NO832151L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo-pyridin-derivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo-pyridin-derivaterInfo
- Publication number
- NO832151L NO832151L NO832151A NO832151A NO832151L NO 832151 L NO832151 L NO 832151L NO 832151 A NO832151 A NO 832151A NO 832151 A NO832151 A NO 832151A NO 832151 L NO832151 L NO 832151L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- formula
- pyrazolo
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 115
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 171
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 145
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 66
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000001976 hemiacetal group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 60
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical group C1=CC=C2C=NNC2=N1 GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 342
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 220
- 239000000047 product Substances 0.000 description 172
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 109
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 103
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 103
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 97
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 73
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 52
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 8
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YBPLPFYORGKPKX-UHFFFAOYSA-N 2-pentylpyrazol-3-amine Chemical compound CCCCCN1N=CC=C1N YBPLPFYORGKPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 3
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005282 allenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 2-Buten-1-ol Chemical compound C\C=C\CO WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIHRIIARIFUQLC-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinylpropanenitrile Chemical compound NNCCC#N VIHRIIARIFUQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKRFUGHXKNNIJO-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutan-1-ol Chemical compound OCCCC(F)(F)F VKRFUGHXKNNIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCTRYMLLRKWXGF-UHFFFAOYSA-N 4-(butylamino)-1-ethyl-6-methyl-5-pyrazolo[3,4-b]pyridinecarboxylic acid ethyl ester Chemical compound CCCCNC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1C=NN2CC PCTRYMLLRKWXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229950007168 cartazolate Drugs 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- OJRJOMSVKZHXCZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-1-(2-ethylsulfanylethyl)-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCSCC)N=CC2=C1N OJRJOMSVKZHXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHYDCDIBOSAUOW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethoxy-1-(2-ethylsulfanylethyl)-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCSCC)N=CC2=C1OCC QHYDCDIBOSAUOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPJRRXSHAYUTGL-UHFFFAOYSA-N isopentenyl alcohol Chemical compound CC(=C)CCO CPJRRXSHAYUTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002859 tracazolate Drugs 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTBPZRNURKMEFD-ARJAWSKDSA-N (z)-1-bromopent-2-ene Chemical compound CC\C=C/CBr FTBPZRNURKMEFD-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOKUDEWVRNZXDZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(3-bromopropoxy)propane Chemical compound BrCCCOCCCBr GOKUDEWVRNZXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALOQTNHQNMYBDE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methoxybutane Chemical compound COCCCCBr ALOQTNHQNMYBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSXIDSNEEOYBFA-UHFFFAOYSA-N 1-bromopent-1-ene Chemical compound CCCC=CBr WSXIDSNEEOYBFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBNVXYXIRHSYEG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethylsulfanylethane Chemical compound CCSCCCl GBNVXYXIRHSYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006028 1-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006048 1-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALCMQXTWHPRIH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloroprop-1-ene Chemical compound ClCC(Cl)=C FALCMQXTWHPRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFERIRWCHSOJJT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound ClCCCC1(C)OCCO1 OFERIRWCHSOJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMKPIZYSPYTOQW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylbutyl)pyrazol-3-amine Chemical compound CC(C)CCN1N=CC=C1N RMKPIZYSPYTOQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISYVYLRZUTBCD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylpentyl)pyrazol-3-amine Chemical compound CCC(C)CCN1N=CC=C1N QISYVYLRZUTBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGEHBGVYKIYHOT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1,1-trifluorobutane Chemical compound CCC(Br)C(F)(F)F GGEHBGVYKIYHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FSJOLBAFVKSQQJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyrazol-3-amine Chemical compound CCN1N=CC=C1N FSJOLBAFVKSQQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WZBLEBRWROYXHL-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-en-2-yl 4-amino-6-methyl-1-pentylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C=CC(C)(C)OC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCCC)N=CC2=C1N WZBLEBRWROYXHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUULPTVJUYAXRQ-UHFFFAOYSA-N 2-pentyl-5-[4-(5-propylpyrimidin-2-yl)phenyl]pyrimidine Chemical compound C1=NC(CCCCC)=NC=C1C1=CC=C(C=2N=CC(CCC)=CN=2)C=C1 GUULPTVJUYAXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXSTWWPMTOGSMK-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-yne Chemical compound BrCC#C.BrCC#C VXSTWWPMTOGSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGLVCFVUREVDP-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobut-1-ene Chemical compound CC(Cl)C=C VZGLVCFVUREVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FVIVXWHBXSOECO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylprop-2-enyl 4-amino-6-methyl-1-pentylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CC=1N=C2N(CCCCC)N=CC2=C(N)C=1C(=O)OCC=CC1=CC=CC=C1 FVIVXWHBXSOECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(F)(F)F WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYOFJHRSCDNDQO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(2-ethylsulfanylethyl)-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCSCC)N=CC2=C1N QYOFJHRSCDNDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJSPTTYBBWSPL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(2-methoxyethyl)-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCOC)N=CC2=C1N FNJSPTTYBBWSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPUHBEUWAUCGIG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(3-ethoxypropyl)-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCOCC)N=CC2=C1N PPUHBEUWAUCGIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBGMHXZNMQOBAJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(3-methoxypropyl)-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCOC)N=CC2=C1N ZBGMHXZNMQOBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZQAMJBAHTBIW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(3-methylbutyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C2N(CCC(C)C)N=CC2=C1N WWZQAMJBAHTBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFRXONSEIFKER-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-pentylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C2N(CCCCC)N=CC2=C1N KKFRXONSEIFKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMDFUJFLIJYYAS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-methyl-1-(3-methylbut-2-enyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)N=C2N(CC=C(C)C)N=CC2=C1N QMDFUJFLIJYYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVRXSERADHIQJQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-methyl-1-(3-methylbut-3-enyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCC(=C)C)N=CC2=C1N UVRXSERADHIQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAVODSMBYSRTF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-methyl-1-(4,4,4-trifluorobutyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C(C)=NC2=C1C=NN2CCCC(F)(F)F WJAVODSMBYSRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCBr DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZMWJUPSQXIVDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbut-1-ene Chemical compound CC(=C)CCBr IZMWJUPSQXIVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanenitrile Chemical compound ClCCCC#N ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGLSTFIXVDSVNV-UHFFFAOYSA-N 4-iodobut-1-yne Chemical compound ICCC#C SGLSTFIXVDSVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006051 4-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNHMIKSCDKSJDI-UHFFFAOYSA-N 5,5,5-trifluoropentan-1-ol Chemical compound OCCCCC(F)(F)F WNHMIKSCDKSJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUBKTXQLCVDDLL-UHFFFAOYSA-N 5,5,5-trifluoropentanenitrile Chemical compound FC(F)(F)CCCC#N JUBKTXQLCVDDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEXKRNFAABHHU-UHFFFAOYSA-N 5,5,5-trifluoropentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(F)(F)F RUEXKRNFAABHHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEQKYEJRVRVZNZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,1,1-trifluoropentane Chemical compound FC(F)(F)CCCCBr BEQKYEJRVRVZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNANKDXVBMDKE-UHFFFAOYSA-N 5-bromopent-1-ene Chemical compound BrCCCC=C LPNANKDXVBMDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXTLMXOGRBXMQF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopent-2-yne Chemical compound CC#CCCBr XXTLMXOGRBXMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanenitrile Chemical compound BrCCCCC#N NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YITSYYQPKJETAH-UHFFFAOYSA-N 6-iodohex-1-yne Chemical compound ICCCCC#C YITSYYQPKJETAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001253 anti-conflict Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- JGNJHYRDIJVELU-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-amino-6-methyl-1-pentylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CC=1N=C2N(CCCCC)N=CC2=C(N)C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JGNJHYRDIJVELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- HKDJUVHUPAQEIK-UHFFFAOYSA-N but-2-enyl 4-amino-6-methyl-1-pentylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CC=CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCCC)N=CC2=C1N HKDJUVHUPAQEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCQFPPMHYNTKAW-UHFFFAOYSA-N but-3-en-2-yl 4-amino-6-methyl-1-pentylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C=CC(C)OC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCCC)N=CC2=C1N GCQFPPMHYNTKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- IQNQAOGGWGCROX-UHFFFAOYSA-N cartazolate Chemical compound CCCCNC1=C(C(=O)OCC)C=NC2=C1C=NN2CC IQNQAOGGWGCROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanol Chemical compound OCC1CCC1 WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- YIBKCPJOFAUAKY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylsulfanylbenzene Chemical compound C1CC1SC1=CC=CC=C1 YIBKCPJOFAUAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFHZFDRPXIYHNR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[(2-pentylpyrazol-3-yl)amino]methylidene]propanedioate Chemical compound CCCCCN1N=CC=C1NC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC JFHZFDRPXIYHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBQBWHFJLGTZHG-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[[2-(3-methylbutyl)pyrazol-3-yl]amino]methylidene]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CC=NN1CCC(C)C BBQBWHFJLGTZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAUUQRBOCJRCW-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)C(=O)OCC SQAUUQRBOCJRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- CZZJMYLZSCUQDJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-cyanopropyl)-4-ethoxy-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCC#N)N=CC2=C1OCC CZZJMYLZSCUQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJFRAEHSWVRACI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-methylbutyl)-4-oxo-7H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2N(CCC(C)C)N=CC2=C1O AJFRAEHSWVRACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUKRFHYNARFJNC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-cyanobutyl)-4-ethoxy-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCCC#N)N=CC2=C1OCC DUKRFHYNARFJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KITOVFNPNAFKNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-4-ethoxy-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound N1=CC2=C(OCC)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C2N1CC1=CC=CC=C1 KITOVFNPNAFKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCWYSGCQUKDKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-6-methyl-4-oxo-7H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CC)N=CC2=C1O RFCWYSGCQUKDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEDFBKLJILTMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)C(F)(F)F ZWEDFBKLJILTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(F)(F)F OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKRJCMKLCDWROR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC(F)(F)F ZKRJCMKLCDWROR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAVSNTAIILEQIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-1-(2-ethoxyethyl)-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCOCC)N=CC2=C1N UAVSNTAIILEQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOKLQFWOTBOGCW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-1-(3-cyanopropyl)-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCC#N)N=CC2=C1N NOKLQFWOTBOGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHXYTXLZIDOZHV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-1-(3-methoxypropyl)-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCOC)N=CC2=C1N BHXYTXLZIDOZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUUHXRXLEUEADW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-1-(4-cyanobutyl)-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCCC#N)N=CC2=C1N ZUUHXRXLEUEADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOALTAPFSKHYOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-1-(4-methoxybutyl)-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCCOC)N=CC2=C1N MOALTAPFSKHYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEDAQGNCYXAKMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-1-benzyl-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound N1=CC2=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C2N1CC1=CC=CC=C1 XEDAQGNCYXAKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWDQQGBALZQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-1-but-3-enyl-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCC=C)N=CC2=C1N IMRWDQQGBALZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UROFFHFHAQIDHK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-1-hex-5-ynyl-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCCC#C)N=CC2=C1N UROFFHFHAQIDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWSGZSUSPFMIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-6-methyl-1-(3-methylpentyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCC(C)CC)N=CC2=C1N YWSGZSUSPFMIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGOGTHBTPBNBCC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-6-methyl-1-(3-propyl-1,4-dioxan-2-yl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCCC1OCCOC1N1C2=NC(C)=C(C(=O)OCC)C(N)=C2C=N1 LGOGTHBTPBNBCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IESSMWRGMVHXJK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-6-methyl-1-(4,4,4-trifluorobutyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCC(F)(F)F)N=CC2=C1N IESSMWRGMVHXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAECYZXEOOASKP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-6-methyl-1-(5,5,5-trifluoropentyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCCC(F)(F)F)N=CC2=C1N MAECYZXEOOASKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXFDNMPDKYECRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-6-methyl-1-pent-3-ynylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCC#CC)N=CC2=C1N TXFDNMPDKYECRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUEQHQXRSRVGQC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-6-methyl-1-pent-4-enylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCC=C)N=CC2=C1N NUEQHQXRSRVGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWNSVFBDMBIOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-6-methyl-1-pent-4-ynylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCC#C)N=CC2=C1N BNWNSVFBDMBIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJPNTSUDZVHKTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-6-methyl-1-prop-2-ynylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CC#C)N=CC2=C1N ZJPNTSUDZVHKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSPZRXXMOLWKK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-1-(2-cyclopropylethyl)-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound N1=CC2=C(Cl)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C2N1CCC1CC1 IMSPZRXXMOLWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKJDXQAHJSSWBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-1-(3-methylbutyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2N(CCC(C)C)N=CC2=C1Cl SKJDXQAHJSSWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUTJWGAFYCKALV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-1-ethyl-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CC)N=CC2=C1Cl FUTJWGAFYCKALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDLULQREFXNKL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-1-pentylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2N(CCCCC)N=CC2=C1Cl LVDLULQREFXNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVMZMZFPFMYVIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-6-methyl-1-(3-methylbut-3-enyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCC(C)=C)N=CC2=C1Cl CVMZMZFPFMYVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXDZWROTTZLJHB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-6-methyl-1-(3-methylpentyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCC(C)CC)N=CC2=C1Cl BXDZWROTTZLJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQCIESSWKFMIDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-6-methyl-1-(4,4,4-trifluorobutyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCC(F)(F)F)N=CC2=C1Cl QQCIESSWKFMIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXFPTSVQNCKLFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-6-methyl-1-(5,5,5-trifluoropentyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCCC(F)(F)F)N=CC2=C1Cl TXFPTSVQNCKLFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFQLANBJLFNOBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-6-methyl-1-pentylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCCC)N=CC2=C1Cl CFQLANBJLFNOBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUMISPXPPLKMGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-6-methyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2NN=CC2=C1Cl JUMISPXPPLKMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKHHZCGHVXFEIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethoxy-1-(2-ethoxyethyl)-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCOCC)N=CC2=C1OCC RKHHZCGHVXFEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPRKDEYUFPJQPA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethoxy-1-(2-methoxyethyl)-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCOC)N=CC2=C1OCC LPRKDEYUFPJQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFIBPMYRYYZGX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethoxy-1-(3-ethoxypropyl)-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCOCC)N=CC2=C1OCC NEFIBPMYRYYZGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKTCWBJFFAONJX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethoxy-1-(3-methoxypropyl)-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCOC)N=CC2=C1OCC LKTCWBJFFAONJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNLUZYCGTSYDBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethoxy-1-(4-methoxybutyl)-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCCOC)N=CC2=C1OCC SNLUZYCGTSYDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYKVLBPFANFNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethoxy-6-methyl-1-(3-methylbut-2-enyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CC=C(C)C)N=CC2=C1OCC LUYKVLBPFANFNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDHEOLCOZRILH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethoxy-6-methyl-1-pent-3-ynylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCC#CC)N=CC2=C1OCC LDDHEOLCOZRILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOIYMSWOMIGHCL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethoxy-6-methyl-1-pent-4-enylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCC=C)N=CC2=C1OCC YOIYMSWOMIGHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBUZYBQOBKAWFH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-1-pentyl-7H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2N(CCCCC)N=CC2=C1O CBUZYBQOBKAWFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGYGUKWCMWKYJG-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-1-(3-methylpentyl)-4-oxo-7H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C(=C2C(=NC1C)N(N=C2)CCC(CC)C)O JGYGUKWCMWKYJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N gamma-methylallyl alcohol Natural products CC=CCO WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011475 lollipops Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- SCFUCRBHQISYMS-UHFFFAOYSA-N phenyl 4-amino-6-methyl-1-pentylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CC=1N=C2N(CCCCC)N=CC2=C(N)C=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 SCFUCRBHQISYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- ICUXXGHHVDAWJX-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl 4-amino-6-methyl-1-pentylpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C#CCOC(=O)C1=C(C)N=C2N(CCCCC)N=CC2=C1N ICUXXGHHVDAWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/13—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings
- C07C31/133—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings monocyclic
- C07C31/1333—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings monocyclic with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/34—Halogenated alcohols
- C07C31/38—Halogenated alcohols containing only fluorine as halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
- C07C53/21—Acids containing three or more carbon atoms containing fluorine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
orbindelser med formel (): i hvilkenR1 er alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, alkyl i hvilken er innsatt en divalent gruppe valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel, -sulfinyl eller sulfonyl, eller alkyl substituert med en hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino, cyano, okso, ketal, hemiketal, acetal eller hemiacetal-gruppe, eller med ett eller flere halogenatomer;. R er hydrogen eller alkyl;. Rer.hydrogen, alkyl, hydroksysubstituert alkyl eller. oksosubstituert alkyl;. R"* er alkenyl, alkynyl, hydroksyalky1, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, halogenalkenyl, arylalkyl, arylalkenyl eller aryl; og. R^ er hydrogen eller alkyl, eller et N-oksyd i 7-posisjonen i pyrazolo[3,4-b]pyridinring-systemet og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske blandinger, og intermediater for fremstilling av nevnte forbindelser med formel (I). Forbindelsene med formel () er sentralnervesystem-dempere, for eksempel anxiolytiske midler. j
Description
Foreliggende oppfinnelse angår visse pyrazolot3,4-b]-pyridiner, deres anvendelse som sentralnervesystem-dempere, metoder for fremstilling av disse, farmasøytiske blandinger inneholdende dem og intermediater anvendt i deres fremstilling. Tidligere kjente kjemiske strukturer som har pyrazolo[3,4-b]-pyridinringsystemet er omtalt i US-patent nr. 3.755.34 0.
Oppfinnelsen angår visse nye forbindelser som er funnet å utvise betraktelig farmasøytisk aktivitet som angstreduserende midler hos dyr så vel som hos mennesker. Sammenlignet med kjente kommersielt tilgjengelige anxiolytiske midler slik som diazepam, viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen reduserte bivirkninger når det gjelder sedatering og potensiering av effektene av etylalkohol. Oppfinnelsen omfatter også farma-søytiske blandinger som kan gis til individer som trenger en angstreduserende medikasjon, og intermediater anvendt i fremstilling av de aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er de med følgende
formel (I):
i hvilken
R1 er alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkynyl,
arylalkyl, alkyl i hvilken er innført en divalent gruppe valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, eller alkyl substituert med hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino, cyano, okso, ketal, hemiketal, acetal eller hemiacetal gruppe eller med en eller flere halogenatomer;
R 3er hydrogen eller alkyl;
R 4er hydrogen, alkyl, hydroksy-substituert alkyl eller okso-substituert alkyl;
er alkenyl, alkynyl, hydroksyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, halogenalkenyl, arylalkyl, arylalkenyl eller aryl;
og
R^ er hydrogen eller alkyl,
og N-oksydene ved 7-posisjonene i pyrazolo[3,4-b]pyridinring-
. systemet, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. Spesielt er R 1 en rett eller forgrenet alkylkjede med 1 til 10 karbonatomer, eller mer spesielt med 3 til 7 karbonatomer, for eksempel n-pentyl, 1-, 2- eller 3-metyl-n-butyl,
1- eller 2-etyl-n-butyl, n-heksyl, 1-, 2-, 3- eller 4-metyl-n-pentyl, n-heptyl eller n-oktyl; cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, mer spesielt 5 til 7 karbonatomer, for eksempel cykloheksyl; cykloalkyl med 4 til 12 karbonatomer, for eksempel cyklopropyletyl; alkenyl eller alkynyl med 3 til 10 karbonatomer, slik som fra 3 til 7 karbonatomer, for eksempel allyl, 3-butenyl, 2-metyl-2-propenyl, propargyl, 5-heksynyl, 3-butynyl, 3- eller 4-pentynyl, 2-, 3- eller 4-pentenyl, 3-metyl-2- eller 3-butenyl, allenyl, 1,3-butadienyl eller 2,4-pentadienyl;
arylalkyl med 7 til 12 karbonatomer, for eksempel benzyl;
rett eller forgrenet alkylkjede med 1 til 10 karbonatomer, spesielt 3 til 7 karbonatomer, i hvilken kjede det er innsatt et oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl divalent gruppe, eksempelvis 3-metoksypropyl, 2-etoksyetyl, 2-metoksyetyl, 2-(etyltio)etyl, etylsulfinyletyl (S-oksydet av etyltioetyl), etylsulfonyletyl, 3-etoksypropyl eller 4-metoksybutyl; eller rett eller forgrenet alkylkjede med 1 til 10 karbonatomer, spesielt 3 til 7 karbonatomer, substituert med hydroksy, amino, 1 til 6 karbon-alkylamino, 2 til 12 karbon-dialkylamino, cyano,
okso, ketal, hemiketal, acetal eller hemiacetal gruppe eller med en eller flere klor, brom, jod eller fluor, spesielt fluor, alkylgruppe eller grupper av ketal, hemiketal, acetal eller hemiacetal-grupper som har 1 til 6 karbonatomer hver, som kan være bundet til å danne en dioksoring, for eksempel en 1,3-dioksolanring, med følgende eksempler hvor hele gruppen er 4-okso-n-pentyl, 4-hydroksy-n-pentyl, 4-(1,2-etylendioksy)-n-pentyl, 4,4,4-trifluor-n-butyl, 5,5,5-trifluor-n-pentyl, 4-cyano-n-butyl eller 3-cyano-n-propyl. Fortrinnsvis er dobbel-
eller trippelbindingene, hvis slike er tilstede i R 1, ikke bundet til karbonatomet direkte bundet til nitrogenatomet i pyrazolringen. Videre har karbonatomet i R<1>direkte bundet til nitrogenatomet i pyrazolringen fortrinnsvis i det minste ett hydrogenatom bundet til seg, for eksempel det er en -CH_-gruppe.
Spesielt er R 3et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet lavere alkylkjede med 1 til 6 karbonatomer, for eksempel metyl.
Spesielt er R 4 hydrogen; en rett eller forgrenet alkylkjede med 1 til 10 karbonatomer, mer spesielt 1 til 6 karbonatomer slik som n-butyl; eller en hydroksy- eller okso-substituert alkyl, slik som en aldehyd- eller keto-substituert alkyl med 1 til 10 karbonatomer, mer spesielt 1 til 6 karbonatomer slik som 3-hydroksy-n-butyl, 4-okso-n-butyl eller 3-okso-n-butyl.
Spesielt er R^ en rett eller forgrenet alkenylkjede med
3 til 7 karbonatomer slik som allyl, 1- eller 2-metyl-2-propenyl, 1-, 2- eller 3-metyl-2-butenyl, 1-, 2-, 3- eller 4-metyl-2-pentenyl, 2- eller 3-butenyl, 2,4-pentadienyl eller 1- , 2-, 3- eller 4-metyl-2,4-pentadienyl, dobbeltbindingen i alkenylgruppen er fortrinnsvis ikke bundet på karbonatomet direkte bundet til ester-oksygen; en alkynylgruppe med 3 til 7 karbonatomer slik som 2-propargyl, 2- eller 3-butynyl, 1-mety1-2-butyny1, 1- eller 2-metyl-3-butynyl eller 1-etyl-2 eller 3-butynyl, trippelbindingen i alkynylgruppen er fortrinnsvis ikke bundet på karbonatomet direkte bundet til ester-oksygen; hydroksy(rett eller forgrenet kjede)alkyl med 1 til 7 karbonatomer slik som 2- eller 3-hydroksyetyl eller 2- eller 3-hydroksy-2-metylbutyl, hydroksygruppen er ikke bundet til karbonatomet direkte bundet til ester-oksygen; cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer slik som cyklopropyl eller cykloheksyl; Cykloalkylalkyl med 4 til 10 karbonatomer slik som cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl eller cykloheksyletyl; alkoksy(rett eller forgrenet kjede)alkyl med 2 til 10 karbonatomer slik som metoksymetyl, 2-metoksyetyl, 1-, 2-, 3- eller 4-metoksybutyl eller 2-, 3- eller 4-metoksy-2-metylbutyl, alkoksygruppen er fortrinnsvis ikke bundet til karbonatomet direkte bundet til ester-oksygen; klor-, brom-, fluor- eller jod(rett eller forgrenet) alkyl med 2 til 7 karbonatomer slik som 2-kloretyl,
2- eller 3-klorpropyl, 2,2-, 3,3- eller 2,3-diklorpropyl eller
2,2,2-trifluoretyl, halogenatomet er fortrinnsvis ikke bundet til karbonatomet direkte bundet til ester-oksygen; klor-, brom-, fluor- eller jod(rett eller forgrenet kjede)alkenyl med 3 til 7 karbonatomer slik som 2- eller 3-klor-2-propenyl eller 2- eller 3-brom-1-metyl-2-butenyl.f halogen eller dobbel-bindingen til alkenylgruppen er fortrinnsvis ikke bundet til karbonatomet direkte bundet til ester-oksygen; aryKrett eller forgrenet kjede)alkyl med 6 til 10 karbonatomer i aryldelen og 1 til 7 karbonatomer i alkyldelen slik som benzyl, fenetyl eller fenyl-2-metyletyl, nevnte aryl inkluderer substituert aryl slik som aryl substituert med halogen, alkoksy, alkyl eller halogenalkyl; aryl(rett eller forgrenet kjede)alkenyl med 6 til 10 karbonatomer i aryldelen og 3 til 7 karbonatomer i alkenyldelen slik som 1-, 2- eller 3-fenyl-2-propenyl eller 1-metyl-1-, 2- eller 3-fenyl-2-propenyl, dobbeltbindingen i alkenyldelen er fortrinnsvis ikke bundet til karbonatomet direkte bundet til ester-oksygen; eller aryl slik som fenyl.
Spesielt er R hydrogen eller rett eller forgrenet alkylkjede med 1 til 8 karbonatomer slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl eller n-butyl.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I), er for eksempel fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter slik som mineralsyresalter, for eksempel hydrogenhalogenider, spesielt saltsyre og hydrogenbromider, sulfater, nitrater og fosfater.
Forbindelser med formel (I) og intermediater av disse kan eksistere i form av optiske isomerer, for eksempel hvor R<1>, R^, R 4 , R 5 eller R 6 er en asymmetrisk alkyl- eller alkenylgruppe slik som 1-metylpropyl eller 1-metyl-2-propenyl, eller geometriske isomerer, for eksempel cis- og trans-alkenyl-grupper av 2-butenyl for R^. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike optiske og geometriske isomerer som viser ovennevnte biologiske aktivitet.
En versjon av oppfinnelsen består av forbindelser med formel (I)
i hvilken
R 1 er (3-7C)alkyl, cykloalkylalkyl med ikke mer enn 7
karbonatomer, (3-7C)alkenyl, (3-7C)alkynyl eller fenyl-(1-3C)alkyl, eller en (3-7C)alkyl i hvilken det er
innsatt en divalent gruppe valgt fra oksygen, svovel, sulfinyl og sulfonyl, eller en (3-7C)alkyl til hvilken det er bundet hydroksy, cyano, okso, ketal eller tri-fluormetyl substituent;
3
R er hydrogen;
4
R er hydrogen; '
R<5>er (3-7C)alkenyl, (3-7C)alkynyl, cykloalkylalkyl eller alkoksyalkyl med ikke mer enn 7 karbonatomer totalt, halogen-(3-7C)alkenyl, fenyl(1-3C)alkyl, fenyl-(3-7C)-alkenyl eller fenyl;
og
R<6>er hydrogen eller (1-3C)alkyl;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er 4-amino-6-metyl-1-pentyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre-cyklopropyl-metylester, 4-amino-1-(4-cyanobutyl)-6-metyl-1H-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-5-karboksylsyre-allylester og 4-amino-6-metyl-1-(4-okso-n-pentyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre-allylester og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) er 4-amino-6-mety1-1-(4-pentyny1)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre-allylester og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved
ruter analoge med de beskrevet i US-patent nr.3.755.340, og mer spesielt som følger, betydningene av de forskjellige substituentene er som beskrevet ovenfor for formel (I) dersom ikke annet er angitt. En aminopyrazol med følgende formel (II):
reageres, for eksempel ved en temperatur på omtrent 110° til 130°C i nærvær av polyfosforsyre, med en alkylkarbonyl-malonsyrediester med følgende formel (III): i hvilken R er alkyl slik som lavere alkyl, for eksempel etyl, til å gi intermediatet med følgende formel (IV):
Utgangsmaterialet med formel (II) kan fremstilles som beskrevet
i US-patentene nr. 3.414.580 og 3.755.340, ved ringslutning av et aldehyd eller ketonhydrazon med formel R1 0C=N-NH-CHR3-CrT.?CN,
10 1
i hvilken R er delen av R med unntak av karbonatomet som er direkte bundet til nitrogenatomet, for eksempel hvis R^ er n-pentyl, er R^ hydrogen og n-butyl; hvis R^ er isopropyl, vil
10 1 10
R være to metylgrupper; og hvis R er cykloheksyl, vil R
være pentylen. Utgangsmaterialet med formel (III) kan fremstilles ved metoder generelt beskrevet i Organic Synthesis, Coll. bd. IV side 285-288 (1963). For eksempel kan forbindelser med formel (III) slik som acetomalonsyredietylester fremstilles ved reaksjon av et alkansyreklorid, for eksempel acetylklorid, med anionet til en dialkylester av malonsyre. Når man frem-stiller en forbindelse med formel (IV) i hvilken R^ er hydrogen, kan aminopyrazol med formel (II) reageres ved omtrent 80 til 150°C med en enol eller enoleter av forbindelsen med formel (III), for eksempel med formel (ROOC)2C=CHOH eller (ROOC)2C=CHOR i hvilken hver R-gruppe uavhengig er alkyl. Reaksjonsproduktet er et åpenkjedet enamin-intermediat med følgende formel (V):
som kan cykliseres til forbindelse med formel (IV) i hvilken R er hydrogen, ved oppvarming til omtrent 180 til 280°C under en inert atmosfære.
Forbindelsen med formel (IV) kan så omdannes til en halogenforbindelse med følgende formel (VI):
i hvilken X er et halogen slik som klor eller brom, ved reaksjon av (IV) med et klorerings- eller bromerings-middel slik som fosforoksyklorid. Hvis denønskede forbindelse med formel (I) er N-oksydet ved 7-posisjonen, reageres forbindelsen med formel (VI) med en persyre slik som trifluoreddiksyre eller m-klorperoksybenzosyre ved omtrent 0 til 100°C i et inert løsningsmiddel slik som eddiksyre eller metylenklorid, til å gi 7-posisjonen-N-oksyd-derivatet av forbindelsen med formel (VI) som kan føres gjennom følgende sekvens av reaksjoner i hvilken 7-posisjon-nitrogen er et N-oksyd førende til forbindelse med formel (I).
Forbindelsen med formel (VI) kan så reageres med et amin med formel H2NR 4 ved en temperatur på omtrent 25 til 150 oC i et organisk løsningsmiddel slik som etanol eller toluen, til å gi forbindelsen med følgende formel (VII): som deretter hydrolyseres til den korresponderende syre med følgende formel (VIII):
ved sur eller basisk hydrolyse, for eksempel med et alkali-hydroksyd slik som natriumhydroksyd, i en vandig løsning ved en temperatur på omtrent 30 til 100°C. Syren med formel (VIII) blir deretter estrifisert med en passende forbindelse med formel LG-R i hvilken LG er en utgående gruppe slik som p-toluensulfonat, eller halogen, for eksempel brom, i et organisk løsningsmiddel slik som dimetylformamid, ved omtrent 0 til 80°C, fortrinnsvis i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat. En katalysator inneholdende en god utgående gruppe kan tilsettes, for eksempel hvis LG er klor, vil tilsetning av en liten mengde kaliumjodid fremme reaksjonen. Estrifiseringen kan utføres i to trinn slik som ved først å fremstille syre-halogenidet av karboksylsyren med formel (VIII) fulgt av reaksjon med alkoholen HO-R .
Videre kan det sees fra det ovenforstående at sekvensen av reaksjoner med formel (IV) til (VI) til (VII) til (VIII) til (I) med eller uten to-trinns estrifiseringen av forbindelsen med formel (VIII), kan modifiseres til å gi det samme resultat. Sekvensen omdanner en 4-OH-5-COOR-forbindelse til en 4-NHR 4-5-COOR<5->forbindelse og det samme resultatet kan oppnås ved å variere reaksjonsrekkefølgen, for eksempel esteren med formel (IV) kan forsåpes til den korresponderende 4-hydroksy- 5-COOH som deretter halogeneres til 4-halogen-5-syrehalogenid som deretter estrifiseres til 4-halogen-5-COOR^-forbindelse som deretter reageres med J^NR 4til å danne forbindelsen med formel (I). En tredje anvendt syntesemetode er en sekvens-modifikasjon hvor forsåpningen av 4-halogen-5-COOR-forbindelsen med formel (VI) gir den korresponderende 4-halogen-5-COOH som kan enten halogeneres til den ovenfor beskrevne 4-halogen-5-syrehalogenid, eller direkte estrifiseres til den ovenfor beskrevne 4-halogen-5-COOR-forbindelse under betingelser som beskrevet tidligere for den korresponderende hydrolyse eller forsåpning, halogenering og estrifisering. I tillegg kan hydrolysen og re-estrifiseringen av 5-posisjon-COOR-gruppen i formel (VI) omgås ved å anvendes som utgangsmateriale som skal reageres med aminopyrazolet med formel (II), en forbindelse korresponderende til den med formel (III) i hvilken R er den
5
ønskede betydning av R .
Selv om syntesesekvensen beskrevet ovenfor fastsetter R - gruppen i et tidlig trinn i syntesen, det er bruk av et aldehyd med formel R^-CHO, er det mulig å innføre R^-gruppen ved et senere trinn ved å omvandle en forbindelse med formel (IV) til 4-alkoksyderivatet, det er formel (VI), i hvilken X-gruppen er alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, fulgt av fjerning av R 1-gruppen, spesielt hvis R<1>er alkyl, ved utbytting med et H-atom til å danne en forbindelse med følgende formel (IX):
hvor Q er alkoksy. Reaksjonen av (IV) til å gi alkoksyderivatet utføres ved omtrent romtemperatur til 100°C med et alkyljodid under basiske betingelser. Den videre fjerning av R i utføres med N-bromsuccinimid i et løsningsmiddel slik som CCl^under reflux. Reaksjonen blir fortrinnsvis opplyst med en sollampe, fulgt av vandig hydrolyse. Forbindelsen med formel (IX), hvor Q er alkoksy, kan deretter reageres med H^-NR^ til å gi (IX) , hvor Q er HNR , fulgt av reaksjon med en forbindelse med
formelR<1->C1, R<1->I eller R<1->Br til å gi forbindelse^ (VII). Alternativt kan rekkefølgen av disse to reaksjoner reverseres, det er reagere (IX), hvor Q er alkoksy, med R 1 -Cl, R<1->I ellerR^-Br til å gi (VI), hvor X er alkoksy, fulgt av reaksjon med H_NR<4>til å gi (VII). Omdannelsen av 4rposisjon-alkoksy til HNR 4 i hver alternativ metode, kan utføres ved romtemperatur til 200°C i et apparat slik som et rustfritt stål trykk-kar hvis den ønskede r^NR 4-forbindelse er en gass, ved reaksjonstemperaturen. Reaksjonen kan utføres lett i et løsningsmiddel med H2NR 4 . Omdannelsen av 1-posisjon-H til R 1 i hver alternativ metode kan utføres ved romtemperatur under basiske betingelser med R^-halogenid, og eventuelt med en alkalimetall-halogenid-katalysator slik som Nal. Når R^ er alkynyl og trippelbindingen er i terminal posisjon, og R iskal innføres etter dannelse av pyrazolopyridinringen, bør Q i formel (IX) omdannes til HNR 4 før innføring av alkynyl R 1 siden en eksplosjon kan foregå hvis alkynyl R -i er på plass under en høytemperatur høytrykksreaksjon med H2NR 4.
I en videre metode reageres en forbindelse med formel (VI) med N-bromsuccinimid for å bytte ut R-gruppen med H, under betingelser beskrevet ovenfor for reaksjonen av (VI) i hvilken X er alkoksy, også til å bytte ut R med H. Den således produserte forbindelse med formel (IX) i hvilken Q er klor eller brom, kan omdannes til (VI) ved reaksjon med R -Cl,
R 1 -I eller R 1-Br som beskrevet ovenfor for reaksjonen av (IX), i hvilken Q er alkoksy, med R 1 -Cl, R 1 -I eller R 1-Br.
I samsvar med et tidligere trekk ifølge oppfinnelsen fore-slås en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I), i hvilken R, R<1>, R<3>, R<4>, R5 og R<6>er som angitt ovenfor hvis ikke annet er angitt, og N-oksydene ved 7-posisjonene til pyrazolo[3,4-b]pyridin-ringsystemet, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav som består av: (a) estrifisering av en karboksylsyre med formel (VIII) med en forbindelse med formel LG-R 5, hvor LG er en leaving-gruppe, for eksempel et halogenatom, for eksempel et klor eller bromatom, i nærvær av et syrebindende middel, for eksempel et alkalimetallkarbonat;
b) reagere et syrehalogenid, for eksempel et syreklorid,
av en syre med formel (VIII), eller et syreaddisjonssalt av nevnte syrehalogenid, med en alkohol med formel R<5->OH;
c) i tilfelle hvor R1 er et oksoalkylradikal, hydrolysering under sure betingelser, for eksempel i nærvær av saltsyre, den korresponderende forbindelse med formel (I)
i hvilken R i er et alkylradikal som er substituert med et ketal, hemiketal, acetal eller hemiacetal-gruppe;
d) i tilfelle hvor R^ er et hydroksyalkylradikal, reduserer den korresponderende forbindelse med formel (I) i
hvilken R<1>står for et oksoalkylradikal, for eksempel ved hjelp av borhydrid-derivat som har reduserende egenskaper, for eksempel natriumborhydrid;
e) reagere en forbindelse med formel (X):
i hvilken X er halogen, med et amin med formel R 4NH2;
eller
f) reagere en forbindelse med formel (IX):
4 5
i hvilken Q er HNR og R er en betydning av R , med en for-11 1
bindelse med formel R -Cl, R -Br eller R -I.
Videre er det åpenbart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres ved omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I), for eksempel ved oksydasjon av en, hvor R er hydroksy-substituert, til å gi en hvor R er okso-substituert alkyl, ved vanlig kjente metoder.
Nye intermediater er også del av foreliggende oppfinnelse og inkluderer formlene (VI), (VII), (VIII) og (X) i hvilke R<3>,
4 5 6 1
R , X, R, R og R er som definert ovenfor, og R er cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkynyl, alkyl i hvilken det er insatt en divalent gruppe valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, eller alkyl substituert med hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino, cyano, okso, ketal, hemiketal, acetal eller hemiacetal-gruppe eller med ett eller flere halogenatomer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med formel (I) er brukbare til å dempe sentralnervesystem-aktivitet i pattedyr, for eksempel i mennesker, ved demping av krampetrekninger, relaxasjon av skjelettmuskler, ved indusering av søvn, og spesielt for behandling av angst.
I samsvar med et videre trekk ifølge foreliggende oppfinnelse er det foreslått farmasøytiske blandinger bestående av i det minste en forbindelse med formel (I), i hvilken R 1,
3 4 5 6
R , R , R og R er som definert ovenfor, eller et N-oksyd
ved 7-posisjonen til pyrazolo[3,4-b]pyridinringsystemet, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et tilsetningsstoff.
Farmasøytiske blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles og brukes i samsvar med kjente metoder for forbindelsene cartazolat og tracazolat. Spesielt er de nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen sentralnervesystem-dempere og kan brukes i tranquillizers eller ataraktiske midler for befrielse fra angst og spenningstilstander, for eksempel i mus, katter, rotter, hunder og andre pattedyr slik som mennesket, på samme måten som klordiazepoksyd. For dette formål kan en forbindelse eller en blanding av forbindelser med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, administreres oralt eller parenteralt i konvensjonelle doseringsformer slik som tabletter, piller, kapsler, injektabelt eller lignende. Doseringen i mg/kg av kroppsvekt av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i pattedyr, vil variere i samsvar med størrelsen av dyret og spesielt med hensyn til hjerne/kroppsvekt forhold. Generelt vil en høyere mg/kg dosering for små dyr slik som en hund, ha den samme effekten som en lavere mg/kg dosering i et voksent menneske. En minimum effektiv dosering for en forbindelse med formel (I), vil være i det minste omtrent 0,1 mg/kg av kroppsvekt pr dag for pattedyr med en maksimumsdosering, for et lite pattedyr slik som en hund, på omtrent 100 mg/kg pr dag. For mennesker vil en dosering på omtrent 0,1 til 50 mg/kg pr dag være effektiv, for eksempel omtrent 5 til 2500 mg/dag for et gjennomsnittsmenneske. Doseringen kan gis en gang daglig eller i oppdelte doser, for eksempel 2 til 4 doser daglig, og således være avhengig av varigheten og maksimumsnivå av aktivitet for den spesielle forbindelse. Dosen kan konvensjonelt formuleres i en oral eller parenteral doseringsform ved å blande omtrent 10 til 250 mg pr enhet av dosering i konven-sjonell bærer, tilsetning, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabilisator, smakstoff eller lignende som er vanlig akseptert farmasøytisk praksis, for eksempel som beskrevet i US-patent nr. 3.755.340.
Blant de tester som ble utført for å demonstrere den anxiolytiske aktivitet til foreliggende forbindelser, var sjokk-indusert undertrykkelse av drikking- (rotter) (SSD) test, beskrevet i Pharmacology Biochemistry and Behavior, Vol. 12, side 819-821 (1980) som ble utført som følger:
Hannrotter ivektområdet fra 200 til 220 g blir nektet vann
i 4 8 timer og nektet mat i 24 timer før testing. Normalt blir rottene oralt intubert (5 ml/kg) med testforbindelsen (basert på mg/kg kroppsvekt). Kontrollgruppen med rotter blir også intubert gjennom munnen. En positiv kontrollgruppe med rotter blir også oralt administrert en kontrolldose på 18 mg/kg med klordiazpoksyd. Utplukking på måfå blir brukt ved dosering. Rottene returneres til buret i 1 time. 60 minutter etter medikamentadministrering fjernes rotten kvikt fra dens bur og bakfoten påført Signa elektrodegel laget av Parker Laboratories of Orange, N.J. Når intraperitoneal (i.p.) administrering ble anvendt, var protokollen identisk med unntak av at medikamentet ble administrert (5 ml/kg) 30 minutter før testingen. Rottene plasseres på gulvet i kammeret -med ansiktet mot slikkepinnen. Dyret gis 5 minutter til å klare 20 slikkeresponser og mottar
det første sjokk (0,5 mA). Hvis dette ikke forekommer fjernes dyret og elimineres fra studiet. Hvis 20 slikkeresponser blir utført tillates dyret i tillegg 3 minutter, under hvilken tid hvert 20 slikk blir parret med et 0,5 mA-sjokk. Denne perioden blir automatisk startet, tellet og avsluttet. Antallet slikk og sjokk blir notert. Aktiviteten til forbindelsen som blir testet blir evaluert ved å sammenligne det midlere antall sjokk til gruppen dosert med testforbindelsen, sammenlignet med både det midlere antall sjokk til bærer og positiv kontroll-grupper via en Student t-test. Generelt er en økning i antallet sjokk mottatt sammenlignet med kontrollen indikativ for anti-konflikt eller antiangstaktivitet til forbindelsen.
I SSD-testen viste forbindelsene ifølge foreliggende opp-
1 3
finnelse med formel (I) i hvilken R er n-pentyl; R er hydrogen; R 4 6er hydrogen; R 5er -CH CH=CH„ eller cyklopropylmetyl; og R er metyl aktivitet som indikert ved en signifikant (mindre enn 0,05, Student t-test) øking i antall sjokk.
En annen test på anxiolytisk aktivitet utført på forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, var [ H]flunitrazepam bindetesten beskrevet i European Journal of Pharmacology,
Vol. 78, side 315-322 (1982) av B.A. Meiners og A.I. Salama,
som blir utført som følger:
En lysert mitokondrial synaptosomal ( P^) fraksjon ble fremstillet fra cerebral cortex av hann Sprague-Dawley rotter som veide 150-250 g, i samsvar med metoden til Braestrup og Squires i Proceedings of the National Academy of Science U.S.A., Vol. 74, side 3805 (1977). Fraksjonen ble deretter vasket to ganger ved sentrifugering i 50 mM Tris-HCl pH 7,4 buffer.
Spesifikk flunitrazepam-binding ble målt med en filtrerings-prøve lignende den til Wastek et al. i European Journal of Pharmacology, Vol. 50, side 445 (1978) . 2 ml prøvene inneholdt 0,2 nM [ 3H]flunitrazepam (84 Ci/mmol) og membraner ekvivalent til 10 mg frisk vekt (0,2 mg protein) i 50 mM Tris-HCl pH 7,4 buffer. Testforbindelsene ble tilsatt i 10^ul 95% etanol som også ble tilsatt til kontrollen. Ikke-spesifikk binding ble beregnet i nærvær av 2,5^uM klonazepam eller 0,5^uM flunitrazepam. Prøvene ble tillatt å ekvilibreres i 90 minutter ved 0°C før de ble filtrert og renset. Typiske prøver ble gjort i triplikat, og inneholdt omtrentlig 4000 cpm totalt og 150 cpm ikke-spesifikk binding. Beregning av affinitet og maksimum binding ble gjort ved å tilsette forskjellige mengder av ikke-radioaktiv flunitrazepam til 0,2 nM [ 3H]flunitrazepam.
Anxiolytisk aktivitet er indikert i flunitrazepambinding-testen ved en forskyving av flunitrazepam slik som er vist av benzodiazepiner og ved forandring av bindingen slik som er vist av cartazolat og tracazolat. I flunitrazepambinding-testen viste forbindelsene ifølge 'foreliggende oppfinnelse i
1 3 4 5
hvilken R er n-pentyl; R og R er hydrogen; R er -CH2CH=CH2eller cyklopropylmetyl; og R<6>er metyl, aktivitet som for-skyvere av flunitrazepambinding.
Ingen av forbindelsene med formel (I) som er blitt testet
i ovennevnte tester, har vist noe tegn på toksisitet. Videre har forbindelsen med formel (I), beskrevet i eksempel 8 under, en omtrentlig LD^Qhos rotter på 800 mg/kg.
Synteser av forbindelser ifølge oppfinnelsen er vist ved
de følgende eksempler, grader er i °C og følgende forkortelser blir brukt: mg (milligram); kg (kilogram); g (gram); psi (pund pr kvadrat inch trykk); mM (millimol); eq (ekvivalenter); N (normal);
rt (romtemperatur); ml (milliliter); DMF (dimetylformamid);
THF (tetrahydrofuran); EtOAc (etylacetat); Et20 (dietyleter); MeOH (metanol); EtOH (etanol); tic (tynnskiktkromatografi);
mm (millimeter); bp (kokepunkt); NMR (kjernemagnetisk resonans); MS (massespektrum); m/e (masse til ladning forhold);
IR (infrarødt spektrum); og mp (smeltepunkt).
Konvensjonelle kjemiske forkortelser for elementene, for eksempel C, H, N, og 0, blir også brukt.
Eksempel 1
a. 5- amino- 1- n- pentylpyrazol (formel (II), R 1 =pentyl og R 3=H)
Til en rørt løsning av 40,27 g (0,473 mol) cyanoetylhydrazin i 348 ml toluen ble tilsatt dråpevis en løsning av 42,8 g (0,497 mol) valeraldehyd i 87 ml toluen, hvoretter en svak eksoterm reaksjon forekom. Etter røring i 3 timer ved rt, ble reaksjonsblandingen konsentrert til å gi 80,50 g av intermediat-hydrazonet som en ravfarget olje.
Denne oljen ble så tilsatt en løsning av natriumbutoksyd, fremstillet ved å løse 2,0 g (87 mg atomer) natrium i 4 35 ml n-butanol, varmet til reflux i 5 timer. Den resulterende av-kjølte løsning ble konsentrert til å gi 89,7 g av en mørk, viskøs olje som ble destillert til å gi 31,68 g 5-amino-1-n-pentylpyrazol som en lyst gul olje, bp=106-112°C ved 0,35-0,4 mm Hg; tic, Rf=0,3, silikagel, EtOAciheksan (1:1; MS, m/e=153.
b. 4- hydroksy- 6- metyl- 1- penty1- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b 3 pyridin-5- karboksylsyre- etylester (formel (IV), R =pentyl,
R<3>=H, R=CH2CH3, R6=CH3)
Til 52 g av rørt polyfosforsyre ble tilsatt 12,02 g
(78,4 mM) pyrazol fremstillet i eksempel 1a, og 15,86 g (78,4 mM) dietylacetylmalonat. Den resulterende blanding ble deretter rørt ved 120°C i 3 timer, tillatt å kjøle og deretter fortynnet med vann under kraftig røring. Den resulterende blanding ble ekstrahert med 4 porsjoner Et20 som ble kombinert, tørket med MgS04, filtrert og konsentrert til å gi 18,25 g av produktet etylester som en ravgul olje som langsomt krystalliserte. Omkrystallisering fra heksan ga produktet som et hvitt faststoff; mp=49-51°C; tic, Rf=0,4, silikagel, Et20:heksan (1:1); MS, m/e=291.
Elementæranalyse
Beregnet for C^j-H^N^0^:
C, 61,84; H, 7,27; N, 14,42 Funnet: C, 61,64; H, 7,12; N, 14,56 c. 4- klor- 6- metyl- 1- pentyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin-5- karboksylsyre- etylester (formel (IV), R^=pentyl,
R<3>=H, X=C1, R=CH2CH3, R6=CH3)
En løsning av 1,05 g (3,60 mM) av produktet fra eksempel 1b og 4,5 ml (49 mM) av fosforoksyklorid ble refluxert i
3,2 timer og deretter konsentrert for å fjerne overskuddet av fosforoksyklorid. Residuet ble fortynnet med vann og den resulterende blanding ekstrahert med Et20, tørket med MgSO^, filtrert og konsentrert til å gi 0,83 g av produktet som en ravgul. olje; tic, R^ = 0,8, silikagel, Et20:heksan (1:1);
MS, m/e=309, 311.
d. 4- amino- 6- mety1- 1- penty1- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- etylester (formel (VII), R 1 =pentyl, R<3>=H, R<4>=H, R=CH2CH3, R6=CH3)
En løsning av 14,02 g (45,3 mM) av 4-klor produktet fra eksempel 1c i 80 ml EtOH mettet med NH3, ble varmet i et trykk-kar ved 125-130°C i 10 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble behandlet med Et20 og filtrert. Filtratet ble tørket med MgS04, filtrert og konsentrert til å gi 12,85 g av tittelproduktet som et krystallinsk fast stoff. Produktet ble løst i Et20, passert gjennom en kort silikagel-kolonne ved å bruke Et20 som elueringsmiddel, og konsentrert til å gi 12,20 g av aminoester-produkt som hvitt krystallinsk fast stoff. Omkrystallisasjon fra heksan ga 11,23 g av produktet som hvite krystaller; mp=55-66°C.
Elementæranalyse
Beregnet for C-|5H22N4°2:
C, 62,05; H, 7,64; N, 19,30
Funnet: C, 62,28; H, 7,68; N, 19,45
e. 4- amino- 6- metyl- 1- penty1- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre (formel (VIII), R<1>=pentyl, R<3>=H, R<4>=H, R<6>=CH3)
En løsning av 1.3,50 g (46,5 mM) av aminoester-produktet
fra eksempel 1d og 7,36 g (184 mM) av NaOH i 329 ml 95% EtOH ble varmet ved 4 5-50°C i 38 timer og deretter konsentrert på
en rotasjonsfordamper for å fjerne EtOH. Residuet ble løst i 300 ml vann, filtrert og surgjort med eddiksyre, hvoretter et hvitt presipitat ble dannet. Presipitatet ble oppsamlet,
vasket med vann og lufttørket til å gi 9,53 g av et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra EtOAc til å gi 8,80 g av tittelaminosyreproduktet som et hvitt fast stoff; mp=176-176,5°C (dek).
Elementæranalyse
Beregnet for c-j sN4°2:
C, 59,52; H, 6,92; N, 21,36
Funnet: C, 59,29; H, 6,94; N, 21,30
f. 4- amino- 6- metyl- 1- penty1- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-
1 3 karboksylsyre- allylester (formel (I), R =pentyl, R =H,
R4 = H, R<5>=CH2CH=CH2)
En blanding av 1,75 g (12,7 mM) av vannfri K2C03, 2,21 g (8,4 mM) aminosyreprodukt fra eksempel 1e, 0,02 g Kl og 1,02 g (8,43 mM) allylbromid i 21,6 ml vannfri DMF ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer og deretter helt i vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med Et20 og de kombinerte eterekstrakter ble vasket flere ganger med vann, tørket med MgSO^, filtrert og konsentrert til å gi 2,56 g av en ravgul olje som krystalliserte. Omkrystallisasjon fra heksan ga 2,27 g av allylester tittelprodukt som et hvitt krystallinsk fast stoff; mp=65,8-67°C.
Elementæranalyse
Beregnet for C16H22N4°2:
C, 63,55; H, 7,33; N, 18,53
Funnet: C, 6 3,28; H, 7,23; N, 18,39
Eksempel 2
a. 4- amino- 6- mety1- 1- penty1- 1H- pyrazolo[ 3, 47b] pyridin- 5-karboksylsyreklorid- hydroklorid
En rørt løsning av 0,94 g (3,6 mM) av aminosyre-produktet fra eksempel 1e i 6,8 ml tionylklorid ble varmet ved 45-50°C
i 1 time og deretter konsentrert til å gi syreklorid-hydroklorid som et gult fast stoff.
b. 4- amino- 6- metyl- 1- penty1- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- 2- metoksyetylester- hydroklorid Det gule faste stoff fra eksempel 2a ble suspendert i 10 ml tørr toluen og 16 ml 2-metoksyetanol ble tilsatt under røring. Etter 12 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet suspendert i vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med Et20.
De kombinerte eterekstrakter ble vasket med vann, tørket med MgSO^, filtrert og konsentrert til å gi 1,01 g av en lys ravgul olje. Denne oljen ble kromatografert på silikagel ved å anvende Et20:heksan (6:1) til å gi 0,72 g av den ønskede tittelester som ble omdannet til sitt hydrokloridsalt ved å bruke eterisk HC1. Det rå saltet ble omkrystallisert fra EtOH/Et20 til å gi 0,65 g av metoksymetylester-tittelprodukt som et hvitt fast stoff; mp=150-152,5°C (dek).
Elementæranalyse
Beregnet for<C>16<H>24<N>4°3* HC1:
C, 53,85; H, 7,06; N, 15,70
Funnet: C, 53,72; H, 7,11; N, 15,91
Eksempel 3
4- amino- 6- metyl- 1- pentyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- 2- propynylester
Prosedyren i eksempel 1f ble fulgt ved å anvende 2,45 g (9,34 mM) av aminosyreproduktet fra eksempel 1e, 1,94 g (14,0 mM) K2C03, 24 ml DMF, 1,11 g (9,34 mM) propargylbromid (3-brompropyn) og 0,02 g Kl. Prosedyren fra eksempel 1f ga 2,70 g av råesteren som et fast stoff som ble omkrystallisert fra heksan til å gi 2,54 g propargylester-tittelforbindelse som et hvitt fast stoff; mp. 96-96,8°C.
Elementæranalyse
Beregnet for ci6<H>20<N>4°2<:>
C, 63,98; H, 6,71; N, 18,65
Funnet: C, 63,88; H, 6,69; N, 18,81
Eksempel 4
4- amino- 6- metyl- 1- pentyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- benzylester
Prosedyren fra eksempel 1f ble fulgt ved å bruke 0,99 g (3,8 mM) av aminosyreproduktet fra eksempel 1e, 0,79 g (5,7 mM) K2C03, 0,65 g (3,8 mM) benzylbromid og 9,7 ml DMF til å gi 1,23 g av den rå benzylester som ble omkrystallisert fra heksan til å gi 1,05 g benzylester-tittelforbindelse som et hvitt fast stoff; mp=66,5-67°C
Elementæranalyse
Beregnet for C20H24<N>4°2<:>
C, 68,16; H, 6,86; N, 15,90
Funnet: C, 67,94; H, 6,93; N, 16,01
Eksempel 5
4- amino- 6- mety1- 1- penty1- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- 3- butenylester
Prosedyren fra eksempel 1f ble fulgt ved å bruke 1,01 g (3,85 mM) av aminosyreproduktet fra eksempel 1e, 0,80 g (5,8 mM) K2C03, 0,52 g (3,85 mM) 1-brom-3-n-buten og 9,9 ml DMF med utvidelse av reaksjonstiden til 23 timer. Prosedyren resulterte i 1,11 g av råesteren som en gul olje som langsomt krystalliserte. Omkrystallisering fra heksan ga 0,97 g av butenylester-tittelprodukt som et hvitt fast stoff; mp=4 9,8-51,0°C Elementæranalyse
Beregnet for<C>17<H>24<N>4<0>2<:>
C, 64,53; H, 7,65; N, 17,71
Funnet: C, 64,79; H, 7,49; N, 17,64
Eksempel 6
4- amino- 6- metyl- 1- penty1- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- 2- klor- 2- propenylester
Prosedyren fra eksempel 1f ble fulgt ved å bruke 1,00 g
(3,81 mM) av aminosyreproduktet fra eksempelMe, 0,79 g (5,7 mM) K2C03, 0,42 g (3,8 mM) 2,3-diklor-1-propen, 0,04 g
Kl og 9,8 ml DMF med utvidelse av reaksjonstiden til 24 timer fulgt av 2,5 timer ved 45-50°C. Prosedyren fra eksempel 1f ga 1,07 g av råesteren som et gråhvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra heksan til å gi 0,96 g av tittelesteren som hvite krystaller; mp=79,2-80,0°C
Elementæranalyse
Beregnet for C1gH21C1N402:
C, 57,05; H, 6,28; N, 16,64
Funnet: C, 57,22; H, 6,35; N, 16,54
Eksempel 7
4- amino- 6- metyl- 1- pentyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- 3- fenyl- 2- propenylester
Prosedyren fra eksempel 1f ble fulgt ved å bruke 0,94 g (3,6 mM) av aminosyreproduktet fra eksempel 1e, 0,75 g (5,4 mM) K2C03, 0,71 g (3,6 mM) cinnamylbromid, 0,04 g Kl og 9,2 ml DMF. Prosedyren fra eksempel 1f ga 1,23 g av den rå ester som et gråhvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra toluen til å gi 1,06 g kanelester-tittelprodukt som hvite krystaller; mp=123,8-124,8°C..
Elementæranalyse
Beregnet for C22H26N4°2:
C, 69,82; H, 6,92; N, 14,80
Funnet: C, 69,94; H, 6,97; N, 14,59
Eksempel 8
4- amino- 6- metyl- 1- penty1- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- cyklopropylmetylester
Syrekloridhydroklorid produktet fra eksempel 2a ble fremstillet fra 3,22 g (12,3 mM) av den korresponderende aminosyre som i eksempel 2a, og ble deretter suspendert i 35 ml toluen. Til den rørte isbad-avkjølte suspensjon ble tilsatt 8,9 g (123 mM) cyklopropylkarbinol og den resulterende blanding ble tillatt å røres over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter gjort basisk med trietylamin, filtrert og filtratet vasket suksessivt med vann/eddiksyre, vann og vandig natriumbikarbonat. Etter tørking over MgSO^, ble det organiske materiale filtrert og konsentrert til å gi 3,82 g av råesteren som en lys gul olje som krystalliserte. Omkrystallisering fra heksan ga 3,19 g av ester-tittelproduktet som et hvitt fast stoff; mp=62,5-65,6°C
Elementæranalyse
Beregnet for C-]7H24<N>4°2<:>
C, 64,53; H, 7,65; N, 17,71
Funnet: C, 64,44; H, 7,78; N, 17,96
Eksempel 9
4- aminc— 6- metyl- 1 - pentyl- 1 H- pyrazolo[ 34 ,- b] pyridj. n- 5-karboksylsyre- cyklobutylmetylester
Hydrokloridproduktet fra eksempel 2a ble fremstillet fra 1,10 g (4,19 mM) av den korresponderende aminosyre i samsvar med prosedyren fra eksempel 2a. Produktet ble deretter suspendert i 15 ml toluen. Til den rørte isbad-kjølte suspensjon ble satt 3,08 g (35,8 mM) cyklobutylkarbinol og reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter den ble fortynnet med Et20 til å gi en utfelling. Utfellingen ble oppsamlet, suspendert i vandig natriumkarbonat-løsning og ristet grundig med EtOAc inntil de faste stoffer var oppløst. Det organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert til å gi 1,21 g av en klar olje som langsomt krystalliserte. Omkrystallisering fra heksan ga 1,12 g av tittelproduktet som hvite krystaller; mp=73-74°C Elementæranalyse
Beregnet for C-|8H26<N>4°2<:>
C, 65,43; H, 7,93; N, 16,96
Funnet: C, 65,25; H, 7,77; N, 17,10
Eksempel 10
4- amino- 6- metyl- 1- pentyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- 2- butenylester
Hydrokloridproduktet fra eksempel 2a ble fremstillet fra 1,27 g (4,84 mM) av aminosyreproduktet fra eksempel 1e i samsvar med prosedyren i eksempel 2a, og ble deretter suspendert i 14 ml toluen. Til den rørte isbad-avkjølte suspensjon ble satt 4,1 ml (48 mM) krotylalkohol (2-buten-1-ol), hvoretter de faste stoffer langsomt ble oppløst. Reaksjonsblandingen ble deretter gjort basisk med trietylamin og filtrert for å separere det utfelte trietylamin-hydroklorid. Filtratet ble fortynnet med Et20, vasket med vann, tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert til å gi 1,86 g av råester som gul olje som langsomt krystalliserte. Dette produktet ble kromatografert over silikagel med EtOAc:heksan (3:5) og fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og konsentrert til å gi 1,26 g av krotylesteren som et hvitt fast stoff. Omkrystallisering fra heksan ga 0,99 g av krotyl-ester-tittelprodukt som hvite krystaller; mp=78,7-81,2°C Elementæranalyse
Beregnet for C-|7H24N4°2:
C, 64,53; H, 7,65; N, 17,71
Funnet: C, 64,83; H, 7,83; N, 17,93
Eksempel 11
[[( 1- pentyl- 5- pyrazolyl) amino] metylen] malonsyre-dietylester (formel (V), R<1>=pentyl, R<3>=H, R=CH2CH3)
En blanding av 15,56 g (101,5 mM) 5-amino-1-n-pentylpyrazol og 21,96 g (101,5 mM) dietyletoksymetylenmalonat ble rørt og varmet ved 120°C i 2 timer og deretter destillert til å gi 26,53 g av enamin-tittelprodukt som en lys gul olje; bp=140-150°C ved 0,04-0,05 mm Hg; tic, Rf=0,6, silikagel, EtOAc:heksan (1:1); MS, m/e=323.
b. 4- hydroksy- 1- pentyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- etylester (formel (IV), R 1 =pentyl, R<3>=H, R=CH2CH3, R<6>=H)
En løsning av 11,63 g (35,96 mM) av produktet fra eksempel 1a i 28,7 ml difenyleter ble varmet ved 235-255°C under en nitrogenatmosfære i 2 timer med forhåndsregler laget for å fjerne EtOH dannet ved hjelp av en Dean-Stark felle. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til å gi et mørkt, fast stoff som ble omkrystallisert fra toluen til å gi 2,53 g av hydroksy-ester-tittelprodukt som lys fargede krystaller; mp=70-71,5°C Elementæranalyse
Beregnet for C14H.jg<N>3<0>3<:>
C, 60,63; H, 6,91; N, 15,15
Funnet: C, 6 0,63; H, 6,93; N, 15,33
c. 4- klor- 1- pentyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- etylester (formel (VI), R 1 =pentyl, R<3>=H, R=CH2CH3, R<6>=H)
En løsning av 2,01 g (7,25 mM) av produktet fra eksempel 11b i 9,1 ml fosforoksyklorid ble refluxert i 1 time og deretter konsentrert for å fjerne overskudd av fosforoksyklorid• Resten ble fortynnet med vann og den resulterende blanding ekstrahert med Et20. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert til å gi 2,02 g av klorester-tittelprodukt som en lys, ravgul olje; tic, Rf=0,8, silikagel, Et20:heksan (1:1).
d. 4- amino- 1- penty1- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b 3 pyridin- 5-karboksylsyre- etylester (formel (VII), R^=pentyl, R<3>=H, R<4>=H, R=CH2CH3, R<6>=H)
Prosedyren fra eksempel 1d ble fulgt ved å bruke 1,96 g (6,63 mM) av produktet fra eksempel 11c som utgangsmateriale med 11,5 ml EtOH mettet med NH^. Prosedyren fra eksempel 1d ga 1,77 g av råaminester som ble omkrystallisert fra toluen til å gi 1,4 6 g av aminester-tittelprodukt som hvite krystaller; mp=148,5-150,5°C
Elementæranalyse
Beregnet for ci4<H>20<N>4°2<:>
C, 60,85; H, 7,30; N, 20,28
Funnet: C, 60,82; H, 7,06; N, 20,35
e. 4- amino- 1- pentyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre (formel (VIII), R<1>=pentyl, R<3>=H, R<4>=H,R<6>=H)
Prosedyren fra eksempel 1e ble fulgt ved å bruke 8,14 g (29,5 mM) av aminoesterproduktet fra eksempel 11d, 4,67 g (117 mM) av NaOH og 209 ml 95% vandig EtOH. Prosedyren fra eksempel 1e ga 6,79 g av aminosyre-tittelprodukt; mp=24 5-246°C (dek); tic, Rf=0,3, silikagel, CHCl3:MeOH (85:15); MS, m/e=248.
f. 4- amino- 1- pentyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- allylester (formel (I),R<1>=pentyl,R<3>=H, R<4>=H, R5=CH2CH=CH2, R6=H)
Prosedyren fra eksempel 1f ble fulgt ved å bruke 0,98 g (3,9 mM) av aminosyren fremstillet i eksempel 11e, 0,80 g (5,8 mM) kaliumkarbonat, 0,48 g (4,0 mM) allylbromid og 9,9 ml DMF. Prosedyren fra eksempel 1f ga 1,02 g av råester som ble omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi 0,92 g av tittel-allylester som hvite krystaller; mp=147,2.148,3°C. Elementæranalyse
Beregnet for C15<H>20<N>4°2<:>
C, 62,48; H, 6,99; N, 19,43
Funnet: C, 62,52; H, 7,11; N, 19,45
Eksempel 12
a. 5- amino- 1-( 3- metylbuty1) pyrazol*(formel (II),
R<1>=CH2-CH2CH(CH3)2,<R3>=H)
Prosedyren fra eksempel 1a ble fulgt ved å bruke 26,14 g (303,5 mM) av isovaleraldehyd i 53 ml toluen og 24,56 g (288,6 mM) cyanoetylhydrazin i 202 ml toluen, til å gi 46,7 g av intermediathydrazonet som en ravgul olje. Dette hydrazonet ble deretter cyklisert til aminopyrazol ved å bruke prosedyren fra eksempel 1a, og ved å anvende 1,1 g (48 mg atomer) natrium i 26 5 ml 1-butanol og utvide refluxeringsperioden til 18 timer. Destillasjon av det rå aminopyrazol ga 20,93 g 5-amino-1-(3-metylbutyl)pyrazol som lyst gul olje; bp=98-101°C ved 0,3-0,35mm Hg; tic, Rf=0,5, silikagel, Et20; MS, m/e=153.
b. [[( 1-( 3- metylbutyl)- 5- pyrazolyl) amino] metylen] malonsyre-dietylester (formel (V), R<1>=CH2CH2CH(CH3)2, R<3>=H, R=CH2CH3)
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med prosedyren fra eksempel 11a ved å anvende pyrazolet fremstillet i eksempel 12a som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen ble gjenvunnet som en lyst gul olje; bp=140-150°C ved 0,03-0,05 mm Hg.
c. 4- hydroksy- 1-( 3- metylbutyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- etylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med prosedyren fra eksempel 11b ved å bruke som utgangsmateriale produktet fra eksempel 12b. Tittelforbindelsen ble gjenvunnet som svakt fargede krystaller; mp=65-70°C.
d. 4- klor- 1-( 3- metylbutyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- etylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet som en ravgul olje i samsvar med prosedyren fra eksempel 11c, ved å bruke produktet fra eksempel 12c som utgangsmateriale.
e. 4- aminc— 1-( 3- metylbutyl)- 1H- pyrazolo[3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- etylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med prosedyren fra eksempel 11d ved å bruke tittelforbindelsen fra eksempel 12d som utgangsmateriale. Produktet ble oppnådd som hydrokloridsalt; mp=170-176,6°C (dek).
Elementæranalyse
Beregnet for C14H20N4°2 HC1:
C, 53,76; H, 6,77; N, 17,91
Funnet: C, 53,70; H, 6,78; N, 17,90
f. 4- amino- 1-( 3- metylbutyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med prosedyren fra eksempel 11e ved å bruke som utgangsmateriale det fri baseprodukt fra eksempel 12e. Tittelforbindelsen hadde et mp=263,5-264°C (dek).
g. 4- amino- 1-( 3- metylbutyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- allylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med prosedyrene fra eksemplene 1f og 11f; mp=124-126°C.
Elementæranalyse
Beregnet for C-|5H20<N>4^2<:>
C, 62,48; H, 6,99; N, 19,43
Funnet: C, 61,98; H, 6,88; N, 19,45
Eksempel 13
4- amino- 6- metyl- 1- penty1- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- 2- metyl- 2- propenylester
Prosedyren fra eksempel 1f ble fulgt ved å bruke 1,01 g (3,85 mM) av produktet fra eksempel 1e, 0,80 g (5,8 mM) K2C03, 0,35 g (3,85 mM) 1-klor-2-metyl-2-propen, 9,9 ml DMF og 0,01 g Kl med en reaksjonstid på 24 timer. Prosedyren ga 0,92 g av råesteren som et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra heksan til å gi 0,85 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller; mp=80-81°C.
Elementæranalyse
Beregnet for C^H^N^C^:
C, 64,53; H, 7,65; N, 17,71
Funnet: C, 64,74; H, 7,58; N, 17,72
Eksempel 14
4- amino- 6- metyl- 1- pentyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- 1- metyl- 2- propenylester
Prosedyren fra eksempel 1f ble fulgt ved å bruke 1,14 g (4,34 mM) av produktet fra eksempel 1e, 0,90 g (6,5 mM) K2C03, 0,40 g (4,4 mM) 3-klor-1-buten, 0,06 g Kl og 1,2 ml DMF ved 60-65°C i 18 timer. Prosedyren ga 0,92 g av råesteren som en gul olje som kunne omkrystalliseres fra heksan til å gi o,80 g av tittelforbindelsen som et gråhvitt fast stoff; mp=64. 6-67,29: Elementæranalyse
Beregnet for C^H24N402:
C, 64,53; H, 7,65; N, 17,71
Funnet: C, 64,63; H, 7,86; N, 17,33
Eksempel 15
4- amino- 6- mety 1- 1 - ( 3-^ metylbutyl) - 1H- pyrazolo[ 3 , 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- allylester
Prosedyren fra eksemplene 1a til 1e ble fulgt ved å bruke (CH^)2CHCH2CHO i stedet for valeraldehyd til å gi aminosyren med formel (VIII), i hvilken R<1>er CH2CH2CH(CH3)2, R3 og R<4>er H og R^ er CH3»Prosedyren fra eksempel 1f ble deretter fulgt ved å bruke den på denne måte produserte aminosyre i en mengde av 0,88 g (3,4 mM), 0,45 g (3,7 mM) 1-brom-2-propen, 0,70 g (5,1 mM) K2C03, 0,03 g Kl og 9,6 ml DMF. Prosedyren ga 0,95 g av råesteren som et gråhvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra heksan til å gi 0,82 g av tittelproduktet som hvite krystaller; mp=89,3-90,2°C
Elementæranalyse
Beregnet for C-|5H22N4°2:
C, 63,55; H, 7,33; N, 18,53
Funnet: C, 63,44; H, 7,39; N, 18,47
Eksempel 16
4- amino- 6- metyl- 1-( 3- metylbutyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin-karboksylsyre- cyklopropylmetylester
Prosedyren fra eksempel 9 ble fulgt ved å bruke 1,20 g (4,58 mM) av aminosyren med formel (VIII) beskrevet i eksempel 15, 8,7 ml tionylklorid og 3,71 ml cyklopropylkarbinol og CH2C12i stedet for toluen. Prosedyren ga tittelproduktet som ble omkrystallisert fra heksan til å gi 0,85 g av et hvitt fast stoff; mp=70-71°C
Elementæranalyse
Beregnet for C-|7H24N4°2:
C 64,53; H, 7,65; N, 17,71
Funnet: C 64,46; H, 7,58; N, 17,86
Eksempel 17
a. 5-amino-1-( 3- metylpentyl) pyrazol (formel (II),
R1=CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, R3=H)
Prosedyren fra eksempel 1a ble fulgt ved å bruke CH3CH2CH(CH3)CH2CHO i stedet for valeraldehyd; mp=110°C ved 0,5 mm Hg.
b. 4- hydroksy- 6- metyl- 1-( 3- metylpentyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med prosedyren fra eksempel 1b ved å bruke pyrazolproduktet fra eksempel 17a som utgangsmateriale.
c. 4- klor- 6- metyl- 1-( 3- metylpentyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med prosedyren i eksempel 1c ved å bruke tittelproduktet fra eksempel 17b som utgangsmateriale.
d. 4- amino- 6- metyl- 1-( 3- metylpentyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med prosedyren fra eksempel 1d ved å bruke som utgangsmateriale produktet fra eksempel 17c. Hydrokloridsaltet hadde mp=217-222°C.
Elementæranalyse
Beregnet for C16H24N4°2 HC1:
C, 56,38; H, 7,39; N, 16,44
Funnet: C, 56,32; H, 7,52; N, 16,57
e. 4- amino- 6- mety1- 1-( 3- metylpentyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b 3 -
pyridin- 5- karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med prosedyren fra eksempel 1e ved å bruke det frie baseprodukt fra eksempel 17d som utgangsmateriale.
f. 4- amino- 6- metyl- 1-( 3- metylpentyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] -
pyridin- 5- karboksylsyre- allylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med prosedyren fra eksempel 1f ved å bruke produktet fra eksempel 17e som utgangsmateriale, svakt fargede krystaller; mp=85-86°C-Elementæranalyse
Beregnet for C^^ E2^^ Q2:
C, 64,53; H, 7,65; N, 17,71
Funnet: C, 64,55; H, 7,54; N, 17,91
Eksempel 18
4- amino- 6- metyl- 1- pentyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- 1, 1- dimetyl- 2- propenylester Hydrokloridproduktet fra eksempel 2a ble fremstillet fra 0. 96 g (3,7 mM) av den korresponderende aminosyre som i eksempel 2a, og ble deretter suspendert i 10 ml toluen. Den rørte suspensjon ble tilsatt 3,2 g (37 mM) 2-metyl-3-buten-2-01, og reaksjonsblandingen ble deretter behandlet som i eksempel 8 til å gi 0,88 g av råesteren som et klebrig, gråhvitt fast stoff. Dette materialet ble kromatografert over silikagel med EtOAc:heksan (2:5). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og konsentrert til å gi
0,63 g av esteren som en klar olje som krystalliserte til et hvitt fast stoff. Omkrystallisering fra heksan ga 0,50 g av tittelproduktet som hvite krystaller; mp=77,7-78,5°C. Elementæranalyse
Beregnet for C-]8<H>26<N>4°2<:>
C, 65,43; H, 7,93; N, 16,96
Funnet: C, 65,19; H, 8,00; N, 16,92
Eksempel 19
a. 4- etoksy- 1- ety1- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyrldin- 5-karboksylsyre- etylester
1-etyl-4-hydroksy-6-metyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre-etylester ble fremstillet i samsvar med eksempel 1b, ved å bruke 5-amino-1-etylpyrazol i stedet for 5-amino-1-n-pentylpyrazol, og 44 g (17,6 mM) av hydroksyforbindelsen ble oppløst i 250 ml tørr DMF. Knust vannfri K2C03(26,1 g, 1,1 eq) ble tilsatt DMF-løsningen, fulgt av tilsetning av etyljodid (14,5 ml, 1,1 eq). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°C i 4 timer, etter hvilken tid nok 4,5 ml etyljodid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i enda 3 timer og deretter kjølt til romtemperatur. Blandingen ble heilt i 1 liter vann og ekstrahert 3 ganger med EtOAc, 300 ml hver gang. Ekstraktene ble kombinert og vasket 2 ganger med vann, 500 ml hver gang,
og 1 gang med saltvann (500 ml). Det organiske lag ble tørket over vannfri MgSO^, filtrert og fordampet til å gi 4 7,21 g av et hvitt fast stoff; mp=55,5-56,5°C.
b. 4- etoksy- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b 3 pyridin- 5-karboksylsyre- etylester
Forbindelsen fremstillet i eksempel 19a (10,5 g, 38 mM) ble oppløst i 250 ml CCl^. N-bromsuccinimid (14,8 g, 2,2 eq) som var omkrystallisert fra vann og tørket over P^O^ under vakuum, ble satt til CCl^-løsningen. Reaksjonsblandingen ble varmet til reflux mens den ble bestrålet med en sollampe. Etter 3 timer under reflux ble reaksjonen avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert til en gul olje. Oljen ble oppløst i 40 ml THF, til hvilken det ble tilsatt 80 ml mettet natriumkarbonat-løsning og 80 ml vann. Blandingen ble rørt kraftig i 18 timer. Blandingen ble heilt i 100 ml vann og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og fordampet ned til et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra EtOAc/heksan til å gi det ønskede produkt som et hvitt pulver (6,75 g); mp=180-182°C; tic, Rf=0,14, silikagel, EtOAc:heksan (1:1).
c. 4- etoksy- 1-( 3- hydroksypropy1)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Produktet fra eksempel 19b (1,5 g, 6,0 mM) ble løst i
25 ml tørr DMF. Knust vannfri K2C03(2,5 g, 3 eq) ble tilsatt DMF-løshingen og blandingen ble rørt i 10 minutter. 3-brom-propanol (1,66 g, 2 eq) fra Aldrich Chemical Co., ble deretter tilsatt alt på en gang. Reaksjonen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble heilt i 100 ml vann og ekstrahert med EtOAc. De organiske lag ble kombinert og vasket med vann og deretter med en mettet NaCl-løsning. Ekstraktene ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert og fordampet til å gi en olje som krystalliserer under vakuum (1,52 g); tic; Rf=0,21, silikagel, EtOAc:heksan (2:1).
d. 4- etoksy- 1-( 3- metoksypropyl)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
En 50% suspensjon av natriumhydrid i mineralolje (0,30 g, 1,25 eq) ble vasket 3 ganger med tørr heksan. Nydestillert THF (30 ml) ble satt til natriumhydridet. Alkoholen fremstillet i eksempel 19c (1,52 g, 5,0 mM) ble tilsatt i en porsjon til reaksjonsblandingen. Blandingen ble rørt ved romtemperatur inntil alle tegn på hydrogenutvikiing var opphørt. Metyl-jodid (1,4 g, 5 eq) ble tilsatt i en porsjon og reaksjonen ble rørt kraftig i 18 timer. Blandingen ble heilt i 100 ml vann og ekstrahert med EtOAc. De organiske ekstrakter ble kombinert, vasket med mettet NaCl-løsning, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga en ravgul olje som ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc:heksan (1:1) som elueringsmiddel. Det ønskede produkt ble isolert
som en olje (1,16 g) ; tic, Rf=0,46, silikagel, EtOAc:heksan (2:1).
e. 4- amino- 1-( 3- metoksypropyl)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Forbindelsen fremstillet i eksempel 19d (1,85 g, 5,76 mM) ble plassert i et 45 ml rustfritt stål trykk-kar og avkjølt til -78°C. Flytende NH^ (15 ml) ble tilsatt og karet ble forseglet og langsomt varmet til romtemperatur. Reaksjonen ble deretter varmet til 100°C i 12 timer. Reaksjonskaret ble deretter av-kjølt til -78°C, luftet, tillatt å komme til romtemperatur og åpnet. Den oljeaktige rest ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc:heksan (1:1) som elueringsmiddel. Det ønskede produkt ble isolert som en olje (1,2 g); R^=0,66, silikagel, EtOAc.
f. 4- amino- 1-( 3- metoksypropyl)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- allylester- hydroklorid Forbindelsen fremstillet i eksempel 19e (1,1 g, 3,8 mM) ble løst i 15 ml EtOH. En løsning av NaOH (0,5 g i 10 ml vann) ble satt til EtOH-løsningen. Blandingen ble rørt ved 55°C i 18 timer, kjølt til romtemperatur og surgjort med iseddik til pH=5 og heilt i 25 ml vann. Produktet ble ekstrahert med EtOAc. De organiske lag ble kombinert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og fordampet til å gi den rå karboksylsyre som en fargeløs olje. Oljen ble videre løst i 25 ml tørr DMF. Knust vannfri kaliumkarbonat (1,57 g, 3 eq) ble satt til DMF-løsningen, fulgt av tilsetning av allylbromid (0,46 g, 1 eq). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt i 100 ml vann og ekstrahert med EtOAc. De organiske lag ble kombinert og vasket to ganger med vann og en gang med saltvann. Ekstraktene ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert og fordampet til å gi en klar olje. Oljen ble løst i 10 ml absolutt EtOH og 10 ml Et20. Eterisk HC1 ble dråpevis tilsatt inntil en hvit utfelling ble dannet. Produktet ble filtrert fra som et hvitt fast stoff (0,58 g); mp=197-199°C; MS, m/e=304.
Elementæranalyse
Beregnet for C-|5<H>20<N>4°3 "<H>C1:
C, 52,86; H, 6,21; N, 16,44
Funnet: C, 52,35; H, 6,29; N, 16,56
Eksempel 20
a. 4- etoksy- 1-( 2- etoksyety1)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19c ble gjentatt ved å bruke forbindelsen fremstillet i eksempel 19b (1,2 g, 4,8 mM), vannfri K2C03 (1,99 g, 3 eq), og 2-brometyl-etyleter (1,08 g, 2 eq) som alkylhalogenid i 30 ml tørr DMF. Reaksjonsblandingen ble heilt i vann og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble kombinert og tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og fordampet til å gi en sennepsgul olje (1,49 g); tic, R^=0,56, silikagel, EtOAc.
b. 4- amino- 1-( 2- etoksyety1)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Forbindelsen fremstillet i eksempel 20a (1,49 g, 4,6 mM) ble plassert i et rustfritt stål trykk-kar med 15 ml NH3~mettet EtOH. Karet ble forseglet og varmet til 120°C i 72 timer. Karet ble avkjølt til 0°C, luftet og åpnet. EtOH ble fordampet, noe som ga en rest som ble kromatografert på en silikagel-kolonne ved å bruke EtOAc:heksan (1:2) som elueringsmiddel, noe som ga det ønskede produkt som en olje; tic, R^=0,46, silikagel, EtOAc:heksan (2:1).
c. 4- amirio- 1-( 2- etoksyetyl)- 6- mety1- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- allylester
Prosedyren fra eksempel 19f ble fulgt ved å bruke 1 g av produktet fra eksempel 2 0b i 5 ml EtOH og 0,41 g NaOH i 5 ml H20. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 4 0°C i 18 timer. Den rå syre (0,52 g) ble deretter oppnådd som et hvitt fast stoff. Syren ble oppløst i 8 ml tørr DMF fulgt av tilsetning av
knust vannfri K2C03 (0,51 g, 1,5 eq) og allylbromid (0,30 g, 1,1 eq). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer og deretter heilt i 50 ml vann. Den vandige blanding ble ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble kombinert og vasket en gang med vann og en gang med saltvann. Ekstraktene ble tørket over vannfri Na2SO^, filtrert og fordampet til å gi en olje som ble krystallisert fra toluen/heksan og ga det ønskede produkt som beige krystaller; mp=38-40°C; MS, m/e=304.
Elementæranalyse
Beregnet for C^H^^C^:
C, 59,20; H, 6,62; N, 18,41
Funnet: C, 58,79; H, 6,67; N, 18,28
Eksempel 21
a. 4- etoksy- 1-( 2- metoksyetyl)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3,4-b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19c ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 19b (3 g, 12 mM), K2C03(5,50 g, 3,3 eq) og 4 0 ml DMF, og 2-metoksyetylbromid (3,34 g, 2 eq) som alkylhalogenid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 60 timer. Opparbeidelsen resulterete i en ravgul olje som ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc:heksan (1:1) som elueringsmiddel, noe som ga produktet som en fargeløs olje (2,68 g); tic, Rf=0,45, silikagel, EtOAc.
b. 4- amirio- 1-( 2- metoksyetyl)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19e ble fulgt ved å bruke materialet fremstillet i eksempel 21a (2,5 g, 8,0 mM) som utgangsmateriale. Produktet ble skrapt ut fra trykk-karet som et hvitt fast stoff (2,17 g) ; mp=82-85°C; tic, Rf=0,39, silikagel, EtOAc. c. 4- amino- 1-( 2- metoksyetyl)- 6- metyl- 1H- pyra zolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- allylester- hydroklorid Prosedyren fra eksempel 19f ble fulgt ved å bruke materialet fremstillet i eksempel 21b (2,0 g, 7 mM) oppløst i 15 ml EtOH og NaOH (0,86 g, 3 eq) i 10 ml vann. Reaksjonen ble tillatt å gå ved romtemperatur i 18 timer. Karboksylsyren ble isolert som en fargeløs olje (1,6 g). Oljen ble løst i 25 ml tørr DMF, og knust K2C03(1,1 g, 1,5 eq) ble tilsatt fulgt av allylbromid (0,64 g, 1 eq). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Hydrokloridsaltet ble isolert som et hvitt fast stoff (0,24 g); mp=194.5-196°C; MS, m/e=290.
Elementæranalyse
Beregnet for C14<H>18N4°3'HCl:
C, 51,45; H, 5,86; N, 17,15
Funnet: C, 51,43; H, 5,94; N, 16,94
Eksempel 22
a. 4- amino- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b3 pyridin- 5- karboksylsyre-etylester
Prosedyren fra eksempel 19e ble fulgt ved å bruke forbindelsen fremstillet i eksempel 19b (6,0 g, 24 mM) som substrat. Det resulterende faste stoff ble skrapt ut av reaksjonskaret og omkrystallisert fra DMF, noe som ga det ønskede produkt (4,35 g) som et hvitt fast stoff som dekomponerer over 295°C.
b. 4- amino- 6- metyl- 1- propargyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin-5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19c ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 22a og 2 eq propargylbromid. Reaksjonstiden ble utvidet til 72 timer. Reaksjonsproduktet ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc:heksan (1:1) som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult fast stoff; tic, Rf=0,36, silikagel, CHCl3:MeOH (93:7).
c. 4- amino- 1-( allenyl og propargyl)- 6- metyl- 1H- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre- allylester
Prosedyren fra eksempel 20c ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 2 2b og tillate reaksjonen å foregå ved romtemperatur. Tittelforbindelsene ble oppnådd som gule faste stoff som ble omkrystallisert fra toluen/heksan; mp=150-153°C, MS, m/e=270; NMR-data viste et forhold mellom produkter på 2:1 (allenyl:propargyl), karakteristiske<1>H-NMR-topper for 1-propargyl-produkt var, i delta enheter, 2,36 (triplett, 1H) og 5,2 (dublett, 2H) og for allenyl-produktet, 5,68 (dublett, 2H) og 7,7 (triplett, 1H).
Elementæranalyse
Beregnet for c-j 4H-j 4N4°2 :
C, 62,20; H, 5,22; N, 20,73
C, 62,47; H, 5,47; N, 20,04
Eksempel 23
a. 4-amino-1-( 5- heksynyl)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin-5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19c ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 22a og 1-jod-5-heksyn. Reaksjonsproduktene ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc:heksan (1:1) som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff; mp=63-65°C; tic, Rf=0,49, silikagel, EtOAc:heksan (1:1).
b. 4- amino- 1-( 5- heksynyl)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin-5- karboksylsyre- allylester
Prosedyren fra eksempel 20c ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 23a og surgjøre reaksjonsblandingen til pH=1 med 3N HC1 i stedet for iseddik. Karboksylsyren ble utfelt som et hvitt fast stoff og filtrert fra og lufttørket. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff; mp=69-70°C; MS, m/e=312; tic, Rf=0,45, silikagel, EtOAc:heksan (1:1).
Elementæranalyse
Beregnet for C^H^N^ O^'-
C, 65,36; H, 6,45; N, 17,94
Funnet: C, 65,07; H, 6,36; N, 17,95
Eksempel 24
a. 4- amino- 1 - ( 3- butynyl) - 6- metyl- 1 H- pyrazolo [ 3 , 4- b'] pyridin-5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19c ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 22a (3,17 g, 14 mM) og 1-jod-3-butyn (5 g,
1,2 eq). Reaksjonsproduktene ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc:heksan (1:1) som elueringsmiddel. Produktet ble omkrystallisert fra toluen/heksan, noe som ga tittelforbindelsen som et ravgult fast stoff; mp=101-103°C; tic,Rf=0,73, silikagel, EtOAc.
b. 4- amino- 1-( 3- butynyl)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin-5- karboksylsyre- allylester
Prosedyren fra eksempel 20c ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 24a. Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite plater; mp=115-116°C; MS, m/e=284.
Elementæranalyse
Beregnet for C, CH„ ..N .0_ :
15 16 4 2
C, 63,36; H, 5,67; N, 19,70
Funnet: C, 63,32; H, 5,67; N, 19,36
Eksempel 25
a. 4- etoksy- 1-[ 2-( etyltio) etyl]- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19c ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 19b og 2-kloretyl-etylsulfid og tilsetning av 1,7 molar prosent Nal. Reaksjonsproduktene ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc:heksan (1:1) som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en ravgul olje; tic, Rf=0,66, silikagel, EtOAc:heksan (1:1).
b. 4- amino- 1-[( 2- etyltio) etyl]- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3,4-b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19e ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 25a. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje; tic, Rf=0,52, silikagel, EtOAc:heksan (1:1). c. 4- amino- 1-[ 2-( etyltio) etyl]- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b ]-pyridin- 5- karboksylsyre- allylester- hydroklorid Prosedyren fra eksempel 19f ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 25b. Tittelforbindelsen ble oppnådd som dens HCl-salt ved oppløsning av sluttproduktet i 1:1 EtOH:Et20 og tilsetning av eterisk HC1. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff; mp=197-199°C, MS, m/e=304.
Elementæranalyse
Beregnet for Ci5H2o<N>4°3<*><H>C1:
C, 52,86; H, 6,21; N, 16,44
Funnet: C, 52,34; H, 6,28; N, 16,56
Eksempel 26
a. 1-[ 2-( etyltio) ety1]- 4- etoksy- 6- mety1- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester, S- oksyd
Produktet fra eksempel 25a (2,5 g, 7,4 mM) ble løst i
65 ml CH2C12ved 0°C. m-klorperoksybenzosyre (1,7 g, 1,12 eq) ble tilsatt i porsjoner over flere minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 15 minutter. Reaksjonen ble avbrutt med 2 ml mettet natriumsulfitt-løsning. CH2C12 ble fordampet og erstattet med EtOAc. EtOAc-løsningen ble vasket to ganger med 10% NA^O^-løsning og en gang med mettet NaCl-løsning. Det organiske ekstrakt ble tørket over Na2S04, filtrert og fordampet, noe som ga tittelforbindelsen som en klar olje som krystalliserte ved henstand; mp=64-66°C; tic, Rf=0,43, silikagel, EtOAc.
b. 4- amino- 1-[ 2-( etyltio) etyl]- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester, S- oksyd
Prosedyren fra eksempel 19e ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 26a og justere reaksjonstiden til 13 timer. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff; R^=0,11, silikagel, CHCl3:MeOH (93:7).
c. 4- amino- 1-[ 2-( etyltio) etyl]- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- allylester, S- oksyd- hydroklorid Prosedyren fra eksempel 19f ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 26b og surgjøre løsningen med 10% HCl-løsning, og fordampning av EtOH og vann resulterte i en rest som ble tørket under vakuum. Resten ble tatt opp i tørr DMF. K2C03 og allylbromid ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 50°C over natten. Reaksjonen ble avbrutt med vann og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble tørket over Na2S04#filtrert og fordampet til
å gi en klar olje. Oljen ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc:MeOH (9:1) som elueringsmiddel. Den resulterende olje ble løst i 15 ml EtOH og 10 ml Et20 ble tilsatt. Løsningen ble behandlet med eterisk HCl. EtOH og Et20 ble fordampet, noe som ga et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fraEtOH/heksan til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver; mp=162-163°C; MS, m/e=336.
Elementæranalyse
Beregnet for ci5H20N5SO3" HCl:
C, 48,31; H, 5,68; N, 15,03
Funnet: C, 48,52; H, 5,87; N, 14,66
Eksempel 27
a. 4- etoksy- 1-[ 2-( etyltio) etyl]- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b}-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester, S, S- dioksyd Produktet fra eksempel 25a (2,5 g, 7,5 mM) ble oppløst i
5 ml iseddik. Hydrogenperoksyd (30%, 3,6 molar) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble refluxert i 1 time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med mettet Na2CC>2-løsning og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble vasket en gang med 10% natriumsulfitt-løsning, en gang med saltvann, tørket over vannfri Na2S04, filtrert og fordampet, til å gi sulfonet som et hvitt fast stoff; mp=86-88°C; tic, Rf=0,11, silikagel, EtOAc:heksan (1:1) . b. 4- amind- T-[ 2-( etyltio) etyl]- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester, S, S- dioksyd Prosedyren fra eksempel 19e ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 27a. Tittelforbindelsen ble oppnådd rå som et seigt, svakt farget fast stoff: R^=0,5, silikagel, EtOAc. c. 4- amino- 1-[ 2-( etyltio) etyl]- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3,- 4b]-pyridin- 5- karboksylsyre- allylester, S, S- dioksyd Prosedyren fra eksempel 20c ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 27b og 3N HC1 til å surgjøre EtOH, hydroksyd-løsning. Syren ble isolert som et hvitt pulver, mp=204-206°C. Esteren ble fremstillet ved å følge prosedyren fra eksempel 19f. Tittelforbindelsen ble oppnådd som beige krystaller; mp=107-108°C; MS, m/e=352.
Elementæranalyse
Beregnet for ci5<H>2o<N>4°4<S;>
C, 51,12; H, 5,72; N, 15,90
Funnet: C, 51,27; H, 5,58; N, 15,88
Eksempel 28
a. 4- etoksy- 1-( 3- etoksypropyl)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3 , 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19d ble fulgt ved å bruke alkoholen fremstillet i eksempel 19c og etyljodid. Reaksjonsblandingen ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAcrheksan (1:1) som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en klar olje; tic, R^=0,40, silikagel, EtOAc:heksan (1:1).s b. 4- amino- 1 - ( 3- etoksypropyl) - 6- metyl- 1 H- pyrazolo[ 3 , A - I )] -
pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19e ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 28a. Tittelforbindelsen ble oppnådd rått, tic, Rf=0,17, silikagel, EtOAc:heksan (1:1). c. 4- amino- 1-( 3- etoksypropyl)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- allylester- hydroklorid Prosedyren fra eksempel 19f ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 28b, og ved å holde reaksjonstemperaturen ved 55°C i begge trinn. Tittelforbindelsen ble isolert som et hvitt fast stoff; mp=172-174°C.
Elementæranalyse
Beregnet for<C>16<H>22N4°3" HCl:
C, 54,15; H, 6,53; N, 15,79
Funnet: C, 53,94; H, 6,78; N, 15,81
Eksempel 29
a. 4- etoksy- 6- metyl- 1-( 3- n- pentynyl)- 1H-p yrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19c ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 19b og 1-brom-3-pentyn som alkyleringsmiddel og en katalytisk mengde Nal. Reaksjonen ble rørt ved 40°C i 72 timer. Produktblandingen ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc:heksan (1:1) som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff; mp=94-95°C.
b. 4- amino- 6- mety- 1-( 3- n- pentynyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19e ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 29a. Reaksjonstiden ble justert til 13 timer. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff; tic,
Rf=0,64, silikagel, EtOAc.
c. 4- amino- 6- metyl- 1 -( 3- n- pentynyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- allylester
Prosedyren fra eksempel 20c ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 29b, og tillate første trinn å foregå ved romtemperatur. Syren ble utfelt som et hvitt fast stoff ved sur-gjøring med 3N HC1. Det andre trinn ble tillatt å foregå ved 40°C. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et svakt farget, fast stoff; mp=113,5-115°C; MS, m/e=298.
Elementæranalyse
Beregnet for c-j5<H>-|<gN>4°2<:>
C, 64,41; H, 6,08; N, 18,78
Funnet: C, 65,05; H, 6,17; N, 19,26
Eksempel 30
a. 4- etoksy- 6- metyl- 1-( cis- 2- pentenyl)- 1H- pyrazolo[ 3,4-b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19c ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 19b og 1-brom-cis-2-penten. Blandingen ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc:heksan (1:1) som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et ravgult fast stoff; tic, Rf=0,55, EtOAc:heksan (1:1).
b. 4- amino- 6- metyl- 1-( cis- 2- pentenyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19e ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 30a. Tittelforbindelsen ble oppnådd rå som en ravgul olje; tic, R^=0,39, silikagel, EtOAc:heksan (1:1).
c. 4- aminc— 6- metyl- 1-( cis- 2- pentenyl)- IH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- allylester
Prosedyren fra eksempel 20c ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 30b og surgjøring med 3N HC1 i stedet for eddiksyre. Karboksylsyren ble oppnådd som et hvitt fast stoff. I estrifiseringen, var temperaturen 50°C. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et svakt farget, fast stoff; mp=78-81°C; tic, Rf=0,33, silikagel, EtOAcrheksan (1:2); MS, m/e=300.
Elementæranalyse
Beregnet for c-|5H2oN4°2:
C, 63,98; H, 6,71; N, 18,66
Funnet: C, 63,72; H, 6,64; N, 18,60
Eksempel 31
a. 4- etoksy- 1-( 4- metoksybutyl)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etyl ester
Prosedyren fra eksempel 19c ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 19b og 1-brom-4-metoksybutan med reaksjonstid på 72 timer. Produktblandingen ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc:heksan (1:2) som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en klar olje; tic, R^=0,63, silikagel, EtOAc.
b. 4- amino- 1-( 4- metoksybutyl)- 6- metyl- IH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19e ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 31a. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff; tic, R^=0,48, silikagel, EtOAc:heksan (1:1). c. 4- amino- lr( 4- metoksybutyl)- 6- metyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- allylester- hydroklorid Prosedyren fra eksempel 19f ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 31b i 72 timers røring ved romtemperatur. Ved sur-gjøring med 3N HC1 falt karboksylsyren ut som et hvitt fast stoff. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff; mp=173-174°C; MS, m/e=318.
Elementæranalyse
Beregnet for c-j5H22N4°3<H>C1:
C, 54,15; H, 6,53; N, 15,79
Funnet: C, 53,91; H, 6,42; N, 15,79
Eksempel 32
a. 1- benzyl- 4- etoksy- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]- pyridin-5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19c ble fulgt ved å bruke 1,5 g (6,0 mM) av produktet fra eksempel 19b, 2,5 g (18 mM) K^ CO^, 1,24 g (7,23 mM) benzylbromid, og 10 ml DMF. En olje ble oppnådd som ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc:heksan (1:3) som elueringsmiddel. Det ønskede produkt ble isolert som en olje (1,40 g); tic, R^=0,84, silikagel, EtOAc:heksan (1:1), som krystalliserte ved henstand.
b. 4- amino- 1- benzyl- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- etylester
En løsning av 1,38 g (4,07 mM) av produktet fra eksempel 32a i 15 ml EtOH mettet med NH^, ble varmet i et trykk-kar ved 120 i 17 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc:heksan (1:1) som elueringsmiddel. Det ønskede produkt ble isolert som et hvitt fast stoff (0,82 g); tic, Rf=0,74, silikagel, EtOAc:heksan (1:1).
c. 4- amino- 1- benzyl- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- allylester
Prosedyren fra eksempel 19f ble fulgt ved å bruke 0,8 2 g (2,64 mM) av produktet fra eksempel 32b, 5 ml EtOH, o,21 g (5,25 mM) NaOH og 4,1 ml vann. Den rå karboksylsyren var et hvitt fast stoff som ble omsatt med 0,38 g (2,75 mM) K^ CO^, 0,32 g (2,66 MM) allylbromid, og 10 ml DMF. Det rå produkt,
en gul olje som krystalliserte ved henstand, ble oppløst i EtOAc, filtrert for å fjerne uoppløste stoffer, og fordampet til tørrhet. Resten ble omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi det ønskede produkt som hvite nåler; mp=107.5-108°C; tic, Rf=0,78, silikagel, EtOAc:Heksan (1:1).
Elementæranalyse
Beregnet for C18H18N4°2:
C, 67,07; H, 5,63; N, 17,38
Funnet: C, 66,83; H, 5,77; N, 17,56
Eksempel 33
a. 1-( 4- cyanobutyl)- 4- etoksy- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19c ble fulgt ved å bruke 1,1 g (4,4 mM) av produktet fra eksempel 19b, 2,5 g (18 mM) K2C03, 0,86 g (5,3 mM) 5-bromvaleronitril, og 8 ml DMF. Produktet var et hvitt fast stoff som ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc som elueringsmiddel. Det ønskede produkt ble isolert som et hvitt fast stoff (1,15 g) ; tic, R^=0,30, silikagel, EtOAc:heksan (1:1).
b. 4- amino- 1-( 4- cyanobutyl)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19c ble fulgt ved å bruke 1,15 g (3,48 mM) av produktet fra eksempel 33a, reaksjonen ble utført ved 100-120°C i 12 timer, til å gi en viskøs sirup som var homogen overfor tic, R^=0,21, silikagel, EtOAc:heksan (1:1). Det rå produkt ble ikke renset ved kromatografi, men ble over-ført fra trykk-karet i EtOH-løsning. Løsningen ble konsentrert til å gi en langsomt krystalliserende, viskøs sirup (1,25 g) ; tic, Rf=0,21, silikagel, EtOAc:heksan (1:1).
c. 4- amino- 1-( 4- cyanobutyl)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- allylester
Prosedyren fra eksempel 19f ble fulgt ved å bruke 1,64 g (5,44 mM) av råproduktet fra eksempel 33b, 10 ml EtOH, 0,37 g (9,25 mM) NaOH, og 3,7 ml vann. Den rå karboksylsyren, 1,28 g av et hvitt fast stoff, ble omsatt med 1,0 g (7,2 mM) K2C03'0,70 g (5,8 mM) allylbromid, og 10 ml DMF, til å gi 1,20 g av en viskøs olje. Denne oljen ble kromatografert over silikagel med EtOAc:heksan (1:1), noe som ga et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi 0,92 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller; mp=87,5-88,5°C.
Elementæranalyse
Beregnet for C^g<H>^<N>^<O>^
C, 61,33; H, 6,11; N, 22,35
Funnet: C, 61,00; H, 6,13; N, 22,71
Eksempel 34
a. 4- etoksy- 1-[ 4 - ( 1, 2- etylendioksy) pentyl]- 6- metyl- IH-pyrazolo [ 3 , 4- b3pyridin- 5- karboksylsyre- etylester Prosedyren fra eksempel 19c ble fulgt ved å bruke 6,6 0 g (26,5 mM) av produktet fra eksempel 19b, 19,3 g (140 mM) K2C03, 5,80 g (35,2 mM) 5-klor-2-pentanon-etylenketal, og 31 ml DMF, med følgende unntak: 2,4 g (16 mM) Nal ble tilsatt for å på-skynde reaksjonen, reaksjonen ble utført ved 40-4 5°C i 2 dager. Prosedyren ga en brun olje som ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc:heksan (1:1) som elueringsmiddel. Det ønskede produkt ble isolert som et hvitt fast stoff (6,25 g); mp=84-87°C; tic, Rf=0,27, silikagel, EtOAc:heksan (1:1).
b. 4- amino- 1-( 4-( 1, 2- etylendioksy) pentyl)- 6- metyl- 1H-pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre- etylester Prosedyren fra eksempel 19e ble fulgt ved å bruke 5,61 g (14,9 mM) av produktet fra eksempel 34a, med reaksjonen utført i 15 timer. Råproduktet, en langsomt krystalliserende sirup (5,20 g), trengte ingen kromatografisk rensing; tic, R^=0,19, silikagel, EtOAc:heksan (1:1).
c. 4- amino- 1-[ 4-( 1, 2- etylendioksy) pentyl]- 6- metyl- IH-pyrazolo [ 3 , 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre- allylester Prosedyren fra eksempel 19f ble fulgt ved å bruke 5,20 g (14,9 mM) av råproduktet fra eksempel 34b, 2,4 g (60 mM) NaOH, 33 ml EtOH og 24 ml vann, med reaksjonen utført ved 40-45°C i
3 dager. Produktet ble isolert etter fordamping av EtOH fra reaksjonsblandingen, samt surgjøring av den vandige rest med 10% HC1 og metting av den resulterende løsning med NaCl for å lette ekstraksjon av produktet. Det ble således isolert 4,74 g av den rå syre som et hvitt fast stoff, som ble videre omsatt véd å bruke 6,0 g (43 mM) K2C03, 2,31 g (19,1 mM) allylbromid og 30 ml DMF. Råproduktet, 5,48 g langsomt krystalliserende gul olje, var identisk ved tic, R^=0,32, silikagel, EtOAcrheksan (1:1), til en analytisk mengde fremstillet tidligere ved omkrystallisering fra toluen/heksan, som viste mp=49,5°C, og som ble analysert som følger:
Elementæranalyse
Beregnet for C-|8H24N4°4:
C, 59,99; H, 6,71; N, 15,55
Funnet: C, 59,98; H, 6,66; N, 15,45
Eksempel 35
4- amino- 6- metyl- 1 -( 4- okso- n- pentyl)- 1H- pyrazolo[ 3,4-b]-pyridin- 5- karboksylsyre- allylester
Til en løsning av ketalproduktet fra eksempel 34c
(5,48 g, 15,2 mM) i 32 ml MeOH ble satt 7 ml 10% HC1 og løsningen ble rørt ved romtemperatur under N. i 15 timer. Den resulterende hvite suspensjon ble avkjølt til 0 C, og mettet vandig Na2C03ble tilsatt inntil pH overskred 9. Produktet ble ekstrahert med EtOAc, og de kombinerte EtOAc-lag ble tørket over vannfri Na2SO^. Fordamping av løsningsmidlene ga en gul olje som ble løst i EtOAc og filtrert for å fjerne uoppløste forurensninger. Løsningsmidlet ble fordampet, og resten omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi 4,08 g lysebrune store krystaller. En annen omkrystallisering av 3,0 g av dette produktet fra metyl-tert-butyl-eter/heksan ga 2,78 g med hvite krystaller; mp=75-78°C.
Elementæranalyse
Beregnet for C^^ H^ q^^ O^ :
C, 60,75; H, 6,37; N, 17,71
Funnet: C, 60,50; H, 6,32; N, 17,78
Hydrokloridet ble fremstiLlet ved behandling av en EtOH-lø<g>ning av tittelforbindelsen med eterisk HCl. Omkrystallisasjon av utfellingen fra EtOH inneholdende en mindre mengde DMF/Et20, ga hvite krystaller; mp=189-192°C.
Elementæranalyse
Beregnet for C16H21<N>4°3C1:
C, 54,47; H, 6,00; N, 15,88
Funnet: C, 54,45; H, 5,98; N, 15,93
Eksempel 36
4- amino- 1-( 4- hydroksypentyl)- 6- met yl- 1H- pyrazolo[ 3,4-b]-pyridin- 5- karboksylsyre- allylester
Til en løsning av ketonproduktet fra eksempel 35 (0,94 g, 2,97 mM) i 9 ml absolutt EtOH, kjølt til 0°C, ble satt 0,23 g (6,08 mM) NaBH^. Løsningen ble rørt ved 0°C i 20 minutter, hvoretter overskuddet av borhydrid ble ødelagt ved forsiktig dråpevis tilsetning av mettet vandig ammoniumklorid. Blandingen ble tillatt å varmes til romtemperatur under røring. Etter 15 minutter ble mettet vandig Na2C03tilsatt inntil pH 9 ble indikert med et test-papir. Blandingen ble heilt i 10 ml vann, og blandingen ekstrahert med EtOAc inntil intet videre produkt var igjen i den organiske fase. Kombinerte ekstrakter ble tørket over vannfri natriumsulfat og fordampet til å gi en klar olje som ble oppløst i et minimum volum EtOH ved 0°C. Eterisk HC1 ble deretter tilsatt, og den resulterende utfelling ble samlet opp og omkrystallisert fra EtOH/Et 0 til å gi 0,75 g av hvite krystaller; mp=169-170C (dekomponerte).
Elementæranalyse
Beregnet for C16H22<N>4°3 " HC1:
C, 54,15; H, 6,53; N, 15,79
Funnet: C, 53,71; H, 6,52; N, 15,52
Eksempel 37
a. 4- amino- 6- mety1- 1-( 4- pentynyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19c ble fulgt ved å bruke 1,2 g (5,5 mM) av produktet fra eksempel 22a, 1,5 g (10,9 mM) kaliumkarbonat, 1,25 g (6,45 mM) 1-jod-4-pentyn og 10 ml DMF, med unntak av at reaksjonen ble utført ved 4 0-4 5°C i 22 timer. Oljeproduktet ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc:heksan som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble isolert som et hvitt fast stoff (0,66 g); tic, Rf=0,27, silikagel, EtOAc:heksan (1:1).
b. 4- amino- 6- metyl- 1-( 4- pentynyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- allylester
Prosedyren fra eksempel 19f ble fulgt ved å bruke 0,81 g (2,8 mM) av produktet fra eksempel. 37a, 0,23 g (5,7 mM) NaOH, 6 ml EtOH, og 2,3 ml vann. Det ble isolert 0,73 g av den rå syre som et hvitt fast stoff, som ble omsatt med 0,78 g (5,7 mM) kaliumkarbonat, 0,42 g (3,5 mM) allylbromid, og 6 ml DMF til å gi 0,81 g av produktet som et hvitt fast stoff, som ble kromatografert over en kort kolonne med silikagel med EtOAc. Produktet ble deretter omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi 0,75 g av hvite flak; mp=99,5°C.
Elementæranalyse
Beregnet for C^^ E^ qN^ O^ :
C, 64,41; H, 6,08; N, 18,78
Funnet: C, 64,42; H, 6,19; N, 18,97
Eksempel 38
a. 1- allyl- 4- etoksy- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19c ble fulgt ved å bruke 2,20 g (8,83 mM) av produktet fra eksempel 19b, 2,92 g (21,2 mM) kaliumkarbonat, og 10 ml DMF til å gi en olje som ble kromato-graf ert over silikagel med EtOAc:heksan (1:1). Tittelforbindelsen ble oppnådd som en svakt orange olje (1,26 g); tic, Rf=0,78, silikagel, EtOAc:heksan (1:1).
b. 1 - allyl- 4- amino- 6- mety1- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b3pyridin- 5-karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19e ble fulgt ved å bruke 1,2 g
(4,1 mM) av produktet fra eksempel 38a, med unntak av at det hvite, halvfaste råprodukt (1,1 g) ikke trengte kromatografisk rensing; tic, R^=0,63, silikagel, EtOAc:heksan (1:1).
c. 1- allyl- 4- amino- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- allylester
Prosedyren fra eksempel 19f ble fulgt ved å bruke 1,05 g (4,03 mM) av produktet fra eksempel 38b, 0,33 g (8,3 mM) NaOH, 10 ml EtOH og 3,3 ml vann, reaksjonsblandingen ble surgjort med 10% HC1 i stedet for eddiksyre. Det ble således oppnådd 0,85 g av den rå karboksylsyre som et svakt gulaktig fast stoff, som ble omsatt med 1,01 g (7,3 mM) kaliumkarbonat, 0,55 g (4,5 mM) allylbromid,'og 8 ml DMF. Råproduktet ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAcrheksan (1:1) som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble så oppnådd ved omkrystallisering fra toluen/heksan (0,66 g) som hvite nåler: mp=115,5°C.
Elementæranalyse
Beregnet for c-|4H-]6N4°2:
C, 61,75; H, 5,92; N, 20,57
Funnet: C, 61,59; H, 5,92; N, 20,35
Eksempel 39
a. 1 -( 3- butenyl)- 4- etoksy- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b 3 -
pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19c ble fulgt ved å bruke 2,23 g (8,95 mM) av produktet fra eksempel 19b, 2,63 g (19,1 mM) kaliumkarbonat, 1,38 g (10,2 mM) 4-brom-1-buten og 10 ml DMF, reaksjonen ble tillatt å gå i 8 timer, hvoretter nok 0,6 g
(4,4 mM) 4-brom-1-buten ble tilsatt og reaksjonen ble tillatt
å fortsette i enda 13 timer. Tittelforbindelsen ble oppnådd (1,71 g) som en viskøs olje; tic, Rf=0,80, silikagel, EtOAc:heksan (1:1).
b. 4- amino- 1-( 3- butenyl)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin-5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19e ble fulgt ved å bruke 1,71 g (5,64 mM) av produktet fra eksempel 39a, med unntak av at det gulaktige halvfaste produktet (1,5 g) ikke trengte kromato-graf isk rensing; tic, Rf=0,68, silikagel, EtOAc:heksan (1:1).
c. 4- amino- 1-( 3- butenyl)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin-5- karboksylsyre- allylester
Prosedyren fra eksempel 19f ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 39b til å gi et råprodukt som ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc:heksan (1:1) som elueringsmiddel. Omkrystallisering fra toluen/heksan ga tittelforbindelsen; mp=64,0-64,5°C.
Elementæranalyse
Beregnet for C^^ H^ qH^ O^ :
C, 62,92; H, 6,34; N, 19,57
Funnet: C, 62,74; H, 6,32; N, 1933
Eksempel 4 0
a. 4- etoksy- 6- metyl- 1-( 4- pentenyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin-5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19c ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 19b og 5-brom-1-penten, med unntak av at reaksjonen ble utført ved 50-60°C i 24 timer, og ved å bruke 2 molar ekvivalenter av brompentenet. Råproduktet ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc:heksan (1:4) som elueringsmiddel for å oppnå tittelforbindelsen som en klar olje; tic, Rf=0,45, silikagel, EtOAc:heksan (1:2).
b. 4- amino- 6- metyi- 1-( 4- pentenyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin-5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19e ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 4 0a til å oppnå tittelforbindelsen som en klar olje; tic, R^=0,63, silikagel, EtOAc:heksan (1:1), som langsomt krystalliserte ved henstand.
c. 4- amino- 6- metyl- 1-( 4- pentenyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin-5- karboksylsyre- allylester
Prosedyren fra eksempel 19f ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 4 0b. Omkrystallisering av produktet fra toluen/ heksan ga tittelforbindelsen som hvite krystaller; mp=62, 0-62,5°^
Elementæranalyse
Beregnet for C-|5H20N4°2:
C, 63,98; H, 6,71; N, 18,65
Funnet: C, 64,12; H, 6,74; N, 18,65
Eksempel 41
a. 1 -( 3- cyanopropy1)- 4- etoksy- 6- mety1- 1H- pyra zolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
En løsning av 4-klorbutyronitril (2,5 g, 24 mM) og Kl
(4,0 g, 24 mM) i 15 ml DMF ble varmet til 70°C med røring under nitrogen i 1 time. Finknust, -vannfri kaliumkarbonat (4,0 g, 29 mM) og produktet fra eksempel 19b (3,0 g, 12 mM) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 60-70°C i 7 timer, deretter i 16 timer ved 40-45°C. Blandingen ble heilt i 100 ml vann og ekstrahert med EtOAc inntil ikke mere produkt var tilstede i de organiske ekstrakter. De kombinerte ekstrakter ble tørket over vannfri MgSO^ og fordampet til å gi råprodukt som ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc:heksan (1:1) som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen (1,44 g) ble oppnådd som et hvitt fast stoff; mp=99°C, tic, R^=0,32, silikagel, EtOAc:heksan (1:1).
b. 4- amino- 1-( 3- cyanopropyl)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Prosedyren fra eksempel 19e ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 41a til å oppnå tittelforbindelsen som en gul sirup som langsomt krystalliserte ved henstand; tic, R^=0,17, silikagel, EtOAc:heksan (1:1).
c. 4- amino- 1-( 3- cyanopropyl)- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- allylester
Prosedyren fra eksempel 19f ble fulgt ved å bruke produktet fra eksempel 41b med unntak av at 4 molar ekvivalenter NaOH ble brukt ved en temperatur på 4 0-45°C for å få en blanding av karboksylsyre-intermediater, på grunn av delvis hydrolyse av nitrilgruppen. Denne blandingen ble ikke separert men ble omsatt videre til å gi en blanding av allylester-produkter. Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kromatografi av blandingen over silikagel, eluert med EtOAcrheksan (1:1), fulgt av omkrystallisering fra toluen/heksan til å gi hvite krystaller; mp=86,0°C
' Elementæranalyse
Beregnet for Cj j.H.j 7N^02:
C, 60,19; H, 5,72; N, 23,40
Funnet: C, 60,61; H, 5,61; N, 23,20
Eksempel 4 2
a. 4- etoksy- 6- metyl- 1-( 3- metyl- 2- butenyl)- IH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Forbindelsen fremstillet i eksempel 19b (2,0 g, 6,3 mM) ble oppløst i 35 ml tørr DMF. Knust vannfri kaliumkarbonat (2,6 g, 3 eq) ble tilsatt DMF-løsningen fulgt av tilsetning av 1-brom-3-metyl-but-2-en (1,5 ml, 2 eq). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer, heilt i 400 ml vann og ekstrahert to ganger med Et20, 100 ml hver gang. Ekstraktene ble kombinert og vasket to ganger med vann, 200 ml hver gang. Det organiske lag ble tørket over vannfri MgS04, filtrert og fordampet, noe som ga en mørk ravfarget væske som ble kromatografert over silikagel ved å bruke Et20:heksan (1:1) som elueringsmiddel. Det ønskede produkt ble isolert som et gult fast stoff (1,18 g);
tic, Rf=0,37, silikagel, Et20:heksan (1:1).
b. 4- amino- 6- metyl- 1-( 3- metyl- 2- butenyl)- 1H- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Forbindelsen fremstillet i eksempel 4 2a (3,0 g, 9,6 mM) ble reagert i samsvar med eksempel 19e. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra toluen, noe som ga det ønskede produkt (1,97 g) som et gråhvitt fast stoff; tic, Rf=0,44, silikagel, Et20:heksan (7:3) .
Elementæranalyse
Beregnet for ci5<H>2o<N>4°2<:>
C, 62,48; H, 6,99; N, 19,43
Funnet: C, 6 2,64; H, 6,94; N, 19,40
c. 4- amino- 6- metyl- 1-( 3- metyl- 2- butenyl)- 1H- pyrazolo[ 3,4-b]-pyridin- 5- karboksylsyre
Forbindelsen fremstillet i eksempel 4 2b (1,95 g, 6,8 mM) ble løst i 22 ml EtOH. En løsning av 1,1 g NaOH i 2 ml H20 ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 64°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, EtOH ble fordampet, og blandingen ble surgjort til pH 6 med 1N HCl-løsning. Produktet ble ekstrahert inn i CH2C12 og vasket med 50% saltvann-løsning. Det organiske lag ble tørket over vannfri MgSO^, filtrert og fordampet, noe som ga 1,29 g av et gråhvitt fast stoff; tic, Rf=0,33, silikagel, CH2Cl2:MeOH (5:1); mp=174-176°C.
d. 1- amino- 6- metyl- 1-( 3- metyl- 2- butenyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyre- allylester
Forbindelsen fremstillet i eksempel 42c (1,29 g, 5,0 mM) ble løst i 13 ml tørr DMF. En katalytisk mengde Kl og finknust kaliumkarbonat (1,03 g, 1,5 eq) ble tilsatt, fulgt av tilsetning av allylbromid (0,60 g, 1 eq). Reaksjonsblandingen ble kraftig rørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble filtrert, heilt i H20 og ekstrahert i Et20. Det organiske lag ble vasket flere ganger med H20, tørket over vannfri MgSO^, filtrert og fordampet, til å gi et fast stoff som ble kromatografert over silikagel ved å bruke Et20:heksan (3:2) som elueringsmiddel. Det ønskede produkt ble omkrystallisert fra heksan, deretter isolert som et hvitt fast stoff (1,01 g); tic, Rf=0,29, silikagel, Et20:heksan (3:2); IR (Nujol) 1710(s)cm~<1>; mp=76-78°C;<1>H-NMR (CDCl3, TMS, i delta-enheter):2,8 (singlet, 3H), 5,0 (dublett, 2H) og 7,9 (singlet, 1H).
Elementæranalyse
Beregnet for c-|6H2oN4°2:
C, 63,98; H, 6,71; N, 18,65
Funnet: C, 63,83; H, 6,86; N, 18,78
Eksempel 4 3
a. 1- brom- 3- metyl- 3- buten
Tittelforbindelsen ble fremstillet ved å blande 7/75 ml (75,0 mM) 3-metyl-3-buten-1-ol og 2,06 ml (25,5 mM) pyridin ved -4 0°C. For å opprettholde reaksjonstemperaturen under -30°C ble 2,40 ml (25,5 mM) fosfortribromid dråpevis langsomt tilsatt. Mekanisk røring var nødvendig fordi reaksjonsblandingen ble veldig tykk. Etter oppvarming til romtemperatur ble reaksjonsblandingen rørt i 3 timer, fortynnet med 20 ml Et20, vasket 3 ganger med H^O, 10 ml hver gang, og tørket over MgS04. Etter filtrering, ble de flyktige stoffer destillert. Produktet ble destillert til å gi 2.95 g (26,4%) av en fargeløs væske, bp=45°C ved 4 0 mm Hg.
b. 4- klor- 6- metyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre-etylester
En blanding av 10,0 g (37,4 mM) 4-klor-1-etyl-6-mety1-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre-etylester, fremstillet i samsvar med eksemplene 1b og 1c fra 5-amino-1-pentyl-pyrazol i stedet for 5-amino-1-pentyl-pyrazol, og 7,65 g (43 mM) N-brom-cuccinimid i 75 ml karbontetraklorid, ble opplyst med en sollampe og rørt under N2under forsiktig reflux i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert til å gi en orange rest som ble oppløst i 50 ml THF. 35 ml mettet vandig natriumkarbonat ble tilsatt, og blandingen ble rørt kraftig ved romtemperatur i 18 timer og deretter fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket med MgS04, filtrert og konsentrert til å gi et hvitt fast stoff som ble kromatografert over silikagel ved å bruke løsningsmiddelsystem av EtOAcrheksan (1:3) som élueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende detønskede produkt ble kombinert og konsentrert til å gi et hvitt fast stoff. Omkrystallisering av det faste stoffet fra toluen/heksan ga 4,88 g av den ønskede ester som hvite nåler, mp=156-157,5°C; tic, Rf=0,2, silikagel, EtOAc:heksan (1:3).
c. 4- klor- 6- metyl- 1-( 3- metyl- 3- butenyl)- 1H- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet ved tilsetning av 6,83 g (4 9,4 mM) knust vannfri K2C03og 3,95 g (16,5 mM) av produktet fra eksempel 4 3b til 4 0 ml DMF under N2, fulgt av tilsetning av 2,70 g (18,1 mM) av produktet fra eksempel 43a. Etter kraftig røring i 2,5 timer ble reaksjonsblandingen heilt over i 25 ml vann, ekstrahert med Et20, tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert til en brun olje. Oljen ble kromatografert over silikagel ved bruk av løsningsmiddelsystemet EtOAc:heksan (1:3) som elueringsmiddel til å gi 3,57 g (70%) av en klar olje; tic, Rf=0,7, silikagel, EtOAc.heksan (1:3).
d. 4- amino- 6- metyl- 1-( 3- metyl- 3- butenyl)- IH- pyrazolo-
3, 4- b pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
En løsning av 3,57 g (11,6 mM) av produktet fra eksempel 4 3c i 20 ml EtOH mettet med NH^ble varmet i et trykk-kar ved 100<Q>C i 10 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble konsentrert og residuet utgnidd med Et20 og filtrert. Filtratet ble tørket med MgS04, filtrert og konsentrert til å gi 3,34 g av tittelforbindelsen som et gråhvitt fast stoff; tic, R^=0,2, silikagel, EtOAc:heksan (1:3).
e. 4- amino- 6- metyl1-( 3- metyl- 3- butenyl)- 1H- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre
En løsning av 3,34 g (11,6 mM) av produktet fra eksempel 43d og 2,32 g (58,0 mM) NaOH i 15 ml MeOH og 10 ml vann ble varmet ved 4 0°C i 24 timer og deretter konsentrert på en rotasjonsfordamper. Resten ble tatt opp i 25 ml vann, vasket med Et20, og surgjort med eddiksyre, hvoretter en gråhvit utfelling ble dannet. Utfellingen ble oppsamlet, vasket med vann og luft-tørket til å gi 1,32 g (44%) av et gråhvitt fast stoff.
f. 4- amino- 6- metyl- 1-( 3- metyl- 3- butenyl)- 1H- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre- allylester
Til en rørt suspensjon av 1,04 g (7,49 mM) pulverisert K^ COy 1,30 g (4,99 mM) av produktet fra eksempel 43e, en katalytisk mengde Kl og 10 ml DMF ble dråpevis tilsatt 0,43 ml (4,99 mM) allylbromid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, tatt opp i vann, ekstrahert i Et20, vasket flere ganger med vann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert til en brun olje. Oljen ble kromatografert over silikagel ved å bruke EtOAc:heksan (1:3) som elueringsmiddel. Omkrystallisering fra heksan ga 0,90 g (60%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff; mp=68-69°C; tic, Rf=0,2, EtOAc:heksan (1:3).
Elementæranalyse
Beregnet for C, ,H„nN .0,.:
1bZv4Z
C, 63,98; H, 6,71; N, 18,65
Funnet: C, 63,80; H, 6,81; N, 18,70
Eksempel 44
a. 1-( 2- hydroksyety1) cyklopropy1- fenylsulf id
Til 75 ml THF ble satt 5,50 g (36,6 mM) cyklopropylfenyl-sulfid som var fremstillet i samsvar med B.M. Trost, Journal of the American Chemical Society, Vol. 99, side 3080 (1977). Løsningen ble kjølt til 0°C og 34,1 ml (43,9 mM) n-butyl-litium ble dråpevis tilsatt. Etter røring i 2 timer ble reaksjonsblandingen kjølt til -78°C og 5% Li2CuCl4, nylaget ved røring av 0,16 g (3,66 mM) litiumklorid og 0,25 g (1,83 mM) kobber(II)klorid i 2 ml THF i 5 minutter ved romtemperatur, ble tilsatt. Etter 5 minutters røring ble 2,20 ml (43,9 mM) kondensert etylenoksyd destillert inn i reaksjonsblandingen, som ble rørt 30 minutter ved -78°C, 1 time ved 0°C, og 1 time ved romtemperatur. Avbrudd med 50 ml H20 ble fulgt av ekstra-hering i Et20, tørking og konsentrering til en brunaktig olje. Oljen ble kromatografert over silikagel med EtOAc:heksan (3:17) som elueringsmiddel. Kugelrohrdestillasjon ga 5,28 g (77%) av en fargeløs olje; tic, Rf=0,2, silikagel, EtOAc:heksan (3:17); bp=85°C ved 0,2 mm Hg.
b. 2- cyklopropyletyl- alkohol
Til 90 ml kondensert NH^ i EtOH-bad ble satt 3,44 g (17,7 mM) av produktet fra eksempel 44a. Na (1,83 g, 79,7 mM) ble tilsatt i små biter på en slik måte at løsningen ble avfarget mellom hver bit som ble tilsatt. Etter røring i 1 time med blåfargen fra den siste tilsetning av natrium tilstede, ble en katalytisk mengde jern-nitrat tilsatt. Reaksjonsblandingen ble grå. 5,21 g (97,4 mM) fast NH4C1 ble forsiktig tilsatt sammen med 50 mlEt20. Fulgt av fordamping av NH^, ble H20 forsiktig tilsatt og reaksjonsblandingen ble gjort basisk med NaOH-pellets, ekstrahert i Et20, vasket en gang med 10% NaOH, vasket en gang til med mettet NaCl, tørket over Na2S04og destillert til å gi 1,23 g (80%) av en klar olje; bp=55°C ved 35 mm Hg.
c. 2- brometylcyklopropan
Til en ved romtemperatur holdt suspensjon av 19,1 g
(72,6 mM) trifenylfosfin og 12,6 g (90,8 mM) K2CC>3i 120 ml CH2C12ble tilsatt via en dryppetrakt, 3,72 ml (72,6 mM) Br2>Reaksjonen var eksoterm og utfelte PPh^Br^ PPh^Br^suspensjonen ble avkjølt til 0°C og 5,22 g (60,5 mM) av alkoholen fremstillet i eksempel 44b ble tilsatt. Etter røring i 2 timer ble 0,65 ml (19,3 mM) MeOH tilsatt for å ødelegge overskudds PPh3Br2. Pentan (100 ml) ble tilsatt for å felle ut trifenylfosfinoksyd. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet under reflux i 30 minutter, filtrert og de flyktige forbindelser destillert til å gi en fargeløs væske.
d. 4- klor- 6- metyl- 1-( 2- cyklopropyletyl)- 1H- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med prosedyren i eksempel 43c ved å bruke pyrazolopyridinproduktet fra eksempel 43b og brometylcyklopropanet fra eksempel 44c, noe som ga et 90% utbytte av produktet som en klar olje; tic, R^=0,6, silikagel, EtOAcrheksan (1:3).
e. 4- amino- 6- metyl- 1-( 2- cyklopropyletyl)- 1H- pyrazolo-[ 3/ 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med prosedyren i eksempel 43d ved å bruke produktet fra eksempel 44d med unntak av at reaksjonstiden ble utvidet til 15 timer. Aminoesteren ble oppnådd i 66% utbytte som en klar olje; tic, Rf=0,25, silikagel, EtOAc:heksan (1:3).
f. 4- aminc— 6- metyl- 1-( 2- cyklopropyletyl)- IH- pyrazolo-13, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med prosedyren i eksempel 43e ved å bruke aminoesteren fra eksempel 44e med unntak av at 10% HCl ble brukt for å surgjøre til pH 3, i stedet for iseddik. Tittelsyren ble oppnådd som et gråhvitt fast stoff i et 84% utbytte.
g. 4- amino- 6- metyl- 1-( 2- cyklopropyletyl)- 1H- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre- allylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med eksempel 34f ved å bruke produktet fra eksempel 44f. Tittelesteren ble oppnådd som et hvitt fast stoff; mp=81-83°C; tic, Rf=0,2, silikagel, EtOAc:heksan (1:3).
Elementæranalyse
Beregnet for C^^ Yi^^ i^ O^ i
C, 63,98; H, 6,71; N, 18,65
Funnet: C, 63,81; H, 6,68; N, 18,42
Eksempel 45
a. Etyl- 3- hydroksy- 4, 4, 4- trifluorbutyrat
En løsning av 19,31 g etyltrifluoracetoacetat (Fairfield Chemical) i 50 ml etylacetat ble hydrogenert ved 3 atmosfærer
i en Parr-rister over (0,5 g) PtC>2 som katalysator. De flyktige forbindelser ble fjernet og resten destillert under høyvakuum til å gi 14,75 g (76%) av tittelforbindelsen som et lavtsmeltende fast stoff. bp=4 7-4 9°C ved 0>1 mm Hg,
mp (ukorrigert)=omtrent 25°C.
b. Etyl- 4, 4, 4- trifluorbutenoat
Til en rørt løsning av 22,0 g (118 mM) av hydroksyesteren fremstillet i eksempel 45a og 18,4 ml (130 mM) trietylamin i 100 ml eter ved 0°C, ble satt 10,1 ml (130 mM) metansulfonylklorid. Reaksjonen ble rørt i 1 time ved 0°C, deretter fortynnet med et likt volum pentan og filtrert gjennom celitt. Løsningsmidlene ble fjernet ved romtemperatur: ingen varme ble anvendt. Den gjenværende olje ble løst i eter og kjølt til 0°C. Under mekanisk røring ble 21,2 ml (142 mM) 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]undek-7-en tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og rørt 3 timer. Den gule rest ble oppløst ved tilsetning av 1 % vandig HC1 og løsningen ekstrahert med eter. Den organiske fase ble vasket med 10% HC1, CuSO^, og mettet natriumklorid, deretter tørket over magnesiumsulfat og filtrert. De flyktige forbindelsene ble fjernet. Tittelesteren ble destillert til å gi 15,8 g (79,7%) av fargeløs væske, bp=115-120°C.
c. 4, 4, 4- trifluorsmørsyre.
En løsning av 20,6 g (123 mM) umettet ester fremstillet i eksempel 45b i 10 ml absolutt etanol ble tilsatt en rørt løsning av 2,53 g (66,9 mM) natriumborhydrid i 250 ml absolutt etanol ved 0°C. Blandingen ble holdt ved romtemperatur i 1,5 timer. Natriumhydroksyd, 12,3 g (308 mM), i 20 ml H20 ble tilsatt og blandingen varmet ved 4 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, tatt opp i H20, vasket med eter, fulgt av mettet natriumklorid, deretter brakt til en pH på 1 med 10% vandig HCl-løsning, og ekstrahert, i eter. Eterlaget ble vasket med mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. De flyktige forbindelsene ble fjernet, fulgt av destillasjon under høyvakuum til å gi 14,1 g (82%) av et lavtsmeltende fast stoff, bp=4 5°C ved 0,10 mm Hg;
mp omtrentlig 25°C.
d. 4, 4 , 4- trifluorbutanol
36,0 g (255 mM) av karboksylsyren fremstillet i eksempel 45c ble dråpevis tilsatt en rørt suspensjon av 11,6 g (306 mM) av litiumaluminiumhydrid i 300 ml Et20 ved -78°C. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen tillatt å varmes til romtemperatur og rørt nok 18 timer. Etter å ha blitt avkjølt til 0°C ble reaksjonen avbrutt ved tilsetning av fast natriumsulfat-dekahydrat. Reaksjonsblandingen ble filtrert og de faste stoffer ble samlet opp og vasket med Et20. Det kombinerte organiske materiale inklusive filtrat og vaskevann, ble konsentrert til å gi 43,6 g av denønskede alkohol som en fargeløs væske.
e. 1- brom- 4, 4, 4- trifluorbutan
5,23 ml (102 mM) brom ble dråpevis tilsatt til en rørt løsning av 26,7 g (102 mM) av trifenylfosfin i 170 ml metylenklorid. En utfelling ble dannet. 10,8 g (85 mM) av alkoholen fremstillet i eksempel 4 5d ble dråpevis tilsatt den resulterende rørte suspensjon avkjølt til 0°C. Den resulterende løsning ble rørt ved 0°C i 2 timer. 0,69 ml MeOH ble tilsatt fulgt av omtrent 125 ml pentan, hvoretter en utfelling ble dannet. Den resulterende blanding ble refluxert i 30 minutter, deretter avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert forsiktig og resten destillert til å gi 7,22 g av den ønskede bromforbindelse som en fargeløs væske; bp=55°C ved 100 mm Hg.
f. 4- klor- 6- metyl- 1-( 4, 4, 4- trifluor- n- butyl)- 1H- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med eksempel 43c ved å bruke pyrazolopyridin fra eksempel 43b og bromtri-fluorbutanet fra eksempel 4 5b til å gi et 68% utbytte av produktet som en klar olje; tic, R^=0,6, silikagel, EtOAc:heksan (1:3).
g. 4- amino- 6- metyl- 1-( 4, 4, 4- trifluor- n- butyl)- 1H- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med eksempel 44e ved å bruke produktet fra eksempel 45f. Aminoesteren ble oppnådd som en klar olje; tic, R^=0,25, silikagel, EtOAc:heksan (1:3).
h. 4- amino- 6- metyl- 1-( 4, 4, 4- trifluor- n- butyl)- 1H- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med eksempel 44f ved å bruke aminoesteren fra eksempel 45g med det unntak at varming ble gjort i 5 timer ved 45°C. Tittelsyren ble oppnådd som et hvitt fast stoff i 58% utbytte.
i. 4- amino- 6- metyl- 1-( 4, 4, 4- trifluor- n- butyl)- 1H- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre- allylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med prosedyren i eksempel 4 3f ved å bruke produktet fra eksempel 45h. Tittelallylesteren ble oppnådd som et hvitt fast stoff; mp=85-87°C; tic, Rf=0,2, silikagel, EtOAc:heksan (1:3).
Elementæranalyse
Beregnet for C1^ R^7N402F3:
C, 52,77; H, 5,02; N, 16,41
Funnet: C, 52,58; H, 5,25; , N, 16,48
Eksempel 46
a. 5, 5, 5- trifluorvaleronitril
Til en rørt løsning av 6,40 g (50,3 mM) 4,4,4-trifluorbutanol, fremstillet i eksempel 45d, og 7,71 ml (55,3 mM) trietylamin i 1,50 ml Et20 ved 0°C under N2, ble dråpevis tilsatt 4,28 ml (55,3 mM) metansulfonylklorid. En hvit utfelling ble dannet og ble rørt 60 minutter ved 0°C. Et likt volum pentan ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt, fulgt av konsentrering på en rotasjonsfordamper uten varme. Det rå mesylat ble blandet med 8,19 g (126 mM)
KCN og katalytisk Kl i 150 ml dimetylsulfoksyd ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet til 80°C
i 3 timer, ble dyp orange av farge, og tyknet. Etter avkjøling ble den orange gel heilt i 100 ml rørt E^ O, ekstrahert i Et20, vasket med mettet NaCl, tørket over MgSO^, filtrert og flyktige stoffer destillert. Den rå flytende rest var 5,12 g (75%).
b. 5, 5, 5- trifluorpentansyre
Tittelforbindelsen ble fremstillet ved å tilsette 50 ml konsentrert H2S04 til 50 ml destillert H20, avkjøling til 50°C, fulgt av dråpevis tilsetning av 6,85 g (50,3 mM) av produktet fra eksempel 46a. Reaksjonsblandingen ble varmet under reflux i 24 timer, avkjølt, heilt i 120 ml isvann, gjort basisk med fast vannfri Na^O^, vasket med Et20, surgjort med 10% HC1, ekstrahert inn i Et20, tørket over MgSO^, filtrert og de flyktige forbindelser ble destillert til å gi 3,67 g (47%) av en fargeløs væske.
c. 5, 5, 5- trifluorpentanol
3,67 g (23,6 mM) av produktet fra eksempel 46b i 5 ml Et20 ble langsomt tilsatt via en kanyle til en mekanisk rørt suspensjon av 0,99 g (26,0 mM) litiumaluminiumhydrid i 25 ml vannfri Et20 ved -78°C. Etter at tilsetningen var fullført,
ble reaksjonsblandingen varmet til romtemperatur, rørt 24 timer og deretter avbrutt ved 0°C med fast Na2S04*10H2O inntil den ble hvit. Den hvite utfellingen ble filtrert og vasket med Et20. De flyktige stoffer ble destillert til å gi en fargeløs væske som ble destillert, noe som ga 2,45 g (73%) av en fargeløs væske, bp=70°C ved 4 0 mm Hg.
d. 1- brom- 5, 5, 5- trifluorpentan
Til en løsning holdt ved romtemperatur inneholdende 5,46 g (20,8 mM) trifenylfosfin i 35 ml CH2Cl2 ble tilsatt via en dryppetrakt 1,07 ml (20,8 mM) brom. PPh^Br^suspensjonen ble avkjølt til 0°C, fulgt av dråpevis tilsetning av 2,45 g
(17,35 mM) av produktet fra eksempel 46c. Etter røring i
2 timer ble 0,13 ml (3,86 mM) MeOH tilsatt for å ødelegge overskudd PPh^Br^ Et likt volum pentan ble tilsatt for å felle ut trifenylfosfinoksyd. Reaksjonsblandingen ble varmet under reflux i 30 minutter, filtrert og destillert til å gi 2,62 g (74%) av en fargeløs væske, bp=70°C ved 50 mm Hg.
e. 4- klor- 6- metyl- 1-( 5, 5, 5- trifluor- n- pentyl)- 1H- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med eksempel 43c ved å bruke pyrazolopyridinet fra eksempel 43b og produktet fra eksempel 46d til å gi 70% utbytte av tittelproduktet som en klar olje; tic, R^=0,6, silikagel, EtOAc:heksan (1:3).
f. 4- amino- 6- metyl- 1-( 5, 5, 5- trifluor- n- pentyl)- 1H- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre- etylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med prosedyren i eksempel 43d ved å bruke produktet fra eksempel 46e med unntak av at reaksjonstiden ble utvidet til 12 timer. Aminoesteren ble oppnådd i 94% utbytte som en klar olje; tic, R^=0,25, silikagel, EtOAc:heksan (1:3).
g. 4- amino- 6- metyl- 1-( 5, 5, 5- trifluor- n- pentyl)- 1H- pyrazolo-[ 3, 4- b3pyridin- 5- karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med eksempel 45e ved å bruke aminoesteren fra eksempel 46f. Tittelsyren ble oppnådd som et hvitt fast stoff.
h. 4- amino- 6- metyl- 1 - ( 5, 5., 5- trif luor- n- pen tyl) - 1H- pyrazolo-C 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre- allylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet i samsvar med eksempel 43f ved å bruke produktet fra eksempel 46g. Tittelesteren ble oppnådd som et hvitt fast stoff i 69% utbytte, mp=64-65°C; tic, Rf=0,25, silikagel, EtOAc:heksan (1:3).
Elementæranalyse
Beregnet for c-| 6Hi gN4°2F3 :
C, 54,06; H, 5,39; N, 15,76
Funnet: C, 53,44; H, 5,49; N, 16,25
Eksempel 4 7
4- amino- 6- mety1- 1- pentyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre- fenylester
Produktet fra eksempel 2a ble fremstillet fra 1,5 g (5,7 mM) av den korresponderende aminosyre som i eksempel 2a, og ble deretter suspendert i 15 ml CH Cl . Til den rørte isbad-avkjølte suspensjon ble satt 2,7 g (28,7 mM) fenol og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter fjerning av CH2C12ble resten gjort basisk med en mettet løsning av Na2C03, produktet ble ekstrahert med EtOAc, og EtOAc-laget ble vasket suksessivt med vandig NaOH-løsning og vann. Etter tørking over MgS04ble det organiske lag filtrert og konsentrert til å gi 1,64 g fenylester som et hvitt fast stoff som ble oppløst i Et20 og omdannet til hydrokloridsaltet som et hvitt fast stoff ved tilsetning av HC1 i Et20; mp=128-129°C.
Elementæranalyse
Beregnet for C19H22<N>4°2 "<H>C1:
C, 60,87; H, 6,18; N, 14,94; Cl, 9,46
Funnet: C, 60,73; H, 6,22; N, 14,88; Cl, 9,60
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et pyrazolot3,4-b]-pyridin med formel:
i hvilken
R er alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, alkyl i hvilken er innsatt en divalent gruppe valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, eller alkyl substituert med en hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino, cyano, okso, ketal,
hemiketal, acetal eller hemiacetal-gruppe, eller med ett eller flere halogenatomer;
3
R er hydrogen eller alkyl;
R 4er.hydrogen, alkyl, hydroksysubstituert alkyl eller oksosubstituert alkyl;
R"* er alkenyl, alkynyl, hydroksyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, halogenalkenyl, arylalkyl, arylalkenyl eller aryl;
og
R^ er hydrogen eller alkyl,
eller et N-oksyd i 7-posisjonen i pyrazolo[3,4-b]pyridinring-systemet, eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved :a) estrifisere en karboksylsyre med formel (VIII):
med en forbindelse med formelen LG-R 5, i hvilken LG er en utgående gruppe, i nærvær av et syrebindende middel;
b) omsette et syrehalogenid av en syre med formelen (VIII), eller et syreaddisjonssalt av nevnte syrehalogenid med en alkohol med formelen R^OH;
c) i det tilfelle hvor R^ er et oksoalkylradikal, hydrolysere under sure betingelser den korresponderende forbindelse med formel (I) i hvilken R i er et alkylradikal som er substituert med en ketal, hemiketal, acetal eller hemiacetal-gruppe;
d) i tilfelle hvor R 1 er et hydroksyalkylradikal, redusere den korresponderende forbindelse med formel (I), i hvilken R er et oksoalkylradikal;
e) omsette en halogenforbindelse med formelen (X):
i hvilken X er halogen med et amin med formelen R 4Niv-ellerf) omsette en forbindelse med formelen (IX):
4 5 i hvilken Q er HNR og R er en betydning av R med en forbindelse med formel R 1 -Cl, R 1 -^Br eller R 1-I.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, i hvilke
R <1> er rett eller forgrenet alkylkjede med 1 til 10
karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer,
cykloalkylalkyl med 4 til 12 karbonatomer, alkenyl eller alkynyl med 3 til 10 karbonatomer, arylalkyl med 7 til 12 karbonatomer; rett eller forgrenet alkylkjede med 1 til 10 karbonatomer, i hvilket skjelett det er innsatt en oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl divalent gruppe, eller rett eller forgrenet alkylkjede med 1 til 10 karbonatomer substituert med en hydroksy, amino, 1 til 6 karbonalkylamino, 2 til 12 karbondialkyl-amino, cyano, okso, ketal, hemiketal, acetal eller hemiacetal-gruppe, i hvilken alkylgruppen eller en av ketal, hemiketal, acetal eller hemiacetal-gruppene hver har 1 til 6 karbonatomer, eller med_en eller flere av klor, brom, jod eller fluor-grupper;
R 3 er hydrogen eller rett eller forgrenet alkylkjede med 1 til 6 karbonatomer;
R 4 er hydrogen, rett eller forgrenet alkylkjede med 1 til 10 karbonatomer, eller rett eller forgrenet alkylkjede med 1 til 10 karbonatomer substituert med en hydroksy-eller oksogruppe;
R^ er rett eller forgrenet alkenylkjede med 3 til 7 karbonatomer, rett eller forgrenet alkynylkjede med 3 til 7 karbonatomer, hydroksy(rett eller forgrenet kjede)alkyl med 1 til 7 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, cykloalkylalkyl med 4 til 10 karbonatomer, alkoksy(rett eller forgrenet kjede)alkyl med 2 til 10 karbonatomer, rett eller forgrenet alkylkjede med 2 til 7 karbonatomer substituert med en eller flere halogenatomer, rett eller forgrenet alkenylkjede med 3 til 7 karbonatomer substituert med en eller flere halogenatomer, aryl(rett eller forgrenet kjede)alkyl med 6 til 10 karbonatomer i aryldelen og 1 til 7 karbonatomer i alkyldelen, aryl (rett eller forgrenet kjede)alkenyl med 6 til 10 karbonatomer i aryldelen og 3 til 7 karbonatomer i alkenyldelen, eller fenyl; og R <6> er hydrogen eller rett eller forgrenet alkylkjede med 1 til 8 karbonatomer.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1,
i hvilken
R <1> er alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl,
alkynyl eller arylalkyl;
R 3 er hydrogen eller alkyl;
R 4 er hydrogen, alkyl, hydroksysubstituert alkyl, aldehyd-
substituert alkyl eller ketosubstituert alkyl;
R <5> er alkenyl, alkynyl, hydroksyalkyl, cykloalkyl, cyklo
alkylalkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, halogenalkenyl, arylalkyl eller arylalkenyl;
R <6> er hydrogen eller alkyl, eller et N-oksyd i 7-posisjonen
til pyrazolo[3,4-b]pyridinringsystemet, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1, i hvilken det er en fri base i 7-posisjonen.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1,
i hvilken
R <1> er (3-7C)alkyl, cykloalkylalkyl med ikke mer enn 7
karbonatomer, (3-7C)alkenyl, (3-7C)alkynyl eller fenyl-(1-3C)alkyl, eller (3-7C)alkyl i hvilken er innsatt en divalent gruppe valgt fra oksygen, svovel, sulfinyl og sulfonyl, eller (3-7C)alkyl til hvilken det er bundet en hydroksy-, cyano-, okso-, ketal- eller trifluormetyl-substituent;
3
R er hydrogen;
4
R er hydrogen;
R <5> er (3-7C)alkenyl, (3-7C)alkynyl, cykloalkylalkyl eller
alkoksyalkyl med ikke mer enn 7 karbonatomer totalt, halogen(3-7C)alkenyl, fenyl(1-3C)alkylfenyl, (3-7C)-alkenyl eller fenyl;
og
R <6> er hydrogen eller (1-3C) alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1,
hvilken forbindelse er:
4-amino-6-mety1-1-pentyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre-cyklopropylmetylester.
4-amino-1-(4-cyanobuty1)-6-metyl-1H-pyra zolo[ 3 ,4 -b ] - pyridin-5-karboksylsyre-allylester, eller
4-amino-6-metyl-1-(4-okso-n-pentyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-5-karboksylsyre-allylester,
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1,
hvilken forbindelse er:
4-amino-6-metyl-1-(4-pentynyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre-allylester,
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8217258 | 1982-06-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO832151L true NO832151L (no) | 1983-12-16 |
Family
ID=10531037
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO832151A NO832151L (no) | 1982-06-15 | 1983-06-14 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo-pyridin-derivater |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4552883A (no) |
EP (1) | EP0096995A3 (no) |
JP (1) | JPS5951283A (no) |
AU (1) | AU1561083A (no) |
DK (1) | DK276383D0 (no) |
ES (1) | ES523282A0 (no) |
FI (1) | FI832148L (no) |
GR (1) | GR79197B (no) |
NO (1) | NO832151L (no) |
NZ (1) | NZ204569A (no) |
PT (1) | PT76862B (no) |
ZA (1) | ZA834052B (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8425104D0 (en) * | 1984-10-04 | 1984-11-07 | Ici America Inc | Amide derivatives |
GB8610981D0 (en) * | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Ici America Inc | Quinoline amides |
JP2002508324A (ja) * | 1997-12-13 | 2002-03-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてのピラゾロ[3,4−b]ピリジンの使用 |
US20030220646A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-11-27 | Thelen Sarah L. | Method and apparatus for reducing femoral fractures |
ES2391472T3 (es) * | 2005-12-20 | 2012-11-27 | Astrazeneca Ab | Derivados de cinnolina sustituidos como moduladores del receptor de GABAA y método para su síntesis |
US7465795B2 (en) * | 2005-12-20 | 2008-12-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
JP2007198640A (ja) * | 2006-01-25 | 2007-08-09 | Tigers Polymer Corp | 断熱ダクト用ジョイント |
AR067028A1 (es) * | 2007-06-19 | 2009-09-30 | Astrazeneca Ab | Compuestos y usos de los mismos 849 |
EP2552207B1 (en) | 2010-04-02 | 2019-08-21 | Firmenich Incorporated | Sweet flavor modifier |
MX336378B (es) | 2011-08-12 | 2016-01-15 | Senomyx Inc | Modificador del sabor dulce. |
CA2963901A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Senomyx, Inc. | Substituted 4-amino-5-(cyclohexyloxy)quinoline-3-carboxylic acids as sweet flavor modifiers |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3849411A (en) * | 1969-06-16 | 1974-11-19 | Squibb & Sons Inc | Hydrazones of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters |
BE787249A (fr) * | 1971-08-05 | 1973-02-05 | Squibb & Sons Inc | Derives amino d'acides pyrazolopyridine carboxyliques, leurs esters et les sels de ces composes, ainsi que leurs procedes de preparation |
US4364948A (en) * | 1981-09-28 | 1982-12-21 | Ici Americas Inc. | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds |
-
1983
- 1983-05-19 US US06/496,259 patent/US4552883A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-27 EP EP83303095A patent/EP0096995A3/en not_active Withdrawn
- 1983-06-03 ZA ZA834052A patent/ZA834052B/xx unknown
- 1983-06-03 GR GR71560A patent/GR79197B/el unknown
- 1983-06-08 AU AU15610/83A patent/AU1561083A/en not_active Abandoned
- 1983-06-14 NZ NZ204569A patent/NZ204569A/en unknown
- 1983-06-14 FI FI832148A patent/FI832148L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-06-14 NO NO832151A patent/NO832151L/no unknown
- 1983-06-14 PT PT76862A patent/PT76862B/pt unknown
- 1983-06-14 JP JP58105100A patent/JPS5951283A/ja active Pending
- 1983-06-15 DK DK2763/83A patent/DK276383D0/da not_active Application Discontinuation
- 1983-06-15 ES ES523282A patent/ES523282A0/es active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0096995A2 (en) | 1983-12-28 |
JPS5951283A (ja) | 1984-03-24 |
ZA834052B (en) | 1984-04-25 |
PT76862A (en) | 1983-07-01 |
ES8504189A1 (es) | 1985-02-16 |
PT76862B (en) | 1986-01-10 |
GR79197B (no) | 1984-10-22 |
EP0096995A3 (en) | 1984-12-05 |
FI832148A0 (fi) | 1983-06-14 |
NZ204569A (en) | 1985-07-12 |
US4552883A (en) | 1985-11-12 |
FI832148L (fi) | 1983-12-16 |
ES523282A0 (es) | 1985-02-16 |
DK276383D0 (da) | 1983-06-15 |
AU1561083A (en) | 1983-12-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4563525A (en) | Process for preparing pyrazolopyridine compounds | |
DE69609371T2 (de) | Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
US5607936A (en) | Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists | |
JPH04235974A (ja) | 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
TWI568737B (zh) | 作為pde2抑制劑之經取代的5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺化合物 | |
DD213217A5 (de) | Verfahren zur herstellung von beta-carbolinen | |
NO832151L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo-pyridin-derivater | |
JPH01500834A (ja) | アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途 | |
NO744183L (no) | ||
DE60001138T2 (de) | Polycyclische Azaindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
EP2109611B1 (en) | 7-azaindole derivatives and their use in the inhibition of c-jun n-terminal kinase | |
EP0094175B1 (en) | Pyrazolopyridine compounds | |
Yadav et al. | Synthesis of β-carboline-fused 1, 4-oxazepines and their assessment as antiplasmodial agents | |
RU2090565C1 (ru) | Рацемические или оптически активные пергидро-1h-пиридо(1,2-а) пиразины или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
JPH0322390B2 (no) | ||
Raiman et al. | A convenient approach to the synthesis of 2-(2-aminoethyl) pyrroles and their heterocyclization into hydrogenated pyrrolopyridines and related pyrroloindolizines | |
US4705793A (en) | Pyrazolo[3,4-b]pyrrolo[3,4-e]pyridine-5(1H)-one and 1-H-pyrazolo[3,4-b][1,6]naphthyridine-5(6H)-one derivations, useful as anti-anxiety agents | |
EP0187711B1 (en) | Octahydroindolizine compounds useful as analgesics | |
US3833594A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters | |
NO844376L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-cykloalkanon-derivater | |
DD252376A5 (de) | Verfahren zur herstellung von hexohydro-(1)-benzo-(pyrane und thiopyrano)-4,3-c)pyridinen | |
SU906379A3 (ru) | Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидинов или их солей,или их оптически активных изомеров | |
DE60212357T2 (de) | Pyrrolderivate zur behandlung von durch cytokine vermittelte krankheiten | |
EP0232675B1 (de) | 5-Aminoalkyl-Beta-Carbolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
CS226743B2 (en) | Method of preparing new 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo (4,3-e)pyrido (3,2-b) l,4)diazepin-10-ones |