JP2010501491A - 末梢性ベンゾジアゼピン受容体をターゲッティングするためのフッ化リガンド - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、O、NH、(CH2)nおよびSから成る群から選択され;
Yは、存在しないか、またはO、NHおよび(CH2)nおよびSから成る群から選択され;
Zは、NR1R2およびアリールから成る群から選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリールおよびへテロアリール(各々、任意に、以下の置換基:ハロゲン、C1〜C6アルキルのうちの1つまたは複数で置換される)から成る群から選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合される窒素と一緒になって、3〜7個の環成員を有する複素環式環を形成し(任意に、以下の置換基:ハロゲン、C1〜C6アルキルのうちの1つまたは複数で置換される);
R3は、ハロゲン、C1〜C10アルキルおよびO-(C1〜C10アルキル)から成る群から選択され(ここで、C1〜C10アルキル基は任意に置換される);
Eは、アリール基またはヘテロアリール基であって、この場合、各々は、任意に、1つまたは複数のフルオロ置換基で、あるいは以下の置換基:C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、QC1〜C10アルキル、QC2〜C10アルケニル、QC2〜C10アルキニル、Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3またはQ(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3(これらは各々任意に、1つまたは複数のフルオロ置換基で置換され、そしてここで、p、qおよびrは、独立して、1〜3の整数であり、そしてここで、QはNH、OおよびSから成る群から選択される)の内の1つまたは複数で置換され;
mは、0〜3の数(例えば0、1、2または3)であり、ここで、mが2または3である場合、R3基は同一であるかまたは異なり得る;
nは、1〜4の数、例えば1、2、3また4であり(ここでXにおけるnはYにおけるnと同一であるかまたは異なり得る);
但し、R3はフルオロ置換基であり;あるいは
基Eはフルオロ置換基を含み;あるいは
基Zはフルオロ置換基を含むが、但しEは4-フルオロフェニルでなく;
さらなる条件は、Eが-PhFでないことである)
のフッ化化合物を提供する。
(式中、D、GおよびLは、独立して、CH、CおよびNから成る群から選択され、そしてJおよびMは、独立して、CおよびNから成る群から選択されるが、但し、JおよびMのうちの少なくとも1つはCであって、ここで、D、G、M、JおよびLのうちの少なくとも2つはNであり;
Xは、O、NH、(CH2)nおよびSから成る群から選択され;
Yは、存在しないか、またはO、NHおよび(CH2)nおよびSから成る群から選択され;
Zは、NR1R2およびアリールから成る群から選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリールおよびへテロアリール(各々、任意に、以下の置換基:ハロゲン、C1〜C6アルキルのうちの1つまたは複数で置換され得る)から成る群から選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合される窒素と一緒になって、3〜7個の環成員を有する複素環式環を形成し(任意に、以下の置換基:ハロゲン、C1〜C6アルキルのうちの1つまたは複数で置換され得る);
R3は、ハロゲンおよびC1〜C10アルキルから成る群から選択され;
Eは、アリール基またはヘテロアリール基であって、この場合、各々は、任意に、1つまたは複数のフルオロ置換基で、あるいは以下の置換基:C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、QC1〜C10アルキル、QC2〜C10アルケニル、QC2〜C10アルキニル、Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3またはQ(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3(これらは各々任意に、1つまたは複数のフルオロ置換基で置換され、そしてここで、p、qおよびrは、独立して、1〜3の整数であり、そしてここで、QはNH、OおよびSから成る群から選択される)の内の1つまたは複数で置換され;
mは、0〜3の数であり;
nは、1〜4の数であるが;
但し、R3はフルオロ置換基であり;あるいは
基Eはフルオロ置換基を含み;あるいは
基Zはフルオロ置換基を含むが、但しEは-PhFでない)
のフッ化化合物を提供する。
GはCであり;
D、M、JおよびLは、それぞれ、N、C、NおよびN;C、N、CおよびN;またはN、N、CおよびNであり;
R3は、Cl、FまたはMeであり;
mは、1または2であり;
Eは、4-(3-フルオロエトキシ)フェニル、4-(3-フルオロプロポキシ)フェニル、4-t-ブチルフェニル、4-メトキシフェニル、2-フルオロピリジン-5-イルまたは2-フルオロピリダジン-5-イルであり;
Xは、CH2(即ちnは1である)であり;
Yは、存在しないかまたはNHであり;そして
Zは、NMe2、NEt2、NPr2、NMeH、NHiPr、NMeEt、N-ピロリジニル、Ph、NMePhまたはNMe(5-(2-フルオロ)ピリジニル)である。
Xは、O、NH、(CH2)nおよびSから成る群から選択され;
Yは、存在しないか、またはO、NHおよび(CH2)nおよびSから成る群から選択され;
Zは、NR1R2およびアリールから成る群から選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、(CH2)nアリール、アリールおよびへテロアリール(各々、任意に、以下の置換基:クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜C6アルキルおよびヒドロキシのうちの1つまたは複数で置換される)から成る群から選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合される窒素と一緒になって、3〜7個の環成員を有する複素環式環を形成し(任意に、以下の置換基:クロロ、ブロモ、ヨードおよびC1〜C6アルキルのうちの1つまたは複数で置換される);
R3は、クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜C10アルキルおよびO-(C1〜C10アルキル)から成る群から選択され(ここで、C1〜C10アルキル基は任意に置換される);
Eは、アリール基またはヘテロアリール基であって、この場合、各々は、任意に、クロロ、ブロモまたはヨード置換基で、および/または以下の置換基:C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、QC1〜C10アルキル、QC1〜C10アルケニル、QC2〜C10アルキニル、Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3またはQ(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3(これらは各々任意に、1つまたは複数のクロロ、ブロモ、ヨードまたはヒドロキシ置換基で置換され、そしてここで、p、qおよびrは、独立して、1〜3の整数であり、そしてここで、QはNH、OおよびSから成る群から選択される)のうちの1つまたは複数で置換され;
mは、0〜3の数(例えば0、1、2または3)であって、mが2または3である場合、R3基は同一であるかまたは異なり得る;
nは、1〜4の数(例えば1、2、3または4)であり(ここでXにおけるnはYにおけるnと同一であるかまたは異なる);
但し、Eは4-ヨードフェニルでない)
の化合物を提供する。
(式中、D、GおよびLは、独立して、CH、CおよびNから成る群から選択され、そしてJおよびMは、独立して、CおよびNから成る群から選択されるが、但し、JおよびMのうちの少なくとも1つはCであって、ここで、D、G、M、JおよびLのうちの少なくとも2つはNであり;
Xは、O、NH、(CH2)nおよびSから成る群から選択され;
Yは、存在しないか、またはO、NHおよび(CH2)nおよびSから成る群から独立して選択され;
Zは、NR1R2およびアリールから成る群から選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、(CH2)nアリール、アリールおよびへテロアリール(各々、任意に、以下の置換基:クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜C6アルキルおよびヒドロキシのうちの1つまたは複数で置換される)から成る群から選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合される窒素と一緒になって、3〜7個の環成員を有する複素環式環を形成し(任意に、以下の置換基:クロロ、ブロモ、ヨードおよびC1〜C6アルキルのうちの1つまたは複数で置換される);
R3は、クロロ、ブロモ、ヨードおよびC1〜C10アルキルから成る群から選択され;
Eは、アリール基またはヘテロアリール基であって、これは、クロロ、ブロモまたはヨード置換基で、および/または以下の置換基:C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、QC1〜C10アルキル、QC1〜C10アルケニル、QC2〜C10アルキニル、Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3またはQ(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3(これらは各々任意に、1つまたは複数のクロロ、ブロモ、ヨードまたはヒドロキシ置換基で置換され、そしてここで、p、qおよびrは、独立して、1〜3の整数であり、そしてここで、QはNH、OおよびSから成る群から選択される)のうちの1つまたは複数で置換され;
mは、0〜3の数であり;
nは、1〜4の数であるが;
但し、Eは4-ヨードフェニルでない)
の化合物を提供する。
(i)哺乳類の身体中の放射能標識の位置の検出可能画像を記録させるのに十分な量で第三の態様の化合物を哺乳類に投与するステップ;
(ii)画像から障害の存在または非存在を診断するステップ
を包含する方法を提供する。
定義
本発明による化合物は、当該技術分野で一般的に既知である反応の組合せを用いて合成され得る。本発明の化合物の合成のための出発材料は、市販されているか、または既知の化合物であるか、または当業者により容易に調製され得る化合物である。さらにまた、種々の保護基が合成全体を通して用いられ、この場合、分子上の官能基は所望の合成ステップと不適合性であり得る、と当業者は理解する。適切な保護基は当業者に既知であり、例えばGreene et al., ”Protective Groups in Organic Synthesis”; John Wiley & Sons, 2nd Edition, New York (1991)に記載されている。
化合物の放射能標識
本発明による放射性標識化合物としては、以下のものが挙げられる:
本発明による製剤組成物は、経口的に、局所的に、非経口または皮下、例えば注射により、そして動脈内注入により、直腸的に、または吸入スプレーにより投与され得る。
本発明の放射性標識化合物のin vivo生体分布は、既知のPBR部位を有する組織において高取込みを示した。表1、1A、2、2A、3、4、5および6は、ラットに投与される場合、フッ素原子が放射能標識されるPBR111*、PBR102*、PBR132*、PBR146*、PBR147*およびPBR099*の化合物の生体分布を示す。放射性標識を有さないPK11195のような既知の標準によるラットの前処理(1 mg/kg)は、当該組織における活性の取込みを有意に低減した。フルマゼニルおよびその他の中枢作用性ベンゾジアゼピンによる前処理は、本発明の放射性標識化合物の活性の取込みを低減せず、それにより、in vivoでの本発明の化合物の結合が末梢性ベンゾジアゼピン受容体に対して特異的且つ選択的である、ということを示す。
末梢性ベンゾジアゼピン結合部位に関する選択化合物の阻害定数(IC50)を、三重反復実験で、4℃で1時間、希釈腎臓膜調製物(200 ug)のアリコート(0.1 ml)を、7つの濃度の化合物(10-5〜10-10 M)および[3H]-PK11195(2 nM)とともに、0.5 mlの最終容積でインキュベートすることにより確定した。非特異的結合を、PK11195(10 μM)を用いて確定した。
四塩化炭素(10 ml)中の臭素(2.52 g, 15.75 mmol)の溶液を、1滴の濃HBrを含有する四塩化炭素(50 ml)中のN,N-ジエチル-4-(4-メトキシフェニル)-4-オキソブタンアミド(3.945 g, 15.0 mmol)の撹拌氷冷溶液に、1時間に亘って付加した。撹拌をこの温度でさらに2時間、次に室温で30分間継続した。淡黄色溶液を蒸発させて、残渣を酢酸エチル(100 ml)および水(50 ml)とともに撹拌した。固体重炭酸ナトリウムを注意深く付加して、臭化水素を中和し、有機相を分離し、洗浄(ブライン、3×10 ml)し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発指せて、粗製ブロモケトン、3-ブロモ-N,N-ジエチル-4-(4-メトキシフェニル)-4-オキソブタンアミドを無色油(5.15 g)として得た。
1つの反応容器中で、2-クロロ-5-アセチルピリジン(1.55 g, 10 mmol)を、酢酸(30 ml)中の45%HBr中に溶解し、氷水浴中で20分間撹拌したままにして、暗褐色溶液を形成した。別個の反応溶液中で、臭素(1.61 g, 10 mmol)を酢酸中のHBr(45%)(6 ml)に付加し、その結果生じた溶液を第一反応容器に付加した。併合反応混合物を氷水浴中で1時間撹拌したままにした。この時間の後、無水ジエチルエーテルを反応溶液に付加して、沈殿反応を生じた。さらなる沈殿が形成されなくなるまで、ジエチルエーテルを付加した(〜60 ml)。固体を濾過により収集し、冷ジエチルエーテルで洗浄(ナトリウム上で乾燥)して、HBr塩として2-ブロモ-1-(6-クロロピリジン-3-イル)エタノンの淡黄色粉末を得た(2.44 g, 77%)。
無水エタノール(15 ml)中の2-ブロモ-4‘-メトキシアセトフェノン(1.4 g, 6.13 mmol)、2-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(1.0 g, 6.13 mmol)の混合物を、加熱還流した。2時間後、NaHCO3(309 mg, 3.68 mmol)を暗褐色溶液に徐々に付加した。反応混合物をさらに15時間還流し続けた後、NaHCO3のもう一つの部分を徐々に付加した(206 mg, 2.45 mmol)。15分後、反応を冷却し、冷蔵庫中に20時間保持した。その結果生じた沈殿物を濾過により収集し、冷エタノールで、その後水で洗浄した。次に固体を熱エタノール中で10分間煮沸した後、室温に冷却させて、次に濾過により収集して、6,8-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンをベージュ色結晶として得た(1.34 g, 75%)。
乾燥DMF(10 ml)中の3-ブロモ-N,N-ジエチル-4-(4-メトキシフェニル)-4-オキソブタンアミド(60%)、3-ブロモ-4-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジエチル-4-オキソブタンアミド(20%)およびN,N-ジエチル-4-(4-メトキシフェニル)-4-オキソブタンアミド(20%)(総重量4 g)の溶液を、110℃でDMF中の3,5-ジクロロ-2-アミノピリジン(1.63 g, 10.0 mmol)の撹拌溶液に、5時間に亘って一部ずつ付加した;この温度で6時間、次に100℃で15時間、加熱を継続した。冷却混合物を酢酸エチル(75 ml)で希釈し、洗浄し(水、3×20 ml;10%水性酒石酸、20 ml;2%水性NaHCO3、10 ml;水、2×10 ml;ブライン、2×10 ml)、乾燥(Na2SO4)して、短いシリカカラム(約4 g)を通して走行させて、溶離を酢酸エチル(30 ml)を用いて継続させた。溶媒を蒸発させて赤褐色タールを得て、これをAlltech Alltima C18、10μ、250×22 mmカラム上での分取HPLCにより精製し、80%アセトニトリルおよび20%重炭酸アンモニウム(20 mM)を用いて10 mL/分で溶離した。主生成物(11.0分で溶離)を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化して、2-(6,8-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド(465 mg, 全体で9.54%)の白色針晶を得た。少ない方の生成物(13.8分で溶離)は、同一溶媒から、2-(2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-6,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド(209 mg, 3.59%)の白色羊毛状針晶を生じた。
2-アミノ-5-クロロピリジン(200 mg, 1.56 mmol)、4-ブロモベンズアルデヒド(346 mg, 1.87 mmol)およびスカンジウム(III)トリフレート(38 mg, 0.078 mmol)の混合物を、メタノール・ジクロロメタン(1:3, 3 ml)中に溶解した。室温で30分間撹拌後、エチルイソシアノアセテート(212 mg, 1.87 mmol)を付加し、反応を継続して、室温で72時間撹拌した。この時点で、反応混合物をDCM(10 ml)で希釈し、次に水で洗浄した。水相をDCM(2×10 ml)で抽出し、次に併合有機抽出物を重亜硫酸ナトリウム(2 M, 25 ml)とともに10分間激しく撹拌した後、有機抽出物を分離し、乾燥(Na2SO4)し、濾過して、濾液を真空濃縮して黄色油を得た。黄色油を、ヘキサンを付加しながら熱酢酸エチルから結晶化した。黄色結晶を濾過により収集して、エチル2-(2-(4-ブロモフェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルアミノ)アセテート(411 mg, 65%)を得た。
ステップ1. 酢酸(25 ml)中の2-(3-ブロモフェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.93 g, 6.3 mmol)の溶液に、水性ジメチルアミン(40%, 11.8 ml, 1.2当量)を撹拌しながら徐々に付加した。温度を上げて、沈殿を形成した。水性ホルムアミド(37%, 4.7 ml)を次に付加し、混合物を55〜60℃で20時間撹拌した。冷却後、溶媒を濃縮し、褐色残渣を水(10 ml)およびクロロホルム(20 ml)の混合物中に溶解し、次にpHが12になるまで、2.5 M水性NaOHを撹拌しながら徐々に付加した。クロロホルム層を分離し、水性相をさらにクロロホルム(10 ml+2×5 ml)で抽出した。次に併合クロロホルム溶液を2 NHCl(3×10 ml)で抽出した。次に抽出物をNaOHで塩基性にして、pH12とした。黄色ゴム状固体が生じた。固体をEtOH中に再溶解して、エタノール/水から再結晶化して、(2-(3-ブロモフェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミンをベージュ色結晶固体として得た(1.36 g, 60%)。
ステップ1、2および3は方法C1で上記したものと同一であるが、しかしながらステップ4における加水分解は部分修正した。HCl/酢酸の溶液を用いる代わりに、HBr(48%, 200 ml)および酢酸(100 ml)の溶液をアミド、例えば2-(6-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アセトアミド(99.6 g, 0.031 mol)に付加した。反応混合物を48時間加熱還流して、冷却後に、白色沈殿を得た。その結果生じた結晶固体を濾過により収集し、水で洗浄して、酸2-(6-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)酢酸を臭化水素酸塩として得た(10.8 g, HBr塩、89%)。
濃硫酸(18 μl)を、(6-クロロ-2-(6-クロロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン)(40 mg, 0.15 mmol)、N-ヒドロキシベンズアミド(22.7 mg, 0.15 mmol)および酢酸(1.0 ml)の混合物に激しく撹拌しながら滴下した。次に混濁溶液を、110℃で12時間、油浴中で加熱し、冷却して、酢酸エチル(15 ml)で希釈して、余分量の炭酸ナトリウム溶液(2.5%)で洗浄した。有機層を水(2×3 ml)および飽和ブライン(2 ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発させて油状残渣を得て、これをAlltech Alltimaカラム(250×22 mm, 10μ)上での分取HPLCにより分離し、50%アセトニトリルおよび50%重炭酸アンモニウム(20 mM)を用いて10 ml/分で溶離した。14.8分で溶離された生成物は、クロロホルム/エタノールからの結晶化後に、N-((6-クロロ-2-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンズアミドを微細白色針晶(8.2 mg, 収率14.3%)として生じた。16.9分で溶離された生成物は、酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化後に、N-((6-クロロ-2-(6-クロロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンズアミドを白色針晶(10.2 mg, 収率17.0%)として生じた。
ジイソプロピルエチルアミン(620 μl, 3.6 mmol)を、乾燥DMF(6 ml)中の(2-(6,8-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)酢酸)(702 mg, 2.0 mmol)、N-メチルアニリン(260 μl, 2.4 mmol)およびHOBT(270 mg, 2.0 mmol)の撹拌混合物に付加した。すべての固体を溶解後、EDCI(500 mg, 2.6 mmol)を次に付加した。4日後、酢酸(350 μl, 6 mmol)および水(約15 ml)を撹拌しながら徐々に付加した。混合物を5℃で3時間冷却した後、その結果生じた沈殿を濾過により収集して、クロロホルム/エタノールから再結晶化して、2-(6,8-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチル-N-フェニルアセトアミド(842 mg, 収率95.6%)を白色羊毛状針晶として得た。
ジイソプロピルエチルアミン(2.09 ml, 12.0 mmol)を、乾燥DMF(8 ml)中の(2-(6-クロロ-2-(4-ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)酢酸)(臭化水素酸塩、1.1505 g, 3.0 mmol)、ジエチルアミン(372 μl, 3.6 mmol)およびHOBT(405 mg, 3.0 mmol)の撹拌混合物に付加した。すべての固体を溶解後、EDCI(748 mg, 3.9 mmol)を付加した。18時間後、酢酸(500 μl)および水(50 ml)を撹拌しながら徐々に付加した。混合物を5℃に6時間冷却した後、収集された固体生成物を水で十分に洗浄し、乾燥した。この粗生成物(901 mg)(カルボン酸およびフェニル部分の縮合から形成される二量体および三量体を含有した)を、乾燥DMF(3 ml)およびジエチルアミン(0.5 ml)とともに、密閉容器中で約100℃で2時間撹拌した。それを、フタを外して、すべての固体が溶解し、余分量のジエチルアミンのほとんどが蒸発されるまで、さらに加熱した。酢酸エチル(10 ml)を迅速に付加し、生成物を結晶化させた。結晶を4時間後に5℃で収集し、少容量の冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、(2-(6-クロロ-2-(4-ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド(816 mg, 収率76.1%)を白色羊毛状針晶として得た。
2-(6,8-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)酢酸(176 mg, 0.50 mmol)、カルボニルジイミダゾール(122 mg, 0.75 mmol)および乾燥DMF(1.5 ml)の混合物を、室温で6時間撹拌した。この時間の後、3-アミノ-2-クロロピリジン(71 mg, 0.55 mmol)を付加し、反応混合物を85℃(油浴温度)で16時間加熱した。水(約10 ml)を、激しく白斑視ながら冷却混合物に徐々に付加して、生成物を紫赤色固体として沈殿させて、これを2時間後に収集し、水で洗浄し、エタノールから再結晶化して、2-(6,8-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(6-クロロピリダジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド(145.4 mg, 63.0%)を薄桃色羊毛状針晶として得た。
水(10 ml)中の水酸化ナトリウム(0.40 g, 10 mmol)の溶液を、メタノール(40 ml)中のメチル2-(2-(4-(2-フロオロエトキシ)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アセテート(1.45 g, 4.0 mmol)の撹拌混合物に付加した。混合物を還流下で1時間沸騰させた。メタノールのほとんどを蒸留させて(大気圧)、最終容量を約20 mlとした。溶液をわずかに冷却して、酢酸(1 ml)を迅速に付加し、混合物をかき回さずに放置して、生成物を結晶化した。これを一晩冷蔵した後に収集し、冷1:1メタノール/水で洗浄し、乾燥して、2-(2-(4-(2-フロオロエトキシ)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)酢酸(1.371 g, 98.4%)を白色フレークとして得た。
MeOH(3 ml)中の2-(2-(4-(4-アセトキシブトキシ)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド(180 mg, 0.38 mmol)の溶液に、H2O(1 ml)中の炭酸セシウム(276 mg, 0.76 mmol)の溶液を徐々に付加した。周囲温度で2日間撹拌後、沈殿が観察されたら、濾過により収集した。固体を濾過により収集し、水で洗浄した。次に固体を熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化して、2-(4-(4-ヒドロキシブトキシ)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミドを無色結晶として得た(146 mg, 90%)。
撹拌メタノール(50 ml)に、濃硫酸(1.5 ml)を、その後、2-(6-クロロ-2-(4-ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)酢酸(臭化水素酸塩、1.918 g, 5.0 mmol)を付加した。混合物を50℃Cで1.25時間加熱して、室温に冷却し、トリメチルオルトホルメート(530 mg, 5.0 mmol)を付加した。翌日、混合物を、酢酸エチル(400 ml)、水(100 ml)および重炭酸ナトリウム(6.0 g)の混合物に激しく撹拌しながら徐々に注ぎ入れた。分離有機層を洗浄し(水、2×50 ml;5%水性炭酸ナトリウム、10 ml;水、2×50 ml;ブライン、25 ml)、乾燥し(Na2SO4)、そして結晶化を十分に進行させるまで(約20 ml残存)濃縮(Rotavapor)した。次にヘキサン(20 ml)を徐々に付加した。その結果生じた生成物を2時間後に収集し、酢酸エチル/ヘキサン(1:1, 20 ml)で洗浄して、乾燥し、メチル2-(6-クロロ-2-(4-ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アセテート(1.4673 g, 92.7%)を白色針晶として得た。
2-(6-クロロ-2-(4-ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド(71.5 mg, 0.2 mmol)、2-ブロモエチルメチルエーテル(55.6 mg, 38 μl、0.4 mmol)、炭酸カリウム(83 mg, 0.6 mmol)、ヨウ化カリウム(5 mg)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.4 mg)および乾燥DMF(1 ml)の混合物を、2日間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル(15 ml)で希釈し、洗浄し(水、4×3 ml;ブライン、3 ml)、乾燥して(Na2SO4)、蒸発させた。その結果生じた残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化して、2-(2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド(76 mg, 収率91.5%)を薄黄色フレークとして得た。
ジイソプロピルエチルアミン(210 μl, 1.2 mmol)、フッ化ペルフルオロ-1-ブタンスルホニル(69 μl, 0.40 mmol)およびトリエチルアミン・トリヒドロフルオリド(67 μl, 0.40 mmol)を、2-(2-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル)-5,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド(82 mg, 0.20 mmol)および乾燥アセトニトリル(0.80 ml)の撹拌混合物に付加した。混合物を30分間40℃に温めて、次に室温で一晩放置した。揮発性物質を除去し、酢酸エチル(10 ml)中の残留油の溶液を洗浄し(水、3×3 ml;10%水性酒石酸、3 ml;水、2×3 ml;ブライン、3 ml)、乾燥して(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、Alltech Alltima C18、250×22 mmカラム上での分取HPLCにより精製し、70%アセトニトリル、30%水+0.1%TFAを用いて10 ml/分で溶離した。15.4分でのピークを収集し、濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化して、2-(2-(4-(3-フルオロプロポキシ)フェニル)-5,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド(48.6 mg, 59.0%)を粒の粗い針晶として得た。
乾燥ジクロロメタン(10 ml)中の(N,N-ジエチル-2-(2-(4-メトキシフェニル)-5,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)アセトアミド)(732 mg, 2.0 mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(812 mg, 2.2 mmol)の撹拌溶液を、N2でフラッシュしながら、エタノール/液体窒素浴(約−70℃)中で冷却した。次に、激しく撹拌しながら、ヘキサン中の三塩化ホウ素(1.0 M, 9.0 ml, 9.0 mmol)の溶液を5分間に亘って注射器により滴下した。5分後、エタノール/N2浴を氷と取り替えて、撹拌を2.5時間継続した。氷および水(合計約30 ml)を注意深く付加することにより反応をクエンチして、反応混合物を、全固体が分散されるまで(約1時間)撹拌した。半固体塊を、水(50 ml)、クロロホルム(50 ml)およびエタノール(5 ml)とともに激しく振盪した;固体重炭酸ナトリウムを少量ずつ付加して、ホウ素化合物の加水分解からの酸を中和し、これは、余分量の重炭酸塩の存在下で混合物がもはや紫色でなくなった時、完了した。有機層を分離し、水性相をより多くのクロロホルム(2×20 ml)で抽出した。併合有機溶液を希釈ブライン(50 ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発させて、結晶半固体を得て、これをアセトニトリル(4 ml)でスラリー化し、結晶を濾し取り、最少量の冷アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、N,N-ジエチル-2-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-5,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)アセトアミド(620 mg, 収率88.1%)を白色針晶として得た。
4 ml容器中の2-(2-(4-tert‐ブチルフェニル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド(66.5 mg, 0.15 mmol)、フッ化カリウム(87 mg, 1.50 mmol)、ジメチルスルホキシド(0.60 ml)およびトルエン(1.5 ml)の混合物を撹拌し、徐々に170℃(油浴温度)に加熱して、トルエンを蒸発させ、水を除去した。容器をN2でフラッシュし、密封して、165〜170℃に7時間保持した。冷却混合物を酢酸エチル(3 ml)で希釈し、洗浄し(水、3×1 ml;ブライン、1 ml)、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。半結晶残渣をAlltech AlltimaC18 250×22 mmカラム上での分取HPLCにより精製し、80%アセトニトリル、20%水+0.1%TFAを用いて20 ml/分で溶離した。7.4分でのピークを収集し、濃縮し、その結果生じた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化して、38.5 mgの2-(2-(4-tert‐ブチルフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド(67.2%)を無色プレートとして得た。
スキーム1〜4に示した一般手順により、そして方法A〜Jを利用することにより、以下の化合物を合成し、特性化した。
N,N-ジエチル-2-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-5,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)アセトアミド
融点:234〜235℃。
2-(2-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)-5,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:148℃。
2-(6-クロロ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
2-(2-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:142℃。
2-(2-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジプロピルアセトアミド
融点:158〜160℃。
2-(2-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン
融点:150〜152℃。
2-(2-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
融点:194〜196℃。
2-(2-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-ジメチルアセトアミド
融点:255℃。
2-(2-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-エチル-N-メチルアセトアミド
融点:117〜118℃。
2-(2-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-イソプロピルアセトアミド
融点:205〜206℃。
2-(2-(4-(3-フルオロプロポキシ)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:110〜114℃。
2-(2-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:119〜120℃。
2-(2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
2-(2-(3-ブロモフェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:154〜155℃。
2-(6-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:138〜139℃。
2-(2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:188℃。
2-(2-(4-ブトキシフェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:118〜119℃。
2-(2-(4-(4-フルオロブトキシ)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:102〜103℃。
2-(2-(4-tert‐ブチルフェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:184〜185℃。
2-(2-(4-tert‐ブチルフェニル)-6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:175〜176℃。
2-(2-(4-tert‐ブチルフェニル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:174〜175℃。
2-(6,8-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:180〜181℃。
2-(2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-6,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:190〜191℃。
2-(6-ブロモ-2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:180℃。
2-(6-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:124〜125℃。
2-(2-(4-(3-フルオロプロポキシ)フェニル)-6,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:132〜134℃。
N-ブチル-2-(6,8-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド
融点:118〜120℃。
1H NMR積分に基づいて、NMR58:42で回転異性体を観察した。
2-(2-(4-tert‐ブチルフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:160〜162℃。
2-(6-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:132〜134℃。
2-(6,8-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチル-N-フェニルアセトアミド
融点:186〜188℃。
N-ベンジル-2-(6,8-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド
融点:164〜167℃。
1H NMR積分に基づいて、NMR60:40で回転異性体を観察した。
2-(2-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)-6,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:144〜146℃。
2-(2-(4-tert‐ブチルフェニル)-6,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:160℃。
N-((6-クロロ-2-(6-クロロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンズアミド
融点:288〜290℃。
N-((2-(4-tert‐ブチルフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンズアミド
融点:237℃。
2-(2-(4-(アリルオキシ)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:126℃。
2-(6,8-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-フェニルアセトアミド
融点:220〜222℃。
N-((6,8-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンズアミド
融点:260〜263℃。
2-(2-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)-6,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチル-N-フェニルアセトアミド
融点:189〜190℃。
2-(2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:134〜135℃。
3-(2-(4-ブロモフェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルプロパンアミド
融点:119〜120℃。
2-(2-(4-(3-フルオロプロポキシ)フェニル)-5,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
融点:106〜108℃。
2-(2-(4-(3-フルオロプロポキシ)フェニル)-6,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチル-N-フェニルアセトアミド
融点:128℃。
2-(2-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチル-N-フェニルアセトアミド
融点:198〜200℃。
2-(6,8-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(6-クロロピリダジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド
融点:178〜179℃。
2-(6,8-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(2-クロロピリジン-3-イル)アセトアミド
融点:110〜112℃。
2-(6-クロロ-2-(6-クロロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミド
2-(6,8-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(6-クロロピリジン-3-イル)アセトアミド
融点:150〜154℃。
N-(6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-クロロ-2-(4-ヨードフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド
融点:218〜219℃。
2-(6-クロロ-2-(4-ヨードフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(2-クロロピリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド
融点:258℃。
NMRで、回転異性体を観察した。
[18F]標識イミダゾピリダジンPBR-132*のin vivo評価
イミダゾピリダジン:2-(2-(4-tert‐ブチルフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N,N-ジエチルアセトアミドPBR132*の合成および評価
[18F]標識イミダゾピリジンPBR-147*の合成および評価
フッ化物-18イミダゾピリジン類似体2-(2-(4-(3-フルオロプロポキシ)フェニル)-6,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチル-N-フェニルアセトアミド 1.の合成および評価
[18F]標識イミダゾピリジンPBR102*およびPBR111*の合成および評価
2つのフッ化物-18イミダゾピリジン類似体PBR102*およびPBR111*の合成および評価。100℃で5分間、ACN中でK222、K2CO3の存在下での18F-フッ化物を用いた対応するエチルおよびプロピル・トシレート前駆体の求核性置換により、トレーサーPBR102*およびPBR111*を調製した。
[18F]標識ピラゾロピリミジンPBR099*およびPBR146*の合成および評価
100℃で5分間、ACN中でK222、K2CO3の存在下での18F-フッ化物を用いた対応するエチルおよびプロピル・トシレート前駆体の求核性置換により、トレーサーPBR099*およびPBR146*を調製した。
Claims (34)
- 式(I):
Xは、O、NH、(CH2)nおよびSから成る群から選択され;
Yは、存在しないか、またはO、NHおよび(CH2)nおよびSから成る群から選択され;
Zは、NR1R2およびアリールから成る群から選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリールおよびへテロアリール(各々、任意に、以下の置換基:ハロゲン、C1〜C6アルキルのうちの1つまたは複数で置換される)から成る群から選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合される窒素と一緒になって、3〜7個の環成員を有する複素環式環を形成し(任意に、以下の置換基:ハロゲン、C1〜C6アルキルのうちの1つまたは複数で置換される);
R3は、ハロゲン、C1〜C10アルキルおよびO-(C1〜C10アルキル)から成る群から選択され(ここで、C1〜C10アルキル基は任意に置換される);
Eは、アリール基またはヘテロアリール基であって、この場合、各々は、任意に、1つまたは複数のフルオロ置換基で、あるいは以下の置換基:C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、QC1〜C10アルキル、QC2〜C10アルケニル、QC2〜C10アルキニル、Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3またはQ(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3(これらは各々任意に、1つまたは複数のフルオロ置換基で置換され、そしてここで、p、qおよびrは、独立して、1〜3の整数であり、そしてここで、QはNH、OおよびSから成る群から選択される)の内の1つまたは複数で置換され;
mは、0〜3の数であり;
nは、1〜4の数であり(ここでXにおけるnはYにおけるnと同一であるかまたは異なる);
但し、R3はフルオロ置換基であり;あるいは
基Eはフルオロ置換基を含み;あるいは
基Zはフルオロ置換基を含むが、但しEは4-フルオロフェニルでない)
のフッ化化合物。 - Eがアリール基またはヘテロアリール基(これは18Fでまたは19Fで置換される)である請求項1記載の化合物。
- R3がフルオロ置換基(19Fまたは18Fである)であり;あるいは
基Eがフルオロ置換基(19Fまたは18Fである)またはその組合せを含み;あるいは
基Zがフルオロ置換基(19Fまたは18Fである)またはその組合せを含むが、但しEはPhFでない
請求項1または請求項2記載の化合物。 - Qが酸素である請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- mが1または2であり、そしてnが1または2である請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- pが1または2であり、qおよびrが1であり、そしてQが酸素である請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- MおよびLがNであり、DおよびGがCHであり、そしてJがCであるか;あるいは
D、MおよびLがNであり、JがCであり、そしてGがCHであるか;あるいは
D、JおよびLがNであり、MがCであり、そしてGがCHである請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が炭素原子に結合される請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がクロロまたはメチルまたはフルオロであり、そしてmが1または2である請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが存在せず、そしてXが(CH2)n(ここで、nは1または2である)であるか;あるいは
XおよびYが、独立して、NHおよびCH2からなる群から選択されるか;あるいは
Yが(CH2)nであり、そしてXがNHである(ここで、nは1または2である)
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。 - R1およびR2が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルから成る群から選択され、そしてR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって、4〜6個の環成員を有する複素環式環を形成する(ここで、C1〜C6アルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基または複素環式環は1〜3個のフルオロ置換基で任意に置換される)請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がクロロであり、mが1または2であり、Eがフルオロピリジル、フルオロピリミジニルまたはフルオロピリダジニルであり、ZがNR1R2であり、R1およびR2がC1〜C6アルキルおよびフェニルから成る群から選択され、Yが存在せず、そしてXが(CH2)n(ここで、nは1または2である)であるか;あるいは
R3がクロロであり、mが1または2であり、Eが18フルオロピリジル、18フルオロピリミジニルまたは18フルオロピリダジニルであり、ZがNR1R2であり、R1およびR2がC1〜C6アルキルおよびフェニルから成る群から選択され、Yが存在せず、そしてXが(CH2)n(ここで、nは1または2である)であるか;あるいは
R3がクロロであり、mが1または2であり、Eが19フルオロピリジル、19フルオロピリミジニルまたは19フルオロピリダジニルであり、ZがNR1R2であり、R1およびR2がC1〜C6アルキルおよびフェニルから成る群から選択され、Yが存在せず、そしてXが(CH2)n(ここで、nは1または2である)であるか;あるいは
R3がクロロであり、mが1または2であり、EがC1〜C6アルコキシ基で置換されるフェニルであり、ZがNR1R2(ここで、R1はC1〜C6アルキルであり、そしてR2はフルオロピリジルまたはフルオロフェニルである)であるか;あるいは
R3がクロロであり、mが1または2であり、EがC1〜C6アルコキシ基で置換されるフェニルであり、ZがNR1R2(ここで、R1はC1〜C6アルキルであり、そしてR2は18フルオロピリジルまたは18フルオロフェニルである)であるか;あるいは
R3がクロロであり、mが1または2であり、EがC1〜C6アルコキシ基で置換されるフェニルであり、ZがNR1R2(ここで、R1はC1〜C6アルキルであり、そしてR2は19フルオロピリジルまたは19フルオロフェニルである)であるか;あるいは
R3がFであり、mが1であり、そしてEがC1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルコキシ基で置換されるフェニルであるか;あるいは
R3が18Fであり、mが1であり、そしてEがC1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルコキシ基で置換されるフェニルであるか;あるいは
R3がFであり、mが1であり、そしてEがC1〜C3アルコキシ基またはC1〜C6アルキル基、あるいはアルコキシ基またはC1〜C6アルキル基で置換されるフェニルであるか;あるいは
R3がC1〜C6アルキルまたはクロロであり、mが1または2であり、Yが存在せず、Xが(CH2)n(ここで、nは1または2である)であり、そしてEがフェニル基である(これと1つまたは複数のC1〜C6アルコキシ基が結合され、上記C1〜C6アルコキシ基は1つまたは複数のフルオロ置換基を含む)か;あるいは
R3がC1〜C6アルキルまたはクロロであり、mが1または2であり、そしてEがフェニル基である(これと1つまたは複数のC1〜C6アルコキシ基が結合され、上記C1〜C6アルコキシ基は1〜3つのフルオロ置換基を含む)か;あるいは
R3がメチルまたはクロロであり、mが1または2であり、そしてEがフェニル基である(これと1つまたは複数のC1〜C6アルコキシ基が結合され、上記C1〜C6アルコキシ基は1つまたは複数のフルオロ置換基を含む)か;あるいは
R3がメチルまたはクロロであり、mが1または2であり、そしてEがフェニル基である(これと1つまたは複数のC1〜C6アルコキシ基が結合され、上記C1〜C6アルコキシ基は1〜3つのフルオロ置換基を含む)か;あるいは
R3がメチルまたはクロロであり、mが1または2であり、そしてEがフェニル基である(これと1つのC1〜C6アルコキシ基が結合され、上記C1〜C6アルコキシ基は単一のフルオロ置換基(19Fまたは18F)を含む)か;あるいは
R3がメチルまたはクロロであり、mが1または2であり、そしてEがフェニル基である(これと次式:-O(CH2)nF(式中、nは1〜4の数である)のアルコキシ基が結合される)か;あるいは
R3がメチルまたはクロロであり、mが1または2であり、そしてEがフェニル基である(これと次式:-O(CH2)n 18F(式中、nは1〜4の数である)のアルコキシ基が結合される)か;あるいは
R3がクロロまたはC1〜C6アルキルであり、mが1または2であり、GがCHであり、DがCHであり、MがNであり、JがCであり、LがNであり、Yが存在せず、XがCH2またはCH2CH2であり、ZがNR1R2(ここでR1およびR2は、独立して、水素、ピリジル、フェニル、C1〜C4アルキルから選択されるか、あるいはR1およびR2は、それらが結合される窒素と一緒になってピロリジン環を形成する)であり、そしてEは式:-O(CH2)nF(式中、nは1〜4の数である)の単一置換基で置換されるフェニル基であるか;あるいは
R3がクロロまたはC1〜C6アルキルであり、mが1または2であり、GがCHであり、DがCHであり、MがNであり、JがCであり、LがNであり、Yが存在せず、XがCH2またはCH2CH2であり、ZがNR1R2(ここでR1およびR2は、独立して、水素、ピリジル、フェニル、C1〜C4アルキルから選択されるか、あるいはR1およびR2は、それらが結合される窒素と一緒になってピロリジン環を形成する)であり、そしてEは式:-O(CH2)n 18F(式中、nは1〜4の数である)の単一置換基で置換されるフェニル基であるか;あるいは
R3がメチルであり、mが1または2であり、GがCHであり、DがNであり、MがCであり、JがNであり、LがNであり、Yが存在せず、XがCH2またはCH2CH2であり、ZがNR1R2(ここでR1およびR2は、独立して、C1〜C6アルキルである)であり、そしてEは式:-O(CH2)nF(式中、nは1〜4の数である)の単一置換基で置換されるフェニル基であるか;あるいは
R3がフルオロであり、mが1であり、GがCHであり、DがNであり、MがNであり、JがCであり、LがNであり、Yが存在せず、XがCH2であり、ZがNR1R2(ここでR1およびR2は、独立して、C1〜C4アルキルである)であり、そしてEがC1〜C3アルコキシ基またはC1〜C6アルキル基で置換されるフェニル基であり;
R3がフルオロであり、mが1であり、GがCHであり、DがNであり、MがNであり、JがCであり、LがNであり、YがNHであり、XがCH2またはCH2CH2であり、Zがフェニルであり、そしてEが1または2つのC1〜C6アルキル基で置換されるフェニル基であり;
R3がクロロであり、mが1または2であり、GがCHであり、DがCHであり、MがNであり、JがCであり、LがNであり、Yが存在せず、XがCH2またはCH2CH2であり、ZがNR1R2(ここでR1およびR2は、独立して、水素、フェニルおよびC1〜C4アルキルから選択される)であり、そしてEがフルオロピリジン、フルオロピリダジンまたはフルオロピリミジンであり;
R3がクロロであり、mが1または2であり、GがCHであり、DがCHであり、MがNであり、JがCであり、LがNであり、Yが存在せず、XがCH2またはCH2CH2であり、ZがNR1R2(ここでR1およびR2は、独立して、水素、フェニルおよびC1〜C4アルキルから選択される)であり、そしてEが19フルオロピリジン、19フルオロピリダジンまたは19フルオロピリミジンであり;あるいは
R3がクロロであり、mが1または2であり、GがCHであり、DがCHであり、MがNであり、JがCであり、LがNであり、Yが存在せず、XがCH2またはCH2CH2であり、ZがNR1R2(ここでR1およびR2は、独立して、水素、フェニルおよびC1〜C4アルキルから選択される)であり、そしてEが18フルオロピリジン、18フルオロピリダジンまたは18フルオロピリミジンであり;あるいは
R3がクロロであり、mが1または2であり、GがCHであり、DがCHであり、MがNであり、JがCであり、LがNであり、Yが存在せず、XがCH2またはCH2CH2であり、ZがNR1R2(ここでR1およびR2は、独立して、水素、C1〜C4アルキルおよびフルオロピリジルから選択される)であり、そしてEがC1〜C6アルコキシ基で置換されるフェニル基であり;あるいは
R3がクロロであり、mが1または2であり、GがCHであり、DがCHであり、MがNであり、JがCであり、LがNであり、Yが存在せず、XがCH2またはCH2CH2であり、ZがNR1R2(ここでR1およびR2は、独立して、水素、C1〜C4アルキルおよび18フルオロピリジルから選択される)であり、そしてEがC1〜C6アルコキシ基で置換されるフェニル基であり;あるいは
R3がクロロであり、mが1または2であり、GがCHであり、DがCHであり、MがNであり、JがCであり、LがNであり、Yが存在せず、XがCH2またはCH2CH2であり、ZがNR1R2(ここでR1およびR2は、独立して、水素、C1〜C4アルキルおよび19フルオロピリジルから選択される)であり、そしてEがC1〜C6アルコキシ基で置換されるフェニル基である
請求項1記載の化合物。 - 式(Ia):
Xは、O、NH、(CH2)nおよびSから成る群から選択され;
Yは、存在しないか、またはO、NHおよび(CH2)nおよびSから成る群から選択され;
Zは、NR1R2およびアリールから成る群から選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、(CH2)nアリール、アリールおよびへテロアリール(各々、任意に、以下の置換基:クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜C6アルキルおよびヒドロキシのうちの1つまたは複数で置換される)から成る群から選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合される窒素と一緒になって、3〜7個の環成員を有する複素環式環を形成し(任意に、以下の置換基:クロロ、ブロモ、ヨードおよびC1〜C6アルキルのうちの1つまたは複数で置換される);
R3は、クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜C10アルキルおよびO-(C1〜C10アルキル)から成る群から選択され(ここで、C1〜C10アルキル基は任意に置換される);
Eは、アリール基またはヘテロアリール基であって、この場合、各々は、任意に、クロロ、ブロモまたはヨード置換基で、および/または以下の置換基:C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、QC1〜C10アルキル、QC1〜C10アルケニル、QC2〜C10アルキニル、Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3またはQ(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3(これらは各々任意に、1つまたは複数のクロロ、ブロモ、ヨードまたはヒドロキシ置換基で置換され、そしてここで、p、qおよびrは、独立して、1〜3の整数であり、そしてここで、QはNH、OおよびSから成る群から選択される)のうちの1つまたは複数で置換され(ここで、Eがフェニルである場合、Eは4位置でそれに直接結合されるヨード置換基を有さない);
mは、0〜3の数であり;
nは、1〜4の数であり(ここでXにおけるnはYにおけるnと同一であるかまたは異なる);
但し、Eは4-ヨードフェニルでない)
の化合物。 - Qが酸素である請求項13記載の化合物。
- mが1または2であり、そしてnが1である請求項13または請求項14に記載の化合物。
- pが1または2であり、qおよびrが1であり、そしてQが酸素である請求項13〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- MおよびLがNであり、DおよびGがCHであり、そしてJがCであるか;あるいは
D、MおよびLがNであり、JがCであり、そしてGがCHであるか;あるいは
D、JおよびLがNであり、MがCであり、そしてGがCHである請求項13〜16のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が炭素原子に結合される請求項13〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がクロロまたはメチルであり、そしてmが1または2であるか、あるいは
R3がクロロであり、そしてmが1または2である
請求項13〜18のいずれか一項に記載の化合物。 - Yが存在せず、そしてXが(CH2)n(ここで、nは1または2である)であるか;あるいは
XおよびYが、独立して、NHおよび(CH2)n(ここで、nは1である)からなる群から選択されるか;あるいは
Yが(CH2)nであり、そしてXがNHである(ここで、nは1〜3の数である)
請求項13〜19のいずれか一項に記載の化合物。 - Eがフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピリダジニル基であって、これらの各々が任意に、1つまたは複数のクロロ、ブロモ、ヨードまたはヒドロキシ置換基で置換され、および/または以下の置換基:C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC1〜C10アルコキシ(これらの各々は任意に、以下の置換基:クロロ、ブロモ、ヨードおよびヒドロキシのうちの1つまたは複数で置換される)のうちの1つまたは複数で置換される請求項13〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- 18Fで放射能標識される請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つの製薬上許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはアジュバントと一緒に請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物を含む製剤組成物であって、上記化合物が18Fで放射能標識される製剤組成物。
- 少なくとも1つの製薬上許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはアジュバントと一緒に請求項1〜22記載の化合物を含む製剤組成物。
- 末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度により特性化される哺乳類における障害の診断方法であって、以下の:
(i)哺乳類の身体中の放射能標識の位置の検出可能画像を記録させるのに十分な量で請求項22記載の化合物を哺乳類に投与するステップ;
(ii)画像から障害の存在または非存在を診断するステップ
を包含する方法。 - 哺乳類の身体の少なくとも一部における放射能標識の分布の画像を記録することを包含する請求項25記載の方法。
- ステップ(ii)がPETを包含する請求項25または請求項26記載の方法。
- 前記治療を必要とする哺乳類における末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度を特徴とする障害の治療方法であって、治療的有効量の請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物(前記化合物は18Fで放射能標識されない)または請求項23記載の製剤組成物を哺乳類に投与することを包含する方法。
- 末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度を特徴とする哺乳類における障害の診断における診断組成物の製造における請求項22記載の化合物の使用。
- 前記治療を必要とする哺乳類における末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度を特徴とする障害の治療のための薬剤の製造における請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記化合物が18Fで放射能標識されない使用。
- 以下の:PBRs099*、102*、103*、104*、105*、106*、107*、110*、111*、130*、120*、132*、133*、136*、139*、143*、146*、147*、149*、080*、081*、082*および083*(本明細書中に明記)またはその任意の組合せからなる群から選択される請求項22記載の化合物。
- 以下の:PBRs099、102、103、104、105、106、107、110、111、130、120、132、133、136、139、143、146、147、149、080、081、082、083、115、138、145、155、142、153、154、156、131、134、135、141、125、126、137、98、139、132、133、117、118、121、123、124、128、129、116、119、140、144、101、113および114(本明細書中に明記)またはその任意の組合せからなる群から選択される請求項1または請求項13記載の化合物。
- 末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度に関連した症状、例えば炎症、神経変性障害、例えばハンチントン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、不安、ストレス、情緒障害、認知障害、卒中および脳虚血;腫瘍、例えば神経膠腫、ならびに卵巣、結腸、乳房、前立腺、脳および副腎の癌;神経毒性損傷、例えば卒中または心停止に起因する酸素欠乏症または虚血に関連したもの;認知障害の治療のための、あるいは認知増強のための、またはアポトーシス過程の調整のための請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記化合物が18Fで放射能標識されない使用。
- 実質的にスキーム1〜9を参照しながら本明細書中に記載されるような請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
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