-02 1996-11-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd Imidazo [1,2-a] pyridines and their pharmaceutical use
UA48122C2 (uk) * 1993-10-11 2002-08-15 Бік Гульден Ломберг Хеміше Фабрік Гмбх АЛКОКСІАЛКІЛКАРБАМАТИ ІМІДАЗО[1,2-а]ПІРИДИНІВ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ
SK197A3 (en) * 1994-07-28 1997-06-04 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use
US6020342A (en) * 1995-04-21 2000-02-01 Shinnippon Pharmaceutical, Inc. Fused imidazo[1,2-A]pyridines
US6992188B1 (en) 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
EP0778277B1 (en) * 1995-12-08 2003-06-25 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives as CRF antagonists
WO1997027193A1 (de) * 1996-01-26 1997-07-31 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Halogenimidazopyridine
DE59712297D1 (de) * 1996-01-26 2005-06-09 Altana Pharma Ag 3-alkylimidazopyridine
SE9700661D0 (sv) 1997-02-25 1997-02-25 Astra Ab New compounds
SE9704404D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
SE9801526D0 (sv) * 1998-04-29 1998-04-29 Astra Ab New compounds
SE9802794D0 (sv) * 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
SE9802793D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
CA2311483A1 (en) * 2000-06-12 2001-12-12 Gregory N Beatch IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF
SE0003186D0 (sv) * 2000-09-07 2000-09-07 Astrazeneca Ab New process
US6900324B2 (en) 2000-09-07 2005-05-31 Astrazeneca Ab Process for preparing a substituted imidazopyridine compound
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
SE0102808D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab New compounds
DE10145457A1 (de) 2001-09-14 2003-04-03 Basf Ag Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
AR043002A1 (es) * 2003-02-18 2005-07-13 Altana Pharma Ag Imidazopirazinas 6-substituidos
DK1603570T5 (da) 2003-02-26 2013-12-09 Sugen Inc Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
CA2503290C (en) 2003-03-10 2012-12-04 Altana Pharma Ag Novel process for the preparation of roflumilast
SE0301904D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound II with therapeutic effect
CN1874772A (zh) 2003-11-03 2006-12-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2－a]吡啶衍生物
US20080287399A1 (en) * 2004-12-14 2008-11-20 Astrazeneca Ab Substituted Aminopyridines and Uses Thereof
CA2601250C (en) * 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
JP2009507032A (ja) 2005-09-02 2009-02-19 アボット・ラボラトリーズ 新規なイミダゾ系複素環
AU2006323025B2 (en) 2005-12-05 2012-07-05 Pfizer Products Inc. Polymorphs of a c-Met/HGFR inhibitor
PL1959955T3 (pl) 2005-12-05 2011-04-29 Pfizer Prod Inc Sposób traktowania nieprawidłowego wzrostu komórek
AR061229A1 (es) * 2006-06-06 2008-08-13 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de la proteina quinasa
TW200815447A (en) * 2006-06-14 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds IV
US20080051420A1 (en) * 2006-06-14 2008-02-28 Astrazeneca Ab New Compounds 317
FI20086158A0 (fi) 2008-12-03 2008-12-03 Mikael Dahlstroem Imidatsopyridiinijohdannaiset
JP5458813B2 (ja) * 2009-11-10 2014-04-02 オムロン株式会社 光電センサ

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA81219B (en) * 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4507294A (en) * 1982-03-08 1985-03-26 Schering Corp. Imidazo[1,2-a]pyrazines
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU7928787A (en) * 1986-10-07 1988-04-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
US4831041A (en) * 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL78923A0 (en) 1986-09-30
KR870000332A (ko) 1987-02-17
FI862210A (fi) 1986-12-05
EP0204285A1 (en) 1986-12-10
AU593802B2 (en) 1990-02-22
ES555653A0 (es) 1987-12-01
HUT40798A (en) 1987-02-27
DK250386A (da) 1986-12-05
DK250386D0 (da) 1986-05-28
NO862208D0 (no) 1986-06-03
ATE71625T1 (de) 1992-02-15
US4725601A (en) 1988-02-16
CN86104313A (zh) 1987-03-04
GR861379B (en) 1986-08-28
DE3683403D1 (de) 1992-02-27
EP0204285B1 (en) 1992-01-15
CA1257264A (en) 1989-07-11
FI862210A0 (fi) 1986-05-26
AU5834586A (en) 1986-12-11
ES8800943A1 (es) 1987-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO862208L (no) Fremgangsmaate fpr fremstilling av heterocykliske forbindelser.
US5219859A (en) Indole derivatives, preparation processes and medicinal products containing them
EP1765795B1 (en) Alkynyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US5338849A (en) Azaindoles, preparation processes and medicinal products containing them
EP1296981B1 (en) Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
NO873432L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av imidazolforbindelser.
WO2000009504A1 (en) Substituted 1,8-naphthyridin-4(1h)-ones as phosphodiesterase 4 inhibitors
SK109999A3 (en) Compounds for inhibition of gastric acid secretion
AU780053B2 (en) Novel 1,8-naphthyridin-2(1H)-one derivatives
EP0228006A1 (en) Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
HU194562B (en) Process for preparing new, condensed imidazo derivatives and pharmaceuticals comprising the same
DK170376B1 (da) I 2-stillingen heterocyclisk substituerede 4-aryl-5-carbamoyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-forbindelser, forbindelserne til medicinsk anvendelse, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til behandling af allergiske og inflammatoriske tilstande, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne samt 2-acyl-3-aryl-propensyreestere til anvendelse som mellemprod
JPH01500834A (ja) アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途
US5506234A (en) β-carboline derivatives for use as pharmaceutical agents
JP4278008B2 (ja) ジアミド化合物及びこれを含有する医薬
US5026712A (en) Novel imidazo[1,5-a]pyridines, useful as cardiovascular and CNS agents
NZ290936A (en) 2,7-substituted octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivatives
NO832151L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo-pyridin-derivater
JPH05117273A (ja) 医薬化合物
JPH08503224A (ja) β−カルボリンの新規製造方法
WO2016063080A1 (en) Indazole and indole derivatives as inhibitors of retinoic acid relates orphan receptor gamma (ror gamma) for the treatment of immune-related diseases
JPH04247083A (ja) 新規なピロロベンズイミダゾール類、イミダゾベンゾキサジノン類およびイミダゾキノロン類、それらの製造方法、それらの使用、並びに該化合物を含有している調合物
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPS6216483A (ja) イミダゾ複素環化合物およびその製造法
JPS5867673A (ja) イミドスルフアミド誘導体