KR20090063220A

KR20090063220A - 말초 벤조디아제핀 수용체를 표적화하기 위한 플루오르화된리간드

Info

Publication number: KR20090063220A
Application number: KR1020097006001A
Authority: KR
Inventors: 앤드류 캇치피스; 크리스토퍼 존 레지날드 푸케스; 틴 궉 팜; 이반 다미르 그레구릭; 마리아 필로메나 페레이라 소아레스 매트너
Original assignee: 오스트레일리언뉴클리어사이언스앤드테크놀로지오거나이제이션
Priority date: 2006-08-24
Filing date: 2007-08-24
Publication date: 2009-06-17
Also published as: US20100209345A1; MX2009002060A; CN101528226B; EP2054060A1; AU2007288124B2; IL197219A0; CN101528226A; AU2007288124A1; JP2010501491A; RU2009110480A; EP2054060B1; CA2660169A1; EP2054060A4; EP2752415B1; RU2468014C2; WO2008022396A1; EP2752415A1; BRPI0716583A2; HK1126418A1; EP2752415B8

Abstract

본 발명은 화학식 I의 플루오르화된 화합물을 제공한다:

상기 화합물은 말초 벤조디아제핀 수용체들의 비정상적인 밀도를 특징으로 하는 포유동물의 장애를 진단 또는 치료하는데 이용될 수 있다.

Description

말초 벤조디아제핀 수용체를 표적화하기 위한 플루오르화된 리간드{Fluorinated Ligands for Targeting Peripheral Benzodiazepine Receptors}

본 발명은 말초 벤조디아제핀 수용체들에 결합하며 이러한 수용체들을 이미지화하고 PBR 수용체들과 관련된 질환의 치료법을 제공하는데 유용한 방사성 표지된 헤테로사이클 화합물 및 방사성 표지되지 않은 헤테로사이클 화합물에 관한 것이다.

일반적으로 말초 벤조디아제핀 결합 부위, 미토콘드리아의 벤조디아제핀 수용체 또는 ω-3-수용체로도 언급되는 말초 벤조디아제핀 수용체는 약리학, 세포소기관 위치(subcellular location) 및 구조적 요건에 있어서 중추 벤조디아제핀 수용체와 다르다. 말초 벤조디아제핀 수용체는 신장, 심장, 부신 피질, 고환, 난소, 플라즈마(혈소판)와 같은 주변 장기들 및 뇌 속의 아교 세포(glial cells) 및 후구(olfactory bulbs) 내에서 주로 발견된다. 또한, 말초 벤조디아제핀 수용체 밀도는 유방, 전립선, 신경교종, 난소 및 대장의 정상 조직에서보다 이에 대응되는 종양에서 더욱 높다고 발표되었다. 최근, 더닝 쥐(Dunning rat)의 전립선 종양에서 말초 벤조디아제핀 수용체의 농도가 정상 쥐의 복부 또는 배외측 전립선에 비해 높다고 알려졌다.

말초 벤조디아제핀 수용체는 이에 한정되지는 않고 호르몬 및 약물에 의해 조절되 고 정서적 스트레스 및 고혈압의 효과를 반영하는 많은 조직들 내의 외부 미토콘드리아 막(outer mitochondrial membrane)과 관련된 것으로 보인다. 뇌의 말초 벤조디아제핀 수용체는 헌팅톤 질환, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 불안, 스트레스, 정서 불안, 인지 손상(cognitive impairment), 발작 및 뇌출혈을 포함하는 신경퇴행(neurodegeneration) 및 염증의 지표로서 이용된다고 조사되었다. 또한, 말초 벤조디아제핀 수용체는 세포사멸 과정과 관련이 있다.

PBR 리간드 자체는 이들 사이의 헴(heme) 전달, 콜레스테롤 및 스테로이드 합성, 세포사멸 및 칼슘 전달 등을 포함하는 다양한 세포과정들을 조절한다. 또한, PBR 리간드는 세포 증식 및 분화와 관련되어 있다.

몇 가지 종류의 리간드는 말초 벤조디아제핀 수용체와 높은 결합 친화력을 나타내는것을 보여주는데, 벤조디아제핀 Ro 5-4864(7-클로로-5-(4-클로로페닐)-1,3-디하이드로-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온) 및 이소퀴놀린 PK-11195(1-(2-클로로페닐)-N-메틸-N-(1-메틸프로필)-3-이소퀴놀린카복사미드)가 가장 널리 알려졌다. ¹¹C, ¹⁴C 및 ³H로 표지된 리간드는 말초 벤조디아제핀 수용체가 사람 뇌 및 심장에 생체 내 및 체외 수단에 의해 표시되도록 한다. 유방, 난소, 전립선, 부신, 뇌 및 결장을 포함하는 다양한 종양 세포에서 [³H]PK-11195의 흡수가 증가 되었다는 보고가 있다. 탄소-11, 플루오르-18 및 요오드-123/124와 같은 방사성 동위원소들로 적당한 수준으로 표지하는 것은 우선 상기 종양을 진단하고 이어서 치료학적 투약량(예를 들면, ¹²³I, ¹²⁵I 또는 ¹³¹I를 이용한다)으로 상기 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 최근 연구로 서로 다른 장기 및 종에서 이소퀴놀린 리간드 및 벤조디아제핀 리간드에 대한 친화력이 다른 몇 개의 결합 도메인의 존재가 밝혀졌다.

불안완화, 최면, 경련 방지, 진통 및 기타 특성들을 갖는 다양한 2-아릴 치환 이미다조[1,2-a]피리딘 이미다조피리다진 및 아릴-피라졸로 피리미딘(aryl-pyrazolo pyrimidines)이 알려졌다 (Almirante L. et al., J. Med. Chem. 12 122-126 (1969); Langer S.Z. et al., Pharmacol. Biochem, Behav. 29 763-766 (1988); Langer S.Z. et al., Pharmacopsychiatry 22 103-107 (1990); Bourguignon, J-J., "Endogenous and Synthetic Ligands of Mitochondrial Benzodiazepine Receptors: Structure Affinity Relationships" in Giesen-Grouse, E. ed. Peripheral Benzodiazepine Receptors, Academic Press, London (1993)). 예를 들면, ¹²³I 표지된 6-메틸-2-(4'-요오도페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-(N,N-디메틸)-아세트아미드는 SPECT를 이용한 말초 벤조디아제핀 수용체의 연구를 위한 잠재적인 트레이서(potential tracer)로 알려졌다(Katsifis A. et al., J. Lab. Comp. Radiopharm.40620-622 (1997)).

공지된 국제 출원 WO 99/51594에서, 피리미딘 핵 내에 전기음성 치환기(electronegative substituent), 특히 할로겐,을 갖는 소정의 2-(요오도페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘은 말초 벤조디아제핀 수용체에 대해 강한 결합 및 중추 벤조디아제핀 수용체에 대한 보다 약한 결합을 나타낸다고 밝혀졌다.

본 발명은 신경염증(neuroinflammation), 신경퇴행, 발작, 세포사멸 및 기타 장애와 같은 다양한 장애의 치료에 있어서 PBR 약리학적인 제제(pharmacological agent)로서 사용되는 플루오르화된 화합물(fluorinated compound)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 양전자 방사 단층 촬영법(positron emission tomography)을 이용한 PET 이미지화에 유용한 PET 방사성 핵종 ¹⁸F로 표지된 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 적절히 방사성 표지된 화합물은 PET 스캔에 임상학적으로 유용한데, 예를 들면 말초 벤조디아제핀 수용체의 높은 밀도를 표현하는 암을 감지하고 그리고/또는 신경퇴행적 장애를 감지하거나 비침습적으로 진단하기 위해 사용된다. 본 발명의 화합물은 또한 말초 벤조디아제핀 수용체의 비정상적인 밀도를 특징으로 하는 신경퇴행적 장애 및 종양과 같은 장애를 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명은 플루오르화된 화합물의 중간체(intermediates)에 관한 것이다.

본 발명의 제1목적은 화학식 I의 플루오르화된 화합물을 제공하는 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

D, G, 및 L은 CH, C 및 N으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, J 및 M은 C 및 N으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는데, 단 J 및 M 중 적어도 하나는 C이며, 여기서 D, G, M, J 및 L 중 적어도 두 개는 N이고;

X는 O, NH, (CH₂)_n 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

Y는 존재하지 않거나, O, NH, (CH₂)_n 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

Z는 NR₁R₂ 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

R₁ 및 R₂는 수소, C_1-C₁₀ 알킬, C_2-C₁₀ 알케닐, C_2-C₁₀ 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는데, 각각은 하기 치환기들: 할로겐 및 C_1-C₆ 알킬 중 하나 이상과 임의로 치환될 수 있고;

또는 R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 질소와 함께 3개 내지 7개의 고리 부재를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 상기 고리 부재는 하기 치환기들: 할로겐 및 C₁ _-C₆ 알킬 중 하나 이상과 임의로 치환될 수 있으며;

R₃은 할로겐, C_1-C₁₀ 알킬 및 O-(C_1-C₁₀ 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 C_1-C₁₀ 알킬기는 임의로 치환되고;

E는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며, 여기서 각 기는 하나 이상의 플루오로(fluoro) 치환기 또는 하기 치환기들: C₁ _-C₆ 알킬, C₂ _-C₁₀ 알케닐, C₂ _-C₁₀ 알키닐, QC₁ _-C₁₀ 알킬, QC_2-C₁₀ 알케닐, QC_2-C₁₀ 알키닐, Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_qCH₃ 또는 Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_q-Q-(CH₂)_rCH₃ 중 하나 이상과 임의로 치환되며, 각각은 하나 이상의 플루오로(fluoro) 치환기와 임의로 치환될 수 있고, p, q 및 r은 각각 1 내지 3 사이의 정수이며 Q는 NH, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

m은 0 내지 3 사이의 수(예를 들면, 0, 1, 2 또는 3)이고, 만약 m이 2 또는 3이면, 상기 R₃기들은 동일하거나 다를 수 있고;

n은 1 내지 4 사이의 수(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4)이고 (여기서 X의 n은 Y의 n과 동일하거나 다를 수 있다);

단, R₃은 플루오로(fluoro) 치환기이거나,

E기가 플루오로(fluoro) 치환기를 포함하거나,

Z기가 플루오로(fluoro) 치환기를 포함하고, 추가적으로 E는 4-플루오로페닐이 아니다.

추가적으로 E는 -PhF가 아닐 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 플루오르화된 화합물을 제공한다:

상기 식에서, D, G 및 L은 CH, C 및 N으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, J 및 M은 C 및 N으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는데, 단 J 및 M 중 적어도 하나는 C이며, 여기서 D, G, M, J 및 L 중 적어도 두 개는 N이고;

X는 O, NH, (CH₂)_n 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

Y는 존재하지 않거나, O, NH, (CH₂)_n 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

Z는 NR₁R₂ 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

또는 R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 질소와 함께 3개 내지 7개의 고리 부재를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 상기 고리 부재는 하기 치환기들: 할로겐 및 C_1-C₆ 알킬 중 하나 이상과 임의로 치환될 수 있으며;

R₃은 할로겐 및 C_1-C₁₀ 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

E는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며, 여기서 각 기는 하나 이상의 플루오로(fluoro) 치환기 또는 하기 치환기들: C_1-C₆ 알킬, C_2-C₁₀ 알케닐, C_2-C₁₀ 알키닐, QC_1-C₁₀ 알킬, QC_2-C₁₀ 알케닐, QC_2-C₁₀ 알키닐, Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_qCH₃ 또는 Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_q-Q-(CH₂)_rCH₃ 중 하나 이상과 임의로 치환되며, 각각은 하나 이상의 플루오로(fluoro) 치환기와 임의로 치환될 수 있고, p, q 및 r은 1 내지 3 사이의 정수이며 Q는 NH, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

m은 0 내지 3 사이의 수이며;

n은 1 내지 4 사이의 수이고;

단, R₃은 플루오로(fluoro) 치환기이거나,

E기가 플루오로(fluoro) 치환기를 포함하거나,

Z기가 플루오로(fluoro) 치환기를 포함하고, 추가적으로 E는 -PhF가 아닐 수 있다.

상기 용어 플루오로(fluoro) 치환기는 ¹⁹F(F라고도 언급되는)를 의미하거나 ¹⁸F, 또는 ¹⁹F와 ¹⁸F의 혼합물을 의미할 수도 있다.

E는 ¹⁹F, ¹⁸F 및 ¹⁹F와 ¹⁸F의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 플루오로 치환기, 및/또는 하기 치환기들: C_1-C₆ 알킬, C_2-C₁₀ 알케닐, C_2-C₁₀ 알키닐, QC_1-C₁₀ 알킬, QC_2-C₁₀ 알케닐, QC_2-C₁₀ 알키닐, Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_qCH₃ 또는 Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_q-Q-(CH₂)_rCH₃ 중 하나 이상과 임의로 치환될 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있고, 상기 치환기들 각각은 ¹⁹F, ¹⁸F 및 ¹⁹F와 ¹⁸F의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 플루오로 치환기와 임의로 치환될 수 있고, p, q 및 r은 각각 1 내지 3 사이의 정수이며 Q는 NH, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

E는 ¹⁸F, 또는 하기 치환기들: C_1-C₆ 알킬, C_2-C₁₀ 알케닐, C_2-C₁₀ 알키닐, QC_1-C₁₀ 알킬, QC_2-C₁₀ 알케닐, QC_2-C₁₀ 알키닐, Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_qCH₃ 또는 Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_q-Q-(CH₂)_rCH₃ 중 하나 이상과 임의로 치환될 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있고, 상기 치환기들 각각은 ¹⁸F와 임의로 치환될 수 있고, p, q 및 r은 각각 1 내지 3 사이의 정수이며 Q는 NH, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

E는 ¹⁸F와 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있다.

E는 ¹⁹F와 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있다.

제1목적은 R₃이 ¹⁹F 또는 ¹⁸F인 플루오로 치환기이거나, E가 ¹⁹F 또는 ¹⁸F 또는 이들의 조합인 플루오로 치환기를 포함하거나, Z가 ¹⁹F 또는 ¹⁸F 또는 이들의 조합인 플루오로 치환기를 포함하거나, 추가적으로 E가 -PhF(또는 4-플루오로페닐)이 아닐 수 있는 조건을 가질 수 있다.

R₃은 ¹⁹F 및 ¹⁸F로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. R₃은 ¹⁸F일 수 있다. R₃은 ¹⁹F일 수 있다.

¹⁸F은 방사성 플루오로 치환기이다. 명세서 전반에서 F로도 언급되는 ¹⁹F은 비방사성(non-radioactive) 플루오로 치환기이다.

본 발명의 일 실시예에서, Q는 산소일 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2, 임의로 1이다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, p는 1 또는 2, q 및 r은 1, Q는 산소일 수 있다.

일부 실시예에서, L은 N이다. 일부 실시예에서, M 및 J 중 하나는 N이다.

일 실시예에서, M 및 L은 N이고, D 및 G는 CH이며 J는 C이다. 다른 실시예에서, D, M 및 L은 N이고, J는 C이며 G는 CH이다. 대안적인 실시예에서, D, J 및 L은 N이고, M은 C이며 G는 CH이다.

R₃은 탄소 원자에 부착될 수 있다.

R₃은 플루오르, 염소, 브롬 및/또는 요오드와 같은 하나 이상의 할로겐과 임의로 치환될 수 있다.

R₃은 할로겐 및 C_1-C₆ 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있고, 예를 들면 플루오르, 염소, 브롬 및/또는 요오드와 같은 하나 이상의 할로겐과 임의로 치환될 수 있다. R₃은 메틸일 수 있다. R₃은 메톡시일 수 있다. R₃은 트리플루오로메틸일 수 있다. R₃은 트리플루오로메톡시일 수 있다.

다른 실시예에서, R₃은 클로로(chloro) 및 C₁ _-C₃ 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 실시예에서, R₃은 클로로(chloro) 또는 메틸일 수 있고, m은 1 또는 2일 수 있다. 또는, R₃이 클로로(chloro)이고, m이 1 또는 2이거나, R₃이 플루오로이고 m이 1 또는 2일 수 있다. R₃은 클로로(chloro), m은 1 또는 2이거나, R₃은 ¹⁸플루오로, m은 1 또는 2일 수 있다. 만약 m > 1이면, R₃기들은 동일하거나 다를 수 있다. 예를 들어, m이 2라면, R₃기들은 모두 메틸이거나, 하나는 메틸이고 나머지는 트리플루오로메틸이거나, 또는 하나는 F이고 나머지는 트리플루오로메틸일 수 있다. R₃가 클로로이고 m은 1 또는 2일 수 있거나, R₃가 ¹⁹플루오로이고 m은 1 또는 2일 수 있다.

일 실시예에서, Y는 존재하지 않고, X는 n이 1 또는 2인 (CH₂)_n이다.

다른 실시예에서, X 및 Y는 NH 및 n이 1인 (CH₂)_n로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.

Y는 (CH₂)_n이고, X는 NH일 수 있으며, 여기서 n은 1 또는 2이다.

일 실시예에서, -X-Y-C(O)-Z는 n이 1 또는 2인 -(CH₂)_n-C(0)-Z, 또는 n이 1 또는 2인 -(CH₂)_n-NH-C(O)-Z로 구성된 그룹으로부터 선택된 구조를 가질 수 있다.

Z는 NR₁R₂ 또는 페닐일 수 있다.

일 실시예에서, Z는 NR₁R₂이다.

R₁ 및 R₂는 수소, C_1-C₆ 알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 질소와 함께 4개 내지 6개의 고리 부재를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 여기서 상기 C_1-C₆ 알킬기, 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기 또는 헤테로사이클릭 고리는 한 개 내지 세 개의 플루오로 치환기와 임의로 치환될 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 고리는 피롤리딘(pyrrolidine) 고리일 수 있다.

R₁ 및 R₂는 수소, C_1-C₆ 알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 질소와 함께 4개 내지 6개의 고리 부재를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 여기서 상기 C_1-C₆ 알킬기, 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기 또는 헤테로사이클릭 고리는 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 플루오로 치환기와 임의로 치환될 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 고리는 피롤리딘(pyrrolidine) 고리일 수 있다.

R₁ 및 R₂는 수소, C_1-C₆ 알킬, 페닐, 피리딜로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 질소와 함께 4개 내지 6개의 고리 부재를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리, C₁ _-C₆ 알킬기, 페닐기 또는 피리딜기는 1개 내지 3개의 플루오로 치환기(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합)와 임의로 치환될 수 있다.

다른 실시예에서, R₁ 및 R₂는 수소, 페닐, 피리딜, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 및 펜틸로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서 이러한 치환기들 각각은 1개 내지 3개의 플루오로 치환기(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합)와 임의로 치환될 수 있다.

대안적인 실시예에서, R₁ 및 R₂는 수소, 페닐, 피리딜, 메틸, 에틸, 이소프로필로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있고, R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘 고리를 형성하는데, 여기서 상기 페닐, 피리딜, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 피롤리딘 고리는 1개 내지 3개의 플루오로 치환기(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합)와 임의로 치환될 수 있다.

E가 페닐인 경우, E는 4 위치에 바로 부착된 할로겐을 임의로 가질 수 없다. 특히, E는 4 위치에 바로 부착된 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도 치환기를 가질 수 없다. E는 페닐이거나 상기 4위치의 플루오로 또는 요오도 치환기에 의해 치환되지 않은 치환 페닐일 수 있다. 만약 E가 페닐이라면, 일부 실시예에서는 바로 부착된 할로겐을 갖지 않을 것이다.

E는 피리딜기, 피리미디닐기 또는 피리다지닐기일 수 있는데, 여기서 상기 기들 각각은 하나 이상의 플루오로 치환기(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합)와 임의로 치환될 수 있고, 그리고/또는 하기 치환기들: C₁ _-C₆ 알킬 또는 C₁ _-C₁₀ 알콕시 중 하나 이상과 치환될 수 있으며, 여기서 상기 치환기들 각각은 하나 이상의 플루오로 치환기(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합)와 임의로 치환될 수 있다.

E는 피리딜기, 피리미디닐기 또는 피리다지닐기일 수 있는데, 여기서 상기 기들 각각은 한 개 내지 세 개의 플루오로 치환기(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합)와 임의로 치환될 수 있거나, 하기 치환기들: C₁ _-C₆ 알킬 또는 C₁ _-C₆ 알콕시 중 하나와 치환될 수 있으며, 여기서 상기 치환기들 중 어느 하나는 한 개 내지 세 개의 플루오로 치환기들(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합)와 임의로 치환될 수 있다.

E는 피리딜기, 피리미디닐기 또는 피리다지닐기일 수 있는데, 여기서 상기 기들 각각은 한 개 내지 세 개의 플루오로 치환기(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합)와 임의로 치환될 수 있다.

E는 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기 또는 피리다지닐기일 수 있는데, 여기서 상기 기들 각각은 하기 치환기들: C_1-C₆ 알킬 또는 C_1-C₁₀ 알콕시 중 하나 이상과 치환될 수 있으며, 여기서 상기 치환기들 각각은 하나 이상의 플루오로 치환기(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합)와 임의로 치환될 수 있다.

E는 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기 또는 피리다지닐기일 수 있는데, 여기서 상기 기들 각각은 하기 치환기들: C_1-C₆ 알킬 또는 C_1-C₁₀ 알콕시 중 하나와 치환될 수 있으며, 여기서 상기 치환기들 중 어느 하나는 한 개 내지 세 개의 플루오로 치환기(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합)와 임의로 치환될 수 있다.

E는 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기 또는 피리다지닐기일 수 있는데, 여기서 상기 기들 각각은 하기 치환기들: C_1-C₆ 알킬 또는 C_1-C₁₀ 알콕시 중 하나와 치환될 수 있으며, 여기서 상기 치환기들 중 어느 하나는 한 개 내지 세 개의 플루오로 치환기(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합)와 임의로 치환될 수 있거나, E는 피리딜기, 피리미디닐기 또는 피리다지닐기일 수 있는데, 여기서 상기 기들 각각은 한 개 내지 세 개의 플루오로 치환기(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합)와 임의로 치환될 수 있다.

E는 하나 이상의 C_1-C₆ 알킬기들 또는 하나 이상의 C_1-C₁₀ 알콕시기들과 치환된 페닐기일 수 있는데, 여기서 상기 기들 각각은 하나 이상의 플루오로 치환기(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합)와 임의로 치환될 수 있다.

E는 하나 이상의 C_1-C₆ 알킬기들 또는 하나 이상의 C_1-C₁₀ 알콕시기들과 치환된 페닐기일 수 있는데, 여기서 상기 기들 각각은 한 개 내지 세 개의 플루오로 치환기(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 플루오로 치환기들 또는 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁸F 치환기들 또는 2개 또는 3개의 F 및 ¹⁸F 치환기들의 임의 조합)와 임의로 치환될 수 있다.

E는 하나 이상의 C_1-C₆ 알킬기들 또는 하나 이상의 C_1-C₆ 알콕시기들과 치환된 페닐기일 수 있는데, 여기서 상기 기들 각각은 하나 이상의 플루오로 치환기(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합)와 임의로 치환될 수 있다.

E는 하나 이상의 C_1-C₆ 알킬기들 또는 하나 이상의 C_1-C₆ 알콕시기들과 치환된 페닐기일 수 있는데, 여기서 상기 기들 각각은 한 개 내지 세 개의 플루오로 치환기(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합)와 임의로 치환될 수 있다.

E는 C_1-C₆ 알킬기 또는 C_1-C₁₀ 알콕시기로 치환된 페닐기일 수 있는데, 여기서 상기 기들 각각은 플루오로 치환기(예를 들면, ¹⁹F 치환기 또는 ¹⁸F 치환기)와 임의로 치환될 수 있다.

E는 C_1-C₆ 알킬기 또는 C_1-C₆ 알콕시기로 치환된 페닐기일 수 있는데, 여기서 상기 기들 각각은 플루오로 치환기(예를 들면, ¹⁹F 치환기 또는 ¹⁸F 치환기)와 임의로 치환될 수 있다.

E는 C_1-C₆ 알콕시기로 치환된 페닐기일 수 있는데, 여기서 상기 C_1-C₆ 알콕시기는 플루오로 치환기(예를 들면, ¹⁹F 치환기 또는 ¹⁸F 치환기)와 임의로 치환될 수 있다.

일 실시예에서, R₃은 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 플루오로피리딜, 플루오로피리미디닐 또는 플루오로피리다지닐이고, Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁ 및 R₂는 C_1-C₆ 알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Y는 존재하지 않으며, X는 n이 1 또는 2인(CH₂)_n이다.

다른 실시예에서, R₃은 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 ¹⁸플루오로피리딜, ¹⁸플루오로피리미디닐 또는 ¹⁸플루오로피리다지닐이고, Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁ 및 R₂는 C_1-C₆ 알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Y는 존재하지 않으며, X는 n이 1 또는 2인(CH₂)_n이다.

다른 실시예에서, R₃은 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 ¹⁹플루오로피리딜, ¹⁹플루오로피리미디닐 또는 ¹⁹플루오로피리다지닐이고, Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁ 및 R₂는 C_1-C₆ 알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Y는 존재하지 않으며, X는 n이 1 또는 2인(CH₂)_n이다.

또 다른 실시예에서, R₃은 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 C_1-C₆ 알콕시기로 치환된 페닐이고, Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁은 C_1-C₆ 알킬이고 R₂는 플루오로피리딜 또는 플루오로페닐이다.

또 다른 실시예에서, R₃은 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 C_1-C₆ 알콕시기로 치환된 페닐이고, Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁은 C_1-C₆ 알킬이고 R₂는 ¹⁸플루오로피리딜 또는 ¹⁸플루오로페닐이다.

또 다른 실시예에서, R₃은 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 C_1-C₆ 알콕시기로 치환된 페닐이고, Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁은 C_1-C₆ 알킬이고 R₂는 ¹⁹플루오로피리딜 또는 ¹⁹플루오로페닐이다.

일 실시예에서, R₃은 F이고, m은 1이며, E는 C_1-C₆ 알킬기 또는 C_1-C₆ 알콕시기로 치환된 페닐이다.

일 실시예에서, R₃은 ¹⁸F이고, m은 1이며, E는 C₁ _-C₆ 알킬기 또는 C₁ _-C₆ 알콕시기로 치환된 페닐이다.

다른 실시예에서, R₃은 F이고, m은 1이며, E는 C_1-C₃ 알콕시기 또는 C_1-C₆ 알킬기로 치환된 페닐이다.

다른 실시예에서, R₃은 ¹⁸F이고, m은 1이며, E는 C_1-C₃ 알콕시기 또는 C_1-C₆ 알킬기로 치환된 페닐이다.

또 다른 실시예에서, R₃은 C₁ _-C₆ 알킬 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, Y는 존재하지 않으며, X는 n이 1 또는 2인(CH₂)_n이고, E는 하나 이상의 C₁ _-C₆ 알콕시기들이 부착된 페닐기이며, 여기서 상기 C₁ _-C₆ 알콕시기들은 하나 이상의 플로오로 치환기들(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합)을 포함한다.

또 다른 실시예에서, R₃은 C_1-C₆ 알킬 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 하나 이상의 C₁ _-C₆ 알콕시기들이 부착된 페닐기이며, 여기서 상기 C_1-C₆ 알콕시기들은 한 개 내지 세 개의 플로오로 치환기들(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합)을 포함한다.

다른 실시예에서, R₃은 메틸 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 하나 이상의 C_1-C₆ 알콕시기들이 부착된 페닐기이며, 여기서 상기 C_1-C₆ 알콕시기들은 하나 이상의 플로오로 치환기들(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합)을 포함한다.

다른 실시예에서, R₃은 메틸 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 하나 이상의 C_1-C₆ 알콕시기들이 부착된 페닐기이며, 여기서 상기 C_1-C₆ 알콕시기들은 한 개 내지 세 개의 플로오로 치환기들(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개의 ¹⁹F 치환기들 또는 하나의 ¹⁸F 치환기, 또는 하나의 ¹⁹F 치환기와 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합, 또는 두 개의 ¹⁹F 치환기들과 하나의 ¹⁸F 치환기의 조합)을 포함한다.

다른 실시예에서, R₃은 메틸 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 C_1-C₆ 알콕시기가 부착된 페닐기이며, 여기서 상기 C_1-C₆ 알콕시기는 하나의 플로오로 치환기(¹⁹F 또는 ¹⁸F)를 포함한다.

다른 실시예에서, R₃은 메틸 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 식 -0(CH₂)_nF의 알콕시기가 부착된 페닐기이며, 여기서 n은 1 내지 4 사이의 수이다.

다른 실시예에서, R₃은 메틸 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 식 -0(CH₂)_n ¹⁸F의 알콕시기가 부착된 페닐기이며, 여기서 n은 1 내지 4 사이의 수이다.

일 실시예에서, 페닐기에 부착된 알콕시기는 파라위치(para position)에 있다.

본 발명의 특정 실시예에서, R₃은 클로로 또는 C_1-C₆ 알킬기; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N일 수 있고; Y는 존재하지 않을 수 있으며; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂일 수 있고; Z는 NR₁R₂일 수 있는데, 여기서 R₁ 및 R₂는 각각 수소, 피리딜, 페닐, C₁ _-C₄ 알킬이거나, R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고; E는 n이 1 내지 4 사이의 수인 식 - 0(CH₂)_nF의 하나의 치환기로 치환된 페닐일 수 있다.

본 발명의 특정 실시예에서, R₃은 클로로 또는 C_1-C₆ 알킬기; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N일 수 있고; Y는 존재하지 않을 수 있으며; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂일 수 있고; Z는 NR₁R₂일 수 있는데, 여기서 R₁ 및 R₂는 각각 수소, 피리딜, 페닐, C_1-C₄ 알킬이거나, R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고; E는 n이 1 내지 4 사이의 수인 식 - 0(CH₂)_n ¹⁸F의 하나의 치환기로 치환된 페닐일 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, R₃은 메틸; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 N; M은 C; J는 N; L은 N일 수 있고; Y는 존재하지 않을 수 있으며; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂일 수 있고; Z는 NR₁R₂일 수 있는데, 여기서 R₁ 및 R₂는 각각 C_1-C₆ 알킬이고, E는 n이 1 내지 4 사이의 수인 식 - 0(CH₂)_nF의 하나의 치환기로 치환된 페닐기일 수 있다.

본 발명의 또 다른 특정 실시예에서, R₃은 플루오로; m은 1; G는 CH; D는 N; M은 N; J는 C; L은 N일 수 있고; Y는 존재하지 않을 수 있으며; X는 CH₂일 수 있고; Z는 NR₁R₂일 수 있는데, 여기서 R₁ 및 R₂는 각각 C_1-C₄ 알킬이고; E는 C_1-C₃ 알콕시기 또는 C_1-C₆ 알킬기로 치환된 페닐기일 수 있다.

본 발명의 또 다른 특정 실시예에서, R₃은 플루오로; m은 1; G는 CH; D는 N; M은 N; J는 C; L은 N; Y는 NH; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂; Z는 페닐일 수 있고; E는 하나 또는 두 개의 C₁ _-C₆ 알킬기로 치환된 페닐기일 수 있다.

본 발명의 다른 특정 실시예에서, R₃은 클로로; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N일 수 있고; Y는 존재하지 않을 수 있으며; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂; Z는 NR₁R₂일 수 있는데, 여기서 R₁ 및 R₂는 수소, 페닐 및 C_1-C₄ 알킬로부터 독립적으로 선택되고; E는 플루오로피리딘, 플루오로피리다진 또는 플루오로피리미딘일 수 있다.

본 발명의 다른 특정 실시예에서, R₃은 클로로; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N일 수 있고; Y는 존재하지 않을 수 있으며; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂; Z는 NR₁R₂일 수 있는데, 여기서 R₁ 및 R₂는 수소, 페닐 및 C_1-C₄ 알킬로부터 독립적으로 선택되고; E는 ¹⁹플루오로피리딘, ¹⁹플루오로피리다진 또는 ¹⁹플루오로피리미딘일 수 있다.

본 발명의 다른 특정 실시예에서, R₃은 클로로; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N일 수 있고; Y는 존재하지 않을 수 있으며; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂; Z는 NR₁R₂일 수 있는데, 여기서 R₁ 및 R₂는 수소, 페닐 및 C_1-C₄ 알킬로부터 독립적으로 선택되고; E는 ¹⁸플루오로피리딘, ¹⁸플루오로피리다진 또는 ¹⁸플루오로피리미딘일 수 있다.

본 발명의 다른 특정 실시예에서, R₃은 클로로; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N일 수 있고; Y는 존재하지 않을 수 있으며; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂; Z는 NR₁R₂일 수 있는데, 여기서 R₁ 및 R₂는 수소, C_1-C₄ 알킬 및 플루오로피리딜로부터 독립적으로 선택되고; E는 C_1-C₆ 알콕시기로 치환된 페닐기일 수 있다.

본 발명의 다른 특정 실시예에서, R₃은 클로로; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N일 수 있고; Y는 존재하지 않을 수 있으며; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂; Z는 NR₁R₂일 수 있는데, 여기서 R₁ 및 R₂는 수소, C_1-C₄ 알킬 및 ¹⁸플루오로피리딜로부터 독립적으로 선택되고; E는 C_1-C₆ 알콕시기로 치환된 페닐기일 수 있다.

본 발명의 다른 특정 실시예에서, R₃은 클로로; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N일 수 있고; Y는 존재하지 않을 수 있으며; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂; Z는 NR₁R₂일 수 있는데, 여기서 R₁ 및 R₂는 수소, C_1-C₄ 알킬 및 ¹⁹플루오로피리딜로부터 독립적으로 선택되고; E는 C_1-C₆ 알콕시기로 치환된 페닐기일 수 있다.

본 발명의 일실시예에서:

G는 C이고,

D, M, J 및 L은 각각 N, C, N 및 N; C, N, C 및 N; 또는 N, N, C 및 N이며,

R₃은 Cl, F 또는 Me이고

m은 1 또는 2이며

E는 4-(2-플루오로에톡시)페닐, 4-(3-플루오로프로폭시)페닐, 4-t-부틸페닐, 4-메톡시페닐, 2-플루오로피리딘-5-일 또는 2-플루오로피리다진-5-일이고

X는 CH₂(즉, n은 1)이며

Y는 존재하지 않거나 NH이고,

Z는 NMe₂, NEt₂, NPr₂, NMeH, NHiPr, NMeEt, N-피롤리디닐, Ph, NMePh 또는 NMe(5-(2-플루오로)피리디닐)이다.

본 발명의 제2목적은 화학식 Ia의 화합물을 제공하는 것이다:

[화학식 Ia]

상기 식에서,

X는 O, NH, (CH₂)_n 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

Z는 NR₁R₂ 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

R₁ 및 R₂는 수소, C_1-C₁₀ 알킬, C_2-C₁₀ 알케닐, C_2-C₁₀ 알키닐, (CH₂)_n아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는데, 각각은 하기 치환기들: 클로로, 브로모, 요오도, C_1-C₆ 알킬 및 하이드록시 중 하나 이상과 임의로 치환될 수 있고;

또는 R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 질소와 함께 3개 내지 7개의 고리 부재를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 상기 고리 부재는 하기 치환기들: 클로로, 브로모, 요오도 및 C_1-C₆ 알킬 중 하나 이상과 임의로 치환될 수 있고;

R₃은 클로로, 브로모, 요오도, C_1-C₁₀ 알킬 및 O-(C_1-C₁₀ 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 C_1-C₁₀ 알킬기는 임의로 치환되고;

E는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며, 여기서 각 기는 클로로, 브로모 또는 요오도 치환기, 및/또는 하기 치환기들: C_1-C₆ 알킬, C_2-C₁₀ 알케닐, C_2-C₁₀ 알키닐, QC_1-C₁₀ 알킬, QC_1-C₁₀ 알케닐, QC_2-C₁₀ 알키닐, Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_qCH₃ 또는 Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_q-Q-(CH₂)_rCH₃ 중 하나 이상과 임의로 치환되며, 각각은 하나 이상의 클로로, 브로모, 요오도 또는 하이드록시 치환기들로 치환될 수 있고, 여기서 p, q 및 r은 각각 1과 3 사이의 정수이며 Q는 NH, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

m은 0 내지 3 사이의 수(예를 들면, 0, 1, 2 또는 3)이고, 만약 m이 2 또는 3이면, 상기 R₃ 기들은 동일하거나 다를 수 있고;

n은 1 내지 4 사이의 수, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4, 이고 (여기서 X의 n은 Y의 n과 동일하거나 다를 수 있다);

단, E는 4-요오도페닐이 아니다.

본 발명은 화학식 Ia의 화합물을 제공한다:

Z는 NR₁R₂ 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

R₃은 클로로, 브로모, 요오도 및 C_1-C₁₀ 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

E는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며, 여기서 각 기는 클로로, 브로모 또는 요오도 치환기, 및/또는 하기 치환기들: C_1-C₆ 알킬, C_2-C₁₀ 알케닐, C_2-C₁₀ 알키닐, QC_1-C₁₀ 알킬, QC_1-C₁₀ 알케닐, QC_2-C₁₀ 알키닐, Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_qCH₃ 또는 Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_q-Q-(CH₂)_rCH₃ 중 하나 이상과 임의로 치환되며, 각각은 하나 이상의 클로로, 브로모, 요오도 또는 하이드록시 치환기들로 치환될 수 있고, 여기서 p, q 및 r은 1과 3 사이의 정수이며 Q는 NH, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

m은 0 내지 3 사이의 수이고;

n은 1 내지 4 사이의 수이며;

단, E는 -PhF가 아니다.

일부 실시예에서, E는 -PhF가 아니다.

본 발명의 일 실시예에서, Q는 산소일 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, m은 1 또는 2이고, n은 1이다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, p는 1 또는 2일 수 있고, q 및 r은 1일 수 있으며, Q는 산소일 수 있다.

R₃은 탄소 원자에 부착될 수 있다.

R₃은 클로로, 브로모, 요오도 및 C_1-C₆ 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시예에서, R₃은 클로로 및 C_1-C₃ 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 실시예에서, R₃은 클로로이거나 메틸일 수 있고 m은 1 또는 2일 수 있다. 또는, R₃이 클로로이고 m이 1 또는 2일 수 있거나, R₃이 플로오로(¹⁹F 또는 ¹⁸F)이고 m은 1 또는 2일 수 있다.

다른 실시예에서, X 및 Y는 NH 및 n이 1인 (CH₂)_n로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.

Y는 (CH₂)_n이고 X는 NH일 수 있으며, 여기서 n은 1 내지 3의 수이다.

일 실시예에서, -X-Y-C(O)-Z는 n이 1 또는 2인 -(CH₂)_n-C(0)-Z, 또는 n이 1 또는 2인 -(CH₂)_n-NH-C(O)-Z, 및 n이 1 또는 2인 -NH-(CH₂)_n-C(0)-Z로 구성된 그룹으로부터 선택된 구조를 가질 수 있다.

Z는 NR₁R₂ 또는 페닐일 수 있다.

R₁ 및 R₂는 수소, C_1-C₆ 알킬, 벤질, 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피리다지닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 질소와 함께 4개 내지 6개의 고리 부재를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 상기 헤테로사이클릭 고리는 피롤리딘 고리일 수 있다. 상기 C_1-C₆ 알킬기, 헤테로사이클릭기, 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기 또는 벤질기는 1개 내지 3개의 클로로, 브로모, 요오도 또는 하이드록시 치환기들과 임의로 치환될 수 있다.

R₁ 및 R₂는 수소, C_1-C₆ 알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피리다지닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 질소와 함께 4개 내지 6개의 고리 부재를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 상기 헤테로사이클릭 고리는 피롤리딘 고리일 수 있다. 상기 C_1-C₆ 알킬기, 헤테로사이클릭기, 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기 또는 피리다지닐기는 1개 내지 3개의 클로로, 브로모, 요오도 또는 하이드록시 치환기들과 임의로 치환될 수 있다.

다른 실시예에서, R₁ 및 R₂는 수소, 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피리다지닐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 및 펜틸로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 각각은 1개 내지 3개의 클로로, 브로모, 요오도 또는 하이드록시 치환기들과 임의로 치환될 수 있다.

대안적인 실시예에서, R₁ 및 R₂는 수소, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸 및 t-부틸로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고, 상기 각 기들은 1개 내지 3개의 클로로, 브로모, 요오도 또는 하이드록시 치환기들과 임의로 치환될 수 있다.

E가 페닐인 경우, E는 4 위치에 바로 부착된 요오도 치환기를 가질 수 없을 것이다. E는 4 위치에 바로 부착된 요오도 치환기가 없는 치환된 페닐일 수 있다. E는 페닐 고리에 바로 부착된 요오도 치환기가 없는 치환된 페닐일 수 있다.

E는 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기 또는 피리다지닐기일 수 있는데, 여기서 상기 기들 각각은 하나 이상의 클로로, 브로모, 요오도 또는 하이드록시 치환기들과 임의로 치환될 수 있고/있거나, 하기 치환기들: C_1-C₆ 알킬, C_2-C₆ 알케닐 또는 C_1-C₁₀ 알콕시 중 하나 이상과 치환될 수 있으며, 여기서 상기 치환기들 각각은 하기 치환기들: 클로로, 브로모, 요오도 및 하이드록시 중 하나 이상과 임의로 치환될 수 있다.

E는 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기 또는 피리다지닐기일 수 있는데, 여기서 상기 기들 각각은 한 개 내지 세 개의 클로로, 브로모, 요오도 또는 하이드록시 치환기들과 임의로 치환될 수 있거나, 하기 치환기들: C_1-C₆ 알킬, C_2-C₆ 알케닐 또는 C_1-C₁₀ 알콕시 중 하나와 치환될 수 있으며, 여기서 상기 치환기들 중 어느 하나는 한 개 내지 세 개의 클로로, 브로모, 요오도 또는 하이드록시 치환기들과 임의로 치환될 수 있다.

E는 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기 또는 피리다지닐기일 수 있는데, 여기서 상기 기들 각각은 한 개 내지 세 개의 클로로, 브로모, 요오도 또는 하이드록시 치환기들과 임의로 치환될 수 있다.

제3목적에 따라, 본 발명은 ¹⁸F로 방사성 표지된 제1목적 또는 제2목적의 화합물을 제공한다. 본 발명은 ¹⁸F로 방사성 표지된 제1목적의 화합물을 제공한다.

제4목적에 따라, 본 발명은 ¹⁸F로 방사성 표지되지 않은 제1목적 또는 제2목적의 화합물을 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제(adjuvant)와 함께 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.

제5목적에 따라, 본 발명은 제3목적의 화합물을 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제(adjuvant)와 함께 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.

제6목적에 따라, 본 발명은 말초 벤조디아제핀 수용체들의 비정상적인 밀도를 특징으로 하는 포유동물의 장애 진단 방법을 제공하는데, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

(i) 상기 포유동물의 체내에 방사성 동위 원소의 위치 검출가능한 이미지가 기록되기에 충분한 양의 제3목적의 화합물을 상기 포유동물에 투여하는 단계.

(ii) 상기 이미지로부터 상기 장애의 유무를 진단하는 단계.

제6목적의 방법은 상기 포유동물의 체내의 적어도 일부분에 방사성 동위 원소의 분포 이미지를 기록하는 단계를 포함할 수 있다.

제6목적의 진단 방법은 PET일 수 있다. 그러므로, (ii)단계는 상기 포유동물의 체내 또는 체내의 일부의 양전자 방사 단층 촬영법(positron emission tomography)을 수행하고 결과 이미지로부터 상기 장애의 유무를 판단하는 단계를 포함할 수 있다.

제7목적에 따라, 본 발명은 말초 벤조디아제핀 수용체들의 비정상적인 밀도를 특징으로 하는 치료가 필요한 포유동물의 장애의 치료 방법을 제공하는데, 상기 방법은 ¹⁸F로 방사성 표지되지 않은 제1목적 또는 제2목적의 화합물 또는 제4목적의 제약학적 조성물의 화합물의 치료학적 유효량을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.

제8목적에 따라, 본 발명은 말초 벤조디아제핀 수용체들의 비정상적인 밀도를 특징으로 하는 포유동물의 장애를 진단하는데 있어서 진단 조성물(diagnostic composigion)을 제조하는데 제3목적의 화합물의 용도를 제공한다.

제9목적에 따라, 본 발명은 말초 벤조디아제핀 수용체들의 비정상적인 밀도를 특징으로 하는 포유동물의 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 ¹⁸F로 방사성 표지되지 않은 제1목적 또는 제2목적의 화합물의 용도를 제공한다.

제3목적, 제5목적, 제6목적 또는 제8목적에 따른 화합물은, 본원에서 정의된 바와 같이, PBRs 099^*, 102^*. 103^*, 104^*, 105^*, 106^*, 107^*, 110^*, 111^*, 130^*, 120^*, 132^*, 133^*, 136^*, 139^*, 143^*, 146^*, 147^*, 149^*, 080^*, 081^*, 082^*, 083^*, 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 이러한 화합물은 모두 ¹⁸F로 방사성 표지된다.

제4목적, 제7목적 또는 제9목적의 화합물은 PBRs 099, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 110, 111, 130, 120, 132, 133, 136, 139, 143, 146, 147, 149, 080, 081, 082, 083,115, 138, 145, 155, 142, 153, 154, 156, 131, 134, 135, 141, 125, 126, 137, 98, 139, 132, 133, 117, 118, 121, 123, 124, 128, 129, 116, 119, 140, 144, 101, 113, 및 114, 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 이러한 화합물은 모두 ¹⁸F로 방사성 표지되지 않는다.

제10목적에 따라, 본 발명은, 세포사멸; 헌팅톤 질환, 알츠하이머 질환, 불안, 스트레스, 정서 불안, 인지 장애, 발작 및 뇌출혈을 포함하는 신경퇴행성 장애(neurodegenerative disorder); 신경교종과 같은 종양, 및 난소, 대장, 유방, 전립선, 뇌 및 부신의 암; 발작 또는 심장 마비로 인한 산소 결핍 또는 국소 빈혈과 연관된 신경독성 손상; 및 인지 장애로 구성된 그룹으로부터 선택된 질병의 치료를 위해, 또는 인지적 향상을 위해, ¹⁸F로 방사성 표지되지 않은 제1목적 또는 제2목적에 따른 화합물의 용도를 제공한다.

제11목적에 따라, 본 발명은 제1목적, 제2목적 또는 제3목적에 따른 화합물 제조 과정을 제공하는데, 상기 과정은 하기에 반응식 1 내지 8을 참조로 대체로 본원에 기재된 바와 같다.

정의

본 발명의 설명을 이해하는데 도움이 될 몇 가지 정의는 하기와 같다. 이 정의는 일반적인 것으로, 본 발명의 범위를 이러한 용어들에만 한정하는 것은 아니며 하기 설명의 보다 나은 이해를 위해 주어진다.

달리 문맥이 요구하지 않거나 특별히 언급되는 바가 없더라도, 본 발명의 정수(integer), 단계 또는 구성요소들을 본원에서 특정 정수, 단계 도는 구성요소들로 명백히 열거했고, 상기 열거된 정수, 단계 또는 구성요소들의 단수 및 복수 형태 모두를 포괄한다.

본 명세서를 통해, 달리 문맥이 요구하는 바가 없더라도, 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 언급된 단계 또는 구성요소 또는 정수 또는 일군의 단계들 또는 일군의 구성요소들 또는 일군의 정수들의 내포를 의미하기 위한 것으로, 어떠한 다른 단계 또는 구성요소 또는 정수 또는 일군의 구성요소들 또는 일군의 정수들이라도 배제하고자 하는 것이 아니라는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서의 문맥에서, 상기 용어 "포함하는"은 "주로 포함하되, 반드시 단독으로 포함하는 것은 아니다"를 의미한다.

본원에 기재된 발명이 상세히 설명된 것들 이외에 변경 및 변형 실시가 가능하다 것은 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명은 이와 같은 변경 및 변형을 모두 포함한다는 것으로 이해될 수 있다. 본 발명은 또한 본 명세서에서 언급되거나 나타난 단계들, 특징들, 조성물 및 화합물 모두를 각각 또는 통합적으로 포함하고, 임의 조합 및 모든 조합 또는 상기 단계들 또는 특징들 중 임의의 두 개 이상의 조합도 포함한다.

본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 바람직한 치료학적 효과를 제공하기위해 본 발명의 화합물 또는 조성물의 충분하지만 치명적이지 않은 양의 범위 내에 있다. 요구되는 정확한 양은 치료중인 대상, 대상의 나이 및 일반적 상태, 치료중인 질병의 중증도, 투여되는 특정 화합물, 투여 방식 등과 같은 요소에 따라 대상마다 달라질 것이다. 따라서, 정확한 "치료학적 유효량"을 결정하는 것은 불가능하지만, 임의의 경우에는 당 기술분야에 통상의 지식을 가진 자라면 누구나 일상적인 시도 및 실험만으로 적당한 "치료학적 유효량"을 결정할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "치료"는 어떠한 방식으로든 질병 상태 또는 증상을 개선시키고, 질병의 확립을 방지하거나 질병 또는 기타 바람직하지 않은 증상들의 진행을 방지, 저지, 지체 또는 전환시키는 모든 용도를 가리킨다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자,를 갖는 1가의 직쇄 또는 측쇄 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 상기 알킬기는 1개 내지 4개, 1개 내지 6개 또는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 알킬기의 예는, 이로 제한됨 없이, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 아밀, 이소아밀, sec-아밀, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸-프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필 및 1,1,2-트리메틸프로필, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 화학식 알킬-O-의 기를 의미하며, 여기서 알킬기는 본원에 정의된 바와 같다. 알킬기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 2개 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들면 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자,를 갖는 1가의 직쇄 또는 측쇄 불포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 상기 알케닐기는 2개 내지 4개, 2개 내지 6개 또는 2개 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 알케닐기의 예는, 이로 제한됨 없이, 비닐, 알릴, 1-메틸비닐, 부테닐, 이소-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 사이클로펜테닐, 1-메틸-사이클로펜틸, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 사이클로헥세닐, 1,3-부타디에닐(butadienyl), 1,4-펜타디에닐(pentadienyl), 1,3-사이클로펜타디에닐(cyclopentadienyl), 1,3-헥사디에닐(hexadienyl), 1,4-헥사디에닐, 1,3-사이클로헥사디에닐 및 1,4-사이클로헥사디에닐을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 2개 내지 10개의 탄소 원자(예를 들면 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자)를 갖고 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 1가의 직쇄 또는 측쇄 불포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 이러한 알키닐기의 예는, 이로 제한됨 없이, 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 3-메틸-1-부티닐, 1-펜티닐, 1-헥실, 메틸펜티닐, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 1-노닐, 1-데시닐 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 6개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소의 1가의 단일, 다핵, 접합 및 융합된 잔기들을 가리킨다. 상기 아릴기는 6개 내지 10개, 6개 내지 12개, 6개 내지 14개, 6개 내지 16개 또는 6개 내지 18개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 아릴기의 예는, 이로 제한됨 없이, 페닐, 비페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 아주레닐(azulenyl), 페난트릴(phenantryl), 피레닐(pyrenyl) 등을 포함한다. 상기 방향족 잔기의 임의의 이용가능한 위치는 화학식 I의 분자의 나머지 부분으로의 부착을 위해 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 6개 내지 20개의 고리 원자를 갖는 단일, 다핵, 접합 및 융합된 방향족 라디칼(radical)을 의미하는데, 여기서 이러한 고리 원자 중 1개 내지 6개, 또는 1개 내지 5개, 또는 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개, 또는 1개 또는 2개는 N, NH, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 원자이다. 상기 헤테로아릴기는 6개 내지 10개, 6개 내지 12개, 6개 내지 14개, 6개 내지 16개 또는 6개 내지 18개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 상기 헤테로아릴기는 1개 내지 2개, 1개 내지 3개, 1개 내지 4개, 1개 내지 5개 또는 1개 내지 6개의 헤테로 원자를 가질 수 있다. 헤테로 원자들은 N 및 NH; N 및 O; NH 및 O; N 및 S; NH 및 S;및 S 및 O로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 이러한 헤테로아릴기의 예는, 이로 제한됨 없이, 피리딜, 피리딜, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피릴(pyrryl), 인돌릴(indolyl), 피리다지닐, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 페나지닐, 아크리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 헤테로방향족 잔기의 임의의 이용가능한 위치는 화학식 I의 분자의 나머지 부분으로의 부착을 위해 사용될 수 있다. 질소-함유 헤테로아릴기들은 질소 부분에서 산소 원자로 치환되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 황-함유 헤테로아릴기들은 황 부분에서 하나 또는 두 개의 산소 원자로 치환되어 각각 설폭사이드(sulfoxide) 또는 설폰(sulfone)을 형성할 수 있다.

화합물들의 합성

본 발명에 따른 화합물들은 당 기술분야에 일반적으로 공지된 반응의 조합으로 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 합성을 위한 출발 물질은 시판되거나 공지된 화합물, 또는 당업자에 의해 쉽게 제조될 수 있는 화합물이다. 다양한 보호기들은 분자 상의 작용기(functional group)가 바람직한 합성 단계에 부적합할 수 있는 합성 과정을 통해 사용될 수 있다는 것은 당업자들에게 자명할 것이다. 적당한 보호기들은 당업자들에게 공지되고, 예를 들면 문헌[참조: Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis"; John Wiley & Sons, 2nd Edition, New York (1991)]에 기재되어 있다.

반응식 1은 적절히 기능화된 아세토페논 유도체 1 및 적절히 기능화된 아미노피리딘 2로 출발하여 기능화된 이미다조[1,2-a]피리딘의 가능한 합성반응을 보여준다. 반응식 1 내지 6에서, R₃은 할로겐, C_1-C₁₀ 알킬 및 O-(C_1-C₁₀ 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있고, 여기서 상기 C₁ _-C₁₀ 알킬기는 임의로 치환된다. R₃은 m이 0 내지 3의 수인 (R₃)m일 수 있다. 만약 m이 2 또는 3이라면, 상기 R₃기들은 동일하거나 다를 수 있고, 또는 m이 3이라면(m=3), 두 개는 동일하고 나머지 하나는 다를 수 있다. 상기 반응은 에탄올과 같은 용매 또는 유사한 용매 내에서 열로 처리되어 이미다조[1,2-a]피리딘 3을 제공한다.

[반응식 1]

LG = 이탈기

A = C 또는 N

B = 임의의 치환기, 예를 들면 알킬, 할로 등

반응식 2에 도시된 대안적인 합성반응에서, 이미다조[1,2-a]피리딘의 3-위치에서 측쇄는 출발 물질인 아세토페논 유도체(화합물 1a)로 삽입될 수 있다. 에탄올 또는 유사한 용매 내에서 아미노피리딘 2와 1a의 반응은 아미드 측쇄를 포함하는 화합물 3a를 제공한다.

[반응식 2]

반응식 3은 적절한 측쇄, 예를 들면 CH₂C(O)NR₁R₂,를 도입하는 대안적인 방법을 도시한다. 이 절차는 이미다조[1,2-a]피리딘 3을 수성 매질 내의 포름알데히드 및 디메틸아민으로 처리하여 요오드화메틸(methyl iodide)을 이용하여 트리메틸암모늄 염(trimethylammonium salt) 5로 쉽게 변환되는 메탄아민 유도체 4를 제공하는 단계를 포함한다. 시안화 이온(cyanide ion)으로 5의 트리메틸암모늄을 치환하면 공지된 방법들에 의해 해당 산 7으로 가수분해될 수 있는 시아노메틸 화합물 6이 제공된다. 이어서, 상기 산 7은 다양한 아미드 유도체들 8로 변환될 수 있다.

[반응식 3]

대안적으로, 화학식 4의 화합물들은 공지된 방법들에 의해 탈메틸화되고 아실화되어 -CH₂NHC(O)R 측쇄를 갖는 화합물들을 형성할 수 있다.

반응식 4는 적절히 기능화된 아릴 알데히드 유도체 1b 및 적절히 기능화된 아미노피리딘 2로부터 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 제조하는 다른 방법을 보여주는데, 여기서 결과 생성물 9는 -NHCOOR 측쇄를 가질 수 있다. 화합물 1b 및 2의 축합 반응은 이소시아노아세테이트(isocyanoacetate) 유도체 및 스칸듐(III) 트리플레이트(scandium(III) triflate)의 존재하에 수행된다. 반응식 4에 도시된 절차로 -NHCOOEt 측쇄를 갖는 화학식 9의 화합물들이 제공된다.

[반응식 4]

[반응식 5]

반응식 5는 -CH₂NHC(O)-R기를 화학식 3의 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물로 도입하는 또 다른 대안적인 절차를 도시한다. 이 절차에서, 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물은 황산(sulfuric acid)의 존재하에 N-하이드록시벤즈아미드로 처리된다.

화학식 11로 표현되는 종류의 화합물들은 문헌[참조:Selleri, S. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry 9, 2661-2671 (2001)]에 따라 합성될 수 있다. 어떠한 실시예는 4-(2-(디에틸아미노)에틸)-3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-아민을 이용한 펜탄-2,4-디온의 축합반응과 관련 있다.

[화학식 11]

화학식 2의 화합물이 아미노 피리딘과 대립되는 적절히 기능화된 아미노 피리다진인 것을 제외하면, 화학식 12의 화합물들은 상기 반응식 1 내지 5에 도시된 방법들에 의해 제조될 수 있다.

[화학식 12]

[반응식 6]

반응식 1 내지 5에 도시된 치환기 B는 당업자에게 공지된 간단한 작용기 상호전환으로 조작되어, 최초 축합 반응이 수행된 적이 있는 광범위한 유도체들을 생산할 수 있다. 반응식 6은 플루오르화된 에테르 유도체의 제조 가능성을 보여준다. 메톡시 화합물 13을 표준 절차에 의해 BCl₃ 및 요오드화 테트라부틸암모늄(tetrabutylammonium iodide)을 이용하여 분해하여 하이드록시 화합물 14를 수득한다. 염기의 존재하에 적절한 알킬플루오르화물(alkylfluoride)과 화합물 14의 반응으로 플루오르화된 화합물 15이 제공된다.

반응식 7 내지 10은 본 발명의 선택된 화합물들에 대한 합성 경로들을 설정한다. 반응식 7 내지 10에서 언급된 다양한 방법들 A 내지 J를 수행하는 예들은 실시예 3 내지 17에서 확인할 수 있다.

본 발명의 화합물들의 합성과정은, 2-페닐 고리 상에 요오도 치환기가 필요 없는 WO 99/51594에 기재된 합성과정보다 간단하다는 것을 알 수 있다.

[반응식 7]

[반응식 8]

[반응식 9]

** Selleri, S. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry 9, 2661-2671 (2001).

[반응식 10]

*** Katsifis et al. Radiochim Acta 92, 305-309 (2004).

본 발명에 따른 화합물들은 하기 화합물들을 포함한다:

본 발명의 중간 화합물들 또한 하기 화합물들을 포함한다: PBRs 115, 138, 145, 155, 142, 153, 154, 156, 131, 134, 135, 141, 125, 126, 137, 98, 139, 132, 133, 117, 118, 121, 123, 124, 128, 129, 116, 119, 140, 144, 101, 113, 및 114 (반응식 7 내지 10참조)

화합물의 방사성 표지기술( Radiolabelling )

도식(Diagram) 1은 본 발명의 화합물의 일반적인 구조를 도시하는데, 여기서 A 및 C는 불포화 고리 시스템이고, B는 아미드기들의 서로 다른 구성을 가리키며, R₁ 및 R₂는 다양한 치환기들을 가리킨다.

[도식 1]

방사성 표지기술은 고리 B 또는 고리 C상에서 또는 위치 R1 또는 R2에서 수행 가능하여 방사성 표지된 생성물을 형성한다. 알킬 플루오르화물, 플루오로피리딘 및 플루오로피리다진의 형태로 ¹⁸F 표지된 생성물들을 형성하는 세 개의 서로 다른 경로들을 하기에 설명하였다.

알킬 플루오르화물은 고리 A 또는 고리 C 상의 치환기로서, 또는 R1 또는 R2의 작용기들 중 일부로서 도입될 수 있지만, 플루오로피리딘 및 플루오로피리다진은 고리 A 또는 고리 C의 일부, 또는 R1 또는 R2의 작용기들 중 일부로서 도입될 수 있다.

방사성 플루오르화(Radiofluorination)는 당업자에게 공지된 방법들에 의해 이루어질 수 있다. 이러한 방법은 [K2.2.2][K₂CO₃][¹⁸F] 복합체의 사용 단계를 포함하는데, 여기서 상기 복합체는 적당한 이탈기, 예를 들면 할로겐 또는 O-토실레이트(tosylate) 또는 O-메실레이트(mesylate),를 갖는 말단 알킬기와 반응한다. 이 방법은 하기 반응식 11, 12 및 13에 도시된다.

[반응식 11]

X = 할로겐, 토실레이트, 메실레이트

알킬 플루오르화물의 형성

[반응식 12]

X = 할로겐

플루오로피리딘의 형성

[반응식 13]

X = 할로겐

플루오로피리다진의 형성

통상의 방사성 플루오르화(radiofluorination) 반응에서, H¹⁸F 형태의 ¹⁸F-플루오르화물은 ¹⁸O-농축 물 표적의 충격(bombardment)에 의해 ¹⁸O(p,n)¹⁸F 핵 반응으로 생산된다. ¹⁸F-플루오르화물 수용액을 건조 아세토니트릴(1mL), 크립토픽스(Kryptofix) 2.2.2 및 탄산칼륨을 함유한 2.5 mL 휘턴 바이알(wheaton vial)에 가한다. 용매를 약 80 내지 120℃의 온도에서 질소 기류 하에 증발시킨다. 이어서, 이러한 공비 건조과정(azeotropic drying)을 아세토니트릴(2×1mL)을 추가로 첨가하여 두 번 반복한다. 전구체 화합물을 적절한 용매, 예를 들면 아세토니트릴, DMF 또는 DMSO(1ml),에 용해시킨 후 건조된 K222.K₂CO₃.KF 복합체에 가한다. 반응 혼합물을 이동상(mobile phase)으로 희석시키고 역상 HPLC에 의해 정제하기 전에 교반 및 가열을 약 5 내지 15분 동안 지속시킨다. 플루오르화된 생성물에 대응되는 방사성 피크(radioactive peak)를 모아서 진공 건조한 후, 생물학적 평가를 위해 식염수(0.9%) 내에서 제형화한다.

방사성표지화합물(Radiolabeled compounds)

본 발명에 따른 방사성표지화합물은 하기 화학식의 화합물들을 포함한다:

제약학적 조성물

본 발명에 따른 제약학적 조성물은 경구적, 국소적, 비경구적, 또는 주사 및 동맥 내의 주입과 같은 피하 주입에 의해, 직장 또는 흡입 스프레이를 통해 투여될 수 있다.

경구 투여를 위해, 제약학적 조성물은 정제, 로젠지제(lozenges), 환제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르, 산제, 과립제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 팅크제의 형태를 취할 수 있다. 완만-방출(slow-release) 또는 지연된-방출 형태도, 예를 들면 피복 입자(coated particles), 다층 정제 또는 미세과립제의 형태로 제조될 수 있다. 경구 투여를 위한 고체 형태는 제약학적으로 허용되는 결합제, 감미제, 붕해제, 희석제, 향미제, 피복제(coating agents), 보존제, 윤활제 및/또는 지연제(time delay agents)를 함유할 수 있다. 적당한 결합제는 검 아라비아, 젤라틴, 옥수수 전분, 검 트라가칸트, 알긴산나트륨, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적당한 감미제는 슈크로즈, 락토즈, 글루코스, 아스파탐(aspartame) 또는 사카린을 포함한다. 적당한 붕해제는 옥수수 전분, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 크산탄 검(xanthan gum), 벤토나이트, 알긴산 또는 한천을 포함한다. 적당한 희석제는 락토즈, 소르비톨, 마니톨, 덱스트로즈, 카올린, 셀룰로즈, 탄산칼슘, 규산칼슘 또는 제2인산칼슘(dicalcium phosphate)을 포함한다. 적당한 향미제는 페퍼민트 오일, 노루발풀(wintergreen), 체리, 오렌지 또는 라즈베리 향의 오일을 포함한다. 적당한 피복제는 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및/또는 이의 염의 중합체 또는 공중합체, 왁스, 지방 알코올, 제인, 셸락 또는 글루텐을 포함한다. 적당한 보존제는 벤조산나트륨, 비타민 E, 알파-토코페롤, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 또는 중아황산나트륨(sodium bisulphite)을 포함한다. 적당한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 올레인산나트륨, 염화나트륨 또는 활석을 포함한다. 적당한 지연제는 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate) 또는 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate)를 포함한다.

경구 투여를 위한 액체 형태는, 상기 제제뿐만 아니라, 액체 담체(liquid carrier)를 함유할 수 있다. 적당한 액체 담체는 물, 올리브 오일, 땅콩 오일, 참기름, 해바라기 오일, 홍화유, 낙화생유(arachis oil), 코코넛 오일과 같은 오일, 유동 파라핀, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 글리세롤, 지방 알코올, 트리글리세리드 또는 이의 혼합물을 포함한다.

경구 투여를 위한 현탁액은 분산제 및/또는 현탁제를 더 포함할 수 있다. 적당한 현탁제(suspending agent)는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 아르긴산나트륨(sodium alginate) 또는 세틸 알코올을 포함한다. 적당한 분산제는 레시틴; 스테아르산, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트(monooleate) 또는 디올레이트(dioleate), 모노스테아레이트(monostearate) 또는 디스테아레이트(distearate), 또는 모노라우레이트(monolaurate) 또는 디라우레이트(dilaurate), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(monooleate) 또는 디올레이트(dioleate), 모노스테아레이트(monostearate) 또는 디스테아레이트(distearate), 또는 모노라우레이트(monolaurate) 또는 디라우레이트(dilaurate) 등과 같은 지방산의 폴리옥시에틸렌 에스테르를 포함한다. 경구 투여를 위한 에멀젼은 하나 이상의 유화제를 더 포함할 수 있다. 적당한 유화제는 상기 예시된 분산제, 또는 검 아카시아 또는 검 트라가칸트와 같은 천연 검을 포함한다. 국소 투여를 위해, 제약학적 조성물은 크림, 연고, 겔, 젤리, 팅크, 현탁액 또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있다. 제약학적 조성물은 상기 예시된 바와 같이 제약학적으로 허용되는 결합제, 희석제, 붕해제, 보존제, 윤활제, 분산제, 현탁제 및/또는 유화제를 함유할 수 있다.

비경구 투여를 위해, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이의 염은 멸균 수용액 또는 유성용액 또는 현탁액 내에서 제조될 수 있다. 적당한 비독성, 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매는 물, 링거 용액, 등장염용액(isotonic salt solution), 1,3-부탄디올, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 물과 혼합된 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수용액 또는 현탁액은 하나 이상의 완충제를 더 포함할 수 있다. 적당한 완충제는 예를 들면 초산나트륨, 구연산나트륨, 붕산나트륨 또는 주석산나트륨을 포함한다.

직장 투여를 위해, 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 관장제 또는 좌제의 형태로 적당히 투여된다. 적당한 좌제는 활성 물질을, 상온에서는 고체이지만 직장에서 용융될 비자극성(non-irritating) 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 적당한 이와 같은 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 적당한 관장제는 국소 투여를 위한 형태를 참조로 상기 예시된 제제들을 포함할 수 있다.

화학식 I 또는 Ia의 화합물을 포함하는 흡입 스프레이도 상기 예시된 바와 같이, 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있다. 흡입 스프레이 조성물은 낮은 독성의 흡입성 추진제(inhalable propellant)를 더 포함할 수도 있다. 적당한 추진제는 이산화탄소 또는 아산화질소를 포함한다.

제1목적, 제2목적 또는 제3목적의 화합물들을 포함하는 제약학적 조성물, 진단 조성물 및 약제는 당 기술분야에 일반적으로 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 조성물 또는 약제는 제1목적 또는 제2목적의 화합물을 하나 이상의 적당한 담체, 보조제(adjuvant), 희석제 또는 부형제와 함께 분쇄(grinding), 조쇄(crushing), 융합(blending), 분산, 용해, 현탁, 혼합(mixing, admixing), 결합, 유화 또는 균질화하여 제조될 수 있다. 상기 단계들 중 두 단계 이상을 조합하여 실행될 수 있다.

화학식 I 또는 Ia의 화합물의 투약 형태는 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 중량으로 0.01% 내지 99%를 포함할 것이다. 일반적으로, 본 발명에 따른 투약 형태는 활성 물질의 중량으로 0.1% 내지 약 10%를 포함할 것이다.

본 발명의 제6목적에 따른 진단 방법에 있어서, 제3목적의 화합물의 대체로 약 3 내지 약 10mCi의 투약량은 말초 벤조디아제핀 수용체들의 비정상적인 밀도를 특징으로 하는 장애의 유무를 진단받고자 하는 포유동물, 통상적으로는 사람에게 일반적으로 투여된다. 제2실시예의 화합물을 투여하고 0.5 내지 4 시간 후, 또는 1 내지 40 시간 후, 상기 포유동물의 체내 또는 체내의 일부의 방사능(radioactivity)의 분포 이미지를 수득할 수 있다. 어린이에게 보다 낮은 투약량을 투여하는 것이 적당하고, 상기 물질(substance)의 투여 후 2 내지 4 시간 이상 조영(imaging)이 실행될 종양을 진단하기 위해서는 더욱 높은 투약량을 투여하는 것이 적당하다는 것을 알 수 있을 것이다. 상기 장애로 고통받는 포유동물의 말초 벤조디아제핀 수용체들의 비정상적인 밀도가 나타나는 부위에 방사능이 농축되어 있는 것은 양성 진단을 의미한다.

제7목적에 따른 방법은 제1목적 또는 제2목적의 화합물 또는 제4목적의 제약학적 조성물을 포유동물, 일반적으로 사람,에게 투여하는 단계를 포함한다. 제4목적의 제약학적 조성물은 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 당업자는, 일반적인 실험에 의해, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 치명적이지 않은 치료학적 유효량, 및 상기 화합물 및 조성물이 적용될 수 있는 질병을 치료하는데 적합할 투여 방식을 결정할 수 있을 것이다.

또한, 정해진 날수 동안 1일당 주어진 본 발명의 화합물 또는 조성물의 치료학적 유효량의 투약 횟수와 같은 치료의 최적 방침(optimal course)은 통상의 치료 결정 시험법을 이용하여 확인될 수 있다는 것이 당업자에게는 자명할 것이다. 일반적으로, 24 시간당 치료학적 유효량은 체중 1kg 당 약 0.0001mg 내지 약 1000mg; 적당하게는, 체중 1kg 당 약 0.001mg 내지 약 750mg; 체중 1kg 당 약 0.01mg 내지 약 500mg; 체중 1kg 당 약 0.1mg 내지 약 500mg; 체중 1kg 당 약 0.1mg 내지 약 250mg; 또는 체중 1kg 당 약 1.0mg 내지 약 250mg의 범위 내에 있을 수 있다. 보다 적당하게는, 24 시간당 유효 투약량은 체중 1kg 당 약 1.0mg 내지 약 200mg; 체중 1kg 당 약 1.0mg 내지 약 100mg; 체중 1kg 당 약 1.0mg 내지 약 50mg; 체중 1kg 당 약 1.0mg 내지 약 25mg; 체중 1kg 당 약 5.0mg 내지 약 50mg; 체중 1kg 당 약 5.0mg 내지 약 20mg; 또는 체중 1kg 당 약 5.0mg 내지 약 15mg의 범위 내에 있을 수 있다. 24 시간당 치료학적 유효량은, 대상의 장애가 치료될 때까지, 매일, 또는 이틀마다, 삼일마다, 사일마다, 오일마다, 육일마다 또는 칠일마다 투여될 수 있다.

본 발명의 제1목적 또는 제2목적의 화합물의 치료학적 투약량은 환자의 치료 될 질병 상태 및 이의 중증도와 같은 요소들에 따라, 주어진 환경에서 주치의에 의해 결정될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물들을 유용하게 사용할 수 있는 상태는, 인지적 향상 및 세포사멸 과정 변형에 있어서, 말초 벤조디아제핀 수용체들의 비정상적인 밀도와 관련된 상태, 예를 들면 염증, 헌팅톤 질환, 알츠하이머 질환, 불안, 스트레스, 정서 불안, 인지 장애, 발작 및 뇌출혈을 포함하는 신경퇴행성 장애(neurodegenerative disorder); 신경교종과 같은 종양, 및 난소, 대장, 유방, 전립선, 뇌 및 부신의 암; 발작 또는 심장 마비로 인한 산소 결핍 또는 국소 빈혈과 연관된 신경독성 손상; 및 인지 장애 상태이다. 본 발명에 따른 화합물은 장애, 장애의 단계, 치료에 대한 반응 및 명백해질 수 있는 이상 반응(any undesirable effects which may become apparent)에 따라, 1회 투약량, 또는 2회 투약량, 또는 다수회 투약량이 투여될 수 있다.

체내 분포 연구들(In vivo biodistribution studies)

본 발명의 방사성표지화합물의 체내 분포는 공지된 PBR 부위를 갖는 조직 내의 높은 섭취율(high uptake)을 나타냈다. 표 1, 1A, 2, 2A, 3, 4, 5 및 6은 플루오르 원자(fluorine atom)가 표지된 화합물들 PBR111^*, PBR102^*, PBR132^*, PBR146^*, PBR147^*, 및 PBR099^*를 쥐에 투여했을 때 상기 화합물들의 체내 분포를 보여준다. 방사성화합물(1mg/kg)로 표지되지 않은 PK 11195와 같은 공지된 표준화합물로 쥐를 전처리(pretreatment)한 결과 관련 조직 내의 활성의 섭취율이 상당히 감소되었다. 플루마제닐(Flumazenil) 및 기타 중추 작용 벤조디아제핀(central acting benzodiazepines)로 전처리한 결과 본 발명의 방사성표지화합물의 활성의 섭취율(uptake)을 감소시키지 않았는데, 이는 본 발명의 화합물들의 체내 결합이 말초 벤조디아제핀 수용체들에 대해 특이하고 선택적인 것을 나타낸다.

정상 설치류(쥐들)의 PBR 111 ^* 의 체내 분포. 서로 다른 장기들 내에서 트레이서의 섭취율은 일반적으로 공지된 말초 벤조디아제핀 수용체 분포 ^† 와 일치한다.

시간＼장기	15분	30분	1시간	4시간
간	1.54±O.20	O.94±O.28	O.82±O.22	O.44±O.O7
비장	8.25±2.25	6.54±1.35	6.72±1.91	3.45±O.43
신장	5.18±O.67	4.77±1.05	5.08±1.23	2.57±O.48
근육	O.68±O.16	O.62±O.15	O.55±O.11	O.19±O.O5
피부	O.39±O.O6	O.41±O.O6	O.54±O.O7	O.71±O.O7
뼈	O.99±O.18	1.35±O.27	2.41±O.24	4.86±O.86
폐	16.45±2.81	9.27±1.60	7.29±2.12	3.37±O.40
심장	7.75±1.08	7.30±O.90	8.41±1.91	4.92±O.66
혈액	O.48±O.11	O.33±O.11	O.24±O.O8	O.12±O.O2
방광	O.67±O.36	O.76±O.16	1.24±O.29	1.33±O.17
위	O.95±O.23	1.18±O.34	O.91±O.O6	O.51±O.O6
GIT	1.21±O.11	1.38±O.36	1.89±O.37	2.01±O.27
뇌	O.31±O.O6	O.19±O.O4	O.17±O.O4	O.10±O.O2
후구	O.74±O.14	O.60±O.14	O.65±O.14	O.47±O.O6
갑상선	11.40±O.33	13.24±4.62	13.04±3.22	8.91±1.19
췌장	2.33±O.33	1.49±O.29	1.24±O.36	O.61±O.10
흉선	1.07±O.23	1.23±O.47	1.39±O.29	1.88±O.40
부신	8.36±2.02	9.06±3.47	12.11±3.32	17.81±3.61
고환	O.35±O.O5	O.38±O.O7	O.51±O.O9	O.67±O.O8

결과는 평균±SD 투약량 비율(%ID/g)이고, n은 4마리 쥐들.

¹⁸F의 붕괴에 대해 정정되지 않은 ^†결과

쥐들의 PBR111 ^* 의 체내 분포. 결과는 평균±SD 투약량 비율(%ID/g)이고, n은 4마리 쥐들.

	15분	30분	1시간	4시간
간	1.37±O.20	O.86±O.17	O.65±O.O9	O.39±O.O6
비장	7.25±1.57	5.98±O.63	5.27±O.85	3.12±O.37
신장	4.56±O.34	4.34±O.52	4.11±O.66	2.32±O.37
근육	O.61±O.16	O.57±O.10	O.44±O.O4	O.17±O.O5
피부	O.34±O.O3	O.37±O.O2	O.46±O.O2	O.63±O.O4
뼈	O.87±O.12	1.22±O.10	2.04±O.O9	4.32±O.33
폐	14.39±2.19	8.41±O.77	5.68±1.03	3.02±O.39
심장	6.76±O.82	6.63±O.35	6.72±O.80	4.38±O.42
혈액	O.41±O.O8	O.30±O.O6	O.18±O.O4	O.11±O.O1
방광	O.60±O.28	O.68±O.O8	1.01±O.28	1.20±O.23
위	O.82±O.20	1.06±O.23	O.78±O.12	O.45±O.O6
GIT	1.05±O.O8	1.22±O.20	1.54±O.19	1.77±O.12
뇌	O.27±O.O4	O.17±O.O2	O.13±O.O1	O.O8±O.O1
후구	O.64±O.10	O.54±O.O7	O.54±O.10	O.41±O.O4
갑상선	9.82±O.74	10.33±O.99	10.72±2.14	8.25±1.10
췌장	1.99±O.18	1.28±O.12	O.92±O.10	O.53±O.O9
흉선	O.91±O.17	1.10±O.35	1.12±O.21	1.65±O.41
부신	6.26±O.94	6.49±O.93	9.23±1.25	16.46±O.97
고환	O.29±O.O3	O.33±O.O3	O.40±O.O1	O.57±O.O3

¹⁸F의 붕괴에 대해 정정된 ^†결과

4시간 ^‡ 동안 조직 1g당 투약량의 비율(%ID/g)로 표현된 정상 쥐들의 PBR102 ^* 의 체내 분포.

	15분	30분	1시간	4시간
간	0.75±0.21	0.63±0.21	0.40±0.04	0.34±0.05
비장	5.35±0.89	4.68±0.90	3.89±0.54	2.29±0.50
신장	3.90±0.53	3.95±1.01	3.10±0.51	1.61±0.29
근육	0.49±0.03	0.46±0.08	0.39±0.07	0.27±0.03
피부	0.29±0.05	0.37±0.05	0.43±0.07	0.59±0.06
뼈	0.56±0.07	0.64±0.12	0.73±0.13	1.22±0.22
폐	17.25±1.70	14.80±3.67	13.44±2.71	10.26±1.09
심장	5.23±0.33	5.41±0.71	5.32±0.74	3.38±0.44
혈액	0.25±0.06	0.21±0.03	0.20±0.03	0.26±0.03
방광	0.59±0.14	0.67±0.16	0.60±0.11	1.08±0.14
위	0.80±0.19	0.71±0.21	0.52±0.13	0.49±0.13
GIT	0.82±0.11	1.07±0.26	1.09±0.13	1.43±0.34
뇌	0.24±0.03	0.20±0.04	0.20±0.03	0.23±0.03
후구	0.68±0.12	0.44±0.05	0.52±0.05	0.50±0.13
갑상선	7.74±1.90	10.70±2.08	11.55±4.24	8.29±3.22
췌장	1.74±0.22	1.42±0.45	0.88±0.18	0.49±0.12
흉선	0.68±0.17	0.81±0.06	0.91±0.16	1.21±0.27
부신	8.30±2.13	9.75±1.53	7.88±1.86	9.77±2.42
고환	0.22±0.02	0.29±0.05	0.37±0.06	0.52±0.06

결과는 평균±SD 투약량 비율(%ID/g)이고, n은 4마리 쥐들.

¹⁸F의 붕괴에 대해 정정되지 않은 ^‡결과

쥐들의 PBR102 ^* 의 체내 분포. 결과는 평균±SD 투약량 비율(%ID/g)이고, n은 4마리 쥐들 ^＃ .

	15분	30분	1시간	4시간
간	0.63±0.15	0.52±0.14	0.35±0.01	0.29±0.02
비장	4.48±0.52	3.88±0.44	3.42±0.19	1.92±0.23
신장	3.26±0.27	3.25±0.50	2.72±0.23	1.35±0.11
근육	0.41±0.02	0.38±0.03	0.34±0.04	0.23±0.03
피부	0.24±0.03	0.31±0.03	0.37±0.03	0.49±0.03
뼈	0.46±0.04	0.52±0.05	0.64±0.07	1.01±0.09
폐	14.30±1.45	12.10±1.98	11.63±1.52	8.09±1.14
심장	4.35±O.33	4.44±O.26	4.62±O.27	2.82±O.15
혈액	O.20±O.O4	O.17±O.O2	O.18±O.O1	O.21±O.O1
방광	O.49±O.10	O.55±O.10	O.52±O.O8	O.90±O.O7
위	O.66±O.15	O.57±O.12	O.45±O.O8	O.41±O.12
GIT	O.67±O.O6	O.86±O.13	O.94±O.O5	1.17±O.17
뇌	O.20±O.O1	O.16±O.O2	O.17±O.O1	O.19±O.O1
후구	O.55±O.O7	O.35±O.O1	O.44±O.O2	O.40±O.O7
갑상선	6.28±1.36	8.77±2.27	8.24±O.99	5.75±O.89
췌장	1.41±O.O9	1.13±O.26	O.75±O.11	O.40±O.O6
흉선	O.55±O.13	O.65±O.O7	O.77±O.10	O.98±O.18
부신	6.66±1.31	7.92±1.70	7.31±1.14	7.14±1.04
고환	O.17±O.O1	O.23±O.O3	O.31±O.O3	O.42±O.O1

¹⁸F의 붕괴에 대해 정정된 ^＃결과

SD 쥐들의 PBR132 ^* 의 체내 분포. 결과는 평균±SD 투약량 비율(%ID/g)이고, n은 4마리 쥐들 ^* .

	15분	30분	1시간	4시간
간	1.22±O.17	1.18±O.33	O.67±O.O6	O.31±O.O3
비장	5.85±O.93	6.89±O.80	5.56±O.67	2.64±O.36
신장	4.10±O.28	3.94±O.54	3.24±O.15	2.31±O.17
근육	O.89±O.28	O.91±O.10	O.50±O.O3	O.24±O.O6
피부	O.60±O.O9	O.65±O.O8	O.64±O.O7	O.67±O.17
뼈	1.04±O.14	1.25±O.18	2.06±O.10	3.28±O.65
폐	16.09±2.56	11.58±2.11	6.40±O.50	2.42±O.25
심장	8.13±O.77	8.34±O.86	6.87±O.53	4.71±O.31
혈액	O.41±O.O5	O.32±O.O5	O.17±O.OO	O.O7±O.OO
방광	O.73±O.33	O.87±O.36	O.84±O.O8	O.99±O.30
위	O.58±O.19	O.64±O.11	O.47±O.O5	O.72±O.24
GIT	1.08±O.O8	1.36±O.22	1.78±O.O4	2.93±O.39
뇌	O.35±O.O3	O.23±O.O2	O.12±O.OO	O.O7±O.OO
후구	O.63±O.O9	O.46±O.11	O.36±O.O5	O.25±O.O3
갑상선	8.87±1.06	9.15±O.87	18.30±1.00	7.41±O.68
췌장	2.01±O.26	1.97±O.32	1.20±O.19	O.57±O.10
흉선	O.78±O.20	O.80±O.O6	O.88±O.O7	1.02±O.O6
부신	10.03±1.11	13.21±1.16	11.24±2.03	13.51±O.61
고환	O.31±O.O3	O.31±O.O3	O.32±O.O1	O.42±O.O6

¹⁸F의 붕괴에 대해 정정된 ^*결과

쥐들의 PBR146 ^* 의 체내 분포. 결과는 평균±SD 투약량 비율(%ID/g)이고, n은 4마리 쥐들 ^＋ .

	15분	30분	1시간	4시간
간	1.08±O.O5	O.98±O.21	O.69±O.26	O.38±O.O9
비장	5.49±O.90	5.53±O.36	5.14±O.38	3.61±O.19
신장	5.53±1.20	4.91±O.21	4.70±O.24	3.23±O.26
근육	1.10±O.15	O.82±O.13	O.67±O.O4	O.31±O.O6
피부	O.53±O.11	O.55±O.O5	O.67±O.O6	O.71±O.O7
뼈	1.06±O.17	1.46±O.27	2.07±O.27	4.12±O.23
폐	20.42±4.32	12.36±1.28	7.12±O.95	3.25±O.21
심장	8.99±O.69	9.05±O.51	8.57±1.01	5.76±O.92
혈액	O.38±O.O8	O.26±O.O3	O.18±O.O2	O.10±O.O1
방광	O.63±O.14	O.71±O.22	O.89±O.25	1.26±O.16
위	O.69±O.12	1.03±O.16	1.27±O.45	O.34±O.O4
GIT	1.05±O.13	1.25±O.O9	1.51±O.21	1.54±O.11
뇌	O.27±O.O3	O.15±O.O2	O.12±O.O1	O.O8±O.O1
후구	O.41±O.10	O.45±O.O7	O.25±O.O6	O.31±O.O8
갑상선	7.71±2.92	7.69±2.21	13.37±O.46	10.68±1.44
췌장	2.20±O.68	1.59±O.10	1.41±O.22	O.77±O.16
흉선	O.80±O.O7	O.84±O.11	O.96±O.17	1.35±O.15
부신	8.05±O.66	7.94±1.52	11.02±1.88	12.21±1.56
고환	O.269±O.O22	O.285±O.O24	O.319±O.O28	O.426±O.O43

¹⁸F의 붕괴에 대해 정정된 ⁺결과

쥐들의 PBR147 ^* 의 체내 분포. 결과는 평균±SD 투약량 비율(%ID/g)이고, n은 4마리 쥐들 ^ο .

	15분	30분	1시간	4시간
간	1.88±O.16	1.37±O.38	1.08±O.14	O.57±O.O2
비장	8.07±1.11	7.25±1.13	6.98±O.29	4.79±O.31
신장	4.75±O.75	3.82±O.45	3.68±O.28	3.26±O.16
근육	O.78±O.O9	O.64±O.19	O.55±O.11	O.44±O.O4
피부	O.45±O.O3	O.51±O.O6	O.49±O.O6	O.57±O.O4
뼈	O.94±O.O5	1.18±O.O8	1.49±O.16	2.56±O.O3
폐	26.34±3.04	18.00±2.29	11.36±O.97	5.62±O.24
심장	6.53±O.38	5.69±O.42	5.82±O.24	6.09±O.54
혈액	O.63±O.O8	O.34±O.O6	O.23±O.O3	O.13±O.O1
방광	O.61±O.15	O.58±O.O5	O.58±O.12	O.80±O.O5
위	O.41±O.12	O.40±O.O6	O.64±O.27	O.83±O.17
GIT	O.98±O.15	1.14±O.O4	1.44±O.29	2.71±O.10
뇌	O.43±O.O5	O.26±O.O4	O.16±O.O1	O.O9±O.O1
후구	O.58±O.O9	O.48±O.O9	O.27±O.O3	O.24±O.O9
갑상선	7.23±1.35	7.43±1.00	8.17±1.71	6.44±O.45
췌장	2.12±O.16	1.88±O.24	1.66±O.13	O.95±O.14
흉선	O.76±O.12	O.63±O.11	O.69±O.O8	O.81±O.O8
부신	7.59±1.30	8.47±1.46	8.45±O.84	9.30±O.55
고환	O.23±O.O2	O.21±O.O2	O.22±O.O1	O.28±O.O2

¹⁸F의 붕괴에 대해 정정된 ^ο결과

SD 쥐들의 PBR099 ^* 의 체내 분포. 결과는 평균±SD 투약량 비율(%ID/g)이다.

	15분	30분	1시간	4시간
간	0.63±0.06	0.54±0.18	0.40±0.05	0.29±0.04
비장	4.60±0.29	4.71±0.61	4.51±0.70	2.88±0.56
신장	3.85±0.24	3.62±0.53	3.53±0.24	2.41±0.40
근육	0.65±0.14	0.55±0.03	0.43±0.02	0.30±0.05
피부	0.35±0.04	0.49±0.02	0.48±0.04	0.65±0.05
뼈	0.64±0.03	0.70±0.02	0.79±0.03	1.07±0.05
폐	14.55±1.35	8.82±0.53	5.66±0.56	2.80±0.51
심장	5.86±0.44	5.59±0.26	6.45±0.43	4.29±0.86
혈액	0.23±0.03	0.16±0.01	0.14±0.01	0.16±0.01
방광	0.46±0.18	0.42±0.08	0.72±0.17	0.80±0.11
위	0.45±0.18	0.32±0.04	0.41±0.09	0.79±0.16
GIT	0.83±0.09	0.90±0.03	1.31±0.08	1.90±0.09
뇌	0.21±0.01	0.14±0.01	0.13±0.02	0.15±0.01
후구	0.35±0.03	0.28±0.03	0.29±0.03	0.31±0.05
갑상선	6.94±1.04	7.99±1.83	9.90±3.67	7.97±1.37
췌장	1.70±0.13	1.33±0.16	1.08±0.19	0.56±0.09
흉선	0.62±0.17	0.66±0.14	0.77±0.12	0.91±0.05
부신	5.64±0.53	6.56±1.20	7.82±1.73	9.69±1.49
고환	0.184±0.006	0.209±0.007	0.266±0.019	0.349±0.011

체내 결합 연구들(In vitro binding studies)

말초 벤조디아제핀 결합 부위에 대해 선택된 화합물들의 저해 상수(IC₅₀)는, 1시간 동안 4℃에서, 최종 용량이 0.5ml인 상기화합물(10^-5 내지 10^-10M) 및 [³H]-PK11195(2nM)의 7배 농축물 및 희석된 신장막 제제물(kidney membrane preparation)(200μg)의 분취량(0.1ml)을 삼중으로 배양하여 결정하였다. 비특이적 결합은 PK11195(10μM)로 결정되었다.

이와 유사하게, 중추 벤조디아제핀 수용체들에 대한 상기화합물들의 IC₅₀은, 45분 동안 25℃에서, 최종 용량이 0.5ml인 상기화합물(10^-5 내지 10^-10M) 및 [³H]-플루마제닐(2nM)의 7배 농축물 및 희석된 두뇌 피질막 제제물(brain cortex membrane preparation)(200μg)의 분취량(0.1ml)을 삼중으로 배양하여 결정하였다. 비특이적 결합은 플루마제닐(20μM)로 결정하였다. 두 경우 모두, 와트만(Whatman) GF/B 유리 섬유를 통한 신속한 여과로 배양을 완료했다. 필터(filter)를 5mL 얼음냉각된 50mM Tris/HCI(pH 7.4)로 3번 바로 세척하였다. 필터를 β-섬광계수기(β-scintillation counter, Packard)내에 넣어 결합된 방사능 양을 측정하였다. 말초 벤조디아제핀 결합 부위에 대한 화합물들의 IC₅₀ 및 중추 벤조디아제핀 수용체들에 대한 화합물들의 IC₅₀은 켈 6 소프트웨어(Kell 6 software)를 이용하여 산출하였다. 이러한 결과는 표7과 같다.

모든 화합물들의 PBR 및 CBR 에 대한 결합 친화력( Binding Affinity )

화합물	PBR IC₅₀(nM)	CBR IC₅₀(nM)	LogP HPLC
PBR099	14.95	＞5000	2.54±0.08
PBR102	13.2	1560	2.70±0.09
PBR103	51.3	1843.6	3.44±0.11
PBR104	575.2	1635.5	2.45±0.08
PBR105	674.9	1759.9	2.04±0.06
PBR106	169.6	547.7	2.05±0.07
PBR107	54.8	1393.6	2.34±0.07
PBR110	14.1	2735.7	2.74±0.09
PBR111	7.5	1588.1	3.20±0.10
PBR120	35	941.6	3.53±0.11
PBR130	20	50% @ 10^-5M ＞5000	3.43±0.10
PBR132	38	343.2	3.60±0.11
PBR133	32	18.8	2.35±0.07
PBR136	17.6	588.1	2.99±0.09
PBR139	800	2616.7	4.23±0.13
PBR143	6.4	50% @ 10^-5M	3.85±0.12
PBR146	10.5	8000 50% @ 10^-5M	3.16±0.10
PBR147	7.4	4087.3	4.31±0.13
PBR149	4.7	357.0	3.57±0.11

도 1은 4시간에 걸쳐 쥐들(n=4)의 화합물 PBR111의 체내 분포(biodistribution)의 플롯(plot)을 도시한다. 상기 플롯은 시간에 따른 조직 1g당 주사된 투약량의 백분율을 나타낸다.

도 2는 선택적인 PBR 리간드 PK 11195, Ro 5-4864 및 PBR111의 비방사성 유사체(non-radioactive analogue)를 체중 1kg당 1mg으로 전처리시 PBR 수용체를 나타 내는 장기들내의 [¹⁸F]PBR111 방사성트레이서(radiotracer)의 감소된 섭취율을 도시한다. 중추 벤조디아제핀 리간드 플루마제닐(flumazenil)은 어떠한 영향도 미치지 않으므로 이러한 조직들 내에서 [¹⁸F]PBR 111 활성을 감소시키지 않는다.

도3은 시간에 따른 조직 1g당 [¹⁸F]PBR111의 투약량 비율(%ID/g)을 도시한다. 상기 플롯은 시간에 따라 상기 트레이서가 PBR 발현의 정상 분포를 따르는 것을 나타낸다.

도4는 4시간에 걸친 설치류의 [¹⁸F]PBR102의 체내 분포를 도시한다. 상기 플롯은 [¹⁸F]PBR102의 섭취율을 나타낸다.

도5는 PBR 발현과 관련된 도4로부터 선택된 장기들의 체내 분포 데이터를 도시한다.

도6은 1kg당 1mg인 선택적인 PBR 리간드 PK 11195, Ro 5-4864 및 PBR102의 비방사성 유사체(non-radioactive analogue)에 의해 [¹⁸F]PBR102의 섭취율에 대한 차단 효과를 도시한다. 중추 벤조디아제핀 리간드 플루마제닐(flumazenil)은 어떠한 영향도 미치지 않으므로 이러한 조직들 내에서 [¹⁸F]PBR102 섭취율을 감소시키지 않는다.

도7^*은 1kg당 1mg인 선택적인 PBR 리간드 PK 11195, Ro 5-4864 및 PBR111의 비방사 성 유사체(non-radioactive analogue)에 의해 [¹⁸F]PBR111의 섭취율에 대한 차단 효과를 도시한다. 중추 벤조디아제핀 리간드 플루마제닐(flumazenil)은 어떠한 영향도 미치지 않으므로 이러한 조직들 내에서 [¹⁸F]PBR111 섭취율을 감소시키지 않는다.

도8^*은 1kg당 1mg인 선택적인 PBR 리간드 PK 11195, Ro 5-4864 및 PBR102의 비방사성 유사체(non-radioactive analogue)에 의해 [¹⁸F]PBR102의 섭취율에 대한 차단 효과를 도시한다. 중추 벤조디아제핀 리간드 플루마제닐(flumazenil)은 어떠한 영향도 미치지 않으므로 이러한 조직들 내에서 [¹⁸F]PBR102 섭취율을 감소시키지 않는다.

도9^*는 1kg당 1mg인 선택적인 PBR 리간드 PK 11195, Ro 5-4864 및 PBR111의 비방사성 유사체(non-radioactive analogue)에 의해 [¹⁸F]PBR111의 섭취율에 대한 차단 효과를 도시한다. 중추 벤조디아제핀 리간드 플루마제닐(flumazenil)은 어떠한 영향도 미치지 않으므로 이러한 조직들 내에서 [¹⁸F]PBR111 섭취율을 감소시키지 않는다.

도10은 1kg당 1mg인 선택적인 PBR 리간드 PK 11195, Ro 5-4864 및 PBR132의 비방사성 유사체(non-radioactive analogue)에 의해 [¹⁸F]PBR132의 섭취율에 대한 차단 효 과를 도시한다. 중추 벤조디아제핀 리간드 플루마제닐(flumazenil)은 어떠한 영향도 미치지 않으므로 이러한 조직들 내에서 [¹⁸F]PBR132 섭취율을 감소시키지 않는다.

도11은 1kg당 1mg인 선택적인 PBR 리간드 PK 11195, Ro 5-4864 및 PBR147의 비방사성 유사체(non-radioactive analogue)에 의해 [¹⁸F]PBR147의 섭취율에 대한 차단 효과를 도시한다. 중추 벤조디아제핀 리간드 플루마제닐(flumazenil)은 어떠한 영향도 미치지 않으므로 이러한 조직들 내에서 [¹⁸F]PBR147 섭취율을 감소시키지 않는다.

도12는 1kg당 1mg인 선택적인 PBR 리간드 PK 11195, Ro 5-4864 및 PBR099의 비방사성 유사체(non-radioactive analogue)에 의해 [¹⁸F]PBR099의 섭취율에 대한 차단 효과를 도시한다. 중추 벤조디아제핀 리간드 플루마제닐(flumazenil)은 어떠한 영향도 미치지 않으므로 이러한 조직들 내에서 [¹⁸F]PBR099 섭취율을 감소시키지 않는다.

도13은 1kg당 1mg인 선택적인 PBR 리간드 PK 11195, Ro 5-4864 및 PBR146의 비방사성 유사체(non-radioactive analogue)에 의해 [¹⁸F]PBR146의 섭취율에 대한 차단 효과를 도시한다. 중추 벤조디아제핀 리간드 플루마제닐(flumazenil)은 어떠한 영향도 미치지 않으므로 이러한 조직들 내에서 [¹⁸F]PBR146 섭취율을 감소시키지 않는 다.

* "별"이 표시된 그래프의 결과는 결과들의 통계 분석과 관련 있다. 즉, 비교 연구의 결과는 실험 동물들(n=3-4)과 대조군(n=4)에 있어서 조직 방사성농도를 비교하기 위해 일원변량분석(one-way analysis of variance, ANOVA)으로 분석되었다. 중요성의 기준은 다음과 같다: ^**p < 0.01(매우 중요) 및 ^*p < 0.05 (중요). 별표가 없는 것은 정상군 또는 대조군과 통계적 차이점이 없음을 내포한다.

본 발명은 하기 실시예에 대해 단지 예시함으로써 좀 더 자세히 설명될 것이다. 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 본 명세서 전반에 걸쳐 설명의 대부분에 한정되지 않는다.

비교예

화합물 1 내지 4는 2-요오도 치환기를 2-플루오로 치환기로 교체하는 선택성에 미치는 영향을 평가하기 위해 제조되었다. IC₅₀ 값들로부터 알 수 있는 바와 같이, 2-플루오로 치환기는 2-요오도 치환기를 대체하여, 말초 벤조디아제핀 수용체에 대한 선택성은 사라진다. 상기 결과는 의외로, WO 99/51594에 개시된 화합물들의 요오도 치환기를 플루오로 치환기로 간단히 교체하여 말초 벤조디아제핀 수용체와 대조되는 중추 벤조디아제핀 수용체에 대해 선택적인 화합물들을 수득하였다는 것을 보여준다. 예상외로, 페닐 고리에서 요오도 치환기를 제거하고 플루오로 치환된 알콕시기를 부착한 결과 말초 벤조디아제핀 수용체에 대한 선택성을 보유하는 플루오르화된 화합물들이 수득되어 PET 영상법(imaging) 및 말초 벤조디아제핀 수용체 의 비정상적인 밀도를 특징으로 하는 장애의 치료학적 용도에도 유용하게 된다.

실시예 1 - 전구체 브로모아세토페논(precursor bromoacetophenones )의 제조

사염화탄소(10ml)중의 브롬(2.52g, 15.75mmoles)의 용액을 농축 브롬화수소(hydrogen bromide, HBr) 한 방울을 함유한 사염화탄소(50ml)중의 N,N-디에틸-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드(3.945g, 15.0mmoles)의 교반되고, 얼음-냉각된 용액에 1시간에 걸쳐 가하였다. 교반을 이 온도에서 추가 2시간 동안 그리고 이어서 실온에서 30분 동안 지속하였다. 연황색(pale yellow) 용액을 증발시키고 잔여물은 에틸아세테이트(100ml) 및 물(50ml)로 교반시켰다. 고체 탄산수소나트륨을 천천히 가하여 브롬화수소를 중화하고, 유기상을 분리시켜, 세척하고(식염수, 3×10ml), 건조시키고(Na₂SO₄), 증발시켜 무색 오일(5.15g)로서 조생성물(crude) 브로모케톤, 3-브로모-N,N-디에틸-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드를 수득하였다.

실시예 2 - 피리딘-계 브로모아세토페논의 제조

하나의 반응 용기 내에서, 2-클로로-5-아세틸피리딘(1.55g, 10mmol)을 아세트산(30ml)중의 45% HBr에 용해시키고 20분 동안 얼음물 욕조(ice-water bath)에서 교반시켜 진갈색(dark brown) 용액을 형성하였다. 다른 반응 용기 내에서, 브롬(1.61g, 10mmol)을 아세트산(45%)(6ml)중의 HBr에 가하고 결과용액을 상기 첫 번째 반응 용기에 가하였다. 상기 결합된 반응 혼합물을 얼음물 욕조에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 후, 무수 디에틸 에테르를 상기 반응용액에 가하여, 반응의 침 전을 수행하였다. 상기 디에틸 에테르를 추가 침전물이 생성되지 않을 때까지(~60분) 가하였다. 고체를 여과로 모아 차가운 디에틸 에테르(나트륨상에서 건조됨)로 세척하여 HBr 염(2.44g, 77%)으로서 2-브로모-1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온의 밝은 황색 분말을 수득하였다.

실시예 3 - 방법 A1 - 축합 1

무수에탄올(15mls)중의 2-브로모-4'-메톡시아세토페논(1.4g, 6.13mmol), 2-아미노-3,5-디클로로피리딘(1.0g, 6.13mmol)의 혼합물을 가열환류하였다. 2시간 후, NaHCO₃(309mg, 3.68mmol)을 상기 혼합물인 진갈색 용액에 천천히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 15시간 동안 계속 환류시킨 후 NaHCO₃ 일부(206mg, 2.45mmol)를 천천히 가하였다. 15분 후, 반응물을 냉각시키고 20시간 동안 냉장고에 보관하였다. 결과 침전물을 여과로 모아, 차가운 에탄올 이어서 물로 세척하였다. 이어서, 상기 고체를 10분 동안 뜨거운 에탄올 내에서 끓이고, 실온으로 냉각한 후, 여과로 모아 유색 결정(1.34g, 75%)으로서 6,8-디클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘을 수득하였다.

실시예 4 - 방법 A2 - 축합 2

건조 DMF(10ml)중의 3-브로모-N,N-디에틸-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드(60%), 3-브로모-4-(3-브로모-4-메톡시페닐)-N,N-디에틸-4-옥소부탄아미드(20%) 및 N,N-디에틸-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드(20%)의 용액(총중량 4g)을 DMF중의 3,5-디클로로-2-아미노피리딘(1.63g, 10.0mmoles)의 교반된 용액에 110℃에서 5시간에 걸쳐 조금씩(portionwise) 가하였다; 이 온도에서 6시간 동안 그리고 이어서 100℃에서 15시간 동안 가열을 계속하였다. 냉각된 혼합물을 에틸아세테이트(75ml)로 희석시키고, 세척하고(물, 3×20ml; 10% 타르타르산 수용액, 20ml; 2% 수성 NaHCO₃, 10ml; 물, 2×10ml; 식염수, 2×10ml), 건조하고(Na₂SO₄), 에틸아세테이트(30ml)로 계속 용리하면서 짧은 실리카 컬럼(ca, 4g)을 통과시켰다. 상기 용매를 증발시켜, 분당 1OmL로 80% 아세토니트릴 및 20% 탄산수소암모늄(2OmM)으로 용리한 올테크 올티마(Alltech Alltima) C18, 10μ, 250×22mm 컬럼상에서 제조용 HPLC에 의해 정제된 적갈색 타르(tar)를 수득하였다. 11.0분에 용리한 주생성물을 에틸아세테이트/헥산으로 재결정화하여 2-(6,8-디클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드(465mg, 총 9.54%)의 백색 침상결정체(needles)를 수득하였다. 13.8분에 용리한 부생성물을 동일한 용매로 재결정화하여 2-(2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-6,8-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드(209mg, 3.59%)의 백색 양모 침상결정체(white woolly needles)를 수득하였다.

실시예 5 - 방법 B - UGI 반응

2-아미노-5-클로로피리딘(200mg, 1.56mmol), 4-브로모벤즈알데히드(346mg, 1.87mmol) 및 스칸듐(III) 트리플레이트(scandium (III) triflate)(38mg, 0.078mmol)의 혼합물을 메탄올 디클로로메탄(1:3, 3mls)로 용해시켰다. 실온(RT)에서 30분 교반시킨 후, 에틸 이소시아노아세테이트(ethyl isocyanoacetate) (212mg, 1.87mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 계속 교반시켰다. 그 이후, 반응 혼합물을 DCM(10mls)으로 희석시킨 후 물로 세척하였다. 수상(water phase)을 DCM(2×10ml)으로 추출하고 이어서 모인 유기 추출물을 분리되기 전에 10분 동안 중아황산나트륨(sodium bisulfite)(2M, 25mls)의 용액과 강하게 교반시키고, 건조하여(Na₂SO₄), 여과하고 여과물을 진공 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 상기 황색 오일을 헥산이 첨가된 뜨거운 에틸아세테이트로 결정화하였다. 상기 황색 결정체를 여과로 모아 에틸 2-(2-(4-브로모페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)아세테이트(411mg, 65%)를 수득하였다.

실시예 6 - 방법 C1

단계 1. 아세트산(25ml)중의 2-(3-브로모페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘(1.93g, 6.3mmol)의 용액에 수성 디메틸아민(40%, 11.8ml, 1.2 당량)을 천천히 가하면서 교반시켰다. 온도가 오르고 침전물이 형성되었다. 수성 포름알데히드(37%, 4.7ml)가 이어서 가해지고, 혼합물을 20시간 동안 55-6O℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 농축시키고 갈색을 띄는 잔여물을 물(10ml) 및 클로로포름(20ml)의 혼합물에 용해시킨 후 pH가 12가 될 때까지 2.5M 수성 NaOH를 천천히 가하면서 교반시켰다. 클로로포름층을 분리시키고, 수상(aqueous phase)을 클로로포름(10ml＋2×5ml)으로 추가 추출하였다. 이어서, 결합된 클로로포름 용액을 2N HCI(3×10ml)으로 추출하였다. 추출물을 이어서 pH 12가 되도록 NaOH로 염기성화하였다. 황색 점착성(gummy) 고체가 형성되었다. 상기 고체를 EtOH에 재용해시키 고 에탄올/물로 재결정화하여 결정질 고체(crystalline solid)(1.36g, 60%)로서 2-(3-브로모페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민을 수득하였다.

단계 2. 상기 단계 1에서 수득된 생성물[(2-(3-브로모페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민(1.3g, 3.6mmol)]을 벤젠(15ml)에 용해시키고 요오드메탄(0.8ml(1.8g), 13mmol)을 가하였다. 상기 반응물을 18시간 동안 빛의 부재하에 교반시켰다. 백색 고체를 침천시키고, 여과로 모아 벤젠으로 세척하여 트리메틸암모늄 요오드화물 염(0.8g)(trimethyl ammonium iodide salt)을 수득하였다.

단계 3. 상기 단계 2에서 수득된 트리메틸암모늄 요오드화물염(0.51g, 1.1mmol)을 EtOH/H₂O(1/1, 10ml)에 용해시키고 KCN(0.50g, 7.8mmol)을 가하여 현탁액을 형성하였다. 혼합물을 24시간 동안 가열환류하였다. 냉각하에(Upon cooling), 상기 현탁액을 1시간 동안 N₂로 처리한 후(blown), 증발시켜 EtOH를 제거하였다. 물(10ml)을 가하고 결과물인 갈색 고체를 여과하여 모았다. 상기 고체를 데시케이터(desiccator) 내에서 건조시켜 밝은 황색 고체(0.4g)인 2-(2-(3-브로모페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세트아미드를 수득하였다.

단계 4. 상기 단계 3에서 수득된 아세트아미드(0.4g)를 농축 HCl(6ml) 및 아세트산(6ml)의 용액에 가하였다. 현탁액을 밤새 가열환류하고 냉각하에 회색(off-white) 침전물이 형성되었다. 이어서, 혼합물을 건조한 상태(dryness)로 증발시켜 물(10ml) 및 10% NaOH(5ml)를 가하였다. 결과용액을 80℃에서 40분 동안 가열시킨 후 여과하였다. 갈색을 띄는 여과물을 냉각시키고 pH 4가 되도록 농축 HCl로 산성화하여 크림색 고체(0.24g, 60%)로서 가수분해 생성물(hydrolysed product) 2-(2-(3-브로모페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세트산을 침전시켰다.

실시예 7 - 방법 C2

단계 1, 2 및 3은 상기 방법 C1에 기재된 바와 동일하지만, 단계 4의 가수분해는 변형되었다. HCI/아세트산의 용액을 사용하는 대신, HBr(48%, 200ml) 및 아세트산(100ml)의 용액을 아미드, 예를 들면 2-(6-클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세트아미드(9.96g, 0.031mol),에 가하였다. 상기반응혼합물을 48시간 동안 가열환류하였고 냉각 후 백색 침전물이 형성되었다. 결과결정성 고체를 여과로 모아 물로 세척하여 브롬화수소산염(hydrobromide salt (10.8g, HBr 염, 89%)으로서 산 2-(6-클로로-2-(4- 메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세트산을 수득하였다.

실시예 8 - 방법 C3 - 역아미드 반응(Reverse amide reaction)

농축 황산(Concentrated sulfuric acid)(18μl)을 (6-클로로-2-(6-클로로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘)(40mg, 0.15mmole), N-하이드록시벤즈아미드(22.7mg, 0.15mmole) 및 아세트산(1.0ml)의 강하게 교반된 혼합물에 적가하였다. 이어서 상기 탁한 용액을 12시간 동안 110℃에서 오일 욕조 내에서 가열시키고, 냉각시켜, 에틸아세테이트(15ml)로 희석시키고 과량의 탄산나트륨 용액(excess sodium carbonate solution)(2.5%)으로 세척하였다. 유기층을 물(2×3ml) 및 포화식염 수(2ml)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 증발시켜서, 분당 1OmL로 50% 아세토니트릴 및 50% 중탄산암모늄(2OmM)으로 용리한 올테크 올티마 컬럼(Alltech Alltima Column)(250×22mm, 10μ)상에서 제조용 HPLC에 의해 분리된 유성잔여물을 수득하였다. 14.8분에 용리된 생성물을 클로로포름/에탄올로 결정화한 후 미세한 백색 침상결정체(8.2mg, 수율 14.3%)로서 N-((6-클로로-2-(6-하이드록시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸)벤즈아미드를 수득하였다. 16.9분에 용리된 생성물을 에틸아세테이트/헥산으로 결정화한 후 백색 침상결정체로서 N-((6-클로로-2-(6-클로로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸)벤즈아미드(10.2mg, 17.0%)를 수득하였다.

실시예 9 - 방법 D1 - EDCI를 이용한 커플링(축합)

디이소프로필에틸아민(620μl, 3.6mmoles)을 건조 DMF(6ml)중의 (2-(6,8-디클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세트산)(702mg, 2.0mmoles), N-메틸아닐린(260μl, 2.4mmoles) 및 HOBT(270mg, 2.0mmoles)의 교반된 혼합물에 가하였다. 모든 고체를 용해시킨 후, EDCI(500mg, 2.6mmoles)를 가하였다. 4일 후, 아세트산(350μl, 6mmoles) 및 물(약 15ml)을 천천히 가하면서 교반시켰다(added slowly with stirring). 결과침전물을 여과로 모으기 전에 상기 혼합물을 5℃에서 3시간 동안 냉각시켜 클로로포름/에탄올로 재결정화하여 백색 양모 침상결정체(woolly needles)로서 2-(6,8-디클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-메틸-N-페닐아세트아미드(842mg, 수율 95.6%)를 수득하였다.

예외(Exception)

디이소프로필에틸아민(2.09ml, 12.0mmoles)을 건조 DMF(8ml)중의 (2-(6-클로로-2-(4-하이드록시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세트산)(브롬화수소, 1.1505g, 3.0mmoles), 디에틸아민(372μl, 3.6mmoles) 및 HOBT(405mg, 3.0mmoles)의 교반된 혼합물에 가하였다. 모든 고체를 용해시킨 후, EDCI(748mg, 3.9mmoles)를 가하였다. 18시간 후, 아세트산(500μl) 및 물(50ml)을 천천히 가하면서 교반시켰다. 상기 혼합물을 6시간 동안 5℃로 냉각시킨 후, 모인 고체 생성물을 물로 잘 세척하고 건조시켰다. 카본산 및 페놀잔기의 축합으로 형성된 이량체(dimer) 및 삼량체(trimer)를 포함한 이러한 조생성물(crude product)(901mg)을 2시간 동안 밀봉된 용기 내에서 건조 DMF(3ml) 및 디에틸아민(0.5ml)으로 약 100℃에서 교반시켰다. 모든 고체가 용해되고 디에틸아민 초과량 대부분이 증발할 때까지 상기 용기의 뚜껑을 제거하고 상기 교반된 혼합물을 추가로 가열시켰다. 에틸아세테이트(10ml)를 신속히 가하고, 생성물이 결정화되게 하였다. 상기 결정체를 5℃에서 4시간 후 모아, 소량의 차가운 에틸아세테이트로 세척하고 건조시켜 백색 양모 침상결정체로서 2-(6-클로로-2-(4-하이드록시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드(816mg, 수율 76.1%)를 수득하였다.

실시예 10 - 방법 D2 - CDI를 이용한 커플링(축합)

2-(6,8-디클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세트산(176mg, 0.50mmole), 카보닐디이미다졸(122mg, 0.75mmole) 및 건조 DMF(1.5ml)의 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반시켰다. 교반 후, 3-아미노-2-클로로피리딘(71mg, 0.55mmole)을 가하고 반응혼합물을 16시간 동안 85℃(오일 욕조 온도)에서 가열하였다. 물(약 10ml)을 냉각된 혼합물에 천천히 가하면서 강하게 교반시켜 2시간 후 모인 보랏빛적색 고체(purple-red solid)인 생성물을 침전시키고, 물로 세척하고 에탄올로 재결정하여 연분홍 양모 침상결정체인 2-(6,8-디클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(6-클로로피리다진-3-일)-N-메틸아세트아미드(145.4mg, 63.0%)를 수득하였다.

실시예 11 - 방법 E1 - 가수분해 1

물(10ml)중의 수산화나트륨(0.40g, 10mmoles)의 용액을 메탄올(40ml)중의 메틸 2-(2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세테이트(1.45g, 4.0mmoles)의 교반된 혼합물에 가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류하에 끓였다. 대부분 메탄올을 최종용량이 약 20ml가 되도록 대기압하에 증발시켰다. 용액을 약간 냉각시키고, 아세트산(1ml)을 신속히 가하고, 혼합물을 방치하여 생성물을 결정화하였다. 상기 결정화된 생성물을 밤새 냉각시킨 후 모아, 차가운 메탄올/물(1:1)로 세척하고 건조시켜 백색 플레이크(flake)로서 2-(2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세트산(1.371g, 98.4%)을 수득하였다.

실시예 12 - 방법 E2 - 가수분해 2

MeOH(3ml)중의 2-(2-(4-(4-아세톡시부톡시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드(180mg, 0.38mmol)의 용액을 H₂O(1ml)중의 탄산세 슘(276mg, 0.76mmol)의 용액에 천천히 가하였다. 상기 혼합물을 대기온도(ambient)에서 2일간 교반시킨 후, 침전물을 관찰하여 여과로 모았다. 고체를 여과로 모아 물로 세척하였다. 상기 고체를 이어서 뜨거운 에틸아세테이트 및 헥산으로 재결정화하여 무색 결정(146mg, 90%)으로서 2-(2-(4-(4-하이드록시부톡시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드를 수득하였다.

실시예 13 - 방법 F - 에스테르화

(stirring)메탄올(50ml)에 2-(6-클로로-2-(4-하이드록시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세트산(브롬화수소, 1.918g, 5.0mmoles) 및 농축 황산(concentrated sulphuric acid) (1.5ml)을 교반하면서 가하였다. 혼합물을 1.25시간 동안 5O℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시켜 트리메틸 올토포르메이트(orthoformate)(530mg, 5.0mmoles)을 가하였다. 다음날, 상기 혼합물을 에틸아세테이트(400ml), 물(100ml) 및 탄산수소나트륨(6.0g)의 강하게 교반된 혼합물에 천천히 부었다. 분리된 유기층을 세척하고(물, 2×50ml; 5% 탄산나트륨 수용액, 10ml; 물, 2×50ml; 식염수, 25ml), 건조하고(Na₂SO₄), 결정화가 될 때까지 (약 20ml) 농축시켰다(로터베이퍼(Rotavapor)). 이어서 헥산(20ml)을 천천히 가하였다. 결과생성물을 2시간 후 모아, 에틸아세테이트/헥산(1:1, 20ml)으로 세척하고 건조시켜 백색 침상결정체로서 메틸 2-(6-클로로-2-(4-하이드록시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세테이트(1.4673g, 92.7%)를 수득하였다.

실시예 14 - 방법 G - 페놀의 알킬화

2-(6-클로로-2-(4-하이드록시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드(71.5mg, 0.2mmole), 2-브로모에틸 메틸 에테르(55.6mg, 38μl, 0.4mmole), 탄산칼륨(83mg, 0.6mmole), 요오드화칼륨(5mg), 요오드화테트라부틸암모늄(tetrabutylammonium iodide)(1.4mg) 및 건조 DMF(1ml)의 혼합물을 2일 동안 강하게 교반시켰다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트(15ml)로 희석시키고, 세척하고(물, 4×3ml; 식염수, 3ml), 건조하며(Na₂SO₄) 증발시켰다. 결과잔여물을 에틸아세테이트/헥산으로 재결정화하여 연황색 플레이크인 2-(2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드(76mg, 수율 91.5%)을 수득하였다.

실시예 15 - 방법 H - 알킬 알코올의 플루오르화

디이소프로필에틸아민(210μl, 1.2mmoles), 퍼플루오로-1-부탄설포닐 플루오르화물(69μl, 0.40mmole) 및 트리에틸아민 트리하이드로플루오르화물(triethylamine trihydrofluoride)(67μl, 0.40mmole)을 2-(2-(4-(3-하이드록시프로폭시)페닐)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리민-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드(82mg, 0.20mmole) 및 건조 아세토니트릴(0.80ml)의 교반된 혼합물에 가하였다. 상기 혼합물을 40℃로 데운 후, 실온에서 밤새 방치하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 에틸아세테이트(10ml)중의 잔여오일용액을 세척하고(물, 3×3ml; 10% 타르타르산 수용액, 3ml; 물, 2×3ml; 식염수, 3ml), 건조시키고(Na₂SO₄) 증발시켰다. 잔여물을 분당 10mls 로 70% 아세토니트릴, 30% 물+0.1% TFA로 용리된 올테크 올티마(Alltech Alltima) C18 250×22mm 컬럼상에서 제조용 HPLC로 정제하였다. 15.4분의 피크를 모아 농축시키고 에틸아세테이트/헥산으로 재결정화하여 굵은 침상결정체(chunky needles)로서 2-(2-(4-(3-플루오로프로폭시)페닐)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드(48.6mg, 59.0%)를 수득하였다.

실시예 16 - 방법 I - 탈메틸화(d emethylation )

건조 디클로로메탄(10ml)중의 (N,N-디에틸-2-(2-(4-메톡시페닐)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아세트아미드)(732mg, 2.0mmoles) 및 요오드화 테트라부틸암모늄(tetrabutylammonium iodide)(812mg, 2.2mmoles)의 교반된 용액을 N₂로 세척하면서 에탄올/액체 질소 욕조(약 -70℃) 내에서 냉각시켰다. 이어서 헥산중의 삼염화붕소(boron trichloride)의 용액(1.0M, 9.0ml, 9.0mmoles)을 5분에 걸쳐 주사기로 적가하고 강하게 교반시켰다. 5분 후, 상기 에탄올/N₂ 욕조를 얼음으로 교체하고 2.5시간 동안 교반을 지속시켰다. 얼음 및 물(약 총 30ml)을 조심스럽게 가하여 상기 반응물을 식히고(quenched) 모든 고체가 사라질 때까지 혼합물을 교반시켰다(약 1시간). 반고체 물질(mass)을 물(50ml), 클로로포름(50ml) 및 에탄올(5ml)과 강하게 흔들고; 고체 탄산수소나트륨을 적은 양(in small portions) 가하여 상기 산을 붕소화합물의 가수분해로 중화시켰는데, 이것은 과량의 중탄산염(excess bicarbonate)의 존재하에 상기 혼합물이 더이상 자줏빛을 나타내지 않을 때 완료되었다. 유기층을 분리하고, 수상을 클로로포름(2×20ml)으로 추출하였다. 상기 결합된 유기용액을 희석식염수(50ml)로 세척하고, 건조하며(Na₂SO₄) 증발시켜 아세토니트릴(4ml)로 슬러리화된 결정성 반고체(crystalline semi-solid)를 수득하고, 상기 결정체를 여과시키고, 차가운 아세토니트릴 최소량으로 세척하고 건조시켜 백색 침상결정체로서 N,N-디에틸-2-(2-(4-하이드록시페닐)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아세트아미드(620mg, 수율 88.1 %)을 수득하였다.

실시예 17 - 방법 J - 할로피리다진의 플루오르화

4-ml 용기중의 2-(2-(4-tert-부틸페닐)-6-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드(66.5mg, 0.15mmole), 플루오르화칼륨(87mg, 1.50mmoles), 디메틸 설폭시드(0.60ml) 및 톨루엔(1.5ml)의 혼합물을 교반시키고 170℃(오일 욕조 온도)로 천천히 가열하여 상기 톨루엔을 증발시키고 물을 제거하였다. 상기 용기를 N₂로 세척하고, 밀봉하여, 7시간 동안 165 내지 17O℃에서 보관하였다. 상기 냉각된 혼합물을 에틸아세테이트(3ml)로 희석시키고, 세척하며(물, 3×1ml; 식염수, 1ml), 건조시키고(Na₂SO₄) 증발시켰다. 반결정성 잔여물을 분당 20mls에서 80% 아세토니트릴 20% 물+0.1% TFA로 용리된 올테크 올티마(Alltech Alltima) C18 250×22mm 컬럼상에서 제조용 HPLC으로 정제하였다. 7.4분의 피크를 모아, 농축시키고 결과고체를 에틸아세테이트/헥산으로 재결정화하여 무색 플레이트(plate)로서 2-(2-(4-tert-부틸페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드(67.2%) 38.5mg을 수득하였다.

실시예 18 - 알킬 플루오로화물을 형성하는 방사성합성( Radiosynthesis) .

H¹⁸F형태의 [¹⁸F]플루오르화물을 ¹⁸O-농축 물 표적의 충격(bombardment)에 의해 ¹⁸O(p,n)¹⁸F 핵 반응으로 생산하였다. [¹⁸F]플루오르화물 수용액을 건조 아세토니트릴(1mL), Kryptofix 2.2.2(5mg, 13.3μmol) 및 탄산칼륨(2mg, 14.5μmol)을 함유한 2.5 mL 휘턴 바이알(wheaton vial)에 가하였다. 용매를 90℃에서 질소 스트림 감압하에 증발시켰다. 이어서, 이러한 공비 건조과정(azeotropic drying)을 아세토니트릴(2×1mL)을 추가로 첨가하여 두 번 반복하였다. 토실레이트 전구체(tosylate precursor) 2-(2-(4-(2-토실에톡시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드(2mg, 3.6μmol)를 아세토니트릴(1ml)로 용해시키고, 건조된 K222.K₂CO₃.KF 복합체에 가하였다. 상기 반응혼합물이 이동상으로 희석시키고 10mls로 45% 아세토니트릴, 55% 물 및 0.1% TFA로 올테크 올티마(Alltech Alltima), C18, 10μ, 250×22mm 컬럼상에서 역상 HPLC로 정제하기 전에 교반 및 가열을 90℃에서 10 내지 15분 동안 지속시켰다. 13 내지 14분의 방사성 피크(radioactive peak)를 모아서 진공 건조한 후, 생물학적 평가를 위해 식염수 내에서, 통상적으로는 체내 분포(biodistribution) 연구를 위해 쥐 한마리당 25μCi/100μl 식염수 용액 내에서, 제형화하였다.

실시예 19 - 다양한 화합물들의 특성화 데이터

반응식 1 내지 4에 도시된 일반적인 절차들에 의해, 그리고 방법들 A 내지 J를 이용하여, 하기 화합물들을 합성하고 특성화하였다(characterised).

PBR098

N,N-디에틸-2-(2-(4-하이드록시페닐)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아세트아미드

m.p.: 234-235℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH₃), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH₃), 2.48 (s, 3H, CH₃), 2.69 (s, 3H, CH₃), 3.28 (q, J = 7.0 Hz, 1H, NCH₂), 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 1H, NCH₂), 3.82 (s, 2H, CH₂), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCH), 6.83 (s, 1H, ArCH), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCH), 9.63 (br s, 1H, OH).

MS: ES(+ve) m/z 353 (M+ 1).

원소 분석(Elemental Analysis): Calculated for C₂₀H₂₄N₄0₂, C = 68.16; H = 6.86; N = 15.90. Found C = 67.97, H = 6.95, N = 15.85.

PBR099

2-(2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-aj피리미딘-3-일]-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 148℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH₃), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH₃), 2.48 (s, 3H, CH₃), 2.69 (s, 3H, CH₃), 3.28 (q, J= 7.0 Hz, 1H, NCH2), 3.52 (q, J= 7.0 Hz, 1H, NCH₂), 3.83 (s, 2H, CH₂), 4.29 (dm J = 30.1Hz, 2H, OCH₂), 4.76 (dm, J = 47.6 Hz, 2H, CH₂F), 6.84 (s, 1H, ArCH), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCH), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCH).

¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 13.1 (CH₃), 14.2 (CH₃), 16.3 (CH₃), 24.2 (CH₃), 27.5 (CH₂), 39.81 (NCH-₂), 41.6 (NCH₂), 67.1 (d, J = 18.9 Hz, OCH₂), 82.1 (d, J = 66.0 Hz, CH₂F), 100.6 (C), 108.3 (ArCH), 114.5 (ArCH), 126.3 (C), 129.3 (ArCH), 144.5 (C), 147.2 (C), 153.4 (C), 157.3 (C), 158.3 (C), 169.0 (CO).

원소 분석(Elemental Analysis): Calculated for C₂₂H₂₇FN₄0₂, C = 66.31; H = 6.83; N = 14.06. Found C = 66.47, H = 6.89, N = 14.17.

PBR101

2-(6-클로로-2-(4-하이드록시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.06 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₃), 1.16 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₃), 3.32 (q, J = 7.1Hz, 2H, NCH₂), 3.44 (q, J = 7.1Hz, 2H, NCH₂), 4.18 (s, 2H, CH₂), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCH), 7.26 (dd, J= 9.4,1.8 Hz, 1H, ArCH), 7.41 (d, J= 8.8 Hz, 2H, ArCH), 7.57 (d, J= 9.4 Hz, 1H, ArCH), 8.49 (d, J 1.8 Hz, 1H, ArCH), 9.61 (br 5, 1H, OH).

¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 13.0 (CH₃), 14.11 (CH₃), 28.7 (CH₂), 39.9 (NCH₂), 41.6 (NCH₂), 115.4 (ArCH), 116.1 (C), 117.0 (ArCH), 118.3 (C), 122.9 (ArCH), 124.5 (ArCH), 125.0 (C), 129.1 (ArCH), 142.1 (C), 143.9 (C), 157.2 (C), 167.1 (CO).

MS: ES(+ve) m/z 358 (M+1)

PBR102

2-(2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 142℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 1.18 (t, J = 7.0 Hz,

3H, CH₃), 3.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H, NCH₂), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H, NCH₂), 4.22 (s, 2H, CH₂), 4.30 (dm, J = 30.1HZ,2H, OCH₂), 4.78 (dm, J = 47.6 Hz, 2H, CH₂F), 7.08 (d, J = 9.1Hz, 2H, ArCH), 7.29 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H, ArCH), 7.55 (d, J= 9.1Hz, 2H, ArCH), 7.62 (d, J= 9.4 Hz, 1H, ArCH), 8.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H, ArCH).

¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 13.0 (CH₃), 14.1 (CH₃), 28.7 (CH₂), 39.9 (NCH₂), 41.7 (NCH₂), 67.1 (d, J= 18.8 Hz, OCH₂), 82.3 (d, J= 166.8 Hz, CH₂F), 114.7 (ArCH), 116.5 (C), 117.1 (ArCH), 118.4 (C), 123.0 (ArCH), 124.7 (ArCH), 127.0 (C), 129.0 (ArCH), 142.2 (C), 143.3 (C), 157.9 (C), 167.0 (CO).

MS: ES(+ve) m/z 404 (M+1), 442 (M+K).

원소 분석(Elemental Analysis): Calculated for C₂₁H₂₃ClFN₃0₂, C = 62.45; H = 5.74; N = 10.40. Found C = 62.51, H = 5.79, N = 10.43.

PBR103

2-(2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디프로필아세트아미드

m.p.: 158-160℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH₃), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH₃), 1.5 (m, 2H, CH₂), 1.6 (m 2H, CH₂), 3.25 (m, 2H, NCH₂), 3.32 (m, 2H, NCH₂), 4.23 (s, 2H, CH₂), 4.29 (dm, J = 30.1Hz, 2H, OCH₂), 4.76 (dm, J = 47.9 Hz, 2H, CH₂F), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArCH), 7.29 (dd, J= 9.6, 2.0 Hz, 1H, ArCH), 7.56 (d, J= 9.0 Hz, 2H, ArCH), 7.61 (d, J= 9.6 Hz, 1H, ArCH), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArCH).

¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 11.0 (CH₃), 11.2 (CH₃), 20.5 (CH₂), 21.6 (CH₂), 28.8 (CH₂), 47.1 (NCH₂), 49.0 (NCH₂), 67.1 (d, J = 19 Hz, OCH₂), 82.3 (d, J = 165.7 Hz, CH₂F), 114.6 (ArCH₂), 116.4 (C), 117.1 (ArCH), 118.4 (C), 123.0 (ArCH), 124.7 (ArCH), 127.0 (C), 129.1 (ArCH), 142.2 (C), 143.3 (C), 157.9 (C), 167.5 (CO).

MS: ES(+ve) m/z 432 (M+1).

원소 분석(Elemental Analysis): Calculated for C₂₃H₂₇ClFN₃O₂; C = 63.96, H = 6.30, N = 9.73. Found, C = 64.15, H = 6.36, N = 9.78.

PBR104

2-(2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄온

m.p.: 150-152℃.

^lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.84 (m, 2H, CH₂), 1.95 (m, 2H, CH₂), 3.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H, NCH₂), 3.58 (t, J= 6.7 Hz, 2H, NCH₂), 4.15 (s, 2H, CH₂), 4.29 (dm, J= 30.1Hz, 2H, OCH₂), 4.77 (dm, J= 47.9 Hz, 2H, CH₂F), 7.07 (d, J= 9.0 Hz, 2H, ArCH), 7.29 (dd, J= 9.4,2.0 Hz, 1H, ArCH), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArCH), 7.61 (d, J= 9.0 Hz, 1H, ArCH), 8.55 (d, J= 2.0 Hz, 1H, ArCH).

¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 24.0 (CH₂), 25.7 (CH₂), 29.9 (CH₂), 45.7 (NCH₂), 46.1 (NCH₂), 67.1 (d, J= 19.0 Hz, OCH₂), 82.3 (d, J= 165.7 Hz, CH₂F), 114.7 (ArCH), 116.1 (C), 117.1 (ArCH), 118.5 (C), 123.1 (ArCH), 124.8 (ArCH), 127.0 (C), 129.1 (ArCH), 142.2 (C), 143.5 (C), 157.8 (C), 166.1 (CO).

MS: ES(+ve) m/z 402 (M+1).

원소 분석(Elemental Analysis): Calculated for C₂₁H₂₁ClFN₃0₂; C = 62.76; H = 5.27; N = 10.46. Found C = 63.02, H = 5.38, N = 10.41.

PBR105

2-(2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디메틸아세트아미드

m.p.: 194-196℃.

^lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.90 (s, 3H, CH₃), 3.13 (s, 3H, CH₃), 4.21 (s, 2H, CH₂), 4.29 (dm, J = 30.1Hz, 2H, OCH2), 4.76 (dm, J= 47.9 Hz, 2H, CH₂F), 7.08 (d, J= 8.8 Hz, 2H, ArCH), 7.28 (dd, J= 9.6, 2.0 Hz, 1H, ArCH), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 2H, ArCH), 7.61 (d, J= 9.6 Hz, 1H, ArCH), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArCH).

¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 28.9 (CH₂), 35.3 (NCH₃), 37.0 (NCH₃), 66.1 (d, J= 19.0 Hz, OCH₂), 82.3 (d, J = 165.7 Hz, CH₂F), 114.7 (ArCH), 116.3 (C), 117.1 (ArCH), 118.5 (C), 123.0 (ArCH), 124.7 (ArCH), 127.0 (C), 129.0 (ArCH), 142.2 (C), 143.5 (C), 157.8 (C), 167.9 (CO).

MS: ES(+ve) m/z 376 (M+1).

원소 분석(Elemental Analysis): Calculated for C₁₉H₁₉ClFN₃O₂; C = 60.72; H = 5.10; N = 11.18. Found C = 60.60, H = 5.09, N = 11.15

PBR106

2-(2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드

m.p.: 255℃.

^lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.65 (d, J = 4.7 Hz, 3H, NCH₃), 3.99 (s, 2H, CH₂), 4.30 (dm, J = 30.1Hz, 2H, OCH₂), 4.77 (dm, J = 47.6 Hz, 2H, CH₂F), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArCH), 7.29 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H, ArCH), 7.62 (d, J= 9.6 Hz, 1H, ArCH), 7.73 (d, J= 9.0 Hz, 1H, ArCH), 8.21 (q, J= 4.7 Hz, 1H, NH), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArCH).

¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 25.8 (CH₃), 30.7 (CH₂), 67.1 (d, J = 19.2 Hz, OCH₂), 82.3 (d, J = 165.8 Hz, CH₂F), 114.6 (ArCH), 115.8 (C), 117.2 (ArCH), 118.6 (C), 122.9 (ArCH), 124.9 (ArCH), 126.9 (C), 129.1 (ArCH), 142.2 (C), 143.4 (C), 157.9 (C), 168.6 (CO).

MS: ES(+ve) m/z 362 (M+1).

원소 분석(Elemental Analysis): Calculated for C₁₈H₁₇ClFN₃0₂; C = 59.76; H = 4.74; N = 11.61. Found C = 59.85, H = 4.77, N = 11.67.

PBR107

2-(2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-에틸-N-메틸아세트아미드

m.p.: 117-118℃.

NMR로 두 개의 회전이성질체(rotamer)가 관찰되었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 1.5 H, CH₃), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 1.5 H, CH₃), 2.87 (s, 1.5H, NCH₃), 3.10 (s, 1.5H, NCH₃), 3.37 (q, J = 7.0 Hz, 1H, NCH₂), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 1H, NCH₂), 4.19 (s, 1H, CH₂), 4.23 (s, 1H, CH₂), 4.29 (dm, J= 29.8 Hz, 2H, OCH₂), 4.76 (dm, J= 47.9 Hz, 2H, CH₂F), 7.08 (dm, J = 8.8 Hz, 2H, ArCH), 7.28 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 0.5H, CH), 7.29 (dd, J = 9.4,2.0 Hz, 0.5H, CH), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H, ArCH), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H, ArCH), 7.61 (d, J= 9.4 Hz, 0.5H, CH), 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 0.5H, CH), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H, CH), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H, CH).

¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 12.3, 13.3 (CH3), 28.5, 29.0 (CH₂), 32.5, 34.5 (NCH3), 42.0, 43.8 (NCH₂), 67.1 (d, J= 19.0 Hz, OCH₂), 81.3 (d, J= 165.6 Hz, CH₂F), 114.7 (ArCH), 116.4 (C), 117.1 (ArCH), 118.4 (C), 123.0 (ArCH), 124.7 (ArCH), 127.0 (C), 129.0 (ArCH), 142.2 (C), 143.4 (C), 157.8 (C), 167.4 (CO).

원소 분석(Elemental Analysis): Calculated for C₂₀H₂₁ClFN₃0₂; C = 61.62; H = 5.43; N = 10.78. Found C = 61.34, H = 5.48, N = 10.70.

PBR110

2-(2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-이소프로필아세트아미드

m.p.: 205-206℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H, 2 x CH₃), 3.89 (m, 1H, NCH), 3.96 (s, 2H, CH₂), 4.29 (dm, J = 30.1Hz, 2H, OCH₂), 4.76 (dm, J = 47.6 Hz, 2H, CH₂F), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCH), 7.29 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H., CH), 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H, CH), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCH), 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H, CH), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH).

¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 22.3 (CH₃), 30.7 (CH₂), 40.7 (NCH), 67.1 (d, J = 19.0 Hz, OCH₂), 81.3 (d, J= 165.6 Hz, CH₂F), 114.6 (ArCH), 116.2 (C), 117.2 (CH), 118.6 (C), 122.8 (CH), 124.8 (CH), 126.9 (C), 129.2 (ArCH), 142.1 (C), 143.5 (C), 157.9 (C), 167.1 (CO).

MS: ES(+ve) m/z 390 (M+1).

원소 분석(Elemental Analysis): Calculated for C₂₀H₂₁ClFN₃0₂, C = 61.62; H = 5.43; N = 10.78. Found C = 61.75, H = 5.51, N = 10.89.

PBR111

2-(2-(4-(3-플루오로프로폭시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 110-114℃.

¹H NMR (400 Hz, CD3CN) δ 1.13 (t, J = 7.1Hz, 3H,CH₃); 1.18 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH₃); 2.20 (m, 2H, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂); 3.40(q, J = 7.1Hz, 2H,CH₂CH₃); 3.44(q, J = 7.1Hz, 2H, CH ₂CH₃ ); 4.11 (s, 2H, CH₂C=O); 4.17 (t, J= 6.2 Hz, 2H, OCH₂); 4.59-4.75 (dt, J= 5.9, 47.3 Hz, 2H, FCH₂); 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCHx2); 7.24 (dd, J = 2.0, 9.5 Hz, 1H, CH), 7.54 (dd, J = 0.8, 9.5 Hz, 1H, CH), 7.58 (d, J= 8.8 Hz, 2H, ArCHx2); 8.24 (dd, J= 0.8, 2.0 Hz, 1H, CH).

PBR113

2-(2-(4-(3-하이드록시프로폭시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 119-120℃.

¹H NMR (400 Hz, DMSO) δ 1.08 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH₃), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH₃), 1.90 (m, 2H, CH₂), 3.36 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH₂CH₃, superimposed with H₂0 peak), 3.45 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH ₂CH₃ ), 3.58 (t, J = 6.1Hz, 2H, HOCH ₂ CH₂), 4.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H, OCH₂CH₂), 4.22 (s, 2H, COCH₂), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, 2H, ArCHx2), 7.31 (dd, J= 1.7,9.5 Hz, 1H, CH), 7.55 (d, J= 8.6 Hz, 2H, ArCHx2), 7.62(d, J= 9.5 Hz, 1H, CH), 8.52 (d, J= 1.7 Hz, 1H, CH).

PBR114

2-(2-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

¹H NMR (400 Hz, DMSO) δ 1.07 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₃), 1.17 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₃), 3.34 (q, J= 7.1Hz, 2H, CH₂), 3.45 (q, J = 7.1Hz, 2H, CH₂), 3.73 (dt, , J = 4.9, 5.3 Hz, 2H, CH₂0H), 4.03 (t, J = 5.3Hz, 2H, CH₂0), 4.20 (s, 2H, CH₂CO), 4.87 (t, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 7.03 (d, J = 8.8Hz, 2H, ArCHx2), 7.29 (dd, J = 9.5, 2.0Hz, 1H, CH), 7.52 (d, J = 8.8Hz, 2H, ArCHx2), 7.61 (dd, J = 0.7, 9.5Hz, 1H, CH), 8.50 (dd, J = 0.7, 2.0Hz, 1H, CH).

¹³C NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.06, 14.16 (CH₃), 28.72, 39.90, 41.68 (CH₂), 59.57 (OHCH₂), 69.60 (OCH₂),114.62 (ArCHx2), 116.41 (C), 117.13 (CH), 118.43 (C), 123.02, 124.72 (CH), 126.51 (C), 129.03 (ArCHx2), 142.22, 143.47, 158.44 (C), 167.06 (C=O).

MS: ES(+ve) m/z 402 (M+1).

PBR115

2-(2-(3-브로모페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 154-155℃.

^lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.10 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH₃), 1.23 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH₃), 3.36 (q, J = 7.1Hz, 2H, CH₂), 3.52 (q, J= 7.1Hz, 2H, CH₂), 4.28 (s, 2H, COCH₂), 7.35 (dd, J= 1.9, 9.5 Hz, 1H, CH), 7.46 (m, 1H, ArCH), 7.60 (m, 1H, ArCH), 7.68 (d, J= 9.5 Hz, 1H, CH), 7.66 (m, 1H, ArCH, superimposed), 7.72 (m, 1H, ArCH), 8.65 (d, J= 1.9 Hz, CH).

¹³C NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.03, 14.14 (CH₃), 28.49,39.90 (CH₂), 41.68 (COCH₂), 119.19, 119.65, 120.66, 123.58, 124.91, 127.09, 128.26, 131.68, 132.04, 132.51, 138.24, 143.34, 144.04 (C), 168.60 (C=O).

MS: ES(+ve) m/z 420,422 (M+1).

PBR117

2-(6-클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 138-139℃.

^lH NMR (400 MHz, CD3CN) δ 1.11 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₃); 1.28 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₃): 3.40 (q, J = 7.1Hz, 2H, NCH₂); 3.55 (q, J= 7.1Hz, 2H, NCH₂); 3.84 (s, 3H, OCH₃); 4.17 (s, 2H, CH₂C=O); 7.03 (d, J= 8.9 Hz, 2H, 2 x ArCH); 7.15 (d, J= 9.4 Hz, 1H, CH); 7.73 (d, J= 8.9 Hz, 2H, 2 x ArCH); 7.93 (d, J= 9.4 Hz, 1H, CH).

MS: ES(+ve) m/z 373 (M+1),395 (M+Na).

PBR118

2-(2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 188℃.

^lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.07 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH₃); 1.26 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH₃); 3.33 (q, J = 7.1Hz, 2H, NCH₂); 3.57 (q, J = 7.1Hz, 2H, NCH₂); 3.90 (s, 3H, OCH₃); 4.21 (s, 2H, CH₂C=O); 7.24 (d, J= 8.7 Hz, 1H, ArCH), 7.38 (d, J= 9.4 Hz, 1H, CH); 7.78 (dd, J= 8.7, 2.1Hz, 1H, ArCH); 7.90 (d, J= 2.1Hz, 1H, ArCH); 8.22 (d, J= 9.4 Hz, 1H, CH).

PBR119

2-(2-(4-부톡시페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 118-119℃.

¹H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 0.98 (t, J= 7.4Hz, 3H, CH₃); 1.11 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₃); 1.15 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH₃); 1.50 (m, J= 7.4 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₃); 1.76 (m, J= 7.2 Hz, 2H, OCH₂CH₂CH₂); 3.38 (m, J = 7.2 Hz, 4H, 2 X 2H, NCH₂CH₃); 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H, OCH₂); 4.09 (s, 2H, CH₂C=O), 7.0 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2 X ArCH); 7.2 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H, CH); 7.5 (dd, J = 9.6, 0.7 Hz, 1H, NCCH); 7.5 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2 X ArCH); 8.21 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H, NCH).

PBR120

2-(2-(4-(4-플루오로부톡시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 102-103℃.

¹H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 1.15 (t, J= 7.1Hz, 3H,CH₃); 1.20 (t, 3H, J= 7.1Hz, 3H, CH₃); 1.9 (m, 4H, 2xCH₂, OCH₂ CH ₂CH₂); 3.4 (q, J= 7.1Hz, 2H,CH₂CH₃); 3.45(q, J= 7.1Hz, 2H, CH₂CH₃); 4.10 (t, J= 6.1Hz, 2H, OCH₂); 4.14 (s, 2H, CH₂C=O); 4.48-4.64 (dm, J= 47.5 Hz, 2H, FCH₂); 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H, ArCHx2); 7.20 (dd, J= 9.5, 2.1Hz, 1H, CH); 7.54 (d, J= 9.5Hz, 1H, NCCH); 7.60 (d, J = 8.8Hz, 2H, ArCHx2); 8.25 (d, J = 2.1Hz, 1H, NCH).

MS: ES(+ve) m/z 432 (M+ 1).

PBR121

2-(2-(4-tert-부틸페닐)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 184-185℃.

¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 1.07 (t, J = 7.08 Hz, 3H, CH₂CH₃); 1.27 (t, J = 7.08 Hz, 3H, CH₂CH₃); 1.32 (s, 9H, 3xCH₃); 3.33 (q, J= 7.08 Hz, 2H, CH₂CH₃); 3.55 (q, J= 7.08 Hz, 2H, CH₂CH₃); 4.21 (s, 2H, CH₂C=O); 7.36 (d, J= 9.40 Hz, 1H, CH=CH-C=N); 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 2H, 2xArCH); 7.5 (d, J= 8.5 Hz, 2H, 2xArCH); 8.2 (d, J = 9.40 Hz, 1H, CH=CH-C=N).

PBR123

2-(2-(4-tert-부틸페닐)-6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 175-176℃.

¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 1.07 (t, J = 7.08 Hz, 3H, CH₂CH₃); 1.29 (t, J = 7.08 Hz, 3H, CH₂CH₃); 1.32 (s, 9H, 3xCH₃); 3.33 (q, J= 7.08 Hz, 2H, CH₂CH₃); 3.55 (q, J= 7.08 Hz, 2H, CH₂CH₃); 4.19 (s, 2H, CH₂C=O); 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2xArCH); 7.52 (d, J = 9.40 Hz, 1H, CH=CH-C=N); 7.7 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2xArCH); 7.9 (d, J = 9.40 Hz, CH=CH-C=N).

PBR124

2-(2-(4-tert-부틸페닐)-6-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 174-175℃.

¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 1.04 (t, J = 7.08 Hz, 3H, CH₂CH₃); 1.24 (t, J = 7.08 Hz, 3H, CH₂CH₃); 1.30 (s, 9H, 3xCH₃); 3.33 (q, J= 7.08 Hz, 2H, CH₂CH₃); 3.52 (q, J= 7.08 Hz, 2H, CH₂CH₃); 4.20 (s, 2H, CH₂C=O); 7.40 (d, J= 9.40 Hz, 1H, CH=CH-C=N); 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 2H, 2xArCH); 7.7 (d, J= 8.5 Hz, 2H, 2xArCH); 8.10 (d, J= 9.40 Hz, 1H, CH=CH-C=N).

PBR125

2-(6,8-디클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 180-181℃.

¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 1.07 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₂CH₃), 1.17 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₂CH₃), 3.33 (q, J= 7.1Hz, 2H, CH₂CH₃), 3.44 (q, J= 7.1Hz, 2H, CHCH₃); 3.81 (s, 3H, OCH₃), 4.22 (s, 2H, CH₂C=O), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H, 2xArCH), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H, 2xArCH), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH), 8.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH).

¹³C NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.05, 14.16 (CH3), 28.91 (CH₂), 39.91, 41.69( CH₂CH₃), 55.23 (OCH₃), 114.14 (ArCHx2), 117.54, 118.60, 121.48 (C ), 122.55, 123.63 (CH), 126.01 (C), 129.15 (ArCHx2), 139.52, 143.75 (C), 159.21 (ArC-O), 166.84 (C=O)

MS: ES(+ve) m/z 406 (M+ 1).

PBR126

2-(2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-6,8-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 190-191℃.

¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 1.09 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH₂CH₃ ), 1.20 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH₂CH ₃ ), 3.35 (q, J = 7.1Hz, 2H, CH₂CH₃), 3.50 (q, J = 7.1Hz, 2H, CH₂CH₃), 3.90 (s, 3H, CH₃), 4.25 (s, 2H, CH₂C=O), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArCH), 7.63 (dd, J = 8.7,2.2 Hz, 1H, ArCH), 7.66 (d, J = 1.7 Hz, CH), 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArCH), 8.67 (d, J = 1.7 Hz, CH).

MS: ES(+ve) m/z 484,486 (M+ 1).

PBR128

2-(6-브로모-2-(3-브로모-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 180℃.

¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 1.07 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH₂CH₃ ), 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH₂CH₃), 3.33 (q, J = 7.1Hz, 2H, CH₂CH₃), 3.57 (q, J = 7.1Hz, 2H, CH₂CH₃ ), 3.90 (s, 3H, OCH₃), 4.20 (s, 2H, CH₂C=O), 7.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H, ArCH), 7.43 (d, J = 9.4 Hz, 2H, CH), 7.78 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 2H, 2xArCH), 7.90 (d, J= 2.2 Hz, 1H, ArCH), 8.12 (d, J= 9.4Hz, 1H, CH).

MS: ES(+ve) m/z 495,497 (M+1).

PBR129

2-(6-브로모-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 124-125℃.

¹H NMR (400MHz, CD3CN) δ 1.13 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH₂CH₃); 1.32 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH₂CH₃); 3.40 (q, J= 7.1Hz, 2H, CH₂CH₃); 3.57 (q, J= 7.1Hz, 2H, CH₂CH₃ ); 3.85 (s, 3H, OCH₃), 4.15 (s, 2H, CH₂C=O); 7.04 (d, J= 8.9 Hz, 2H, 2xArCH); 7.24 (d, J= 9.40 Hz, 1H, CH); 7.74 (d, J= 8.9 Hz, 2H, 2xArCH); 7.84 (d, J = 9.40 Hz, 1H, CH).

MS: ES(+ve) m/z 417 (M+1).

PBR130

2-(2-(4-(3-플루오로프로폭시)페닐)-6,8-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 132-134℃.

¹H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 1.07 (t, J= 7.05Hz, 3H,CH₃); 1.18 (t, J= 7.05Hz, 3H, CH₃); 2.1 (m, 2H, CH₂CH₂CH ₂CH₂CH₂); 3.34(q, J = 7.05Hz, 2H,CH ₂CH₃); 3.45(q, J = 7.05Hz, 2H, CH₂CH₃); 4.1 (t, J = 6.3Hz, 2H, OCH₂); 4.22 (s, 2H, CH₂C=O); 4.55-4.70 (dt, J = 6.1,47.2 Hz, 2H, FCH₂); 7.1 (d, J = 8.8Hz, 2H, ArCHx2); 7.54 (d, J = 8.8Hz, 2H, ArCHx2); 7.63 (d, J = 1.8Hz, 1H, CH); 8.59 (d, J = 1.8Hz, 1H, CH).

¹³C NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.02 (CH3), 14.14 (CH3), 28.88 (CH₂CH₂CH ₂CH₂CH₂), 29.65, 29.84 (CH ₂CH₃ ), 41.66 (CH₂C=O), 63.64 (OCH₂), 80.01, 81.62 (FCH₂), 114.64 (ArCH x 2),117.52, 118.59,121.46 (C), 122.52, 123.60 (CH), 139.49, 143.68 (C), 158.33 (ArC-O), 166.81 (C=O).

PBR131

N-부틸-2-(6,8-디클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드

m.p.: 118-120℃.

NMR로 회전이성질체가 관찰되었다, ¹H NMR 적분(integration)을 바탕으로 58:42.

회전이성질체 1 (주생성물):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.89 (t, J= 7.2Hz, 3H, CH₂CH ₃), 1.26 (m, 2H, CH ₂CH₃ ), 1.50 (m, 2H, CH ₂CH₂CH₃), 3.10 (s, 3H, NCH₃), 3.35 (m, 2H, NCH₂), 3.81 (s, 3H, OCH₃), 4.22 (s, 2H, CH₂), 4.45 (m, 1H, CHCH3), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCHx2), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H , ArCHx2), 7.6 (d, J = 1.6 Hz, 1H, CH), 8.58(d, J= 1.6 Hz, 1H, CH).

¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 15.37 (CH₂CH₃), 21.02 (CH₂CH₃), 30.49 (CH₂CH₂CH₃), 36.62 (NCH₃), 48.39 (CH₂), 55.88 (OCH₃), 115.78 (ArCHx2), 119.24 (C), 120.17 (CH), 123.16 (ArC), 124.11 (C-Cl), 125.05 (C-Cl), 127.5 (CH), 130.79 (ArCHx2), 145.55 (C-페닐), 160.82 (ArC-OMe), 169.02 (C=O).

회전이성질체 2 (부생성물):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.91 (t, J= 7.2Hz, 3H, CH₂CH ₃ ); 1.26 (m, 2H, CH ₂CH₂CH₃); 1.50 (m, 2H, CH₂CH₃ ); 2.86 (s, 3H, NCH₃), 3.35 (m, NCH₂), 3.81 (s, 3H, OCH₃), 4.23 (s, 2H, CH₂), .32 (dd, J = 2.0,9.5 Hz, 1H, CH), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCHx2), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H , ArCHx2), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H , CH), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH).

¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 15.50 (CH₂CH₃), 21.10 (CH₂CH₃), 31.64 (CH₂CH₂CH₃), 34.8 (NCH₃), 48.39 (CH₂), 55.88 (OCH₃), 118.80 (ArCHx2), 119.24 (C), 120.17 (CH), 123.16 (ArC), 124.11 (C-Cl), 125.05 (C-Cl), 127.5 (CH), 130.93 (ArCHx2), 145.55 (C-페닐), 160.82 (ArC-OMe), 169.02 (C=O).

MS: ES(+ve) m/z 420 (M+1).

PBR132

2-(2-(4-tert-부틸페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 160-162℃.

¹H NMR (400MHz, CD3CN) δ 1.12 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₂CH₃); 1.31 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₂CH₃); 1.37 (s, 9H, 3xCH₃); 3.4 (q, J = 7.1Hz, 2H, CH₂CH₃); 3.56(q, J = 7.1Hz, 2H, CH₂CH₃); 4.17 (s, 2H, CH₂C=O); 7.02 (d, J= 9.6 Hz, 1H, CH=CH-C=N); 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 2H, 2xArCH); 7.72 (d, J= 8.5 Hz, 2H, 2xArCH); 8.10 (d, J= 9.6 Hz, 1H, CH=CH-C=N).

PBR133

2-(6-클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 132-134℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.05 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH₂CH₃), 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH₂CH₃), 3.30 (q, J = 7.1Hz, 2H, CH₂CH₃), 3.50 (q, J = 7.1Hz, 2H, CH₂CH₃), 3.80 (s, 3H, OCH₃), 4.14 (s, 2H, CH₂C=O), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H, 2xArCH), 7.24 (d, J = 9.6 Hz, 1H, CH), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H, 2xArCH), 8.32 (dd, J= 9.6,7.5 Hz, CH-CF).

¹³C NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.06, 14.22 (CH₃), 28.46, 39.95, 41.69 (CH₂), 55.21 (OCH₃), 106.93, 107.30 (CHCF), 114.18 (ArCHx2), 120.85(C), 126.31 (C), 128.72 (ArCHx2), 129.26, 129.37 (CHCHCF), 136.82 (C), 144.00 (CCHCHCF), 158.72, 161.00 (CF), 166.57 (C=O).

PBR134

2-(6,8-디클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-메틸-N-페닐아세트아미드

m.p.: 186-188℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.24 (s, 3H, NCH₃), 3.80 (s, 3H, OCH₃), 3.88 (s, 2H, CH₂), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArCHx2), 7.43 (d, J= 8.7 Hz, 2H, ArCHx2), 7.3-7.57 (m, 5H, ArCH), 7.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H, CH), 8.72(d, J= 1.6 Hz, 1H, CH)

MS: ES(+ve) m/z 440 (M+1).

PBR135

N-벤질-2-(6,8-디클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드

m.p.: 164-167℃.

NMR로 회전이성질체가 관찰되었다, ¹H NMR 적분(integration)을 바탕으로 60:40.

회전이성질체 1 (주생성물):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.09 (s, 3H, NCH₃), 3.80 (s, 3H, OCH₃), 4.33 (s, 2H, CH₂), 4.56 (CH₂-페닐), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCHx2), 7.2-7.45 (m, 5H, ArCH), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H , ArCHx2), 7.62 (d, J= 1.7 Hz, 1H, CH), 8.65(d, J= 1.7 Hz, 1H, CH).

회전이성질체 2 (부생성물):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.94 (s, 3H, NCH₃), 3.78 (s, 3H, OCH₃), 4.23 (s, 2H, CH₂), 4.72 (CH2-페닐), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCHx2), 7.2-7.45 (m, 5H, ArCH), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H , ArCHx2), 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH), 8.57( d, J = 1.7Hz, 1H, CH).

MS: ES(+ve) m/z 454 (M+1).

PBR136

2-(2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-6,8-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 144-146℃.

¹H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 1.07 (t, J= 7.1Hz, 3H,CH₃), 1.18 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₃), 3.34(q, J= 7.1Hz, 2H,CH₂CH₃), 3.45(q, J= 7.1Hz, 2H, CH₂CH₃ ), 4.23 (s, 2H, CH₂C=O); 4.30 (dm, J= 30.1Hz, 2H, OCH₂), 4.82 (dm, J = 47.9 Hz, 1H, FCH₂), 7.08 (d, J = 8.9Hz, 2H, ArCHx2), 7.56 (d, J = 8.9Hz, 2H, ArCHx2), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH), 8.59 (d, J = l.7Hz, 1H, CH).

PBR137

2-(2-(4-tert-부틸페닐)-6,8-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 160℃.

¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 1.06 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH₂CH₃ ), 1.17 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH₂CH₃ ), 1.32 (s, 9H, 3xCH₃), 3.30 (q, J = 7.1Hz, 2H, CH₂CH₃), 3.45 (q, J = 7.1Hz, 2H, CH₂CH₃), 4.25 (s, 2H, CH₂C=O), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2xArCH), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2xArCH); 7.64 (d, J = 1.7 Hz, lH, CH); 8.60 (d, J= 1.7 Hz, CH).

¹³C NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.06, 14.14 (CH₃), 28.90 (CH₂), 31.08 (CH₃X3), 34.39 (CH₂), 41.69 (CH₂), 117.63, 119.16, 121.62 (C), 122.62 (ArCHx2), 123.76 (ArCHx2), 130.81, 143.71, 150.57 (ArC-O), 166.81 (C=O).

PBR138

N-((6-클로로-2-(6-클로로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸)벤즈아미드

m.p.: 288-290℃.

¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 5.0 (d, J = 5.4 Hz, 2H, CH₂NH); 7.29 (dd, J =2.0, 9.6 Hz, lH, Cl-C-CH); 7.4-7.6 (m, 5H, ArCH), 7.8 (d, J = 9.6 Hz, 1H, Cl-C-CH=CH; superimposed with d, J = 8.3 Hz, lH, 피리딜-CH), 8.27 (dd, J = 2.5,8.3 Hz, lH, 피리딜-CH), 8.64 (d, J =2.0 Hz, lH, Cl-C=CH), 8.9 (d, J =2.5 Hz, 1H, pyridyl-CH-N).

2MS: ES(+ve) m/z 397 (M+l).

PBR139

N-((2-(4-tert-부틸페닐)-6-플루오로 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메틸)벤즈아미드

m.p.: 237℃.

¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 1.35 (s, 9H, CH₃X3), 5.06 (d, J = 5.0 Hz, 2H, CH₂NH); 7.06 (d, J = 9.6 Hz, lH, CH); 7.4-7.5 (m, 3H, ArCH), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 2H, ArCHx2), 7.72 (m, 2H, ArCH), 7.9 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArCHx2), 8.1 (dd, J = 7.4, 9.6 Hz, F-C-CH)

MS: ES(+ve) m/z 303 (M+ 1).

PBR140

2-(2-(4-(알릴옥시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 126℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.05 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₃), 1.15 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₃), 3.3 (q, J= 7.1Hz, 2H, CH₂CH₃), 3.4 (q, J = 7.1Hz, 2H, CH₂CH₃), 4.2 (s, 2H, CH ₂ ), 4.6 (ddd, J=1.46, 1.46, 5.3 Hz, 2H, OCH₂), 5.25 (ddt, J= 1.46,1.75,10.5 Hz, 1H, CH), 5.4 (ddt, J= 1.46, 17.2Hz, 1H, CH), 6.05 (ddt, J= 10.5,17.2, 5.2 Hz, 1H, CH).

PBR141

2-(6,8-디클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-페닐아세트아미드

m.p.: 220-222℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.80 (s, 3H, OCH₃), 4.29 (s, 2H, CH₂), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCHx2), 7.06 (m, 1H , ArCH, superimposed), 7.3-7.60 (m, 4H, ArCH), 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH), 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 2H, ArCHx2), 8.72(d, J= 1.7 Hz, 1H, CH), 10.40 (s, 1H, NH).

¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 31.79 (CH₂), 55.20 (OCH₃), 114.21 (ArCHx2), 117.65, 117.78 (C), 119.29 (ArCHx2), 121.55 (C), 122.58, 123.52, 123.91 (CH), 125.88 (C), 128.80, 129.18 (ArCHx2), 138.90,139.63 (C), 143.99 (ArC-NH), 159.23 (ArC-O), 166.91 (C=O).

PBR142

N-((6,8-디클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸)벤즈아미드

m.p.: 260-263℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO δ 3.80 (s, 3H, OCH₃), 4.94 (s, 2H, CH₂), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCHx2), 7.4-7.6 (m, 3H, ArCH), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, CH), 7.85 (m, 2H, ArCH), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H , ArCHx2), 8.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH).

MS: ES(+ve) mlz 426 (M+ 1).

PBR143

2-(2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-6,8-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-메틸-N-페닐아세트아미드

m.p.: 189-190℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.25 (s, 3H, NCH₃), 3.90(s, 2H, CH2C=O), 4.32 (dm, J = 30.1HZ,2H, OCH₂), 4.70-4.85 (dm, J = 47.8 Hz, 2H, FCH₂), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArCHx2), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArCHx2), 7.32-7.58 (m, 5H, ArCH), 7.63 (d, J= 1.8 Hz, 1H, CH);); 8.74 (d, J= 1.8 Hz, 1H, CH).

PBR144

2-(2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 134-135℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.06 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₃), 1.16 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₃), 3.29 (s, 3H, OCH₃), 3.32 (q, J = 7.1Hz, 2H, NCH-₂), 3.47 (q, J = 7.1Hz, 2H, NCH₂),3.67 (m, 2H, OCH₂), 4.14 (m, 2H, OCH₂), 4.21 (s, 2H, CH₂), 7.03 (d, J= 8.9 Hz, 2H, ArCHx2), 7.30 (dd, J= 9.5,2.0 Hz, 1H, CH), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArCH), 7.60 (dd, J = 9.4,0.7 Hz, 1H, CH), 8.46 (dd, J = 2.0,0.7 Hz, 1H, CH).

PBR145

3-(2-(4-브로모페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸프로판아미드

m.p.: 119-120℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.90 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₃), 0.98 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₃), 3.15 (q, J = 7.1Hz, 2H, NCH-₂), 3.25 (q, J= 7.1Hz, 2H, NCH-₂), 3.82 (d, J= 5.6 Hz, 2H, NHCH₂), 5.23 (t, J= 5.6 Hz, 1H, NHCH₂), 7.20 (dd, J= 9.5, 2.0 Hz, 1H, CH), 7.50 (dd, J= 9.5,0.8 Hz, 1H, CH), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArCHx2), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArCHx2), 8.65 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H, CH).

PBR146

2-(2-(4-(3-플루오로프로폭시)페닐)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

m.p.: 106-108℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.02 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH₃), 1.18 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH₃), 2.14 (dm, J = 25.7Hz, 2H,CH₂), 2.49 (s, 3H, CCH₃), 2.69 (s, 3H, CCH₃), 3.29 (q, J = 7.1Hz, 2H, NCH-₂), 3.52 (q, J= 7.1Hz, 2H, NCH-₂), 3.84 (s, 2H, CH₂C=0), 4.13 (t, J= 6.3Hz, 2H, OCH₂), 4.55-4.70 (dt, J= 47.3, 5.9 Hz, 2H, FCH₂), 6.84 (s, 1H, CH), 7.05 (d, J = 8.9Hz, 2H, ArCHx2), 7.70 (d, J = 8.9Hz, 2H, ArCHx2).

¹³C NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.08, 14.25 (CH₃CH₂), 16.27, 24.20 (CH₃C), 27.50 (CH₂C=0), 29.66, 29.86 (OC(CH₂)CF), 39.82, 41.57 (CH₃CH₂), 63.56, 63.61 (0 CH₂), 80.04, 81.65 (FCH₂), 100.61 (C), 108.33 (CH), 114.45 (ArCHx2), 126.07 (C), 129.28 (ArCHx2), 144.55, 147.19, 153.49, 157.34,158.57 (C), 169.05 (C=O).

PBR147

2-(2-(4-(3-플루오로프로폭시)페닐)-6,8-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-메틸-N-페닐아세트아미드

m.p.: 128℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.14 (dm, J = 25.8Hz, 2H,CH₂), 3.30 (s, 3H, NCH₃), 3.90(s, 2H, CH₂C=0), 4.14 (t, J = 6.3Hz, 2H, OCH₂), 4.48-4.64 (dt, J = 47.3,5.9 Hz, 2H, FCH₂), 7.07 (d, J = 8.7Hz, 2H, ArCHx2), 7.45 (d, J = 8.7Hz, 2H, ArCHx2), 7.34-7.60 (m, 5H, ArCH), 7.63 (d, J = 1.7Hz, 1H, CH);); 8.74 (d, J= 1.7Hz, 1H, CH).

¹³C NMR (400 MHz, DMSO) δ 29.66, 29.86 (CH₂CF), 30.24 (CH₂), 37.12 (NCH₃), 63.61, 63.67 (OCH₂CCF), 80.06, 81.67 (FCH₂), 114.71 (ArCH), 117.51, 118.12, 121.40 (C), 122.84 (CH), 123.79 (CH), 125.78 (C), 127.34 (CH), 127.98 (CH), 128.93 (ArCH), 129.86 (ArCH), 139.58 (C), 143.26 (N-ArC), 158.30 (O-ArC), 167.59 (C=O).

PBR149

2-(2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-메틸-N-페닐아세트아미드

m.p.: 198-200℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.26 (s, 3H, NCH₃), 3.90 (s, 2H, CH₂), 4.3 (dm, J = 30 Hz, 2H, OCH₂), 4.8 (dm, J = 48 Hz, 2H, FCH₂), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArCHx2), 7.28 (dd, J = 1.9, 9.5 Hz, 1H, CH), 7.3-7.55 (m, 5H, ArCH), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArCHx2), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H, CH, superimposed), 8.68 (d, J= 1.9 Hz, 1H, CH).

¹³C NMR (400 MHz, DMSO) δ 29.95 (CH₃), 37.12 (CH₂), 67.03, 67.22 (OCH₂), 81.33, 82.99 (FCH₂), 114.68 (ArCHx2), 116.06 (ArCHx2), 117.06 (CH), 118.445 (C), 123.32 (CH), 124.94 (CH), 126.60 (C), 127.34 (CH), 127.95 (C), 128.83 (ArCHx2), 129.86 (ArCHx2), 142.28 (N-ArC), 142.90 (C), 143.34 (C), 157.81 (O-ArC), 167.85 (C=O).

PBR153

2-(6,8-디클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(6-클로로피리다진-3-일)-N-메틸아세트아미드

m.p.: 178-179℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.57 (s, 3H, CH₃), 4.43 (s, 2H, CH₂), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArCHx2), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArCHx2), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH), 7.93 (d, J = 9.2, Hz, 1H, CH), 8.03 (d, J= 9.2 Hz, 1H, CHCCI), 8.79 (d, J= 1.7 Hz, 1H, CH).

PBR154

2-(6,8-디클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(2-클로로피리딘-3-일)아세트아미드

m.p.: 110-112℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.82 (s, 3H, CH₃), 4.47 (s, 2H, CH₂), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArCHx2), 7.44 (dd, J = 4.7, 8.0, Hz, 1H, CH), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArCHx2), 8.18 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H, CH), 8.23 (dd, J = 1.8, 4.7 Hz, 1H, CH), 8.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH), 10.20 (s, 1H, NH).

PBR155

2-(6-클로로-2-(6-클로로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.05 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₃), 1.16 (t, J= 7.1Hz, 3H, CH₃), 3.36 (q, J = 7.1Hz, 2H, CH₂), 3.52 (q, J = 7.1Hz, 2H, CH₂), 4.33 (s, 2H, COCH₂), 7.37 (dd, J = 2.0,9.6 Hz, 1H, CH), 7.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H, CH), 7.69 (d, J= 9.6, Hz, 1H, CH), 8.10 (dd, J= 2.5,8.3 Hz, 1H, CH), 8.62 (s, 1H, CH, superimposed), 8.62 (s, 1H, CH, super-imposed).

¹³C NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.99, 14.14 (CH₃), 28.36, 39.88, 41.67 (CH₂), 117.55 (CH), 118.45, 119.12 (C), 123.29, 124.39, 125.68 (CH), 129.58 (C), 138.40 (CH), 139.25, 142.67 (C), 148.10 (CH), 149.21 (C), 166.69 (C=O)

MS: ES(+ve) m/z 377 (M+1).

PBR156

2-(6,8-디클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(6-클로로피리딘-3-일)아세트아미드

m.p.: 150-154℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.80 (s, 3H, OCH₃), 4.32 (s, 2H, CH₂), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArCHx2), 7.48 (d, J = 8.7, Hz, 1H, CH), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H, CH), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArCHx2), 8.09 (dd, J = 2.8, 8.7 Hz, 1H, CH), 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H, CH), 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H, CH).

¹³C NMR (400 MHz, DMSO) δ 31.76 (CH2), 55.21 (OCHs), 114.26 (ArCHx2), 117.11, 117.88, 121.57 (C), 122.63, 124.04, 124.28 (CH), 125.80 (C), 129.20 (ArCHx2), 130.02 (CH), 135.19, 139.71 (C), 140.50 (CH), 143.83, 144.15, 159.26 (C), 167.65 (C=O)

MS: ES(+ve) m/z 461, 463 (M+1).

PBR158

N-(6-(1H-이미다졸-1-일)피리다진-3-일)-2-(6-클로로-2-(4-요오도페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드

m.p.: 218-219℃.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.55 (s, 3H, NCH₃), 4.48 (s, 2H, CH₂), 7.21 (b, 1H, CH-이미다졸), 7.32 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H, CH-피리딘), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArCHx2), 7.62 (dd, J = 9.6 Hz, 1H, CH-피리딘), 7.81(d, J= 8.4 Hz, 2H, ArCHx2), 8.05 (dd, J= 1.2,1.6 Hz, 1H, CH-이미다졸, not fully resolved), 8.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H, CH-피리다진), 8.25 (d, J = 9.4 Hz, 1H, CH-피리다진), 8.62 (b, 1H, CH-이미다졸), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH-피리딘, not fully resolved).

PBR159

2-(6-클로로-2-(4-요오도페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(2-클로로피리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드

m.p.: 258℃.

NMR로 회전이성질체가 관찰되었다.

주생성물:

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.17 (s, 3H, NCH₃), 4.46 (ABq, J= 17.5, 2H, CH₂), 7.32 (dd, J= 2.0, 9.6 Hz, 1H, CH), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArCHx2),7.55 (dd, J = 4.7, 7.9, Hz, 1H, Cl-Py-CH), 7.64 (d, J= 9.6 Hz, 1H, CH), 7.80 (d, J= 8.5 Hz, 2H, ArCHx2), 8.31 (dd, J= 1.8, 7.9, Hz, 1H, Cl-Py-CH), 8.44 (dd, J = 1.8, 4.7 Hz, 1H, Cl-Py-CH), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH).

¹³C NMR (400 MHz, DMSO) δ 30.39 (CH₂), 35.72 (NCH₃), 94.15 (ArC-I), 116.03 (C), 117.48 (CH), 118.93 (C), 123.22, 124.65, 125.56 (CH), 129.76 (ArCHx2), 133.27, 136.63 (C), 137.35 (ArCHx2), 140.00(CH), 142.52, 142.65, 148.71 (C), 149.63 (CH), 167.38 (C=O).

부생성물:

¹H NMR (400 MHz, OMSO) δ 3.48 (s, 3H, NCH₃), 4.53 (m, 2H, CH₂), 7.34 (m, 1H, CH, superimposed), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArCHx2), 7.53 (m, 1H, Cl-Py-CH, superimposed), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H, CH), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArCHx2), 7.94 (dd, J = 1.8, 7.9, Hz, 1H, Cl-Py-CH), 8.38 (dd, J = 1.8, 4.7 Hz, 1H, Cl-Py-CH), 8.62 (m, 1H, CH).

¹³C NMR (400 MHz, OMSO) δ 29.24 (CH₂), 37.62 (NCH₃), 94.15 (ArC-I), 116.35 (C), 117.48 (CH), 118.93 (C), 123.16, 124.23, 125.44 (CH), 129.86 (ArCHx2), 133.61(C), 137.44 (ArCHx2), 137.95 (C), 139.05(CH), 142.49, 143.00 (C), 148.35 (CH), 148.53 (C), 168.49 (C=O).

실시예 20

[ ¹⁸ F] 표지된 이미다조피리다진 PBR- 132 ^* 의 생체 내 평가

이미다조피리다진: 2-(2-(4-tert-부틸페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N,N-디에틸아세트아미드 PBR132 ^* 의 합성 및 평가.

[ ¹⁸ F] PBR132 ^* 를 5분 동안 15O℃에서 DMF중의 K222 및 K₂CO₃의 존재하에 Br 전구체를 ¹⁸F-플루오르화물로 핵 치환하여 제조하였다.

PBR132 ^* 의 체내 분포는 SD 쥐들로 실행되었고 4시간 동안 뇌 및 말초 조직 내의 분석을 수행하였다. PBR132 ^* 를 주사하기 5분 전에 PBR 및 중추 벤조디아제핀 수용체(Central benzodiazepine receptor, CBR) 특정 리간드(1mg/kg)로 전처리하여 트레이서(tracer)의 특이성 및 선택성을 평가하였다.

1의 체내 결합으로 PBR의 IC₅₀은 29nM이고 CBR의 IC₅₀은 340nM으로 나타났다. [¹⁸F]1은 방사화학적 수율 40-50%(비효율적), 95% 이상의 방사화학적 순도 및 40-80GBq/μmol의 특이활성으로 합성되었다. PBR132 ^* 의 체내 분포(in vivo biodistribution) 로 공지된 PBR의 조직에서 높은 섭취율이 나타났다. 부신에서는 30분 후에 13%ID/g의 섭취율이 나타났고 4시간 동안 유지되었다. 신장, 심장 및 폐에서 15분 후에 활성이 4, 8 및 16%ID/g로 정점에 도달했고 시간이 지날수록 감소해서 4시간 후에는 2.3%ID/g 이하의 섭취율을 나타냈다. 뼈 섭취율은 1(15분) 내지 3.3%ID/g(4시)의 범위에 이르렀다. 후구(olfactory bulbs)의 섭취율은 15분에 0.63% 4시에 0.25%의 범위에 있다. 혈액의 농도는 측정되는 동안 내내 낮았다. PK11195 및 Ro 5-4864의 전처리로 뇌 및 주변 장기들의 섭취율을 감소시켰지만, 부신에서는 증가한 활성이 나타났다. 플루마제닐(Flumazenil)은 뇌 또는 주변 장기들로의 PBR132 ^* 의 섭취율에 어떠한 영향도 미치지 않았다.

실시예 21

[ ¹⁸ F] 표지된 이미다조피리딘 PBR147 ^* 의 합성 및 평가

플루오르-18 이미다조피리딘 유사체 2-(2-(4-(3-플루오로프로폭시)페닐)-6,8-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-메틸-N-페닐아세트아미드 1의 합성 및 평가.

PBR147 ^* 를 5분 동안 10O℃에서 ACN중의 K₂₂₂ 및 K₂CO₃의 존재하에 토실레이트 전구체 를 ¹⁸F-플루오르화물로 핵 치환하여 제조하였다.

PBR147 ^* 의 체내 분포는 SD 쥐들로 실행되었고 15분, 30분, 1시간 및 4시간마다 뇌 및 말초 조직 내의 분석을 수행하였다. PBR147 ^* 를 주사하기 5분 전에 PK11195 및 Ro 5-4864와 같은 PBR 리간드 및 플루마제닐과 같은 CBR 리간드를 1kg 당 1mg씩 상기 쥐들을 전처리하여 상기 트레이서의 특이성 및 선택성을 평가하였다.

PBR147의 체내 결합으로 PBR의 IC₅₀은 7.4nM이고 CBR의 IC₅₀은 4000nM을 초과하는 것으로 나타났다. [¹⁸F]147 ^* 은 붕괴정정없이(non-decay corrected) 방사화학적 수율 40-55% 및 95% 이상의 방사화학적 순도로 합성되었다. 37 내지 80GBq/μmol의 특이활성을 나타냈다. 체내 분포는 PBR의 조직에서 높은 PBR147 ^* 섭취율을 나타냈다. 부신에서는 30분에는 9%ID/g의 섭취율에서 4시간 후에는 11%ID/g의 섭취율로 증가되어 높은 섭취율을 나타냈다. 신장에서 15분 후에 활성이 5%ID/g로 정점에 도달했고 시간이 지날수록 감소해서 4시간 후에는 3.6%ID/g의 섭취율을 나타냈다. 심장에서는 실험하는 동안(15분 내지 4시간 동안) 7%의 섭취율이 유지되었다. 뼈 섭취율은 1(15분) 내지 2.9%ID/g(4시)의 범위에 이르렀다. 혈액의 농도가 상당히 감소되는 동안 후구의 섭취율은 15분에 0.66% 4시에 0.26%의 범위에 있다. PK11195 및 Ro 5-4864의 전처리로 뇌 및 주변 장기들의 섭취율을 감소시켰지만, 부신에서는 PBR147 ^* 의 섭취율이 증가하였다. 플루마제닐(Flumazenil)은 뇌 또는 주변 장기들로 의 PBR147 ^* 의 섭취율에 어떠한 영향도 미치지 않았다.

실시예 22

[ ¹⁸ F] 표지된 이미다조피리딘 PBR102 ^* 및 PBR111 ^* 의 합성 및 평가

PBR111 *

두 개의 플루오르-18 이미다조피리딘 유사체 PBR102 ^* 및 PBR111 ^* 의 합성 및 평가.

트레이서 PBR102 ^* 및 PBR111 ^* 을 5분 동안 10O℃에서 ACN중의 K₂₂₂ 및 K₂CO₃의 존재하에 대응되는 에틸 및 프로필 토실레이트 전구체를 ¹⁸F-플루오르화물로 핵 치환하여 제조하였다.

PBR102 ^* 및 PBR111 ^* 의 체내 분포를 SD 쥐들로 수행하였고 15분, 30분, 1시간 및 4시간마다 뇌 및 말초 조직을 분석하였다. 상기 트레이서 PBR102 ^* 및 PBR111 ^* 을 주사하기 5분 전에 PK11195 및 Ro 5-4864와 같은 PBR 리간드 및 플루마제닐과 같은 CBR 리간드를 1kg 당 1mg씩 상기 쥐들을 전처리하여 상기 트레이서의 특이성 및 선택성을 평가하였다.

PBR102 ^* R= CH ₂ CH ₂ ¹⁸ F

PBR111 ^* R= CH ₂ CH ₂ CH ₂ ¹⁸ F

PBR102 및 PBR111의 IC₅₀값은 PBR에 대해 13.2nM 및 7.5nM이고 CBR에 대해 1500nM을 초과한다. PBR102 ^* 및 PBR111 ^* 은 붕괴정정없이(non-decay corrected) 방사화학적 수율 40-55% 및 95% 이상의 방사화학적 순도로 합성되었다. 37 내지 80GBq/μmol(비효율적)의 특이활성을 나타냈다. 상기 두 개의 트레이서의 체내 분포는 PBR의 조직에서 높은 방사능 섭취율을 나타냈다. 4시간의 연구기간 동안 PBR102 ^* 의 혈액 활성 수준이 0.20%로 일정하게 유지되는 반면, 뇌의 PBR111 ^* 섭취율은 15분에 0.4에서 4시간 후에는 0.1로 감소하였다. 부신에서는, 30분에는 6.5%ID/g에서 4시간 후에는 16%ID/g로 PBR111 ^* 의 섭취율이 증가하는 동안, 30분에는 9%ID/g에서 4시간 후에는 11%ID/g로 PBR102 ^* 의 섭취율도 증가되어 높은 섭취율을 나타냈다. 신장에서 15분 후에 활성이 PBR102 ^* 에 대해 4.5%ID/g이고 PBR111 ^* 에 대해 3.2%ID/g로 정점에 도달했고 4시간 후에는 각각 1.3 및 2.3%ID/g의 섭취율로 감소했다. 뼈의 PBR102 ^* 섭취율은 15분에 0.4% 내지 4시간 후에 1.0%인 반면 뼈의 PBR111 ^* 섭취율은 15분에 0.87% 내지 4시간 후에 4.3%으로 나타났다. PK11195 및 Ro 5-4864의 전처 리로 주변 장기들의 섭취율을 감소시켰지만, 부신에서는 PBR102 ^* 및 PBR111 ^* 의 섭취율이 증가하였다. 플루마제닐(Flumazenil)은 뇌 또는 주변 장기들로의 PBR102 ^* 또는 PBR111 ^* 의 섭취율에 어떠한 영향도 미치지 않았다.

실시예 23

[ ¹⁸ F] 표지된 피라졸로피리미딘 PBR099 ^* 및 PBR146 ^* 의 합성 및 평가

트레이서 PBR099 ^* 및 PBR146 ^* 을 5분 동안 10O℃에서 ACN중의 K₂₂₂ 및 K₂CO₃의 존재하에 대응되는 에틸 및 프로필 토실레이트 전구체를 ¹⁸F-플루오르화물로 핵 치환하여 제조하였다.

PBR099 ^* 및 PBR146 ^* 의 체내 분포를 SD 쥐들로 수행하였고 15분, 30분, 1시간 및 4시간마다 뇌 및 말초 조직을 분석하였다. 상기 트레이서 PBR099 ^* 및 PBR146 ^* 을 주사하기 5분 전에 PK11195 및 Ro 5-4864와 같은 PBR 리간드 및 플루마제닐과 같은 CBR 리간드를 1kg 당 1mg씩 상기 쥐들을 전처리하여 상기 트레이서의 특이성 및 선택성을 평가하였다.

PBR099 ^* R = CH ₂ CH ₂ ¹⁸ F

PBR146 ^* R = CH ₂ CH ₂ CH ₂ ¹⁸ F

PBR099 및 PBR146의 IC₅₀값은 PBR에 대해 14.9nM 및 10.5nM이고 CBR에 대해 5000nM을 초과한다. PBR099 ^* 및 PBR146 ^* 은 붕괴정정없이(non-decay corrected) 방사화학적 수율 40-50% 및 95% 이상의 방사화학적 순도로 합성되었다. 40 내지 80GBq/μmol(비효율적)의 특이활성을 나타냈다. 상기 두 개의 트레이서의 체내 분포는 PBR의 조직에서 높은 방사능 섭취율을 나타냈다. 후구에서, PBR146 ^* 의 섭취율이 15분에 0.41%ID/g 내지 4시간 후 0.31%ID/g인 반면 PBR099 ^* 의 섭취율은 15분에 0.35%ID/g 내지 4시간 후 0.31%ID/g으로 나타났다. 4시간의 연구기간 동안 PBR099 ^* 의 혈액 활성 수준이 0.23%로 일정하게 유지되는 반면, 뇌의 PBR146 ^* 섭취율은 15분에 0.4에서 4시간 후에는 0.1로 감소하였다. 부신에서는, 30분에는 7.9%ID/g에서 4시간 후에는 12.2%ID/g로 PBR146 ^* 의 섭취율이 증가하는 동안, 30분에는 6.6%ID/g에서 4시간 후에는 9.7%ID/g로 PBR099 ^* 의 섭취율도 증가되어 높은 섭취율을 나타냈다. 신장에서 15분 후에 활성이 PBR099 ^* 에 대해 3.9%ID/g이고 PBR146 ^* 에 대해 5.5%ID/g로 정점에 도달했고 4시간 후에는 각각 2.4 및 3.2%ID/g의 섭취율로 감소했다. 뼈 의 PBR099 ^* 섭취율은 15분에 0.4% 내지 4시간 후에 1.0%인 반면 뼈의 PBR146 ^* 섭취율은 15분에 1.0% 내지 4시간 후에 5.0%으로 나타났다. PK11195 및 Ro 5-4864의 전처리로 주변 장기들의 섭취율을 감소시켰지만, 부신에서는 PBR099 ^* 및 PBR146 ^* 의 섭취율이 증가하였다. 후각 부분에서 PBR146 ^* 섭취량이 소량 감소된 것이 관찰되었다. 플루마제닐(Flumazenil)은 뇌 또는 주변 장기들로의 PBR099 ^* 또는 PBR146 ^* 의 섭취율에 어떠한 영향도 미치지 않았다.

Claims

화학식 I의 플루오르화된 화합물:

상기 식에서,

D, G, 및 L은 CH, C 및 N으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, J 및 M은 C 및 N으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는데, 단 J 및 M 중 적어도 하나는 C이며, 여기서 D, G, M, J 및 L 중 적어도 두 개는 N이고;

X는 O, NH, (CH₂)_n 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

Y는 존재하지 않거나, O, NH, (CH₂)_n 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

Z는 NR₁R₂ 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

R₁ 및 R₂는 수소, C₁ _-C₁₀ 알킬, C₂ _-C₁₀ 알케닐, C₂ _-C₁₀ 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는데, 각각은 하기 치환기들: 할로겐 및 C_1-C₆ 알킬 중 하나 이상과 임의로 치환될 수 있고;

또는 R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 질소와 함께 3개 내지 7개의 고리 부재를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 상기 고리 부재는 하기 치환기들: 할로겐 및 C₁ _-C₆ 알킬 중 하나 이상과 임의로 치환될 수 있으며;

R₃은 할로겐, C₁ _-C₁₀ 알킬 및 O-(C₁ _-C₁₀ 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 C₁ _-C₁₀ 알킬기는 임의로 치환되고;

E는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며, 여기서 각 기는 하나 이상의 플루오로(fluoro) 치환기 또는 하기 치환기들: C₁ _-C₆ 알킬, C₂ _-C₁₀ 알케닐, C₂ _-C₁₀ 알키닐, QC₁ _-C₁₀ 알킬, QC_2-C₁₀ 알케닐, QC₂ _-C₁₀ 알키닐, Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_qCH₃ 또는 Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_q-Q-(CH₂)_rCH₃ 중 하나 이상과 임의로 치환되며, 각각은 하나 이상의 플루오로(fluoro) 치환기와 임의로 치환될 수 있고, p, q 및 r은 각각 1 내지 3 사이의 정수이며 Q는 NH, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

m은 0 내지 3 사이의 수이고;

n은 1 내지 4 사이의 수이며(여기서 X의 n은 Y의 n과 동일하거나 다르다);

단, R₃은 플루오로(fluoro) 치환기이거나,

E기가 플루오로(fluoro) 치환기를 포함하거나,

Z기가 플루오로(fluoro) 치환기를 포함하고, 추가적으로 E는 4-플루오로페닐이 아니다.
제1항에 있어서, E는 ¹⁸F 또는 ¹⁹F로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

R₃은 ¹⁸F 또는 ¹⁹F로 치환된 플루오로 치환기이거나,

E기는 ¹⁸F 또는 ¹⁹F 또는 이의 조합으로 치환된 플루오로치환기를 포함하거나,

Z기는 ¹⁸F 또는 ¹⁹F 또는 이의 조합으로 치환된 플루오로치환기를 포함하며, 단 E는 -PhF가 아닌 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 산소인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1 또는 2이고, n이 1 또는 2인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1 또는 2이고, q 및 r이 1이며, Q가 산소인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

M 및 L은 N이고, D 및 G는 CH이며 J는 C이거나,

D, M 및 L은 N이고, J는 C이며 G는 CH이거나;

D, J 및 L은 N이고, M은 C이며 G는 CH인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₃가 탄소원자에 부착된 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R₃은 클로로 또는 메틸 또는 플루오로이고 m은 1 또는 2인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,

Y는 존재하지 않고, X는 n이 1 또는 2인 (CH₂)_n이거나,

X 및 Y는 NH 및 CH₂로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,

Y는 (CH₂)_n이고, X는 NH이며, 여기서 n은 1 또는 2인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂는 수소, C₁ _-C₆ 알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 질소와 함께 4개 내지 6개의 고리 부재를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 여기서 상기 C₁ _-C₆ 알킬기, 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기 또는 헤테로사이클릭 고리는 한 개 내지 세 개의 플루오로 치환기와 임의로 치환되는 화합물.
제1항에 있어서,

R₃은 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 플루오로피리딜, 플루오로피리미디닐 또는 플루오로피리다지닐이고, Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁ 및 R₂는 C_1-C₆ 알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Y는 존재하지 않으며, X는 n이 1 또는 2인(CH₂)_n이거나;

R₃은 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 ¹⁸플루오로피리딜, ¹⁸플루오로피리미디닐 또는 ¹⁸플루오로피리다지닐이고, Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁ 및 R₂는 C₁ _-C₆ 알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Y는 존재하지 않으며, X는 n이 1 또는 2인 (CH₂)_n이거나,

R₃은 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 ¹⁹플루오로피리딜, ¹⁹플루오로피리미디닐 또는 ¹⁹플루오로피리다지닐이고, Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁ 및 R₂는 C₁ _-C₆ 알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Y는 존재하지 않으며, X는 n이 1 또는 2인(CH₂)_n이거나,

R₃은 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 C_1-C₆ 알콕시기로 치환된 페닐이고, Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁은 C_1-C₆ 알킬이고 R₂는 플루오로피리딜 또는 플루오로페닐이거나,

R₃은 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 C₁ _-C₆ 알콕시기로 치환된 페닐이고, Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁은 C₁ _-C₆ 알킬이고 R₂는 ¹⁸플루오로피리딜 또는 ¹⁸플루오로페닐이거나,

R₃은 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 C₁ _-C₆ 알콕시기로 치환된 페닐이고, Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁은 C₁ _-C₆ 알킬이고 R₂는 ¹⁹플루오로피리딜 또는 ¹⁹플루오로페닐이거나,

R₃은 F이고, m은 1이며, E는 C₁ _-C₆ 알킬기 또는 C₁ _-C₆ 알콕시기로 치환된 페닐이거나,

R₃은 ¹⁸F이고, m은 1이며, E는 C₁ _-C₆ 알킬기 또는 C₁ _-C₆ 알콕시기로 치환된 페닐이거나,

R₃은 F이고, m은 1이며, E는 C_1-C₃ 알콕시기 또는 C_1-C₆ 알킬기로 치환된 페닐이거나, 알콕시기 또는 C_1-C₆ 알킬기이거나,

R₃은 C₁ _-C₆ 알킬 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, Y는 존재하지 않으며, X는 n이 1 또는 2인 (CH₂)_n이고, E는 하나 이상의 C₁ _-C₆ 알콕시기들이 부착된 페닐기이며, 여 기서 상기 C₁ _-C₆ 알콕시기들은 하나 이상의 플로오로 치환기들을 포함하거나,

R₃은 C₁ _-C₆ 알킬 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 하나 이상의 C₁ _-C₆ 알콕시기들이 부착된 페닐기이며, 여기서 상기 C₁ _-C₆ 알콕시기들은 한 개 내지 세 개의 플로오로 치환기들을 포함하거나,

R₃은 메틸 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 하나 이상의 C₁ _-C₆ 알콕시기들이 부착된 페닐기이며, 여기서 상기 C₁ _-C₆ 알콕시기들은 하나 이상의 플로오로 치환기들을 포함하거나,

R₃은 메틸 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 하나 이상의 C₁ _-C₆ 알콕시기들이 부착된 페닐기이며, 여기서 상기 C_1-C₆ 알콕시기들은 한 개 내지 세 개의 플로오로 치환기들을 포함하거나,

R₃은 메틸 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 C₁ _-C₆ 알콕시기가 부착된 페닐기이며, 여기서 상기 C₁ _-C₆ 알콕시기는 하나의 플로오로 치환기(¹⁹F 또는 ¹⁸F)를 포함하거나,

R₃은 메틸 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 식 -0(CH₂)_nF의 알콕시기가 부착된 페닐기이며, 여기서 n은 1 내지 4 사이의 수이거나,

또는 R₃은 메틸 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 식 -0(CH₂)_n ¹⁸F의 알콕시기 가 부착된 페닐기이며, 여기서 n은 1 내지 4 사이의 수이거나,

R₃은 클로로 또는 C₁ _-C₆ 알킬기; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N이고; Y는 존재하지 않고; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂이고; Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁ 및 R₂는 각각 수소, 피리딜, 페닐, C₁ _-C₄ 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고; E는 n이 1 내지 4 사이의 수인 식 -0(CH₂)_nF의 하나의 치환기로 치환된 페닐기이거나,

R₃은 클로로 또는 C_1-C₆ 알킬기; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N이고; Y는 존재하지 않고; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂이고; Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁ 및 R₂는 각각 수소, 피리딜, 페닐, C₁ _-C₄ 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고; E는 n이 1 내지 4 사이의 수인 식 -0(CH₂)_n ¹⁸F의 하나의 치환기로 치환된 페닐기이거나,

R₃은 메틸; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 N; M은 C; J는 N; L은 N이고; Y는 존재하지 않고; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂이고; Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁ 및 R₂는 각각 C₁ _-C₆ 알킬이고, E는 n이 1 내지 4 사이의 수인 식 -0(CH₂)_nF의 하나의 치환기로 치환된 페닐기이거나,

R₃은 플루오로; m은 1; G는 CH; D는 N; M은 N; J는 C; L은 N일 수 있고; Y는 존재하 지 않고; X는 CH₂이고; Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁ 및 R₂는 각각 C₁ _-C₄ 알킬이고; E는 C_1-C₃ 알콕시기 또는 C₁ _-C₆ 알킬기로 치환된 페닐기이거나,

R₃은 플루오로; m은 1; G는 CH; D는 N; M은 N; J는 C; L은 N; Y는 NH; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂; Z는 페닐이고; E는 하나 또는 두 개의 C_1-C₆ 알킬기로 치환된 페닐기이거나,

R₃은 클로로; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N이고; Y는 존재하지 않고; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂이고; Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁ 및 R₂는 수소, 페닐 및 C_1-C₄ 알킬로부터 독립적으로 선택되고; E는 플루오로피리딘, 플루오로피리다진 또는 플루오로피리미딘이거나,

R₃은 클로로; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N이고; Y는 존재하지 않고; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂이고; Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁ 및 R₂는 수소, 페닐 및 C_1-C₄ 알킬로부터 독립적으로 선택되고; E는 ¹⁹플루오로피리딘, ¹⁹플루오로피리다진 또는 ¹⁹플루오로피리미딘이거나,

R₃은 클로로; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N이고; Y는 존재하지 않고; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂이고; Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁ 및 R₂는 수소, 페닐 및 C_1-C₄ 알킬로부터 독립적으로 선택되고; E는 ¹⁸플루오로피리딘, ¹⁸플루오로피리다진 또는 ¹⁸플루오로피리미딘이거나,

R₃은 클로로; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N이고; Y는 존재하지 않고; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂이고; Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁ 및 R₂는 수소, C₁ _-C₄ 알킬 및 플루오로피리딜로부터 독립적으로 선택되고; E는 C₁ _-C₆ 알콕시기로 치환된 페닐기이거나,

R₃은 클로로; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N이고; Y는 존재하지 않고; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂이고; Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁ 및 R₂는 수소, C₁ _-C₄ 알킬 및 ¹⁸플루오로피리딜로부터 독립적으로 선택되고; E는 C₁ _-C₆ 알콕시기로 치환된 페닐기이거나,

R₃은 클로로; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N이고; Y는 존재하지 않고; X는 CH₂ 또는 CH₂CH₂이고; Z는 NR₁R₂이며, 여기서 R₁ 및 R₂는 수소, C₁ _-C₄ 알킬 및 ¹⁹플루오로피리딜로부터 독립적으로 선택되고; E는 C₁ _-C₆ 알콕시기로 치환된 페닐기인 화합물.
화학식 Ia의 화합물:

상기 식에서,

D, G, 및 L은 CH, C 및 N으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, J 및 M은 C 및 N으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는데, 단 J 및 M 중 적어도 하나는 C이며, 여기서 D, G, M, J 및 L 중 적어도 두 개는 N이고;

X는 O, NH, (CH₂)_n 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

Y는 존재하지 않거나, O, NH, (CH₂)_n 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

Z는 NR₁R₂ 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

R₁ 및 R₂는 수소, C₁ _-C₁₀ 알킬, C₂ _-C₁₀ 알케닐, C₂ _-C₁₀ 알키닐, (CH₂)_n아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는데, 각각은 하기 치환기들: 클로로, 브로모, 요오도, C_1-C₆ 알킬 및 하이드록시 중 하나 이상과 임의로 치환되고;

또는 R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 질소와 함께 3개 내지 7개의 고리 부재를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 상기 고리 부재는 하기 치환기들: 클로로, 브로모, 요오도 및 C₁ _-C₆ 알킬 중 하나 이상과 임의로 치환되며;

R₃은 클로로, 브로모, 요오도, C₁ _-C₁₀ 알킬 및 O-(C₁ _-C₁₀ 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 C₁ _-C₁₀ 알킬기는 임의로 치환되고;

E는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며, 여기서 각 기는 클로로, 브로모 또는 요오도 치환기, 및/또는 하기 치환기들: C₁ _-C₆ 알킬, C₂ _-C₁₀ 알케닐, C₂ _-C₁₀ 알키닐, QC₁ _-C₁₀ 알킬, QC₁ _-C₁₀ 알케닐, QC₂ _-C₁₀ 알키닐, Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_qCH₃ 또는 Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_q-Q-(CH₂)_rCH₃ 중 하나 이상과 임의로 치환되며, 각각은 하나 이상의 클로로, 브로모, 요오도 또는 하이드록시 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서 p, q 및 r은 각각 1과 3 사이의 정수이며 Q는 NH, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 E가 페닐이면, 4 위치에 바로 부착된 요오도 치환기를 가지지 않으며;

m은 0 내지 3 사이의 수이고;

n은 1 내지 4 사이의 수이고 (여기서 X의 n은 Y의 n과 동일하거나 다르다);

단, E는 4-요오도페닐이 아닌 화합물.
제13항에 있어서, Q가 산소인 화합물.
제13항 또는 제14항에 있어서, m이 1 또는 2이고, n이 1인 화합물.
제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1 또는 2이고, q 및 r이 1이며, Q가 산소인 화합물.
제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,

M 및 L은 N이고, D 및 G는 CH이며 J는 C이거나,

D, M 및 L은 N이고, J는 C이며 G는 CH이거나;

D, J 및 L은 N이고, M은 C이며 G는 CH인 화합물.
제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R₃가 탄소원자에 부착된 화합물.
제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R₃은 클로로 또는 메틸이고 m은 1 또는 2이거나,

R₃은 클로로이고 m은 1 또는 2인 화합물.
제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,

Y는 존재하지 않고, X는 n이 1 또는 2인 (CH₂)_n이거나,

X 및 Y는 NH 및 n이 1 또는 2인 (CH₂)_n로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,

Y는 (CH₂)_n이고, X는 NH이며, 여기서 n은 1 내지 3의 수인 화합물.
제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, E는 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기 또는 피리다지닐기이며, 여기서 상기 기들 각각은 하나 이상의 클로로, 브로모, 요오도 또는 하이드록시 치환기들과 임의로 치환되고/되거나, 하기 치환기들: C_1-C₆ 알킬, C_2-C₆ 알케닐 또는 C_1-C₁₀ 알콕시 중 하나 이상과 치환되며, 여기서 상기 치환기들 각각은 하기 치환기들: 클로로, 브로모, 요오도 및 하이드록시 중 하나 이상과 임의로 치환되는 화합물.
¹⁸F로 방사성 표지된 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
¹⁸F로 방사성 표지되지 않은 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제(adjuvant)와 함께 포함하는 제약학적 조성물.
제22항에 따른 화합물을 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제(adjuvant)와 함께 포함하는 제약학적 조성물.
(i) 포유동물의 체내에 방사성 동위 원소의 위치 검출가능한 이미지가 기록되기에 충분한 양으로 제22항에 따른 화합물을 상기 포유동물에 투여하는 단계; 및

(ii) 상기 이미지로부터 장애의 유무를 진단하는 단계;를 포함하는, 말초 벤조디아제핀 수용체들의 비정상적인 밀도를 특징으로 하는 포유동물의 장애를 진단하는 방법.
제25항에 있어서, 상기 포유동물의 체내의 적어도 일부분에 방사성 동위 원소의 분포 이미지를 기록하는 단계를 포함하는 방법.
제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 (ii)단계가 PET를 포함하는 방법.
¹⁸F로 방사성 표지되지 않은 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 제약학적 조성물의 치료학적 유효량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 말초 벤조디아제핀 수용체들의 비정상적인 밀도를 특징으로 하는 장애를 치료하기 위한, 치료가 필요한 포유동물을 치료하는 방법.
말초 벤조디아제핀 수용체들의 비정상적인 밀도를 특징으로 하는 포유동물의 장애를 진단하는 진단 조성물(diagnostic composigion)을 제조하기 위한 제22항에 따른 화합물의 용도.
말초 벤조디아제핀 수용체들의 비정상적인 밀도를 특징으로 하는 포유동물의 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, ¹⁸F로 방사성 표지되지 않은 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
본원에서 정의된 바와 같이, PBRs 099^*, 102^*. 103^*, 104^*, 105^*, 106^*, 107^*, 110^*, 111^*, 130^*, 120^*, 132^*, 133^*, 136^*, 139^*, 143^*, 146^*, 147^*, 149^*, 080^*, 081^*, 082^* 및 083^*, 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제22항에 따른 화합물.
본원에서 정의된 바와 같이, PBRs 099, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 110, 111, 130, 120, 132, 133, 136, 139, 143, 146, 147, 149, 080, 081, 082, 083, 115, 138, 145, 155, 142, 153, 154, 156, 131, 134, 135, 141, 125, 126, 137, 98, 139, 132, 133, 117, 118, 121, 123, 124, 128, 129, 116, 119, 140, 144, 101, 113, 및 114, 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제1항 내지 제13항에 따른 화합물.
말초 벤조디아제핀 수용체들의 비정상적인 밀도와 관련된 상태, 예를 들면 염증, 헌팅톤 질환, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 불안, 스트레스, 정서 불안, 인지 손상(cognitive impairment), 발작 및 뇌출혈을 포함하는 신경퇴행성 장애(neurodegenerative disorder); 신경교종과 같은 종양, 및 난소, 대장, 유방, 전립선, 뇌 및 부신의 암; 발작 또는 심장 마비로 인한 산소 결핍 또는 국소 빈혈과 연관된 신경독성 손상; 및 인지 장애,의 치료를 위한, 또는 인지적 향상을 위한 또는 세포사멸 과정 변형을 위한, ¹⁸F로 방사성 표지되지 않은 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
반응식 1 내지 9를 참조로 상기 기재된 바와 같은 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 제조 과정.