MX2009002060A

MX2009002060A - Ligandos fluorados para dirigirse a receptores perifericos de benzodiazepina.

Info

Publication number: MX2009002060A
Application number: MX2009002060A
Authority: MX
Inventors: Andrew Katsifis; Christopher John Reginald Fookes; Tien Quoc Pham; Ivan Damir Greguric; Maria Filomena Pereira Soares Mattner
Original assignee: Australian Nuclear Science Tec
Priority date: 2006-08-24
Filing date: 2007-08-24
Publication date: 2009-03-09
Also published as: KR20090063220A; AU2007288124B2; BRPI0716583A2; EP2752415A1; RU2009110480A; IL197219A0; EP2054060A4; US20100209345A1; WO2008022396A1; CN101528226B; EP2054060B1; EP2054060A1; EP2752415B1; JP2010501491A; AU2007288124A1; EP2752415B8; CA2660169A1; CN101528226A; HK1126418A1; RU2468014C2

Abstract

La invención proporciona los compuestos fluorados de la fórmula (I): Los compuestos pueden ser utilizados en el diagnóstico o tratamiento de un trastorno en un mamífero, caracterizado por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiazepina.

Description

LIGANDOS FLUORADOS PARA DIRIGIRSE A RECEPTORES PERIFERICOS BENZODIAZEPINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a los compuestos heterociclicos radiomarcados y no radiomarcados que se enlazan a los receptores periféricos de benzodiazepina y son útiles para la formación de imágenes de tales receptores y proporcionar tratamiento terapéutico de condiciones asociadas con los receptores de PBR.

Antecedentes de la Invención Los receptores periféricos de benzodiazepina, los cuales son también comúnmente denominados como sitios periféricos de enlace a la benzodiazepina, receptores mitocondriales de benzodiazepina ?-3-receptores , son distintos de los receptores centrales de benzodiazepina en su farmacología, localización subcelular y requerimientos estructurales. Los receptores periféricos de benzodiazepina son predominantemente encontrados en los órganos periféricos tales como riñon, corazón, corteza adrenal, testículos, ovarios, plasma (plaquetas) así como en las células gliales y bulbos olfatorios en el cerebro. Se ha reportado también que la densidad del receptor periférico de benzodiazepina es más alta en tumores, tales como mama, próstata, glioma, ovario y Re : 200448 carcinoma de colon, que en el tejido normal correspondiente. Recientemente, han sido reportadas altas concentraciones de receptores periféricos de benzodiazepina en tumores de próstata de rata Dunning en comparación a la próstata normal ventral o dorsolateral . Los receptores periféricos de benzodiazepina parecen estar asociados (pero no exclusivamente) con la membrana mitocondrial externa en muchos tejidos donde éstos son modulados por las hormonas y los fármacos, y reflejan los efectos del estrés emocional, y la hipertensión. Los receptores periféricos de benzodiazepina en el cerebro han sido investigados para el uso como marcadores de neurodegeneración y la inflamación, incluyendo la enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ansiedad, estrés, perturbaciones emocionales, deterioro cognoscitivo, apoplejía e isquemia cerebral. El receptor periférico de benzodiazepina ha sido también implicado en los procesos apoptóticos. Ligandos de PBR mismo modulan diversos procesos celulares incluyendo el transporte del grupo hemo, la síntesis de colesterol y de esteroides, la apoptosis y el transporte de calcio entre otros. Estos están igualmente involucrados en la proliferación y diferenciación celulares. Varias clases de ligandos han mostrado que muestran alta afinidad de enlace al receptor periférico de benzodiazepina, siendo el más ampliamente investigado la benzodiazepina Ro 5-4864 (7-cloro-5- (4-clorofenil) -1, 3-dihidro-l-metil-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona) y la isoquinolina PK-11195 (1-clorofenil) -N-metil-N- (metilpropil ) -3-isoquinolincarboxamida) . Marcados con C, 1 C y 3H, estos ligandos han sido utilizados para mapear los receptores periféricos de benzodiazepina en el cerebro humano y en el corazón por medios in vivo e in vitro. La captación aumentada de [3H] PK-11195 ha sido reportada en una variedad de células tumorales, incluyendo de mama, de ovario, de próstata, adrenales, cerebro y de colon. La radiomarcación con niveles adecuados de isotipos radioactivos tales como carbono-11, flúor-18 y yodo-123/124 puede ser utilizada primeramente para diagnosticar estos tumores y subsecuentemente para tratar las dosis terapéuticas (por ejemplo, utilizando 1231 , 125I o 131I) . Además, el trabajo reciente ha revelado la existencia de varios dominios de enlace que difieren en afinidad para la isoquinolina y los ligandos de benzodiazepina en diferentes órganos y especies. Diversas imidazo [1, 2-a] piridinas, imidazopiridazinas y aril-pirazolo pirimidinas sustituidas con 2-arilo que tienen propiedades ansioliticas , hipnóticas, anticonvulsivas, analgésicas y otras, han sido reportadas (Almirante L. et al., J. Med. Chem. 12 122-126 (1969); Langer S.Z. et al., Pharmacol. Biochem, Behav. 29 763-766 (1988); Langer S.Z. et al., Pharmacopsychiatry 22 103-107 (1990); Bourguignon, J-J. , "Endogenous y Synthetic Ligands of Mitochondrial Benzodiazepine Receptors: Structure Affinity Relationships" en Giesen-Grouse, E. ed. Peripheral Benzodiazepine Receptors, Academic Press, London (1993)). Por ejemplo, la 6-metil-2- (4' -yodofenil) imidazo [1, 2-a ] piridin-3- (N, N-dimetil ) -acetamida marcada con 123I, ha sido reportada como un rastreador potencial para el estudio del receptor periférico de benzodiazepina utilizando SPECT (Katsifis A. et al., J. Lab. Comp. Radiopharm. 0620-622 (1997) ) . En la solicitud Internacional publicada WO 99/51594 se descubrió que ciertas 2- (yodofenil ) -imidazo [ 1 , 2-a]piridinas que tienen un sustituyente electronegativo, especialmente el halógeno, en el núcleo de la piridina muestran un fuerte enlace a los receptores periféricos de benzodiazepina y un enlace mucho más débil a los receptores centrales de benzodiazepina. La presente invención se refiere a una clase de compuestos fluorados para el uso como agentes farmacológicos de PBR en el tratamiento de diversas enfermedades tales como la neuroinflamación, neurodegeneración, apoplejía, apoptosis y otros trastornos. La invención también se refiere a los compuestos marcados con el radionúclido de PET 18F que son útiles para la formación de imagen por PET utilizando tomografia de emisión de positrones. Los compuestos apropiadamente radiomarcados de la presente invención son clínicamente útiles en la exploración o escaneo de PET, por ejemplo, para detectar aquellos cánceres que expresan una alta densidad de receptores periféricos de benzodiazepina y/o para detectar, o diagnosticar no invasoramente, los trastornos neurodegenerativos. Los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento de trastornos caracterizados por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiazepina, tales como los trastornos neurodegenerativos y tumores. La presente invención también se refiere a los intermediarios de los compuestos fluorados.

Breve descripción de la invención En un primer aspecto la presente invención proporciona un compuesto fluorado de la fórmula (I): en donde, D, G, y L se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: CH, C y N, y J y M se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C y N, con la condición de que al menos uno de J y M sea C, en donde al menos dos de D, G, M, J y L son N; X se selecciona del grupo que consiste de: 0, NH, (CH2)n y S; Y está ausente, o se selecciona del grupo que consiste de: 0, NH, (CH2)n^ y S; Z se selecciona del grupo que consiste de: RiR2 y arilo; Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes : halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o Ri y R2, conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterociclico que tiene entre 3 y 7 miembros en el anillo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de los siguientes sustituyentes: halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y O- (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) , en donde el grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono está opcionalmente sustituido; E es un grupo arilo o un grupo heteroarilo, en donde cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro, o con uno o más de los siguientes sustituyentes : alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Qalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Qalquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, Qalquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Q (CH2) P-Q- (CH2) qCH3 o Q (CH2) P-Q- (CH2) q-Q- (CH2) rCH3, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro, y en donde p, q y r son, independientemente, números enteros entre 1 y 3, y en donde Q se selecciona del grupo que consiste de: NH, O y S; m es un número entre O y 3 (por ejemplo, 0, 1, 2 ó 3) en donde si m es 2 ó 3, los grupos R3 pueden ser los mismos o pueden ser diferentes; n es un número entre 1 y 4, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 (en donde n en X puede ser el mismo que o diferente a n en Y) ; con la condición que R3 sea un sustituyente fluoro, o el grupo E comprenda un sustituyente fluoro, o el grupo Z comprenda un sustituyente fluoro, con la condición adicional que E no sea 4-fluorofenilo . La condición adicional puede ser que E no sea -PhF. La invención proporciona un compuesto fluorado de la fórmula (I) en donde: D, G, y L se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: CH, C y N, y J y M se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C y N con la condición de que al menos uno de J y M es C, en donde al menos dos de D, G, M, J y L son N; X es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: 0, NH, (CH2)n y S; Y está ausente, o es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: 0, NH y (CH2)n, y S; Z se selecciona del grupo que consiste de: NRiR2 y arilo; Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes : halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o Ri y R2, conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico que tiene entre 3 y 7 miembros en el anillo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de los siguientes sustituyentes: halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; E es un grupo arilo o un grupo heteroarilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro, o uno o más de los siguientes sustituyentes : alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Qalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Qalquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, Qalquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Q (CH2) P-Q- (CH2) qCH3 o Q (CH2) p-Q- (CH2) q-Q- (CH2) rCH3, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro, y en donde p, q y r son números enteros entre 1 y 3, y en donde Q es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: NH, O y S; m es un número entre 0 y 3; n es un número entre 1 y 4 ; con la condición que R3 sea un sustituyente fluoro, o el grupo E comprenda un sustituyente fluoro, o el grupo Z comprenda un sustituyente fluoro, con la condición adicional de que E no puede ser -PhF. El término sustituyente ( s ) fluoro puede referirse a 19F (también denominado como F) o puede referirse a 18F, o puede referirse a una mezcla de los dos. E puede ser un grupo arilo o un grupo heteroarilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro seleccionados de 19F, 18F y una combinación de los mismos, y/o uno o más de los siguientes sustituyentes: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Qalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Qalquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, Qalquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Q (CH2) p-Q- (CH2) qCH3 o Q (CH2) p-Q- (CH2) q-Q- (CH2) rCH3, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro seleccionados de 19F, 18F y una combinación de los mismos, y en donde p, q y r son, independientemente, números enteros entre 1 y 3, y en donde Q se selecciona del grupo que consiste de: NH, O y S. E puede ser un grupo arilo o un grupo heteroarilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con 18F, o uno o más de los siguientes sustituyentes: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Qalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Qalquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, Qalquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Q (CH2) p-Q- (CH2) qCH3 o Q(CH2)p-Q- (CH2) q-Q- (CH2) rCH3, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 18F, y en donde p, q y r son, independientemente, números enteros entre 1 y 3, y en donde Q se selecciona del grupo que consiste de: NH, O y S. E puede ser un grupo arilo o un grupo heteroarilo, el cual está sustituido con 18F. E puede ser un grupo arilo o un grupo heteroarilo, el cual está sustituido con 19F. El primer aspecto puede ser con la condición que R3 sea un sustituyente fluoro el cual es 19F o 18F, o el grupo E comprenda un sustituyente fluoro el cual es F o F o una combinación de los mismos, o el grupo Z comprenda un sustituyente fluoro el cual es 19F o 18F o una combinación de los mismos, con la condición adicional de que E no puede ser -PhF (o no puede ser 4-fluorofenilo) . R3 puede ser seleccionado del grupo que consiste de: 19F y 18F, R3 puede ser 18F. R3 puede ser 19F. 18F es un sustituyente fluoro radioactivo. 19F, el cual es alternativamente denominado como F a todo lo largo de la especificación, es un sustituyente fluoro radioactivo no-radioactivo . En una modalidad de la invención Q puede ser oxigeno . En otra modalidad de la invención, m es 1 ó 2, y n es 1 ó 2, opcionalmente 1. En una modalidad adicional de la invención, p puede ser 1 ó 2, q y r pueden ser 1, y Q puede ser oxigeno. En algunas modalidades, L es N. En algunas modalidades uno de M y J es N. En una modalidad, M y L son N, D y G son CH y J es C. En otra modalidad, D, M y L son N, J es C y G es CH. En una modalidad alternativa, D, J y L son N, M es C y G es CH. R3 puede estar enlazado a un átomo de carbono. R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, tales como flúor, cloro, bromo y/o yodo.

R3 puede ser seleccionado del grupo que consiste de: halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituido (por ejemplo, con uno o más halógenos tales como flúor, cloro, bromo y/o yodo). R3 puede ser metilo. Este puede ser metoxi . Éste puede ser trifluorometilo . Éste puede ser trifluorometoxi . En otra modalidad, R3 puede ser seleccionado del grupo que consiste de cloro y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En una modalidad adicional, R3 puede ser cloro o metilo y m puede ser 1 ó 2. Alternativamente, R3 puede ser cloro y m puede ser 1 ó 2, o R3 puede ser fluoro y m puede ser 1 ó 2. R3 puede ser cloro y m puede ser 1 ó 2, o R3 puede ser 18Fluoro y m puede ser 1 6 2. Si m > 1, los grupos R3 puede ser los mismos o pueden ser diferentes. Por ejemplo, si m = 2, los grupos R3 puede ser ambos metilo, o uno puede ser metilo y el otro trifluorometilo, o uno puede ser F y el otro trifluorometilo . R3 puede ser cloro y m puede ser 1 ó 2, o R3 puede ser 19Fluoro y m puede ser 1 ó 2. En una modalidad, Y está ausente y X es (CH2)n, en donde n es 1 ó 2. En otra modalidad, X y Y pueden ser seleccionados del grupo que consiste de: NH y (CH2)nf en donde n es 1. Y puede ser (CH2)n y X puede ser NH, en donde n es 1 ó 2.

En una modalidad, -X-Y-C(0)-Z puede tener una estructura seleccionada del grupo que consiste de: -(CH2)n- C(0)-Z, en donde n es 1 ó 2, o - (CH2) n-NH-C (0) -Z, en donde n es 1 ó 2. Z puede ser NRiR2 o fenilo. En una modalidad Z es NRiR2. Ri y R2 pueden ser independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y donde Ri y R2, conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterociclico que tiene entre 4 y 6 miembros en el anillo, en donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo fenilo, el grupo piridilo, el grupo pirimidinilo, el grupo piridazinilo o el anillo heterociclico puede estar opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes fluoro. El anillo heterociclico puede ser un anillo de pirrolidina. Ri y R2 pueden ser independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y donde Ri y R2, conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterociclico que tiene entre 4 y 6 miembros en el anillo, en donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo fenilo, el grupo piridilo, el grupo pirimidinilo, el grupo piridazinilo o el anillo heterociclico puede estar opcionalmente sustituido con entre uno o más sustituyentes fluoro seleccionados del grupo que consiste de 1, 2, ó 3 sustituyentes 19F o un sustituyente 18F o una combinación de un sustituyente 19F y un sustituyente 18F o una combinación de dos sustituyentes 19F y un sustituyente 18F. El anillo heterociclico puede ser un anillo de pirrolidina . Ri y R2 pueden ser independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, y donde Rx y R2, conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterociclico que tiene entre 4 y 6 miembros en el anillo, en donde el anillo heterociclico, el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo fenilo o el grupo piridilo pueden estar opcionalmente sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes fluoro (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes 19F o un sustituyente 18F o una combinación de un sustituyente 19F y un sustituyente 18F o una combinación de dos sustituyentes 19F y un sustituyente 18F) . En otra modalidad, Ri y R2 pueden ser independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, fenilo, piridilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, y pentilo, en donde cada uno de estos sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes fluoro (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes F o un sustituyente F o una combinación de un sustituyente F y un sustituyente F o una combinación de dos sustituyentes 19F y un sustituyente 18F) . En una modalidad alternativa, Ri y R2 pueden ser seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, fenilo, piridilo, metilo, etilo, isopropilo y en donde Ri y R2 conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo de pirrolidina, y en donde el fenilo, piridilo, metilo, etilo, isopropilo o el anillo de pirrolidina pueden estar opcionalmente sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes fluoro (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes 19F o un sustituyente 18F o una combinación de un sustituyente 19F y un sustituyente 18F o una combinación de dos sustituyentes 19F y un sustituyente 18F) . Cuando E es fenilo, E puede opcionalmente no tener un halógeno directamente enlazado a éste en la posición 4. En particular E puede no tener un sustituyente cloro, bromo, fluoro o yodo directamente enlazado a éste en la posición 4. E puede ser fenilo o fenilo substituido el cual no está substituido por un sustituyente fluoro o yodo en la posición 4. Si E es fenilo, éste puede, en algunas modalidades, no tener halógeno directamente enlazado a éste. E puede ser un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piridazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes 19F o un sustituyente F o una combinación de un sustituyente F y un sustituyente F o una combinación de dos sustituyentes 19F y un sustituyente 18F) , y/o sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes 19F o un sustituyente 18F o una combinación de un sustituyente 19F ¦ 1 R y un sustituyente F o una combinación de dos sustituyentes 19F y un sustituyente 18F) . E puede ser un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piridazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes fluoro (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes 1 F o un sustituyente 18F o una combinación de un sustituyente 19F y un sustituyente 18F o una combinación de dos sustituyentes 19F y un sustituyente 18F) , o substituido con uno de los siguientes sustituyentes: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes fluoro (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes 19F o un sustituyente 18F o una combinación de un sustituyente 19F y un sustituyente 18F o una combinación de dos sustituyentes 19F y un sustituyente 18F) . E puede ser un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piridazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes fluoro (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes 19F o un sustituyente 18F o una combinación de un sustituyente 19F y un sustituyente 18F o una combinación de dos sustituyentes 19F y un sustituyente 18F) . E puede ser un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piridazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes 19F o un sustituyente 18F o una combinación de un sustituyente 19F y un sustituyente 18F o una combinación de dos sustituyentes 19F y un sustituyente 18F) . E puede ser un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piridazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno de los siguientes sustituyentes: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes fluoro (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes 19F o un sustituyente 18F o una combinación de un sustituyente 19F y un sustituyente 18F o una combinación de dos sustituyentes F y un sustituyente F) . E puede ser un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piridazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno de los siguientes sustituyentes: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes fluoro (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes F o un sustituyente F o una combinación de un sustituyente 19F y un sustituyente 18F o una combinación de dos sustituyentes 19F y un sustituyente 18F) , o E puede ser un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piridazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes fluoro (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes 19F o un sustituyente 18F o una combinación de un sustituyente 19F y un sustituyente 18F o una combinación de dos sustituyentes 19F y un sustituyente 18F) . E puede ser un grupo fenilo el cual está sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes 19F o un sustituyente 18F o una combinación de un sustituyente 19F 18 y un sustituyente F o una combinación de dos sustituyentes 19F y un sustituyente 18F) . 1 E puede ser un grupo fenilo el cual está sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con entre uno a tres sustituyentes fluoro (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes fluoro o 1, 2 ó 3 sustituyentes 18F o cualquier combinación de 2 ó 3 sustituyentes F y 18F) . E puede ser un grupo fenilo el cual está sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes 19F o un sustituyente 18F o una combinación de un sustituyente 19F y un sustituyente F o una combinación de dos sustituyentes 19F y un sustituyente 18F) . E puede ser un grupo fenilo el cual está sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes fluoro (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes 19F o un sustituyente 18F o una combinación de un sustituyente 19F y un sustituyente 18F o una combinación de dos sustituyentes 19F y un sustituyente 18F) . E puede ser un grupo fenilo el cual está sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente fluoro (por ejemplo, un sustituyente 19F o un sustituyente 18F) . E puede ser un grupo fenilo el cual está sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente fluoro (por ejemplo, un sustituyente 19F o un sustituyente 18F) . E puede ser un grupo fenilo el cual está sustituido con un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente fluoro (por ejemplo, un sustituyente 19F o un sustituyente 18F) . En una modalidad, R3 es cloro, m es 1 ó 2, E es fluoropiridilo, fluoropirimidinilo o fluoropiridazinilo, Z es NRiR2, en donde Ri y R2 son seleccionados del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y fenilo, Y está ausente, y X es (CH2)n, en donde n es 1 ó 2. En otra modalidad, R3 es cloro, m es 1 ó 2, E es 18fluoropiridilo, 18fluoropirimidinilo o 18fluoropiridazinilo, Z es NR1R2, en donde Ri y R2 son seleccionados del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y fenilo, Y está ausente, y X es (CH2)n en donde n es 1 ó 2.

En otra modalidad, R3 es cloro, m es 1 ó 2, E es 19fluoropiridilo, 19fluoropirimidinilo o 19fluoropiridazinilo, Z es R1R2, en donde Ri y R2 son seleccionados del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y fenilo, Y está ausente, y X es (CH2)n, en donde n es 1 ó 2. En una modalidad adicional, R3 es cloro, m es 1 ó 2, E es fenilo substituido con un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, Z es NRiR2, en donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R2 es fluoropiridilo o fluorofenilo . En una modalidad adicional, R3 es cloro, m es 1 ó 2, E es fenilo substituido con un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, Z es NRiR2, en donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R2 es 18fluoropiridilo o 18fluorofenilo . En una modalidad adicional, R3 es cloro, m es 1 ó 2, E es fenilo substituido con un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, Z es NRiR2, en donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R2 es 19fluoropiridilo o 19fluorofenilo . En una modalidad, R3 es F, m es 1 y E es fenilo substituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad, R3 es 18F, m es 1 y E es fenilo substituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R3 es F, m es 1 y E es fenilo substituido con un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R3 es 18F, m es 1 y E es fenilo substituido con un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad adicional, R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cloro, m es 1 ó 2, Y está ausente, X es (CH2)n, en donde n es 1 ó 2, y E es un grupo fenilo al cual está enlazado uno o más grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, los grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono comprenden uno o más sustituyentes fluoro (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes 19F o un sustituyente 18F o una combinación de un sustituyente 19F y un sustituyente 18F o una combinación de dos sustituyentes 19F y un sustituyente 18F) . En una modalidad adicional, R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cloro, m es 1 ó 2 y E es un grupo fenilo al cual está enlazado uno o más grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono comprende entre uno y tres sustituyentes fluoro (por ejemplo 1, 2, ó 3 sustituyentes 19F o un sustituyente 18F o una combinación de un sustituyente 19F y un sustituyente 18F o una combinación de dos sustituyentes 19F y un sustituyente 18F) . En otra modalidad, R3 es metilo o cloro, m es 1 ó 2 y E es un grupo fenilo al cual están enlazados uno o más grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que comprende uno o más sustituyentes fluoro (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes F o un sustituyente 18F o una combinación de un sustituyente 19F y un sustituyente 18F o una combinación de dos sustituyentes 19F y un sustituyente 18F) . En otra modalidad, R3 es metilo o cloro, m es 1 ó 2 y E es un grupo fenilo al cual está enlazado uno o más grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que comprende entre uno y tres sustituyentes fluoro (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes 19F o un sustituyente 18F o una combinación de un sustituyente 19F y un sustituyente 18F o una combinación de dos sustituyentes 19F y un sustituyente 18F) . En otra modalidad, R3 es metilo o cloro, m es 1 ó 2 y E es un grupo fenilo al cual está enlazado un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que comprende un único sustituyente fluoro (19F o 18F) . En otra modalidad, R3 es metilo o cloro, m es 1 ó 2 y E es un grupo fenilo al cual está enlazado un grupo alcoxi de la siguiente fórmula: -0(CH2)nF, en donde n es un número entre 1 y 4. En otra modalidad, R3 es metilo o cloro, m es 1 ó 2 y E es un grupo fenilo al cual está enlazado un grupo alcoxi de la siguiente fórmula: -0(CH2)n18F, en donde n es un número entre 1 y 4.

En una modalidad, el grupo alcoxi enlazado al grupo fenilo está en la posición para. En una modalidad particular de la invención, R3 puede ser cloro o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, m puede ser 1 ó 2, G puede ser CH, D puede ser CH, M puede ser N, J puede ser C, L puede ser N, Y puede estar ausente, X puede ser CH2 o CH2CH2, Z puede ser NRiR2, en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, piridilo, fenilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o Ri y R2 conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de pirrolidina, y E puede ser un grupo fenilo sustituido con un sustituyente simple de la fórmula -0(CH2)nF, en donde n es un número entre 1 y 4. En una modalidad particular de la invención, R3 puede ser cloro o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, m puede ser 1 ó 2, G puede ser CH, D puede ser CH, M puede ser N, J puede ser C, L puede ser N, Y puede estar ausente, X puede ser CH2 o CH2CH2, Z puede ser NRiR2, en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, piridilo, fenilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o Ri y R2 conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de pirrolidina, y E puede ser grupo fenilo substituido con un sustituyente simple de la fórmula -0(CH2)n18F, en donde n es un número entre 1 y 4. En otra modalidad de la invención, R3 puede ser metilo, m puede ser 1 ó 2, G puede ser CH, D puede ser N, M puede ser C, J puede ser N, L puede ser N, Y puede estar ausente, X puede ser CH2 o ??2??2, Z puede ser NR3.R2, en donde Ri y R2 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y E puede ser un grupo fenilo substituido con un sustituyente simple de la fórmula -0(CH2)nF, en donde n es un número entre 1 y 4. En una modalidad particular adicional de la invención, R3 puede ser fluoro, m puede ser 1, G puede ser CH, D puede ser N, M puede ser N, J puede ser C, L puede ser N, Y puede estar ausente, X puede ser CH2, Z puede ser NR1R2, en donde Ri y R2 son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y E puede ser un grupo fenilo substituido con un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad particular adicional de la invención, R3 puede ser fluoro, m puede ser 1, G puede ser CH, D puede ser N, M puede ser N, J puede ser C, L puede ser N, Y puede ser NH, X puede ser CH2 o CH2CH2, Z puede ser fenilo, y E puede ser un grupo fenilo substituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad particular adicional de la invención, R3 puede ser cloro, m puede ser 1 ó 2, G puede ser CH, D puede ser CH, M puede ser N, J puede ser C, L puede ser N, Y puede estar ausente, X puede ser CH2 o CH2CH2, Z puede ser NRiR2, en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fenilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y E puede ser fluoropiridina, fluoropiridazina o fluoropirimidina . En otra modalidad particular adicional de la invención, R3 puede ser cloro, m puede ser 1 ó 2, G puede ser CH, D puede ser CH, M puede ser N, J puede ser C, L puede ser N, Y puede estar ausente, X puede ser CH2 o CH2CH2, Z puede ser NRiR2, en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fenilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y E puede ser 19fluoropiridina , 19fluoropiridazina o 19fluoropirimidina . En otra modalidad particular de la invención, R3 puede ser cloro, m puede ser 1 ó 2, G puede ser CH, D puede ser CH, M puede ser N, J puede ser C, L puede ser N, Y puede estar ausente, X puede ser CH2 o CH2CH2, Z puede ser NRiR2, en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fenilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y E puede ser 18fluoropiridina, 18fluoropiridazina o 18fluoropirimidina . En otra modalidad particular adicional de la invención, R3 puede ser cloro, m puede ser 1 ó 2, G puede ser CH, D puede ser CH, M puede ser N, J puede ser C, L puede ser N, Y puede estar ausente, X puede ser CH2 o CH2CH2, Z puede ser NRiR2, en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoropiridilo, y E puede ser un grupo fenilo substituido con un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad particular adicional de la invención, R3 puede ser cloro, m puede ser 1 ó 2, G puede ser CH, D puede ser CH, M puede ser N, J puede ser C, L puede ser N, Y puede estar ausente, X puede ser CH2 o CH2CH2, Z puede ser NRiR2, en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y 18fluoropiridilo, y E puede ser un grupo fenilo substituido con un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad particular adicional de la invención, R3 puede ser cloro, m puede ser 1 ó 2, G puede ser CH, D puede ser CH, M puede ser N, J puede ser C, L puede ser N, Y puede estar ausente, X puede ser CH2 o CH2CH2, Z puede ser NRiR2, en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y 19fluoropiridilo, y E puede ser un grupo fenilo substituido con un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad de la invención: G es C, D, M, J y L son, respectivamente, N, C, N y N; C, N, C y N; o N, N, C y N, m es 1 ó 2 E es 4- (2-fluoroetoxi) fenilo, 4- (3-fluoropropoxi ) fenilo, 4-t-butilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-fluoropiridin-5-ilo ó 2-fluoropiridazin-5-ilo X es CH2 (por ejemplo n es 1) Y está ausente o es NH, y Z es NMe2, NEt2, NPR2, NMeH, NHiPr, NMeEt, N-pirrolidinilo, Ph, NMePh o NMe (5- (2-fluoro) piridinilo) . En un segundo aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (la): en donde, D, G, y L se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: CH, C y N, y J y M se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C y N con la condición de que al menos uno de J y M sea C, en donde al menos dos de D, G, M, J y L son N; X se selecciona del grupo que consiste de: O, NH, (CH2)n y S; Y está ausente, o se selecciona del grupo que consiste de: O, NH, (CH2)n, y S; Z se selecciona del grupo que consiste de: NRiR2 y arilo; Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, (CH2)narilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes : cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y hidroxi; o Ri y R2, conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterociclico que tiene entre 3 y 7 miembros en el anillo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de los siguientes sustituyentes: cloro, bromo, yodo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; R3 se selecciona del grupo que consiste de: cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y O- (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) , en donde el grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono está opcionalmente sustituido; E es un grupo arilo o un grupo heteroarilo, en donde cada grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente cloro, bromo o yodo, y/o con uno o más de los siguientes sustituyentes: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Qalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Qalquenilo de 1 a 10 átomos de carbono, Qalquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Q (CH2) P-Q- (CH2) qCH3 o Q (CH2) p-Q- (CH2) q-Q- (CH2)rCH3, cada uno de los cuales puede estar substituido con uno o más sustituyentes cloro, bromo, yodo o hidroxi, y en donde p, q y r son, independientemente, números enteros entre 1 y 3, y en donde Q se selecciona del grupo que consiste de: NH, O y S; m es un número entre 0 y 3 (por ejemplo, 0, 1, 2 ó 3) en donde si m es 2 ó 3, los grupos R3 pueden ser los mismos o pueden ser diferentes; n es un número entre 1 y 4, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 (en donde n en X puede ser el mismo que o diferente a n en Y) ; con la condición que E no sea 4-yodofenilo. La invención proporciona un compuesto de la fórmula (la) en donde: D, G, y L se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: CH, C y N, y J y M se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C y N con la condición de que al menos uno de J y es C, en donde al menos dos de D, G, M, J y L son N; X es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: O, NH, (CH2)n y S; Y está ausente, o es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: O, NH y (CH2)n y S; Z se selecciona del grupo que consiste de: NRiR2 y arilo; Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, (CH2)narilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes : cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y hidroxi; o Ri y R2, conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterociclico que tiene entre 3 y 7 miembros en el anillo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de los siguientes sustituyentes: cloro, bromo, yodo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de: cloro, bromo, yodo y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; E puede ser un grupo arilo o un grupo heteroarilo, el cual está sustituido con un sustituyente cloro, bromo o yodo, y/o uno o más de los siguientes sustituyentes: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Qalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Qalquenilo de 1 a 10 átomos de carbono, Qalquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Q(CH2)p-Q- (CH2)qCH3 o Q(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3, cada uno de los cuales puede estar substituido con uno o más sustituyentes cloro, bromo, yodo o hidroxi, y en donde p, q y r son números enteros entre 1 y 3, y en donde Q es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: NH, O y S; m es un número entre 0 y 3; n es un número entre 1 y ; con la condición que E no sea -Phl. En algunas modalidades E no es -Phl En una modalidad de la invención Q puede ser oxigeno. En otra modalidad de la invención, m es 1 ó 2, y n es 1. En una modalidad adicional de la invención, p puede ser 1 ó 2, q y r puede ser 1, y Q puede ser oxigeno. En algunas modalidades, L es N. En algunas modalidades uno de M y J es N. En una modalidad, M y L son N, D y G son CH y J es C. En otra modalidad, D, M y L son N, J es C y G es CH. En una modalidad alternativa, D, J y L son N, M es C y G es CH. R3 puede estar enlazado a un átomo de carbono. R3 puede ser seleccionado del grupo que consiste de: cloro, bromo, yodo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R3 puede ser seleccionado del grupo que consiste de cloro y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En una modalidad adicional, R3 puede ser cloro o metilo y m puede ser 1 ó 2. Alternativamente, R3 puede ser cloro y m puede ser 1 ó 2, o R3 puede ser fluoro (19F o 18F) y m puede ser 1 ó 2. En una modalidad, Y está ausente y X es (CH2)n en donde n es 1 ó 2. En otra modalidad, X y Y pueden ser independientemente seleccionados del grupo que consiste de: NH y (CH2)n, en donde n es 1. Y puede ser (CH2)n y X puede ser NH, en donde n es un número entre 1 y 3. En una modalidad, -X-Y-C(0)-Z pueden tener una estructura seleccionada del grupo que consiste de: -(CH2)n-C(0)-Z, en donde n es 1 ó 2, o - (CH2) n-NH-C (0) -Z, en donde n es 1 ó 2, y -NH-(CH2)n- C(0)-Z, en donde n es 1 ó 2. Z puede ser NRiR2 o fenilo. Ri y R2 pueden ser independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo, y donde Ri y R2, conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterociclico que tiene entre 4 y 6 miembros en el anillo. El anillo heterociclico puede ser un anillo de pirrolidina. El grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo heterociclico, el grupo fenilo, el grupo piridilo, el grupo pirimidinilo, el grupo piridazinilo o el grupo bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes cloro, bromo, yodo o hidroxi. Ri y R2 pueden ser independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo, y donde Ri y R2, conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterociclico que tiene entre 4 y 6 miembros en el anillo. El anillo heterociclico puede ser un anillo de pirrolidina. El grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo heterociclico, el grupo fenilo, el grupo piridilo, el grupo pirimidinilo, o el grupo piridazinilo puede estar opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes cloro, bromo, yodo o hidroxi. En otra modalidad, Ri y R2 pueden ser independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, fenilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo y pentilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes cloro, bromo, yodo o hidroxi . En una modalidad alternativa, Ri y R2 pueden ser seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo y t-butilo, y en donde Ri y R2 conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo de pirrolidina, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes cloro, bromo, yodo o hidroxi. R3 puede ser seleccionado del grupo que consiste de: halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituido (por ejemplo, con uno o más halógenos tales como flúor, cloro, bromo y/o yodo). R3 puede ser metilo. Este puede ser metoxi. Este puede ser trifluorometilo . Este puede ser trifluorometoxi . Cuando E es fenilo, E no puede tener un sustituyente yodo directamente enlazado a éste en la posición 4. E puede ser fenilo substituido el cual no tiene un sustituyente yodo enlazado directamente a la posición 4. Este puede ser fenilo substituido que no tiene un sustituyente yodo enlazado directamente al anillo de fenilo. E puede ser un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piridazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cloro, bromo, yodo o hidroxi, y/o sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: cloro, bromo, yodo e hidroxi. E puede ser un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piridazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes cloro, bromo, yodo o hidroxi, o sustituido con uno de los siguientes sustituyentes : alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes cloro, bromo, yodo o hidroxi. E puede ser un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piridazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes cloro, bromo, yodo o hidroxi. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto del primer aspecto o el segundo aspecto que está radiomarcado con 18F. La invención proporciona un compuesto del primer aspecto que está radiomarcado con 18F. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende a compuesto del primero o segundo aspectos, estando el compuesto no radiomarcado con 18F, junto con al menos un portador, diluyente, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable . En un quinto aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto del tercer aspecto, junto con al menos un portador, diluyente, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable. En un sexto aspecto, la presente invención proporciona un método para el diagnóstico de un trastorno en un mamífero, caracterizado por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiazepina, el método incluye los pasos de: (i) administrar al mamífero un compuesto del tercer aspecto en una cantidad suficiente para permitir que sea registrada una imagen detectable de la localización del radiomarcador en el cuerpo del mamífero, (ii) el diagnóstico de la presencia o ausencia del trastorno a partir de la imagen. El método del sexto aspecto puede comprender el registro de una imagen de la distribución del radiomarcador en al menos parte del cuerpo del mamífero. El método para el diagnóstico del sexto aspecto puede ser PET . De este modo, el paso (ii) puede comprender la conducción de tomografía de emisión de positrones del cuerpo o parte del mismo del mamífero, y determinar a partir de una imagen resultante, la presencia o ausencia del trastorno . En un séptimo aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno caracterizado por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiazepina en un mamífero en necesidad del tratamiento, el método comprende administrarle al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto del primer aspecto o el segundo aspecto, estando el compuesto no radiomarcado con 18F, o de una composición farmacéutica del cuarto aspecto. En un octavo aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto del tercer aspecto en la fabricación de una composición y diagnóstico en el diagnóstico de un trastorno en un mamífero, caracterizado por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiazepina . En un noveno aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto del primer aspecto o el segundo aspecto, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno caracterizado por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiazepina en un mamífero en necesidad del tratamiento, el compuesto no está radiomarcado con 18F. El compuesto de, o utilizado en, el tercero, quinto, sexto u octavo aspectos puede ser seleccionado del grupo que consiste de: PBRs 099*, 102*. 103*, 104*, 105*, 106*, 107*, 110*, 111*, 130*, 120*, 132*, s 133*, 136*, 139*, 143*, 146*, 147*, 149*, 080*, 081*, 082*, 083* (como se definen en la presente), o cualquier combinación de los mismos. Estos compuestos están todos radiomarcados con 18F. El compuesto del cuarto, séptimo o noveno aspectos puede ser seleccionado del grupo que consiste de: PBRs 099, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 110, 111, 130, 120, 132, 133, 136, 139, 143, 146, 147, 149, 080, 081, 082, 083, 115, 138, 145, 155, 142, 153, 154, 156, 131, 134, 135, 141, 125, 126, 137, 98, 139, 132, 133, 117, 118, 121, 123, 124, 128, 129, 116, 119, 140, 144, 101, 113, y 114, o cualquier combinación de los mismos. Ninguno de estos compuestos están radiomarcados con 18F. En un noveno aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo al primero o al segundo aspecto para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de apoptosis, trastornos neurodegenerativos, incluyendo enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, ansiedad, estrés, perturbaciones emocionales, deterioro cognoscitivo, apoplejía, e isquemia cerebral; los tumores, tales como glioma, y carcinoma del ovario, colon, mama, próstata, cerebro y adrenales; daño neurotóxico incluyendo aquel asociado con anoxia o isquemia que resulta de la apoplejía o el paro cardiaco; y trastornos cognoscitivos o para el mejoramiento cognoscitivo, estando el compuesto no radiomarcado con 18F. En un décimo primer aspecto, la invención proporciona un proceso para la elaboración de un compuesto de acuerdo al primero, segundo o tercer aspectos, dicho proceso es sustancialmente como se describe en la presente con referencia a los Esquemas de reacción 1 al 8 (ver más adelante) .

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra una gráfica de la biodistribución del compuesto PBR111 en ratas (n = 4) en 4 horas . La gráfica describe el porcentaje de dosis inyectada por gramo de tejido versus el tiempo. La Figura 2 indica la captación reducida de la distribución del radiorrastreador [18F] PBR111 en órganos que expresan el receptor de PBR cuando son pre-tratados con los ligandos de PBR selectivos, PK 11195, Ro 5-4864 y el análogo no radioactivo de PBRlll todos a 1 mg/kg. El ligando central de benzodiazepina, el flumazenil, no corresponde por lo tanto, no reduce la actividad de [18F] PBRlll en estos tejidos. La Figura 3 indica el porcentaje ID de [18F] PBRlll/gramo del tejido versus el tiempo. La gráfica indica que los rastreadores siguen la disminución normal de la expresión de PBR sobre el tiempo. La Figura 4 muestra la biodistribución de [18F]PBR102 en roedores en un periodo de tiempo de 4 horas. La gráfica muestra la captación porcentual de [18F]PBR102. La Figura 5 muestra los datos de biodistribución de una selección de tejidos a partir de la Figura 4 que son relevantes para la expresión de PBR. La Figura 6 muestra el efecto del bloqueo sobre la captación de [18F]PBR102 por los ligandos de PBR selectivos, PK 11195, Ro 5-4864, y el análogo no radioactivo PBR102, todos a 1 mg/kg. El ligando central de benzodiazepina, el flumazenil no compite y por lo tanto no reduce la captación de [18F]PBR102 en estos tejidos. La Figura 7* muestra el efecto del bloqueo sobre la captación de [18F]PBR111 por los ligandos de PBR selectivos, PK 11195, Ro 5-4864, y el análogo no radioactivo PBR111, todos a 1 mg/kg. El ligando central de benzodiazepina, el flumazenil no compite y por lo tanto no reduce la captación de [18F]PBR111 en estos tejidos. La Figura 8* muestra el efecto del bloqueo sobre la captación de [18F]PBR102 por los ligandos de PBR selectivos, PK 11195, Ro 5-4864, y el análogo no radioactivo PBR102, todos a 1 mg/kg. El ligando central de benzodiazepina, el flumazenil no compite y por lo tanto no reduce la captación de [18F]PBR102 en estos tejidos. La Figura 9* muestra el efecto del bloqueo sobre la captación de [18F]PBR111 por los ligandos de PBR selectivos, PK 11195, Ro 5-4864, y el análogo no radioactivo PBR111, todos a 1 mg/kg. El ligando central de benzodiazepina, el flumazenil no compite y por lo tanto no reduce la captación de [18F]PBR111 en estos tejidos. La Figura 10 muestra el efecto del bloqueo sobre la captación de [18F]PBR132 por los ligandos de PBR selectivos, PK 11195, Ro 5-4864, y el análogo no radioactivo PBR132, todos a 1 mg/kg. El ligando central de benzodiazepina, el flumazenil no compite y por lo tanto no reduce la captación de [18F]PBR132 en estos tejidos. La Figura 11 muestra el efecto del bloqueo sobre la captación de [18F]PBR147 por los ligandos de PBR selectivos, PK 11195, Ro 5-4864, y el análogo no radioactivo PBR147, todos a 1 mg/kg. El ligando central de benzodiazepina, el flumazenil no compite y por lo tanto no reduce la captación de [18F]PBR147 en estos tejidos. La Figura 12 muestra el efecto del bloqueo sobre la captación de [18F]PBR099 por los ligandos de PBR selectivos, PK 11195, Ro 5-4864, y el análogo no radioactivo PBR099, todos a 1 mg/kg. El ligando central de benzodiazepina, el flumazenil no compite y por lo tanto no reduce la captación de [18F]PBR099 en estos tejidos. La Figura 13 muestra el efecto del bloqueo sobre la captación de [18F]PBR146 por los ligandos de PBR selectivos, PK 11195, Ro 5-4864, y el análogo no radioactivo PBR146, todos a 1 mg/kg. El ligando central de benzodiazepina, el flumazenil no compite y por lo tanto no reduce la captación de [18F]PBR146 en estos tejidos. Los resultados en las gráficas que muestran "estrellas" se refieren al análisis estadístico de los resultados, por ejemplo, los resultados a partir de los estudios de competencia fueron analizados mediante el análisis de varianza de una sola vía (ANDEVA) para la comparación de las concentraciones de radioactividad tisular en los animales tratados (n = 3-4) y en los controles (n = 4) Los criterios para la significancia fueron **p < 0.01 (altamente significativo) y *p < 0.05 (significativo). Ningún asterisco implica que no hay diferencia estadística de los normales o de los controles.

Descripción Detallada de la Invención Definiciones Las siguientes son algunas definiciones que pueden ser de auxilio en el entendimiento de la descripción de la presente invención. Se pretende que éstas sean definiciones generales y de ningún modo deben limitar el alcance de la presente invención a aquellos términos solos, pero son colocados para un mejor entendimiento de la siguiente descripción . A no ser que el contexto lo requiera de otro modo o sea específicamente establecido respecto a lo contrario, los números enteros, pasos o elementos de la invención indicada en la presente, como los números enteros singulares, pasos o elementos abarcan claramente las formas singulares y plurales de los números enteros indicados, los pasos o los elementos . A todo lo largo de esta especificación, a no ser 4 que el contexto lo requiera de otro modo, la palabra "comprender", o varias tales como "comprende" o "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un paso o elemento establecido a un número entero o grupo de pasos o elementos o números enteros, pero no la exclusión de ningún otro paso o elemento o número entero o grupo de elemento o números enteros. De este modo, en el contexto de esta especificación, el término "que comprende" significa "que incluye principalmente, pero no necesariamente solamente". Aquellos expertos en la técnica apreciarán que la invención descrita en la presente es susceptible a variaciones y modificaciones diferentes de aquellas específicamente descritas. Se debe entender que la invención incluye todas las versiones y modificaciones tales. La invención también incluye todos los pasos, características, composiciones y compuestos referidos o indicados en esta especificación, individual o colectivamente, y en cualesquiera y todas las combinaciones o cualesquiera dos o más de los pasos o características. Como se utiliza en la presente, el término "cantidad (es) terapéuticamente efectiva (s)" incluye dentro de su significado una cantidad suficiente pero no tóxica de un compuesto o composición de la invención para proporcionar el efecto terapéutico deseado. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de factores tales como la especie que se trate, la edad y la condición general del sujeto, la severidad de la condición que se trate, el compuesto particular compuesto que se administre, el modo de administración y asi sucesivamente. De este modo, no es posible especificar una "cantidad terapéuticamente efectiva", sin embargo para cualquier caso dado, una "cantidad terapéuticamente efectiva" apropiada, puede ser determinada por una persona de experiencia ordinaria en la técnica utilizando únicamente pruebas de experimentación rutinarias. Como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" se refiere a cualesquiera y todos los usos que remedien un estado de enfermedad o los síntomas, prevengan el establecimiento de una enfermedad o de otro modo prevengan, impidan, retarden o reviertan la progresión de la enfermedad u otros síntomas no deseables de cualquier manera que sea . Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" incluye dentro de su significado los grupos alifáticos saturados de cadena lineal o de cadena ramificada, monovalentes, que tengan de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. El grupo alquilo puede tener de 1 a 4, I a 6 ó l a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos alquilo, incluyen, pero no están limitados a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, amilo, isoamilo, sec-amilo, 1 , 2-dimet ilpropilo , 1,1-dimetil-propilo, hexilo, 4-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1, 1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, 1 , 2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1 , 2 , 2-trimetilpropilo y 1, 1, 2-trimetilpropilo, octilo, nonilo, decilo y similares. Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi" se refiere a un grupo de la fórmula alquil-O-, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, ter-butoxi, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" incluye dentro de su significado los grupos hidrocarburo alifáticos insaturados de cadena lineal o de cadena ramificada, monovalentes, que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede tener de 2 a 4, 2 a 6 ó 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos alquenilo, incluyen, pero no están limitados a, vinilo, alilo, 1-metilvinilo, butenilo, iso-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, ciclopentenilo, 1-metil-ciclopentilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo, ciclohexenilo, 1 , 3-butadienilo, 1, 4-pentadienilo, 1, 3-ciclopentadienilo, 1, 3-hexadienilo, 1, 4-hexadienilo, 1,3-ciclohexadienilo y 1 , 4-ciclohexadienilo . Como se utiliza en la presente, el término "alquinilo" incluye dentro de su significado los grupos hidrocarburos alifáticos y saturados de cadena lineal o de cadena ramificada, monovalentes que tienen de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10 átomos de carbono) y que tienen al menos un triple enlace. El grupo alquinilo puede tener de 2 a 4, 2 a 6 ó 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos alquinilo incluyen pero no están limitados a: etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, l-metil-2-butinilo, 3-metil-l-butinilo, 1-pentinilo, 1-hexilo, metilpentinilo, 1-heptinilo, 2-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 1-nonilo, 1-decinilo, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "arilo" se refiere a los residuos monovalentes simples, mononucleares , conjugados y fusionados de los hidrocarburos aromáticos que tienen de 6 a 20 átomos de carbono. El grupo arilo puede tener de 6 a 10, 6 a 12, 6 a 14, 6 a 16 ó 6 a 18 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos arilo incluyen, pero no están limitados a los grupos fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, azulenilo, fenantrilo, pirenilo y similares. Cualquier posición disponible en el residuo aromático puede ser utilizada para el enlace al resto de la molécula de la fórmula (I). Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a los radicales aromáticos simples, polinucleares, conjugados y fusionados que tienen entre 6 y 20 átomos en el anillo, en donde l a 6, ó 1 a 5, ó 1 a 4, ó l a 3, ó 1 ó 2 de estos átomos del anillo son heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de: N, NH, O y S. El grupo heteroarilo puede tener de 6 a 10, 6 a 12, 6 a 14, 6 a 16 ó 6 a 18 átomos de carbono. El grupo heteroarilo puede tener l a 2, l a 3, l a 4, I a 5 ó l a 6 heteroátomos Los heteroátomos pueden ser independientemente seleccionados del grupo que consiste de: N y NH, N y O, NH y O, N y S , NH y S y S y O . Los ejemplos de tales grupos heteroarilo incluyen pero no están limitados a, piridilo, tienilo, furilo, pirrilo, indolilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazinilo, tiazolilo, p i r imidini lo , quinolinilo, i s oqu i no 1 in i lo , ben z o fu ran i 1 o , ben z ot i en i 1 o , purinilo, qu i na zo 1 in i 1 o , fenazinilo, acridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y similares. Cualquier posición disponible del residuo het eroraromát ico puede ser utilizada para el enlace al resto de las moléculas de la fórmula (I) . Los grupos heteroarilo que contienen nitrógeno pueden estar sustituidos en el nitrógeno con un átomo de oxígeno para formar un N-óxido. Los grupos heteroarilo que contienen azufre pueden ser sustituidos en el azufre con uno o dos átomos de oxígeno para formar un sulfóxido o una sulfona, respectivamente.

Síntesis de los compuestos Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser sintetizados empleando combinaciones de reacción que son en general conocidas en la técnica. Los materiales iniciales para la síntesis de los compuestos de la invención son ya sea comercialment e disponibles, o son compuestos conocidos, o son compuestos que pueden ser fácilmente preparados por una persona de experiencia ordinaria en la técnica. Aquellos expertos en la técnica apreciarán también que pueden ser utilizados diversos grupos protectores a todo lo largo de una síntesis donde un grupo funcional sobre una molécula puede ser incompatible con un paso sintético deseado. Los grupos protectores adecuados son conocidos por aquellos expertos en la técnica y han sido descritos por ejemplo en Greene et al., "Protective Groups en Organic Synthesis " ; John Wiley & Sons, 2a Edición, New York (1991) . El Esquema de reacción 1 muestra una posible síntesis de las imidazo [ 1 , 2-a] piridinas funcionali zadas , comenzando con un derivado de acetofenona 1, apropiadamente funcional i zado , y una aminopiridina 2 apropiadamente funcionalizada . En los Esquemas de reacción 1 al 6, R3 puede ser seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y O- (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) , en donde el grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono está opcionalment e sustituido. R3 puede ser (R3)m donde m es un número entre 0 y 3. Si m es 2 ó 3, los grupos R3 pueden ser los mismos o pueden ser diferentes o, en el caso donde m = 3, dos pueden ser los mismos y uno puede ser diferente. La reacción procede en un solvente tal como etanol, o un solvente similar, con calor para proporcionar las imidazo [ 1 , 2-a] piridinas 3.

Esquema de Reacción 1 lquilo, halo, etc.

En una síntesis alternativa mostrada en el Esquema de reacción 2, la cadena lateral en la posición 3 de la imidazo [ 1 , 2-a] piridina puede ser incorporada dentro del derivado de acetofenona inicial (compuesto la) . La reacción de la con aminopiridina 2 en etanol, o un solvente similar, da el compuesto 3a que incluye una cadena lateral amida. squema de reacción 2 Un método alternativo para introducir una cadena lateral apropiada, por ejemplo -CH2C (O) NR1R2, se muestra en el Esquema de reacción 3. Este procedimiento involucra el tratamiento de una imidazo [1, 2-a] piridina 3, con formaldehido y dimetilamina en un medio acuoso para dar el derivado de metanamina 4, el cual es fácilmente convertido a la sal de trimetilamonio 5 utilizando el yoduro de metilo. La sustitución del grupo trimetilamonio de 5 con el ión cianuro proporciona el compuesto de cianometilo 6, el cual puede ser hidrolizado al ácido correspondiente 7 por métodos conocido. El ácido 7 puede ser luego convertido a una gama de derivados de amida 8.

Esquema de reacción 3 8 Como una alternativa, los compuestos de la fórmula 4 pueden ser desmetilados mediante métodos conocidos y acilados para formar compuestos que tienen una cadena lateral -CH2NHC (O) R. El Esquema de reacción 4 muestra otro método más para preparar un derivado de imidazo [ 1 , 2-a] piridina a partir de un derivado de aril-aldehido Ib, apropiadamente funcionalizado, y una aminopiridina 2 apropiadamente funcionalizada, en donde el producto 9 resultante puede poseer una cadena lateral -NHCOOR. La reacción de condensación de los compuestos Ib y 2 es llevada a cabo en presencia de un derivado de isocianoacetato y triflato de escandio ( III ) . El procedimiento descrito en el Esquema de reacción 4 proporciona los compuestos de la fórmula 9, que posee una cadena lateral -NHCOOEt . squema de reacción squema de reacción El Esquema de reacción 5 muestra un procedimiento alternativo adicional para introducir un grupo -CH2NHC(0)-R dentro de un compuesto de imidazo [ 1 , 2-a] piridina de la fórmula 3. En este procedimiento, el compuesto de imidazo [ 1 , 2-a ] piridina es tratado con N-hidroxibenzamida en presencia de ácido sulfúrico. Los compuestos del tipo representado por la fórmula 11 pueden ser sintetizados de acuerdo a un método de la literatura (Selleri, S. et al. Bioorganic y Medicinal Chemistry 9, 2661-2671 (2001) . Un ejemplo involucra la condensación de la pentan-2,4-diona con 4 - ( 2 - ( di e t i 1 amino ) e t i 1 ) - 3 - ( 4 -metoxifenil) -lH-pirazol-5-amina .

Los compuestos de la fórmula general 12 pueden ser preparados mediante los métodos descritos anteriormente en los Esquema de reacción 1 al 5, excepto que el compuesto de la fórmula 2 es una aminopiridazina apropiadamente funcionalizada en oposición a una aminopiridina . quema de reacción 12 El sustituyente B descrito en los Esquemas de reacción 1 al 5 pueden ser manipulados utilizando interconversiones de grupos funcionales simples, conocidas por aquellos expertos en la técnica, para producir asi una amplia gama de derivados, una vez que ha sido realizada la reacción de condensación inicial. El Esquema de reacción 6 muestra una posibilidad para preparar un derivado de éter fluorado. El compuesto de metoxi 13 es escindido mediante un procedimiento estándar utilizando BC13 y yoduro de tetrabutilamonio para dar el compuesto de hidroxi 14. La reacción del compuesto 14 con un fluoruro de alquilo apropiado en presencia de una base, da el compuesto fluorado 15. Los Esquema de reacción 7 al 10 describen rutas sintéticas para compuestos seleccionados de la invención. Los ejemplos para llevar a cabo los diversos métodos A al J referidos en los Esquemas de reacción 7 al 10 pueden ser encontrados en los Ejemplos 3 al 17. Se debe notar que la síntesis de los compuestos de la presente invención es más simple que la síntesis descrita en WO 99/51594 y que ningún sustituyente yodo es necesario sobre el anillo de fenilo 2.

Esquema de reacción 7 Esquema de reacción 8 Esquema de reacción 9 ** Selleri, S. et al. Bioorganic and Medicina Chemistry 9, 2661-2671 (2001) . squema de reacción "** Katsifis et al. Radiochim Acta 92, 305-309 (2004) . Los compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen los siguientes: PBR120 PBR132 0 PBR147 PBR149 Los compuestos intermediarios de la presente invención también incluyen los siguientes: PBRs 115, 138 , 145, 155, 142 , 153 , 154 , 156, 131, 134, 135, 141, 125, 126, 137, 98, 139, 132, 133, 117, 118, 121, 123, 124 , 128 , 129, 116, 119 , 140 , 144 , 101 , 113 , y 114 (ver Esquemas de reacción 7 al 10) .

Radiomarcación de los compuestos La exhibición 1 ilustra la estructura general de los compuestos de la invención, donde A y C son sistemas de anillo insaturados, B indica la diferente configuración de los grupo amida, y Ri y R2 designan diversos sus ti tuyentes .

Exhibición 1 La radiomarcación es posible en los anillos B o C , o en las posiciones Rl o R2 para formar productos radiomarcados . Enseguida se describen tres rutas diferentes para formar productos marcados con 18F en la forma de fluoruros de alquilo, fluoro- piridinas y f luoro-piridazinas . Los fluoruros de alquilo se pueden introducir como sust ituyentes en los anillos A o Ci o como parte de los grupos funcionales en Rl o R2, mientras que las f luoropiridinas y f luoropiridazinas se pueden introducir como parte de los anillos A o C, o como una parte del grupo en Rl o R2. radiofluoración se puede obtener por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Un método de este tipo implica el uso del complejo [K2.2.2 ] [K2C03] [18F] , en donde el complejo se hace reaccionar con un grupo alquilo terminal que posee un grupo saliente adecuado, por ejemplo un halógeno u O-tosilato u O-mesilato. Este método se describe en los Esquemas 11, 12 y 13 siguientes.

Esquema 11 - Formación de fluoruros de alquilo X = halógeno, tosilato, mesilato Esquema 12 - Formación de Fluoropiridinas X = halógeno Esquema 13 - Formación de Fluoropiridazinas En una reacción de radiofluoracion típica, 18 F- f luoruro , en la forma de H18F, se produce a partir de una reacción nuclear de 180(p,n)18F por bombardeo de un objeto acuoso enriquecido con 180. La solución acuosa de 18F-f luoruro se agrega a un frasco wheaton de 2.5 mi que contiene acetonitrilo anhidro (1 mi) , Kryptofix 2.2.2 y carbonato de potasio. El solvente se evapora bajo una corriente de nitrógeno a una temperatura de aproximadamente 80-120°C. Este secado azeotrópico se repite dos veces por la adición de más acetonitrilo (2 x 1 mi) . El compuesto precursor se disuelve en un solvente apropiado, por ejemplo acetonitrilo, DMF o DMSO (1 mi) y luego se agrega al complejo K222. K2C03. KF anhidro. La agitación y el calentamiento se continúan durante aproximadamente 5 a 15 minutos antes de que la mezcla de reacción se diluya con la fase móvil y se purifique por HPLC de fase inversa. El pico radioactivo que corresponde al producto fluorado se recolecta, se seca al vacío y después se formula en solución salina (0.9%) para la evaluación biológi Compuestos radiomarcados Los compuestos radiomarcados de acuerdo con la presente invención incluyen los siguientes: PBR099* PBR102* PBR110* PBR111* PBR130* PBR120* PBR132* PBR147* PBR149* PBR 080* PBR 081* PBR 082* PBR 083* Composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden administrar oralmente, tópicamente, parenteralmente, o subcutáneamente, por ejemplo mediante inyección y por infusión intraarterial , rectalmente o mediante inhalación de roció. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de tabletas, pastillas, pildoras, trociscos, cápsulas, elixires, polvos, gránulos, suspensiones, emulsiones, jarabes y tinturas. También se pueden preparar formas de liberación lenta o de liberación retrasada, por ejemplo en la forma de partículas cubiertas, tabletas o microgránulos de capas múltiples. Las formas sólidas para la administración oral pueden contener aglutinantes, edulcorantes, agentes desintegradores, diluyentes, saborizantes, agentes de recubrimiento, conservadores, lubricantes y/o agentes de demora de tiempo, farmacéuticamente aceptables. Aglutinantes adecuados incluyen goma de acacia, gelatina, almidón de maíz, goma de tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa o polietilenglicol . Edulcorantes adecuados incluyen sacarosa, lactosa, glucosa, aspartame o sacarina. Agentes desintegradores adecuados incluyen almidón de maíz, metilcelulosa , polivinilpirrolidona, goma de xantano, bentonita, ácido alginico o agar. Diluyentes adecuados incluyen lactosa, sorbitol, manitol, dextrosa, caolín, celulosa, carbonato de calcio, silicato de calcio o fosfato dicálcico. Agentes saborizantes adecuados incluyen esencia de menta, esencia de gaulteria, saborizante de cereza, naranja o frambuesa. Agentes de recubrimiento adecuados incluyen polímeros o copolímeros de ácido acrílico y/o ácido metacrílico y/o sus ésteres, ceras, alcoholes grasos, zeína, goma laca o gluten. Conservadores adecuados incluyen benzoato de sodio, vitamina E, alfa-tocoferol , ácido ascórbico, metil-parabeno, propil-parabeno o bisulfito de sodio. Lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, oleato de sodio, cloruro de sodio o talco. Agentes de demora de tiempo adecuados incluyen monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formas líquidas para la administración oral pueden contener, además de los agentes anteriores, un portador liquido. Portadores líquidos adecuados incluyen agua, aceites tales como aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de coco, parafina líquida, etilenglicoi , propilenglicol, polietilenglicol , etanol, propanol, isopropanol, glicerol, alcoholes grasos, triglicéridos o mezclas de los mismos. Las suspensiones para la administración oral pueden comprender además agentes dispersantes y/o agentes de la suspensión. Agentes de la suspensión adecuados incluyen carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio o alcohol cetílico. Agentes dispersantes adecuados incluyen lecitina, ésteres polietilénicos de ácidos grasos tales como ácido esteárico, polioxietilen-sorbitol mono- o di-oleato, -estearato o -laurato, polioxietilen-sorbitano mono- o di-oleato, -estearato o -laurato y similares. Las emulsiones para la administración oral pueden comprender además uno o varios agentes emulsificantes . Agentes emulsificantes adecuados incluyen agentes dispersantes como los ejemplificados anteriormente o gomas natural tales como goma de acacia o goma de tragacanto. Para la administración tópica, la composición farmacéutica puede estar en la forma de aun crema, ungüento, gel, jalea, tintura, suspensión o emulsión. La composición farmacéutica puede contener aglutinantes, diluyentes, agentes desintegradores, conservadores, lubricantes, agentes dispersantes, agentes de la suspensión y/o agentes emulsificantes farmacéuticamente aceptables como los ejemplificados anteriormente. Para la administración parenteral, el compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal del mismo, se puede preparar en solución o suspensión acuosa u oleaginosa, estéril. Los diluyentes o solventes no tóxicos, parenteralmente aceptables, adecuados incluyen agua, Solución de Ringer, solución salina isotónica, 1 , 3-butanodiol , etanol, propilenglicol o polietilenglicoles en mezclas con agua. Las soluciones o suspensiones acuosas pueden comprender además uno o varios agentes amortiguadores. Agentes amortiguadores adecuados incluyen acetato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o tartrato de sodio, por ejemplo. Para la administración rectal, el compuesto de la fórmula (I) o (la) se administra adecuadamente en la forma de un enema o supositorio. Un supositorio adecuado se puede preparar al mezclar la sustancia activa con un excipiente no irritante, que es sólido a temperaturas ordinarias pero que se funde en el recto. Tales materiales adecuados son manteca de cacao y polietilenglicoles. Los enemas adecuados pueden comprender agentes como los ejemplificados anteriormente con referencia a las formas para la administración tópica. Adecuadamente, un rocío para inhalación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o (la) estará en la forma de una solución, suspensión o emulsión como las ejemplificadas anteriormente. La composición de rocío para inhalación puede comprender además un propelente inhalable de baja toxicidad. Propelentes adecuados incluyen dióxido de carbono u óxido nitroso. Las composiciones farmacéuticas, composiciones de diagnóstico y medicamentos que incluyen compuestos del primero, segundo o tercer aspectos se pueden fabricar por métodos que son conocidos generalmente en la técnica. Las composiciones o medicamentos se pueden preparar por molienda, trituración, combinación, dispersión, disolución, suspensión, mezcla, adición, emulsificación u homogeneización de un compuesto del primero o segundo aspectos con uno o varios portadores, adyuvantes, diluyentes o excipientes adecuados. También se pueden emplear combinaciones de dos o más de los pasos anteriores. La forma de dosificación del compuesto de la fórmula (I) o (la) incluirá desde 0.01% hasta 99% en peso del compuesto de la fórmula (I) o (la) . Usualmente, las formas de dosificación de acuerdo a la invención comprenderá desde 0.1% hasta aproximadamente 10% en peso de la sustancia activa . En un método de diagnóstico de acuerdo con el sexto aspecto de la invención, típicamente una dosificación desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 mCi de un compuesto del tercer aspecto se administra típicamente a un mamífero, usualmente un humano, en el cual se desea diagnosticar la presencia o ausencia de un trastorno caracterizado por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiazepina . Después de un periodo desde 0.5 hasta 4 horas que sigue a la administración de un compuesto de la segunda modalidad, o alternativamente desde 1 hasta 40 horas, se puede obtener una imagen de la distribución de la radioactividad en el organismo, o parte del organismo, del mamífero. Se apreciará que las dosis más bajas son apropiadas para la administración a un niño, y las dosificaciones más altas son más apropiadas para la administración para el diagnóstico de un tumor, en donde la formación de la imagen se va a llevar a cabo de 2 hasta 4 horas o más después de la administración de la sustancia. La presencia de una concentración de radioactividad en un sitio en donde ocurre una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiazepina en un mamífero que sufre del trastorno indica un diagnóstico positivo. Un método de acuerdo con el séptimo aspecto incluye la administración a un mamífero, típicamente un humano, de un compuesto del primero o segundo aspectos, o una composición farmacéutica del cuarto aspecto. Se pueden efectuar las administraciones simples o múltiples de las composiciones farmacéuticas del cuarto aspecto. Un experto en la técnica será capaz, por experimentación rutinaria, de determinar una cantidad terapéuticamente efectiva (que no es tóxica) del compuesto y/o composiciones de la invención y un patrón de administración que serian adecuados para tratar las enfermedades a las cuales son aplicables los compuestos y composiciones . Además, será evidente para alguien con experiencia ordinaria en la técnica que el curso de tratamiento óptimo, como el número de dosis de las cantidades terapéuticamente efectivas del compuesto o composiciones de la invención administradas por día durante un número definido de días, se puede evaluar utilizando pruebas de determinación de tratamiento convencionales. Generalmente, una cantidad terapéuticamente efectiva por 24 horas puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.0001 mg hasta aproximadamente 1000 mg por kg de peso corporal; adecuadamente, desde aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 750 mg por kg de peso corporal; desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal; desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal; desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 250 mg por kg de peso corporal; o desde aproximadamente 1.0 mg hasta aproximadamente 250 mg por kg de peso corporal. Más adecuadamente, una dosificación efectiva por 24 horas puede estar en el intervalo desde aproximadamente 1.0 mg hasta aproximadamente 200 mg por kg de peso corporal; desde aproximadamente 1.0 mg hasta aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal; desde aproximadamente 1.0 mg hasta aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal; desde aproximadamente 1.0 mg hasta aproximadamente 25 mg por kg de peso corporal; desde aproximadamente 5.0 mg hasta aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal; desde aproximadamente 5.0 mg hasta aproximadamente 20 mg por kg de peso corporal; o desde aproximadamente 5.0 mg hasta aproximadamente 15 mg por kg de peso corporal. La cantidad terapéuticamente efectiva por 24 horas se puede continuar diariamente, o cada segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto o séptimo día, hasta que se logre el tratamiento del trastorno en el sujeto. Una dosificación terapéutica de un compuesto del primero o segundo aspectos de la invención se puede determinar por el médico que atiende en cualquier circunstancia dada, dependiendo de factores tales como la condición que se va a tratar en el paciente, y de su severidad . Las condiciones para el tratamiento las cuales los compuestos de acuerdo con la invención son útiles son condiciones asociadas con densidad anormal de receptores periféricos de benzodiazepina, tales como inflamación, trastornos neurodegenerativos, que incluyen enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ansiedad, estrés, trastornos emocionales, deterioro cognitivo, apoplejía, e isquemia cerebral; ciertos tumores, tales como glioma, y carcinoma del ovario, del colon, de mama, de próstata, del cerebro y suprarrenales; lesión neurotóxica, que incluye la asociada con anoxia o isquemia que puede resultar de apoplejía o paro cardiaco; trastornos cognitivos, en el mejoramiento cognitivo y en la modulación de procesos apoptósicos. Un compuesto de acuerdo con la invención se puede administrar en una dosis simple, o en dos dosis, o en múltiples dosis, dependiendo del trastorno, de la etapa del trastorno, de su respuesta al tratamiento, y de cualesquiera efectos indeseables que llegaran a ser evidentes.

Estudios de biodistribución in vivo La biodistribución in vivo de los compuestos radiomarcados de la invención indicó alta captación en los tejidos que tienen sitios de PBR conocidos. Las Tablas 1, 1A, 2, 2A, 3, 4, 5 y 6 muestran la biodistribución de los compuestos de PBR111*, PBR102*, PBR132*, PBR146*, PBR147*, y PBR099* en los cuales el átomo de flúor está radiomarcado, cuando se administró a ratas. El pretratamiento de las ratas con estándares conocidos tales como PK 11195 sin radiomarcado (1 mg/kg) redujo significativamente la captación de la actividad en los tejidos de interés. El pretratamiento con Flumazenil y otras benzodiazepinas que actúan centralmente no redujo la captación de actividad de los compuestos radiomarcados de la invención, indicando asi que el enlace de los compuestos de la invención in vivo es especifico y selectivo para los receptores periféricos de benzodiazepina.

Tabla 1. Biodistribución de PBR111* en roedores normales (ratas) . La absorción del rastreador en los diferentes órganos es consistente con la distribución normal del receptor periférico de benzodiazepina, conocido. Tiempo/órgano 15 minutos 30 minutos 1 hora 4 horas Hígado 1. 54±0. 20 0. 94±0. 28 0 .82±0 .22 0. 44±0. 07 Bazo 8. 25±2. 25 6. 54±1. 35 6 .72±1 .91 3. 45±0. 43 Riñon 5. 18+0. 67 4. 77±1. 05 5 .08±1 .23 2. 57±0. 48 Músculo 0. 68+0. 16 0. 62±0. 15 0 .55±0 .11 0. 19±0. 05 Piel 0. 39+0. 06 0. 41±0. 06 0 .54±0 .07 0. 71±0. 07 Hueso 0. 99±0. 18 1. 35±0. 27 2 .4110 .24 4. 86+0. 86 Pulmones 16 .45±2 .81 9. 27±1. 60 7 .29±2 .12 3. 37±0. 40 Corazón 7. 75±1. 08 7. 30±0. 90 8 .4111 .91 4. 92±0. 66 Sangre 0. 48±0. 11 0. 33±0. 11 C 1.240. 08 0. 12±0. 02 Vej iga 0. 67±0. 36 0. 76±0. 16 1 .24+0 .29 1. 33±0. 17 Estómago 0. 95±0. 23 1. 18±0. 34 0 .91+0 .06 0. 51+0. 06 TGI 1.21±0.11 1.38±0.36 1.89±0.37 2.01±0.27 Cerebro 0. 31±0. 06 0. 19±0. 04 0. 17±0. 04 0. 10+0. 02 Bulbos olf. 0. 74±0. 14 0. 60+0. 14 0. 65±0. 14 0. 47±0. 06 Tiroides 11 .40±0 .33 13 .24±4 .62 13 .04±3 .22 8. 91±1. 19 Páncreas 2. 33+0. 33 1. 49±0. 29 1. 24±0. 36 0. 61+0. 10 Timo 1. 07±0. 23 1. 23+0. 47 1. 39±0. 29 1. 88±0. 40 Adrenales 8. 36±2. 02 9. 06±3. 47 12 .11±3 .32 17 .81±3 .61 Testículos 0. 35±0. 05 0. 38±0. 07 0. 51±0. 09 0. 67±0. 08 Los resultados son la media ± SD de la dosis inyectada porcentual por gramo (% ID/g) , n = 4 ratas.

† Los resultados no están corregidos para el decaimiento de 18F Tabla 1A. Biodistribución de PBR111* en ratas. Los resultados son la media ± SD de la dosis inyectada porcentual por gramo (% ID/g) , n = 4 ratas.

Tiempo/órgano 15 minutos 30 minutos 60 minutos 4 horas Hígado 1. 37±0. 20 0. 86±0. 17 0. 65±0. 09 0. .39+0. 06 Bazo 7. 25±1. 57 5. 98+0. 63 5. 27+0. 85 3. , 12+0. 37 Riñon 4. 56±0. 34 4. 34±0. 52 4. 11±0. 66 2. .32±0. 37 Músculo 0. 61±0. 16 0. 57±0. 10 0. 44 +0. 04 0. .17+0. 05 Piel 0. 34±0. 03 0. 37±0. 02 0. 46±0. 02 0. .63±0. 04 Hueso 0.87±0.12 1.22±0.10 2.04±0.09 4.32+0.33 Pulmones 14.39±2, 19 8.4110.77 5.68+1.03 3.02+0.39 Corazón 6.76±0. 82 6.63+0.35 6.72+0.80 4.38+0.42 Sangre 0.41±0. 30+0.06 0.18+0.04 0.11+0.01 Vej iga 0.60+0. 68+0.08 1.01+0.28 1.20+0.23 Estómago 0.82±0. 20 1.06+0.23 0.78+0.12 0.45+0.06 TGI 1.05+0.08 1.22+0.20 1.54+0.19 1.77+0.12 Cerebro 0.27±0.04 0.17+0.02 0.13+0.01 0.08+0.01 Bulbos olf. 0.64+0.10 0.54+0.07 0.54+0.10 0.41+0.04 Tiroides 9.82+0.74 10.33+0.99 10.72+2.14 8.25+1.10 Páncreas 1.99±0.18 1.28+0.12 0.92+0.10 0.53+0.09 Timo 0.91±0.17 1.10+0.35 1.12+0.21 1.65+0.41 Adrenales 6.26±0.94 6.49+0.93 9.23+1.25 16.46+0.97 Testículos 0.29±0.03 0.33+0.03 0.40+0.01 0.57+0.03 Los resultados no están corregidos para el decaimiento de 18, Tabla 2. Biodistribución de PBR 102* en ratas normales, expresado como un % de ID/g de tejido en un periodo de 4 horas t .

Tiempo/órgano 15 minutos 30 minutos 60 minutos 4 horas Hígado 0.75+0.21 0.63+0.21 0.4010.04 0.34+0.05 Bazo 5.35+0.89 4.6810.90 3.89+0.54 2.29+0.50 Riñon 3.90±0.53 3.9511.01 3.10+0.51 1.61+0.29 Músculo 0.49+0.03 0.4610.08 0.39+0.07 0.27+0.03 Piel 0.2910.05 0.3710.05 0.43+0.07 0.59+0.06 Hueso 0.5610.07 0.6410.12 0.73+0.13 1.22+0.22 Pulmones 17.2511.70 14.8013.67 13.44+2.71 10.26+1.09 Corazón 5.2310.33 5.41+0.71 5.32+0.74 3.38+0.44 Sangre 0.2510.06 0.21+0.03 0.20+0.03 0.26+0.03 Vej iga 0.5910.14 0.67+0.16 0.60+0.11 1.08+0.14 Estómago 0.8010.19 0.71+0.21 0.52+0.13 0.49+0.13 TGI 0.8210.11 1.07+0.26 I.09+0.13 1.43+0.34 Cerebro 0.2410.03 0.20+0.04 0.2010.03 0.23+0.03 Bulbos olf 0.6810.12 0.44+0.05 0.52+0.05 0.50+0.13 Tiroides 7.7411.90 10.70+2.08 II.55+4.24 8.29+3.22 Páncreas 1.7410.22 1.42+0.45 0.88+0.18 0.49+0.12 Timo 0.6810.17 0.81+0.06 0.91+0.16 1.21+0.27 Adrenales 8.3012.13 9.7511.53 7.88+1.86 9.77+2.42 Testículos 0.2210.02 0.29+0.05 0.37+0.06 0.52+0.06 Los resultados son la media 1 SD de la dosis inyectada porcentual por gramo (% ID/g) , n = 4 ratas. † Los resultados no están corregidos para el decaimiento de 18F Tabla 2A. Biodistribución de PBR102* en ratas. Los resultados son la media ± SD de la dosis inyectada porcentual por gramo (% ID/g) , n = 4 ratas* empo/órgano 15 minutos 30 minutos 60 minutos 4 horas Hígado 0.63±0.15 0.5210.14 0.35+0.01 0.29+0.02 Bazo .48±0.52 3.8810.44 3.42+0.19 1.92+0.23 Riñon 3.26±0.27 3.25+0.50 2.72+0.23 1.35+0.11 Músculo 0.41±0.02 0.3810.03 0.34+0.04 0.23+0.03 Piel 0.24±0.03 0.3110.03 0.37+0.03 0.49+0.03 Hueso 0.46±0.04 0.52+0.05 0.64+0.07 1.01+0.09 Pulmones 14.30±1.45 12.10+1.98 11.63+1.52 8.09+1.14 Corazón .35+0.33 4.4410.26 4.62+0.27 2.82+0.15 Sangre 0.2010.04 0.17+0.02 0.18+0.01 0.21+0.01 Vej iga 0.49+0.10 0.55+0.10 0.52+0.08 0.90+0.07 Estómago 0.66±0.15 0.57+0.12 0.45+0.08 0.41+0.12 TGI 0.67±0.06 0.8610.13 0.94+0.05 1.1710.17 Cerebro 0.2010.01 0.16+0.02 0.17+0.01 0.19+0.01 Bulbos olf 0.5510.07 0.35+0.01 0.44+0.02 0.40+0.07 Tiroides 6.2811.36 8.77+2.27 8.24+0.99 5.75+0.89 Páncreas 1.4110.09 1.13+0.26 0.75+0.11 0.40+0.06 Timo 0.55±0.13 0.65+0.07 0.77+0.10 0.98+0.18 Adrenales 6.6611.31 7.92+1.70 7.31+1.14 7.1411.04 Testículos 0.17+0.01 0.2310.03 0.31+0.03 0.42+0.01 Los resultados no están corregidos para el decaimiento de Tabla 3. Biodistribución de PBR132* en ratas SD. Los resultados son la media ± SD de la dosis inyectada porcentual por gramo (% ID/g) , n = 4 ratas* Tiempo/órgano 15 minutos 30 minutos 60 minutos 4 horas Hígado 1.22±0.17 1.1810.33 0.6710.06 0.31+0.03 Bazo 5.85±0.93 6.8910.80 5.5610.67 2.64+0.36 Riñon 4.10±0.28 3.9410.54 3.2410.15 2.31+0.17 Músculo 0.8910.28 0.9110.10 0.5010.03 0.24+0.06 Piel 0.6010.09 0.6510.08 0.6410.07 0.67+0.17 Hueso 1.0410.14 I.2510.18 2.0610.10 3.28+0.65 Pulmones 16.0912.56 II.5812.11 6.4010.50 2.42+0.25 Corazón 8.1310.77 8.3410.86 6.8710.53 .71+0.31 Sangre 0.4110.05 0.3210.05 0.1710.00 0.07+0.00 Vej iga 0.7310.33 0.8710.36 0.8410.08 0.99+0.30 Estómago 0.5810.19 0.6410.11 0.4710.05 0.7210.24 TGI 1.0810.08 1.3610.22 1.7810.04 2.93+0.39 Cerebro 0.85+0.03 0.2310.02 0.1210.00 0.07+0.00 Bulbos olf. 0.6310.09 0.4610.11 0.3610.05 0.25+0.03 Tiroides 8.8711.06 9.1510.87 18.3011.00 7.41+0.68 Páncreas 2.0110.26 1.9710.32 I.20+0.19 0.57+0.10 Timo 0.7810.20 0.8010.06 0.88+0.07 1.02+0.06 Adrenales 10.0311.11 13.2111.16 II.24+2.03 13.51+0.61 Testículos 0.3110.03 0.3110.03 0.32+0.01 0.42+0.06 † Los resultados no están corregidos para el decaimiento de F Tabla 4. Biodistribución de PBR146* en ratas. Los resultados son la media ± SD de la dosis inyectada porcentual por gramo (% ID/g) , n = 4 ratas+ Tiempo/órgano 15 minutos 30 minutos 60 minutos 4 horas Hígado 1.0810.05 0.98+0.21 0.69+0.26 0.38+0.09 Bazo 5.49±0.90 5.5310.36 5.14+0.38 3.61+0.19 Riñon 5.5311.20 4.9110.21 4.70±0.24 3.23+0.26 Músculo 1.1010.15 0.82+0.13 0.67+0.04 0.31+0.06 Piel 0.53±0.11 0.5510.05 0.67+0.06 0.71+0.07 Hueso 1.0610.17 1.4610.27 2.07+0.27 4.12+0.23 Pulmones 20.42±4.32 12.3611.28 7.1210.95 3.25+0.21 Corazón 8.99±0.69 9.05+0.51 8.57+1.01 5.7610.92 Sangre 0.3810.08 0.26+0.03 0.18±0.02 0.10+0.01 Vej iga 0.63±0.14 0.71+0.22 0.89+0.25 1.26+0.16 Estómago 0.6910.12 1.03+0.16 1.27+0.45 0.34+0.04 TGI 1.0510.13 1.2510.09 1.51+0.21 1.54+0.11 Cerebro 0.2710.03 0.15+0.02 0.12+0.01 0.08+0.01 Bulbos olf. 0.41+0.10 0.45+0.07 0.25+0.06 0.31+0.08 Tiroides 7.71+2.92 7.69+2.21 13.37+0.46 10.68+1.44 Páncreas 2.20+0.68 1.59+0.10 1.41+0.22 0.77+0.16 Timo 0.80±0.07 0.84+0.11 0.96±0.17 1.35±0.15 Adrenales 8.05±0.66 7.9411.52 11.0211.88 12.2111.56 Testículos 0.26910.022 0.28510.024 0.31910.028 0.42610.043 † Los resultados no están corregidos para el decaimiento Tabla 5. Biodistribución de PBR147* en ratas SD. Los resultados son la media 1 SD de dosis inyectada porcentual por gramo (%(ID/g), n = 4 ratas0 Tiempo/órgano 15 minutos 30 minutos 60 minutos 4 horas Hígado 1.8810.16 1.3710.38 1.08+0.14 0.57±0.02 Bazo 8.0711.11 7.2511.13 6.98+0.29 4.79+0.31 Riñon 4.7510.75 3.8210.45 3.68+0.28 3.26+0.16 Músculo 0.7810.09 0.6410.19 0.55+0.11 0.44+0.04 Piel 0.4510.03 0.5110.06 0.49+0.06 0.57+0.04 Hueso 0.9410.05 1.1810.08 I.49+0.16 2.56+0.03 Pulmones 26.3413.04 18.0012.29 II.36+0.97 5.62+0.24 Corazón 6.5310.38 5.6910.42 5.82+0.24 6.09+0.54 Sangre 0.6310.08 0.3410.06 0.23+0.03 0.13+0.01 Vej iga 0.6110.15 0.5810.05 0.58+0.12 0.80+0.05 Estómago 0.4110.12 0.4010.06 0.64+0.27 0.83+0.17 TGI 0.9810.15 1.1410.04 1.44+0.29 2.71+0.10 Cerebro 0.4310.05 0.2610.04 0.16+0.01 0.09+0.01 Bulbos olf. 0.5810.09 0.4810.09 0.27+0.03 0.24+0.09 Tiroides 7.23+1.35 7.43±1.00 8.17±1.71 6.44+0.45 Páncreas 2.12±0.16 1.88+0.24 1.66+0.13 0.95+0.14 Timo 0.76±0.12 0.63±0.11 0.6910.08 0.81+0.08 Adrenales 7.59±1.30 8.47+1.46 8.45+0.84 9.30+0.55 Testículos 0.23±0.02 0.21+0.02 0.22+0.01 0.28+0.02 Los resultados no están corregidos para el decaimiento de 18, Tabla 6. Biodistribución de PBR099* en ratas SD. Los resultados son la media + SD de dosis inyectada porcentual por gramo (%(ID/g) Tiempo/órgano 15 minutos 30 minutos 60 minutos 4 horas Hígado 0.63+0.06 0.54+0.18 0.40+0.05 0.29+0.04 Bazo 4.60+0.29 4.71+0.61 4.51+0.70 2.88+0.56 Riñon 3.85+0.24 3.62+0.53 3.53+0.24 2.41+0.40 Músculo 0.65+0.14 0.55+0.03 0.43+0.02 0.30+0.05 Piel 0.35+0.04 0.49+0.02 0.48+0.04 0.65+0.05 Hueso 0.64+0.03 0.70+0.02 0.79+0.03 1.07+0.05 Pulmones 14.55+1.35 8.82+0.53 5.66+0.56 2.80+0.51 Corazón 5.86+0.44 5.59+0.26 6.45+0.43 4.29+0.86 Sangre 0.23+0.03 0.16+0.01 0.14+0.01 0.16+0.01 Vej iga 0.46+0.18 0.42+0.08 0.72+0.17 0.80+0.11 Estómago 0.45+0.18 0.32+0.04 0.41+0.09 0.79+0.16 TGI 0.8310.09 0.9010.03 1.3110.08 1.9010..09 Cerebro 0 .21+0. 01 0 .1410. 01 0 .13±0. 02 0 .1510. ,01 Bulbos olf. 0 .3510. 03 0 .2810. 03 0 .29+0. 03 0 .3110. .05 Tiroides 6 .94+1. 04 7 .9911. 83 9 .90±3. 67 7 .97±1. .37 Páncreas 1 .7010. 13 1 .33±0. 16 1 .08+0. 19 0 .5610, .09 Timo 0 .6210. 17 0 .6810. 14 0 .7710. 12 0 .91+0, .05 Adrenales 5 .64±0. 53 6 .5611. 20 7 .8211. 73 9 .69+1, .49 Testículos 0. 184±0. 006 0. 20910. ,007 0. 26610. 019 o.: 34910, .011 Estudios de enlace in vitro La constante de inhibición (IC50) de los compuestos seleccionados para el sitio periférico de enlace a benzodiazepina se determinó por incubación, por triplicado, de alícuotas (0.1 mi) de preparación diluida de membrana renal (200 iq) , a 4°C durante 1 hora con 7 concentraciones del compuesto (de 10"5 a 10"10 M) y [3H]-PK11195 (2 nM) en un volumen final de 0.5 mi . El enlace inespecifico se determinó con PK11195 (10 µ?) . Similarmente , la IC50 de los compuestos para los receptores centrales de benzodiazepina se determinó por incubación de alícuotas (0.1 mi), por triplicado, de preparación diluida de membrana de la corteza cerebral (200 g) a 25°C durante 45 minutos con 7 concentraciones de los compuestos (10~5 a 10"10 M) y de [3H] -Flumazenil (2 nM) en un volumen final de 0.5 mi . El enlace inespecifico se determinó con Flumazenil (20 µ M) . En ambos casos, las incubaciones se terminaron por filtración rápida a través de fibra de vidrio Whatman GF/B. Los filtros se lavaron inmediatamente 3 veces con 5 mi de Tris/HCl 50 mM enfriado en hielo a pH 7.4. Los filtros se contaron en un contador de ß-escint ilación (Packard) para medir la cantidad de radioactividad enlazada. Las IC50 de los compuestos para el sitio periférico de enlace a benzodiazepina y el receptor central de benzodiazepina se calcularon utilizando software Kell 6. Estos resultados se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7: Afinidad de Enlace por PBR y CBR de todos los compuestos Compuesto IC50 (nM) IC50 (nM) HPLC LogP PBR CBR PBR099 14.95 >5000 2.54±0.08 PBR102 13.2 1560 2.70±0.09 PBR103 51.3 1843.6 3.44±0.11 PBR104 575.2 1635.5 2.45±0.08 PBR105 674.9 1759.9 2.04±0.06 PBR106 169.6 547.7 2.05±0.07 PBR107 54.8 1393.6 2.34±0.07 PBR110 14.1 2735.7 2.74±0.09 PBR111 7.5 1588.1 3.20±0.10 PBR120 35 941.6 3.53±0.11 PBR130 20 50% @ 10_i5M 3.43±0.10 >5000 PBR132 38 343.2 3.60±0.11 PBR133 32 18.8 2.35±0.07 PBR136 17.6 588.1 2.99±0.09 PBR139 800 2616.7 4.23±0.13 PBR143 6.4 50% @ 10"M 3.85±0.12 PBR 146 10.5 8000 3.16±0.10 50% @ 10"5M PBR 147 7.4 4087.3 4.3Ü0.13 PBR 149 4.7 357.0 3.57±0.11 Ej emplos Ahora se describirá la invención con mayor detalle, a modo de ilustración solamente, con respecto a los siguientes ejemplos. Se pretende que los ejemplos sirvan para ilustrar esta invención y no se deben construir como para limitar la generalidad de la descripción en toda esta especificación.

Ejemplo Comparativo PBR = 2.3 PBR = 444 CBR = 250 CBR = 14.6 Se prepararon los compuestos 1 a 4 para evaluar el efecto sobre la selectividad de reemplazar el sustituyente 2- yodo con un sustituyente 2-fluoro. Como se puede observar a partir de los valores IC5o, en donde un sustituyente 2-fluoro está sustituido por el sustituyente 2-yodo, se pierde la selectividad para el receptor periférico de benzodiazepina . Los resultados anteriores muestran sorprendentemente que el simple reemplazo del sustituyente yodo de los compuestos descritos en el documento WO 99/51594 con un sustituyente fluoro da por resultado compuestos que son selectivos para el receptor central de benzodiazepina, en oposición al receptor periférico de benzodiazepina. Inesperadamente, al eliminar el sustituyente yodo del anillo de fenilo y acoplar un grupo alcoxi sustituido con fluoro, da por resultado compuestos florados que conservan la selectividad por el receptor periférico de benzodiazepina, de tal modo que éstos son útiles para la formación de imagen por PET y también para aplicaciones terapéuticas de trastornos caracterizados por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiazepina.

Ejemplo 1 - Preparación de bromoacetofenonas precursoras Una solución de bromo (2.52 g, 15.75 mmoles) en tetracloruro de carbono (10 mi) se agregó en 1 hora a una solución enfriada en hielo, agitada de N, N-dietil-4- ( 4-metoxifenil) -4-oxobutanamida (3.945 g, 15.0 mmoles) en tetracloruro de carbono (50 mi) que contenia 1 gota de HBr concentrado. La agitación se continuó a esta temperatura por 2 horas más, y luego a temperatura ambiente por 30 minutos. La solución color amarillo pálido se evaporó y el residuo se agitó con acetato de etilo (100 mi) y agua (50 mi) . Se agregó cuidadosamente bicarbonato de sodio sólido para neutralizar el bromuro de hidrógeno, la fase orgánica se separó, se lavó (salmuera, 3 x 10 mi), se secó (Na2S04) , y se evaporó para dar la bromocetona cruda, 3-bromo-N, N-dietil-4- (4-metoxifenil) -4-oxobutanamida como un aceite incoloro (5.15 g) · Ejemplo 2 - Preparación de bromoacetofenonas basadas en piridina En un recipiente de reacción, se disolvieron 2-cloro-5-acetilpiridina (1.55 g, 10 mmol) en HBr al 45% en ácido acético (30 mi) y se dejó en agitación en un baño de hielo-agua durante 20 minutos para formar una solución café oscuro. En un recipiente de reacción separado, se agregó bromo (1.61 g, 10 mmol) a HBr en ácido acético (45%) (6 mi) y la solución resultante se agregó al primer recipiente de reacción. La mezcla de reacción combinada se dejó en agitación en un baño de hielo-agua durante 1 hora. Después de este tiempo, se agregó éter dietilico anhidro a la solución de reacción, lo cual dio por resultado la precipitación de la reacción. El éter dietilico se agregó hasta que ya no se formó más precipitado (~ 60 mi) . El sólido se recolectó por filtración y se lavó con éter dietilico frió (se secó sobre sodio) para producir un polvo amarillo claro de 2-bromo-l- ( 6-cloropiridin-3-il) etanona como una sal de HBr (2.44 g, 77%).

Ejemplo 3 - MÉTODO Al - Condensación 1 Una mezcla de 2-bromo-4 ' -metoxiacetofenona (1.4 g, 6.13 mmol) , 2-amino-3, 5-dicloropiridina (1.0 g, 6.13 mmol) en etanol absoluto (15 mi) se calentó a reflujo. Después de 2 horas, se agregó lentamente a la solución color café oscuro NaHCC>3 (309 mg, 3.68 mmol). La mezcla de reacción se continuó calentando a reflujo otras 15 horas antes de que se agregara lentamente otra porción de NaHCÜ3 (206 mg, 2.45 mmol) . Después de 15 minutos, la reacción se enfrió y se mantuvo en el refrigerador durante 20 horas. El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con etanol frió seguido por agua. Después el sólido se calentó a ebullición en etanol caliente durante 10 minutos antes de que se enfriara a temperatura ambiente y luego se recolectó por filtración para dar 6, 8-dicloro-2- ( 4-metoxifenil) imidazo [1, 2-a]piridina como cristales de color beige (1.34 g, 75%).

Ejemplo 4 - MÉTODO A2 - Condensación 2 Una solución de 3-bromo-N, N-dietil-4- ( 4-metoxifenil ) -4-oxobutanamida (60%), 3-bromo-4- ( 3-bromo-4-metoxifenil ) -N, N-dietil-4 -oxobutanamida (20%) y N, N-dietil-4 - (4-metoxifenil) -4-oxobutanamida (20%) (peso total 4 g) en DMF anhidra (10 mi) se agregó en porciones en 5 horas a una solución agitada de 3 , 5-dicloro-2-aminopiridina (1.63 g, 10.0 mmoles) en DMF a 110°C; el calentamiento se continuó a esta temperatura durante 6 horas, y luego a 100°C durante 15 horas. La mezcla fría se diluyó con acetato de etilo (75 i) , se lavó (agua, 3 x 20 mi; ácido tartárico acuoso al 10%, 20 mi; NaHC03 acuoso al 2%, 10 mi; agua, 2 x 10 mi; salmuera, 2 x 10 mi) , se secó (Na2S04) y se corrió a través de una columna corta de sílice (aprox. 4 g) con la elución que se continuó con acetato de etilo (30 mi) . El solvente se evaporó para dar un alquitrán café rojizo, que se purificó por HPLC preparativa en una columna Alltech Alltima C18, 10µ, de 250 x 22 mm eluyendo con 80% de acetonitrilo y 20% de bicarbonato de amonio (20 mM) a 10 ml/min. El producto principal, que eluyó a 11.0 minutos, se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar agujas blancas de 2- (6, 8-dieloro-2- ( 4-metoxifenil ) imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -N,N-dietilacetamida (465 mg, 9.54% global). El producto menor, que eluyó a 13.8 minutos dio agujas de lana blancas de 2- (2- (3-bromo-4-metoxifenil) -6, 8-dicloroimidazo [1, 2-a] piridin-3-il) - , N-dietilacetamida (209 mg, 3.59%) a partir de los mismos solventes.

Ejemplo 5 - MÉTODO B - reacción de UGI Una mezcla de 2-amino-5-cloropiridina (200 mg, 1.56 mmol) , 4-bromobenzaldehído (346 mg, 1.87 mmol) y triflato de escandio (III) (38 mg, 0.078 mmol) se disolvió en metanol-diclorometano (1:3, 3 mi). Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se agregó isocianoacetato de etilo (212 mg, 1.87 mmol) y la reacción se continuó agitando a temperatura ambiente durante 72 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con DC (10 mi) y luego se lavó con agua. la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 mi) y los extractos orgánicos combinados se agitaron vigorosamente con una solución de bisulfito de sodio (2 M, 25 mi) durante 10 minutos antes de que el extracto orgánico se separara, se secaron (Na2S04), se filtraron y el filtrado se concentró al vacio para dar un aceite amarillo. El aceite amarillo se cristalizó a partir de acetato de etilo caliente con la adición de hexano. Los cristales amarillos se recolectaron por filtración para dar 2- (2- (4-bromofenil) -6-cloroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-ilamino) acetato de etilo (411 mg , 65%).

Ejemplo 6 - MÉTODO Cl Paso 1. A una solución de 2- ( 3-bromofenil ) -6-cloroimidazo [ 1 , 2-a] piridina (1.93 g, 6.3 mmol) en ácido acético (25 mi) se agregó lentamente dimetilamina acuosa (40%, 11.8 mi, 1.2 equiv. ) con agitación. La temperatura se elevó y se formó un precipitado. Después se agregó formaldehido acuoso (37%, 4.7 mi), y la mezcla se agitó a 55-60°C durante 20 horas. Después de enfriamiento, el solvente se concentró y el residuo de color café se disolvió en una mezcla de agua (10 mi) y cloroformo (20 mi) y luego se agregó lentamente NaOH 2.5 M acuoso, con agitación, hasta que el pH fue de 12. La capa de cloroformo se separó y la fase acuosa se extrajo después con cloroformo (10 mi + 2x 5 mi) . Las soluciones combinadas de cloroformo se extrajeron con HCl 2 N (3 x 10 mi). El extracto se alcalinizó con NaOH a pH 12. Se formó un sólido como goma amarilla. El sólido se redisolvió en EtOH y se recristalizó a partir de etanol/agua para dar (2- ( 3-bromofenil ) -6-cloroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-il ) -N, N-dimetilmetanamina como un sólido cristalino beige (1.36 g, 60%) .

Paso 2. El producto del Paso 1 [(2- (3-bromofenil ) -6-cloroimidazo [l,2-a]piridin-3-il) -N, N-dimetilmetanamina (1.3 g, 3.6 mmol)] se disolvió en benceno (15 mi) y se agregó yodometano (0.8 mi (1.8 g) , 13 mmol). La reacción se dejó en agitación sin luz durante 18 horas. Precipitó un sólido blanco, y se recolectó por filtración y se lavó con benceno para dar una sal de yoduro de trimetil-amonio (0.8 g) .

Paso 3. La sal de yoduro de trimetil-amonio obtenida del Paso 2 (0.51 g, 1.1 mmol) se disolvió en EtOH/H20 (1/1, 10 mi) y se agregó KCN (0.50 g, 7.8 mmol) para formar una suspensión. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después del enfriamiento, la suspensión se burbujeó con N2 durante 1 hora, y luego se evaporó para eliminar el EtOH. Se agregó agua (10 mi) y el sólido café resultante se filtró y se recolectó. El sólido se secó en un desecador para dar la acetamida 2- (2- (3-bromofenil) -6-cloroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-il ) acetamida como un sólido amarillo claro (0.4 g) .

Paso 4. La acetamida del Paso 3 (0.4 g) se agregó a una solución de HCl concentrado ( 6 mi) y ácido acético (6 mi) . La suspensión se calentó a reflujo toda la noche y se formó un precipitado blanquecino después del enfriamiento. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se agregó agua (10 mi) y 10% NaOH (5 mi) . La solución resultante se calentó durante 40 minutos a 80 °C y luego se filtró. El filtrado de color café se enfrió y se acidificó con HCl concentrado a pH 4 para precipitar el producto hidrolizado ácido 2- ( 2- ( 3-bromofenil ) -6-cloroimidazo [ 1 , 2-a ] piridin-3-il ) acético como un sólido cremoso (0.24 g, 60%).

Ejemplo 7 - MÉTODO C2 Los Pasos 1, 2 y 3 son los mismos que los descritos anteriormente en el MÉTODO Cl, no obstante se modificó la hidrólisis en el Paso 4. En vez de utilizar una solución de HCl/Ácido acético, se agregó una solución de HBr (48%, 200 mi) y ácido acético (100 mi) a la amida, por ejemplo 2- (6-cloro-2- (4-metoxifenil) imidazo [l,2-a]piridin-3-il) acetamida (9.96 g, 0.031 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas, luego se formó un precipitado blanco después del enfriamiento. El sólido cristalino resultante se recolectó por filtración y se lavó con agua para dar el ácido 2- (6-cloro-2- (4-metoxifenil) imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) acético como una sal de bromhidrato (10.8 g, sal de HBr, 89%) .

Ejemplo 8 - MÉTODO C3 - Reacción de amida inversa Se agregó por goteo ácido clorhídrico concentrado (18 µ?) a una mezcla agitada vigorosamente de ( 6-cloro-2- ( 6-cloropiridin-3-il) imidazo [1, 2-a] piridina) (40 mg, 0.15 mmol) , N-hidroxibenzamida (22.7 mg, 0.15 mmol) y ácido acético (1.0 mi) . La solución turbia se calentó en un baño de aceite a 110°C durante 12 horas, se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (15 mi) y se lavó con exceso de solución de carbonato de sodio (2.5%) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 3 mi) y salmuera saturada (2 mi) , se secó ( a2S04) , y se evaporó para dar un residuo aceitoso el cual se separó por HPLC preparativa sobre una Columna Alltech Al1tima (250 x 22 mm, 10 µ) , eluyendo a 10 ml/minuto con 50% de acetonitrilo y 50% de bicarbonato de amonio (20 mM) . El producto que eluyó a 14.8 minutos dio N- ( ( 6-cloro-2- ( 6-hidroxipiridin-3-il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-il ) metil ) benzamida como agujas finas blancas (8.2 mg, 14.3% de rendimiento) después de cristalización a partir de cloroformo/etanol . El producto que eluyó a 16.9 minutos dio N- ( (6-cloro-2- (6-cloropiridin-3-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-il ) metil) benzamida (10.2 mg, 17.0%) como agujas blancas después de cristalización a partir de acetato de etilo/hexano .

Ejemplo 9 - MÉTODO DI - Acoplamiento (condensación) utilizando EDCI Se agregó diisopropiletilamina (620 µ?, 3.6 mmoles) a una mezcla agitada de ácido (2- (6, 8-dicloro-2- (4-metoxifenil ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-il) acético (702 mg, 2.0 mmoles), N-metilanilina (260 µ?, 2.4 mmoles) y HOBT (270 mg, 2.0 mmoles) en DMF anhidra (6 mi). Después de que se disolvieron todos los sólidos, se agregó EDCI (500 mg, 2.6 mmoles) . Cuatro días después, se agregaron lentamente con agitación ácido acético (350 µ?, 6 mmoles) y agua (aprox. 15 mi) . La mezcla se enfrió a 5°C durante 3 horas antes de que se recolectara el precipitado resultante por filtración y se recristalizara a partir de cloroformo/etanol para dar 2- (6, 8-dicloro-2- (4-metoxifenil) imidazo [1, 2-a] piridin-3-il ) -N-metil-N-fenilacetamida (842 mg, 95.6% de rendimiento) como agujas de lana blancas.

Excepción Se agregó diisopropiletilamina (2.09 mi, 12.0 mmoles) a una mezcla agitada de ácido (2- (6-cloro-2- (4-hidroxifenil ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-il ) acético) (bromhidrat o , 1.1505 g, 3.0 mmoles) , dietilamina (372 µ?, 3.6 mmoles) y HOBT (405 mg, 3.0 mmoles) en DMF anhidra (8 mi) . Después de que se disolvieron todos los sólidos, se agregó EDCI (748 mg, 3.9 mmoles) . Después de 18 horas, se agregaron lentamente con agitación ácido acético (500 µ?) y agua (50 mi) . El producto sólido recolectado, después de enfriar la mezcla a 5°C durante 6 horas, se lavó perfectamente con agua y se secó. Este producto crudo (901 mg ) , que contenia dimeros y trímeros formados de la condensación de ácido carboxílico y porciones fenol, se agitó con DMF anhidra (3 mi) y dietilamina (0.5 mi) a aproximadamente 100°C en un recipiente sellado durante 2 horas. Éste se calentó adicionalmente , sin la tapa, hasta que todos los sólidos se disolvieron y la mayor parte de la dietilamina se evaporó. Se agregó rápidamente acetato de etilo (10 mi) , y el producto se dejó cristalizar. Los cristales se recolectaron después de 4 horas a 5°C, se lavaron con un pequeño volumen de acetato de etilo frío y se secaron para dar 2- (6-cloro-2-( 4-hidroxifenil) imidazo [l,2-a]piridin-3-i 1 ) - , -di e t i 1 ace t amida (816 mg, 76.1% de rendimiento) como agujas de lana blancas.

Ejemplo 10 - MÉTODO D2 - Acoplamiento (condensación) utilizando CDI Una mezcla de ácido 2- ( 6, 8-dicloro-2- ( 4-metoxifenil ) imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-3-il ) acético (176 mg, 0.50 mmol) , carbonil-diimidazol (122 mg, 0.75 mmol) y DMF anhidra (1.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de este tiempo, se agregó 3-Amino-2-cloropiridina (71 mg, 0.55 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85°C (temperatura del baño de aceite) durante 16 horas. Se agregó lentamente agua (aprox. 10 mi) a la mezcla enfriada con agitación vigorosa para precipitar el producto como un sólido morado-rojo, el cual se recolectó 2 horas después, se lavó con agua y se recristalizó a partir de etanol para dar 2- (6, 8-dicloro-2- (4-metoxifenil) imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -N- ( 6-cloropiridazin-3-il) -N-metilacetamida (145.4 mg, 63.0%) como agujas de lana rosa pálido.

Ejemplo 11 - MÉTODO El - Hidrólisis 1 Una solución de hidróxido de sodio (0.40 g, 10 mmoles) en agua (10 mi) se agregó a una mezcla agitada de 2- (2- (4- (2-fluoroetoxi) fenil) -6-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-3-il)acetato de metilo (1.45 g, 4.0 mmoles) en metanol (40 mi). La mezcla se calentó a ebullición a reflujo durante 1 hora. La mayor parte del metanol se destiló (a presión atmosférica) hasta un volumen final de aprox. 20 mi. La solución se enfrió ligeramente, se agregó rápidamente ácido acético (1 mi) , y la mezcla se dejó reposar para que recristalizara el producto. Éste se recolectó después de refrigerarse toda la noche, se lavó con metanol/agua 1:1 y se secó para dar ácido 2- (2- (4- (2-fluoroetoxi) fenil) -6-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-3-il) acético (1.371 g, 98.4%) como hojuelas blancas.

Ejemplo 12 - MÉTODO E2 - Hidrólisis 2 A una solución de 2- (2- (4- (4-acetoxibutoxi) fenil) -6-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-3-il ) -N, N-dietilacetamida (180 mg, 0.38 mmol) en MeOH (3 mi) se agregó lentamente una solución de carbonato de cesio (276 mg, 0.76 mmol) en H20 (1 mi) . Después de 2 días de agitación a temperatura ambiente, se observó un precipitado y se recolectó por filtración. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con agua. El sólido se recristalizó a partir de acetato de etilo caliente y hexanos para dar 2- (2- (4- (4-hidroxibutoxi) fenil) -6-cloroimidazo [ 1, 2-a] piridin-3-il ) -N, N-dietilacetamida como cristales incoloros (146 mg, 90%).

Ejemplo 13 - MÉTODO F - Esterificación A metanol en agitación (50 mi) se agregó ácido sulfúrico concentrado (1.5 mi) seguido por ácido 2- (6- cloro-2- (4-hidroxifenil) imidazo [l,2-a]piridin-3-il) acético (bromhidrato, 1.918 g, 5.0 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C durante 1.25 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agregó ortoformiato de trimetilo (530 mg, 5.0 mmoles) . L siguiente día, la mezcla se vació lentamente en una mezcla agitada vigorosamente de acetato de etilo (400 mi), agua (100 mi) y bicarbonato de sodio (6.0 g) . La capa orgánica separada se lavó (agua, 2 x 50 mi; carbonato de sodio acuoso al 5%, 10 mi; agua, 2 x 50 mi; salmuera, 25 mi) , se secó (Na2S04), y se concentró (Rotavapor) hasta que la cristalización avanzó perfectamente (aprox. 20 mi remanentes) . Después se agregó lentamente hexano (20 mi) . El producto resultante se recolectó 2 horas más tarde, se lavó con acetato de etilo/hexano (1:1, 20 mi) y se secó para dar 2- (6-cloro-2- (4-hidroxifenil) imidazo [1, 2-a] piridin-3-il)acetato de metilo (1.4673 g, 92.7%) como agujas blancas.

Ejemplo 14 - MÉTODO G - Alquilación de un fenol Una mezcla de 2- ( 6-cloro-2- ( 4-hidroxifenil ) imidazo [1, 2-a ] piridin-3-il ) -N, N-dietilacetamida (71.5 mg, 0.2 mmol) , éter 2-bromoetil-metilico (55.6 mg, 38 µ?, 0.4 mmol), carbonato de potasio (83 mg, 0.6 mmol), yoduro de potasio (5 mg) , yoduro de tetrabutilamonio (1.4 mg) y DMF anhidra (1 mi) se agitó vigorosamente durante 2 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 mi) , se lavó (agua, 4 x 3 mi; salmuera, 3 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo resultante se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar 2- (2- (4- (2-metoxietoxi) fenil) -6-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -N, N-dietilacetamida (76 mg, 91.5% de rendimiento) como hojuelas color amarillo pálido.

Ejemplo 15 - MÉTODO H - Fluoración de un alcohol alquilico Se agregaron diisopropiletilamina (210 µ?, 1.2 mmoles) , fluoruro de perfluoro-l-butansulfonilo (69 µ?, 0.40 mmol) y trifluorhidrato de trietilamina (67 µ?, 0.40 mmol) a una mezcla agitada de 2- (2- (4- (3-hidroxipropoxi) fenil) -5, 7-dimetilpirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-il ) -N, N-dietilacetamida (82 mg, 0.20 mmol) y acetonitrilo anhidro (0.80 mi) . La mezcla se calentó a 40°C durante 30 minutos y se dejó toda la noche a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron, y una solución del aceite residual en acetato de etilo (10 mi) se lavó (agua, 3 x 3 mi; ácido tartárico acuoso al 10%, 3 mi; agua, 2 x 3 mi; salmuera, 3 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna Alltech Alltima C18 de 250 x 22 mm eluyendo con 70% de acetonitrilo 30% de agua + 0.1% TFA a 10 ml/minuto. El pico a 15.4 minutos se recolectó, se concentró y la recristalización a partir de acetato de etilo/hexano dio 2- (2- (4-(3-fluoropropoxi) fenil) -5, 7-dimetilpirazolo [1, 5 -a ] pi r imidin- 3- i 1 ) -N , N-die t i lace t amida (48.6 mg, 59.0%) como agujas gruesas.

Ejemplo 16 - MÉTODO I - Desmetilación Una solución agitada de (N, N-dietil-2- ( 2- ( 4-raetoxifenil) -5, 7-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-il ) acetamida) (732 mg, 2.0 inmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (812 mg, 2.2 mmoles) en diclorometano anhidro (10 mi) se enfrió en un baño de etanol/nitrógeno liquido (aprox. -70°C ) mientras que se lavaba abundantemente con 2. Se agrego por goteo una solución de tricloruro de boro en hexano (1.0 M, 9.0 mi, 9.0 mmoles) por medio de jeringa en 5 minutos, con agitación vigorosa. Cinco minutos después, el baño de etanol/N2 se reemplazó con hielo, y se continuó la agitación durante 2.5 horas. La reacción se inactivo mediante la adición cuidadosa de hielo y agua (aprox. 30 mi total) y la mezcla se agitó hasta que todo el sólido se hubiera dispersado (aprox. 1 hora) . La masa semisólida se agitó vigorosamente con agua (50 mi), cloroformo (50 mi) y etanol (5 mi); se agregó bicarbonato de sodio sólido en pequeñas porciones para neutralizar los ácidos de la hidrólisis de compuestos de boro, la cual se completó cuando la mezcla ya no estaba morada en presencia de bicarbonato en exceso. La capa orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con más cloroformo (2 x 20 mi) . La solución orgánica combinada se lavó con salmuera diluida (50 mi), se secó ( a2S04) y se evaporó para dar un semisólido cristalino, el cual se ligó con acetonitrilo (4 mi), los cristales se filtraron, se lavaron con una cantidad mínima de acetonitrilo frío y se secaron para dar N, N-dietil-2- (2- (4-hidroxifenil) -5, 7-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-il)acetamida (620 mg, 88.1 % de rendimiento) como agujas blancas.

Ejemplo 17 - MÉTODO J - Fluoración de halopiridazinas Una mezcla de 2- (2- (4-ter-butilfenil) -6-bromoimidazo [ 1, 2-b] piridazin-3-il ) -N, -dietilacetamida (66.5 mg, 0.15 mmol) , fluoruro de potasio (87 mg, 1.50 mmoles) sulfóxido de dimetilo (0.60 mi) y tolueno (1.5 mi) en un recipiente de 4 mi, se agitó y se calentó lentamente a 170°C (temperatura del baño de aceite) para evaporar el tolueno y eliminar el agua. El recipiente se lavó abundantemente con N2, se selló, y se mantuvo a 165-170°C durante 7 horas. La mezcla fría se diluyó con acetato de etilo (3 mi), se lavó (agua, 3 x 1 mi; salmuera, 1 mi) , se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo semicristalino se purificó por HPLC preparativa sobre una columna Alltech Alltima C18 de 250 x 22 mm eluyendo con 80% de Acetonitrilo y 20% agua + 0.1% TFA a 20 ml/minuto. El pico a 7.4 minutos se recolectó, se concentró y la recristalización del sólido resultante a partir de acetato de etilo/hexano dio 38.5 mg de 2- (2- (4-ter-butilfenil) -6-fluoroimidazo [1, 2-b] piridazin-3-il ) -N, N-dietilacetamida (67.2%) como placas incoloras.

Ejemplo 18 - Radiosíntesis para formar fluoruros de alquilo [ F] Fluoruro, en la forma de H F, se produjo por la reacción nuclear de 180(p,n)18F por bombardeo de un objeto acuoso enriquecido con 180. La solución acuosa de 18F-fluoruro se agregó a un frasco wheaton de 2.5 mi que contenia acetonitrilo anhidro (1 mi), Kryptofix 2.2.2 (5 mg, 13.3 µp???) y carbonato de potasio (2 mg, 14.5 µp???) . El solvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno a 90°C con un vacio reducido. Este secado azeotropico se repitió dos veces por la adición de acetonitrilo (2 x 1 mi) . El precursor de tosilato 2- (2- (4- (2-tosiletoxi ) fenil) -6-cloroimidazo [1,2-a] piridin-3-il) -N, N-dietilacetamida (2 mg, 3.6 µp???) se disolvió en acetonitrilo (1 mi), y se agrega al complejo de 222 · K2CO3. KF anhidro. La agitación y el calentamiento se continuaron durante 10 a 15 minutos antes de que la mezcla de reacción se diluyera con la fase móvil y se purificara por HPLC de fase inversa sobre una columna Alltech Al1tima, C18, 10 µ, de 250 x 22 mm eluyendo a 10 ml/minuto con 45% de acetonitrilo, 55% de agua con TFA al 1%. El pico radioactivo entre 13 a 14 minutos se recolecta, se seca al vacio y se formula e solución salina para la evaluación biológica, típicamente 25 µ??/100 µ? de solución salina por rata para los estudios de biodistribución .

Ejemplo 19 - Datos de caracterización para diversos compuestos Mediante los procedimientos generales descritos en los Esquemas de Reacción 1 al 4, y mediante la utilización de los métodos A - J, fueron sintetizados y caracterizados los siguientes compuestos.

PBR098 N,N-dietil-2- (2- (4-hidroxifenil) -5, 7-dimetilopirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidinacetamida p . f . : 234-235 °C . RMN 1ti (400 MHz, DMSO) d 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3) , 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 2.48 (s, 3H, CH3) , 2.69 (s, 3H, CH3) , 3.28 (q, J = 7.0 Hz, 1H, NCH2) , 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 1H, NCH2) , 3.82 (s, 2H, CH2) , 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCH) , 6.83 (s, 1H, ArCH), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCH) , 9.63 (s amplio, 1H . OH) . MS: ES(+ve) m/z 353 (M+l). Análisis Elemental: Calculado para C20H24 4O2, C = 68.16; H = 6.86; N = 15.90. Encontrado C = 67.97, H = 6.95, N = 15.85.

PBR099 2- (2- (4- (2-fluoroetoxi) fenil) -5, 7-dimetilopirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-il ) - , N-dietilacetamida p. f . : 148 °C. RMN 1H (400 MHz , DMSO) d 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3) , 2.48 (s, 3H, CH3) , 2.69 (s, 3H, CH3) , 3.28 (q, J = 7.0 Hz, 1H, NCH2) , 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 1H, NCH2), 3.83 (s, 2H, CH2) , 4.29 (dm J = 30.1 Hz, 2H, OCH2), 4.76 (dm, J = 47.6 Hz, 2H, CH2F) , 6.84 (s, 1H, ArCH) , 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCH), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCH) . RMN 13C (100 MHz, DMSO) d 13.1 (CH3) , 14.2 (CH3) , 16.3 (CH3), 24.2 (CH3) , 27.5 (CH2) , 39.81 (NCH-2), 41.6 (NCH2) , 67.1 (d, J = 18.9 Hz, OCH2) , 82.1 (d, J = 66.0 Hz, CH2F) , 100.6 (C) , 108.3 (ArCH), 114.5 (ArCH), 126.3 (C) , 129.3 (ArCH), 144.5 (C) , 147.2 (C) , 153.4 (C) , 157.3 (C) , 158.3 (C) , 169.0 (CO) . Análisis Elemental: Calculado para C22H27FN402, C = 66.31; H = 6.83; N = 14.06. Encontrado C = 66.47, H = 6.89, N = 14.17.

PBR101 2- ( 6-cloro-2- ( 4-hidroxifenil ) -imidazo [1,2-a] piridin-3-il ) -N, N-dietilacetamida RMN XH (400 MHz, DMSO), d 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) , 3.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H, NCH2), 3.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H, NCH2) , 4.18 (s, 2H, CH2) , 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCH) , 7.26 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H, ArCH) , 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCH) , 7.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H, ArCH), 8.49 (d, J 1.8 Hz, 1H, ArCH) , 9.61 (s amplio, 1H, OH) . RMN 13C (100 MHz, DMSO) d 13.0 (CH3) , 14.11 (CH3) , 28.7 (CH2) , 39.9 (NCH2) , 41.6 (NCH2) , 115.4 (ArCH) , 116.1 (C) , 117.0 (ArCH) , 118.3 (C) , 122.9 (ArCH) , 124.5 (ArCH) , 125.0 (C), 129.1 (ArCH), 142.1 (C) , 143.9 (C) , 157.2 (C) , 167.1 (CO) . MS: ES(+ve) m/z 358 (M+l).

PBR102 2- (2- (4- ( 2-fluoroetoxi ) fenil) -6-cloroimidazo [1,2-a] piridin-3-il) -N, N-dietilacetamida p.f.: 142°C. RMN 1H (400 MHz, DMSO), d 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3) , 1.18 (J = 7.0 Hz, 3H, CH3) , 3.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H, NCH2) , 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H, NCH2) , 4.22 (s, 2H, CH2) , 4.30 (dm, J = 30.1 Hz, 2H, OCH2) , 4.78 (dm, J = 47.6 Hz, 2H, CH2F) , 7.08 (d, J = 9.1 Hz, 2H, ArCH), 7.29 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H, ArCH), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 2H, ArCH), 7.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H, ArCH), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArCH). RMN 13C (100 MHz, DMSO) d 13.0 (CH3) , 14.1 (CH3) , 28.7 (CH2), 39.9 (NCH2) , 41.7 (NCH2) , 67.1 (d, J = 18.8 Hz, OCH2) , 82.3 (d, J = 166.8 Hz, CH2F) , 114.7 (ArCH) , 116.5 (C) , 117.1 (ArCH) , 118.4 (C) , 123.0 (ArCH) , 124.7 (ArCH) , 127.0 (C), 129.0 (ArCH) , 142.2 (C) , 143.3 (C) , 157.9 (C) , 167.0 (CO) . MS: ES(+ve) m/z 404 (M+l ), 442 (M+K) . Análisis Elemental: Calculado para C2iH23ClFN302, C = 62.45; H = 5.74; N = 10.40. Encontrado C = 62.51, H = 5.79, N = 10.43.

PBR103 2- (2- (4 - ( 2-fluoroetoxi ) fenil ) -6-cloroimidazo [1,2-a]piridin-3-il) -N, N-dipropilacetamida p. f . : 158-160 °C . RMN XH (400 MHz, DMSO) d 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3) , 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3) , 1.5 (m, 2H, CH2) , 1.6 (m 2H, CH2), 3.25 (m, 2H, NCH2) , 3.32 (m, 2H, NCH2) , 4.23 (s, 2H, CH2) , 4.29 (dm, J = 30.1 Hz, 2H, OCH2) , 4.76 (dm, J = 47.9 Hz, 2H, CH2F) , 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArCH), 7.29 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H, ArCH), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArCH), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H, ArCH), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArCH). RMN 13C (100 MHz, DMSO), d 11.0 (CH3) , 11.2 (CH3) , 20.5 (CH2), 21.6 (CH2) , 28.8 (CH2) , 47.1 (NCH2) , 49.0 (NCH2) , 67.1 (d, J = 19 Hz, OCH2), 82.3 (d, J = 165.7 Hz, CH2F) , 114.6 (ArCH2), 116.4 (C) , 117.1 (ArCH), 118.4 (C) , 123.0 (ArCH), 124.7 (ArCH) , 127.0 (C) , 129.1 (ArCH) , 142.2 (C) , 143.3 (C) , 157.9 (C) , 167.5 (CO) . MS: ES(+ve) m/z 432 (M+l) . Análisis Elemental: Calculado para C23H27C1FN302 ; C = 63.96, H = 6.30, N = 9.73. Encontrado, C = 64.15, H = 6.36, N = 9.78.

PBR104 2 - (2 - (4 - ( 2 -fluoroetoxi) fenil) -6-cloroimidazo [1,2-a]piridin-3-il) -1- (pirrolidin-l-il) etanona p. f . : 150-152 °C . RMN XH (400 MHz, DMSO) d 1.84 (m, 2H, CH2) , 1.95 (m, 2H, CH2), 3.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H, NCH2) , 3.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H, NCH2), 4.15 (s, 2H, CH2) , 4.29 (dm, J = 30.1 Hz, 2H, OCH2), 4.77 (dm, J = 47.9 Hz, 2H, CH2F) , 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArCH), 7.29 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H, ArCH), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArCH), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArCH), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArCH) . RMN 13C (100 MHz, DMSO) d 24.0 (CH2) , 25.7 (CH2) , 29.9 (CH2), 45.7 (NCH2) , 46.1 (NCH2) , 67.1 (d, J = 19.0 Hz, OCH2), 82.3 (d, J = 165.7 Hz, CH2F) , 114.7 (ArCH), 116.1 (C) , 117.1 (ArCH), 118.5 (C) , 123.1 (ArCH), 124.8 (ArCH), 127.0 (C) , 129.1 (ArCH), 142.2 (C) , 143.5 (C) , 157.8 (C) , 166.1 (CO) . MS: ES(+ve) m/z 402 (M+l) . Análisis Elemental: Calculado para C2iH2iClFN302; C = 62.76; H = 5.27; N = 10.46. Encontrado C = 63.02, H = 5.38, N -10.41.

PBR105 2- (2- (4- (2-fluoroetoxi) fenil) -6-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-3-il ) -N, -dimetilacetamida p.f.: 194-196°C. RMN 1H (400 MHz, DMSO) , d 2.90 (s, 3H, CH3) , 3.13 (s, 3H, CH3) , 4.21 (s, 2H, CH2) , 4.29 (dm, J = 30.1 Hz, 2H, OCH2), 4.76 (dm, J = 47.9 Hz, 2H, CH2F) , 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCH), 7.28 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H, ArCH) , 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCH) , 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H, ArCH) , 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArCH) . RMN 13C (100 MHz, DMSO) , d 28.9 (CH2) , 35.3 (NCH3) , 37.0 (NCH3) , 66.1 (d, J = 19.0 Hz, OCH2) , 82.3 (d, J = 165.7 Hz, CH2F) , 114.7 (ArCH) , 116.3 (C) , 117.1 (ArCH) , 118.5 (C) , 123.0 (ArCH) , 124.7 (ArCH) , 127.0 (C) , 129.0 (ArCH) , 142.2 (C), 143.5 (C), 157.8 (C) , 167.9 (CO) . S: ES(+ve) m/z 376 (M+l). Análisis Elemental: Calculado para CigHi9ClFN302; C = 60.72; H = 5.10; N = 11.18. Encontrado C = 60.60, H = 5.09, N = 11.15 PBR106 2- (2- ( 4- (2-fluoroetoxi ) fenil ) -6-cloroimidazo [1,2- a] piridin-3-il) -N-metilacetamida p. f . : 255 °C. RMN 1H (400 MHz , DMSO) d 2.65 (d, J = 4.7 Hz, 3H, NCH3) , 3.99 (s, 2H, CH2) , 4.30 (dm, J = 30.1 Hz, 2H, OCH2) , 4.77 (dm, J = 47.6 Hz, 2H, CH2F) , 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArCH) , 7.29 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H, ArCH) , 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H, ArCH), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArCH), 8.21 (q, J = 4.7 Hz, 1H, NH) , 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArCH). RMN 13C (100 MHz, DMSO) d 25.8 (CH3) , 30.7 (CH2) , 67.1 (d, J = 19.2 Hz, OCH2) , 82.3 (d, J = 165.8 Hz, CH2F) , 114.6 (ArCH), 115.8 (C) , 117.2 (ArCH), 118.6 (C) , 122.9 (ArCH), 124.9 (ArCH), 126.9 (C) , 129.1 (ArCH), 142.2 (C) , 143.4 (C), 157.9 (C) , 168.6 (CO) . MS: ES(+ve) m/z 362 (M+l). Análisis Elemental: Calculado para Ci8Hi7ClF 302; C = 59.76; H = 4.74; N = 11.61. Encontrado C = 59.85, H = 4.77, N = 11.67.

PBR107 2- (2- (4 - (2-fluoroetoxi) fenil ) -6-cloroimidazo [ 1 , 2-a]piridin-3-il) -N-etil-N-metilacetamida p. f . : 117 - 118 °C. Dos rotámeros observados en RMN. RMN XH (400 MHz, DMSO), d 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 1.5 H, CH3) , 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 1.5 H, CH3) , 2.87 (s, 1.5H, NCH3) , 3.10 (s, 1.5H, NCH3) , 3.37 (q, J = 7.0 Hz, 1H, NCH2) , 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 1H, NCH2) , 4.19 (s, 1H, CH2) , 4.23 (s, 1H, CH2) , 4.29 (dm, J = 29.8 Hz, 2H, OCH2) , 4.76 (dm, J = 47.9 Hz, 2H, CH2F) , 7.08 (dm, J = 8.8 Hz, 2H, ArCH) , 7.28 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 0.5H, CH) , 7.29 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 0.5H, CH) , 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArCH) , 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArCH) , 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 0.5H, CH) , 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 0.5H, CH) , 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H, CH) , 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H, CH) . RMN 13C (100 MHz, DMSO) , d 12.3, 13.3 (CH3) , 28.5, 29.0 (CH2) , 32.5, 34.5 (NCH3) , 42.0, 43.8 (NCH2) , 67.1 (d, J = 19.0 Hz, OCH2) , 81.3 (d, J = 165.6 Hz, CH2F) , 114.7 (ArCH) , 116.4 (C) , 117.1 (ArCH) , 118.4 (C) , 123.0 (ArCH) , 124.7 (ArCH) , 127.0 (C) , 129.0 (ArCH) , 142.2 (C) , 143.4 (C) , 157.8 (C) , 167.4 (CO) . Análisis Elemental: Calculado para C20H2iClFN3O2; C = 61.62; H = 5.43; N = 10.78. Encontrado C = 61.34, H = 5.48, N = 10.70.

PBR110 2- (2- (4- (2-fluorometoxi) fenil) -6-cloroimidazo [1,2-a] piridin-3-il ) -N-isopropilacetamida p. f . : 205-206 °C. RMN XH (400 MHz, DMSO) d 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H, 2 x CH3) , 3.89 (m, 1H, NCH) , 3.96 (s, 2H, CH2) , 4.29 (dm, J = 30.1 Hz, 2H, OCH2), 4.76 (dm, J = 47.6 Hz, 2H, CH2F) , 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCH) , 7.29 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H., CH) , 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H, CH) , 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCH) , 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H, CH) , 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH) . R N 13C (100 MHz, DMSO) d 22.3 (CH3) , 30.7 (CH2) , 40.7 (NCH) , 67.1 (d, J = 19.0 Hz, OCH2) , 81.3 (d, J = 165.6 Hz, CH2F) , 114.6 (ArCH) , 116.2 (C) , 117.2 (CH) , 118.6 (C) , 122.8 (CH) , 124.8 (CH) , 126.9 (C) , 129.2 (ArCH) , 142.1 (C) , 143.5 (C), 157.9 (C) , 167.1 (CO) . MS: ES(+ve) m/z 390 (M+l). Análisis Elemental: Calculado para C20H21CIFN3O2, C = 61.62; H = 5.43; N = 10.78. Encontrado C = 61.75, H = 5.51, N = 10.89.

PBR111 2- (2- (4- (3-fluoropropoxi) fenil) -6-cloroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-il ) -N, -dietilacetamida p.f.: 110-114 °C RMN XH (400 Hz, CD3CN) d 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) ; 1.18 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH3) ; 2.20 (m, 2H, CH2CH2CH2CH2CH2) ; 3.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H,CH2CH3); 3.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3) ; 4.11 (s, 2H, CH2C=0) ; 4.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H, OCH2) ; 4.59-4.75 (dt, J = 5.9, 47.3 Hz, 2H, FCH2) ; 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCHx2 ) ; 7.24 (dd, J = 2.0, 9.5 Hz, 1H, CH) , 7.54 (dd, J = 0.8, 9.5 Hz, 1H, CH) , 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCHx2); 8.24 (dd, J = 0.8, 2.0 Hz, 1H, CH) .

PBR113 2- (2- (4- ( 3-hidroxipropoxi ) fenil) -6-cloroimidazo [1,2-a] -piridin-3-il) -N, N-dietilacetamida p. f . : 119-120 °C. RMN XH (400 Hz, DMSO) d 1.08 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 1.90 (m, 2H, CH2) , 3.36 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2CH3, superpuesto con pico de H20) , 3.45 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2CH3) , 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H, HOCH2CH2), 4.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H, OCH2CH2) , 4.22 (s, 2H, COCH2), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArCHx2 ) , 7.31 (dd, J = 1.7, 9.5 Hz, 1H, CH), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArCHx2), 7.62(d, J = 9.5 Hz, 1H, CH) , 8.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH) .

PBR114 2- (2- (4- ( 2-hidroxietoxi ) fenil-6-cloroimidazo [1,2-a]piridin-3-il) -N, N-dietilacetamida RMN ?? (400 Hz, DMSO) d 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) , 3.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2) , 3.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2) , 3.73 (dt, , J - 4.9, 5.3 Hz, 2H, CH2OH) , 4.03 (t, J = 5.3Hz, 2H, CH20) , 4.20 (s, 2H, CH2CO) , 4.87 (t, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 7.03 (d, J = 8.8Hz, 2H, ArCHx2), 7.29 (dd, J = 9.5, 2.0Hz, 1H, CH) , 7.52 (d, J = 8.8Hz, 2H, ArCHx2 ) , 7.61 (dd, J = 0.7, 9.5Hz, 1H, CH) , 8.50 (dd, J = 0.7, 2.0Hz, 1H, CH) . RMN 13C (400 MHz, DMSO) d 13.06, 14.16 (CH3) , 8.72, 39.90, 41.68 (CH2) , 59.57 (OHCH2) , 69.60 (OCH2) , 114.62 (ArCHx2), 116.41 (C) , 117.13 (CH) , 118.43 (C) , 123.02, 124.72 (CH), 126.51 (C), 129.03 (ArCHx2), 142.22, 143.47, 158.44 (C) , 167.06 (C=0) . MS: ES(+ve) m/z 402 (M+l) .

PBR115 2- (2- ( 3-bromofenil ) -6-cloroimidazo [ 1 , 2-a] piridin- 3-il) -N, N-dietilacetamida p. f . : 154-155 °C . RMN 1H (400 MHz , DMSO) d 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) , 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) , 3.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2) , 3.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2) , 4.28 (s, 2H, COCH2) , 7.35 (dd, J = 1.9, 9.5 Hz, 1H, CH) , 7.46 (m, 1H, ArCH) , 7.60 (m, 1H, ArCH) , 7.68 (d, J = 9.5 Hz, 1H, CH) , 7.66 (m, 1H, ArCH, superpuesto) , 7.72 (m, 1H, ArCH) , 8.65 (d, J = 1.9 Hz, CH) . RMN 13C (400 MHz, DMSO) d 13.03, 14.14 (CH3) , 28.49, 39.90 (CH2) , 41.68 (COCH2) , 119.19, 119.65, 120.66, 123.58, 124.91, 127.09, 128.26, 131.68, 132.04, 132.51, 138.24, 143.34, 144.04 (C) , 168.60 (C=0) . MS: ES(+ve) m/z 420, 422 (M+l ) . 2- ( 6-cloro-2- ( 4-metoxifenil ) imidazo [1,2-b] piridazin-3-il ) -N, N-dietilacetamida p. f . : 138-139 °C. RMN XH (400 MHz, CD3CN) d 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) ; 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) : 3.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H, NCH2) ; 3.55 (q, J = 7.1 Hz, 2H, NCH2) ; 3.84 (s, 3H, OCH3) ; 4.17 (s, 2H, CH2C=0) ; 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H, 2 x ArCH) ; 7.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H, CH) ; 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H, 2 x ArCH) ; 7.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H, CH) . MS: ES(+ve) m/z 373 (M+l), 395 (M+Na) .

PBR118 2 - (2 - ( 3 -bromo -4-metoxifenil ) -6-cloroimidazo [1, 2-b]piridazin-3-il) -N,N-dietilacetamida p . f . : 188 °C . RMN XH (400 MHz, DMSO) d 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) ; 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) ; 3.33 (q, J -7.1 Hz, 2H, NCH2) ; 3.57 (q, J = 7.1 Hz, 2H, NCH2) ; 3.90 (s, 3H, OCH3) ; 4.21 (s, 2H, CH2C=0) ; 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArCH) , 7.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H, CH) ; 7.78 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H, ArCH) ; 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H, ArCH) ; 8.22 (d, J = 9.4 Hz, 1H, CH) .

PBR119 2- (2- ( 4-butoxifenil ) -6-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -N, N-dietilacetamida p.f.: 118-119°C. RMN 1H (400 MHz, CD3CN) d 0.98 (t, J = 7.4Hz, 3H, CH3) ; 1.11 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH3) ; 1.15 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH3) ; 1.50 (m, J = 7.4 Hz, 2H, CH2CH2CH3) ; 1.76 (m, J = 7.2 Hz, 2H, OCH2CH2CH2); 3.38 (m, J = 7.2 Hz, 4H, 2 X 2H, NCH2CH3) ; 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H, OCH2) ; 4.09 (s, 2H, CH2C=0) , 7.0 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2 X ArCH) ; 7.2 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H, CH) ; 7.5 (dd, J = 9.6, 0.7 Hz, 1H, NCCH) ; 7.5 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2 X ArCH) ; 8.21 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H, NCH) .

PBR120 2- (2- ( - ( 4 -fluorobutoxi ) fenil-6-cloroimidazo [1,2-a] piridin-3-il) -N, N-dietilacetamida p.f.: 102-103°C. RMN 1H (400 MHz, CD3CN) d 1.15 (t, J = 7.1Hz, 3H,CH3); 1.20 (t, 3H, J = 7.1Hz, 3H, CH3) ; 1.9 (m, 4H, 2xCH2, OCH2CH2CH2) ; 3.4 (q, J = 7.1Hz, 2H,CH2CH3); 3.45(q, J = 7.1Hz, 2H, CH2CH3) ; 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H, OCH2) ; 4.14 (s, 2H, CH2C=0) ; 4.48-4.64 (dm, J = 47.5 Hz, 2H, FCH2) ; 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H, ArCHx2); 7.20 (dd, J = 9.5, 2.1Hz, 1H, CH) ; 7.54 (d, J = 9.5Hz, 1H, NCCH) ; 7.60 (d, J = 8.8Hz, 2H, ArCHx2); 8.25 (d, J = 2.1Hz, 1H, NCH) .

MS: ES(+ve) m/z 432 (M+l) PBR121 2- (2- (4-ter-butilfenil) -6-cloroimidazo [1,2-b] piridazin-3-il) -N, N-dietilacetamida p. f . : 184-185 °C. RMN 1ti (400MHz, DMSO) d 1.07 (t, J = 7.08 Hz, 3H, CH2CH3) ; 1.27 (t, J = 7.08 Hz, 3H, CH2CH3) ; 1.32 (s, 9H, 3xCH3) ; 3.33 (q, J = 7.08 Hz, 2H, CH2CH3) ; 3.55 (q, J = 7.08 Hz, 2H, CH2CH3) ; 4.21 (s, 2H, CH2C=0) ; 7.36 (d, J = 9.40 Hz, 1H, CH=CH-C=N) ; 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2xArCH) ; 7.5 (d, J = 8.5 Hz, 2H,2xArCH) ; 8.2 (d, J = 9.40 Hz, 1H, CH=CH-C=N) .

PBR123 2 - (2 - (4-ter-butilfenil) -6-yodoimidazo [1, 2 -b] piridazin-3-il) -N, N-dietilacetamida p . f . : 175-176 °C. RMN 1H(400MHz, DMSO) d 1.07 (t, J = 7.08 Hz, 3H, CH2CH3) ; 1.29 (t, J = 7.08 Hz, 3H, CH2CH3) ; 1.32 (s, 9H, 3xCH3) ; 3.33 (q, J = 7.08 Hz, 2H, CH2CH3) ; 3.55 (q, J = 7.08 Hz, 2H, CH2CH3) ; 4.19 (s, 2H, CH2C=0) ; 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2xArCH) ; 7.52 (d, J = 9.40 Hz, 1H, CH=CH-C=N) ; 7.7 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2xArCH) ; 7.9 (d, J = 9.40 Hz, CH=CH-C=N) .

PBR124 2- (2- ( -ter-butilfenil ) -6-bromoimidazo [1,2-b]piridazin-3-il) -N, N-dietilacetamida p. f . : 174-175 °C . RMN lH (400MHz, DMSO) d 1.04 (t, J = 7.08 Hz, 3H, CH2CH3) ; 1.24 (t, J = 7.08 Hz, 3H, CH2CH3) ; 1.30 (s, 9H, 3xCH3) ; 3.33 (q, J = 7.08 Hz, 2H, CH2CH3) ; 3.52 (q, J = 7.08 Hz, 2H, CH2CH3) ; 4.20 (s, 2H, CH2C=0) ; 7.40 (d, J = 9.40 Hz, 1H, CH=CH-C=N) ; 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H,2xArCH); 7.7 (d, J = 8.5 Hz, 2H,2xArCH); 8.10 (d, J = 9.40 Hz, 1H, CH=CH-C=N) .

PBR125 2- (6, 8-dicloro-2- ( 4-metoxifenil ) imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -N, -dietilacetamida p.f.: 180-181°C. RMN XH (400MHz, DMSO) d 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3) , 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3) , 3.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3), 3.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3); 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.22 (s, 2H, CH2C=0) , 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H, 2xArCH) , 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H, 2xArCH) , 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH) , 8.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH) . RMN 13C (400 MHz, DMSO) d 13.05, 14.16 (CH3) , 28.91 (CH2), 39.91, 41.69 (CH2CH3) , 55.23 (OCH3) , 114.14 (ArCHx2), 117.54, 118.60, 121.48 (C) , 122.55, 123.63 (CH) , 126.01 (C) , 129.15 (ArCHx2), 139.52, 143.75 (C) , 159.21 (ArC-O) , 166.84 (C=0) . MS: ES(+ve) m/z 406 (M+l) PBR126 2- (2- (3-bromo-4-metoxifenil) -6, 8-dicloroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-il ) -N, N-dietilacetamida p. f . : 190-191 °C. RMN 1H(400MHz, DMSO) d 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3),3.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3) , 3.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3) , 3.90 (s, 3H, CH3), 4.25 (s, 2H, CH2C=0) , 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArCH) , 7.63 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H, ArCH) , 7.66 (d, J = 1.7 Hz, CH), 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArCH) , 8.67 (d, J = 1.7 Hz, CH) . MS: ES(+ve) m/z 484, 486 (M+l).

PBR128 2- ( 6-bromo-2- ( 3-bromo-4-metoxifenil ) imidazo [1,2-b]piridazin-3-il) -N, -dietilacetamida p. f . : 180 °C. RMN ?? (400MHz, DMSO) d 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3) , 3.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3), 3.57 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3) , 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.20 (s, 2H, CH2C=0) , 7.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H, ArCH), 7.43 (d, J = 9.4 Hz, 2H, CH) , 7.78 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 2H, 2xArCH), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArCH) , 8.12 (d, J = 9.4Hz, 1H, CH) . MS: ES(+ve) m/z 495, 497 (M+l).

PBR129 2- ( 6-bromo-2- ( 4-metoxifenil ) imidazo [1,2-b]piridazin-3-il) -N, N-dietilacetamida p.f.: 124-125°C. R N ? (400MHz, CD3CN) d 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3) ; 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3) ; 3.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3) ; 3.57 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3) ; 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.15 (s, 2H, CH2C=0) ; 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H, 2xArCH) ; 7.24 (d, J = 9.40 Hz, 1H, CH) ; 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H, 2xArCH) ; 7.84 (d, J = 9.40 Hz, 1H, CH) . MS: ES(+ve) m/z 417 (M+l).

PBR130 2- (2- (4- ( 3-fluoropropoxi ) fenil) -6, 8-dicloroimidazo [l,2-a]piridin-3-il) -N, N-dietilacetamida p.f.: 132-134 °C. RMN 1H (400 MHz, CD3CN) d 1.07 (t, J = 7.05Hz, 3H,CH3); 1.18 (t, J = 7.05Hz, 3H, CH3) ; 2.1 (m, 2H, CH2CH2CH2 CH2CH2); 3.34 (q, J = 7.05Hz, 2H,CH2CH3); 3.45(q, J = 7.05Hz, 2H, CH2CH3) ; 4.1 (t, J = 6.3Hz, 2H, OCH2) ; 4.22 (s, 2H, CH2C=0) ; 4.55-4.70 (dt, J = 6.1, 47.2 Hz, 2H, FCH2) ; 7.1 (d, J = 8.8Hz,2H, ArCHx2); 7.54 (d, J = 8.8Hz,2H, ArCHx2 ) ; 7.63 (d, J = 1.8Hz, 1H, CH) ; 8.59 (d, J = 1.8Hz, 1H, CH) . RMN 13C (400 Hz, DMSO) d 13.02 (CH3) , 14.14 (CH3) , 28.88 (CH2CH2CH2 CH2CH2) , 29.65, 29.84 (CH2CH3) , 41.66 (CH2C=0) , 63.64 (OCH2), 80.01, 81.62 (FCH2), 114.64 (ArCH x 2), 117.52, 118.59, 121.46 (C) , 122.52, 123.60 (CH) , 139.49, 143.68 (C) , 158.33 (ArC-O) , 166.81 (C=0) .

PBR131 N-butil-2- (6, 8-dicloro-2- (4-metoxifenil) imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -N-metilacetamida p.f.: 118-120°C. Rotámeros fueron observados en la RMN, 58:42 basado en la integración de RMN 1H. Rotámero 1 (mayor) : RMN XH (400 MHz, DMSO) d 0.89 (t, J = 7.2Hz, 3H, CH2CH3) , 1.26 (m, 2H, CH2CH3) , 1.50 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 3.10 (s, 3H, NCH3) , 3.35 (m, 2H, NCH2), 3.81 (s, 3H, OCH3) , 4.22 (s, 2H, CH2) , 4.45 (ra, 1H, CHCH3) , 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCHx2), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H , ArCHx2), 7.6 (d, J = 1.6 Hz, 1H, CH), 8.58(d, J = 1.6 Hz, 1H, CH) . RMN 13C (100 MHz, DMSO) d 15.37 (CH2CH3) , 21.02 (CH2CH3) , 30.49 (CH2CH2CH3) , 36.62 (NCH3) , 48.39 (CH2) , 55.88 (OCH3) , 115.78 (ArCHx2), 119.24 (C) , 120.17 (CH) , 123.16 (ArC) , 124.11 (C-Cl) , 125.05 (C-Cl), 127.5 (CH) , 130.79 (ArCHx2), 145.55 (C-fenil) , 160.82 (ArC-OMe) , 169.02 (C=0) . Rotámero 2 (menor) : RMN 1H (400 MHz , DMSO) d 0.91 (t, J = 7.2Hz, 3H, CH2CH3) ; 1.26 (m, 2H, CH2CH2CH3) ; 1.50 (m, 2H, CH2CH3) ; 2.86 (s, 3H, NCH3) , 3.35 (m, NCH2) , 3.81 (s, 3H, OCH3) , 4.23 (s, 2H, CH2), 0.32 (dd, J = 2.0, 9.5 Hz, 1H, CH) , 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCHx2), 7.55 (d, J = 8.8 Hz , 2H , ArCHx2 ) , 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1 H , CH)i8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH) . RMN 13C (100 MHz, DMSO) d 15.50 (CH2CH3) , 21.10 (CH2CH3) , 31.64 (CH2CH2CH3) , 34.8 (NCH3) , 48.39 (CH2) , 55.88 (OCH3) , 118.80 (ArCHx2), 119.24 (C) , 120.17 (CH) , 123.16 (ArC), 124.11 (C-Cl), 125.05 (C-Cl) , 127.5 (CH) , 130.93 (ArCHx2), 145.55 (C-fenil), 160.82 (ArC-OMe), 169.02 (C=0) . MS: ES(+ve) m/z 420 (M+l) .

PBR132 2- (2- (4-ter-butilfenil- 6-fluoroimidazo [1,2-b]piridazin-3-il) -N, N-dietilacetamida p. f . : 160-162 °C RMN XH (400MHz, CD3CN) d 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3) ; 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3) ; 1.37 (s, 9H, 3xCH3) ; 3.4 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3) ; 3.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3) ; 4.17 (s, 2H, CH2C=0) ; 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H, CH=CH-C=N); 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2xArCH) ; 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2xArCH) ; 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H, CH=CH-C=N) . 1 4 PBR133 2- (6-cloro-2- ( 4-metoxifenil ) imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il) -N, N-dietilacetamida p. f . : 132-134 °C. RMN XH (400 MHz, DMSO) d 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3) , 3.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3) , 3.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3) , 3.80 (s, 3H, OCH3) , 4.14 (s, 2H, CH2C=0) , 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H, 2xArCH) , 7.24 (d, J = 9.6 Hz, 1H, CH) , 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H, 2xArCH) , 8.32 (dd, J = 9.6, 7.5 Hz, CH-CF) . RMN 13C (400 MHz, DMSO) d 13.06, 14.22 (CH3) , 28.46, 39.95, 41.69 (CH2) , 55.21(OCH3), 106.93, 107.30 (CHCF) , 114.18 (ArCHx2), 120.85 (C) , 126.31 (C) , 128.72 (ArCHx2), 129.26, 129.37 (CHCHCF) , 136.82 (C) , 144.00 (CCHCHCF) , 158.72, 161.00 (CF) , 166.57 (C=0) .

PBR134 2- (6, 8-dicloro-2- (4-metoxifenil) imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -N-metil-N-fenilacetamida p. f . : 186-188 °C. RMN 1ti (400 MHz, DMSO) d 3.24 (s, 3H, NCH3) , 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 2H, CH2) , 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArCHx2), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H , ArCHx2 ) , 7.3-7.57 (m, 5H, ArCH) , 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H, CH) , 8.72(d, J = 1.6 Hz, 1H, CH) .

MS: ES(+ve) m/z 440 (M+l) PBR135 N-bencil-2- (6, 8-dicloro-2- (4-metoxifenil) imidazo [1, 2-a] piridin-3-il-N-metilacetamida p. f . : 164-167 °C . Rotámeros fueron observados en la RMN, 60:40 basado en la integración de RMN 1H. Rotámero 1 (mayor) : RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 3.09 (s, 3H, NCH3) , 3.80 (s, 3H, OCH3) , 4.33 (s, 2H, CH2) , 4.56 (CH2-fenil) , 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCHx2), 7.2-7.45 (m, 5H, ArCH) , 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H , ArCHx2), 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH) , 8.65(d, J = 1.7 Hz, 1H, CH) . Rotámero 2 (menor) : RMN ?? (400 MHz, DMSO) d 2.94 (s, 3H, NCH3) , 3.78 (s, 3H, OCH3) , 4.23 (s, 2H, CH2) , 4.72 (CH2-fenil) , 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCHx2), 7.2-7.45 (m, 5H, ArCH), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H , ArCHx2), 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH) , 8.57(d, J = 1.7 Hz, 1H, CH) . MS: ES(+ve) m/z 454 (M+l).

PBR136 2- (2- (4- (2-fluoroetoxi) fenil) -6, 8-dicloroimidazo [1, 2-a] piridin-3-il ) -N, N-dietilacetamida p. f . : 144-146 °C. RMN :H (400 MHz, CD3CN) d 1.07 (t, J = 7.1Hz, 3H,CH3), 1.18 (t, J = 7.1Hz, 3H, CH3) , 3.34(q, J = s 7.1Hz, 2H,CH2CH3), 3.45(q, J = 7.1Hz, 2H, CH2CH3) , 4.23 (s, 2H, CH2C=0) ; 4.30 (dm, J = 30.1 Hz, 2H, OCH2) , 4.82 (dm, J = 47.9 Hz, 1H, FCH2) , 7.08 (d, J = 8.9Hz, 2H, ArCHx2), 7.56 (d, J = 8.9Hz, 2H, ArCHx2), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH) , 8.59 (d, J = 1.7Hz, 1H, CH) .

PBR137 2- (2- ( 4-ter-butilfenil ) -6, 8-dicloroimidazo [1,2-a]piridin-3-il) -N, N-dietilacetamida p. f . : 160 °C. RMN 1H (400MHz, DMSO) d 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3) , 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3) , 1.32 (s, 9H, 3xCH3) , 3.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3) , 3.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3) , 4.25 (s, 2H, CH2C =0) , 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2xArCH) , 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2xArCH) ; 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH) ; 8.60 (d, J = 1.7 Hz, CH) . RMN 13C (400 MHz, DMSO) d 13.06, 14.14 (CH3) , 28.90 (CH2) , 31.08 (CH3x3) , 34.39 (CH2) , 41.69 (CH2) , 117.63, 119.16, 121.62 (C) , 122.62 (ArCHx2) , 123.76 (ArCHx2) , 130.81, 143.71, 150.57 (ArC-O) , 166.81 (C=0) .

PBR138 N- ( (6-cloro-2- ( 6-cloropiridin-3-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-ilmetilo) benzamida p. f . : 288-290 °C . RMN 1ti (400MHz, DMSO) d 5.0 (d, J = 5.4 Hz, 2H, CH2NH) ; 7.29 (dd, J =2.0, 9.6 Hz, 1H, Cl-C-CH) ; 7.4-7.6 (m, 5H, ArCH) , 7.8 (d, J = 9.6 Hz, 1H, CI-C-CH=CH; superpuesto con d, J = 8.3 Hz, 1H, piridil-CH) , 8.27 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H, piridil-CH), 8.64 (d, J =2.0 Hz, 1H, CI-C=CH) , 8.9 (d, J =2.5 Hz, 1H, piridil-CH-N) . MS : ES(+ve) m/z397 ( +l).

PBR139 N- ( (2- (4 -ter-butilfenil) -6-fluoroimidazo [1, 2-b] piridazin-3-il ) metil) benzamida p.f . : 237 °C . RMN XH (400MHz, DMSO) d 1.35 (s, 9H, CH3x3) , 5.06 (d, J = 5.0 Hz, 2H, CH2NH) ; 7.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H, CH) ; 7.4-7.5 (m, 3H, ArCH) , 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArCHx2), 7.72 (m, 2H, ArCH) , 7.9 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArCHx2), 8.1 (dd, J = 7.4, 9.6 Hz, F-C-CH) MS: ES(+ve) m/z 303 (M+l).

PBR140 2-(2-(4-(aliloxi)fenil) -6-cloroimidazo [1,2 a] piridin-3-il ) -N, N-dietilacetamida p.f.: 126°C. RMN XH (400 MHz , DMSO) d 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) , 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) , 3.3 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3), 3.4 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CW2CH3) , 4.2 (s, 2H, CH2) , 4.6 (ddd, J =1.46, 1.46, 5.3 Hz, 2H, OCH2) , 5.25 (ddt, J = 1.46, 1.75, 10.5 Hz, 1H, CH) , 5.4 (ddt, J = 1.46, 17.2Hz, 1H, CH) , 6.05 (ddt, J = 10.5,17.2, 5.2 Hz, 1H, CH) .

PBR141 2-(6,8-dicloro-2- (4-metoxifenil ) imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -N-fenilacetamida p.f.: 220-222 °C . RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 3.80 (s, 3H, OCH3) , 4.29 (s, 2H, CH2) , 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCHx2), 7.06 (m, 1H , ArCH, superpuesto), 7.3-7.60 (m, 4H, ArCH) , 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH) , 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCHx2 ) , 8.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH) , 10.40 (s, 1H, NH) . RMN 13C (100 MHz, DMSO) d 31.79 (CH2) , 55.20 (OCH3) , 114.21 (ArCHx2), 117.65, 117.78 (C) , 119.29 (ArCHx2), 121.55 (C) , 122.58, 123.52, 123.91 (CH) , 125.88 (C) , 128.80, 129.18 (ArCHx2), 138.90, 139.63 (C) , 143.99 (ArC-NH) , 159.23 (ArC- O), 166.91 (C=0) .

PBR142 N- ( (6, 8-dicloro-2- (4-metoxifenil) imidazo [1, 2-a] - piridin-3-il ) metil ) acetamida p. f . : 260-263 °C. R N 1R (400 MHz , DMSO d 3.80 (s, 3H, OCH3) , 4.94 (s, 2H, CH2) , 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArCHx2), 7.4-7.6 (m, 3H, ArCH), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, CH) , 7.85 (m, 2H, ArCH), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H , ArCHx2), 8.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH) . MS: ES(+ve) m/z 426 (M+l).

PBR143 2- (2- (4- (2-fluoroetoxi) fenil) -6, 8-dicloroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-il ) -N-metil-N-fenilacetamida p. f . : 189-190 °C RMN XH (400 MHz, DMSO) d 3.25 (s, 3H, NCH3), 3.90 (s, 2H, CH2C=0) , 4.32 (dm, J = 30.1 Hz, 2H, OCH2) , 4.70-4.85 (dm, J = 47.8 Hz, 2H, FCH2) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArCHx2), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArCHx2), 7.32-7.58 (m, 5H, ArCH), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H, CH) ; ) ; 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H, CH) .

PBR144 2- (2- (4- (2-metoxietoxi) fenil) -6-cloroimidazo [1,2-a] piridin-3-il) -N, -dietilacetamida p.f.: 134-135°C. RMN XH (400 MHz, DMSO), d 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) , 3.29 (s, 3H, OCH3) , 3.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H, NCH2) , 3.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H, NCH2),3.67 (m, 2H, OCH2) , 4.14 (m, 2H, OCH2) , 4.21 (s, 2H, CH2) , 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArCHx2), 7.30 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H, CH) , 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArCH) , 7.60 (dd, J = 9.4, 0.7 Hz, 1H, CH), 8.46 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H, CH) .

PBR145 3- (2- (4 -bromofenil) -6-cloroimidazol [1, 2-a] piridin-3-il ) -N, N-dietilpropanamida p.f.: 119-120 °C. R N XH (400 MHz, DMSO) , d 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) , 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) , 3.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H, NCH-2), 3.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H, NCH-2) , 3.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H, NHCH2) , 5.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H, NHCH2) , 7.20 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H, CH) , 7.50 (dd, J = 9.5, 0.8 Hz, 1H, CH) , 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArCHx2), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArCHx2), 8.65 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H, CH) .

PBR146 2- (2- (4- (3-fluoropropoxi) fenil) -5,7-dimetilopirazólo [ 1 , 5-a] piriraidin-3-il ) -N, N-dietilacetamida p.f. : 106-108 °C. RMN XH (400 MHz, DMSO) d 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) , 2.14 (dm, J = 25.7Hz, 2H,CH2), 2.49 (s, 3H, CCH3) , 2.69 (s, 3H, CCH3) , 3.29 (q, J = .1 Hz, 2H, NCH-2), 3.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H, NCH-2) , 3.84 (s, 2H, CH2C=0) , 4.13 (t, J = 6.3Hz, 2H, OCH2) , 4.55-4.70 (dt, J = 47.3, 5.9 Hz, 2H, FCH2) , 6.84 (s, 1H, CH) , 7.05 (d, J = 8.9Hz, 2H, ArCHx2), 7.70 (d, J = 8.9Hz, 2H, ArCHx2). RMN 13C (400 MHz, DMSO) d 13.08, 14.25 (CH3CH2) , 16.27, 24.20 (CH3C) , 27.50 (CH2C=0) , 29.66, 29.86 (OC(CH2)CF), 39.82, 41.57 (CH3CH2) , 63.56, 63.61 (0 CH2) , 80.04, 81.65 (FCH2), 100.61 (C) , 108.33 (CH) , 114.45 (ArCHx2), 126.07 (C) , 129.28 (ArCHx2), 144.55, 147.19, 153.49, 157.34, 158.57 (C) , 169.05 (C=0) - PBR147 2- (2- (4- (3-fluoropropoxi) fenil) -6, 8-dicloroimidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -N-metil-N-fenilacetamida p.f . : 128 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2.14 (dm, J = 25.8Hz, 2H,CH2), 3.30 (s, 3H, NCH3) , 3.90(s, 2H, CH2C=0) , 4.14 (t, J = 6.3Hz, 2H, OCH2), 4.48-4.64 (dt, J = 47.3, 5.9 Hz, 2H, FCH2) , 7.07 (d, J = 8.7Hz, 2H, ArCHx2 ) , 7.45 (d, J = 8.7Hz, 2H, ArCHx2), 7.34-7.60 (m, 5H, ArCH) , 7.63 (d, J = 1.7Hz, 1H, CH);); 8.74 (d, J = 1.7Hz, 1H, CH) . RMN 13C (400 MHz, DMSO) d 29.66, 29.86 (CH2CF) , 30.24 (CH2) , 37.12 (NCH3) , 63.61, 63.67 (OCH2CCF ), 80.06, 81.67 (FCH2), 114.71 (ArCH) , 117.51, 118.12, 121.40 (C) , 122.84 (CH), 123.79 (CH) , 125.78 (C) , 127.34 (CH) , 127.98 (CH) , 128.93 (ArCH), 129.86 (ArCH) , 139.58 (C) , 143.26 (N-ArC), 158.30 (0-ArC) , 167.59 (C=0) .

PBR149 2- (2- (4 - (2-fluoroetoxi) fenil) -6-cloroimidazo [1,2-a] piridin-3-il ) -N-meti'l-N-fenilacetamida p. f . : 198-200 °C RMN 1ti (400 MHz, DMSO) d 3.26 (s, 3H, NCH3) , 3.90 (s, 2H, CH2), 4.3 (dm, J = 30 Hz, 2H, OCH2) , 4.8 (dm, J = 48 Hz, 2H, FCH2) , 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArCHx2), 7.28 (dd, J = 1.9, 9.5 Hz, 1H, CH), 7.3-7.55 (m, 5H, ArCH) , 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArCHx2), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H, CH, superpuesto), 8.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H, CH) . RMN 13C (400 MHz, DMSO) d 29.95 (CH3) , 37.12 (CH2) , 67.03, 67.22 (OCH2) , 81.33, 82.99 (FC H2) , 114.68 (ArCHx2), 116.06 (ArCHx2), 117.06 (CH) , 118.445 (C) , 123.32 (CH) , 124.94 (CH) , 126.60 (C) , 127.34 (CH) , 127.95 (C) , 128.83 (ArCHx2), 129.86 (ArCHx2), 142.28 (N-ArC) , 142.90 (C) , 143.34 (C) , 157.81 (0-ArC), 167.85 (C=0) .

PBR153 2- ( 6, 8-dicloro-2- ( 4-metoxifenil ) imidazo [1,2-a] piridin-3-il ) -N- ( 6-cloropiridazin-3-il ) -N-metilacetamida p. f . : 178-179 °C . RMN XH (400 MHz, DMSO) d 3.57 (s, 3H, CH3) , 4.43 (s, 2H, CH2) , 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArCHx2), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArCHx2), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH) , 7.93 (d, J = 9.2, Hz, 1H, CH) , 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H, CHCC1), 8.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH) .

PBR154 2- (6, 8-dicloro-2- (4-metoxifenil) imidazo [1,2-a]piridin-3-il) -N- (2-cloropiridin-3-il) acetamida p. f . : 110-112 °C. R N XH (400 MHz, DMSO) d 3.82 (s, 3H, CH3) , 4.47 (s, 2H, CH2), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArCHx2), 7.44 (dd, J = 4.7, 8.0, Hz, 1H, CH) , 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH) , 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArCHx2), 8.18 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H, CH) , 8.23 (dd, J = 1.8, 4.7 Hz, 1H, CH) , 8.81 (d, J = 1.7 Hz, I H, CH) , 10.20 (S, 1H, NH) .

PBR155 2- (6-cloro-2- ( 6-cloropiridin-3-il ) imidazo [1,2-a]piridin-3-il) -N, -dietilacetamida RMN t? (400 MHz, DMSO) d 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) , 3.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2) , 3.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2) , 4.33 (s, 2H, COCH2) , 7.37 (dd, J = 2.0, 9.6 ??,??, CH) , 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH) , 7.69 (d, J = 9.6, Hz, 1H, CH) , 8.10 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H, CH) , 8.62 (s, 1H, CH, superpuesto), 8.62 (s, 1H, CH, super- puesto) . RMN 13C (400 MHz , DMSO) d 12.99, 14.14 (CH3) , 28.36, 39.88, 41.67 (CH2) , 117.55 (CH) , 118.45, 119.12 (C) , 123.29, 124.39, 125.68 (CH) , 129.58 (C) , 138.40 (CH) , 139.25, 142.67 (C), 148.10 (CH) , 149.21 (C) , 166.69 (C=0) . MS: ES(+ve) m/z 377 ( +l).

PBR156 2- (6,8-dicloro-2- ( 4-metoxifenil ) imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -N- ( 6-cloropiridin-3-il) acetamida p. f . : 150-154 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 3.80 (s, 3H, OCH3) , 4.32 (s, 2H, CH2) , 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H, s ArCHx2), 7.48 (d, J = 8.7, Hz, 1H, CH) , 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H, CH) , 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArCHx2), 8.09 (dd, J = 2.8, 8.7 Hz, 1H, CH) , 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H, CH) , 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H, CH) . RMN 13C (400 MHz, DMSO) d 31.76 (CH2) , 55.21 (OCH3) , 114.26 (ArCHx2), 117.11, 117.88, 121.57 (C) , 122.63, 124.04, 124.28 (CH) , 125.80 (C) , 129.20 (ArCHx2), 130.02 (CH) , 135.19, o 139.71 (C) , 140.50 (CH) , 143.83, 144.15, 159.26 (C), 167.65 (C=0) MS: ES(+ve) m/z 461, 463 (M+l).

PBR158 N- (6- (lH-imidazol-l-ilpiridazin-3-il) -2- (6-cloro- 2- (4-yodofenil) imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -N-metilacetamida p. f . : 218-219 °C. RMN 1ti (400 MHz, DMSO) d 3.55 (s, 3H, NCH3) , 4.48 (s, 2H, CH2) , 7.21 (b, 1H, CH-imidazol ) , 7.32 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H, CH-piridina), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArCHx2 ) , 7.62 (dd, J = 9.6 Hz, 1H, CH-piridina), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArCHx2), 8.05 (dd, J = 1.2, 1.6 Hz, 1H, CH-imidazol, no completamente resuelto), 8.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H, CH-piridazina) , 8.25 (d, J = 9.4 Hz, 1H, CH-piridazina) , 8.62 (b, 1H, CH-imidazol), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH-piridina, no completamente resuelto) .

PBR159 2-(6-cloro-2- (4-yodofenil) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-il) -N- (2-cloropiridin-3-il) -N-metilacetamida p. f . : 258 °C. Rotámeros fueron observados en RMN. Mayor : RMN 1ti (400 MHz, DMSO) d 3.17 (s, 3H, NCH3) , 4.46 (ABq, J = 17.5, 2H, CH2) , 7.32 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H, CH) , 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArCHx2), 7.55 (dd, J = 4.7, 7.9, Hz, 1H, CI-Py-CH), 7.64 (d, J - 9.6 Hz, 1H, CH) , 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArCHx2), 8.31 (dd, J = 1.8, 7.9, Hz, 1H, Cl-Py-CH) , 8.44 (dd, J = 1.8, 4.7 Hz, 1H, Cl-Py-CH), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH) .

RMN iJC (400 MHz, DMSO) d 30.39 (CH2) , 35.72 (NCH3), 94.15 (ArC-I) , 116.03 (C) , 117.48 (CH), 118.93 (C) , 123.22, 124.65, 125.56 (CH), 129.76 (ArCHx2) , 133.27, 136.63 (C) , 137.35 (ArCHx2) , 140.00(CH) , 142.52, 142.65, 148.71 (C), 149.63 (CH) , 167.38 (C=0) . Menor : RMN XH (400 MHz, DMSO) d 3.48 (s, 3H, NCH3) , 4.53 (m, 2H, CH2), 7.34 (m, 1H, CH, superpuesto) , 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArCHx2 ) , 7.53 (m, 1H, Cl-Py-CH, superpuesto) , 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H, CH) , 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArCHx2) , 7.94 (dd, J = 1.8, 7.9, Hz, 1H, CI-Py-CH) , 8.38 (dd, J = 1.8, 4.7 Hz, 1H, Cl-Py-CH) , 8.62 (m, 1H, CH) . RMN 13C (400 MHz, DMSO) d 29.24 (CH2) , 37.62 (NCH3) , 94.15 (ArC-I) , 116.35 (C) , 117.48 (CH) , 118.93 (C) , 123.16, 124.23, 125.44 (CH), 129.86 (ArCHx2) , 133.61(C), 137.44 (ArCHx2) , 137.95 (C) , 139.05(CH) , 142.49, 143.00 (C) , 148.35 (CH) , 148.53 (C) , 168.49 (C=0) .

Ejemplo 20 EVALUACIÓN IN VIVO DE LA IMIDAZOPIRIDAZINA MARCADA CON [18F] PBR-132* Síntesis y evaluación de la imidazopiridazina: 2-(2-(4-ter- butilfenil) -6-fluoroimidazo [1, 2-b] piridazin-3-il ) -N, N-dietilacetamida PBR132* sustitución nucleofilica del precurso Br con F-fluoruro en presencia de K222 y K2C03 en DMF a 150°C por 5 minutos. La biodistribución de PBR132* fue emprendida en ratas SD y se realizó el análisis hasta 4 horas p.i. en los tejidos cerebral y periférico. Se evaluó la especificidad y la selectividad del rastreador mediante pre-tratamiento con PBR y ligandos específicos del receptor central de benzodiazepina (CBR) (1 mg/kg) 5 minutos antes de la inyección de PBR132*. El enlace in vitro de 1 indicó una IC50 de 29 nM para PBR y 340 nM para el CBR. [18F] fue sintetizado con un rendimiento radioquímico de 40-50% (no optimizado) una pureza radioquímica >95% y actividad específica de 40-80 GBq/µ????. La biodistribución in vivo de PBR132* mostró una alta captación en tejidos de PBR conocido. En las adrenales se encontró una captación de 13% de ID/g a los 30 minutos p.i., y se mantuvo en las 4 horas. En el riñon, el corazón y el pulmón la actividad se elevó a un máximo (4, 8 y 16% ID/g) a los 15 minutos p.i. y disminuyó sobre el tiempo a menos de 2.3% ID/g a las 4 horas. La absorción ósea estuvo en el intervalo (a 15 minutos) hasta 3.3% ID/g a las 4 horas. La absorción o captación en los bulbos olfatorios estuvo en el intervalo de un 0.63% inicial a los 15 minutos hasta 0.25% a las 4 horas p.i. La concentración en la sangre fue baja a todo lo largo del tiempo de la medición. El pre-tratamiento con PK 11195 y Ro 5-4864 disminuyó la absorción en el cerebro y órganos periféricos excepto en las adrenales, que mostraron un incremento de actividad. El flumazenil no tuvo efecto en la absorción de PBR132* en el cerebro o en los órganos periféricos .

Ejemplo 21 SÍNTESIS Y EVALUACIÓN DE LA IMIDAZOPIRIDINA MARCADA CON [18F] PBR 147* Síntesis y evaluación del análogo de imidazopiridina flúor-18 2- (2- (4- (3-fluoropropoxi) fenil) -6, 8-dicloroimidazo [1,2-a] piridin-3-il ) -N-metil-N-fenilacetamida 1 PBR 147* ha sido preparado mediante la sustitución nucleofilica del precursor de tosilato con F-fluoruro en presencia de K222, 2C03 en ACN a 100°C por 5 minutos. La biodistribución de PBR 147* fue realizada en ratas SD y se realizaron los tejidos cerebral y periférico a los 15, 30 minutos, 1 hora y 4 horas p.i. Se evaluó la especificidad y la selectividad del rastreador mediante pre-tratamiento de los animales con los ligandos de PBR PK11195 y Ro 5-4864 y con el flumazenil para CBR a 1 mg/kg, 5 minutos antes de la inyección de PBR 147*. El enlace in vitro de PBR147 indicó una IC50 de 7.4 nM para PBR y una IC50 baja >4000 nM para CBR. Se sintetizó [18F]147* con un rendimiento radioquimico de 40-55% corregido sin decaimiento, y con una pureza radioquímica >95%. La actividad específica estuvo en el intervalo de 37-80 GBq/µp???. La biodistribución in vivo mostró una absorción de PBR 147* en el tejido rico en PBR. Las adrenales mostraron alta absorción, incrementándose desde 9% ID/g a los 30 minutos p.i. hasta 11% a las 4 horas. En los ríñones la actividad se elevó al máximo a los 15 minutos p.i. (5% ID/g) y disminuyó sobre el tiempo hasta 4 y 3.6% ID/g a las 4 horas. En el corazón, la absorción fue mantenida a 7% a todo lo largo del tiempo del experimento (15 minutos a 4 horas) . La absorción ósea estuvo en el intervalo de 1 (a los 15 minutos) a 2.9% ID/g a las 4 horas. La absorción en los bulbos olfatorios estuvo en el intervalo de un inicial de 0.66% a los 15 minutos hasta 0.26% a las 4 horas p.i., mientras que la concentración en la sangre fue significativamente más baja. El pre-tratamiento con PK 11195 y Ro 5-4864 disminuyó la absorción en el cerebro y los órganos periféricos excepto en las adrenales que mostraron un incremento de la captación o absorción de PBR 147*. El flumazenil no tuvo efecto en la absorción de PBR 147* en el cerebro u órganos periféricos.

Ejemplo 22 SÍNTESIS Y EVALUACIÓN DE LAS IMI DAZOPIRI DINAS MARCADAS CON [18F] PBR102* y PBR111* Síntesis y evaluación de los dos análogos de imidazopiridina marcados con flúor-18, PBR102* y PBR111* Los rastreadores PBR102* y PR111* fueron preparados mediante la sustitución nucleofílica de los precursores correspondientes de tosilato de etilo y propilo con 18F-fluoruro en presencia de K222, 2C03 en ACN a 100°C por 5 minutos. La biodistribución de PBR102* y PBR111* fueron realizadas en ratas SD y en tejidos cerebral y periférico analizados a los 15, 30 minutos, 1 y 4 horas p.i. La especificidad y selectividad de los rastreadores fueron evaluadas mediante pre-tratamiento con los ligandos de PBR, PK11195 y Ro 5-4864 y con flumazenil para CBR, a 1 mg/kg, 5 minutos antes de la inyección de los rastreadores correspondientes .

PBR102*R=CH2CH2 8F PBR111*R= CH2CH2CH218F Los valores de IC50 de PBR102 y PBR111 son de 13.2 y 7.5 para el PBR y >1500 nM para el CBR. PBR102* y PBR111* fueron sintetizados con un rendimiento radioquimico de 40-55% corregidos sin decaimiento y con una pureza radioquímica >95%. La actividad específica estuvo en el intervalo de 37-80 GBq/µp??? (no optimizado) . La biodistribución in vivo de ambos rastreadores mostró una captación de la radioactividad en el tejido rico en PBR. La captación de PBR102* en los bulbos olfatorios estuvo en el intervalo de 0.56% a los 15 minutos a 0.40% ID/g a las 4 horas p.i. mientras que para PBR111* estuvo en el intervalo de 0.64% a 0.41% a los 15 minutos y a las 4 horas respectivamente. Mientras que los niveles de actividad sanguínea para PBR102* permanecieron constantes (0.20%) sobre el periodo de estudio de 4 horas, PBR111* mostró una disminución de 0.4 a los 15 minutos a las 4 horas. Las adrenales mostraron alta absorción de PBR102* incrementándose desde 9% ID/g a los 30 minutos p.i. hasta 11% a las 4 horas, mientras que PBR111* se incrementó de 6.5 a los 30 minutos hasta 16% a las 4 horas. En los ríñones la actividad se elevó un máximo a los 15 minutos p.i. para ambos rastreadores (4.5% ID/g) para BR102* y (3.2% ID/g) para PBR111* disminuyendo a 1.3 y 2.3% a las 4 horas. La absorción ósea para PBR102* estuvo en el intervalo de 0.4% a los 15 minutos hasta 1.0% a las 4 horas, mientras que para PBR111* fue de 0.87 a 4.3% para el mismo periodo. El pre-tratamiento con PK 11195 y Ro 5-4864 disminuyó la absorción en los órganos periféricos excepto en las adrenales que mostraron un incremento de la captación o absorción de PBR102* y PBR111*. En las regiones olfatorias se observó una disminución no significativa con PBR111*. El flumazenil no tuvo efecto en la absorción de PBR102* o PBR111* en el cerebro u órganos periféricos.

Ejemplo 23 SÍNTESIS Y EVALUACIÓN DE LAS PIRAZOLOPIRIMI DINAS MARCADAS CON [18F] PBR099* y PBR146* Los rastreadores PBR099* y PBR146* fueron preparados mediante sustitución nucleofilica de los precursores correspondientes de tosilato de etilo y propilo con 18F-fluoruro en presencia de ?222 2C03 en ACN a 100°C por 5 minutos . La biodistribución de PBR099* y PBR146* fue realizada en ratas SD y se analizaron los tejidos cerebral y periférico a los 15, 30 minutos, 1 y 4 horas p.i. La especificad y la selectividad de los rastreadores fueron evaluadas mediante pre-tratamiento con los ligandos de PBR, PK11195 y Ro 5-4864, y con flumazenil para CBR a 1 mg/kg, 5 minutos antes de la inyección de los rastreadores correspondientes .

PBR099*R=CH2CH2 F PBR146*R= R=CH2CH2CH218F Los valores de IC50 de PBR099 y PBR146 son de 14.9 y 10.5 para el PBR y >5000 nM para el CBR. PBR099* y PBR146* fueron sintetizados con un rendimiento radioquimico de 40-50%, corregidos sin decaimiento y con una pureza radioquímica >95%. La actividad específica estuvo en el intervalo de 40-80 GBq/µ???? (no optimizado) . La biodistribución in vivo de ambos rastreadores mostró absorción de la radioactividad en tejido rico en PBR. La absorción de PBR099* en los bulbos olfatorios estuvo en el intervalo de 0.35% a los 15 minutos hasta 0.31% de ID/g a las 4 horas p.i., mientras que para PBR146* estuvo en el intervalo de 0.41% hasta 0.31% a los 15 minutos y 4 horas respectivamente. Mientras que los niveles de actividad sanguínea para PBR099* permanecieron constantes (0.23%) en el periodo de estudio de 4 horas, PBR146* mostró una disminución desde 0.4 a los 15 minutos hasta 0.1 a las 4 horas. Las adrenales mostraron alta absorción de PBR099*, incrementándose desde 6.6% ID/g a los 30 minutos p.i. hasta 9.7% a las 4 horas, mientras que PBR146* se incrementó desde 7.9 a los 30 minutos hasta 12.2% a las 4 horas. En los ríñones, la actividad se elevó a un máximo a los 15 minutos p.i. para ambos rastreadores (3.9% ID/g) para PBR099* y (5.5% ID/g) para PBR146* disminuyendo hasta 2.4 y 3.2% a las 4 horas. La absorción ósea para PBR099* estuvo en el intervalo de 0.4% a los 15 minutos hasta 1.0% a las 4 horas, mientras que para PBR146* fue de 1.0 a 5.0% para el mismo periodo. El pre-tratamiento con PK 11195 y Ro 5-4864 disminuyó la absorción en los órganos periféricos, excepto en las adrenales que mostraron un incremento de la absorción de PBR099* y PBR146*. En las regiones olfatorias se observó una disminución pequeña con PBR146*. Flumazenil no tuvo efecto en la absorción de PBR099* o PBR146* en el cerebro u órganos periféricos. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto fluorado de la fórmula (I) : caracterizado porque, D, G, y L se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: CH, C y N, y J y M se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C y N, con la condición de que al menos uno de J y M sea C, y el otro sea N, en donde al menos dos de D, G, M, J y L son N; X es CH2; Y está ausente Z es NRiR2; Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes : halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o Ri y R2, conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo eterocíclico que tiene entre 3 y 7 miembros en el anillo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de los siguientes sustituyentes : halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y O- (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) , en donde el grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono está opcionalmente sustituido; E es un grupo arilo o un grupo heteroarilo, en donde cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro, o con uno o más de los siguientes sustituyentes: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Qalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Qalquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, Qalquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Q(CH2)P-Q- (CH2)qCH3 o Q (CH2 ) P-Q- (CH2 ) q-Q- (CH2 ) rCH3 , cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro, y en donde p, q, y r son independientemente números entre 1 y 3 y en donde Q se selecciona del grupo que consiste de: NH, O y S; m es un número entre 0 y 3 ; con la condición de que: R3 es un fluoro sustituyente, o el grupo E comprende un fluoro sustituyente, o el grupo Z comprende un fluoro sustituyente, con la condición que E no sea 4-fluorofenilo; en donde, D, G, y L se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: CH, C y N, y J y M se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C y N con la condición de que al menos uno de J y M sea C, y el otro sea N, en donde al menos dos de D, G, M, J y L son N; X es(CH2)n; Y está ausente Z es NRiR2; Ri Y R-2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, (CH2)narilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes : cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxi; o Ri y R2, conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo eterocíclico que tiene entre 3 y 7 miembros en el anillo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de los siguientes sustituyentes : cloro, bromo, yodo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; R3 se selecciona del grupo que consiste de: cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y O- (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) , en donde el grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono está opcionalmente sustituido; E es un grupo arilo o un grupo heteroarilo, en donde cada grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente cloro, bromo o yodo, y/o con uno o más de los siguientes sustituyentes: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Qalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Qalquenilo de 1 a 10 átomos de carbono, Qalquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Q (CH2)P-Q- (CH2) qCH3 o Q (CH2)P-Q- (CH2) q-Q- (CH2)rCH3, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente substituido con uno o más sustituyentes cloro, bromo, yodo o hidroxi, y en donde p, q y r son, independientemente, números enteros entre 1 y 3 , y en donde Q se selecciona del grupo que consiste de: NH, O y S; en donde cuando E es fenilo, E no puede tener un yodo sustituido directamente en la posición 4 ; m es un número entre 0 y 3 ; en donde al menos uno Z, E o R3 comprende yodo, con la condición que el compuesto no sea un compuesto de la fórmula (la) como se define en la siguiente tabla
2. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque E es un grupo arilo o un grupo heteroarilo, el cual está sustituido con 18F o con 19F.
3. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque: R3 es un sustituyente fluoro el cual es 19F o 18F, o el grupo E comprende un sustituyente fluoro que es 19F o 18F, o una combinación de los mismos, o el grupo Z comprende un sustituyente fluoro que es 19F o 18F, o una combinación de los mismos, con la condición de que E no sea -PhF.
4. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Q es oxígeno.
5. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque m es 1 ó 2.
6. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque es l ó 2, q es 1 ó 2, r es l y Q es oxigeno.
7. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque : M y L son N, D y G son CH y J es C, o D, M y L son N, J es C y G es CH; o D, J y L son N, M es C y G es CH.
8. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R3 está enlazado a un átomo de carbono.
9. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R3 es cloro o metilo o fluoro, y m es 1 ó 2.
10. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque Ri y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, pirimidinilo , piridazinilo y donde Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico que tiene entre 4 y 6 miembros en el anillo, en donde el grupo alquilo de 1 a 6 , átomos de carbono, el grupo fenilo, el grupo piridilo, el grupo pirimidinilo, el grupo piridazinilo o el anillo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes fluoro.
11. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R3 es cloro, m es 1 ó 2 , E es fluoropiridilo , fluoropirimidinilo o fluoropiridazinilo, Z es NRiR2 , Ri y R2 se seleccionan del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y fenilo, e Y está ausente, o R3 es cloro, m es 1 ó 2, E es 18fluoropiridilo, 18fluoropirimidinilo o 18fluoropiridazinilo, Z es NRiR2 , en donde Ri y R2 se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y fenilo, e Y está ausente, o R3 es cloro, m es 1 ó 2 , E es 18fluoropiridilo, 18fluoropirimidinilo o 18fluoropiridazinilo, Z es NRiR2 , en donde Ri y R2 se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y fenilo, e Y está ausente, o R3 es cloro, m es 1 ó 2 , E es fenilo sustituido con un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, Z es NRiR2 , en donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R2 es fluoropiridilo o fluorofenilo o fluoropiridazinilo, o R3 es cloro, m es 1 ó 2 , E es fenilo sustituido con un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, Z es NRiR2 , en donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R2 es 18fluoropiridilo o 18fluorofenilo o 18fluoropiridazinilo, o R3 es cloro, m es 1 ó 2 , E es fenilo sustituido con un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, Z es NRiR2, en donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R2 es 19fluoropiridilo o 19fluorofenilo o 19fluoropiridazinilo , o R3 es F, m es 1 y E es fenilo sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o R3 es 18F, m es 1 y E es fenilo sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o R3 es F, m es 1 y E es fenilo sustituido con un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cloro, m es 1 ó 2 , Y está ausente, y E es un grupo fenilo al cual están enlazados uno o más grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, los grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono comprenden uno o más sustituyentes fluoro, o R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cloro, m es 1 ó 2 y E es un grupo fenilo al cual se enlazan uno o más grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, los grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono comprenden entre uno y tres sustituyentes fluoro, o R3 es metilo o cloro, m es 1 ó 2 y E es un grupo fenilo al cual se enlazan uno o más grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, los grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono comprenden uno o más sustituyentes fluoro, o R3 es metilo o cloro, m es 1 ó 2 y E es un grupo fenilo al cual se enlazan uno o más grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, los grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono comprenden entre uno y tres sustituyentes fluoro, o R3 es metilo o cloro, m es 1 ó 2 y E es un grupo fenilo al cual se enlaza un grupo alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, el grupo alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono comprende un sustituyente fluoro simple (19F o 18F) , o R3 es metilo o cloro, m es 1 ó 2 y E es un grupo fenilo al cual se enlaza un grupo alcoxi de la siguiente fórmula: -0(CH2)nF, en donde n es un número entre 1 y 4, o R3 es metilo o cloro, m es 1 ó 2 , y E es un grupo fenilo al cual se enlaza un grupo alcoxi de la siguiente fórmula: -0(CH2)n18F, en donde n es un número entre 1 y 4, o R3 es cloro o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, m es 1 ó 2, G es CH, D es CH, m es N, J es C, L es N, Y está ausente, Z es NRXR2, en donde Ri y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno, piridilo, fenilo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o Ri y R2 junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo de pirrolidina, y E es un grupo fenilo sustituido con un sustituyente simple de la fórmula -0(CH2)nF, en donde n es un número entre 1 y 4, o R3 es cloro o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, m es 1 ó 2 , G es CH, D es CH, M es N, J es C, L es N, Y está ausente, Z es NR]R2, en donde Ri y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno, piridilo, fenilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o Ri y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de pirrolidina, y E es un grupo fenilo sustituido con un sustituyente simple de la fórmula -0(CH2)n18F, en donde n es un número entre 1 y 4, o R3 es metilo, m es 1 ó 2 , G es CH, D es N, M es C, J es N, L es N, Y está ausente, Z es NRiR2, en donde Ri y R2 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y E es un grupo fenilo sustituido con un sustituyente simple de la fórmula -0(CH2)nF, en donde n es un número entre 1 y 4, o R3 es fluoro, m es 1, G es CH, D es N, M es N, J es C, L es N, Y está ausente, Z es NRiR2, en donde Ri y R2 son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y E es un grupo fenilo sustituido con un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R3 es fluoro, m es 1, G es CH, D es N, M es N, J es C, L es N, Y es NH, Z es fenilo, y E es un grupo fenilo sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R3 es cloro, m es 1 ó 2, G es CH, D es CH, M es N, J es C, L es N, Y está ausente, Z es NRiR2, en donde Ri y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno, fenilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y E es fluoropiridina, fluoropiridazina o fluoropirimidina, o R3 es cloro, m es 1 ó 2 , G es CH, D es CH, M es N, J es C, L es N, Y está ausente, Z es NRiR2, en donde Ri y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno, fenilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y E es 19fluoropiridina, 19fluoropiridazina o 19fluoropirimidina, o R3 es cloro, m es 1 ó 2, G es CH, D es HC, M es N, J es C, L es N, Y está ausente, Z es NRiR2, en donde Ri y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno, fenilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y E es 18fluoropiridina, 18fluoropiridazina o 18fluoropirimidina, o R3 es cloro, m es 1 ó 2 , G es CH, D es HC, es N, J es C, L es N, Y está ausente, Z es NRiR2, en donde Ri y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoropiridilo y fluoropiridazinilo , y E es un grupo fenilo sustituido con un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o R3 es cloro, m es 1 ó 2 , G es CH, D es HC, M es N, J es C, L es N, Y está ausente, Z es NRiR2, en donde Ri y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, 18fluoropiridilo y 18fluoropiridazinilo, y E es un grupo fenilo sustituido con un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o R3 es cloro, m es 1 ó 2 , G es CH, D es HC, M es N, J es C, L es N, Y está ausente, Z es NRiR2, en donde Ri y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, 19fluoropiridilo y 19fluoropiridazinilo, y E es un grupo fenilo sustituido con un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
12. El compuesto de la fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es oxígeno.
13. El compuesto de la fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 12, caracterizado porque m es 1 ó 2.
14. El compuesto de la fórmula (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 12 ó 13, caracterizado porque p es l ó 2, q es l ó 2, r es l y Q es oxígeno .
15. El compuesto de la fórmula (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 12 a 14, caracterizado porque: M y L son N, D y G son CH y J es C, o D, M y L son N, J es C y G es CH, o D, J y L son N, M es C y G es CH .
16. El compuesto de la fórmula (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 12 a 15, caracterizado porque R3 se enlaza al átomo de carbono.
17. El compuesto de la fórmula (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 12 a 16, caracterizado porque: R3 es cloro o metilo y m es 1 ó 2 , o R3 es cloro y m es 1 ó 2.
18. El compuesto de la fórmula (la) conformidad con las reivindicaciones 1 ó 12 a 17, caracterizado porque E es un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, o un grupo piridazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cloro, bromo, yodo o hidroxi, y/o sustituidos con uno o más de los siguientes sustituyentes: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: cloro, bromo, yodo e hidroxi .
19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque está radiomarcado con 18F .
20. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, junto con al menos un portador, diluyente, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable, el compuesto no está radiomarcado con 18F.
21 . Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 19 , junto con al menos un portador, diluyente, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
22 . Un método para el diagnóstico de un trastorno en un mamífero, caracterizado porque comprende una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiazepina , el método incluye los pasos de: (i) administrarle al mamífero un compuesto de conformidad con la reivindicación 19 en una cantidad suficiente para permitir que sea registrada una imagen detectable de la localización del radiomarcador en el cuerpo del mamífero (ii) el diagnóstico de la presencia o ausencia del trastorno a partir de la imagen.
23 . El método de conformidad con la reivindicación 22 , caracterizado porque comprende el registro de una imagen de la distribución del radiomarcador en al menos parte del cuerpo del mamífero.
24 . El método de conformidad con la reivindicación 22 o reivindicación 23 , caracterizado porque el paso (ii) comprende PE .
25 . Un método para el tratamiento de un trastorno, caracterizado porque comprende una densidad anormal de los receptores periféricos de benzodiazepina en un mamífero en necesidad del tratamiento, además comprende administrarle al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, el compuesto no está radiomarcado con 18F, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23.
26. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, en la fabricación de una composición de diagnóstico en el diagnóstico de un trastorno en un mamífero que se caracteriza por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiazepina.
27. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que se caracteriza por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiazepina, en un mamífero en necesidad del tratamiento, el compuesto no está radiomarcado con 18F.
28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: PBRs 099*, 102*, 103*, 104*, 105*, 106*, 107*, 110*, 111*, 130*, 120*, 132*, 133*, 136*, 139*, 143*, 146*, 147*, 149*, 080*, 081*, 082* y 083* (como se definen en la presente) , o cualquier combinación de los mismos .
29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: PBRs 099, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 110, 111, 130, 120, 132, 133, 136, 139, 143, 146, 147, 149, 080, 081, 082, 083, 115, 138, 145, 155, 142, 153, 154, 156, 131, 134, 135, 141, 125, 126, 137, 98, 139, 132, 133, 117, 118, 121, 123, 124, 128, 129, 116, 119, 140, 144, 101, 113 y 114 (como se definen en la presente) , o cualquier combinación de los mismos.
30. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para el tratamiento de una condición asociada con la densidad anormal de receptores periféricos de benzodiazepina, tales como inflamación, un trastorno neurodegenerativo, incluyendo enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ansiedad, estrés, perturbaciones emocionales, periodo cognoscitivo, apoplejía, e isquemia cerebral; un tumor, tal como glioma, y carcinoma del ovario, colon, mama, próstata, cerebro y adrenales; daño neurotóxico, incluyendo aquel asociado con anoxia o isquemia que resulta de la apoplejía o paro cardiaco, un trastorno cognoscitivo, o para el mejoramiento cognoscitivo o para la modulación de los procesos apoptóticos, el compuesto no está radiomarcado con 18F.
31. Un proceso para la elaboración de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque es sustancialmente como se describe anteriormente en la presente con referencia a los Esquemas de Reacción 1 al 9.