JP2002508324A - サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてのピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの使用 - Google Patents

サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてのピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの使用

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Abstract

(57)【要約】 サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての使用のための式(Ｉ)： 【化１】 (式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)mであり；Ｙは、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；Ｒ 1は、水素または低級アルキルであり；Ｒ2は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＮＲ4Ｒ5であり；Ｒ3は、水素または低級アルキルであり；Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリールであり；Ｒ5は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリールであり；およびｍは、０、１または２である)の化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩。式(Ｉ)の化合物はプロテインキナーゼ阻害剤であり、増殖性疾患、例えば、癌、炎症および関節炎の処置および予防に有用である。これらの化合物はまた、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心臓血管疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の要約 本発明はサイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての式：
【化２】 の化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩の使用に関する。式(Ｉ)および
明細書中において、記号は下記：
【０００２】 Ｘは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)mであり； Ｙは、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり； Ｒ1は、水素または低級アルキルであり； Ｒ2は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア リールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアル
キル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｎ
Ｒ4Ｒ5であり； Ｒ3は、水素または低級アルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール
であり； Ｒ5は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、ア ルキルヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール
であり； ｍは、０、１または２である を意味する。
【０００３】 発明の開示 式Ｉの化合物はプロテインキナーゼ阻害剤であり、増殖性疾患、例えば、癌、
炎症および関節炎の処置および予防に有用である。これらの化合物はまた、アル
ツハイマー病などの神経変性疾患、心臓血管疾患、ウイルス性疾患および真菌性
疾患の処置に有用である。
【０００４】 本発明はサイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての式Ｉの化合物の使用方法を
提供するものであり、これらの化合物は増殖性疾患、例えば、これに限定される
ものではないが、癌、アルツハイマー病、関節炎、炎症および心臓血管疾患の処
置に活性を有する。本発明はまた、これらの化合物を採用する医薬組成物に関す
る。
【０００５】 本発明の化合物を記述するために用いられる種々の用語の定義を下記に列挙す
る。これらの定義は(特に具体的な例で限定しない限り)明細書中で、個々にまた
はより大概念の基の一部として用いられるときの用語に適用される。
【０００６】 原子価に満たないヘテロ原子には原子価を満たす水素原子があるものとするこ
とに注意されるべきである。 カルボン酸陰イオンは陰電気を帯びた基、−ＣＯＯ-をいう。
【０００７】 用語「アルキル」または「アルク」は、特に断らない限り、１〜１２の炭素原子を
含む１価のアルカン(炭化水素)からの残基をいう。用語「低級アルキル」は、１〜
６個の炭素原子のアルキル基をいう。アルキル基は所望により置換されることあ
る、直鎖状または分枝状または環状飽和炭化水素基をいう。置換されるときは、
アルキル基は、置換可能ないずれかの部位で、Ｒとして定義された４個までの置
換基で置換され得る。アルキル基がアルキル基で置換されていると言われるとき
は、これは「分枝状アルキル基」と換えて用いられ得る。非置換の基の例として、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル 、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ド
デシルなどが含まれる。置換基の例としては、これに限定されないが、１つまた
はそれ以上の下記の基：ハロ(例えば、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)、ハロアルキル(例え ば、ＣＣl3またはＣＦ3)、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルＳ(О)m(m＝ ０,１,２)、ヒドロキシ、カルボキシ(−ＣＯＯＨ)、アルキルオキシカルボニル(
−ＣООＲ')、アルキルカルボニルオキシ(−ＯＣＯＲ')、アミノ(−ＮＨ2)、第
四級窒素、カルバモイル(−ＮＨＣＯＯＲ'−または−ＯＣＯＮＨＲ'−)、ウレア
(−ＮＨＣＯＮＨＲ'−)またはチオール(−ＳＨ)、シアノまたはニトロを挙げる ことができる。定義されているアルキル基はまた、１個またはそれ以上の炭素−
炭素二重結合または1個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含んでいてもよ い。
【０００８】 用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭
素二重結合を含む直鎖状、分枝状または環状の炭化水素基をいう。
【０００９】 用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭
素三重結合を含む直鎖状、分枝状または環状の炭化水素基をいう。
【００１０】 シクロアルキルは、炭素原子間の１つおきすなわち共役二重結合のない、３〜
１５個の炭素原子を含むアルキル基の１種である。１〜４個の環を含んでいても
よい。非置換のこのような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。置換基の例としては１個またはそれ以
上の下記の基：ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオを含む。
【００１１】 用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」は、この明細書中で用いられるとき、
それぞれ酸素結合(-Ｏ-)またはイオウ結合(-Ｓ-)で結合した上記のアルキル基を
いう。
【００１２】 用語「アルキルオキシカルボニル」は、この明細書中で用いられるとき、カルボ
ニル基と結合したアルコキシ基をさす。アルコキシカルボニル基は、式：-Ｃ(Ｏ
)ＯＲ(式中、Ｒは直鎖状または分枝状Ｃ1-6アルキル基)によって示される。
【００１３】 用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基と結合したアルキル基をいう。
【００１４】 用語「アルキルカルボニルオキシ」は、この明細書中で用いられるとき、酸素結
合で結合したアルキルカルボニル基をいう。
【００１５】 用語「アリールアルキル」は、この明細書中で用いられるとき、上記のアルキル
基と結合した芳香環をさす。
【００１６】 用語「アリール」は、単環または二環の芳香環、例えば、フェニル、置換フェニ
ルなど、および縮合基、例えば、ナフチル、フェナンスレニルなど、をいう。す
なわち、アリール基は少なくとも６個の原子を有する１個の環を含み、このよう
な環が５個まで存在し、２２個までの原子を含み、隣接炭素原子または適当なヘ
テロ原子間に１つおきの(共役している)二重結合を有する。アリール基は所望に
より、これに限定されないが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、
カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロ
メチル、アミノ、シクロアルキル、シアノ、アルキルＳ(Ｏ)m(ｍ＝０、１、２) またはチオールを含む１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
【００１７】 用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子、Ｏ、ＳまたはＮを含
む、５または６員の原子を有する単環の芳香族炭化水素基、または８〜１０個の
原子を有する二環の芳香族基であり、そこでは炭素または窒素原子が付加部位で
あり、１個または２個のさらなる炭素原子が所望により、ＯまたはＳから選ばれ
るヘテロ原子によって置換されていてもよく、また、１〜３個のさらなる炭素原
子が所望により、窒素ヘテロ原子で置換されていてもよく、上記ヘテロアリール
基は明細書に記載のように、所望により置換されていてもよい。ヘテロアリール
基の例としては下記の基：チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、イミダゾ
リル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル
、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、
ピリミジナル、トリアジニルアゼピニル、インドリル、イソインドリル、キノリ
ニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾフラザニルおよびテトラヒドロピラニ
ルを挙げることができる。置換基の例として、１個またはそれ以上の下記の基：
ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、
アミノ、アルキルＳ(Ｏ)m(ｍ＝０、１、２)またはチオールを挙げることができ る。
【００１８】 用語「ヘテロアリーリウム」は、第四級の窒素原子および陽性電荷を有するヘテ
ロアリール基をいう。
【００１９】 用語「ヘテロシクロアルキル」は、環中の炭素原子の１個が、Ｏ、ＳまたはＮか
ら選ばれるヘテロ原子によって置き換わり、３個までのさらなる炭素原子が上記
のヘテロ原子によって置き換わっていてもよいシクロアルキル基(非芳香族)をい
う。さらに、上記イオウはスルホン(−ＳО2−)、またはスルホキシド(−ＳО−
)に酸化されていてもよく、また上記窒素は第四級であってもよい。
【００２０】 用語「第四級窒素」とは、例えば、テトラアルキルアンモニウム基(例えば、テ トラエチルアンモニウム、Ｎ−メチルピリジニウム)中の陽性荷電窒素、プロト ン化アンモニウム化合物(例えば、トリメチルヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロ ピリジニウム)中の陽性荷電窒素、アミン Ｎ−オキシド(例えば、Ｎ−メチル−
モルホリン−Ｎ−オキシド、ピリジン−Ｎ−オキシド)中の陽性荷電窒素、およ びＮ−アミノ−アンモニウム基(例えば、Ｎ−アミノピリジニウム)中の陽性荷電
窒素、を含む４価の陽性荷電窒素原子をいう。
【００２１】 用語「ヘテロ原子」とは、独立して選ばれるＯ、Ｓ、ＰまたはＮを意味する。
【００２２】 用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいう。 用語「ＰＭＢ」はパラ−メトキシベンジルをいう。
【００２３】 官能基が「保護されている」と称される場合、この基は、保護部位における望ま
しくない副反応をあらかじめ排除するための修飾形であることを意味する。本発
明の化合物の適当な保護基は当業者の知識を考慮して、およびGreene, T. W. et
al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y.(1991)などの標 準的な教科書を参考にして本発明から容易に認識されるであろう。
【００２４】 本発明の化合物と無機または有機の酸との塩の適当な例は、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩である。医薬的用途としては不適当な塩であっても、例
えば、遊離のＩの化合物または医薬的に許容され得る塩の単離または精製のため
に採用され得る塩もまた含まれる。
【００２５】 混合物、純粋または実質的に純粋な形のいずれかで、本発明の化合物のすべて
の立体異性体が含まれる。本発明の化合物の定義はすべての可能性のある、立体
異性体およびそれらの混合物を含む。特異的活性を有するラセミ体および分離さ
れた光学異性体は明らかに含まれる。ラセミ体は、例えば、ジアステレオマー誘
導体の分別結晶、分離または結晶またはキラルカラムクロマトグラフィーによる
分離などの物理的方法によって分割することができる。各光学異性体は、ラセミ
体から、例えば、光学的に活性な酸との塩の形成、ついで結晶化などの従来法に
よって得ることができる。
【００２６】 本発明は式Ｉの化合物のプロドラッグ形も含むと理解されるべきである。プロ
ドラッグの種々の形態は当業者に周知である。このプロドラッグ誘導体の例につ
いては、下記： (a)H. Bundgaard編、Design of Prodrugs(Elsevier, 1985);K. Widderら編、M ethods in Enzymology , 42, pp. 309-396,(Academic Press, 1985); (b)Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編、A Textbook of Drug Design and Development , pp. 113-191, 第５章 H. Bundgaard執筆 "Design and Applicati
on of Prodrugs,"； (c)H. Bundgaard著、Advanced Drug Delivary Reviews, 8, pp. 1-38 (1992) (d)H. Bundgaardら著、Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988
); (e)N. Kayekaら著、Chem. Phar. Bull., 32, 692 (1984) を参照されたい。
【００２７】 式Ｉの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)もまた本発明の範囲内に含まれる。
溶媒和の方法は当業者に公知である。従って、本発明の化合物は遊離または水和
物の形態であってもよく、下記の反応式によって例示される方法によって得るこ
とができる。
【００２８】 サイクリン依存性キナーゼの阻害剤として使用のための式Ｉの化合物は式：
【化３】 の化合物を水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基と反応させ、遊離
の式：
【化４】 の化合物を得る。
【００２９】 式IIaの化合物を、式：
【化５】 の化合物と減圧下、１３０°にて反応させ、式：
【化６】 の化合物を得る。
【００３０】 出発物質である式II(式中、Ｒ1は水素である)の化合物は、アクリロニトリル とヒドラジンヒドラートをＴＨＦなどの溶媒中で反応させ、ついで、p−メトキ シベンズアルデヒドを添加することによって容易に製造できる。その後この反応
から得られる化合物を、ブタノール中ナトリウム−t−ブトキシドの混合物と、 ついで、ＨＣlと反応させて、重要な最初の中間体である化合物IIを得る。
【００３１】 式IVの化合物をついでジフェニルエーテル中２２０°〜２６０°の温度にて反
応させ、式：
【化７】 の化合物を得る。
【００３２】 化合物Ｖをついで、２５°〜１３０°の温度にてオキシ塩化リンと反応させ、
式：
【化８】 の化合物を得る。
【００３３】 化合物VIを、n−ブタノール中ナトリウム−n−ブトキシドなどのアルコキシド
と２５°〜９０°の温度にて反応させ、ついで水を添加して式：
【化９】 (式中、n−ブトキシ基は４個の炭素を増加させ、すなわち、式ＩのＸは酸素であ
り、Ｙは、n−ブチル低級アルキルである)の化合物を生成させる。
【００３４】 その後、化合物VIIをジクロロメタンなどの不活性溶媒中で塩化オキザリルお よび触媒量のＤＭＦの混合物と、ついでＮ,О−ジメチルヒドロキシルアミン塩 酸塩およびトリエチルアミンなどのアミン塩基と反応させ、式：
【化１０】 の化合物を得る。
【００３５】 その後、式VIIIの化合物をトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)などの酸と、２５°〜９
０°の温度にて反応させるか、またはパラジウム炭素などの触媒の存在下、水素
と反応させ、式：
【化１１】 の化合物を得る。
【００３６】 その後、式IXの化合物をＴＨＦまたはエーテル中で有機リチウム(２−１５eq)
などの過剰量の有機金属試剤と反応させ、式Ｉ(Ｘは酸素であり、Ｒ2はアルキル
またはアリールである)の化合物を得る。
【００３７】 別法として、化合物VIIを、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、塩化オキ ザリルなどの塩素化剤および触媒量のＤＭＦと反応させ、式：
【化１２】 の化合物を得る。
【００３８】 その後、式Ｘの化合物をＴＨＦまたはエーテル中で有機リチウム(０.７０−１
.５eq.)などの有機金属試剤と、−９０°〜−２０°の温度で反応させ、式：
【化１３】 を得る。
【００３９】 その後、式XIの化合物を、ＴＦＡなどの酸、またはパラジウム炭素などの触媒
の存在下水素と反応させ、式Ｉ(式中、Ｘは酸素であり、Ｒ2は−О−アルキル、
−О−アリールまたは−ＮＲ4Ｒ5ではない)の化合物を得る。
【００４０】 さらに別法の反応式では、化合物VIIを、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中 で、塩化オキザリルおよび触媒量のＤＭＦ、ついでＲ4Ｒ5ＮＨおよびトリエチル
アミンと反応させ、式：
【化１４】 の化合物を得る。
【００４１】 その後、化合物XIIを２５°〜９０°の温度でＴＦＡと反応させ、式：
【化１５】 の化合物を得る。
【００４２】 式Ｉ(Ｒ2はアリールまたはヘテロアリールである)の化合物の別法の合成は、 下記の化合物XIV(式Ｉにおいて、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はフェニルであり、Ｒ3 は水素である)によって例示される。
【００４３】 式XIV：
【化１６】 の化合物は、化合物IIaと式：
【化１７】 の化合物と反応させ、式：
【化１８】 の化合物を得る。
【００４４】 化合物XVは、無水酢酸溶液中酢酸エチルベンゾイルをオルトギ酸トリエチルと
１００〜１４５°の温度にて反応させて製造することができる。
【００４５】 その後、式XVIの化合物を２２０°〜２６０°の温度に加熱したジフェニルエ ーテルに添加し、式：
【化１９】 を得る。
【００４６】 その後、化合物XVIIをオキシ塩化リンと２５°〜１３０°の温度で反応させ、
式：
【化２０】 得、ついでこれをＹ−ＸＮaと反応させ、４位の炭素上の塩素を求核性Ｘと置換 させ、式：
【化２１】 (式中、Ｘは酸素またはイオウである)の化合物を得る。温度２５°〜９０°での
ＴＦＡ中での反応により、ＰＭＢ−保護基を脱離させ、化合物XIV(式中、ＹはＣ
Ｈ2Ｐhではない)を生成させる。
【００４７】 別法として、化合物XIV(式中、Ｘは酸素またはイオウであり、Ｙは水素である
)を炭酸水素ナトリウムの存在下臭化ベンジルと反応させると、Ｘへのベンジル 基の付加が起こる。
【００４８】 式XIV(式中、Ｘはスルホキシドまたはスルホンである)の化合物は式：
【化２２】 の化合物から、下記の反応式：
【化２３】 によって製造することができる。
【００４９】 本発明の中間体はまた、ＵＳ特許第３８２８０５７号、第３９６６７４６号お
よび第３９８５７５７号に記載の方法によって製造することができる。これらを
ここに引用して本明細書の記載とする。より具体的には、式IIの中間体はHoehn,
H., Z. Chem. 10, pp.386-388(1970)に記載の方法によって製造することができ
る。式Ｉの中間体(式中、Ｘは酸素であり、Ｙは水素である)は、Denzel, T.およ
びHoehn, H., Arch. Chem. 309, pp.486-503(1976)の記載と同様にして製造する
ことができる。
【００５０】 式IIおよびIIIの化合物は市場で入手可能か、または当業者に公知の方法によ って製造することができる。
【００５１】 他のすべての化合物はここに記載の方法を修正することによって製造すること
ができる。
【００５２】 式Ｉの好ましい化合物は、式中、 Ｒ1が、水素であり； Ｒ2が、アリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ3が、水素であり； Ｘが、酸素であり；および Ｙが、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである の化合物である。
【００５３】 式Ｉの最も好ましい化合物は、式中、 Ｒ1が、水素であり； Ｒ2が、４−ブロモ−２,６−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２,６−ジフ ルオロフェニル、または２,４,６−トリフルオロフェニルであり； Ｒ3が、水素であり； Ｘが、酸素であり、および Ｙが、低級アルキルである の化合物である。
【００５４】 本発明の化合物は薬理学的性質を有する；特に、式Ｉの化合物は、例えば、cd
c２(cdk１)、cdk２およびcdk４などのサイクリン依存性キナーゼ(cdk類)などの プロテインキナーゼの阻害剤である。式Ｉの新規な化合物は、癌などの増殖性疾
患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経変性疾患および心臓血管
疾患の治療に有用である。
【００５５】 より具体的には、式Ｉの化合物は、下記(これに限定されないが)：
【００５６】 癌−膀胱、胸部、大腸、腎臓、肝臓、肺(小細胞性肺癌を含む)、食道、胆嚢、
卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺、前立腺および皮膚(扁平上皮細胞癌を含む)
の癌を含む；
【００５７】 白血病系の造血腫瘍−白血病、急性リンパ球白血病、急性リンパ球芽白血病、
Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンスリンパ腫、非−ホジキンスリ
ンパ腫、毛様細胞性リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む；
【００５８】 骨髄系の造血腫瘍−急性および慢性の骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群およ
び前骨髄細胞白血病を含む；
【００５９】 間葉性由来の腫瘍−繊維肉腫および横紋筋肉腫を含む；
【００６０】 中枢および末梢神経系の腫瘍−星状細胞腫、繊維芽細胞腫、神経膠腫および神
経鞘腫を含む；および
【００６１】 他の腫瘍−黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、奇形皮膚腫、色素性母斑、角
化棘細胞腫、甲状腺ろ胞性癌およびカポジ肉腫を含む、 の種々の癌の処置に有用である。
【００６２】 一般的に細胞増殖の調節におけるcdk類の重要な役割のために、阻害剤は、異 常な細胞増殖を特徴とする症状の疾患、例えば、良性の前立腺過形成、家族性腺
腫症ポリープ、神経−繊維腫症、アテローム性動脈硬化、肺疾患繊維症、関節炎
、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管外科手術後の再狭窄、肥厚瘢痕形成
、炎症性腸疾患、移植拒否症、内毒素ショックおよび菌感染症などの処置に有用
である可逆性細胞分裂停止剤として作用する。
【００６３】 式Ｉの化合物は、cdk５がタウタンパク質のリン酸化に関与しているという最 近の知見が示唆している(J. Biochem, 117, 741-749(1995))ように、アルツハイ
マー病の処置にも有用であるかもしれない。
【００６４】 式Ｉの化合物はアポトーシスを誘導または阻害することができる。アポトーシ
ス応答は種々のひとの疾患においては異常型である。式Ｉの化合物はアポトーシ
スの調節剤として、(これに限定されないが上記で述べた種類を含む)癌、ウイル
ス性感染症(これに限定されないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エ プスタンイン−バールウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含
む)、ＨＩＶ感染患者のＡＩＤＳ発症予防、自己免疫疾患(これに限定されないが
、全身性ろうそう、エリテマトーゼス、自己免疫系糸球体腎炎、リューマチ性関
節炎、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性真性糖尿病を含む)、神経変性疾患(
これに限定されないが、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病
、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、棘筋萎縮症および大脳変性を含む)、 脊髄形成異常症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞関連虚血性損傷、突発性および
再潅流性損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化、毒物由来またはアルコール関連
肝臓疾患、血液性疾患(これに限定されないが、慢性貧血および再生不良性貧血 を含む)、筋骨格系変性疾患(これに限定されないが、骨粗鬆症および関節炎を含
む)、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性動脈硬化、腎臓疾患お よび癌性疼痛、の処置に有用である。
【００６５】 式Ｉの化合物は、cdk類の阻害剤として、細胞性ＲＮＡおよびＤＮＡ合成の程 度を調節することができる。従って、これらの試剤はウイルス性感染症(これに 限定されないが、ＨＩＶ、ひと乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウ
イルス、エプスタンイン−バールウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウ
イルスを含む)の処置に有用である。
【００６６】 式Ｉの化合物はまた、癌の化学的防御に有用である。化学的防御とは、発端に
なる突然変異誘発性偶発事件の阻害、または既に悪くなっている前−悪性細胞の
進行の阻害いずれかによる、侵襲性癌の発症の阻害、または腫瘍の再発の阻害を
いう。
【００６７】 式Ｉの化合物はまた、腫瘍起因性血管形成および転移の阻害に有用である。
【００６８】 式Ｉの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ、例えば、プロテインキナーゼ
Ｃ、her２、raf１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体
、ＩＧＦ受容体、ＰＩ３キナーゼ、ウイールキナーゼ、Ｓrc、Ａblの阻害剤とし
て有用であり、すなわち、他のプロテインキナーゼ関連の疾患の処置に有効であ
る。
【００６９】 本発明の化合物はまた、放射線治療、または細胞分裂停止もしくは細胞毒性試
剤−これに限定されないが、例えば、シスプラチンまたはドキソルビシンなどの
ＤＮＡ相互作用剤；エトポサイドなどのトポイソメラーゼII阻害剤；ＣＰＴ−11
またはトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；パクリタクセル、ドセタク
セルまたはエポチロン類などのツビュリン相互作用剤；タモキシフェンなどのホ
ルモン剤、５−フルオロウラシルなどのチミジレート合成酵素阻害剤；およびメ
トキシトレキセート(methoxtrexate)などの抗新陳代謝剤−と組合せる(同時また
は順次投与)と有効である。
【００７０】 所定の投与量として製剤化されるならば、そのような組合せ製剤は下記の投与
量範囲内の本発明の化合物およびその許容される投与量範囲内の他の医薬的活性
試剤または処置を採用する。例えば、cdc２阻害剤、オロムシンは、アポトーシ スの誘発において公知の細胞毒性剤と相乗効果的に作用することが知られている
(J. Cell Sci., 108, 2897 (1995))。式Ｉの化合物はまた、組合せ製剤が不適当
であるときは公知の抗癌剤または細胞毒性試剤と順次投与することができる。本
発明では投与の順序は限定されない；式Ｉの化合物は公知の抗癌剤または細胞毒
性試剤の投与の前後のいずれもで投与することができる。例えば、サイクリン−
依存性キナーゼ阻害剤、フラボピリドールの細胞毒活性は抗癌剤との投与順序に
影響される(Cancer Research, 57, 3375 (1997))。
【００７１】 本発明の化合物の薬理学的性質は多数の薬理学的試験によって確認することが
できる。下記の薬理学的試験例が本発明の化合物およびそれらの塩について行わ
れた。実施例１〜８の化合物は５０μＭより小のＩＣ50値のcdc２／サイクリン Ｂ１キナーゼ活性を示した。実施例１〜８の化合物は５０μＭより小のＩＣ50値
のcdc２／サイクリンＥキナーゼ活性を示した。実施例１〜８の化合物は５０μ Ｍより小のＩＣ50値のcdc４／サイクリンＤ１キナーゼ活性を示した。
【００７２】 cdc２／サイクリンＢ１キナーゼ試験 cdc２／サイクリンＢ１キナーゼ活性をヒストーンＨＩへの32Ｐの取りこみを 観察することによって測定した。反応物はキナーゼ緩衝液(５０mMトリス、pＨ８
.０、１０mMＭgＣl2、１mMＥＧＴＡ、０.５mMＤＴＴ)中、５０ngのバキュロウイ
ルス発現ＧＳＴ−cdc２、７５ngのバキュロウイルス発現ＧＳＴ−サイクリンＢ １、１μgのヒストーンＨＩ(ベーリンガー・マンハイム)、32Ｐ g−ＡＴＰ０.２
mＣiおよび２５mMＡＴＰからなった。反応物を３０℃にて３０分間インキュベー
トし、最終濃度１５％の冷トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)を添加して終了させ、２０分
間氷上でインキュベートした。反応物をＧＦ／Ｃユニフィルタープレート(パッ カード)上で、パッカード・フィルターメイト・ユニバーサル・ハーベスターを 用いて回収し、フィルターをパッカード・トップカウント９６−ウエル・リキッ
ド・シンチレーション・カウンターを用いて計数した(Marshak, D.R., Vanderbe
rg, M.T., Bae, Y.S., Yu, I.J., J. of Cellular Biochemistry, 45, 391-400
(1991)をここに引用して明細書の記載とする)。
【００７３】 cdk２／サイクリンＥキナーゼ試験 cdk２／サイクリンＥキナーゼの活性を網膜芽細胞腫タンパク質への32Ｐの取 りこみを観察することによって測定した。反応物はキナーゼ緩衝液(５０mMヘペ ス、pＨ８.０、１０mM ＭgＣl2、５mM ＥＧＴＡ、２mM ＤＴＴ)中、２.５ng のバキュロウイルス発現ＧＳＴ−cdk２／サイクリンＥ、細菌産生ＧＳＴ−網膜 芽細胞腫タンパク質(aa７７６−９２８)５００ng、32Ｐg−ＡＴＰ０.２mＣiおよ
び２５mMＡＴＰからなった。反応物を３０℃にて３０分間インキュベートし、最
終濃度１５％の冷トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)を添加して終了させ、２０分間氷上で
インキュベートした。反応物をＧＦ／Ｃユニフィルタープレート(パッカード)上
で、パッカード・フィルターメイト・ユニバーサル・ハーベスターを用いて回収
し、フィルターをパッカード・トップカウント９６−ウエル・リキッド・シンチ
レーション・カウンターを用いて計数した。
【００７４】 cdk４／サイクリンＤ１キナーゼ活性 cdk４／サイクリンＤ１キナーゼ活性を網膜芽細胞腫タンパク質への32Ｐの取 りこみを観察することによって測定した。反応物はキナーゼ緩衝液(５０mMヘペ ス、pＨ８.０、１０mM ＭgＣl2、５mM ＥＧＴＡ、２mM ＤＴＴ)中、１６５ng
のバキュロウイルス発現ＧＳＴ−cdk４、２８２ngの細菌発現Ｓ−標識サイクリ ンＤ１、細菌産生ＧＳＴ−網膜芽細胞腫タンパク質(aa７７６−９２８)５００ng
、０.２μＣi32Ｐ γ−ＡＴＰおよび２５μMＡＴＰからなった。反応物を３０℃
にて１時間インキュベートし、最終濃度１５％の冷トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)を添
加して終了させ、２０分間氷上でインキュベートした。反応物をＧＦ／Ｃユニフ
ィルタープレート(パッカード)上で、パッカード・フィルターメイト・ユニバー
サル・ハーベスターを用いて回収し、フィルターをパッカード・トップカウント
９６−ウエル・リキッド・シンチレーション・カウンターを用いて計数した(Col
eman, K.G., Wautlet, B.S., Morissey, D, Mulheron, J.G., Sedman, S., Brin
kley, P., Price, S., Wedster, K. R. (1997)、サイクリンＤに含まれるＣＤＫ
４配列の同定およびｐ１６結合、J. Biol. Chem. 272, 30:18869-18874、をここ
に引用して明細書の記載とする)。
【００７５】 さらに本発明の主題は、上記で定義した式Ｉの化合物の少なくとも１種または
その医薬的に許容され得る酸付加物の少なくとも１種を含む、癌、炎症および関
節炎の制御を含む上記の用途のための医薬、および癌、炎症および／または関節
炎を含む既述の増殖性疾患に対して活性を有する医薬の製造のための上記式Ｉの
化合物の使用を含む。
【００７６】 下記の実施例および製剤例は本発明の製造および使用方法または手順を記載し
、具体的に説明するものであり、これに限定されるものではない。ここに添付の
請求の範囲で定義された発明の意図および範囲内に入る他の具体例もあることが
理解されるべきである。
【００７７】
【実施例】
実施例１ (４−ブトキシ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−b]ピリジン−５−イル)(２,４,６− トリフルオロフェニル)メタノン
【化２４】 Ａ．１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン メチルt−ブチルエーテル(ＭＴＢＥ)２L中、１−[(４−メトキシフェニル)メ チル]−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン塩酸塩１８８g(０.７７mols)と水１Lの撹
拌混合物に１N水酸化ナトリウム水溶液０.７６Lを添加し、固体を溶解させた。 水相を分離し、ＭＴＢＥ１Lで抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水０.５Lで 洗滌し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空下濃縮し、樹脂状の橙黄色粉末として化
合物Ａ１３２g(８４％)を得た。
【００７８】 Ｂ．[[[１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]
アミノ]メチレン]プロパンジオイックアシッド ジエチルエステル Ａ項のアミン１２６g(０.６２mols)とエトキシメチレンマロン酸ジエチル１４
０mL(０.６９mols)をディーン−スターク装置を用いて減圧下撹拌しながら、〜 １３０°に加熱した。反応混合物を２.５h加熱し、ついで、室温に冷却し、橙赤
色油状の化合物Ｂ２３７g(１００％)を得た。
【００７９】 Ｃ．４−ヒドロキシ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾロ
[３,４−b]ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル 蒸留装置を備えた２Lフラスコ中、ジフェニルエーテル４２７gを窒素気流下〜
２３５°に加熱した。熱ジフェニルエーテルに無水エタノール２５０mL中Ｂ項の
粗化合物２３７gの溶液を１時間かけて添加した。フラスコの温度を〜２３０° に維持しながら、蒸留装置を用いて揮発性物質(〜９０°〜１２０°)を集めた。
１時間後反応混合物を〜４５°に冷却し、メタノール３５０mLを添加した。どろ
どろの懸濁液が生成し、機械的に撹拌させながら室温まで冷却させた。得られた
混合物を濾過し、固体をメタノール１００mLで２回、ついでヘプタン１００mLで
洗滌した。固体物質を風乾し、薄橙色の微粉末としてＣ項化合物１２２g(５９％
)を得た。
【００８０】 Ｄ．４−クロロ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,
４−b]ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル オキシ塩化リン９０mL中Ｃ項化合物８８.６g(０.２７mols)の混合物を５０分 間〜１１５°に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン９００mL
で希釈し、ついで撹拌しながら、注意深く砕氷〜２kg上に注いだ。混合物をジク
ロロメタン１Lおよび水１Lで希釈した。水相を分離し、ジクロロメタン５００mL
で２回抽出した。有機相を一緒にし、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ついで、さらに
ジクロロメタン５００mLで洗滌しながら、シリカゲルプラグ(〜９０g、メルクフ
ラッシュシリカ)を通して濾過した。濾液を真空下濃縮し、黄色固体として粗の 物質８１gを得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、〜
３００g、３：１〜１：１ヘプタン／酢酸エチル)で精製し、白色微粉末としてＤ
項化合物６１.７g(６６％)を得た。
【００８１】 Ｅ．４−ブトキシ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾロ[ ３,４−b]ピリジン−５−カルボン酸 １−ブタノール１００mL(１.１mols)に１.１g(４８mmol)の金属ナトリウムを 少しずつ添加した。得られた混合物をナトリウムが完全に溶解はるまで加熱し、
ナトリウムn−ブトキシド溶液を得た。上記の溶液に、ＴＨＦ１００mL(ケチル(k
etyl)から蒸留)中Ｄ項化合物５.１３g(１４.８mmol)の溶液を室温にて２０分か けて添加した。得られた懸濁液を室温で０.５h、６０−６５°にて３hよく撹拌 した。その後、水０.５mLを加え、混合物をさらに３h、６０−６５°にて撹拌し
た。得られた懸濁液を真空下濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液ca.１５０mL を用いて、pＨ＝１の酸性とし、塩化メチレン１００mLずつで３回抽出した。一 緒にした有機抽出液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空下濃縮し、黄色固体のＥ項
化合物５.３０g(１００％)を得た。
【００８２】 Ｆ．４−ブトキシ−Ｎ−メトキシ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ
−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−b]ピリジン−５−カルボキサミド 乾燥塩化メチレン７５mL中Ｅ項化合物３.０g(８.４mmol)の懸濁液に、ＤＭＦ ４滴および塩化オキザリル溶液(塩化メチレン中２Ｍ溶液、１０mmol)５.１mLを 室温にて滴下しながら加えた。添加中ガスが噴出した。得られた溶液を室温にて
０.５h撹拌し、真空下濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、真空下再度濃
縮し、酸塩化物を得た。酸塩化物と塩化メチレン６０mL中Ｎ,О−ジメチルヒド ロキシルアミン塩酸塩９９０mg(１０mmol)の混合物に、０°にて撹拌しながら、
トリエチルアミン３.０mL(２０mmol)を滴下しながら添加した。混合物を室温に て１h撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を溶液が塩基性になるま で(pＨはca.８であった)添加した。水相を分離し、塩化メチレンで抽出した。一
緒にした有機相を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空下濃縮し、フラッシュクロマト
グラフィー(メルクシリカ、５０×２００mm、１：１ ＥtＯＡc／ヘキサン、つ いでＥtＯＡc)にて精製し、黄色固体としてＦ項化合物３.１g(９３％)を得た。
【００８３】 Ｇ．４−ブトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−b]ピ
リジン−５−カルボキサミド トリフルオロ酢酸１３mL中Ｆ項化合物１.７g(４.３mmol)の溶液を６５°にて ２.５h撹拌し、ついで冷却、真空下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて
中性にした。生成した析出物を濾過して集め、水で洗滌し、ついで乾燥させた。
粗物質をＥtＯＡcに溶解させ、ヘキサンを加えて析出させ、黄色固体としてＧ項
化合物１.１g(８９％)を得た。
【００８４】 Ｈ．(４−ブトキシ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−b]ピリジン−５−イル)(２,４, ６−トリフルオロフェニル)メタノン ＴＨＦ(ケチルから蒸留)４５mL中１,３,５−トリフルオロベンゼン２.１mL(２
１mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中１.６Ｍ溶液、２０.５mmo
l)１２.８mLをアルゴン気流下−７８°にて滴下しながら添加した。得られた溶 液を−７８°にて０.５h、−４５°にて１０分間撹拌した。アニオン溶液を−７
８°に冷却し、ついでＴＨＦ２５mL中Ｇ項化合物１.１４g(４.１mmol)の溶液を −７８°にて滴下しながら添加した。得られた溶液を−７８°にて０.５h、０°
にて２h撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液を０°にて添加し反応を終了させ、ついで、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中性にした。混合物をＥtＯＡcで抽出した。
一緒にした抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空下濃縮し、固体を得た。粗の
固体を再結晶し(１：１ ＥtＯＡc／ヘキサン)、黄色がかった固体として標題化
合物０.９４g(６６％)を得た。mp２０９−２１１℃
【００８５】 ＬＣ−ＭＳ：３５０(Ｍ＋Ｈ)+ ＨＰＬＣ：ＴR(ＹＭＣ ４.６×５０mm ＯＤＳ Ｓ-３；ＭＩＣＲＯＮ：２.５mL
／min；勾配：０−１００％Ｂ／８分、緩衝液Ａ＝ＭeＯＨ／水／Ｈ3ＰＯ4(１０ ：９０：０.２)；緩衝液Ｂ＝ＭeＯＨ／水／Ｈ3ＰＯ4(９０：１０：０.２))＝７.
２分＞９９％総ピーク面積：２５４nm
【００８６】 実施例２ (４−ブトキシ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−b]ピリジン−５−イル)(２,３,５,６
−テトラフルオロ−４−メチルフェニル)メタノン
【化２５】 Ａ．(４−ブトキシ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾロ[
３,４−b]ピリジン−５−イル)(２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メチルフェ
ニル)メタノン 乾燥塩化メチレン８mL中実施例１のＥ項化合物２１４mg(０.６０mmol)の混合 物に、室温にてＤＭＦの小滴、ついで塩化オキザリル溶液０.３６mL(塩化メチレ
ン中２Ｍ溶液、０.７２mmol)を加えた。ガスが噴出した。３０分後反応混合物を
、真空下濃縮し、さらに塩化メチレンを加え、再度濃縮し、粗酸塩化物を得た。
粗酸塩化物をＴＨＦ３mLに溶解させた。酸塩化物溶液０.７５mL(〜０.１５mmol)
を取り出し、−７８°にてＴＨＦ１mL中４−メチル−２,３,５,６−テトラフル オロフェニルリチウム(０.１８mmol、n−ブチルリチウムおよび１−ブロモ−４ −メチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンから調製)の溶液に添加した。
反応混合物を−７８°にて３h、ついで室温にて一夜撹拌した。得られた溶液を １Ｎ塩酸水溶液を添加して反応を終了させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中
性にし、ＥtＯＡcで抽出した。有機相を乾燥させ(硫酸水素ナトリウム)、真空下
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、ＥtＯＡc／ヘキサン)に
て精製し、Ａ項化合物２２mg(２９％)を得た。
【００８７】 Ｂ．(４−ブトキシ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−b]ピリジン−５−イル)(２,４, ６−トリフルオロフェニル)メタノン ＴＦＡ１mL中Ａ項化合物２２mg(０.０４４mmol)の溶液を６５°にて２.５h加 熱した。反応混合物を冷却し、真空下濃縮し、ついで炭酸水素ナトリウム水溶液
を添加した。生成した固体を水で洗滌し、真空下乾燥させ、再結晶させ(ＥtＯＡ
c)、白色固体として標題化合物５mg(２９％)を得た。
【００８８】 ＬＣ−ＭＳ：３８２(Ｍ＋Ｈ)+ ＨＰＬＣ：ＴR(ゾルバックス ＳＢ−Ｃ１８，４.６×７５mm；２.５mL／min；
勾配：０−１００％Ｂ／８分、緩衝液Ａ＝ＭeＯＨ／水／Ｈ3ＰＯ4(１０：９０：
０.２)；緩衝液Ｂ＝ＭeＯＨ／水／Ｈ3ＰＯ4(９０：１０：０.２))＝８.４分＞９
９％総ピーク面積：２５４nm
【００８９】 実施例３ ４−ブトキシ−Ｎ−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−b]ピリジ
ン−５−カルボキサミド
【化２６】 乾燥塩化メチレン２５mL中実施例１のＥ項化合物１.００g(２.８mmol)の混合 物に、室温にてＤＭＦの２小滴、ついで塩化オキザリル溶液(塩化メチレン中２ Ｍ、３.４mmol)１.７mLを加えた。ガスが噴出した。３０分後反応混合物を、真 空下濃縮し、さらに塩化メチレンを加え、再度濃縮し、酸塩化物を得た。粗酸塩
化物をジクロロメタン１０mLに溶解させた。酸塩化物溶液１mL(０.２８mmol)を 取り出し、ジクロロメタン１mL中イソブチルアミン３０mg(０.４０mmol)および トリエチルアミン８１mg(０.８０mmol)の溶液に０°にて添加した。反応混合物 を１.５hにわたって室温まで暖め、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液〜１
mLを加え、ジクロロメタン１mLずつで２回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾
燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下濃縮し、固体を得た。粗の固体をＴＦＡ３mL中
に溶解させ、６５°にて２.５h加熱した。反応混合物を冷却し、真空下濃縮し、
ついで炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを分かれさせた。有機相を分
離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空下濃縮した。粗物質をフラッシュクロマト
グラフィー(メルクシリカ、１：１９ ＭeＯＨ／ジクロロメタン)にて精製し、 薄茶色固体として標題化合物７１mg(５７％)を得た。
【００９０】 ＬＣ−ＭＳ：２９１(Ｍ＋Ｈ)+ ＨＰＬＣ：ＴR(ゾルバックス ＳＢ−Ｃ１８，４.６×７５mm；２.５mL／min；
勾配：０−１００％Ｂ／８分、緩衝液Ａ＝ＭeＯＨ／水／Ｈ3ＰＯ4(１０：９０：
０.２)；緩衝液Ｂ＝ＭeＯＨ／水／Ｈ3ＰＯ4(９０：１０：０.２))＝７.２分＞９
７％総ピーク面積：２５４nm
【００９１】 実施例４ [４−(シクロヘキシルメトキシ)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−b]ピリジン−５− イル)フェニルメタノン
【化２７】 Ａ．α−(エトキシメチレン)−β−オキソベンゼンプロパノイックアシッド
エチルエステル 酢酸エチルベンゾイル(５０mL、０.２９mol)、オルトギ酸トリエチル(７２mL 、０.４３mol)および無水酢酸(６８mL、０.７３mol)の溶液を１４５°にて窒素 気流下６h加熱した。低真空下生成したエタノールを除去後、茶色油状のＡ項化 合物(４４％)を真空蒸留(３mmHg、１６５−１６９℃)で分離させた。
【００９２】 Ｂ．α−[[[１−[(４−メトキシフェニル)メチル]１Ｈ−ピラゾール−５−イ ル]アミノ]メチレン]−β−オキソベンゼンプロパノイックアシッド エチルエ ステル 実施例１のＡ項アミン塩酸塩(５.０g、２１mmol)をエーテル(２５０mL)に懸濁
させ、ついで１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液(２００mL)を添加した。混合物を室温にて１
.５h撹拌し、ＣＨ2Ｃl2(２×２５０mL)で抽出した。一緒にした有機相を真空下 濃縮し、茶色の油状の遊離アミンをを得た。このアミンをＡ項化合物(５.３g、 ２１mmol)と一緒にし、正確に１２０°にて１.５h加熱し、ついで室温に冷却し た。副生物のエタノールを真空下除去し、Ｂ項化合物(９g、１００％)を得た。
【００９３】 Ｃ．(４−ブトキシ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾロ[
３,４−b]ピリジン−５−イル)(２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メチルフェ
ニル)メタノン ジフェニルエーテル(５０mL)を窒素気流下２５０°にて加熱し、ついでジフェ
ニルエーテル２０mL中Ｂ項化合物(７.０g、２０mmol)の溶液を滴下しながら添加
した。温度を１.５h維持し、その後溶液を室温まで冷却した。ジフェニルエーテ
ルを蒸留して除去した(５mmHg、９３℃)。フラスコの残渣をヘキサン(４０mL)に
添加すると、黄色の沈澱物が生成した。この固体を真空濾過して濾取し、メタノ
ールで洗滌し、黄灰色の固体としてＣ項化合物(２.５g、４０％)を得た。
【００９４】 Ｄ．(４−クロロ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾロ[３
,４−b]ピリジン−５−イル)フェニルメタノン Ｃ項化合物(２.４g、６.６mmol)をＰＯＣl3１０mL中に懸濁させ、窒素気流下 １０８℃にて１.５h加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＣＨ2Ｃl2(１００mL
)で希釈した。水(１００mL)をゆっくり添加し、溶液を５ＮＮaＯＨ水溶液でpＨ ８の塩基性にした。有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃl2(３×１００mL)で抽出し た。一緒にした有機相を乾燥し(ＮaＳＯ4)、真空下濃縮し、黒色油状物を得、こ
れをフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、２３０〜４００メッシュ、 ＣＨ2Ｃl2を用いて充填し、１：４ ＥtＯＡc／ヘキサンで溶出)で精製し、明黄
色固体としてＤ項化合物(１.５g、６０％)を得た。
【００９５】 Ｅ．(４−シクロヘキシルメトキシ)−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−
１Ｈ−ピラゾロ[３,４−b]ピリジン−５−イル)フェニルメタノン シクロヘキシルメタノール(０.０５０mL、０.４１mmol)および乾燥ＣＨ2Ｃl2(
１０mL、ＣaＨ2から蒸留)の溶液に水素化ナトリウム(１６mg、０.４０mmol)を少
しずつ添加した。反応混合物を室温にて１５分間撹拌し、Ｄ項化合物(５０mg、 ０.１３mmol)を添加した。６h後、反応物を水(１０mL)で希釈し、有機相を分離 した。水相をＣＨ2Ｃl2(３×１０mL)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し(Ｎ
aＳＯ4)、真空下濃縮し、油状のＥ項化合物を得、これを精製せずに次の反応に 用いた。
【００９６】 Ｆ．(４−ブトキシ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−b]ピリジン−５−イル)(２,４, ６−トリフルオロフェニル)メタノン ＴＦＡ(２mL)中粗のＥ項化合物の混合物を６５℃にて２.５h加熱し、ついで室
温に冷却した。ＴＦＡを真空下除去し、残渣をＣＨ2Ｃl2(１０mL)に溶解させ、 飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(１０mL)を添加した。有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃl2(
３×１０mL)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し(ＮaＳＯ4)、真空下濃縮し 、油状粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、２３ ０〜４００メッシュ、１：１９ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶出)で精製し、白色固 体として標題化合物(３５mg、Ｄ項化合物から８０％)を得た。
【００９７】 ＬＣ−ＭＳ：３３６(Ｍ＋Ｈ)+ ＨＰＬＣ：ＴR(ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳ ４.６×５０mm；２.５mL／min；勾配：０
−１００％Ｂ／８分、緩衝液Ａ＝ＭeＯＨ／水／Ｈ3ＰＯ4(１０：９０：０.２)；
緩衝液Ｂ＝ＭeＯＨ／水／Ｈ3ＰＯ4(９０：１０：０.２))＝７.７分＞９８％総ピ
ーク面積：２５４nm
【００９８】 実施例５ [４−(フェニルメトキシ)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−b]ピリジン−５−イル]フ
ェニルメタノン
【化２８】 メタノール(１mL)中[４−ヒドロシキシ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−b]ピリジン −５−イル]フェニルメタノン(５０mg、０.２１mmol)および飽和ＮaＨＣＯ3水溶
液(１０mL)の溶液に、臭化ベンジル(０.０２７mL、０.２３mmol)を添加した。反
応混合物を室温にて１６h撹拌し、ＣＨ2Ｃl2(３×１０mL)にて抽出した。一緒に
した有機相を乾燥し(ＮaＳＯ4)、真空下濃縮し、油状物質を得た。この粗製物質
をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、２３０〜４００メッシュ、１：１９ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶出)で精製し、白色固体として標題化合物(１３mg、２
０％)を得た。
【００９９】 実施例６ [４−(ブチルチオ)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−b]ピリジン−５−イル]フェニル
メタノン
【化２９】 Ａ．[４−(ブチルチオ)−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラ ゾロ[３,４−b]ピリジン−５−イル]フェニルメタノン 乾燥ＣＨ2Ｃl2(１０mL、ＣaＨ2から蒸留)中１−ブタンチオール(０.０８５mL 、０.７９mmol)の溶液に、水素化ナトリウム分散液(油中６０％、１６mg、０.４
０mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温にて１５分間撹拌し、ついで実 施例４のＤ項化合物(５０mg、０.１３mmol)を添加した。６h後、反応物を水(１ ０mL)で希釈し、有機相を分離した。水相をＣＨ2Ｃl2(３×１０mL)で抽出した。
一緒にした有機相を乾燥し(ＮaＳＯ4)、真空下濃縮し、油状のＡ項化合物を得、
これを生成せずに次の反応に用いた。
【０１００】 Ｂ．[４−(ブチルチオ)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−b]ピリジン−５−イル]フェ
ニルメタノン ＴＨＡ(２mL)中に粗のＡ項化合物を溶解させ、混合物を６５℃にて２.５h加熱
し、ついで室温に冷却した。ＴＦＡを真空下除去し、残渣をＣＨ2Ｃl2(１０mL) に溶解させ、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(１０mL)を添加した。有機相を分離し、水相
をＣＨ2Ｃl2(３×１０mL)で抽出した。一緒した有機相を乾燥し(ＮaＳＯ4)、真 空下濃縮し、明黄色固体を得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー( ＳiＯ2、２３０〜４００メッシュ、１：１９ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶出)で精 製し、白色固体として標題化合物(２４mg、６０％)を得た。
【０１０１】 ＬＣ−ＭＳ：３１２(Ｍ＋Ｈ)+ ＨＰＬＣ：ＴR(ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳ ４.６×５０mm；２.５mL／min；勾配：０
−１００％Ｂ／８分、緩衝液Ａ＝ＭeＯＨ／水／Ｈ3ＰＯ4(１０：９０：０.２)；
緩衝液Ｂ＝ＭeＯＨ／水／Ｈ3ＰＯ4(９０：１０：０.２))＝７.７分＞９８％総ピ
ーク面積：２５４nm
【０１０２】 実施例７ [４−(ブチルスルフィニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−b]ピリジン−５−イル]
フェニルメタノン
【化３０】 ０℃に冷却したＭeＯＨ(１mL) およびＣＨ2Ｃl2(０.５mL)中実施例６の化合物
(１０mg、０.０３２mmol)に、Ｈ2Ｏ(１mL)中ＯＸＯＮＥ(商品名)(８９mg、０.１
５mmol)を添加した。反応混合物を０℃にて１５h撹拌し、水(１０mL)を添加した
。水相をＣＨ2Ｃl2(３×１０mL)にて抽出した。一緒にした有機相を乾燥し(Ｎa ＳＯ4)、真空下濃縮し、黄色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー( ＳiＯ2、２３０〜４００メッシュ、ＣＨ2Ｃl2とともに充填、１：１９ ＭeＯＨ
／ＣＨ2Ｃl2で溶出)で精製し、黄色固体として標題化合物(６mg、６０％)を得た
。
【０１０３】 ＬＣ−ＭＳ：３２８(Ｍ＋Ｈ)+ ＨＰＬＣ：ＴR(ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳ ４.６×５０mm；２.５mL／min；勾配：０
−１００％Ｂ／８分、緩衝液Ａ＝ＭeＯＨ／水／Ｈ3ＰＯ4(１０：９０：０.２)；
緩衝液Ｂ＝ＭeＯＨ／水／Ｈ3ＰＯ4(９０：１０：０.２))＝７.１分＞９８％総ピ
ーク面積：２５４nm
【０１０４】 実施例８ [４−(ブチルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−b]ピリジン−５−イル]フ
ェニルメタノン
【化３１】 ＣＨ2Ｃl2(１０mL)中実施例６の化合物(１０mg、０.０３２mmol)に、m−クロ ロ過安息香酸(２２mg、０.１３mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温に て１.５h撹拌し、ついで飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(１０mL)を加えて反応を終了させ
た。有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃl2(３×１００mL)で抽出した。一緒にした 有機相を乾燥し(ＮaＳＯ4)、真空下濃縮し、黄色固体を得、これをフラッシュク
ロマトグラフィー(ＳiＯ2、２３０〜４００メッシュ、ＣＨ2Ｃl2とともに充填、
１：１ ＥtＯＡc／ヘキサンで溶出)で精製し、黄色固体として標題化合物(５mg
、５０％)を得た。
【０１０５】 ＬＣ−ＭＳ：３２８(Ｍ＋Ｈ)+ ＨＰＬＣ：ＴR(ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳ ４.６×５０mm；２.５mL／min；勾配：０
−１００％Ｂ／８分、緩衝液Ａ＝ＭeＯＨ／水／Ｈ3ＰＯ4(１０：９０：０.２)；
緩衝液Ｂ＝ＭeＯＨ／水／Ｈ3ＰＯ4(９０：１０：０.２))＝６.７分＞９８％総ピ
ーク面積：２５４nm
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 29/00 29/00 31/10 31/10 31/12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 エス・デイビッド・キムボール アメリカ合衆国08520ニュージャージー州 イースト・ウィンザー、チャード・オー ク・レイン13番 (72)発明者 デイビッド・ビー・ローリンズ アメリカ合衆国19067ペンシルベニア州モ リスビル、バーノン・ロード219番 (72)発明者 ケビン・アール・ウェブスター アメリカ合衆国19067ペンシルベニア州ヤ ードリー、ローロフス・ロード804番 (72)発明者 イジア・バースカー アメリカ合衆国06410コネティカット州チ ェシャー、カーリア・ウェイ29番 Ｆターム(参考） 4C065 AA01 AA04 BB05 CC01 DD03 EE02 HH04 JJ03 JJ09 KK02 LL01 PP01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA16 ZA40 ZA96 ZB08 ZB11 ZB26 ZB33 ZB35 ZC20 ZC55 【要約の続き】 り、増殖性疾患、例えば、癌、炎症および関節炎の処置 および予防に有用である。これらの化合物はまた、アル ツハイマー病などの神経変性疾患、心臓血管疾患、ウイ ルス性疾患および真菌性疾患の処置に有用である。

Claims (42)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての使用のための式： 【化１】 (式中、 Ｘは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)mであり； Ｙは、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
    ールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキ
    ル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり； Ｒ1は、水素または低級アルキルであり； Ｒ2は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア リールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアル
    キル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｎ
    Ｒ4Ｒ5であり； Ｒ3は、水素または低級アルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシク
    ロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール
    であり； Ｒ5は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、ア ルキルヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシク
    ロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール
    であり；および ｍは、０、１または２である) の化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｘは、酸素であり； Ｙは、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
    ールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキ
    ル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり； Ｒ1は、水素であり； Ｒ2は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア リールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアル
    キル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｎ
    Ｒ4Ｒ5であり； Ｒ3は、水素であり； Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシク
    ロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール
    であり；および Ｒ5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシク
    ロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール
    である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘは、酸素であり； Ｙは、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり； Ｒ1は、水素であり； Ｒ2は、アリールまたはヘテロアリールであり；および Ｒ3は、水素である、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘは、酸素であり； Ｙは、低級アルキルであり； Ｒ1は、水素であり； Ｒ2は、アリールまたはヘテロアリールであり；および Ｒ3は、水素である、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘは、酸素であり； Ｙは、低級アルキルであり； Ｒ1は、水素であり； Ｒ2は、４−ブロモ−２,６−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２,６−ジフ ルオロフェニル、または２,４,６−トリフルオロフェニルであり；および Ｒ3は、水素である、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘは、Ｓ(Ｏ)mであり； Ｙは、アルキルまたはシクロアルキルであり； Ｒ1は、水素であり； Ｒ2は、アリールまたはヘテロアリールであり；および Ｒ3は、水素であり、 ｍは、０である、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｘは、Ｓ(Ｏ)mであり； Ｙは、低級アルキルであり； Ｒ1は、水素であり； Ｒ2は、アリールまたはヘテロアリールであり；および Ｒ3は、水素であり、 ｍは、０である、請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｘは、Ｓ(Ｏ)mであり； Ｙは、低級アルキルであり； Ｒ1は、水素であり； Ｒ2は、４−ブロモ−２,６−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２,６−ジフ ルオロフェニル、または２,４,６−トリフルオロフェニルであり； Ｒ3は、水素であり、 ｍは、０である、請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｘは、Ｓ(Ｏ)mであり； Ｙは、アルキルまたはシクロアルキルであり； Ｒ1は、水素であり； Ｒ2は、アリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ3は、水素であり、 ｍは、１または２である、請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｘは、Ｓ(Ｏ)mであり； Ｙは、低級アルキルであり； Ｒ1は、水素であり； Ｒ2は、アリールまたはヘテロアリールであり；および Ｒ3は、水素であり、および ｍは、１または２である、請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｘは、Ｓ(Ｏ)mであり； Ｙは、低級アルキルであり； Ｒ1は、水素であり； Ｒ2は、４−ブロモ−２,６−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２,６−ジフ ルオロフェニル、または２,４,６−トリフルオロフェニルであり； Ｒ3は、水素であり、 ｍは、１または２である、請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 (４−ブトキシ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５
    −イル)(２,４,６−トリフルオロフェニル)メタノン； (４−ブトキシ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル)(２,３,５, ６−テトラフルオロ−４−メチルフェニル)メタノン； ４−ブトキシ−Ｎ−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリ ジン−５−カルボキサミド； [４−(シクロヘキシルメトキシ)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−
    イル]フェニルメタノン； [４−(フェニルメトキシ)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル] フェニルメタノン； [４−(ブチルチオ)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル]フェニ ルメタノン； [４−(ブチルスルフィニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル
    ]フェニルメタノン；および [４−(ブチルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル] フェニルメタノン；または医薬的に許容されるそれらの塩である、請求項１記載
    の化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を
    含む、医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 医薬的に許容され得る担体および一定の投与量として処方
    された抗癌剤と組合せて、請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 医薬的に許容され得る担体および連続して処理される抗癌
    処置または抗癌剤と組合せて投与される、請求項１に記載の化合物を含む、請求
    項１３記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 上記請求項１に記載の化合物および上記医薬的に許容され
    得る担体の組合せが上記抗癌処置または抗癌剤の投与前に投与される、請求項１
    ５記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 上記請求項１に記載の化合物および上記医薬的に許容され
    得る担体の組合せが上記抗癌処置または抗癌剤の投与後に投与される、請求項１
    ５記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 プロテインキナーゼを阻害する方法であって、請求項１に
    記載の化合物のプロテインキナーゼ阻害有効量を、それを必要とする哺乳動物に
    投与することを特徴とする方法。
  19. 【請求項１９】 サイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、請求
    項１に記載の化合物のサイクリン依存性キナーゼ阻害有効量を、それを必要とす
    る哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
  20. 【請求項２０】 ｃｄｃ２(ｃｄｋ１)を阻害する方法であって、請求項１に
    記載の化合物のｃｄｃ２阻害有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与するこ
    とを特徴とする方法。
  21. 【請求項２１】 ｃｄｋ２を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合
    物のｃｄｋ２阻害有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴と
    する方法。
  22. 【請求項２２】 ｃｄｋ３を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合
    物のｃｄｋ３阻害有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴と
    する方法。
  23. 【請求項２３】 ｃｄｋ４を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合
    物のｃｄｋ４阻害有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴と
    する方法。
  24. 【請求項２４】 ｃｄｋ５を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合
    物のｃｄｋ５阻害有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴と
    する方法。
  25. 【請求項２５】 ｃｄｋ６を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合
    物のｃｄｋ６阻害有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴と
    する方法。
  26. 【請求項２６】 ｃｄｋ７を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合
    物のｃｄｋ７阻害有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴と
    する方法。
  27. 【請求項２７】 ｃｄｋ８を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合
    物のｃｄｋ８阻害有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴と
    する方法。
  28. 【請求項２８】 増殖性疾患を処置する方法であって、請求項１３に記載の
    医薬組成物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴
    とする方法。
  29. 【請求項２９】 癌を処置する方法であって、請求項１３に記載の医薬組成
    物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方
    法。
  30. 【請求項３０】 炎症、炎症性腸疾患、または移植拒絶反応を処置する方法
    であって、請求項１３に記載の医薬組成物の治療的有効量を、それを必要とする
    哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
  31. 【請求項３１】 関節炎を処置する方法であって、請求項１３に記載の医薬
    組成物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とす
    る方法。
  32. 【請求項３２】 ＨＩＶによる感染を処置、またはＡＩＤＳの発症を治療ま
    たは予防する方法であって、請求項１３に記載の医薬組成物の治療的有効量を、
    それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
  33. 【請求項３３】 ウイルス性感染症を処置する方法であって、請求項１３に
    記載の医薬組成物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与すること
    を特徴とする方法。
  34. 【請求項３４】 真菌感染症を処置する方法であって、請求項１３に記載の
    医薬組成物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴
    とする方法。
  35. 【請求項３５】 癌の発生または腫瘍の再発を予防する方法であって、請求
    項１３に記載の医薬組成物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与
    することを特徴とする方法。
  36. 【請求項３６】 神経変性疾患を処置する方法であって、請求項１３に記載
    の医薬組成物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特
    徴とする方法。
  37. 【請求項３７】 増殖性疾患を処置する方法であって、請求項１４に記載の
    医薬組成物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴
    とする方法。
  38. 【請求項３８】 癌を処置する方法であって、請求項１４に記載の医薬組成
    物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方
    法。
  39. 【請求項３９】 癌の発生または腫瘍の再発を予防する方法であって、請求
    項１４に記載の医薬組成物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与
    することを特徴とする方法。
  40. 【請求項４０】 増殖性疾患を処置する方法であって、請求項１５に記載の
    医薬組成物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴
    とする方法。
  41. 【請求項４１】 癌を処置する方法であって、請求項１５に記載の医薬組成
    物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方
    法。
  42. 【請求項４２】 癌の発生または腫瘍の再発を予防する方法であって、請求
    項１５に記載の医薬組成物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与
    することを特徴とする方法。
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