CN101528226B - 靶向外周苯二氮卓受体的氟化配体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)的含氟化合物：
Description
技术领域
本发明涉及放射标记的和非放射标记的杂环化合物，该化合物与外周苯二氮卓受体结合且用于这类受体的成像和提供伴随PBR受体的病症的治疗。
背景技术
外周苯二氮卓受体，通常也指外周苯二氮卓的结合位点，线粒体的苯二氮卓受体或ω-3-受体，它们与中枢苯二氮卓受体在药理学，亚细胞区域和结构需求上有很大区别。外周苯二氮卓受体主要存在于外周器官中，例如肾、心脏、肾上腺皮质、睾丸、卵巢、血浆(血小板)以及神经胶质细胞和脑嗅球中。已经有报道称外周苯二氮卓受体的密度在肿瘤中相比在相应正常组织中更高，例如乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、卵巢癌和结肠癌。最近，相比正常腹侧或背外侧前列腺，在Dunning大鼠的前列腺肿瘤中已经报道了高浓度的外周苯二氮卓受体。
外周苯二氮卓受体与线粒体外膜伴随(但不是唯一地)出现在许多组织中，其中它们通过激素和药物调节，且反映情绪应急和高血压的作用。已经研究脑中外周苯二氮卓受体作为神经变性和炎症的标记，包括亨延顿舞蹈病、阿耳茨海默病、多发性硬化症、焦虑、应激、情绪紊乱、认知缺损、中风和脑缺血。外周苯二氮卓受体还涉及细胞凋亡的过程。
PBR配体本身调节各种细胞过程，包括亚铁血红素运输、胆固醇和类固醇合成、编程性细胞死亡和钙运输等等。它们还涉及细胞的增殖和分化。
一些配体种类已经显示出与外周苯二氮卓受体的高亲和结合性，研究最广泛的是苯二氮卓Ro 5-4864(7-氯-5-(4-氯苯基)-1，3-二氯-1-甲基-2H-1，4-苯二氮卓-2-酮)和异喹啉PK-11195(1-(2-氯苯基)-N-甲基-N-(1-甲基丙基)-3-异喹啉酰胺)。这些用11C，14C和3H标记的配体通过体内和体外的方式用来绘制外周苯二氮卓受体在人脑和心脏的分布。在包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾上腺癌、脑癌和结肠癌的各种肿瘤细胞中，已经报道[3H]PK-11195的摄取增高。使用合适水平的放射性同位素，如碳-11、氟-18和碘-123/124的放射性标记首先可以用于诊断这些肿瘤，然后可以用治疗剂量治疗它们(例如，使用123I、125I或131I)。此外，最近的研究揭示了一些结合区域的存在，在不同器官和物种中这些结合区域对异喹啉和苯二氮卓受体的亲和力不同。
已经报道了具有抗焦虑、催眠、抗惊厥、止痛和其它性能的各种2-芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶苯二氮卓和芳基-吡唑并嘧啶(Almirante L.等人，J.Med.Chem.12 122-126(1969)；Langer S.Z.等人，Pharmacol.Biochem，Behav.29 763-766(1988)；Langer S.Z.等人，Pharmacopsychiatry 23 103-107(1990)；Bourguignon，J-J.，″Endogenous and Synthetic Ligands of Mitochondrial Benzodiazepine Receptors：Structure Affinity Relationships″in Giesen-Grouse，E.ed.Peripheral BenzodiazepineReceptors，Academic Press，London(1993))。例如，报道123I标记的6-甲基-2-(4′-碘苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-(N，N-二甲基)-乙酰胺作为示踪物，使用SPECT研究外周苯二氮卓受体(Katsifis A.等人，J.Lab.Comp.Radiopharm.40 620-622(1997))。
在公布的国际申请WO 99/51594中，已发现某些具有负电性取代基，特别是卤素的2-(碘苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶在吡啶环上显示出对外周苯二氮卓受体的强结合性，对中枢苯二氮卓受体的结合要弱很多。
本发明涉及用作PBR药剂的一类含氟化合物，该化合物治疗各种疾病，例如神经炎症、神经变性、中风、编程性细胞死亡和其它疾病。本发明还涉及用PET放射性核素18F标记的化合物，其使用正电子发射断层摄影术用于PET显影。适当地，本发明的放射性标记化合物临床上用于PET扫描，例如检测那些外周苯二氮卓受体高密度表达的癌症，和/或检测，或非侵入诊断神经变性疾病。本发明化合物还用于治疗特征在于外周苯二氮卓受体密度异常的疾病，例如神经变性疾病和肿瘤。本发明还涉及含氟化合物的中间体。
发明内容
本发明第一方面提供式(I)的含氟化合物：
其中，
D、G和L独立地选自：CH、C或N，且J和M独立地选自C或N条件是J和M中至少一个是C，其中D、G、M、J和L中至少两个是N；
X选自：O、NH、(CH2)n或S；
Y不存在，或选自：O、NH、(CH2)n或S；
Z选自：NR1R2或芳基；
R1和R2独立地选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基或杂芳基，其分别可以任选被一个或多个下列取代基取代：卤素和C1-C6烷基；
或者R1和R2，与它们相连接的氮一起形成具有3至7元的杂环，其任选被一个或多个下列取代基取代：卤素和C1-C6烷基；
R3选自：卤素、C1-C10烷基或O-(C1-C10烷基)，其中C1-C10烷基任选被取代；
E是芳基或杂芳基，其中每个基团任选被一个或多个氟取代基，或一个或多个下列取代基取代：C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、QC1-C10烷基、QC2-C10烯基、QC2-C10炔基、Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3或Q(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3，其可以任选被一个或多个氟取代基取代，且其中p、q和r独立地是1至3的整数，且其中Q选自：NH、O或S；
m是0至3的数字(例如0、1、2或3)，其中如果m是2或3，R3基团可以相同或可以不同；
n是1至4的数字，例如1、2、3或4(其中X中的n可以与Y中的n相同或不同)；
条件是R3是氟取代基，或
基团E包含氟取代基，或
基团Z包含氟取代基，条件是E不是4-氟苯基。
进一步的条件可以是E不是-PhF。
本发明提供了式(I)的含氟化合物，其中：
D、G和L独立地选自：CH、C或N，且J和M独立地选自C或N条件是J和M中至少一个是C，其中D、G、M、J和L中至少两个是N；
X独立地选自：O、NH、(CH2)n或S；
Y不存在，或独立地选自：O、NH或(CH2)n、或S；
Z选自：NR1R2或芳基；
R1和R2独立地选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基或杂芳基，其分别可以任选被一个或多个下列取代基取代：卤素和C1-C6烷基；
或者R1和R2，与它们相连接的氮一起形成具有3至7元的杂环，其任选被一个或多个下列取代基取代：卤素和C1-C6烷基；
R3选自：卤素或C1-C10烷基；
E是芳基或杂芳基，其可以任选被一个或多个氟取代基，或一个或多个下列取代基取代：C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、QC1-C10烷基、QC2-C10烯基、QC2-C10炔基、Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3或Q(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3，其分别可以任选被一个或多个氟取代基取代，且其中p、q和r是1至3的整数，且其中Q独立地选自：NH、O或S；
m是0至3的数字；
n是1至4的数字；
条件是R3是氟取代基，或
基团E包含氟取代基，或
基团Z包含氟取代基，进一步的条件是E可以不是-PhF。
术语氟取代基可以指19F(也称为F)或者可以指18F，或者可以指二者的混合物。
E可以是芳基或杂芳基，其任选被一个或多个选自19F、18F或其混合物的氟取代基取代，和/或被一个或多个下列取代基取代：C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、QC1-C10烷基、QC2-C10烯基、QC2-C10炔基、Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3或Q(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3，其分别任选被一个或多个选自19F、18F或其混合物的氟取代基取代，且其中p、q和r独立地是1至3的整数，且其中Q选自：NH、O或S。
E可以是芳基或杂芳基，其任选被18F，或被一个或多个下列取代基取代：C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、QC1-C10烷基、QC2-C10烯基、QC2-C10炔基、Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3或Q(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3，其分别任选被18F取代，且其中p、q和r独立地是1至3的整数，且其中Q选自：NH、O或S。
E可以是被18F取代的芳基或杂芳基。
E可以是被19F取代的芳基或杂芳基。
第一方面条件可以是R3是19F或18F的氟取代基，或者
基团E包含19F或18F或其混合物的氟取代基，或者
基团Z包含19F或18F或其混合物的氟取代基，进一步的条件是E可以不是-PhF(或可以不是4-氟苯基)。
R3可以选自：19F和18F。R3可以是18F。R3可以是19F。
18F是放射性的氟取代基。在整个说明书中19F，或者称为F，是非放射性的氟取代基。
在本发明的一个具体实施方案中Q可以是氧。
在本发明的另一个具体实施方案中，m是1或2，且n是1或2，任选1。
在本发明的进一步的具体实施方案中，p可以是1或2，q和r可以是1，且Q可以是氧。
在一些具体实施方案中，L是N。在一些具体具体实施方案中，M和J中的一个是N。
在一些具体实施方案中，M和L是N，D和G是CH且J是C。在另一个具体实施方案中，D，M和L是N，J是C且G是CH。在一个选择的具体实施方案中，D、J和L是N，M是C且G是CH。
R3可以与碳原子相连。
R3可以任选被一个或多个卤素取代，例如氟、氯、溴和/或碘。
R3可以选自：卤素或C1-C6烷基，任选被取代(例如被一个或多个卤素，例如氟、氯、溴和/或碘取代)。R3可以是甲基。它可以是甲氧基。它可以是三氟甲基。它可以是三氟甲氧基。
在另一个具体实施方案中，R3可以选自氯或C1-C3烷基。在进一步的具体实施方案中，R3可以是氯或甲基且m可以是1或2。或者，R3可以是氯且m可以是1或2，或R3可以是氟且m可以是1或2。R3可以是氯且m可以是1或2，或R3可以是18氟且m可以是1或2。如果m＞1，R3基团可以相同或者它们可以不同。例如，如果m＝2，R3基团可以都是甲基，或者一个可以是甲基且另一个是三氟甲基，或者一个可以是F且另一个是三氟甲基。
R3可以是氯且m可以是1或2，或R3可以是19氟且m可以是1或2。
在一个具体实施方案中，Y不存在且X是(CH2)n，其中n是1或2。
在另一个具体实施方案中，X和Y可以选自：NH或(CH2)n，其中n是1。
Y可以是(CH2)n和X可以是NH，其中n是1或2。
在一个具体实施方案中，-X-Y-C(O)-Z可以具有选自-(CH2)n-C(O)-Z的结构，其中n是1或2，或-(CH2)n-NH-C(O)-Z，其中n是1或2。
Z可以是NR1R2或苯基。
在一个具体实施方案中，Z是NR1R2。
R1和R2可以独立地选自：氢C1-C6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基且其中R1和R2与它们相连接的氮一起形成具有4至6元的杂环，其中所述C1-C6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或杂环可以任选被一或三个氟取代基取代。所述杂环可以是吡咯烷环。
R1和R2可以独立地选自：氢C1-C6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基且其中R1和R2与它们相连接的氮一起形成具有4至6元的杂环，其中所述C1-C6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或杂环可以任选被一或多个氟取代基取代，该氟取代基选自1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物。所述杂环可以是吡咯烷环。
R1和R2可以独立地选自：氢C1-C6烷基、苯基、吡啶基，且其中R1和R2与它们相连接的氮一起形成具有4至6元的杂环，其中所述杂环、C1-C6烷基、苯基或吡啶基可以任选被1至3个氟取代基取代(例如1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物)。
在另一个具体实施方案中，R1和R2可以独立地选自：氢、苯基、吡啶基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-丁基或戊基，其中这些取代基的每一个可以任选被1至3氟取代基取代(例如1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物)。
在一个选择的具体实施方案中，R1和R2可以选自：氢、苯基、吡啶基、甲基、乙基、异丙基且其中R1和R2与它们相连接的氮一起形成吡咯烷环，且其中所述苯基、吡啶基、甲基、乙基、异丙基或吡咯烷可以任选被1至3氟取代基取代(例如1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物)。
当E是苯基时，E任选在4位不能有卤素直接与其相连。特别是E在4位不能有氯、溴、氟或碘取代基直接与其相连。E可以是苯基或4位不被氟或碘取代基取代的苯基。如果E是苯基，在某些具体实施方案中它可以不含卤素直接与其相连。
E可以是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，其分别可以任选被一个或多个氟取代基取代(例如1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物)，和/或被一个或多个下列取代基取代：C1-C6烷基或C1-C10烷氧基，其分别可以任选被一个或多个氟取代基取代(例如1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物)。
E可以是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，其分别可以任选被一至三个氟取代基取代(例如1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物)，或被下列取代基中的一个取代：C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其两个中的一个可以任选被一至三个氟取代基取代(例如1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物)。
E可以是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，其分别可以任选被一至三个氟取代基取代(例如1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物)。
E可以是苯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，其分别可以任选被一个或多个下列取代基取代：C1-C6烷基或C1-C10烷氧基，其分别可以任选被一个或多个氟取代基取代(例如1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物)。
E可以是苯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，其分别可以任选被下列取代基中的一个取代：C1-C6烷基或C1-C10烷氧基，其两个中的一个可以任选被一至三个氟取代基取代(例如1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物)。
E可以是苯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，其分别可以任选被下列取代基中的一个取代：C1-C6烷基或C1-C10烷氧基，其两个中的一个可以任选被一至三个氟取代基取代(例如1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物)，或者E可以是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，其分别可以任选被一至三个氟取代基取代(例如1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物)。
E可以是苯基，其被一个或多个C1-C6烷基或C1-C10烷氧基取代，其分别可以任选被一个或多个氟取代基取代(例如1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物)。
E可以是苯基，其被一个或多个C1-C6烷基或C1-C10烷氧基取代，其分别可以任选被一至三个氟取代基取代(例如1、2或3个氟取代基或1、2或3个18F取代基或2或3个F和18F取代基的任意组合)。
E可以是苯基，其被一个或多个C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其分别可以任选被一个或多个氟取代基取代(例如1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物)。
E可以是苯基，其被一个或多个C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其分别可以任选被一至三个氟取代基取代(例如1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物)。
E可以是苯基，其被C1-C6烷基或C1-C10烷氧基取代，其分别可以任选被氟取代基取代(例如19F取代基或18F取代基)。
E可以是苯基，其被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其分别可以任选被氟取代基取代(例如19F取代基或18F取代基)。
E可以是苯基，其被C1-C6烷氧基取代，其分别可以任选被氟取代基取代(例如19F取代基或18F取代基)。
在一个具体实施方案中，R3是氯，m是1或2，E是氟吡啶基，氟嘧啶基或氟哒嗪基，Z是NR1R2，其中R1和R2选自：C1-C6烷基或苯基，Y不存在，且X是(CH2)n，其中n是1或2。
在另一个具体实施方案中，R3是氯，m是1或2，E是18氟吡啶基，18氟嘧啶基或18氟哒嗪基，Z是NR1R2，其中R1和R2选自：C1-C6烷基或苯基，Y不存在，且X是(CH2)n，其中n是1或2。
在另一个具体实施方案中，R3是氯，m是1或2，E是19氟吡啶基，19氟嘧啶基或19氟哒嗪基，Z是NR1R2，其中R1和R2选自：C1-C6烷基或苯基，Y不存在，且X是(CH2)n，其中n是1或2。
在进一步的具体实施方案中，R3是氯，m是1或2，E是被C1-C6烷氧基取代的苯基，Z是NR1R2，其中R1是C1-C6烷基且R2是氟吡啶基或氟苯基。
在进一步的具体实施方案中，R3是氯，m是1或2，E是被C1-C6烷氧基取代的苯基，Z是NR1R2，其中R1是C1-C6烷基且R2是18氟吡啶基或18氟苯基。
在进一步的具体实施方案中，R3是氯，m是1或2，E是被C1-C6烷氧基取代的苯基，Z是NR1R2，其中R1是C1-C6烷基且R2是19氟吡啶基或19氟苯基。
在一个具体实施方案中，R3是F，m是1且E是被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基。
在一个具体实施方案中，R3是18F，m是1且E是被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基。
在另一个具体实施方案中，R3是F，m是1且E是被C1-C3烷氧基或C1-C6烷基取代的苯基。
在一个具体实施方案中，R3是18F，m是1且E是被C1-C3烷氧基或C1-C6烷基取代的苯基。
在进一步的具体实施方案中，R3是C1-C6烷基或氯，m是1或2，Y不存在，X是(CH2)n，其中n是1或2，且E是与一个或多个C1-C6烷氧基相连的苯基，所述C1-C6烷氧基包含一个或多个氟取代基(例如1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物)。
在进一步的具体实施方案中，R3是C1-C6烷基或氯，m是1或2且E是与一个或多个C1-C6烷氧基相连的苯基，所述C1-C6烷氧基包含一至三个氟取代基(例如1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物)。
在另一个具体实施方案中，R3是甲基或氯，m是1或2且E是与一个或多个C1-C6烷氧基相连的苯基，所述C1-C6烷氧基包含一个或多个氟取代基(例如1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物)。
在另一个具体实施方案中，R3是甲基或氯，m是1或2且E是与一个或多个C1-C6烷氧基相连的苯基，所述C1-C6烷氧基包含一至三个氟取代基(例如1、2或3个19F取代基或18F取代基或19F取代基和18F取代基的混合物或两个19F取代基和一个18F取代基的混合物)。
在另一个具体实施方案中，R3是甲基或氯，m是1或2且E是与C1-C6烷氧基相连的苯基，所述C1-C6烷氧基包含单一氟取代基(19F或18F)。
在另一个具体实施方案中，R3是甲基或氯，m是1或2且E是与下式的烷氧基相连的苯基：-O(CH2)nF，其中n是1至4的数。
在另一个具体实施方案中，R3是甲基或氯，m是1或2且E是与下式：-O(CH2)n 18F的烷氧基相连的苯基，其中n是1至4的数字。
在一个具体实施方案中，与苯基相连的烷氧基位于对位。
在本发明的一个特殊的具体实施方案中，R3可以是氯或C1-C6烷基，m可以是1或2，G可以是CH，D可以是CH，M可以是N，J可以是C，L可以是N，Y可以不存在，X可以是CH2或CH2CH2，Z可以是NR1R2，其中R1和R2独立选自氢、吡啶基、苯基、C1-C4烷基，或R1和R2与它们相连接的氮一起形成吡咯烷环，且E可以是被式-O(CH2)nF的单个取代基取代的苯基，其中n是1至4的数。
在本发明的一个特别具体实施方案中，R3可以是氯或C1-C6烷基，m可以是1或2，G可以是CH，D可以是CH，M可以是N，J可以是C，L可以是N，Y可以不存在，X可以是CH2或CH2CH2，Z可以是NR1R2，其中R1和R2独立选自氢、吡啶基、苯基、C1-C4烷基，或R1和R2与它们相连接的氮一起形成吡咯烷环，且E可以是被式-O(CH2)n 18F的单个取代基取代的苯基，其中n是1至4的数字。
在本发明的另一个具体实施方案中，R3可以是甲基，m可以是1或2，G可以是CH，D可以是N，M可以是C，J可以是N，L可以是N，Y可以不存在，X可以是CH2或CH2CH2，Z可以是NR1R2，其中R1和R2独立地是C1-C6烷基，且E可以是被式-O(CH2)nF的单个取代基取代的苯基，其中n是1至4的数字。
在本发明进一步的特别具体实施方案中，R3可以是氟，m可以是1，G可以是CH，D可以是N，M可以是N，J可以是C，L可以是N，Y可以不存在，X可以是CH2，Z可以是NR1R2，其中R1和R2独立地是C1-C4烷基，且E可以是被C1-C3烷氧基或C1-C6烷基取代的苯基。
在本发明进一步的特别具体实施方案中，R3可以是氟，m可以是1，G可以是CH，D可以是N，M可以是N，J可以是C，L可以是N，Y可以是NH，X可以是CH2或CH2CH2，Z可以是苯基，且E可以是被一个或两个C1-C6烷基取代的苯基。
在本发明的另一个特别具体实施方案中，R3可以是氯，m可以是1或2，G可以是CH，D可以是CH，M可以是N，J可以是C，L可以是N，Y可以不存在，X可以是CH2或CH2CH2，Z可以是NR1R2，其中R1和R2独立地选自氢、苯基或C1-C4烷基，且E可以是氟吡啶、氟哒嗪或氟嘧啶。
在本发明的另一个特别具体实施方案中，R3可以是氯，m可以是1或2，G可以是CH，D可以是CH，M可以是N，J可以是C，L可以是N，Y可以不存在，X可以是CH2或CH2CH2，Z可以是NR1R2，其中R1和R2独立地选自氢、苯基或C1-C4烷基，且E可以是19氟吡啶、19氟哒嗪或19氟嘧啶。
在本发明的另一个特别具体实施方案中，R3可以是氯，m可以是1或2，G可以是CH，D可以是CH，M可以是N，J可以是C，L可以是N，Y可以不存在，X可以是CH2或CH2CH2，Z可以是NR1R2，其中R1和R2独立地选自氢、苯基或C1-C4烷基，且E可以是18氟吡啶、18氟哒嗪或18氟嘧啶。
在本发明的另一个特别具体实施方案中，R3可以是氯，m可以是1或2，G可以是CH，D可以是CH，M可以是N，J可以是C，L可以是N，Y可以不存在，X可以是CH2或CH2CH2，Z可以是NR1R2，其中R1和R2独立地选自氢、C1-C4烷基或氟吡啶基，且E可以是被C1-C6烷氧基取代的苯基。
在本发明的另一个特别具体实施方案中，R3可以是氯，m可以是1或2，G可以是CH，D可以是CH，M可以是N，J可以是C，L可以是N，Y可以不存在，X可以是CH2或CH2CH2，Z可以是NR1R2，其中R1和R2独立地选自氢、C1-C4烷基或18氟吡啶基，且E可以是被C1-C6烷氧基取代的苯基。
在本发明的另一个特别具体实施方案中，R3可以是氯，m可以是1或2，G可以是CH，D可以是CH，M可以是N，J可以是C，L可以是N，Y可以不存在，X可以是CH2或CH2CH2，Z可以是NR1R2，其中R1和R2独立地选自氢、C1-C4烷基或19氟吡啶基，且E可以是被C1-C6烷氧基取代的苯基。
在本发明的一个具体实施方案中：
G是C，
D、M、J和L分别是N、C、N和N；C、N、C和N；或N、N、C和N，
R3是Cl、F或Me，
m是1或2
E是4-(2-氟乙氧基)苯基，4-(3-氟丙氧基)苯基，4-t-丁基苯基，4-甲氧基苯基，2-氟吡啶-5-基或2-氟哒嗪-5-基，
X是CH2(即n是1)
Y不存在或是NH，且
Z是NMe2、NEt2、NPr2、NMeH、NHiPr、NMeEt、N-吡咯烷、Ph、NMePh或NMe(5-(2-氟)吡啶基)。
本发明的第二方面提供了式(Ia)的化合物：
其中，
D、G和L独立地选自：CH、C或N，且J和M独立地选自C或N，条件是J和M中的至少一个是C，其中D、G、M、J和L中的至少两个是N；
X独立地选自：O、NH、(CH2)n或S；
Y不存在，或独立地选自：O、NH、(CH2)n或S；
Z选自：NR1R2或芳基；
R1和R2独立地选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基，(CH2)n芳基、芳基或杂芳基，其分别可以任选被一个或多个下列取代基取代：氯、溴、碘、C1-C6烷基或羟基；
或R1和R2与它们相连接的氮一起形成3至7元的杂环，其任选被一个或多个下列取代基取代：氯、溴、碘和C1-C6烷基；
R3选自：氯、溴、碘、C1-C10烷基或O-(C1-C10烷基)，其中C1-C10烷基任选被取代；
E是芳基或杂芳基，其中每一个基团任选被氯、溴或碘取代基取代，和/或一个或多个下列取代基取代：C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、QC1-C10烷基、QC1-C10烯基、QC2-C10炔基、Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3或Q(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3，其分别可以被一个或多个氯、溴、碘或羟基取代基取代，且其中p、q和r独立地是1至3的整数，且其中Q选自：NH、O或S；
m是0至3的数字(例如0，1，2或3)其中如果m是2或3，R3基团可以相同或可以不同；
n是1至4的数字，例如1，2，3或4(其中X中的n与Y中的n可以相同或不同)；
条件是E不是4-碘苯基。
本发明提供式(Ia)的化合物，其中：
D、G和L独立地选自：CH、C或N，且J和M独立地选自C或N条件是J和M中的至少一个是C，其中D、G、M、J和L中的至少两个是N；
X独立地选自：O、NH、(CH2)n或S；
Y不存在，或独立地选自：O、NH或(CH2)n或S；
Z选自：NR1R2或芳基；
R1和R2独立地选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基，(CH2)n芳基、芳基或杂芳基，其分别可以任选被一个或多个下列取代基取代：氯、溴、碘、C1-C6烷基和羟基；
或R1和R2与它们相连接的氮一起形成3至7元的杂环，其任选被一个或多个下列取代基取代：氯、溴、碘或C1-C6烷基；
R3选自：氯、溴、碘或C1-C10烷基；
E是芳基或杂芳基，其被氯、溴或碘取代基，和/或一个或多个下列取代基取代：C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、QC1-C10烷基、QC1-C10烯基、QC2-C10炔基、Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3或Q(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3，其分别可以被一个或多个氯、溴、碘或羟基取代基取代，且其中p、q和r是1至3的整数，且其中Q独立地选自：NH、O或S；
m是0至3的数字；
n是1至4的数字；
条件是E不是-PhI。
在一些具体实施方案中E不是-PhI
在本发明的一个具体实施方案中Q可以是氧。
在本发明的另一个具体实施方案中，m是1或2，且n是1。
在本发明进一步的具体实施方案中，p可以是1或2，q和r可以是1，且Q可以是氧。
在一些具体实施方案中，L是N。在一些具体实施方案中M和J中的一个是N。
在一个具体实施方案中，M和L是N，D和G是CH且J是C。在另一个具体实施方案中，D、M和L是N，J是C且G是CH。在另一个选择的具体实施方案中，D、J和L是N，M是C且G是CH。
R3可以与碳原子相连。
R3可以选自：氯、溴或碘或C1-C6烷基。在另一个具体实施方案中，R3可以选自氯或C1-C3烷基。在进一步的具体实施方案中，R3可以是氯或甲基且m可以是1或2。或者，R3可以是氯且m可以是1或2，或者R3可以是氟(19F或18F)且m可以是1或2。
在一个具体实施方案中，Y不存在且X是(CH2)n其中n是1或2。
在另一个具体实施方案中，X和Y可以独立地选自：NH或(CH2)n，其中n是1。
Y可以是(CH2)n且X可以是NH，其中n是1至3的数字。
在一个具体实施方案中，-X-Y-C(O)-Z可以具有选自下列的结构：-(CH2)n-C(O)-Z，其中n是1或2，或-(CH2)n-NH-C(O)-Z，其中n是1或2，或-NH-(CH2)n-C(O)-Z，其中n是1或2。
Z可以是NR1R2或苯基。
R1和R2可以独立地选自：氢C1-C6烷基、苄基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，且R1和R2与它们相连接的氮一起形成4至6元的杂环。所述杂环可以是吡咯烷环。C1-C6烷基、杂环基、苯基、吡啶基、嘧啶基，哒嗪基或苄基可以任选被1至3个氯、溴、碘或羟基取代基取代。
R1和R2可以独立地选自：氢C1-C6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，且R1和R2与它们相连接的氮一起形成4至6元的杂环。所述杂环可以是吡咯烷环。C1-C6烷基、杂环基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基或苄基可以任选被1至3个氯、溴、碘或羟基取代基取代。
在另一个具体实施方案中，R1和R2可以独立地选自：氢、苯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-丁基和戊基，其分别可以任选被1至3个氯、溴、碘或羟基取代基取代。
在另一个选择的具体实施方案中，R1和R2可以选自：氢、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基和t-丁基，且其中R1和R2与它们相连接的氮一起形成吡咯烷环，其分别可以任选被1至3个氯、溴、碘或羟基取代基取代。
R3可以选自：卤素或C1-C6烷基，任选被取代(例如被一个或多个卤素取代如氟、氯、溴和/或碘)。R3可以是甲基。它可以是甲氧基。它可以是三氟甲基。它可以是三氟甲氧基。
当E是苯基时，E在4位不能有碘取代基直接与其相连。E可以是被取代的苯基，其在4位不能有碘取代基直接与其相连。它可以是被取代的苯基，其不能有碘取代基直接与苯环相连。
E可以是苯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，其分别可以任选被一个或多个氯、溴、碘或羟基取代基取代，和/或被一个或多个下列取代基取代：C1-C6烷基，C2-C6烯基或C1-C10烷氧基，其分别可以任选被一个或多个下列取代基取代：氯、溴、碘和羟基。
E可以是苯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，其分别可以任选被一至三个氯、溴、碘或羟基取代基取代，或者被一个下列取代基取代：C1-C6烷基，C2-C6烯基或C1-C6烷氧基，其两个中的一个可以任选被一至三个氯、溴、碘或羟基取代基取代。
E可以是苯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，其分别可以任选被一至三个氯、溴、碘或羟基取代基取代。
第三方面，本发明提供了第一方面或第二方面用18F放射性标记的化合物。本发明提供了第一方面用18F放射性标记的化合物
第四方面，本发明提供了包含第一或第二方面的化合物的药物组合物及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂，所述化合物没有用18F放射性标记。
第五方面，本发明提供了包含第三方面的化合物的药物组合物及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。
第六方面，本发明提供了诊断哺乳动物以外周苯二氮卓受体密度异常为特征的疾病的方法，该方法包括下列步骤：
(i)给予哺乳动物治疗有效量的第三方面的化合物，记录哺乳动物体内放射性标记位置的检测图像。
(ii)从图像诊断疾病的存在或不存在。
第六方面的方法可以包括记录哺乳动物至少部分体内的放射性标记的分布图像。
第六方面的诊断方法可以是PET。因此步骤(ii)可以包括传导哺乳动物身体或其部分身体的正电子发射断层摄影，从所得图像测定疾病的存在或不存在。
第七方面，本发明提供治疗需要所述治疗的哺乳动物以外周苯二氮卓受体密度异常为特征的疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的第一方面或第二方面的化合物，所述化合物没有用18F放射性标记，或者第四方面的药物组合物。
第八方面，本发明提供了第三方面化合物在制备诊断哺乳动物以外周苯二氮卓受体密度异常为特征的疾病的诊断组合物中的用途。
第九方面，本发明提供了第一方面或第二方面化合物在制备治疗需要所述治疗的哺乳动物的以外周苯二氮卓受体密度异常为特征的疾病的药物中的用途，所述化合物没有用18F放射性标记。
第三、第五、第六或第八方面的化合物或其中使用的化合物可以选自：PBR099*、102*、103*、104*、105*、106*、107*、110*、111*、130*、120*、132*、133*、136*、139*、143*、146*、147*、149*、080*、081*、082*、083*(如本文所定义)，或其任意组合。这些化合物均用18F放射性标记。
第四、第七或第九方面的化合物可以选自：PBR 099、102、103、104、105、106、107、110、111、130、120、132、133、136、139、143、146、147、149、080、081、082、083、115、138、145、155、142、153、154、156、131、134、135、141、125、126、137、98、139、132、133、117、118、121、123、124、128、129、116、119、140、144、101、113或114，或其任意组合。这些化合物均没有用18F放射性标记。
第十方面，本发明提供了第一或第二方面的化合物在治疗选自下列病症中的用途：编程性细胞死亡、神经变性疾病，包括亨延顿舞蹈病、阿耳茨海默病、焦虑、应激、情绪紊乱、认知缺损、中风或脑缺血；肿瘤，例如神经胶质瘤，或卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌或肾上腺癌；神经中毒损伤，包括伴随由中风或心跳停止引起的缺氧或局部缺血的神经中毒损伤；或认知疾病，或治疗认知增强中的用途，所述化合物没有用18F放射性标记。
第十一方面，本发明提供了制备第一、第二或第三方面化合物的方法，所述方法基本上如本文所述，参考方案1至8(参看下文)。
附图说明
图1显示PBR111化合物在大鼠(n＝4)中直至4小时的生物分布图。该图描述每克组织注射剂量的百分比随时间的变化。
图2显示当都用1毫克/千克选择性PBR配体PK 11195、Ro 5-4864和PBR111非放射性类似物预处理时，[18F]PBR111放射性示踪剂在表达PBR受体的器官中分布中的吸收降低。中枢苯二氮卓配体氟马西尼是非竞争的，因此没有降低这些组织中[18F]PBR111的活性。
图3显示每克组织的[18F]PBR111的ID百分比随时间的变化。该图显示示踪剂跟踪PBR表达随时间的正常分布。
图4显示[18F]PBR102在啮齿类动物中直至4小时的生物分布。该图显示[18F]PBR102的吸收百分比。
图5显示从图4中选择的组织的生物分布数据，该数据与PBR表达相关。
图6显示都用1毫克/千克选择性PBR配体PK 11195、Ro 5-4864，和非放射性类似物PBR102阻断[18F]PBR102吸收的作用。中枢苯二氮卓配体氟马西尼是非竞争的，因此没有降低这些组织中[18F]PBR102的吸收。
图7*显示均为1毫克/千克的选择性PBR配体PK 11195、Ro 5-4864，和非放射性类似物PBR111阻断[18F]PBR111吸收的作用。中枢苯二氮卓配体氟马西尼是非竞争的，因此没有降低这些组织中[18F]PBR111的吸收。
图8*显示均为1毫克/千克的选择性PBR配体PK 11195、Ro 5-4864和非放射性类似物PBR102阻断[18F]PBR102吸收的作用。中枢苯二氮卓配体氟马西尼是非竞争的，因此没有降低这些组织中[18F]PBR102的吸收。
图9*显示均为1毫克/千克的选择性PBR配体PK 11195、Ro 5-4864和非放射性类似物PBR111阻断[18F]PBR111吸收的作用。中枢苯二氮卓配体氟马西尼是非竞争的，因此没有降低这些组织中[18F]PBR111的吸收。
图10显示均为1毫克/千克的选择性PBR配体PK 11195、Ro 5-4864和非放射性类似物PBR132阻断[18F]PBR132吸收的作用。中枢苯二氮卓配体氟马西尼是非竞争的，因此没有降低这些组织中[18F]PBR132的吸收。
图11显示均为1毫克/千克的选择性PBR配体PK 11195、Ro 5-4864和非放射性类似物PBR147阻断[18F]PBR147吸收的作用。中枢苯二氮卓配体氟马西尼是非竞争的，因此没有降低这些组织中[18F]PBR147的吸收。
图12显示均为1毫克/千克的选择性PBR配体PK 11195、Ro 5-4864和非放射性类似物PBR099阻断[18F]PBR099吸收的作用。中枢苯二氮卓配体氟马西尼是非竞争的，因此没有降低这些组织中[18F]PBR099的吸收。
图13显示均为1毫克/千克的选择性PBR配体PK 11195、Ro 5-4864和非放射性类似物PBR146阻断[18F]PBR146吸收的作用。中枢苯二氮卓配体氟马西尼是非竞争的，因此没有降低这些组织中[18F]PBR146的吸收。
*显示“星号”的图表中的结果涉及结果的统计分析，即通过单因素方差分析(ANOVA)分析竞争性研究的结果，用于比较治疗动物(n＝3-4)和对照(n＝4)中组织放射性浓度。显著性标准为**p＜0.01(非常显著)和*p＜0.05(显著)。没有星号表示正常组或对照没有统计区别。
具体实施方式
定义
下面有一些定义，其可能对理解本发明的说明书有帮助。这些定义是常规的定义，绝非限制本发明的范围至单独的这些术语，只是为了更好地理解下面的说明。
除非文中另有要求或有相反的具体说明，本文中作为单数整数、步骤或元素引用的本发明的整数、步骤或元素清楚地包括引用的整数、步骤或元素的单数和复数形式。
整个说明书，除非上下文另有要求，词语“包括(comprise)”，或如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”的各种变形，应理解为说明的步骤或元素或整数的包涵体或步骤或元素或整数的组合，而不是排除任何步骤或元素或整数或元素或整数的组合。因此，在本说明书的文中，术语“包括”指“主要包括，但不必然独自地包括”。
本领域的技术人员应理解本文所述的发明除具体描述的发明外，对变化和变形敏感。应理解本发明包括所有这类变化或变形。本发明也包括说明书中指出或显示的所有步骤、特征、组合物和化合物，分别地或全体地，和任意组合或任意两个或多个所述步骤或特征的组合。
本文中使用的术语“治疗有效量”在含义内包括充分但无毒量的本发明化合物或组合物以提供所需的治疗效果。不同患者所需的精确量会变化，这取决于如治疗的物种、患者的年龄和综合条件、治疗病症的严重程度、给予的特定化合物、给药的方式等因素。因此，不可能规定精确的“治疗有效量”，但是对于给定的任何情况下，本领域的技术人员仅使用常规试验和实验就可以决定合适的“治疗有效量”。
本文中使用的术语“治疗”指任何或所有方式以治疗疾病状况或症状，预防疾病的产生，或另外以任何方式预防、阻碍、延迟或逆转疾病的进展或其它不良的症状。
本文中使用的术语“烷基”在含义内包括具有1至10个碳原子，如1、2、3、4、5、6、7、8，、9或10个碳原子的一价直链或支链饱和脂肪族基团。烷基可以具有1至4、1至6或1至8个碳原子。这类烷基的实例包括，但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基-丙基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基和1，1，2-三甲基丙基、辛基、壬基、癸基等。
本文中使用的术语“烷氧基”指式烷基-O-的基团，其中烷基如上述所定义。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙基、异丙基、叔丁氧基等。
本文中使用的术语“烯基”在含义内包括具有2至10个碳原子，如2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的一价直链或支链不饱和脂肪族烃基。烯基可以具有2至4、2至6或2至8个碳原子。这类烯基的实例包括，但不限于乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，3-环戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-环己二烯基和1，4-环己二烯基。
本文中使用的术语“炔基”在含义内包括具有2至10个碳原子，(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子)和具有至少一个三键的一价直链或支链不饱和脂肪族烃基。炔基可以具有2至4、2至6或2至8个碳原子。这类炔基的实例包括，但不限于：乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基(hexyl)、甲基-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、1-壬炔基(nonyl)、1-癸炔基等等。
本文中使用的术语“芳基”指具有6至20个碳原子的一价单环、多环、共轭和稠合残基的芳香族烃基。芳基可以具有6至10、6至12、6至14、6至16或6至18个碳原子。这些芳基的实例包括，但不限于苯基、二苯基、萘基、四氢萘基、茚基、薁基、菲基(phenantryl)、芘基等。芳香残基的任何可能的部位都可用于与式(I)分子的残余部分连接。
本文中使用的术语“杂芳基”指具有6至20个环原子的一价单环、多环、共轭和稠合的芳香基，其中1至6，或1至5、或1至4、或1至3、或1或2个的环原子独立地选自以下的杂原子：N、NH、O或S。杂芳基可以具有6至10、6至12、6至14、6至16或6至18个碳原子。杂芳基可具有1至2、1至3、1至4、1至5或1至6个杂原子。杂原子可以独立地选自：N或NH、N或O、NH或O、N或S、NH或S或S或O。这些杂芳基的实例包括，但不限于吡啶基、吡啶基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲哚基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嘌呤基、喹唑啉基、吩嗪基、吖啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基等。杂芳香残基的任何可能的部位都可用于与式(I)分子的残余部分连接。含氮的杂芳基可以在氮位被氧原子取代以形成N-氧化物。含硫杂芳基可以在硫位被一个或两个氧原子取代以分别形成亚砜或砜。
化合物的合成
可以使用本领域通常已知的反应组合来合成本发明的化合物。合成本发明化合物的原料是市售，或是已知化合物，或是本领域普通技术人员容易制备得到的化合物。本领域技术人员也应该知道在合成中分子上的官能团可能与所需合成的步骤不相容，因此可以使用各种保护基团。合适的保护基是本领域技术人员已知的并已被公开，例如，Greene等人，“Protective Groups in Organic Synthesis”；JohnWiley & Sons，第二版，New York(1991)。
方案1显示一种由合适的官能化的苯乙酮衍生物1和合适的官能化的氨基吡啶2合成官能化的咪唑并[1，2-a]吡啶的可行的合成法。在方案1至6中，R3可以选自：卤素、C1-C10烷基或O-(C1-C10烷基)，其中C1-C10烷基任选被取代。R3可以是(R3)m，其中m是0至3的数字。如果m是2或3，R3可以相同或可以不同，或者当m＝3时，两个可以相同且一个可以不同。反应在溶剂中进行，例如乙醇或类似溶剂，加热以得到咪唑并[1，2-a]吡啶3。
方案1
方案2显示另一种合成方法，咪唑并[1，2-a]吡啶的3-位侧链可以引入起始苯乙酮衍生物(化合物1a)。将1a和氨基吡啶2在乙醇或类似溶剂中反应，得到包含酰胺侧链的化合物3a。
方案2
方案3显示另一种引入合适侧链的方法，例如-CH2C(O)NR1R2。该过程涉及将咪唑并[1，2-a]吡啶3与甲醛和二甲胺在含水介质中反应，得到甲胺衍生物4，其使用碘甲烷容易地转化成三甲基铵盐5。用氰离子取代5的三甲基铵基，得到氰甲基化合物6，其可以通过已知的方法水解成相应的酸7。然后，酸7可以转化成一定范围的胺衍生物8。
方案3
或者，式4化合物可以通过已知方法脱甲基并酰化以形成具有-CH2NHC(O)R侧链的化合物。
方案4显示另一种由合适的官能化的芳基醛衍生物1b和合适的官能化的氨基吡啶2制备咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的方法，其中所得产物9可以具有-NHCOOR侧链。在异氰基乙酸乙酯衍生物和三氟甲烷磺酸钪(III)存在下进行化合物1b和2的缩合反应。方案4描述的过程得到了具有-NHCOOEt侧链的式9化合物。
方案4
方案5
方案5进一步显示另一种将-CH2NHC(O)-R引入至式3的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物中的过程。在该过程中，在硫酸存在下，咪唑并[1，2-a]吡啶化合物与N-水杨酰胺反应。
式11代表的化合物类型可以依据文献方法合成(Selleri，S.等人Bioorganic andMedicinal Chemistry 9，2661-2671(2001)。一个实例涉及2，4-戊二酮和4-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺的缩合。
可以通过上述方案1至5的方法制备通式12的化合物，除了将式2化合物的氨基吡啶替换成合适的官能化的氨基哒嗪。
方案6
一旦初始缩合反应已经进行，可以使用本领域技术人员已知的简单官能团互变处理方案1至5描述的取代基B，从而生成宽范围的衍生物。方案6显示一种制备氟化醚衍生物的可行方法。使用BCl3和碘化四丁基铵通过标准方法裂解甲氧基化合物13以得到羟基化合物14。在碱存在下，将化合物14和合适的烷基氟化物反应得到含氟化合物15。
方案7至10显示本发明选择的化合物的合成路线。参考方案7至10进行的各种方法A至J的实施例请见实施例3至17。
应注意的是本发明化合物的合成比WO 99/51594公开的合成要简单，在WO99/51594中，碘取代基不必在2-苯基环上。
方案8
方案9
＊＊Selleri，S.等人Bioorganic and Medicinal Chemistry 9，2661-2671(2001)。
方案10
***Katsifis等人Radiochim Acta 92，305-309(2004)。
本发明化合物包括下列化合物：
本发明的中间体化合物还包括下列化合物：PBR 115、138、145、155、142、153、154、156、131、134、135、141、125、126、137、98、139、132、133、117、118、121、123、124、128、129、116、119、140、144、101、113、和114(参见方案7至10)
放射性标记化合物
简图1显示本发明化合物的常规结构，其中A和C是不饱和环系统，B指不同构型的酰胺基，且R1和R2指各种取代基。
简图1
在环B或C上，或在位R1或R2上能进行放射性标记以形成放射性标记产物。下面描述三种不同途径形成18F标记的烷基氟化物、氟吡啶和氟哒嗪产物。
可以引入烷基氟化物作为环A或C上的取代基，或作为R1或R2的官能团的部分，同时可以引入氟吡啶和氟哒嗪作为环A或C的一部分，或作为R1或R2基团的部分。
通过本领域技术人员已知的方法可以进行放射性氟化。一种涉及[K2.2.2][K2CO3][18F-]复合物使用的该方法，其中该复合物与具有合适离去基团的末端烷基反应，例如卤素或O-甲苯磺酸根或O-甲磺酸根。下面描述方案11、12和13的方法。
方案11-烷基氟化物的形成
方案12-氟吡啶的形成
方案13-氟哒嗪的形成
在典型的放射性氟化反应中，18F-氟化物，以H18F的形式，从18O(p，n)18F核反应通过轰击18O-富集水靶标产生。将18F-氟化物水溶液加至含干燥乙腈(1毫升)、Kryptofix 2.2.2和碳酸钾的2.5毫升淡黄色(wheaton)样品瓶中。在氮气流下温度大约80-120℃蒸去溶剂。然后，通过进一步加入乙腈(2×1毫升)重复进行两次共沸干燥。将前体化合物溶解在合适溶剂中，例如乙腈、DMF或DMSO(1毫升)，然后加入干燥K222.K2CO3.KF复合物。持续搅拌和加热大约5至15分钟，然后用流动相稀释反应混合物，并经反相HPLC纯化。收集对应含氟产物的放射峰，真空干燥，然后在盐水(0.9％)中配制用于生物评价。
放射性标记化合物
本发明的放射性标记化合物包括下列化合物：
药物组合物
本发明的药物组合物可以经口服，局部，胃肠外或皮下，例如经注射和经动脉内输注，直肠给药或经吸入喷雾给药。
经口服给药，药物组合物可以是片剂、锭剂、丸剂、含片、胶囊、酏剂、粉末、颗粒、混悬液、乳剂、糖浆剂和酊剂的形式。可以制备缓释或延释形式，例如包衣颗粒、多层片剂或微粒的形式。口服给药的固体形式可以包含药学上可接受的粘合剂、甜味剂、崩解剂、稀释剂、调味剂、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或时间延迟剂。合适的粘合剂包括阿拉伯胶、明胶、玉米淀粉、西黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素或聚乙二醇。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿司帕坦或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮、黄单胞菌胶、膨润土、褐藻酸或琼脂。合适的稀释剂包括乳糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖、高岭土、纤维素、碳酸钙、硅酸钙或磷酸二钙。合适的调味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃、橙子或覆盆子调味剂。合适的包衣剂包括丙烯酸和/或异丁烯酸和/或它们的酯的聚合物或共聚物、蜡类、脂肪醇、玉米蛋白、虫胶或谷蛋白。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α生育酚、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠，合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石粉。合适的时间延迟剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服给药的液体形式除了上面的试剂之外可以包括液体载体。合适的液体载体包括水、油如橄榄油、花生油(peanut oil)、芝麻油、葵花子油、红花油、花生油(arachis oil)、椰子油、石蜡油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甘油、脂肪醇、甘油三酯或其混合物。
口服给药的混悬液可以进一步包括分散剂和/或悬浮剂。合适的悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮、海藻酸钠或鲸蜡醇。合适的分散剂包括卵磷脂、脂肪酸如硬脂酸的聚氧乙烯酯、聚氧乙烯山梨醇单或二油酸酯、硬脂酸酯或月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇单或二油酸酯、硬脂酸酯或月桂酸酯等。口服给药的乳剂可以进一步包括一种或多种乳化剂。合适的乳化剂包括如上列举的分散剂或天然胶，如阿拉伯胶或西黄蓍胶。经局部给药，药物组合物可以是乳膏、软膏、凝胶、胶状物、酊剂、混悬液或乳剂。药物组合物可以包含如上列举的药学上可接受的粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、分散剂、悬浮剂和/或乳化剂。
经胃肠外给药，式(I)或(Ia)化合物或其盐可以被制成无菌水或油性溶液或混悬液。合适的无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂包括水、林格溶液、等渗盐溶液、1，3-丁二醇、乙醇、丙二醇或聚乙二醇与水的混合物。水溶液或混悬液可以进一步包括一种或多种缓冲剂。合适的缓冲剂包括例如醋酸钠、枸橼酸钠、硼砂或酒石酸钠。
经直肠给药，式(I)或(Ia)化合物以灌肠剂或栓剂的形式合适地给药。可以通过混合活性物质和非喷射赋形剂制备合适的栓剂，该赋形剂在常温是固体，但在直肠内会溶解。合适的这类物质是可可脂和聚乙二醇。合适的灌肠剂可以包括上面列举的试剂并参考局部给药的形式。
合适地，包含式(I)或(Ia)化合物的吸入喷雾是上面列举的溶液、混悬液或乳剂形式。吸入喷雾组合物可以进一步包含低毒的吸入喷射剂。合适的喷射剂包括二氧化碳或氧化亚氮。
可以通过本领域已知的方法制备包含第一、第二或第三方面化合物的药物组合物、诊断组合物和药物。通过将第一或第二方面化合物与一种或多种合适载体、佐剂、稀释剂或赋形剂研磨、压碎、共混、分散、溶解、混悬、混合、掺和、组合、乳化或均质化可以制备组合物或药物。也可以应用两种或多种上述步骤的组合。
式(I)或(Ia)化合物的剂型包括以重量计0.01％至99％的式(I)或(Ia)化合物。通常，本发明的剂型包含以重量计0.1％至大约10％的活性物质。
在本发明第六方面的诊断方法中，代表性的大约3至大约10mCi的第三方面化合物的剂量给予哺乳动物，通常是人类，其需要诊断以外周苯二氮卓受体密度异常为特征的疾病的存在或不存在。在给予第二具体实施方案化合物0.5至4小时，或1至40小时后，可以得到在哺乳动物身体或部分身体的放射分布图像。应当理解对于儿童适于给予较低剂量，而诊断肿瘤更适于给予更高剂量，其给予物质后进行成像2至4小时。当外周苯二氮卓受体密度异常出现在遭受疾病的哺乳动物中时，放射性浓度存在显示为阳性诊断。
第七方面的方法包括给予哺乳动物，通常是人类，第一或第二方面的化合物，或第四方面的药物组合物。可以单次或多次给予第四方面的药物组合物。通过常规实验，本领域技术人员能决定本发明化合物和/或组合物的治疗有效量(其是无毒的)和治疗适用本发明化合物和组合物的疾病的合适给药方式。
进一步，最佳疗程，例如在特定天数里每天给予本发明化合物或组合物治疗有效量的剂量次数，可以通过常规治疗测定实验确定，这对本领域技术人员而言是显而易见。通常，每24小时治疗有效量可以在大约0.0001毫克至大约1000毫克/千克体重；合适地，大约0.001毫克至大约750毫克/千克体重；大约0.01毫克至大约500毫克/千克体重；大约0.1毫克至大约500毫克/千克体重；大约0.1毫克至大约250毫克/千克体重；或者大约1.0毫克至大约250毫克/千克体重的范围。更合适地，每24小时的有效剂量可以在大约1.0毫克至大约200毫克/千克体重；大约1.0毫克至大约100毫克/千克体重；大约1.0毫克至大约50毫克/千克体重；大约1.0毫克至大约25毫克/千克体重；大约5.0毫克至大约50毫克/千克体重；大约5.0毫克至大约20毫克/千克体重；或者大约5.0毫克至大约15毫克/千克体重的范围。每24小时的治疗有效剂量可以持续在每天，或每第二、第三、第四、第五、第六或第七天，直至患者的疾病治疗完成。
本发明第一或第二方面化合物的治疗剂量由主治医师在任何给定情况下决定，取决于例如需要治疗患者的病症和其严重程度的因素。
本发明化合物治疗的病症是伴随外周苯二氮卓受体密度异常的病症，例如炎症、神经变性疾病、包括亨延顿舞蹈病、阿耳茨海默病、多发性硬化症、焦虑、应激、情绪紊乱、认知缺损、中风和脑缺血；某些肿瘤，例如神经胶质瘤、和卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌和肾上腺癌；神经中毒损伤，包括伴随由中风或心跳停止引起的缺氧或局部缺血的神经中毒损伤；在认知增强和细胞凋亡过程的调节中的认知疾病。按单次剂量，或两次剂量，或多次剂量给予本发明化合物取决于疾病、疾病的阶段、对治疗的方应和任何可能出现的不良作用。
体内生物分布研究
本发明放射性标记化合物的体内生物分布显示在已知为PBR位点的组织中高吸收。表1、1A、2、2A、3、4、5和6显示当给药至大鼠时用氟原子放射性标记的化合物PBR111*、PBR102*、PBR132*、PBR146*、PBR147*和PBR099*的生物分布。对大鼠用已知标准物如无放射标记的PK 11195(1毫克/千克)预处理显著降低在目的组织活性的吸收。用氟马西尼和其它中枢作用的苯二氮卓预处理没有降低本发明放射性标记化合物活性的吸收，这显示本发明化合物在体内的结合对外周苯二氮卓受体是特定的和选择性。
表1：PBR 111＊在正常啮齿类动物(大鼠)中的生物分布。示踪物在不同器官中的吸收与正常已知的外周苯二氮卓受体的分布一致
时间\器官 15分钟 30分钟 1小时 4小时
肝 1.54±0.20 0.94±0.28 0.82±0.22 0.44±0.07
脾 8.25±2.25 6.54±1.35 6.72±1.91 3.45±0.43
肾 5.18±0.67 4.77±1.05 5.08±1.23 2.57±0.48
肌肉 0.68±0.16 0.62±0.15 0.55±0.11 0.19±0.05
皮肤 0.39±0.06 0.41±0.06 0.54±0.07 0.71±0.07
骨 0.99±0.18 1.35±0.27 2.41±0.24 4.86±0.86
肺 16.45±2.81 9.27±1.60 7.29±2.12 3.37±0.40
心脏 7.75±1.08 7.30±0.90 8.41±1.91 4.92±0.66
血液 0.48±0.11 0.33±0.11 0.24±0.08 0.12±0.02
膀胱 0.67±0.36 0.76±0.16 1.24±0.29 1.33±0.17
胃 0.95±0.23 1.18±0.34 0.91±0.06 0.51±0.06
胃肠道
(GIT) 1.21±0.11 1.38±0.36 1.89±0.37 2.01±0.27
脑 0.31±0.06 0.19±0.04 0.17±0.04 0.10±0.02
嗅球(OLF
BULBS) 0.74±0.14 0.60±0.14 0.65±0.14 0.47±0.06
甲状腺 11.40±0.33 13.24±4.62 13.04±3.22 8.91±1.19
胰脏 2.33±0.33 1.49±0.29 1.24±0.36 0.61±0.10
胸腺 1.07±0.23 1.23±0.47 1.39±0.29 1.88±0.40
肾上腺 8.36±2.02 9.06±3.47 12.11±3.32 17.81±3.61
睾丸
(testes) 0.35±0.05 0.38±0.07 0.51±0.09 0.67±0.08
结果为均数±SD百分比注射剂量/克(％ID/克)，n＝4只大鼠。
结果对18F的衰退未校正
表1A：PBR111＊在大鼠中的生物分布。结果为均数±SD百分比注射剂量/克(％ID/克)，n＝4只大鼠。
15分钟 30分钟 60分钟 4小时
肝 1.37±0.20 0.86±0.17 0.65±0.09 0.39±0.06
脾 7.25±1.57 5.98±0.63 5.27±0.85 3.12±0.37
肾 4.56±0.34 4.34±0.52 4.11±0.66 2.32±0.37
肌肉 0.61±0.16 0.57±0.10 0.44±0.04 0.17±0.05
皮肤 0.34±0.03 0.37±0.02 0.46±0.02 0.63±0.04
骨 0.87±0.12 1.22±0.10 2.04±0.09 4.32±0.33
肺 14.39±2.19 8.41±0.77 5.68±1.03 3.02±0.39
心脏 6.76±0.82 6.63±0.35 6.72±0.80 4.38±0.42
血液 0.41±0.08 0.30±0.06 0.18±0.04 0.11±0.01
膀胱 0.60±0.28 0.68±0.08 1.01±0.28 1.20±0.23
胃 0.82±0.20 1.06±0.23 0.78±0.12 0.45±0.06
胃肠道 1.05±0.08 1.22±0.20 1.54±0.19 1.77±0.12
脑 0.27±0.04 0.17±0.02 0.13±0.01 0.08±0.01
嗅球 0.64±0.10 0.54±0.07 0.54±0.10 0.41±0.04
甲状腺 9.82±0.74 10.33±0.99 10.72±2.14 8.25±1.10
胰脏 1.99±0.18 1.28±0.12 0.92±0.10 0.53±0.09
胸腺 0.91±0.17 1.10±0.35 1.12±0.21 1.65±0.41
肾上腺 6.26±0.94 6.49±0.93 9.23±1.25 16.46±0.97
睾丸 0.29±0.03 0.33±0.03 0.40±0.01 0.57±0.03
表2：PBR 102＊在正常大鼠的生物分布，表现为直至4小时ID/克组织的％
15分钟 30分钟 60分钟 4小时
肝 0.75±0.21 0.63±0.21 0.40±0.04 0.34±0.05
脾 5.35±0.89 4.68±0.90 3.89±0.54 2.29±0.50
肾 3.90±0.53 3.95±1.01 3.10±0.51 1.61±0.29
肌肉 0.49±0.03 0.46±0.08 0.39±0.07 0.27±0.03
皮肤 0.29±0.05 0.37±0.05 0.43±0.07 0.59±0.06
骨 0.56±0.07 0.64±0.12 0.73±0.13 1.22±0.22
肺 17.25±1.70 14.80±3.67 13.44±2.71 10.26±1.09
心脏 5.23±0.33 5.41±0.71 5.32±0.74 3.38±0.44
血液 0.25±0.06 0.21±0.03 0.20±0.03 0.26±0.03
膀胱 0.59±0.14 0.67±0.16 0.60±0.11 1.08±0.14
胃 0.80±0.19 0.71±0.21 0.52±0.13 0.49±0.13
胃肠道 0.82±0.11 1.07±0.26 1.09±0.13 1.43±0.34
脑 0.24±0.03 0.20±0.04 0.20±0.03 0.23±0.03
嗅球 0.68±0.12 0.44±0.05 0.52±0.05 0.50±0.13
甲状腺 7.74±1.90 10.70±2.08 11.55±4.24 8.29±3.22
胰脏 1.74±0.22 1.42±0.45 0.88±0.18 0.49±0.12
胸腺 0.68±0.17 0.81±0.06 0.91±0.16 1.21±0.27
肾上腺 8.30±2.13 9.75±1.53 7.88±1.86 9.77±2.42
睾丸 0.22±0.02 0.29±0.05 0.37±0.06 0.52±0.06
结果为均数±SD百分比注射剂量/克(％ID/克)，n＝4只大鼠。
表2A：PBR102＊在大鼠中的生物分布。结果为均数±SD百分比注射剂量/克(％ID/克)，n＝4只大鼠#
15分钟 30分钟 60分钟 4小时
肝 0.63±0.15 0.52±0.14 0.35±0.01 0.29±0.02
脾 4.48±0.52 3.88±0.44 3.42±0.19 1.92±0.23
肾 3.26±0.27 3.25±0.50 2.72±0.23 1.35±0.11
肌肉 0.41±0.02 0.38±0.03 0.34±0.04 0.23±0.03
皮肤 0.24±0.03 0.31±0.03 0.37±0.03 0.49±0.03
骨 0.46±0.04 0.52±0.05 0.64±0.07 1.01±0.09
肺 14.30±1.45 12.10±1.98 11.63±1.52 8.09±1.14
心脏 4.35±0.33 4.44±0.26 4.62±0.27 2.82±0.15
血液 0.20±0.04 0.17±0.02 0.18±0.01 0.21±0.01
膀胱 0.49±0.10 0.55±0.10 0.52±0.08 0.90±0.07
胃 0.66±0.15 0.57±0.12 0.45±0.08 0.41±0.12
胃肠道 0.67±0.06 0.86±0.13 0.94±0.05 1.17±0.17
脑 0.20±0.01 0.16±0.02 0.17±0.01 0.19±0.01
嗅球 0.55±0.07 0.35±0.01 0.44±0.02 0.40±0.07
甲状腺 6.28±1.36 8.77±2.27 8.24±0.99 5.75±0.89
胰脏 1.41±0.09 1.13±0.26 0.75±0.11 0.40±0.06
胸腺 0.55±0.13 0.65±0.07 0.77±0.10 0.98±0.18
肾上腺 6.66±1.31 7.92±1.70 7.31±1.14 7.14±1.04
睾丸 0.17±0.01 0.23±0.03 0.31±0.03 0.42±0.01
#结果对18F的衰退进行校正
表3：PBR132＊在SD大鼠中的生物分布。结果为均数±SD百分比注射剂量/克(％ID/克)，n＝4只大鼠＊。
15分钟 30分钟 60分钟 4小时
肝 1.22±0.17 1.18±0.33 0.67±0.06 0.31±0.03
脾 5.85±0.93 6.89±0.80 5.56±0.67 2.64±0.36
肾 4.10±0.28 3.94±0.54 3.24±0.15 2.31±0.17
肌肉 0.89±0.28 0.91±0.10 0.50±0.03 0.24±0.06
皮肤 0.60±0.09 0.65±0.08 0.64±0.07 0.67±0.17
骨 1.04±0.14 1.25±0.18 2.06±0.10 3.28±0.65
肺 16.09±2.56 11.58±2.11 6.40±0.50 2.42±0.25
心脏 8.13±0.77 8.34±0.86 6.87±0.53 4.71±0.31
血液 0.41±0.05 0.32±0.05 0.17±0.00 0.07±0.00
膀胱 0.73±0.33 0.87±0.36 0.84±0.08 0.99±0.30
胃 0.58±0.19 0.64±0.11 0.47±0.05 0.72±0.24
胃肠道 1.08±0.08 1.36±0.22 1.78±0.04 2.93±0.39
脑 0.35±0.03 0.23±0.02 0.12±0.00 0.07±0.00
嗅球 0.63±0.09 0.46±0.11 0.36±0.05 0.25±0.03
甲状腺 8.87±1.06 9.15±0.87 18.30±1.00 7.41±0.68
胰脏 2.01±0.26 1.97±0.32 1.20±0.19 0.57±0.10
胸腺 0.78±0.20 0.80±0.06 0.88±0.07 1.02±0.06
肾上腺 10.03±1.11 13.21±1.16 11.24±2.03 13.51±0.61
睾丸 0.31±0.03 0.31±0.03 0.32±0.01 0.42±0.06
*结果对18F的衰退进行校正
表4：PBR146＊在大鼠中的生物分布。结果为均数±SD百分比注射剂量/克(％ID/克)，n＝4只大鼠+。
15分钟 30分钟 60分钟 4小时
肝 1.08±0.05 0.98±0.21 0.69±0.26 0.38±0.09
脾 5.49±0.90 5.53±0.36 5.14±0.38 3.61±0.19
肾 5.53±1.20 4.91±0.21 4.70±0.24 3.23±0.26
肌肉 1.10±0.15 0.82±0.13 0.67±0.04 0.31±0.06
皮肤 0.53±0.11 0.55±0.05 0.67±0.06 0.71±0.07
骨 1.06±0.17 1.46±0.27 2.07±0.27 4.12±0.23
肺 20.42±4.32 12.36±1.28 7.12±0.95 3.25±0.21
心脏 8.99±0.69 9.05±0.51 8.57±1.01 5.76±0.92
血液 0.3 8±0.08 0.26±0.03 0.18±0.02 0.10±0.01
膀胱 0.63±0.14 0.71±0.22 0.89±0.25 1.26±0.16
胃 0.69±0.12 1.03±0.16 1.27±0.45 0.34±0.04
胃肠道 1.05±0.13 1.25±0.09 1.51±0.21 1.54±0.11
脑 0.27±0.03 0.15±0.02 0.12±0.01 0.08±0.01
嗅球 0.41±0.10 0.45±0.07 0.25±0.06 0.31±0.08
甲状腺 7.71±2.92 7.69±2.21 13.37±0.46 10.68±1.44
胰脏 2.20±0.68 1.59±0.10 1.41±0.22 0.77±0.16
胸腺 0.80±0.07 0.84±0.11 0.96±0.17 1.35±0.15
肾上腺 8.05±0.66 7.94±1.52 11.02±1.88 12.21±1.56
睾丸 0.269±0.022 0.285±0.024 0.319±0.028 0.426±0.043
+结果对18F的衰退进行校正
表5：PBR147＊在SD大鼠中的生物分布。结果为均数±SD百分比注射剂量/克(％ID/克)，n＝4只大鼠о。
15分钟 30分钟 60分钟 4小时
肝 1.88±0.16 1.37±0.38 1.08±0.14 0.57±0.02
脾 8.07±1.11 7.25±1.13 6.98±0.29 4.79±0.31
肾 4.75±0.75 3.82±0.45 3.68±0.28 3.26±0.16
肌肉 0.78±0.09 0.64±0.19 0.55±0.11 0.44±0.04
皮肤 0.45±0.03 0.51±0.06 0.49±0.06 0.57±0.04
骨 0.94±0.05 1.18±0.08 1.49±0.16 2.56±0.03
肺 26.34±3.04 18.00±2.29 11.36±0.97 5.62±0.24
心脏 6.53±0.38 5.69±0.42 5.82±0.24 6.09±0.54
血液 0.63±0.08 0.34±0.06 0.23±0.03 0.13±0.01
膀胱 0.61±0.15 0.58±0.05 0.58±0.12 0.80±0.05
胃 0.41±0.12 0.40±0.06 0.64±0.27 0.83±0.17
胃肠道 0.98±0.15 1.14±0.04 1.44±0.29 2.71±0.10
脑 0.43±0.05 0.26±0.04 0.16±0.01 0.09±0.01
嗅球 0.58±0.09 0.48±0.09 0.27±0.03 0.24±0.09
甲状腺 7.23±1.35 7.43±1.00 8.17±1.71 6.44±0.45
胰脏 2.12±0.16 1.88±0.24 1.66±0.13 0.95±0.14
胸腺 0.76±0.12 0.63±0.11 0.69±0.08 0.81±0.08
肾上腺 7.59±1.30 8.47±1.46 8.45±0.84 9.30±0.55
睾丸 0.23±0.02 0.21±0.02 0.22±0.01 0.28±0.02
о结果对18F的衰退进行校正
表6：PBR099＊在SD大鼠中的生物分布。结果为均数±SD百分比注射剂量/克(％ID/克)。
15分钟 30分钟 60分钟 4小时
肝 0.63±0.06 0.54±0.18 0.40±0.05 0.29±0.04
脾 4.60±0.29 4.71±0.61 4.51±0.70 2.88±0.56
肾 3.85±0.24 3.62±0.53 3.53±0.24 2.41±0.40
肌肉 0.65±0.14 0.55±0.03 0.43±0.02 0.30±0.05
皮肤 0.35±0.04 0.49±0.02 0.48±0.04 0.65±0.05
骨 0.64±0.03 0.70±0.02 0.79±0.03 1.07±0.05
肺 14.55±1.35 8.82±0.53 5.66±0.56 2.80±0.51
心脏 5.86±0.44 5.59±0.26 6.45±0.43 4.29±0.86
血液 0.23±0.03 0.16± 0.01 0.14±0.01 0.16±0.01
膀胱 0.46±0.18 0.42±0.08 0.72±0.17 0.80±0.11
胃 0.45±0.18 0.32±0.04 0.41±0.09 0.79±0.16
胃肠道 0.83±0.09 0.90±0.03 1.31±0.08 1.90±0.09
脑 0.21±0.01 0.14±0.01 0.13±0.02 0.15±0.01
嗅球 0.35±0.03 0.28±0.03 0.29±0.03 0.31±0.05
甲状腺 6.94±1.04 7.99±1.83 9.90±3.67 7.97±1.37
胰脏 1.70±0.13 1.33±0.16 1.08±0.19 0.56±0.09
胸腺 0.62±0.17 0.66±0.14 0.77±0.12 0.91±0.05
肾上腺 5.64±0.53 6.56±1.20 7.82±1.73 9.69±1.49
睾丸 0.184±0.006 0.209±0.007 0.266±0.019 0.349±0.011
体外结合研究
通过一式三份，0.1毫升稀释的肾膜制品(200微克)，在4℃培养1小时，用化合物的7个浓度(10-5至10-10M)和[3H]-PK11195(2nM)在终体积0.5毫升测定对外周苯二氮卓结合位点选择性的化合物的抑制常数(IC50)。用PK11195(10μM)测定非特异性结合。
相似地，通过一式三份，0.1毫升稀释的脑皮层膜制品(200微克)，在25℃培养45分钟，用化合物的7个浓度(10-5至10-10M)和[3H]-氟马西尼(2nM)在终体积0.5毫升测定针对中枢苯二氮卓受体的化合物的IC50。用氟马西尼(20μM)测定非特异性结合。在两个实验中，通过华特们GF/B玻璃纤维快速过滤来终止培养。用5毫升冰冷的50mM Tris/HCl在pH 7.4快速冲洗过滤器3次。β-闪烁计数器(Packard)对过滤器计数以测定结合放射性的量。使用Kell 6软件计算用于外周苯二氮卓结合位点和中枢苯二氮卓受体的化合物的IC50。这些结果显示在表7中。
表7：所有化合物对PBR和CBR的结合力
| 化合物 | PBRIC50(nM) | CBRIC50(nM) | LogPHPLC |
| PBR099 | 14.95 | ＞5000 | 2.54±0.08 |
| PBR102 | 13.2 | 1560 | 2.70±0.09 |
| PBR103 | 51.3 | 1843.6 | 3.44±0.11 |
| PBR104 | 575.2 | 1635.5 | 2.45±0.08 |
| PBR105 | 674.9 | 1759.9 | 2.04±0.06 |
| PBR106 | 169.6 | 547.7 | 2.05±0.07 |
| PBR107 | 54.8 | 1393.6 | 2.34±0.07 |
| PBR110 | 14.1 | 2735.7 | 2.74±0.09 |
| PBR111 | 7.5 | 1588.1 | 3.20±0.10 |
| PBR 120 | 35 | 941.6 | 3.53±0.11 |
| PBR 130 | 20 | 50％10-5M＞5000 | 3.43±0.10 |
| PBR 132 | 38 | 343.2 | 3.60±0.11 |
| PBR 133 | 32 | 18.8 | 2.35±0.07 |
| PBR 136 | 17.6 | 588.1 | 2.99±0.09 |
| PBR 139 | 800 | 2616.7 | 4.23±0.13 |
| PBR 143 | 6.4 | 50％10-5M | 3.85±0.12 |
| PBR 146 | 10.5 | 800050％10-5M | 3.16±0.10 |
| PBR 147 | 7.4 | 4087.3 | 4.31±0.13 |
| PBR 149 | 4.7 | 357.0 | 3.57±0.11 |
实施例
现在更详细的描述本发明，关于下列实施例，仅是为了说明的目的。这些实施例仅是为了解释本发明且不应理解为限制整个说明书公开内容的一般性。
对比实施例
制备化合物1至4以评价用2-氟取代基代替2-碘取代基的选择性的影响。从IC50值可以看出，当2-氟取代基代替2-碘取代基时，对外周苯二氮卓受体的选择性降低。上面的结果令人惊奇的显示WO 99/51594公开化合物的碘取代基被氟取代基取代导致化合物对中枢苯二氮卓受体具有选择性，而对外周苯二氮卓受体没有选择性。意外地，从苯环去除碘取代基且连接氟取代的烷氧基导致含氟化合物保留对外周苯二氮卓受体的选择性，因此它们用于PET成像，还用于治疗以外周苯二氮卓受体密度异常为特征的疾病。
实施例1-前体溴苯乙酮的制备
将溴(2.52克，15.75毫摩尔)的四氯化碳溶液(10毫升)在1小时以上搅拌下加至包含1滴浓缩HBr的N，N-二乙基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酰胺(3.945克，15.0毫摩尔)的四氯化碳冰冷溶液(50毫升)。进一步在此温度下持续搅拌2小时，然后在室温下搅拌30分钟。蒸去淡黄色溶液，并用乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)搅拌残余物。小心加入固体碳酸氢钠以中和氢溴酸，分离有机相，洗涤(盐水，3×10毫升)，干燥(Na2SO4)，并蒸发得到粗溴酮，3-溴-N，N-二乙基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酰胺，无色油状物(5.15克)。
实施例2-吡啶-基(-based)溴苯乙酮的制备
在一反应容器中，将2-氯-5-乙酰吡啶(1.55克，10毫摩尔)溶解在45％HBr的醋酸溶液(30毫升)中，并在冰-水浴上搅拌20分钟以形成暗棕色溶液。在分开的反应容器中，将溴(1.61克，10毫摩尔)加至HBr的醋酸溶液(45％)(6毫升)中，并将所得溶液加至第一反应容器。将合并的反应混合物在冰-水浴上搅拌1小时。之后，将无色二乙基醚加至反应溶液中，导致反应发生沉淀。加入二乙基醚直至没有进一步的沉淀生成(～60毫升)。过滤收集固体，并用冷的二乙基醚洗涤(经钠干燥)，得到浅黄色粉末2-溴-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮的HBr盐(2.44克，77％)。
实施例3-方法A1-缩合1
将2-溴-4’-甲氧基苯乙酮(1.4克，6.13毫摩尔)，2-氨基-3，5-二氯吡啶(1.0克，6.13毫摩尔)混合物在无水乙醇(15毫升)中加热至回流。2小时后，将NaHCO3(309毫克，3.68毫摩尔)缓慢加至暗褐色溶液中。反应混合物持续再回流15小时，然后缓慢加入另一部分NaHCO3(206毫克，2.45毫摩尔)。15分钟后，将反应冷却，并在冰箱中保留20小时。过滤收集所得沉淀，用冷乙醇洗涤，接着用水洗涤。然后固体在热乙醇中煮沸10分钟，之后冷却至室温，然后过滤收集得到6，8-二氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶，米色结晶(1.34克，75％)。
实施例4-方法A2-浓缩2
将3-溴-N，N-二乙基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酰胺(60％)，3-溴-4-(3-溴-4-甲氧基苯基)-N，N-二乙基-4-氧代丁酰胺(20％)和N，N-二乙基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酰胺(20％)(总重4克)在干燥DMF(10毫升)中超过5小时分批于110℃搅拌加至3，5-二氯-2-氨基吡啶(1.63克，10.0毫摩尔)的DMF溶液中；在此温度持续加热6小时，然后在100℃加热15小时。用乙酸乙酯(75毫升)稀释冷却的混合物，洗涤(水，3×20毫升；10％酒石酸水溶液，20毫升；2％NaHCO3水溶液，10毫升；水，2×10毫升；盐水，2×10毫升)，干燥(Na2SO4)，并通过短硅胶柱(大约，4克)用乙酸乙酯(30毫升)持续洗脱。蒸去溶剂得到红棕色焦油，其通过制备HPLC纯化，AlltechAlltima C18，10μ，250×22毫米柱，用80％乙腈和20％碳酸氢铵(20mM)以10毫升/分钟洗脱。主要产物，在11.0分钟洗脱，从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到白色针状结晶2-(6，8-二氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺(465毫克，9.54％全部)。次要产物，在13.8分钟洗脱，从相同溶剂中得到白色绵状针晶2-(2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-6，8-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺(209毫克，3.59％)。
实施例5-方法B-UGI反应
将2-氨基-5-氯吡啶(200毫克，1.56毫摩尔)，4-溴苯甲醛(346毫克，1.87毫摩尔)和三氟甲烷磺酸钪(III)(38毫克，0.078毫摩尔)的混合物溶解在甲醇-二氯甲烷(1∶3，3毫升)中。在室温搅拌30分钟后，加入异氰基乙酸乙酯(212毫克，1.87毫摩尔)，并将反应在室温持续搅拌72小时。之后，用DCM(10毫升)稀释反应混合物，然后用水洗涤。用DCM(2×10毫升)萃取水相，然后将合并的有机萃取液用亚硫酸氢钠(2M，25毫升)溶液搅拌10分钟，之后分离有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，并将滤液在真空下浓缩得到黄色油状物。该黄色油状物从加入己烷的热乙酸乙酯中结晶。过滤收集黄色的结晶，得到乙基2-(2-(4-溴苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)醋酸(411毫克，65％)。
实施例6-方法C1
步骤1、在搅拌下将二甲胺(40％，11.8毫升，1.2当量)水溶液缓慢加至2-(3-溴苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶(1.93克，6.3毫摩尔)的醋酸(25毫升)溶液中。温度升高且形成沉淀。然后加入甲醛水溶液(37％，4.7毫升)，混合物在55-60℃搅拌20小时。冷却后，浓缩溶剂，并将棕色残余物溶解在水(10毫升)和氯仿(20毫升)的混合液中，然后缓慢加入2.5M NaOH水溶液，搅拌直至pH为12。分离氯仿层，水相进一步用氯仿(10毫升+2×5毫升)萃取。然后合并的氯仿溶液用2N HCl(3×10毫升)萃取。用NaOH碱化萃取液至pH 12。形成黄色树胶状固体。将该固体重溶解在EtOH中，并从乙醇/水重结晶得到(2-(3-溴苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N二甲基甲胺，米色结晶固体(1.36克，60％)。
步骤2、将步骤1的产物[(2-(3-溴苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二甲基甲胺(1.3克，3.6毫摩尔)1溶解在苯(15毫升)中，并加入碘甲烷(0.8毫升(1.8克)，13毫摩尔)。将反应在无光下搅拌18小时。白色固体沉淀析出，过滤收集，并用苯洗涤得到三甲基碘化铵盐(0.8克)。
步骤3、将步骤2得到的三甲基碘化铵(0.51克，1.1毫摩尔)溶解在EtOH/H2O(1/1，10毫升)中，加入KCN(0.50克，7.8毫摩尔)形成混悬液。将混合物加热至回流24小时。冷却后，用N2吹混悬液1小时，然后蒸发除去EtOH。加入水(10毫升)，过滤所得棕色固体并收集。在干燥器干燥固体得到乙酰胺2-(2-(3-溴苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺，浅黄色固体(0.4克)。
步骤4、将步骤3得到的乙酰胺(0.4克)加至浓缩HCl(6毫升)和醋酸(6毫升)的溶液中。将混悬液加热回流过夜，冷却后形成米色沉淀。然后蒸发混合物至干燥，加入水(10毫升)和10％NaOH(5毫升)。将所得溶液在80℃加热40分钟，然后过滤。冷却棕色滤液，用浓缩HCl酸化至pH 4以沉淀水解产物2-(2-(3-溴苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)醋酸，奶油色固体(0.24克，60％)。
实施例7-方法C2
步骤1、2和3与上面方法C1所述的相同，但是步骤4中的水解有改变。代替使用HCl/醋酸，将HBr(48％，200毫升)和醋酸(100毫升)加至酰胺，例如2-(6-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺(9.96克，0.031摩尔)。将反应混合物加热回流48小时，冷却后形成白色沉淀物。过滤收集所得结晶固体，并用水洗涤，得到酸2-(6-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)醋酸的氢溴酸盐(10.8克，HBr盐，89％)。
实施例8-方法C3-逆酰胺反应
将浓硫酸(18微升)滴加至剧烈搅拌的(6-氯-2-(6-氯吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶)(40毫克，0.15毫摩尔)，N-羟基苯甲酰胺(22.7毫克，0.15毫摩尔)和醋酸(1.0毫升)的混合物中。然后将浑浊的溶液在油浴110℃加热12小时，冷却，用乙酸乙酯(15毫升)稀释，并用过量的醋酸钠溶液(2.5％)洗涤。用水(2×3毫升)和饱和盐水(2毫升)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发得到油状残余物，该残余物用制备HPLC分离，Alltech Alltima柱(250×22毫米，10μ)，在10毫升/分钟用50％乙腈和50％碳酸氢铵(20mM)洗脱。在14.8分钟洗脱的产物为N-((6-氯-2-(6-羟基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺，从氯仿/乙醇中结晶得到好的白色针晶(8.2毫克，14.3％产率)。在16.9分钟洗脱的产物为N-((6-氯-2-(6-氯吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(10.2毫克，17.0％)，从乙酸乙酯/己烷中结晶得到白色针晶。
实施例9-方法D1-使用EDCI偶合(缩合)
搅拌下，将二异丙基乙胺(620微升，3.6毫摩尔)加至(2-(6，8-二氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)醋酸)(702毫克，2.0毫摩尔)，N-甲基苯胺(260微升，2.4毫摩尔)和HOBT(270毫克，2.0毫摩尔)的干燥DMF(6毫升)的混合物中。当所有固体溶解后，加入EDCI(500毫克，2.6毫摩尔)。四天后，搅拌下缓慢加入醋酸(350微升，6毫摩尔)和水(大约15毫升)。将混合物冷却至5℃持续3小时，之后过滤收集所得沉淀物，从氯仿/乙醇中重结晶，得到2-(6，8-二氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺(842毫克，95.6％产率)，白色绵状针晶。
例外
搅拌下，将二异丙基乙胺(2.09毫升，12.0毫摩尔)加至(2-(6-氯-2-(4-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)醋酸)(氢溴酸，1.1505克，3.0毫摩尔)，二乙胺(372微升，3.6毫摩尔)和HOBT(405毫克，3.0毫摩尔)的干燥DMF(8毫升)的混合物中。当所有固体溶解后，加入EDCI(748毫克，3.9毫摩尔)。18小时后，搅拌下缓慢加入醋酸(500微升)和水(50毫升)。混合物冷却至5℃持续6小时后，用水彻底洗涤收集到的固体产物并干燥。包含从羧酸和苯酚部分缩合形成的二聚体和三聚体的粗产物(901毫克)用干燥DMF(3毫升)和二乙胺(0.5毫升)在大约100℃于密封容器中搅拌2小时。进一步加热，移走盖子，直至所有固体溶解且蒸去大部分过量的二乙胺。快速加入乙酸乙酯(10毫升)，接着将产物结晶。4小时后在5℃收集结晶，用小体积的冷乙酸乙酯洗涤，干燥得到2-(6-氯-2-(4-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺(816毫克，76.1％产率)，白色绵状针晶。
实施例10-方法D2-使用CDI偶合(缩合)
在室温搅拌2-(6，8-二氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)醋酸(176毫克，0.50毫摩尔)，羰基二咪唑(122毫克，0.75毫摩尔)和干燥DMF(1.5毫升)的混合物，持续6小时。之后，加入3-氨基-2-氯吡啶(71毫克，0.55毫摩尔)，并将反应混合物在85℃(油浴温度)加热16小时。将水(大约10毫升)剧烈搅拌下缓慢加至冷的混合物中，沉淀出紫红色固体的产物，2小时后收集该产物，用水洗涤，从乙醇中重结晶得到2-(6，8-二氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-N-甲基乙酰胺(145.4毫克，63.0％)，淡粉红色绵状针晶。
实施例11-方法E1-水解1
搅拌下，将氢氧化钠(0.40克，10毫摩尔)的水(10毫升)溶液加至甲基2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)醋酸(1.45克，4.0毫摩尔)的甲醇(40毫升)混合物中。混合物在沸腾回流1小时。蒸馏出大部分甲醇(于大气压下)至终体积大约20毫升。缓慢冷却溶液，快速加入醋酸(1毫升)，不扰动放置混合物至结晶出产物。置于冰箱过夜后收集产物，用冷的1∶1甲醇/水洗涤，干燥，得到2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)醋酸(1.371克，98.4％)，白色絮片。
实施例12-方法E2-水解2
将碳酸铯(276毫克，0.76毫摩尔)的水(1毫升)溶液缓慢加至2-(2-(4-(4-乙酰氧基丁氧基)苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺(180毫克，0.38毫摩尔)的MeOH(3毫升)溶液。在环境温度搅拌2天后，观测到沉淀物，过滤收集。过滤收集固体并用水洗涤。然后从热乙酸乙酯和己烷中重结晶固体，得到2-(2-(4-(4-羟基丁氧基)苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺，无色结晶(146毫克，90％)。
实施例13-方法F-酯化
搅拌下，将浓硫酸(1.5毫升)加入甲醇(50毫升)中，接着加入2-(6-氯-2-(4-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)醋酸(氢溴酸，1.918克，5.0毫摩尔)。在50℃加热混合物1.25小时，冷却至室温，加入原甲酸三甲酯(530毫克，5.0毫摩尔)。第二天，将化合物缓慢倒入剧烈搅拌下的乙酸乙酯(400毫升)，水(100毫升)和碳酸氢钠(6.0克)的混合物中。洗涤分离的有机层(水，2×50毫升；5％碳酸钠水溶液；10毫升；水，2×50毫升；盐水，25毫升)，干燥(Na2SO4)，并浓缩(旋转蒸发仪)直至形成优良的结晶(残余大约20毫升)。然后缓慢加入己烷(20毫升)。2小时后收集所得的产物，用乙酸乙酯/己烷(1∶1，20毫升)洗涤，并干燥得到甲基2-(6-氯-2-(4-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)醋酸(1.4673克，92.7％)，白色针晶。
实施例14-方法G-苯酚的烷基化
将2-(6-氯-2-(4-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺(71.5毫克，0.2毫摩尔)，2-溴乙基甲基醚(55.6毫克，38微升，0.4毫摩尔)，碳酸钾(83毫克，0.6毫摩尔)，碘化钾(5毫克)，四丁基碘化铵(1.4毫克)和干燥DMF(1毫升)的混合物剧烈搅拌2天。用乙酸乙酯(15毫升)稀释混合物，洗涤(水，4×3毫升；盐水；3毫升)，干燥(Na2SO4)并蒸发。从乙酸乙酯/己烷中重结晶所得残余物，得到2-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺(76毫克，91.5％产率)，淡黄色絮片。
实施例15-方法H-烷基醇的氟化
搅拌下，将二异丙基乙胺(210微升，1.2毫摩尔)，全氟-1-丁基磺酰氟(69微升，0.40毫摩尔)和三乙胺三氢氟酸盐(67微升，0.40毫摩尔)加至2-(2-(4-(3-羟基丙氧基)苯基)-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺(82毫克，0.20毫摩尔)和干燥乙腈(0.80毫升)的混合物中。将混合物加热至40℃持续30分钟，然后室温过夜。除去挥发物，洗涤(水，3×3毫升，10％酒石酸水溶液，3毫升；水，2×3毫升；盐水，3毫升)残余油状物的乙酸乙酯(10毫升)溶液，干燥(Na2SO4)并蒸发。残余物用制备HPLC纯化，Alltech Alltima C18250×22毫米柱，在10毫升/分钟用70％乙腈30％水+0.1％TFA洗脱。收集于15.4分钟的峰，浓缩并从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到2-(2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺(48.6毫克，59.0％)，碎块状针晶。
实施例16-方法I-脱甲基
在N2气流下，乙醇/液氮浴中(大约-70℃)冷却搅拌的(N，N-二乙基-2-(2-(4-甲氧基苯基)-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)乙酰胺)(732毫克，2.0毫摩尔)和四丁基碘化铵(812毫克，2.2毫摩尔)的干燥二氯甲烷(10毫升)溶液。然后用注射器在剧烈搅拌下超过5分钟滴加三氯化硼的己烷(1.0M，9.0毫升，9.0毫摩尔)溶液。5分钟后，乙醇/N2浴替换成冰，持续搅拌2.5小时。小心加入冰和水(总共大约30毫升)熄灭反应，搅拌混合物直至所有固体已经分散(大约1小时)。用水(50毫升)、氯仿(50毫升)和乙醇(5毫升)剧烈震摇半固体块；加入少量固体碳酸氢钠以中和硼化合物水解产生的酸，当在过量碳酸氢盐存在下混合物不再为紫色时，中和结束。分离有机层，用更多氯仿(2×20毫升)萃取水相。用稀释的盐水(50毫升)洗涤合并的有机溶液，干燥(Na2SO4)，蒸发得到品状半固体，用乙腈(4毫升)浆化，过滤结晶，用最小体积的冷乙腈洗涤，干燥得到N，N-二乙基-2-(2-(4-羟基苯基)-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)乙酰胺(620毫克，88.1％产率)，白色针晶。
实施例17-方法J-卤哒嗪的氟化
将2-(2-(4-叔丁基苯基)-6-溴咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺(66.5毫克，0.15毫摩尔)，氟化钾(87毫克，1.50毫摩尔)二甲基亚砜(0.60毫升)和甲苯(1.5毫升)的混合物在4毫升容器中搅拌，缓慢加热至170℃(油浴温度)以蒸去甲苯和除去水。用N2充满容器，密封，在165-170℃保持7小时。用乙酸乙酯(3毫升)稀释冷的混合物，洗涤(水，3×1毫升；盐水，1毫升)，干燥(Na2SO4)和蒸发。半晶体残余物用制备HPLC纯化，Alltech Alltima C18 250×22毫米柱，在20毫升/分钟用80％乙腈20％水+0.1％TFA洗脱。收集7.4分钟的峰，浓缩，从乙酸乙酯/己烷重结晶所得的固体，得到38.5毫克的2-(2-(4-叔丁基苯基)-6-氟咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺(67.2％)，无色片晶。
实施例18-形成烷基氟化物的放射合成
[18F]氟化物，以H18F的形式，从18O(p，n)18F核反应通过轰击18O-富集水靶标产生。将[18F]氟化物水溶液加至含干燥乙腈(1毫升)、Kryptofix 2.2.2(5毫克，13.3微摩尔)和碳酸钾(2毫克，14.5微摩尔)的2.5毫升淡黄色样品瓶中。在氮气流下于90℃真空减压蒸去溶剂。然后，通过进一步加入乙腈(2×1毫升)重复进行两次共沸干燥。将甲苯磺酸酯前体2-(2-(4-(2-甲苯磺酰基乙氧基)苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺(2毫克，3.6微摩尔)溶解在乙腈(1毫升)中，加入干燥K222.K2CO3.KF复合物。在90℃持续搅拌和加热大约10至15分钟，然后用流动相稀释反应混合物，并经反相HPLC纯化，Alltech Alltima，C18，10μ，250×22毫米柱，在10毫升/分钟用45％乙腈，55％水(含0.1％TFA)洗脱。收集13至14分钟的放射峰，真空干燥，然后在盐水中配制用于生物评价，通常是每只大鼠25μCi/100微升的盐水溶液用于生物分布研究。
实施例19-各种化合物的鉴定
提供方案1至4所述的常规过程，利用方法A-J，合成和鉴定下列化合物。
PBR098
N，N-二乙基-2-(2-(4-羟基苯基)-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)乙酰胺
熔点(m.p.)：234-235℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.02(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，2.48(s，3H，CH3)，2.69(s，3H，CH3)，3.28(q，J＝7.0Hz，1H，NCH2)，3.52(q，J＝7.0Hz，1H，NCH2)，3.82(s，2H，CH2)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH)，6.83(s，1H，ArCH)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH)，9.63(br s，1H，OH)。
MS：ES(+ve)m/z 353(M+1)。
元素分析：计算值C20H24N4O2，C＝68.16；H＝6.86；N＝15.90。实际值C＝67.97，H＝6.95.N＝15.85。
PBR099
2-(2-(2-(2-氟乙氧基)苯基)-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：148℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.02(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，2.48(s，3H，CH3)，2.69(s，3H，CH3)，3.28(q，J＝7.0Hz，1H，NCH2)，3.52(q，J＝7.0Hz，1H，NCH2)，3.83(s，2H，CH2)，4.29(dm J＝30.1Hz，2H，OCH2)，4.76(dm，J＝47.6Hz，2H，CH2F)，6.84(s，1H，ArCH)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH)。
13C NMR(100MHz，DMSO)δ13.1(CH3)，14.2(CH3)，16.3(CH3)，24.2(CH3)，27.5(CH2)，39.81(NCH-2)，41.6(NCH2)，67.1(d，J＝18.9Hz，OCH2)，82.1(d，J＝66.0Hz，CH2F)，100.6(C)，108.3(ArCH)，114.5(ArCH)，126.3(C)，129.3(ArCH)，144.5(C)，147.2(C)，153.4(C)，157.3(C)，158.3(C)，169.0(CO)。
元素分析：计算值C22H27FN4O2，C＝66.31；H＝6.83；N＝14.06。实际值C＝66.47，H＝6.89，N＝14.17。
PBR101
2-(6-氯-2-(4-羟基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO)，δ1.06(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.32(q，J＝7.1Hz，2H，NCH2)，3.44(q，J＝7.1Hz，2H，NCH2)，4.18(s，2H，CH2)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH)，7.26(dd，J＝9.4，1.8Hz，1H，ArCH)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH)，7.57(d，J＝9.4Hz，1H，ArCH)，8.49(d，J 1.8Hz，1H，ArCH)，9.61(br s，1H，OH)。
13C NMR(100MHz，DMSO)δ13.0(CH3)，14.11(CH3)，28.7(CH2)，39.9(NCH2)，41.6(NCH2)，115.4(ArCH)，116.1(C)，117.0(ArCH)，118.3(C)，122.9(ArCH)，124.5(ArCH)，125.0(C)，129.1(ArCH)，142.1(C)，143.9(C)，157.2(C)，167.1(CO)。
MS：ES(+ve)m/z 358(M+1)。
PBR102
2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：142℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)，δ1.06(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，3.34(q，J＝7.0Hz，2H，NCH2)，3.46(q，J＝7.0Hz，2H，NCH2)，4.22(s，2H，CH2)，4.30(dm，J＝30.1Hz，2H，OCH2)，4.78(dm，J＝47.6Hz，2H，CH2F)，7.08(d，J＝9.1Hz，2H，ArCH)，7.29(dd，J＝9.4，2.0Hz，1H，ArCH)，7.55(d，J＝9.1Hz，2H，ArCH)，7.62(d，J＝9.4Hz，1H，ArCH)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H，ArCH)。
13C NMR(100MHz，DMSO)δ13.0(CH3)，14.1(CH3)，28.7(CH2)，39.9(NCH2)，41.7(NCH2)，67.1(d，J＝18.8Hz，OCH2)，82.3(d，J＝166.8Hz，CH2F)，114.7(ArCH)，116.5(C)，117.1(ArCH)，118.4(C)，123.0(ArCH)，124.7(ArCH)，127.0(C)，129.0(ArCH)，142.2(C)，143.3(C)，157.9(C)，167.0(CO)。
MS：ES(+ve)m/z404(M+1)，442(M+K)。
元素分析：计算值C21H23ClFN3O2，C＝62.45；H＝5.74；N＝10.40。实际值C＝62.51，H＝5.79，N＝10.43。
PBR103
2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二丙基乙酰胺
熔点：158-160℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.81(t，J＝7.3Hz，3H，CH3)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H，CH3)，1.5(m，2H，CH2)，1.6(m 2H，CH2)，3.25(m，2H，NCH2)，3.32(m，2H，NCH2)，4.23(s，2H，CH2)，4.29(dm，J＝30.1Hz，2H，OCH2)，4.76(dm，J＝47.9Hz，2H，CH2F)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H，ArCH)，7.29(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H，ArCH)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H，ArCH)，7.61(d，J＝9.6Hz，1H，ArCH)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H，ArCH)。
13C NMR(100MHz，DMSO)，δ11.0(CH3)，11.2(CH3)，20.5(CH2)，21.6(CH2)，28.8(CH2)，47.1(NCH2)，49.0(NCH2)，67.1(d，J＝19Hz，OCH2)，82.3(d，J＝165.7Hz，CH2F)，114.6(ArCH2)，116.4(C)，117.1(ArCH)，118.4(C)，123.0(ArCH)，124.7(ArCH)，127.0(C)，129.1(ArCH)，142.2(C)，143.3(C)，157.9(C)，167.5(CO)。
MS：ES(+ve)m/z 432(M+1)。
元素分析：计算值C23H27ClFN3O2；C＝63.96，H＝6.30，N＝9.73。实际值C＝64.15，H＝6.36，N＝9.78。
PBR104
2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮
熔点：150-152℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.84(m，2H，CH2)，1.95(m，2H，CH2)，3.36(t，J＝6.7Hz，2H，NCH2)，3.58(t，J＝6.7Hz，2H，NCH2)，4.15(s，2H，CH2)，4.29(dm，J＝30.1Hz，2H，OCH2)，4.77(dm，J＝47.9Hz，2H，CH2F)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H，ArCH)，7.29(dd，J＝9.4，2.0Hz，1H，ArCH)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H，ArCH)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H，ArCH)，8.55(d，J＝2.0Hz，1H，ArCH)。
13C NMR(100MHz，DMSO)δ24.0(CH2)，25.7(CH2)，29.9(CH2)，45.7(NCH2)，46.1(NCH2)，67.1(d，J＝19.0Hz，OCH2)，82.3(d，J＝165.7Hz，CH2F)，114.7(ArCH)，116.1(C)，117.1(ArCH)，118.5(C)，123.1(ArCH)，124.8(ArCH)，127.0(C)，129.1(ArCH)，142.2(C)，143.5(C)，157.8(C)，166.1(CO)。
MS：ES(+ve)m/z 402(M+1)。
元素分析：计算值C21H21ClFN3O2；C＝62.76；H＝5.27；N＝10.46。实际值C＝63.02，H＝5.38，N＝10.41。
PBR105
2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二甲基乙酰胺
熔点：194-196℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)，δ2.90(s，3H，CH3)，3.13(s，3H，CH3)，4.21(s，2H，CH2)，4.29(dm，J＝30.1Hz，2H，OCH2)，4.76(dm，J＝47.9Hz，2H，CH2F)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH)，7.28(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H，ArCH)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH)，7.61(d，J＝9.6Hz，1H，ArCH)，8.54(d，J＝2.0Hz，1H，ArCH)。
13C NMR(100MHz，DMSO)，δ28.9(CH2)，35.3(NCH3)，37.0(NCH3)，66.1(d，J＝19.0Hz，OCH2)，82.3(d，J＝165.7Hz，CH2F)，114.7(ArCH)，116.3(C)，117.1(ArCH)，118.5(C)，123.0(ArCH)，124.7(ArCH)，127.0(C)，129.0(ArCH)，142.2(C)，143.5(C)，157.8(C)，167.9(CO)。
MS：ES(+ve)m/z376(M+1)。
元素分析：计算值C19H19ClFN3O2；C＝60.72；H＝5.10；N＝11.18。实际值C＝60.60，H＝5.09，N＝11.15
PBR106
2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺
熔点：255℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.65(d，J＝4.7Hz，3H，NCH3)，3.99(s，2H，CH2)，4.30(dm，J＝30.1Hz，2H，OCH2)，4.77(dm，J＝47.6Hz，2H，CH2F)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H，ArCH)，7.29(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H，ArCH)，7.62(d，J＝9.6Hz，1H，ArCH)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H，ArCH)，8.21(q，J＝4.7Hz，1H，NH)，8.61(d，J＝2.0Hz，1H，ArCH)。
13C NMR(100MHz，DMSO)δ25.8(CH3)，30.7(CH2)，67.1(d，J＝19.2Hz，OCH2)，82.3(d，J＝165.8Hz，CH2F)，114.6(ArCH)，115.8(C)，117.2(ArCH)，118.6(C)，122.9(ArCH)，124.9(ArCH)，126.9(C)，129.1(ArCH)，142.2(C)，143.4(C)，157.9(C)，168.6(CO)。
MS：ES(+ve)m/z 362(M+1).
元素分析：计算值C18H17ClFN3O2；C＝59.76；H＝4.74；N＝11.61。实际值C＝59.85，H＝4.77，N＝11.67。
PBR107
2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-6-氯咪唑并[12-a]吡啶-3-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺
熔点：117-118℃。
在NMR中观测到两个旋转异构体。
1H NMR(400MHz，DMSO)，δ1.06(t，J＝7.0Hz，1.5H，CH3)，1.17(t，J＝7.0Hz，1.5H，CH3)，2.87(s，1.5H，NCH3)，3.10(s，1.5H，NCH3)，3.37(q，J＝7.0Hz，1H，NCH2)，3.47(q，J＝7.0Hz，1H，NCH2)，4.19(s，1H，CH2)，4.23(s，1H，CH2)，4.29(dm，J＝29.8Hz，2H，OCH2)，4.76(dm，J＝47.9Hz，2H，CH2F)，7.08(dm，J＝8.8Hz，2H，ArCH)，7.28(dd，J＝9.4，2.0Hz，0.5H，CH)，7.29(dd，J＝9.4，2.0Hz，0.5H，CH)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H，ArCH)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H，ArCH)，7.61(d，J＝9.4Hz，0.5H，CH)，7.61(d，J＝9.4Hz，0.5H，CH)，8.52(d，J＝2.0Hz，0.5H，CH)，8.53(d，J＝2.0Hz，0.5H，CH)。
13C NMR(100MHz，DMSO)，δ12.3，13.3(CH3)，28.5，29.0(CH2)，32.5，34.5(NCH3)，42.0，43.8(NCH2)，67.1(d，J＝19.0Hz，OCH2)，81.3(d，J＝165.6Hz，CH2F)，114.7(ArCH)，116.4(C)，117.1(ArCH)，118.4(C)，123.0(ArCH)，124.7(ArCH)，127.0(C)，129.0(ArCH)，142.2(C)，143.4(C)，157.8(C)，167.4(CO)。
元素分析：计算值C20H21ClFN3O2；C＝61.62；H＝5.43；N＝10.78。实际值C＝61.34，H＝5.48，N＝10.70。
PBR110
2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-异丙基乙酰胺
熔点：205-206℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.11(d，J＝6.7Hz，6H，2x CH3)，3.89(m，1H，NCH)，3.96(s，2H，CH2)，4.29(dm，J＝30.1Hz，2H，OCH2)，4.76(dm，J＝47.6Hz，2H，CH2F)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH)，7.29(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H.，CH)，7.62(d，J＝9.6Hz，1H，CH)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH)，8.29(d，J＝7.9Hz，1H，CH)，8.61(d，J＝2.0Hz，1H，CH)。
13C NMR(100MHz，DMSO)δ22.3(CH3)，30.7(CH2)，40.7(NCH)，67.1(d，J＝19.0Hz，OCH2)，81.3(d，J＝165.6Hz，CH2F)，114.6(ArCH)，116.2(C)，117.2(CH)，118.6(C)，122.8(CH)，124.8(CH)，126.9(C)，129.2(ArCH)，142.1(C)，143.5(C)，157.9(C)，167.1(CO)。
MS：ES(+ve)m/z 390(M+1)。
元素分析：计算值C20H21ClFN3O2，C＝61.62；H＝5.43；N＝10.78。实际值C＝61.75，H＝5.51，N＝10.89。
PBR111
2-(2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：110-114℃
1H NMR(400Hz，CD3CN)δ1.13(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)；1.18(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)；2.20(m，2H，CH2CH2CH2CH2CH2)；3.40(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)；3.44(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)；4.11(s，2H，CH2C＝O)；4.17(t，J＝6.2Hz，2H，OCH2)；4.59-4.75(dt，J＝5.9，47.3Hz，2H，FCH2)；7.05(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)；7.24(dd，J＝2.0，9.5Hz，1H，CH)，7.54(dd，J＝0.8，9.5Hz，1H，CH)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)；8.24(dd，J＝0.8，2.0Hz，1H，CH)。
PBR113
2-(2-(4-(3-羟基丙氧基)苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：119-120℃。
1H NMR(400Hz，DMSO)δ1.08(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，1.23(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，1.90(m，2H，CH2)，3.36(q，J＝6.9Hz，2H，CH2CH3，与H2O峰重叠)，3.45(q，J＝6.9Hz，2H，CH2CH3)，3.58(t，J＝6.1Hz，2H，HOCH2CH2)，4.10(t，J＝6.2Hz，2H，OCH2CH2)，4.22(s，2H，COCH2)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H，ArCH×2)，7.31(dd，J＝1.7，9.5Hz，1H，CH)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H，ArCH×2)，7.62(d，J＝9.5Hz，1H，CH)，8.52(d，J＝1.7Hz，1H，CH)。
PBR114
2-(2-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
1H NMR(400Hz，DMSO)δ1.07(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.34(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，3.45(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，3.73(dt，，J＝4.9，5.3Hz，2H，CH2OH)，4.03(t，J＝5.3Hz，2H，CH2O)，4.20(s，2H，CH2CO)，4.87(t，J＝5.5Hz，1H，OH)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)，7.29(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H，CH)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)，7.61(dd，J＝0.7，9.5Hz，1H，CH)，8.50(dd，J＝0.7，2.0Hz，1H，CH)。
13C NMR(400MHz，DMSO)δ13.06，14.16(CH3)，28.72，39.90，41.68(CH2)，59.57(OHCH2)，69.60(OCH2)，114.62(ArCH×2)，116.41(C)，117.13(CH)，118.43(C)，123.02，124.72(CH)，126.51(C)，129.03(ArCH×2)，142.22，143.47，158.44(C)，167.06(C＝O)。
MS：ES(+ve)m/z 402(M+1)。
PBR115
2-(2-(3-溴苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：154-155℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.10(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.36(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，3.52(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，4.28(s，2H，COCH2)，7.35(dd，J＝1.9，9.5Hz，1H，CH)，7.46(m，1H，ArCH)，7.60(m，1H，ArCH)，7.68(d，J＝9.5Hz，1H，CH)，7.66(m，1H，ArCH，重叠)，7.72(m，1H，ArCH)，8.65(d，J＝1.9Hz，CH)。
13C NMR(400MHz，DMSO)δ13.03，14.14(CH3)，28.49，39.90(CH2)，41.68(COCH2)，119.19，119.65，120.66，123.58，124.91，127.09，128.26，131.68，132.04，132.51，138.24，143.34，144.04(C)，168.60(C＝O)。
MS：ES(+ve)m/z 420，422(M+1)。
PBR117
2-(6-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：138-139℃。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.11(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)；1.28(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)：3.40(q，J＝7.1Hz，2H，NCH2)；3.55(q，J＝7.1Hz，2H，NCH2)；3.84(s，3H，OCH3)；4.17(s，2H，CH2C＝O)；7.03(d，J＝8.9Hz，2H，2×ArCH)；7.15(d，J＝9.4Hz，1H，CH)；7.73(d，J＝8.9Hz，2H，2×ArCH)；7.93(d，J＝9.4Hz，1H，CH)。
MS：ES(+ve)m/z 373(M+1)，395(M+Na)。
PBR118
2-(2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：188℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.07(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)；1.26(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)；3.33(q，J＝7.1Hz，2H，NCH2)；3.57(q，J＝7.1Hz，2H，NCH2)；3.90(s，3H，OCH3)；4.21(s，2H，CH2C＝O)；7.24(d，J＝8.7Hz，1H，ArCH)，7.38(d，J＝9.4Hz，1H，CH)；7.78(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H，ArCH)；7.90(d，J＝2.1Hz，1H，ArCH)；8.22(d，J＝9.4Hz，1H，CH)。
PBR119
2-(2-(4-丁氧基苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：118-119℃。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ0.98(t，J＝7.4Hz，3H，CH3)；1.11(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)；1.15(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)；1.50(m，J＝7.4Hz，2H，CH2CH2CH3)；1.76(m，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH2CH2)；3.38(m，J＝7.2Hz，4H，2X 2H，NCH2CH3)；4.03(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)；4.09(s，2H，CH2C＝O)，7.0(d，J＝8.8Hz，2H，2X ArCH)；7.2(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H，CH)；7.5(dd，J＝9.6，0.7Hz，1H，NCCH)；7.5(d，J＝8.8Hz，2H，2X ArCH)；8.21(dd，J＝2.0，0.7Hz，1H，NCH)。
PBR120
2-(2-(4-(4-氟丁氧基)苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：102-103℃。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.15(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)；1.20(t，3H，J＝7.1Hz，3H，CH3)；1.9(m，4H，2×CH2，OCH2CH2CH2)；3.4(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)；3.45(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)；4.10(t，J＝6.1Hz，2H，OCH2)；4.14(s，2H，CH2C＝O)；4.48-4.64(dm，J＝47.5Hz，2H，FCH2)；7.00(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)；7.20(dd，J＝9.5，2.1Hz，1H，CH)；7.54(d，J＝9.5Hz，1H，NCCH)；7.60(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)；8.25(d，J＝2.1Hz，1H，NCH)。
MS：ES(+ve)m/z 432(M+1)。
PBR121
2-(2-(4-叔丁基苯基)-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：184-185℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.07(t，J＝7.08Hz，3H，CH2CH3)；1.27(t，J＝7.08Hz，3H，CH2CH3)；1.32(s，9H，3×CH3)；3.33(q，J＝7.08Hz，2H，CH2CH3)；3.55(q，J＝7.08Hz，2H，CH2CH3)；4.21(s，2H，CH2C＝O)；7.36(d，J＝9.40Hz，1H，CH＝CH-C＝N)；7.50(d，J＝8.5Hz，2H，2×ArCH)；7.5(d，J＝8.5Hz，2H，2×ArCH)；8.2(d，J＝9.40Hz，1H，CH＝CH-C＝N)。
PBR123
2-(2-(4-叔丁基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：175-176℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.07(t，J＝7.08Hz，3H，CH2CH3)；1.29(t，J＝7.08Hz，3H，CH2CH3)；1.32(s，9H，3×CH3)；3.33(q，J＝7.08Hz，2H，CH2CH3)；3.55(q，J＝7.08Hz，2H，CH2CH3)；4.19(s，2H，CH2C＝O)；7.50(d，J＝8.5Hz，2H，2×ArCH)；7.52(d，J＝9.40Hz，1H，CH＝CH-C＝N)；7.7(d，J＝8.5Hz，2H，2×ArCH)；7.9(d，J＝9.40Hz，CH＝CH-C＝N)。
PBR124
2-(2-(4-叔丁基苯基)-6-溴咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：174-175℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.04(t，J＝7.08Hz，3H，CH2CH3)；1.24(t，J＝7.08Hz，3H，CH2CH3)；1.30(s，9H，3×CH3)；3.33(q，J＝7.08Hz，2H，CH2CH3)；3.52(q，J＝7.08Hz，2H，CH2CH3)；4.20(s，2H，CH2C＝O)；7.40(d，J＝9.40Hz，1H，CH＝CH-C＝N)；7.48(d，J＝8.5Hz，2H，2×ArCH)；7.7(d，J＝8.5Hz，2H，2×ArCH)；8.10(d，J＝9.40Hz，1H，CH＝CH-C＝N)。
PBR125
2-(6，8-二氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：180-181℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.07(t，J＝7.1Hz，3H，CH2CH3)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H，CH2CH3)，3.33(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)，3.44(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)；3.81(s，3H，OCH3)，4.22(s，2H，CH2C＝O)，7.04(d，J＝8.9Hz，2H，2×ArCH)，7.55(d，J＝8.9Hz，2H，2×ArCH)，7.63(d，J＝1.7Hz，1H，CH)，8.59(d，J＝1.7Hz，1H，CH)。
13C NMR(400MHz，DMSO)δ13.05，14.16(CH3)，28.91(CH2)，39.91，41.69(CH2CH3)，55.23(OCH3)，114.14(ArCH×2)，117.54，118.60，121.48(C)，122.55，123.63(CH)，126.01(C)，129.15(ArCH×2)，139.52，143.75(C)，159.21(ArC-O)，166.84(C＝O)
MS：ES(+ve)m/z 406(M+1)。
PBR126
2-(2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-6，8-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：190-191℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.09(t，J＝7.1Hz，3H，CH2CH3)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H，CH2CH3)，3.35(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)，3.50(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)，3.90(s，3H，CH3)，4.25(s，2H，CH2C＝O)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H，ArCH)，7.63(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H，ArCH)，7.66(d，J＝1.7Hz，CH)，7.72(d，J＝2.2Hz，1H，ArCH)，8.67(d，J＝1.7Hz，CH)。
MS：ES(+ve)m/z 484，486(M+1)。
PBR128
2-(6-溴-2-(3-溴-4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：180℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.07(t，J＝7.1Hz，3H，CH2CH3)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H，CH2CH3)，3.33(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)，3.57(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.20(s，2H，CH2C＝O)，7.22(d，J＝6.8Hz，1H，ArCH)，7.43(d，J＝9.4Hz，2H，CH)，7.78(dd，J＝6.8，2.2Hz，2H，2×ArCH)，7.90(d，J＝2.2Hz，1H，ArCH)，8.12(d，J＝9.4Hz，1H，CH)。
MS：ES(+ve)m/z 495，497(M+1)。
PBR129
2-(6-溴-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：124-125℃。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.13(t，J＝7.1Hz，3H，CH2CH3)；1.32(t，J＝7.1Hz，3H，CH2CH3)；3.40(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)；3.57(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)；3.85(s，3H，OCH3)，4.15(s，2H，CH2C＝O)；7.04(d，J＝8.9Hz，2H，2×ArCH)；7.24(d，J＝9.40Hz，1H，CH)；7.74(d，J＝8.9Hz，2H，2×ArCH)；7.84(d，J＝9.40Hz，1H，CH)。
MS：ES(+ve)m/z 417(M+1)。
PBR130
2-(2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)-6，8-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：132-134℃。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.07(t，J＝7.05Hz，3H，CH3)；1.18(t，J＝7.05Hz，3H，CH3)；2.1(m，2H，CH2CH2CH2CH2CH2)；3.34(q，J＝7.05Hz，2H，CH2CH3)；3.45(q，J＝7.05Hz，2H，CH2CH3)；4.1(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2)；4.22(s，2H，CH2C＝O)；4.55-4.70(dt，J＝6.1，47.2Hz，2H，FCH2)；7.1(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)；7.54(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)；7.63(d，J＝1.8Hz，1H，CH)；8.59(d，J＝1.8Hz，1H，CH)。
13C NMR(400MHz，DMSO)δ13.02(CH3)，14.14(CH3)，28.88(CH2CH2CH2CH2CH2)，29.65，29.84(CH2CH3)，41.66(CH2C＝O)，63.64(OCH2)，80.01，81.62(FCH2)，114.64(ArCH×2)，117.52，118.59，121.46(C)，122.52，123.60(CH)，139.49，143.68(C)，158.33(ArC-O)，166.81(C＝O)。
PBR131
N-丁基-2-(6，8-二氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺
熔点：118-120℃。
在NMR中观测到旋转异构体，58∶42基于1H NMR积分。
旋转异构体1(主要)：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.89(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH3)，1.26(m，2H，CH2CH3)，1.50(m，2H，CH2CH2CH3)，3.10(s，3H，NCH3)，3.35(m，2H，NCH2)，3.81(s，3H，OCH3)，4.22(s，2H，CH2)，4.45(m，1H，CHCH3)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)，7.6(d，J＝1.6Hz，1H，CH)，8.58(d，J＝1.6Hz，1H，CH)。
13C NMR(100MHz，DMSO)δ15.37(CH2CH3)，21.02(CH2CH3)，30.49(CH2CH2CH3)，36.62(NCH3)，48.39(CH2)，55.88(OCH3)，115.78(ArCH×2)，119.24(C)，120.17(CH)，123.16(ArC)，124.11(C-Cl)，125.05(C-Cl)，127.5(CH)，130.79(ArCH×2)，145.55(C-苯基)，160.82(ArC-OMe)，169.02(C＝O)。
旋转异构体2(次要)：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.91(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH3)；1.26(m，2H，CH2CH2CH3)；1.50(m，2H，CH2CH3)；2.86(s，3H，NCH3)，3.35(m，NCH2)，3.81(s，3H，OCH3)，4.23(s，2H，CH2)，.32(dd，J＝2.0，9.5Hz，1H，CH)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H，CH)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H，CH)。
13C NMR(100MHz，DMSO)δ15.50(CH2CH3)，21.10(CH2CH3)，31.64(CH2CH2CH3)，34.8(NCH3)，48.39(CH2)，55.88(OCH3)，118.80(ArCH×2)，119.24(C)，120.17(CH)，123.16(ArC)，124.11(C-Cl)，125.05(C-Cl)，127.5(CH)，130.93(ArCH×2)，145.55(C-苯基)，160.82(ArC-OMe)，169.02(C＝O)。
MS：ES(+ve)m/z 420(M+1)。
PBR132
2-(2-(4-叔丁基苯基)-6-氟咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：160-162℃。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.12(t，J＝7.1Hz，3H，CH2CH3)；1.31(t，J＝7.1Hz，3H，CH2CH3)；1.37(s，9H，3×CH3)；3.4(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)；3.56(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)；4.17(s，2H，CH2C＝O)；7.02(d，J＝9.6Hz，1H，CH＝CH-C＝N)；7.56(d，J＝8.5Hz，2H，2×ArCH)；7.72(d，J＝8.5Hz，2H，2×ArCH)；8.10(d，J＝9.6Hz，1H，CH＝CH-C＝N)。
PB133
2-(6-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：132-134℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.05(t，J＝7.1Hz，3H，CH2CH3)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H，CH2CH3)，3.30(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)，3.50(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.14(s，2H，CH2C＝O)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H，2×ArCH)，7.24(d，J＝9.6Hz，1H，CH)，7.69(d，J＝8.9Hz，2H，2×ArCH)，8.32(dd，J＝9.6，7.5Hz，CH-CF)。
13C NMR(400MHz，DMSO)δ13.06，14.22(CH3)，28.46，39.95，41.69(CH2)，55.21(OCH3)，106.93，107.30(CHCF)，114.18(ArCH×2)，120.85(C)，126.31(C)，128.72(ArCH×2)，129.26，129.37(CHCHCF)，136.82(C)，144.00(CCHCHCF)，158.72，161.00(CF)，166.57(C＝O)。
PBR134
2-(6，8-二氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
熔点：186-188℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.24(s，3H，NCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，3.88(s，2H，CH2)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H，ArCH×2)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H，ArCH×2)，7.3-7.57(m，5H，ArCH)，7.61(d，J＝1.6Hz，1H，CH)，8.72(d，J＝1.6Hz，1H，CH)。
MS：ES(+ve)m/z 440(M+1)。
PBR135
N-苄基-2-(6，8-二氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺
熔点：164-167℃。
在NMR中观测到旋转异构体，60∶40基于1H NMR积分。
旋转异构体1(主要)：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.09(s，3H，NCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.33(s，2H，CH2)，4.56(CH2-苯基)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)，7.2-7.45(m，5H，ArCH)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)，7.62(d，J＝1.7Hz，1H，CH)，8.65(d，J＝1.7Hz，1H，CH)。
旋转异构体2(次要)：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.94(s，3H，NCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，4.23(s，2H，CH2)，4.72(CH2-苯基)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)，7.2-7.45(m，5H，ArCH)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)，7.62(d，J＝1.7Hz，1H，CH)，8.57(d，J＝1.7Hz，1H，CH)。
MS：ES(+ve)m/z 454(M+1)。
PBR136
2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-6，8-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：144-146℃。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.07(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.34(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)，3.45(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)，4.23(s，2H，CH2C＝O)；4.30(dm，J＝30.1Hz，2H，OCH2)，4.82(dm，J＝47.9Hz，1H，FCH2)，7.08(d，J＝8.9Hz，2H，ArCH×2)，7.56(d，J＝8.9Hz，2H，ArCH×2)，7.63(d，J＝1.7Hz，1H，CH)，8.59(d，J＝1.7Hz，1H，CH)。
PBR137
2-(2-(4-叔丁基苯基)-6，8-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：160℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.06(t，J＝7.1Hz，3H，CH2CH3)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H，CH2CH3)，1.32(s，9H，3×CH3)，3.30(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)，3.45(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)，4.25(s，2H，CH2C＝O)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H，2×ArCH)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H，2×ArCH)；7.64(d，J＝1.7Hz，1H，CH)；8.60(d，J＝1.7Hz，CH)。
13C NMR(400MHz，DMSO)δ13.06，14.14(CH3)，28.90(CH2)，31.08(CH3×3)，34.39(CH2)，41.69(CH2)，117.63，119.16，121.62(C)，122.62(ArCH×2)，123.76(ArCH×2)，130.81，143.71，150.57(ArC-O)，166.81(C＝O)。
PBR138
N-((6-氯-2-(6-氯吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺
熔点：288-290℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ5.0(d，J＝5.4Hz，2H，CH2NH)；7.29(dd，J＝2.0，9.6Hz，1H，Cl-C-CH)；7.4-7.6(m，5H，ArCH)，7.8(d，J＝9.6Hz，1H，Cl-C-CH＝CH；重叠d，J＝8.3Hz，1H，吡啶基-CH)，8.27(dd，J＝2.5，8.3Hz，1H，吡啶基-CH)，8.64(d，J＝2.0Hz，1H，Cl-C＝CH)，8.9(d，J＝2.5Hz，1H，吡啶基-CH-N)。
MS：ES(+ve)m/z 397(M+1)。
PBR139
N-((2-(4-叔丁基苯基)-6-氟咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺
熔点：237℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.35(s，9H，CH3×3)，5.06(d，J＝5.0Hz，2H，CH2NH)；7.06(d，J＝9.6Hz，1H，CH)；7.4-7.5(m，3H，ArCH)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H，ArCH×2)，7.72(m，2H，ArCH)，7.9(d，J＝8.5Hz，2H，ArCH×2)，8.1(dd，J＝7.4，9.6Hz，F-C-CH)。
MS：ES(+ve)m/z 303(M+1)。
PBR140
2-(2-(4-(烯丙氧基)苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：126℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.05(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.3(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)，3.4(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH3)，4.2(s，2H，CH2)，4.6(ddd，J＝1.46，1.46，5.3Hz，2H，OCH2)，5.25(ddt，J＝1.46，1.75，10.5Hz，1H，CH)，5.4(ddt，J＝1.46，17.2Hz，1H，CH)，6.05(ddt，J＝10.5，17.2，5.2Hz，1H，CH)。
PBR141
2-(6，8-二氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-苯基乙酰胺
熔点：220-222℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.80(s，3H，OCH3)，4.29(s，2H，CH2)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)，7.06(m，1H，ArCH，重叠)，7.3-7.60(m，4H，ArCH)，7.66(d，J＝1.7Hz，1H，CH)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)，8.72(d，J＝1.7Hz，1H，CH)，10.40(s，1H，NH)。
13C NMR(100MHz，DMSO)δ31.79(CH2)，55.20(OCH3)，114.21(ArCH×2)，117.65，117.78(C)，119.29(ArCH×2)，121.55(C)，122.58，123.52，123.91(CH)，125.88(C)，128.80，129.18(ArCH×2)，138.90，139.63(C)，143.99(ArC-NH)，159.23(ArC-O)，166.91(C＝O)。
PBR142
N-((6，8-二氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺
熔点：260-263℃。
1H NMR(400MHz，DMSO δ3.80(s，3H，OCH3)，4.94(s，2H，CH2)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)，7.4-7.6(m，3H，ArCH)，7.68(d，J＝1.6Hz，CH)，7.85(m，2H，ArCH)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H，ArCH×2)，8.82(d，J＝1.7Hz，1H，CH)。
MS：ES(+ve)m/z 426(M+1)。
PBR143
2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-6，8-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
熔点：189-190℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.25(s，3H，NCH3)，3.90(s，2H，CH2C＝O)，4.32(dm，J＝30.1Hz，2H，OCH2)，4.70-4.85(dm，J＝47.8Hz，2H，FCH2)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H，ArCH×2)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H，ArCH×2)，7.32-7.58(m，5H，ArCH)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H，CH)；)；8.74(d，J＝1.8Hz，1H，CH)。
PBR144
2-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：134-135℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)，δ1.06(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.29(s，3H，OCH3)，3.32(q，J＝7.1Hz，2H，NCH-2)，3.47(q，J＝7.1Hz，2H，NCH2)，3.67(m，2H，OCH2)，4.14(m，2H，OCH2)，4.21(s，2H，CH2)，7.03(d，J＝8.9Hz，2H，ArCH×2)，7.30(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H，CH)，7.50(d，J＝8.9Hz，2H，ArCH)，7.60(dd，J＝9.4，0.7Hz，1H，CH)，8.46(dd，J＝2.0，0.7Hz，1H，CH)。
PBR145
3-(2-(4-溴苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基丙酰胺
熔点：119-120℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)，δ0.90(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，0.98(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.15(q，J＝7.1Hz，2H，NCH-2)，3.25(q，J＝7.1Hz，2H，NCH-2)，3.82(d，J＝5.6Hz，2H，NHCH2)，5.23(t，J＝5.6Hz，1H，NHCH2)，7.20(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H，CH)，7.50(dd，J＝9.5，0.8Hz，1H，CH)，7.61(d，J＝8.6Hz，2H，ArCH×2)，8.05(d，J＝8.6Hz，2H，ArCH×2)，8.65(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H，CH)。
PBR146
2-(2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
熔点：106-108℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.02(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，2.14(dm，J＝25.7Hz，2H，CH2)，2.49(s，3H，CCH3)，2.69(s，3H，CCH3)，3.29(q，J＝7.1Hz，2H，NCH-2)，3.52(q，J＝7.1Hz，2H，NCH-2)，3.84(s，2H，CH2C＝O)，4.13(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2)，4.55-4.70(dt，J＝47.3，5.9Hz，2H，FCH2)，6.84(s，1H，CH)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H，ArCH×2)，7.70(d，J＝8.9Hz，2H，ArCH×2)。
13C NMR(400MHz，DMSO)δ13.08，14.25(CH3CH2)，16.27，24.20(CH3C)，27.50(CH2C＝O)，29.66，29.86(OC(CH2)CF)，39.82，41.57(CH3CH2)，63.56，63.61(OCH2)，80.04，81.65(FCH2)，100.61(C)，108.33(CH)，114.45(ArCH×2)，126.07(C)，129.28(ArCH×2)，144.55，147.19，153.49，157.34，158.57(C)，169.05(C＝O)。
PBR147
2-(2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)-6，8-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
熔点：128℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.14(dm，J＝25.8Hz，2H，CH2)，3.30(s，3H，NCH3)，3.90(s，2H，CH2C＝O)，4.14(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2)，4.48-4.64(dt，J＝47.3，5.9Hz，2H，FCH2)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H，ArCH×2)，7.45(d，J＝8.7Hz，2H，ArCH×2)，7.34-7.60(m，5H，ArCH)，7.63(d，J＝1.7Hz，1H，CH)；)；8.74(d，J＝1.7Hz，1H，CH)。
13C NMR(400MHz，DMSO)δ29.66，29.86(CH2CF)，30.24(CH2)，37.12(NCH3)，63.61，63.67(OCH2CCF)，80.06，81.67(FCH2)，114.71(ArCH)，117.51，118.12，121.40(C)，122.84(CH)，123.79(CH)，125.78(C)，127.34(CH)，127.98(CH)，128.93(ArCH)，129.86(ArCH)，139.58(C)，143.26(N-ArC)，158.30(O-ArC)，167.59(C＝O)。
PBR149
2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
熔点：198-200℃
1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.26(s，3H，NCH3)，3.90(s，2H，CH2)，4.3(dm，J＝30Hz，2H，OCH2)，4.8(dm，J＝48Hz，2H，FCH2)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H，ArCH×2)，7.28(dd，J＝1.9，9.5Hz，1H，CH)，7.3-7.55(m，5H，ArCH)，7.57(d，J＝8.5Hz，2H，ArCH×2)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H，CH，重叠)，8.68(d，J＝1.9Hz，1H，CH)。
13C NMR(400MHz，DMSO)δ29.95(CH3)，37.12(CH2)，67.03，67.22(OCH2)，81.33，82.99(FC H2)，114.68(ArCH×2)，116.06(ArCH×2)，117.06(CH)，118.445(C)，123.32(CH)，124.94(CH)，126.60(C)，127.34(CH)，127.95(C)，128.83(ArCH×2)，129.86(ArCH×2)，142.28(N-ArC)，142.90(C)，143.34(C)，157.81(O-ArC)，167.85(C＝O)。
PBR153
2-(6，8-二氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-N-甲基乙酰胺
熔点：178-179℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.57(s，3H，CH3)，4.43(s，2H，CH2)，7.04(d，J＝8.9Hz，2H，ArCH×2)，7.59(d，J＝8.9Hz，2H，ArCH×2)，7.65(d，J＝1.7Hz，1H，CH)，7.93(d，J＝9.2，Hz，1H，CH)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H，CHCCl)，8.79(d，J＝1.7Hz，1H，CH)。
PBR154
2-(6，8-二氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-(2-氯吡啶-3-基)乙酰胺
熔点：110-112℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.82(s，3H，CH3)，4.47(s，2H，CH2)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H，ArCH×2)，7.44(dd，J＝4.7，8.0，Hz，1H，CH)，7.67(d，J＝1.7Hz，1H，CH)，7.75(d，J＝8.9Hz，2H，ArCH×2)，8.18(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H，CH)，8.23(dd，J＝1.8，4.7Hz，1H，CH)，8.81(d，J＝1.7Hz，1H，CH)，10.20(s，1H，NH)。
PBR155
2-(6-氯-2-(6-氯吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.05(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.36(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，3.52(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，4.33(s，2H，COCH2)，7.37(dd，J＝2.0，9.6Hz，1H，CH)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H，CH)，7.69(d，J＝9.6，Hz，1H，CH)，8.10(dd，J＝2.5，8.3Hz，1H，CH)，8.62(s，1H，CH，重叠)，8.62(s，1H，CH，重叠)。
13C NMR(400MHz，DMSO)δ12.99，14.14(CH3)，28.36，39.88，41.67(CH2)，117.55(CH)，118.45，119.12(C)，123.29，124.39，125.68(CH)，129.58(C)，138.40(CH)，139.25，142.67(C)，148.10(CH)，149.21(C)，166.69(C＝O)。
MS：ES(+ve)m/z 377(M+1)。
PBR156
2-(6，8-二氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-(6-氯吡啶-3-基)乙酰胺
熔点：150-154℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.80(s，3H，OCH3)，4.32(s，2H，CH2)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H，ArCH×2)，7.48(d，J＝8.7，Hz，1H，CH)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H，CH)，7.67(d，J＝8.9Hz，2H，ArCH×2)，8.09(dd，J＝2.8，8.7Hz，1H，CH)，8.61(d，J＝2.8Hz，1H，CH)，8.81(d，J＝1.8Hz，1H，CH)。
13C NMR(400MHz，DMSO)δ31.76(CH2)，55.21(OCH3)，114.26(ArCH×2)，117.11，117.88，121.57(C)，122.63，124.04，124.28(CH)，125.80(C)，129.20(ArCH×2)，130.02(CH)，135.19，139.71(C)，140.50(CH)，143.83，144.15，159.26(C)，167.65(C＝O)。
MS：ES(+ve)m/z 461，463(M+1)。
PBR158
N-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-基)-2-(6-氯-2-(4-碘苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺
熔点：218-219℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.55(s，3H，NCH3)，4.48(s，2H，CH2)，7.21(b，1H，CH-咪唑)，7.32(dd，J＝2.0，9.6Hz，1H，CH-吡啶)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H，ArCH×2)，7.62(dd，J＝9.6Hz，1H，CH-吡啶)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H，ArCH×2)，8.05(dd，J＝1.2，1.6Hz，1H，CH-咪唑，没有完全溶解)，8.10(d，J＝9.4Hz，1H，CH-哒嗪)，8.25(d，J＝9.4Hz，1H，CH-哒嗪)，8.62(b，1H，CH-咪唑)，8.74(d，J＝2.0Hz，1H，CH-吡啶，没有完全溶解)。
PBR159
2-(6-氯-2-(4-碘苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-(2-氯吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺
熔点：258℃。
在NMR中观测到旋转异构体。
主要：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.17(s，3H，NCH3)，4.46(ABq，J＝17.5，2H，CH2)，7.32(dd，J＝2.0，9.6Hz，1H，CH)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H，ArCH×2)，7.55(dd，J＝4.7，7.9，Hz，1H，Cl-Py-CH)，7.64(d，J＝9.6Hz，1H，CH)，7.80(d，J＝8.5Hz，2H，ArCH×2)，8.31(dd，J＝1.8，7.9，Hz，1H，Cl-Py-CH)，8.44(dd，J＝1.8，4.7Hz，1H，Cl-Py-CH)，8.60(d，J＝2.0Hz，1H，CH)。
13C NMR(400MHz，DMSO)δ30.39(CH2)，35.72(NCH3)，94.15(ArC-I)，116.03(C)，117.48(CH)，118.93(C)，123.22，124.65，125.56(CH)，129.76(ArCH×2)，133.27，136.63(C)，137.35(ArCH×2)，140.00(CH)，142.52，142.65，148.71(C)，149.63(CH)，167.38(C＝O)。
次要：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.48(s，3H，NCH3)，4.53(m，2H，CH2)，7.34(m，1H，CH，重叠)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H，ArCH×2)，7.53(m，1H，Cl-Py-CH，重叠)，7.65(d，J＝9.6Hz，1H，CH)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H，ArCH×2)，7.94(dd，J＝1.8，7.9，Hz，1H，Cl-Py-CH)，8.38(dd，J＝1.8，4.7Hz，1H，Cl-Py-CH)，8.62(m，1H，CH)。
13C NMR(400MHz，DMSO)δ29.24(CH2)，37.62(NCH3)，94.15(ArC-I)，116.35(C)，117.48(CH)，118.93(C)，123.16，124.23，125.44(CH)，129.86(ArCH×2)，133.61(C)，137.44(ArCH×2)，137.95(C)，139.05(CH)，142.49，143.00(C)，148.35(CH)，148.53(C)，168.49(C＝O)。
实施例20
[18F]标记的咪唑并哒嗪PBR-132＊的体内评价，
咪唑并哒嗪的合成和评价：2-(2-(4-叔丁基苯基)-6-氟咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺PBR132＊。
在K222和K2CO3的DMF溶液中于150℃通过具有18F-氟化物的Br前体的亲核取代制备[[18F]PBR132＊，持续5分钟。
在SD大鼠中研究PBR132＊的生物分布，在脑和外周组织原核显微注射(p.i.)进行直至4小时的分析。在注射PBR132＊前5分钟，用PBR和中枢苯二氮卓受体(CBR)特定受体(1毫克/千克)预处理以评价示踪物的特异性和选择性。
1的体外结合显示对PBR的29nM的IC50和对CBR的340nM的IC50。合成的[18F]1具有放射化学产率40-50％(非最佳)，放射化学纯度＞95％，且40-80GBq/μmol的特定活性。PBR132＊的体内生物分布显示在已知PBR组织的高吸收。显微注射30分钟在肾上腺显示13％ID/克的吸收，且持续直至4小时。在肾、心脏和肺，活性峰(4，8和16％ID/克)在显微注射15分钟，之后随时间降低，在4小时小于2.3％ID/克。骨的吸收范围从1(在15分钟)至4小时的3.3％ID/克。嗅球的吸收范围从显微注射最初在15分钟的0.63％至4小时的0.25％。在整个测定的时间，血液浓度很低。用PK 11195和Ro 5-4864预处理降低脑和外周器官的吸收，除了肾上腺显示活性的增加。氟马西尼对PBR132＊在脑和外周器官的吸收没有作用。
实施例21
[18F]标记的咪唑并吡啶PBR 147＊的合成和评价
氟-18咪唑并吡啶类似物2-(2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)-6，8-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺1的合成和评价。
在K222和K2CO3的ACN溶液中于100℃通过具有18F-氟化物的甲苯磺酸酯前体的亲核取代制备PBR 147＊，持续5分钟。
在SD大鼠中研究PBR 147＊的生物分布，显微注射15、30分钟、1和4小时分析脑和外周组织。在注射PBR147＊前5分钟，用PBR配体PK11195和Ro 5-4864和用对CBR的氟马西尼1毫克/千克对动物进行预处理以评价示踪物的特异性和选择性。
PBR147的体外结合显示对PBR的7.4nM的IC50和对CBR的＞4000nM的低IC50。合成的[18F]147＊具有放射化学产率40-55％(无衰退校正)，放射化学纯度＞95％。特定活性范围为37-80GBq/μmol。PBR147＊的体内生物分布显示在富含PBR的组织的高吸收。肾上腺显示高吸收，显微注射从30分钟9％ID/克增高至4小时11％。肾的活性峰在显微注射15分钟(5％ID/克)，之后随时间降低，在4小时为4和3.6％ID/克。心脏的吸收在整个实验的时间(15分钟至4小时)保持在7％。骨的吸收范围从1(在15分钟)至4小时的2.9％ID/克。嗅球的吸收范围从显微注射最初15分钟的0.66％至4小时的0.26％，但是血液浓度显著降低。用PK 11195和Ro 5-4864预处理降低脑和外周器官的吸收，除了肾上腺显示PBR 147＊吸收的增加。氟马西尼对PBR147＊在脑和外周器官的吸收没有作用。
实施例22
[18F]标记的咪唑并吡啶PBR102＊和PBR111＊的合成和评价
两个氟-18咪唑并吡啶类似物PBR102＊和PBR111＊的合成和评价。
在K222，K2CO3的ACN溶液中于100℃通过具有18F-氟化物的相应甲苯磺酸乙酯和丙酯前体的亲核取代制备示踪物PBR102＊和PBR111＊，持续5分钟。
在SD大鼠中研究PBR102＊和PBR111＊的生物分布，显微注射15、30分钟、1和4小时分析脑和外周组织。在注射相应示踪物前5分钟，用PBR配体PK11195和Ro 5-4864和用对CBR的氟马西尼1毫克/千克进行预处理以评价示踪物的特异性和选择性。
PBR102＊R＝CH2CH2 18F
PBR111＊R＝CH2CH2CH2 18F
PBR102和PBR111的IC50值为对PBR的13.2和7.5和对CBR的＞1500nM。合成的PBR102＊和PBR111＊具有放射化学产率40-55％(无衰退校正)，且放射化学纯度＞95％。特定活性范围为37-80GBq/μmol(非最佳)。两个示踪物的体内生物分布显示在富含PBR的组织的放射性吸收。PBR102＊嗅球的吸收范围从显微注射15分钟的0.56％至4小时的0.40％，而PBR111＊的范围从15分钟的0.64％至4小时的0.41％。PBR102＊的血液活性水平在4小时研究时间保持恒定(0.20％)，PBR111＊显示从15分钟的0.4降低至4小时的0.1。PBR102＊的肾上腺显示从显微注射30分钟9％ID/克增高至4小时11％，而PBR111＊从30分钟6.5增高至4小时16％。两个示踪物肾的活性峰在显微注射15分钟PBR102＊(4.5％ID/克)和PBR111＊(3.2％ID/克)，在4小时降低为1.3和2.3％。PBR102＊骨的吸收范围从15分钟的0.4％至4小时的1.0％，而PBR111＊在相同时期为0.87至4.3％。用PK 11195和Ro 5-4864预处理降低外周器官的吸收，除了肾上腺显示PBR102＊和PBR111＊吸收的增加。PBR111＊在嗅觉区域没有观测到显著降低。氟马西尼对PBR102＊或PBR111＊在脑和外周器官的吸收没有影响。
实施例23
[18F]标记的吡唑并嘧啶PBR099＊和PBR146＊的合成和评价
在K222，K2CO3的ACN溶液中于100℃通过具有18F-氟化物的相应甲苯磺酸乙酯和丙酯前体的亲核取代制备示踪物PBR099＊和PBR146＊，持续5分钟。
在SD大鼠中研究PBR099＊和PBR146＊的生物分布，显微注射15、30分钟、1和4小时分析脑和外周组织。在注射相应示踪物前5分钟，用PBR配体PK11195和Ro 5-4864和用对CBR的氟马西尼1毫克/千克进行预处理以评价示踪物的特异性和选择性。
PBR099＊R＝CH2CH2 18F
PBR146＊R＝CH2CH2CH2 18F
PBR099和PBR146的IC50值为对PBR的14.9和10.5和对CBR的＞5000nM。合成的PBR099＊和PBR146＊具有放射化学产率40-55％(无衰退校正)，且放射化学纯度＞95％。特定活性范围为40-80GBq/μmol(非最佳)。两个示踪物的体内生物分布显示在富含PBR的组织的放射性吸收。PBR099＊嗅球的吸收范围从显微注射15分钟的0.35％至4小时的0.31％，而PBR146＊的范围从15分钟的0.41％至4小时的0.31％。PBR099＊的血液活性水平在4小时研究时间内保持恒定(0.23％)，PBR146＊显示从15分钟的0.4降低至4小时的0.1。PBR099＊的肾上腺显示从显微注射30分钟6.6％ID/克增高至4小时9.7％，而PBR146＊从30分钟7.9增高至4小时12.2％。两个示踪物肾的活性峰在显微注射15分钟PBR099＊(3.9％ID/克)和PBR146＊(5.5％ID/克)，在4小时降低为2.4和3.2％。PBR099＊骨的吸收范围从15分钟的0.4％至4小时的1.0％，而PBR146＊在相同时期为1.0至5.0％。用PK11195和Ro 5-4864预处理降外周器官的吸收，除了肾上腺显示PBR099＊和PBR146＊吸收的增加。PBR146＊在嗅觉区域观测到稍微降低。氟马西尼对PBR099＊和PBR146＊在脑和外周器官的吸收没有影响。
Claims (26)
1.式(I)的含氟化合物：
其中，
D、G和L独立地选自：CH、C或N，且J和M独立地选自C或N条件是J和M中一个是C且另一个是N，其中D、G、M、J和L中至少两个是N；
X是CH2；
Y不存在；
Z是NR1R2；
R1和R2独立地选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基或杂芳基，其分别任选被一个或多个下列取代基取代：卤素和C1-C6烷基；
或者R1和R2，与它们相连接的氮一起形成具有3至7元的杂环，其任选被一个或多个下列取代基取代：卤素和C1-C6烷基；
R3选自：卤素、C1-C10烷基或O-(C1-C10烷基)，其中C1-C10烷基任选被取代；
E是芳基或杂芳基，其中每个基团任选被一个或多个氟取代基，或一个或多个下列取代基取代：C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、QC1-C10烷基、QC2-C10烯基、QC2-C10炔基、Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3或Q(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3，其分别可以任选被一个或多个氟取代基取代，且其中p、q和r独立地是1至3的整数，且其中Q选自：NH、O或S；
m是0至3的数字；
条件是R3是氟取代基，或
基团E包含氟取代基，或
基团Z包含氟取代基，
进一步的条件是E不是4-氟苯基，
或式(Ia)的化合物：
其中，
D、G和L独立地选自：CH、C或N，且J和M独立地选自C或N，条件是J和M中的一个是C另一个是N，其中D、G、M、J和L中的至少两个是N；
X是CH2；
Y不存在；
Z是NR1R2；
R1和R2独立地选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基，(CH2)n芳基、芳基或杂芳基，其分别可以任选被一个或多个下列取代基取代：氯、溴、碘、C1-C6烷基和羟基；
或R1和R2与它们相连接的氮一起形成3至7元的杂环，其任选被一个或多个下列取代基取代：氯、溴、碘和C1-C6烷基；
R3选自：氯、溴、碘、C1-C10烷基或O-(C1-C10烷基)，其中C1-C10烷基任选被取代；
E是芳基或杂芳基，其分别任选被氯、溴或碘取代基取代，和/或一个或多个下列取代基取代：C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、QC1-C10烷基、QC1-C10烯基、QC2-C10炔基、Q(CH2)P-Q-(CH2)qCH3或Q(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3，其分别可以任选被一个或多个氯、溴、碘或羟基取代基取代，且其中p、q和r独立地是1至3的整数，且其中Q选自：NH、O或S；其中E是苯基，E在4位不能有碘取代基直接与其相连；
m是0至3的数字；
其中7、E或R3中的至少一个包含碘，
条件是E不是4-碘苯基，
且条件是所述化合物不是如下表所定义的式(Ia)化合物：
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中E是被18F或19F取代的芳基或杂芳基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物，其中：
R3是为19F或18F的氟取代基，或
基团E包含为19F或18F的氟取代基或其组合，或
基团Z包含为19F或18F的氟取代基或其组合，条件是E不是-PhF。
4.根据权利要求1至3任一项所述的式(I)化合物，其中Q是氧。
5.根据权利要求1至4任一项所述的式(I)化合物，其中m是1或2。
6.根据权利要求1至5任一项所述的式(I)化合物，其中p是1或2，q是1或2，r是1，且Q是氧。
7.根据权利要求1至6任一项所述的式(I)化合物，其中：
M和L是N，D和G是CH且J是C，或
D、M和L是N，J是C且G是CH；或
D、J和L是N，M是C且G是CH。
8.根据权利要求1至7任一项所述的式(I)化合物，其中R3与碳原子相连。
9.根据权利要求1至8任一项所述的式(I)化合物，其中R3是氯或甲基或氟且m是1或2。
10.根据权利要求1至9任一项所述的式(I)化合物，其中R1和R2独立地选自：氢、C1-C6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基且其中R1和R2与它们相连接的氮一起形成具有4至6元的杂环，其中C1-C6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或杂环任选被一至三个氟取代基取代。
11.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中：
R3是氯，m是1或2，E是氟吡啶基、氟嘧啶基或氟哒嗪基，Z是NR1R2，R1和R2选自：C1-C6烷基或苯基，Y不存在；或R3是氯，m是1或2，E是18氟吡啶基，18氟嘧啶基或18氟哒嗪基，Z是NR1R2，其中R1和R2选自：C1-C6烷基或苯基，Y不存在，或
R3是氯，m是1或2，E是19氟吡啶基，19氟嘧啶基或19氟哒嗪基，Z是NR1R2，其中R1和R2选自：C1-C6烷基或苯基，Y不存在，或
R3是氯，m是1或2，E是被C1-C6烷氧基取代的苯基，Z是NR1R2，其中R1是C1-C6烷基且R2是氟吡啶基或氟苯基或哒嗪基，或
R3是氯，m是1或2，E是被C1-C6烷氧基取代的苯基，Z是NR1R2，其中R1是C1-C6烷基且R2是18氟吡啶基或18氟苯基或18氟哒嗪基，或
R3是氯，m是1或2，E是被C1-C6烷氧基取代的苯基，Z是NR1R2，其中R1是C1-C6烷基且R2是19氟吡啶基或19氟苯基或19氟哒嗪基，或
R3是F，m是1且E是被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基，或
R3是18F，m是1且E是被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基，或
R3是F，m是1且E是被C1-C3烷氧基或C1-C6烷基取代的苯基，或烷氧基或C1-C6烷基；或
R3是C1-C6烷基或氯，m是1或2，Y不存在，且E是与一个或多个C1-C6烷氧基相连的苯基，所述C1-C6烷氧基包含一个或多个氟取代基，或
R3是C1-C6烷基或氯，m是1或2且E是与一个或多个C1-C6烷氧基相连的苯基，所述C1-C6烷氧基包含一至三个氟取代基，或
R3是甲基或氯，m是1或2且E是与一个或多个C1-C6烷氧基相连的苯基，所述C1-C6烷氧基包含一个或多个氟取代基，或
R3是甲基或氯，m是1或2且E是与一个或多个C1-C6烷氧基相连的苯基，所述C1-C6烷氧基包含一至三个氟取代基，或
R3是甲基或氯，m是1或2且E是与C1-C6烷氧基相连的苯基，所述C1-C6烷氧基包含单个氟取代基(19F或18F)，或
R3是甲基或氯，m是1或2且E是与下式的烷氧基相连的苯基：-O(CH2)nF，其中n是1至4的数字，
或者R3是甲基或氯，m是1或2且E是与下式的烷氧基相连的苯基：-O(CH2)n 18F，其中n是1至4的数字，或
R3是氯或C1-C6烷基，m是1或2，G是CH，D是CH，M是N，J是C，L是N，Y不存在，Z是NR1R2，其中R1和R2独立选自氢、吡啶基、苯基、C1-C4烷基，或R1和R2与它们相连接的氮原子一起形成吡咯烷环，且E是被式-O(CH2)nF的单个取代基取代的苯基，其中n是1至4的数字，或
R3是氯或C1-C6烷基，m是1或2，G是CH，D是CH，M是N，J是C，L是N，Y不存在，Z是NR1R2，其中R1和R2独立选自氢、吡啶基、苯基、C1-C4烷基，或R1和R2与它们相连接的氮原子一起形成吡咯烷环，且E是被式-O(CH2)n 18F的单个取代基取代的苯基，其中n是1至4的数字，或
R3是甲基，m是1或2，G是CH，D是N，M是C，J是N，L是N，Y不存在，Z是NR1R2，其中R1和R2独立地是C1-C6烷基，且E是被式-O(CH2)nF的单个取代基取代的苯基，其中n是1至4的数字，或
R3是氟，m是1，G是CH，D是N，M是N，J是C，L是N，Y不存在，Z是NR1R2，其中R1和R2独立地是C1-C4烷基，且E是被C1-C3烷氧基或C1-C6烷基取代的苯基，
R3是氟，m是1，G是CH，D是N，M是N，J是C，L是N，Y是NH，Z是苯基，且E是被一个或两个C1-C6烷基取代的苯基，或
R3是氯，m是1或2，G是CH，D是CH，M是N，J是C，L是N，Y不存在，Z是NR1R2，其中R1和R2独立选自氢、苯基或C1-C4烷基，且E是氟吡啶、氟哒嗪或氟嘧啶，或
R3是氯，m是1或2，G是CH，D是CH，M是N，J是C，L是N，Y不存在，Z是NR1R2，其中R1和R2独立选自氢、苯基或C1-C4烷基，且E是19氟吡啶，19氟哒嗪或19氟嘧啶，或
R3是氯，m是1或2，G是CH，D是CH，M是N，J是C，L是N，Y不存在，Z是NR1R2，其中R1和R2独立选自氢、苯基或C1-C4烷基，且E是18氟吡啶、18氟哒嗪或18氟嘧啶，或
R3是氯，m是1或2，G是CH，D是CH，M是N，J是C，L是N，Y不存在，Z是NR1R2，其中R1和R2独立选自氢、C1-C4烷基、氟吡啶基或氟哒嗪基，且E是被C1-C6烷氧基取代的苯基，或
R3是氯，m是1或2，G是CH，D是CH，M是N，J是C，L是N，Y不存在，Z是NR1R2，其中R1和R2独立选自氢、C1-C4烷基、18氟吡啶基或18氟哒嗪基，且E是被C1-C6烷氧基取代的苯基，或
R3是氯，m是1或2，G是CH，D是CH，M是N，J是C，L是N，Y不存在，Z是NR1R2，其中R1和R2独立选自氢、C1-C4烷基或19氟吡啶基或19氟哒嗪基，且E是被C1-C6烷氧基取代的苯基。
12.根据权利要求1所述的式(Ia)化合物，其中Q是氧。
13.根据权利要求1或权利要求12所述的式(Ia)化合物，其中m是1或2。
14.根据权利要求1、12或13任一项所述的式(Ia)化合物，其中p是1或2，q是1或2，r是1，且Q是氧。
15.根据权利要求1或12至14任一项所述的式(Ia)化合物，其中：
M和L是N，D和G是CH且J是C，或
D、M和L是N，J是C且G是CH，或
D、J和L是N，M是C且G是CH。
16.根据权利要求1或12至15任一项所述的式(Ia)化合物，其中R3与碳原子相连。
17.根据权利要求1或12至16任一项所述的式(Ia)化合物，其中：
R3是氯或甲基且m是1或2，或
R3是氯且m是1或2。
18.根据权利要求1或12至17任一项所述的式(Ia)化合物，其中E是苯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，其分别任选被一个或多个氯、溴、碘或羟基取代基取代，和/或被一个或多个下列取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C10烷氧基，其分别任选被一个或多个下列取代基取代：氯、溴、碘和羟基。
19.根据权利要求1至18任一项所述的化合物，该化合物被18F放射性标记。
20.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至18任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂，所述化合物没有被18F放射性标记。
21.根据权利要求19所述的化合物在制备诊断哺乳动物以外周苯二氮卓受体密度异常为特征的疾病的诊断组合物中的用途。
22.根据权利要求1至18任一项所述的化合物在制备治疗需要所述治疗的哺乳动物的以外周苯二氮卓受体密度异常为特征的疾病的药物中的用途，所述化合物没有用18F放射性标记。
23.根据权利要求19所述的化合物，所述化合物选自：
24.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
25.根据权利要求1至18任一项所述的化合物在治疗伴随外周苯二氮卓受体密度异常的病症中的用途，例如炎症、神经变性疾病，包括亨延顿舞蹈病、阿耳茨海默病、多发性硬化症、焦虑、应激、情绪紊乱、认知缺损、中风和脑缺血；肿瘤，例如神经胶质瘤，和卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌和肾上腺癌；神经中毒损伤，包括伴随由中风或心跳停止引起的缺氧或局部缺血的神经中毒损伤；认知疾病，或治疗认知增强中或调节细胞凋亡过程的用途，所述化合物没有用18F放射性标记。
26.一种根据方案1至9任一项方案制备权利要求1至19任一项所述的化合物的方法：
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案8
方案9。
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Granted publication date: 20120111 Termination date: 20140824 |
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