KR20230096965A - 아릴아미드 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

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샤오쥔 한
쳰 류
치앙 티안
홍메이 송
쥔유 거
징이 왕
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쓰촨 케룬-바이오테크 바이오파마수티컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

Figure pct00239

본 발명은 식(I')의 아릴 아미드 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 종양 관련 질환 또는 상태를 방지 또는 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

아릴아미드 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 이의 제조방법 및 용도
본 발명은 아릴아미드 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 이의 제조방법 및 RAF 및/또는 RAS 키나아제 활성과 관련된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 단백질 인산화를 촉매하는 효소 부류이다. 단백질 인산화는 세포의 신호 형질 도입(transductoin)을 매개하여 세포 생존, 증식, 분화, 세포 사멸, 대사와 같은 세포 생리 활성을 조절한다. 단백질 키나아제 기능 장애는 종양, 자가면역 질환, 염증 반응, 중추 신경계 질환, 심혈관 질환, 당뇨병 등을 포함한 다양한 질병과 밀접한 관련이 있다.
RAF는 ATP 키나아제이며 RAS-RAF-MEK 신호 경로의 중요한 부분이다. 이는 높은 수준의 상동성과 유사한 구조 도메인을 가진 세 가지 하위 유형(A, B 및 C)을 포함한다. RAF는 비활성 모노머로 세포질에 존재한다. 상류 성장 인자의 자극 후, RAS는 비활성 형태(GDP 결합)에서 활성 형태(GTP 결합)로 전환되어, 세포내 RAF를 세포막으로 모집하고 이의 다이머화 및 인산화를 촉진한다. 활성화된 RAF는 이어서 MEK 및 ERK를 인산화 및 활성화하여, 궁극적으로 세포 증식, 분화, 세포사멸 및 전이를 조절한다(Karoulia Z et al., Nat Rev Cancer. 2017 Nov; 17(11):676-691). 돌연변이된 B-RAF는 RAS와 독립적으로 모노머(V600 돌연변이) 또는 다이머(비-V600 돌연변이)의 형태로 MAPK 신호 경로를 지속적으로 활성화할 수 있다. RAF 억제제는 RAF 모노머 및 다이머의 활성을 억제하여 RAS-RAF-MEK 신호 경로를 억제하며, RAS 또는 RAF 돌연변이가 있는 종양의 치료에 사용될 수 있으며, 종양 환자의 약 1/3을 차지하는 인구에 적용될 수 있다. 적용 가능한 종양 유형은 주로 흑색종, NSCLC, CRC, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암 등을 포함한다.
베무라페닙으로 대표되는 αC-OUT RAF 억제제는 V600 점 돌연변이 BRAF의 키나아제 활성을 효과적으로 억제할 수 있다. 그러나, RAS-돌연변이, 야생형 B-RAF 및 비-V600 점-돌연변이 BRAF-구동 종양(non-V600 point-mutated BRAF-driven tumors)의 경우 αC-OUT 억제제는 RAF 활성화를 효과적으로 억제할 수 없으며 임상 사용 시 약물 내성이 나타났다.
본 발명은 RAF 및/또는 RAS 키나아제에 대한 억제 효과가 우수하고 약동학적 특성과 같은 우수한 특성을 갖는 신규한 아릴아마이드 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 RAF 다이머의 활성을 억제할 수 있고, 기존 RAF 억제제로 인한 다이머 내성 메커니즘을 극복할 수 있으며, ERK의 비정상적인 활성화 독성을 감소시킬 수 있고, RAS 또는 RAF 돌연변이 종양의 치료에 적용될 수 있다.
본 발명의 일 측면은 식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00001
여기서:
고리 A는 벤젠 고리 및 5-6원 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고;
고리 B는 C6-10 방향족 고리, 5-10-원 헤테로방향족 고리 및 4-10-원 헤테로고리로 구성된 군에서 선택되고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 및 N으로 구성된 군에서 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 구성된 군에서 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -C(=O)-, -CR5R6-, -CR5R6O- 및 -CR5R6NH-로 구성된 군에서 선택되고; 단, 고리 A가 티오펜 고리일 때, Y는 -O- 또는 -NH-가 아니고;
R1은 H, C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 시클로알킬은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
R2는 H, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
R3는 L-R3'이고;
L은 각 경우에, 각각 독립적으로 직접 결합 또는 -(CH2)n-이고;
R3'는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 (예를 들어, C1-6 알콕시), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 5-10-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -SR21, -S(=O)2R22, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b, -NR23aC(=O)R23b 및 -NR24aC(=O)NR25aR25b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴; 또는 L이 직접 결합이고, m이 1 초과인 경우, 2개의 R3'이 이들이 결합된 기와 함께 4-10-원 헤테로고리를 형성하고;
R4는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 (예를 들어, C1-6 알콕시), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 5-10-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -SR21, -S(=O)2R22, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b, -NR23aC(=O)R23b 및 -NR24aC(=O)NR25aR25b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, CN, NH2, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, CN, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 (예를 들어, C1-6 알콕시), C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시 및 4-10-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께 C3-8 시클로알킬 또는 3-8-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 시클로알킬, 시클로알콕시 및 헤테로시클릴은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
R20a, R20b, R23a, R23b, R24a, R25a 및 R25b는 각각 독립적으로 H, OH, -NHCH3, -N(CH3)2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 할로겐, C1-6 알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 1 또는 2; 및
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물의 예방적 또는 치료적 유효량, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물, 또는 본 발명의 약학적 조성물의 RAF 및/또는 RAS 키나아제 활성과 관련된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 RAF 및/또는 RAS 키나아제 활성과 관련된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물, 또는 본 발명의 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 RAF 및/또는 RAS 키나아제 활성과 관련된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공하고, 여기서, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물, 또는 본 발명의 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
정의
문맥에서 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 당업자가 통상 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용되는 기술에 대한 내용은 당업자에게 명백할 수 있는 균등 기술의 기술 또는 대체에 대한 변형을 포함하여, 해당 기술 분야에서 통상 이해되는 기술을 지칭하는 것으로 의도된다. 다음 용어들은 당업자에 의해 용이하게 이해될 것으로 여겨지지만, 그럼에도 불구하고 본 발명을 보다 잘 설명하기 위해 다음의 정의가 제시된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "함유한다(contain)", "포함하다(include)", "갖는다(have)", 또는 "관련하다(relate to)" 뿐만 아니라, 기타 변형은 포괄적이거나 개방적이며, 추가 언급되지 않은 구성요소 또는 방법 단계가 반드시 존재하지는 않는다 하더라도, 추가 언급되지 않은 구성요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다(즉, 이 용어들에 대해서는 용어 "실질적으로 구성된다(substantially consisting of)" 및 "구성된다(consisting of)"도 고려한다).
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은 포화된 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 1 내지 12, 예컨대 1 내지 6의 탄소원자를 갖는다. 예를 들어, 본 명세서에 사용되는 용어 "C1-6 알킬" 및 “C1-4 알킬"은 각각 1 내지 6개, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 기를 지칭하고(예를 들어, 메틸기, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 n-헥실), 이는 선택적으로 하나 이상 (예: 1 내지 3)의 적합한 치환기, 예컨대 할로겐 ("할로알킬"로 지칭 (예를 들어, CH2F, CHF2, CF3, CCl3, C2F5, C2Cl5, CH2CF3, CH2Cl 또는 -CH2CH2CF3, 등)으로 임의로 치환된다.
용어 “C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소사슬(hydrocarbon chain)(예를 들어, 메틸기, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 “헤테로알킬”은 골격 탄소 원자를 갖는 알킬기로서, 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합으로부터 독립적으로 선택된 알킬기를 지칭한다. 사슬 내 탄소의 수를 나타내기 위해 수치 범위(예를 들어, C1-6 헤테로알킬)가 제공될 수 있다(상기 예에서, 1 내지 6개의 탄소 원자가 포함된다). 예를 들어, -CH2OCH2CH3 기는 C3 헤테로알킬기로 지칭된다. 분자의 나머지 부분과의 연결은 헤테로알킬 사슬의 헤테로 원자 또는 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 “할로알킬”은 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3)의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알킬을 지칭한다. 용어 “C1-8 할로알킬”, “C1-6 할로알킬” 및 “C1-4 할로알킬”은 각각 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 할로알킬을 지칭하고, 예로, -CF3, -C2F5, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2Cl 또는 -CH2CH2CF3 등을 들 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 “히드록시알킬”은 C1-4 히드록시알킬 또는 C1-3 히드록시알킬과 같이 알킬기의 수소 원자를 하나 이상의 히드록시기로 대체하여 형성된 기를 지칭한다. 이의 예로, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 및 -CH(OH)CH3 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알콕시"는 알킬기(상기에 정의됨)의 임의의 적합한 위치에 산소 원자를 삽입하여 얻은 기를 의미하고, 바람직하게는 C1-8 알킬옥시, C1-6 알킬옥시, C1-4 알킬옥시 또는 C1-3 알킬옥시이다. C1-6 알킬옥시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시, 및 -CH2-OCH3 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고, 상기 알킬옥시기는 동일 또는 상이한 치환기로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3) 선택적으로 치환된다. 용어 “할로알콕시”는 수소 원자가 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3)의 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 대체되는 알콕시기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 1가 히드로카빌을 지칭한다. 예를 들어, “C2-6 알케닐”은 2-6 탄소 원자를 갖는 알케닐을 지칭한다. 상기 알케닐은, 예를 들어, CH=CH2, -CH2CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐이다. 본 발명의 화합물이 알케닐기를 함유하는 경우, 상기 화합물은 순수한 E(entgegen) 형태, 순수한 Z(Zusammen) 형태, 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 “알키닐”은, 에티닐기, 2-프로피닐기, 2-부티닐기, 부타-1,3-디이닐기 등과 같이, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 1가 히드로카빌기를 지칭하고, 바람직하게는 탄소 원자 2, 3, 4, 5, 또는 6개를 갖는다. 상기 알키닐기는 동일 또는 상이한 치환기로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3) 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용되는 용어 “축합 고리(fused ring)”는 2개의 인접한 원자를 서로 공유하는 2개 이상의 고리 구조에 의해 형성된 고리 시스템을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "스피로"는 하나의 고리 원자를 서로 공유하는 2개 이상의 고리 구조에 의해 형성된 고리 시스템을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "가교 고리(bridged ring)"는 서로 직접적으로 연결되지 않은 2개의 원자를 공유하는 2개 이상의 고리 구조에 의해 형성된 고리 시스템을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "시클로알킬"은, 포화 또는 불포화된 비방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예, 바이시클릭(bicyclic)) 시클로히드로카빌을 지칭하고, 모노시클릭 알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 및 시클로노닐 등), 및 스피로, 축합 또는 가교 고리 시스템(예를 들어, 스피로 시클로알킬, 축합 시클로알킬, 및 가교 시클로알킬(예를 들어, 바이시클로[1,1,1]펜틸기, 바이시클로[2,2,1]헵틸기 등))을 포함하는 바이시클릭 알킬기를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서, 상기 시클로알킬기는 동일 또는 상이한 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3)의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 시클로알킬기의 탄소 원자는 선택적으로 옥소기로 치환될 수 있다(예를 들어, C=O 결합 형성). 용어 "C3-8 시클로알킬"은 3개 내지 8개의 고리-형성 탄소원자를 갖는 시클로알킬기를 지칭하고, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸과 같은 모노시클릭 알킬, 또는 C5-8 스피로 시클로알킬, C5-8 가교 시클로알킬, C5-8 축합 시클로알킬, C5-6 스피로 시클로알킬, C5-6 가교 시클로알킬 또는 C5-6 축합 시클로알킬과 같은 바이시클로알킬이 될 수 있는 C3-6 시클로알킬이다.
본 명세서에 사용되는 용어 “시클로알콕시”는 -O-시클로알킬을 지칭하고, 시클로알킬은 상기 정의한 바와 같다. 시클로알콕시기의 대표적인 예로는 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 및 시클로헥실옥시기 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 “헤테로시클릴” 또는 “헤테로고리”는, 2 이상(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14)의 탄소 원자 및 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4)의 헤테로 원자(산소, 질소, 및 황 원자 등이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다)를 가지는 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예를 들어, 축합, 스피로, 또는 가교 고리)기를 지칭한다. 헤테로시클릴기 내 탄소 원자 및 헤테로 원자는 선택적으로 옥소기로 치환될 수 있거나(예를 들어, C=O, S(=O) 또는 S(=O)2를 형성함), 독립적으로 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어 1 내지 3)의 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용되는 용어 “4원 내지 11원 헤테로시클릴기”는 4 내지 11개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릴기를 지칭하고, 예를 들어, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, 4원 내지 9원 헤테로시클릴기, 4원 내지 8원 헤테로시클릴기, 4원 내지 7원 헤테로시클릴기, 5원 내지 6원 헤테로시클릴기, 3원 내지 8원 헤테로시클릴기, 3원 내지 7원 헤테로시클릴기, 질소를 함유하는 4원 내지 7원 헤테로시클릴기, 산소를 함유하는 4원 내지 7원 헤테로시클릴기, 황을 함유하는 4원 내지 7원 헤테로시클릴기, 질소를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로시클릴기, 산소를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로시클릴기, 황을 함유하는 5원 내지 6원 헤테로시클릴기 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 “질소를 함유하는 헤테로시클릴”, “산소를 함유하는 헤테로시클릴”, 및 “황을 함유하는 헤테로시클릴”은 각각, 산소, 질소, 및 황으로 구성된 군에서 선택된 추가적인 헤테로원자를 하나 이상 선택적으로 포함한다. 4원 내지 11원 헤테로시클릴은 예를 들어, 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로퓨라닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐 (예를 들어,
Figure pct00002
), 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르포리닐, 디티아닐(dithianyl), 티오모르포리닐, 피페라지닐 또는 트리티아닐를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, “헤테로시클릴”은 헤테로시클릴 또는 시클로알킬과 축합 고리 구조를 형성할 수 있으며, 축합 고리 구조와 다른 기와의 결합 지점은 임의의 헤테로시클릴 또는 시클로알킬로부터 유래될 수 있다. 따라서, 본 발명의 헤테로시클릴은 3원 내지 7원 (모노)헤테로시클릴-축합 3원 내지 7원 (모노)헤테로시클릴, 3원 내지 7원 (모노)헤테로시클릴-축합 (모노)시클로알킬, 3원 내지 7원 (모노)헤테로시클릴-축합 C4-6 (모노)시클로알킬 헤테로시클릴-축합 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-축합 시클로알킬, 모노헤테로시클릴-축합 모노헤테로시클릴, 모노헤테로시클릴-축합 모노시클로알킬을 또한 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고,
상기 예는 피롤리디닐-축합 시클로프로필, 시클로펜틸-축합 아자시클로프로필, 피롤리디닐-축합 시클로부틸, 피롤리디닐-축합 피롤리디닐, 피롤리디닐-축합 피페리디닐, 피롤리디닐-축합 피페라지닐, 피페리디닐-축합 모르폴리닐,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 헤테로시클릴은 가교 헤테로시클릴 및 스피로 헤테로시클릴을 추가로 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 “가교 헤테로고리”는 직접 연결되지 않은 2개의 고리 원자를 공유하는, 2개의 포화된 고리로부터 형성되는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4)의 헤테로 원자(예를 들어, 산소, 질소 및/또는 황 원자)를 포함하는 고리 구조를 지칭하고, 상기 가교 헤테로고리는
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
, 및
Figure pct00026
와 같은 7원 내지 10원 가교 헤테로고리, 8원 내지 10원 가교 헤테로고리, 질소를 함유하는 7원 내지 10원 가교 헤테로고리, 산소를 함유하는 7원 내지 10원 가교 헤테로고리, 및 황을 함유하는 7원 내지 10원 가교 헤테로고리 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 “질소를 함유하는 가교 헤테로고리”, “산소를 함유하는 가교 헤테로고리”, 및 “황을 함유하는 가교 헤테로고리”는 선택적으로, 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 추가적인 헤테로원자를 하나 이상 더 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “스피로 헤테로고리”는 하나의 고리 원자를 공유하는 2개 이상의 포화된 고리들로부터 형성되는, 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4)의 헤테로 원자(예를 들어, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자)를 포함하는 고리 구조를 지칭하고,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
및
Figure pct00045
와 같은 5원 내지 10원 스피로 헤테로고리, 6원 내지 10원 스피로 헤테로고리, 질소를 함유하는 6원 내지 10원 스피로 헤테로고리, 산소를 함유하는 6원 내지 10원 스피로 헤테로고리, 및 황을 함유하는 6원 내지 10원 스피로 헤테로고리 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 “질소를 함유하는 스피로 헤테로고리”, “산소를 함유하는 스피로 헤테로고리”, 및 “황을 함유하는 스피로 헤테로고리”는 독립적으로 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 추가적인 헤테로원자를, 선택적으로 하나 이상 더 포함한다. 용어 “질소를 함유하는 6원 내지 10원 스피로 헤테로시클릴”은 총 6 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 적어도 하나의 고리 원자는 질소 원자인 스피로 헤테로시클릴기를 지칭한다.
헤테로시클릴을 아릴기와 축합시켜 얻은 기의 예는
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
, 및
Figure pct00050
를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “아릴” 또는 “방향족 고리”는 공액 π 전자 시스템을 가지는 탄소로만 이루어진 모노시클릭 또는 축합된 폴리 시클릭 방향족기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 “C6-12 아릴(방향족 고리)”는 6 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 아릴(방향족 고리)기를 지칭하고, 바람직하게는 C6-10 아릴(방향족 고리), 바람직하게는 페닐(벤젠 고리) 또는 나프틸(나프탈렌 고리)이다. 상기 아릴기는 동일 또는 상이한 치환기(예를 들어, 할로겐, OH, CN, NO2, 및 C1-C6 알킬 등)로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3) 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “헤테로아릴” 또는 “헤테로방향족 고리”는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족기를 지칭하고, 모노시클릭 헤테로아릴기 및 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함하는 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템(방향족 고리 시스템은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함함)를 포함한다. 이는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14개의 고리 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 고리 원자를 포함할 수 있다. 상기 헤테로원자는 산소, 질소, 또는 황일 수 있다. 상기 헤테로아릴기 내 탄소 원자 및 헤테로 원자는 선택적으로 옥소기와 치환될 수 있다(예를 들어, C=O, S(=O) 또는 S(=O)2 형성).
본 명세서에 사용되는 용어 “5원 내지 10원 헤테로아릴” 또는 “5원 내지 10원 헤테로방향족 고리”는 5 내지 10(예를 들어, 5 내지 6)개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴(헤테로방향족 고리)을 지칭하고, 질소를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 산소를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 황을 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 질소를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 산소를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 황을 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 등을 포함한다. 상기 “질소를 함유하는 헤테로아릴”, “산소를 함유하는 헤테로아릴”, 및 “황을 함유하는 헤테로아릴”은 각각 독립적으로, 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 헤테로원자를 하나 이상 포함한다. 이의 예는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴 등; 또는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 트리아지닐 등, 및 상기 기를 포함하는 5원 내지 10원 축합 고리 모이어티(moieties)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 헤테로아릴(예를 들어, 모노헤테로아릴) 및 아릴(예를 들어, 모노시클릭 아릴, 예를 들어, 페닐), 헤테로시클릴(예를 들어, 모노헤테로시클릴), 시클로알킬(예를 들어, 모노시클로알킬) 또는 다른 헤테로아릴기(예를 들어, 다른 모노헤테로아릴기)는 서로 인접한 2개의 원자를 공유하여, 축합 고리 구조를 형성할 수 있고, 결합 지점은 임의의 헤테로아릴 고리 또는 다른 고리로부터 유래할 수 있다. 이는 (모노)헤테로아릴-축합 (모노)헤테로아릴, (모노)헤테로아릴-축합 (모노시클로)아릴, (모노)헤테로아릴-축합 (모노)헤테로시클릴 및 (모노)헤테로아릴-축합 (모노)시클로알킬, 예를 들어, 5원 또는 6원 (모노)헤테로아릴-축합 5원 또는 6원 (모노)헤테로아릴, 5원 또는 6원 (모노)헤테로아릴-축합 페닐, 5원 또는 6원 (모노)헤테로아릴기-축합 5원 또는 6원 (모노)헤테로시클릴 또는 5원 또는 6원 (모노)헤테로아릴-축합 C4-6 (모노)시클로알킬 (예를 들어, 5원 또는 6원 헤테로아릴-축합 시클로부틸, 5원 또는 6원 헤테로아릴-축합 시클로펜틸 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴-축합 시클로헥실)를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않고, 상기 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
, 및
Figure pct00057
등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 “할로” 또는 “할로겐은” F, Cl, Br, 또는 I를 포함하는 것으로 정의된다.
용어 "치환된"은, 단, 현재 상황 하에서 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고 치환이 안정한 화합물을 야기할 수 있는 경우에, 지정된 원자상의 하나 이상 (예, 1, 2, 3 또는 4개)의 수소 원자가 지시된 기로 선택적으로 대체됨을 의미한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 수 있는 경우에만 허용된다.
치환기가 "선택적으로 하나 이상 치환”되는 것으로 기술되는 경우, 상기 치환기는 (1) 치환되지 않거나 (2) 치환될 수 있다. 치환기의 탄소가, 치환기 목록 중 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 탄소에 결합된 하나 이상의 수소(존재하는 범위까지)는 개별적, 및/또는 함께 독립적으로 선택된 임의의 치환기로 대체된다. 치환기의 질소가, 치환기 목록 중 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 질소의 하나 이상의 수소(존재하는 범위까지)는 각각, 독립적으로 선택된 임의의 치환기로 대체될 수 있다.
치환기가 군으로부터 "독립적으로 선택되는"것으로 기술되면, 각 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서 각각의 치환기는 다른 치환기와 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 “하나 이상”은 적당한 수준의 하나 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 또는 10)을 의미한다.
본 명세서에서 달리 특정되지 않는 한, 치환기의 결합 지점은 임의의 적합한 치환기의 위치일 수 있다.
치환기를 통한 결합이 고리 내 두 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 나타나는 경우, 이 때 상기 치환기는 치환 가능한 고리에서 고리 형성 원자 중 임의의 원자에 결합될 수 있다.
본 발명은, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖는 원자로 대체되지만, 자연에 주로 존재하는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 가지는, 약학적으로 허용되는 모든 동위원소 표지 화합물도 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위 원소의 예로, 2H, 3H와 같은 수소; 11C, 13C, 및 14C와 같은 탄소; 36Cl와 같은 염소; 18F와 같은 불소; 123I 및 125I와 같은 아이오딘; 13N 및 15N와 같은 질소; 15O, 17O, 및 18O와 같은 산소; 32P와 같은 인; 및 35S와 같은 황의 동위 원소를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 동위원소 표지된 특정 화합물, 예를 들어 방사성 동위 원소를 포함하는 화합물은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구(예: 분석)에 유용하다. 방사성 동위 원소인 삼중 수소(3H), 및 탄소-14(14C)는 통합의 용이성과 즉시 검출 수단이라는 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자-방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유(substrate receptor occupancy)를 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에서 유용할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물은 일반적으로, 이전에 사용된 비표지 시약 대신 적절한 동위원소 표지 시약을 사용하여 발명의 설명에 기재된 반응식 및/또는 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물은 동위원소 치환될 수 있는 결정화 용매, 예를 들어 D2O, 아세톤-d6, 또는 DMSO-d6을 포함한다.
용어 "입체이성질체"는 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 이성질체를 지칭한다. 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4)의 비대칭 중심을 갖는 화합물은 라세미(racemic) 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 혼합물 및 개별 부분 입체 이성질체가 발생하게 할 수 있다. 특정 단일 분자는 기하 이성질체(cis/trans)로 존재할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 빠른 평형(rapid equilibrium) 상태에서 2 이상의 구조적으로 상이한 형태의 혼합물로 존재할 수 있다(일반적으로 호변 이성질체라고 함). 호변 이성질체의 일반적인 예는 케토-에놀 호변이성질체, 페놀-케토 호변이성질체, 니트로소-옥심 호변이성질체, 이민-엔아민 호변이성질체 등을 포함한다. 예를 들어, 니트로소-옥심 기는 용액 내에서, 평형 상태에서 하기 호변이성질체로 존재할 수 있다:
Figure pct00058
이러한 모든 이성질체 및 임의의 비율(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 및 99%)로 혼합된 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물의 화학적 결합은 실선 (
Figure pct00059
), 실선 쐐기 (
Figure pct00060
), 또는 점선 쐐기 (
Figure pct00061
)로 표시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 나타내는 실선은 해당 탄소 원자에서 가능한 모든 입체이성질체 (예: 특정 거울상 이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함된다는 것을 의미한다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 나타내기 위해 실선 쐐기 또는 점선 쐐기를 사용하는 것은 표시된 입체이성질체가 존재함을 나타낸다. 라세미 화합물에 존재할 때, 실선 쐐기 및 점선 쐐기는 절대 입체화학(absolute stereochemistry)보다는 상대 입체화학(relative stereochemistry)를 정의하는데 사용된다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체, R 및 S 거울상 이성질체와 같은 광학 이성질체, 부분 입체이성질체, 기하이성질체, 회전이성질체, 형태이성질체, 회전 장애 이성질체, 및 이들의 조합을 포함하는 입체 이성질체로 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 이성질체 유형 중 하나 이상으로 존재할 수 있고, 이들의 조합(예: 라세미체 및 부분 입체 이성질체 쌍)으로 구성된다.
본 발명은 단일 다형체, 또는 임의의 비율로 혼합된 하나 이상의 다 형체의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정형 또는 다형체를 포함한다.
공결정(cocrystal)은 수소 결합, π-π 스태킹 상호 작용, 반 데르 발스 힘 및 기타 비공유 결합 연결을 통해 동일한 결정 격자에서 약학적 활성 분자와, 별개의 생리학적으로 허용되는 산, 염기, 염 및 비이온 화합물의 조합을 지칭한다.
본 발명의 특정 화합물은 자유 형태로, 또는 적절한 경우 약학적으로 허용되는 유도체 형태로 치료에 사용될 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다. 본 발명에서, 약학적으로 허용되는 유도체는 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, N-옥사이드, 대사물질뿐만 아니라, 필요로 하는 환자에게 투여한 후 본 발명의 화합물 또는 이의 대사물질 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 전구약물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 따라서, 본 명세서에 언급된 "본 발명의 화합물"은 또한 상기 언급한 화합물의 다양한 유도체 형태를 포괄하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 산 부가 염 및 이의 염기 부가 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 산 부가 염 및 이의 염기 부가 염, 예를 들어, 헥사플루오로포스페이트, 메글루민 등을 포함한다. 적합한 염은 Stahl 및 Wermuth 의 "Hand book of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002)"을 참조한다.
본 명세서에 사용된 용어 "에스테르"는 본 발명의 다양한 일반식의 화합물로부터 유도된 것을 지칭하며, 이는 생리학적 가수분해성 에스테르(생리학적 조건 하에서 가수분해되어 본 발명의 화합물을 유리 산 또는 알코올의 형태로 방출할 수 있음)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 그 자체로 또한 에스테르일 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물(바람직하게는, 수화물)의 형태로 존재할 수 있고, 여기서 본 발명의 화합물은 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조 요소로서 함유한다. 극성 용매, 특히 물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있다.
통상의 기술자에게 이해될 수 있듯이, 질소는 산화물로 산화되기 위해서 가용한 단일-쌍 전자를 필요로 하기 때문에 모든 질소-함유 헤테로사이클이 N-옥사이드를 형성할 수 있는 것은 아니다. 통상의 기술자는 N-옥사이드를 형성할 수 있는 질소-함유 헤테로사이클을 인식할 것이다. 통상의 기술자는 또한 3차 아민이 N-옥사이드를 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 헤테로사이클 및 3차 아민의 N-옥사이드의 제조를 위한 합성 방법은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는데, 이들 방법에는 헤테로사이클 및 3차 아민을 퍼아세트산 및 m-클로로퍼벤조산(m-CPBA)과 같은 퍼옥시산, 과산화수소, tert-부틸 히드로퍼옥사이드와 같은 알킬 히드로퍼옥사이드, 소듐 퍼보레이트, 및 디메틸디옥시란과 같은 디옥시란으로 산화하는 것이 포함된다. 이러한 N-옥사이드의 제조 방법은 문헌에 광범위하게 기술되고 검토되어 있는데, 예를 들어, T. L. Gilchrist, Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750; A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press; 및 G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press를 참조한다.
본 발명의 화합물의 대사물질, 즉 본 발명의 화합물의 투여시 생체 내에서 형성되는 물질도 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 생성물은 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 효소 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사물질을 수득하기에 충분한 기간동안 포유 동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함하는, 본 발명의 화합물의 대사물질을 포함한다.
또한, 본 발명의 범위 내에는 본 발명의 화합물의 전구약물이 있으며, 이는 그 자체로 약리학적 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있지만, 체내로 투여될 때 예를 들어 가수 분해에 의해 원하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는, 본 발명의 화합물의 특정 유도체이다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체내에서 원하는 치료적 활성 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 전구약물의 사용에 대한 추가적인 정보를 “Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella)”에서 찾을 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물은 예를 들어, 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를, 예를 들어 “Design of Prodrugs” by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)에 기재된 "프로-모이어티(pro-moiety)"로 당업자에게 알려진 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.
본 발명은 보호기를 갖는 본 발명의 화합물을 더 포함한다. 본 발명의 화합물의 임의의 제조 공정 중에, 임의의 관련 분자상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있고, 이에 의해 본 발명의 화합물의 화학적 보호 형태가 수득된다. 이는 통상적인 보호기, 예를 들어 Protective groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T. W. greene & P. G. M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기술된 바와 같은 것들에 의해 성취될 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 보호기는 본원 기술분야에서 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속단계에서 제거될 수 있다.
용어 “약”은 ±10% 이내, 특정된 범위의 바람직하게는 ±5% 이내, 더 바람직하게는 ±2% 이내 범위를 지칭한다.
화합물
일부 구현예에서, 본 발명은 식 I’의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00062
여기서:
고리 A는 벤젠 고리 및 5-6원 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고;
고리 B는 C6-10 방향족 고리, 5-10-원 헤테로방향족 고리 및 4-10-원 헤테로고리로 구성된 군에서 선택되고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 및 N으로 구성된 군에서 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 구성된 군에서 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -C(=O)-, -CR5R6-, -CR5R6O- 및 -CR5R6NH-로 구성된 군에서 선택되고; 단, 고리 A가 티오펜 고리일 때, Y는 -O- 또는 -NH-가 아니고;
R1은 H, C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 시클로알킬은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
R2는 H, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
R3는 L-R3'이고;
L은 각 경우에, 각각 독립적으로 직접 결합 또는 -(CH2)n-이고;
R3'는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 (예를 들어, C1-6 알콕시), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 5-10-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -SR21, -S(=O)2R22, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b, -NR23aC(=O)R23b 및 -NR24aC(=O)NR25aR25b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴; 또는 L이 직접 결합이고, m이 1 초과인 경우, 2개의 R3'이 이들이 결합된 기와 함께 4-10-원 헤테로고리를 형성하고;,
R4는, 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 (예를 들어, C1-6 알콕시), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 5-10-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -SR21, -S(=O)2R22, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b, -NR23aC(=O)R23b 및 -NR24aC(=O)NR25aR25b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, CN, NH2, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, CN, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 (예를 들어, C1-6 알콕시), C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시 및 4-10-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께 C3-8 시클로알킬 또는 3-8-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 시클로알킬, 시클로알콕시 및 헤테로시클릴은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
R20a, R20b, R23a, R23b, R24a, R25a 및 R25b는 각각 독립적으로 H, OH, -NHCH3, -N(CH3)2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 할로겐, C1-6 알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 1 또는 2이며; 및
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I'-A의 구조를 가진다:
Figure pct00063
여기서:
각 기는 상기 식 I'에 정의된 것과 같다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I' 또는 식 I'-A의 화합물에서, R4는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 4-6-원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-6-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -SR21, -S(=O)2R22, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b, -NR23aC(=O)R23b 및 -NR24aC(=O)NR25aR25b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된다: 히드록실, 할로겐, CN, NH2, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’ 또는 식 I’-A의 화합물에서, R4는, 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b 및 -NR23aC(=O)R23b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된다: 히드록실, 할로겐, NH2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시 및 4-6-원 헤테로시클릴.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’ 또는 식 I’-A의 화합물에서, R4는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b 및 -NR23aC(=O)R23b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된다: 히드록실, 할로겐, NH2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 할로알콕시.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’ 또는 식 I’-A의 화합물에서, R4는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), 4-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로아릴 및 -NR20aR20b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된다: 히드록실, 할로겐, NH2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시 및 4-6-원 헤테로시클릴.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’ 또는 식 I’-A의 화합물에서, R4는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), 4-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로아릴 및 -NR20aR20b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된다: 히드록실, 할로겐, NH2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 할로알콕시.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’ 또는 식 I’-A의 화합물에서, R4는 각 경우에, 각각 독립적으로 히드록실, F, 메틸, -CH2CH2NH2,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
Figure pct00066
및
Figure pct00067
로 구성된 군에서 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’ 또는 식 I’-A의 화합물에서, R4는 각 경우에, 각각 독립적으로 히드록실, F, 메틸, -CH2CH2NH2,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
, 및
Figure pct00070
로 구성된 군에서 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’ 또는 식 I’-A의 화합물에서, R4는 각 경우에, 각각 독립적으로 F, 메틸, -CH2CH2NH2,
Figure pct00071
Figure pct00072
, 및
Figure pct00073
로 구성된 군에서 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’ 또는 식 I’-A의 화합물에서, p는 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00074
여기서:
고리 A는 벤젠 고리 및 5-6원 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고;
고리 B는 C6-10 방향족 고리, 5-10-원 헤테로방향족 고리 및 4-10-원 헤테로고리로 구성된 군에서 선택되고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 및 N으로 구성된 군에서 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 구성된 군에서 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -C(=O)-, -CR5R6-, -CR5R6O- 및 -CR5R6NH-로 구성된 군에서 선택되고; 단, 고리 A가 티오펜 고리일 때, Y는 -O- 또는 -NH-가 아니고;
R1은 H, C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 시클로알킬은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
R2는 H, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
R3는 L-R3'이고;
L은, 각 경우에, 각각 독립적으로 직접 결합 또는 -(CH2)n-이고;
R3'는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 (예를 들어, C1-6 알콕시), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 5-10-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -SR21, -S(=O)2R22, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b, -NR23aC(=O)R23b 및 -NR24aC(=O)NR25aR25b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴; 또는 L이 직접 결합이고, m이 1 초과인 경우, 2개의 R3'이 이들이 결합된 기와 함께 4-10-원 헤테로고리를 형성하고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, CN, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 (예를 들어, C1-6 알콕시), C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시 및 4-10-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고, 또는 R5 및 R6 은 이들이 결합된 원자와 함께 C3-8 시클로알킬 또는 3-8-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 시클로알킬, 시클로알콕시 및 헤테로시클릴은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
R20a, R20b, R23a, R23b, R24a, R25a 및 R25b는 각각 독립적으로 H, OH, -NHCH3, -N(CH3)2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 할로겐, C1-6 알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 및
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I-A의 구조를 가진다:
Figure pct00075
각 기는 식 I에서 정의한 것과 같고;
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I-B의 구조를 가진다:
Figure pct00076
여기서:
각 기는 식 I에서 정의한 것과 같고;
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I-C의 구조를 가진다:
Figure pct00077
여기서:
각 기는 식 I에서 정의한 것과 같고;
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I-D의 구조를 가진다:
Figure pct00078
여기서:
각 기는 식 I에서 정의한 것과 같다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, 고리 A는 벤젠 고리, 티오펜 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리, 이미다졸 고리 또는 피리딘 고리이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, 고리 A는 벤젠 고리, 티오펜 고리, 피라졸 고리, 이미다졸 고리 또는 피리딘 고리이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, 고리 A는 벤젠 고리, 티오펜 고리, 피롤 고리, 이미다졸 고리 또는 피리딘 고리이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, 고리 A는 벤젠 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리 또는 피리딘 고리이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, 고리 A는 벤젠 고리 또는 5-원 헤테로방향족 고리이고; 바람직하게는, 고리 A는 벤젠 고리, 티오펜 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리 또는 이미다졸 고리이고; 더 바람직하게는, 고리 A는 벤젠 고리, 티오펜 고리, 피롤 고리 또는 이미다졸 고리이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, 고리 A는 벤젠 고리 또는 5-원 헤테로방향족 고리이고; 바람직하게는, 고리 A는 벤젠 고리, 티오펜 고리, 피라졸 고리 또는 이미다졸 고리이며; 더 바람직하게는, 고리 A는 벤젠 고리, 티오펜 고리 또는 이미다졸 고리이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, 고리 B는 C6-10 방향족 고리 또는 5-10-원 헤테로방향족 고리이고; 바람직하게는, 고리 B는 C6 방향족 고리 또는 6-원 헤테로방향족 고리이며; 더 바람직하게는, 고리 B는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, X1는 C 및 X2는 C이거나; 또는 X1는 C 및 X2는 N이거나; 또는 X1는 N 및 X2는 C이고; 바람직하게는, X1는 C 및 X2는 C이거나; 또는 X1는 C 및 X2는 N이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I' 또는 식 I의 화합물에서, X3는 CH 및 X4는 N이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I' 또는 식 I의 화합물에서, Y는 -NH-, -C(=O)-, -CR5R6-, -CR5R6O- 및 -CR5R6NH-로 구성된 군에서 선택되고; 단, 고리 A가 티오펜 고리이면, Y는 -NH-이 아니다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I' 또는 식 I의 화합물에서, Y는 -NH-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH- 및 -CH(CH3)O-로 구성된 군에서 선택되고; 단, 고리 A가 티오펜 고리이면, Y는 -NH-이 아니다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I' 또는 식 I의 화합물에서, Y는 -NH-, -C(=O)-, -CH2- 및 -CHOH-로 구성된 군에서 선택되고; 단, 고리 A가 티오펜 고리이면, 본 발명에 제공된 식 I' 또는 식 I의 화합물에서, Y는 -NH-이 아니다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R1는 H 또는 C1-3 알킬이고; 바람직하게는, R1는 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I' 또는 식 I의 화합물에서, R2는 H, 할로겐, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고; 바람직하게는, R2는 할로겐 및 C1-3 알킬로 구성된 군에서 선택되고; 바람직하게는, R2는 F 또는 -CH3이고; 더 바람직하게는, R2는 -CH3이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, L은, 각 경우에, 각각 독립적으로 직접 결합 또는 -CH2-이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R3'는 각 경우에, 각각 선택적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 4-6-원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-6-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -SR21, -S(=O)2R22, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b, -NR23aC(=O)R23b 및 -NR24aC(=O)NR25aR25b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다: 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R3'는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 4-6-원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-6-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -S(=O)2R22, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b 및 -NR23aC(=O)R23b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된다: 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 할로알콕시, C1-3 헤테로알킬 (예를 들어, C1-3 알콕시), C3-6 시클로알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R3'는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 4-6-원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-6-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b 및 -NR23aC(=O)R23b,\로부터 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된다: 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 할로알콕시, C1-3 헤테로알킬 (예를 들어, C1-3 알콕시), C3-6 시클로알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R3'는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 4-6-원 헤테로시클릴, -NR20aR20b, -S(=O)2R22, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b 및 -NR23aC(=O)R23b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 시클로알킬, 시클로알콕시 및 헤테로시클릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된다: 히드록실, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C1-3 헤테로알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R3'는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 4-6-원 헤테로시클릴, -NR20aR20b, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b 및 -NR23aC(=O)R23b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 시클로알킬, 시클로알콕시 및 헤테로시클릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된다: 히드록실, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 할로알콕시.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R3'는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), -NR20aR20b, -S(=O)2R22 및 C(=O)R21로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시)은 각각 선택적으로 할로겐, C1-3 헤테로알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R3'는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), -NR20aR20b 및 C(=O)R21로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시)은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R3'는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시) 및 -NR20aR20b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시)은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R3'는 각 경우에, 각각 독립적으로 F, Cl, Br, CN, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, -C(=O)CH3, -N(CH3)2, -S(=O)2CH3,
Figure pct00079
, 또는
Figure pct00080
이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R3'는, 각 경우에, 각각 독립적으로 F, Cl, Br, CN, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, -C(=O)CH3, -N(CH3)2, -S(=O)2CH3,
Figure pct00081
, 또는
Figure pct00082
이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R3'는, 각 경우에, 각각 독립적으로 F, Cl, CN, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, -C(=O)CH3, -N(CH3)2 또는
Figure pct00083
이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R3'는, 각 경우에, 각각 독립적으로 F, Cl, 트리플루오로메틸, 메톡시, -N(CH3)2 또는
Figure pct00084
이다.
특정 구현예에서, L이 직접 결합이고, m이 1 초과인 경우, 임의의 2개의 R3'가 이들이 결합된 기와 함께 4-6-원 헤테로 고리를 형성하고, 바람직하게는,
Figure pct00085
또는
Figure pct00086
를 함께 형성한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I' 또는 식 I의 화합물에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 히드록실, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, CN, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시) 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3-6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I' 또는 식 I의 화합물에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 히드록실, -NH2 및 C1-4 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3-6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I' 또는 식 I의 화합물에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 히드록실 및 메틸로 구성된 군에서 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R20a, R20b, R23a, R23b, R24a, R25a 및 R25b는 각각 독립적으로 H, -NHCH3, -N(CH3)2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된다: 할로겐, C1-6 알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R20a, R20b, R23a, R23b, R24a, R25a 및 R25b는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 4-6-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 상기 알킬, 알콕시 및 헤테로시클릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된다: 할로겐, C1-6 알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R20a, R20b, R23a, R23b, R24a, R25a 및 R25b는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 옥세타닐이고, 이는 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된다: F, Cl, Br, 메틸 및 옥세타닐.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 및 시클로알킬은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-4 알킬이다. 바람직한 구현예에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 메틸이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, m은 0, 1, 2 또는 3이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’ 또는 식 I’-A의 화합물에서, R4는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 4-6-원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-6-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -SR21, -S(=O)2R22, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b, -NR23aC(=O)R23b 및 -NR24aC(=O)NR25aR25b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, CN, NH2, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴;
R20a, R20b, R23a, R23b, R24a, R25a 및 R25b는 각각 독립적으로 H, -NHCH3, -N(CH3)2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 할로겐, C1-6 알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴; 및
R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 및 시클로알킬은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’ 또는 식 I’-A의 화합물에서, R4는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b 및 -NR23aC(=O)R23b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, NH2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시 및 4-6-원 헤테로시클릴;
R20a, R20b, R23a 및 R23b는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 4-6-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 상기 알킬, 알콕시 및 헤테로시클릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 할로겐, C1-6 알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴; 및
R21는 C1-4 알킬이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’ 또는 식 I’-A의 화합물에서, R4는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), 히드록실, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로아릴 및 -NR20aR20b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, NH2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 4-6-원 헤테로시클릴; 및
R20a 및 R20b는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 옥세타닐이고, 이는 각각 독립적으로 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다: F, Cl, Br, 메틸 및 옥세타닐.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’ 또는 식 I’-A의 화합물에서, R4는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), 4-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로아릴 및 -NR20aR20b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, NH2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 할로알콕시; 및
R20a 및 R20b는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 옥세타닐이고, 이는 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된다: F, Cl, Br, 메틸 및 옥세타닐.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R3'는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 4-6-원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-6-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -SR21, -S(=O)2R22, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b, -NR23aC(=O)R23b 및 -NR24aC(=O)NR25aR25b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴;
R20a, R20b, R23a, R23b, R24a, R25a 및 R25b는 각각 독립적으로 H, -NHCH3, -N(CH3)2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 할로겐, C1-6 알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴; 및
R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R3'는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 4-6-원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-6-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b 및 -NR23aC(=O)R23b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 할로알콕시, C1-3 헤테로알킬 (예를 들어, C1-3 알콕시), C3-6 시클로알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴;
R20a, R20b, R23a 및 R23b는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 4-6-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 상기 알킬, 알콕시 및 헤테로시클릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 할로겐, C1-6 알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴; 및
R21은 C1-4 알킬이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 식 I’, 식 I’-A, 식 I, 식 I-A 내지 식 I-D의 화합물에서, R3'는, 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 4-6-원 헤테로시클릴, -NR20aR20b, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b 및 -NR23aC(=O)R23b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 시클로알킬, 시클로알콕시 및 헤테로시클릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 할로알콕시이고;
R20a, R20b, R23a 및 R23b은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 옥세타닐이고, 이는 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: F, Cl, Br, 메틸 및 옥세타닐; 및
R21은 C1-4 알킬이다.
본 발명은 상기 구현예들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
제조 방법
특정 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 식 I-A의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
반응식 A
Figure pct00096
여기서:
PG는 아미노-보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고;
나머지 기는 각각 상기 정의한 바와 같고;
각 단계의 반응 조건은 하기와 같다:
단계 1: 화합물 I-A-1 및 I-A-2를 치환 반응 또는 커플링 반응 (예를 들어, Buchwald 또는 Ullman 반응 등)시켜 화합물 I-A-3을 얻는 단계;
치환 반응에서, 이는 산(예를 들어, 트리플루오로아세트산, 염산, 등) 또는 염기(예를 들어, tBuONa, tBuOK, tBuOLi, Cs2CO3, DIPEA, LiHMDS, LDA, NaHMDS, KHMDS, K3PO4, Na2CO3, KOAc, NaHCO3 또는 K2CO3)의 존재하에서 수행될 수 있고; 사용될 수 있는 용매는 예를 들어, 이소프로판올, tert-부탄올, 톨루엔, 크실렌, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMSO 또는 NMP이고; 및 반응 온도는 40℃ 내지 140℃이다.
Buchwald 반응에서, 사용될 수 있는 촉매는, 예를 들어, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2, Pd(acac)2 또는 Pd(allyl)2이고; 사용될 수 있는 리간드는 PPh3, XPhos, SPhos, RuPhos, XantPhos, dppf, BINOL, BINAP 또는 PCy3 등이고; 사용될 수 있는 염기는 예를 들어, tBuONa, tBuOK, tBuOLi, Cs2CO3, LiHMDS, LDA, NaHMDS, KHMDS, K3PO4, Na2CO3, KOAc, NaHCO3 또는 K2CO3이고; 사용될 수 있는 용매는 예를 들어, 톨루엔, 크실렌, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMSO 또는 NMP이며; 및 반응 온도는 40℃ 내지 140℃이다.
Ullmann 반응에서, 사용될 수 있는 촉매는 예를 들어, CuCl, CuBr, CuI 또는 Cu2O이고; 사용될 수 있는 리간드는 예를 들어, 살리실알독심, 디아미노시클로헥산, N,N'-디메틸에틸렌디아민, TMEDA 또는 에틸렌디아민이고; 사용될 수 있는 염기는 예를 들어, tBuONa, tBuOK, tBuOLi, Cs2CO3, LiHMDS, LDA, NaHMDS, KHMDS, K3PO4, Na2CO3, KOAc, NaHCO3 또는 K2CO3이며; 사용될 수 있는 용매는 예를 들어, 톨루엔, 크실렌, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMSO 또는 NMP이고; 및 반응 온도는 40℃ 내지 140℃이다.
단계 2: 화합물 I-A-3를 환원 반응시켜, 화합물 I-A-4를 얻는 단계;
환원 반응에서 사용될 수 있는 환원제는 예를 들어, 아연 분말/아세트산, 철 분말/염화암모늄 용액, 철 분말/염산 용액, 탄소/수소 상의 팔라듐 등이고; 사용될 수 있는 용매는 예를 들어, 물, 에탄올, 메탄올 또는 이들이 혼합물 등이고; 반응 온도는 0℃ 내지 90℃, 예를 들어, 실온, 60℃, 70℃, 80℃ 또는 90℃이다.
단계 3: 화합물 I-A-4 및 I-A-5를 축합 반응시켜, 화합물 I-A-6을 얻는 단계;
축합 반응은 바람직하게는 축합 시약 및 염기의 존재 하에 수행된다. 사용될 수 있는 축합 시약은 T3P, HATU, CDI, HOBt, DMAP, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU 또는 PyBOP 등이다. 사용될 수 있는 염기는 피리딘, TEA, DIPEA, tBuOK, tBuONa, tBuOLi, NaH, NaOH, Cs2CO3, K3PO4 또는 Na2CO3 등이다. 사용될 수 있는 용매는 THF, DCM, DCE, MeOH, EtOH, DMF, DMSO, 아세톤, CH3CN, 1,4-디옥산 또는 톨루엔, 등이다. 반응 온도는 0 oC 내지 120 oC, 예를 들어, 실온이다.
또는, 화합물 I-A-5는 먼저 아실 할라이드로 제조되고, 사용될 수 있는 아실화 시약은 예를 들어, 염화티오닐, 염화옥살릴 등이다. 상기 반응은 소량의 DMF로 촉매될 수 있고, DMF가 없는 시스템에서 수행될 수도 있으며; 반응 온도는 0 oC 내지 120 oC이고; 생성된 아실 할라이드 화합물은 이어서 염기의 존재 하에 화합물 I-A-4와 반응해, 화합물 I-A-6을 제공한다. 사용될 수 있는 염기는 TEA 또는 DIPEA 등이고; 사용될 수 있는 용매는 THF, DCM, DCE, CH3CN, 1,4-디옥산 또는 톨루엔 등이며; 상기 반응은 0 ℃ 내지 120 oC에서 수행된다.
단계 4: 산 조건 하에서 화합물 I-A-6로부터 보호기를 제거하여 식 I-A의 화합물을 얻는 단계;
상기 반응은 트리플루오로아세트산와 같은 용매에서 수행될 수 있고, 및 반응 온도는 25 ℃ 내지 120 oC, 예를 들어, 70 oC 또는 100 oC이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 식 I-A의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
반응식 A-1
Figure pct00097
여기서:
PG는 아미노-보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고;
나머지 기는 각각 상기 정의한 바와 같고;
각 단계의 반응 조건은 하기와 같다:
단계 1: 화합물 I-A-5 및 I-A-7를 축합 반응시켜, 화합물 I-A-8을 얻는 단계;
축합 반응은 바람직하게는 축합 시약 및 염기의 존재 하에 수행된다. 사용될 수 있는 축합 시약은 T3P, HATU, CDI, HOBt, DMAP, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU 또는 PyBOP 등이다. 사용될 수 있는 염기는 피리딘, TEA, DIPEA, tBuOK, tBuONa, tBuOLi, NaH, NaOH, Cs2CO3, K3PO4 또는 Na2CO3 등이다. 사용될 수 있는 용매는 THF, DCM, DCE, MeOH, EtOH, DMF, DMSO, 아세톤, CH3CN, 1,4-디옥산 또는 톨루엔 등이다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 120 oC, 예를 들어, 실온이다.
또는, 화합물 I-A-5는 먼저 아실 할라이드로 제조되고, 사용될 수 있는 아실화 시약은 예를 들어, 염화티오닐, 염화옥살릴 등이다. 상기 반응은 소량의 DMF로 촉매될 수 있고, DMF가 없는 시스템에서 수행될 수도 있으며; 반응 온도는 0 ℃ 내지 120 oC이고; 생성된 아실 할라이드 화합물은 이어서 염기의 존재 하에 화합물 I-A-4와 반응하여, 화합물 I-A-6을 제공한다. 사용될 수 있는 염기는 TEA 또는 DIPEA 등이고; 사용될 수 있는 용매는 THF, DCM, DCE, CH3CN, 1,4-디옥산 또는 톨루엔 등이고; 상기 반응은 0 ℃ 내지 120 oC에서 수행될 수 있다.
단계 2: 화합물 I-A-1 및 I-A-8를 치환 반응 또는 커플링 반응(예를 들어, Buchwald 또는 Ullman 반응 등)시켜 화합물 I-A-6를 얻는 단계;
치환 반응에서, 이는 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산, 염산 등) 또는 염기 (예를 들어, tBuONa, tBuOK, tBuOLi, Cs2CO3, DIPEA, LiHMDS, LDA, NaHMDS, KHMDS, K3PO4, Na2CO3, KOAc, NaHCO3 또는 K2CO3)의 존재 하에 수행될 수 있고; 사용될 수 있는 용매는 예를 들어, 이소프로판올, tert-부탄올, 톨루엔, 크실렌, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMSO 또는 NMP이며; 및 반응 온도는 40℃ 내지 140℃이다.
Buchwald 반응에서, 사용될 수 있는 촉매는 예를 들어, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2, Pd(acac)2 또는 Pd(allyl)2이고; 사용될 수 있는 리간드는 PPh3, XPhos, SPhos, RuPhos, XantPhos, dppf, BINOL, BINAP 또는 PCy3 등이고; 사용될 수 있는 염기는 예를 들어, tBuONa, tBuOK, tBuOLi, Cs2CO3, LiHMDS, LDA, NaHMDS, KHMDS, K3PO4, Na2CO3, KOAc, NaHCO3 또는 K2CO3이며; 사용될 수 있는 용매는 예를 들어, 톨루엔, 크실렌, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMSO 또는 NMP이고; 및 반응 온도는 40℃ 내지 140℃이다.
Ullmann 반응에서, 사용될 수 있는 촉매는 예를 들어, CuCl, CuBr, CuI 또는 Cu2O이고; 사용될 수 있는 리간드는 예를 들어, 살리실알독심, 디아미노시클로헥산, N,N'-디메틸에틸렌디아민, TMEDA 또는 에틸렌디아민이며; 사용될 수 있는 염기는 예를 들어, tBuONa, tBuOK, tBuOLi, Cs2CO3, LiHMDS, LDA, NaHMDS, KHMDS, K3PO4, Na2CO3, KOAc, NaHCO3 또는 K2CO3이고; 사용될 수 있는 용매는 예를 들어, 톨루엔, 크실렌, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMSO 또는 NMP이며; 및 반응 온도는 40℃ 내지 140℃이다.
단계 3: 산 조건 하에서 화합물 I-A-6로부터 보호기를 제거하여 식 I-A의 화합물을 얻는 단계.
상기 반응은 트리플루오로아세트산과 같은 용매에서 수행될 수 있고, 및 반응 온도는 25 ℃ 내지 120 oC, 예를 들어, 70 oC 또는 100 oC이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 식 I-B의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
반응식 B-1
Figure pct00098
여기서:
PG는 아미노-보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고;
나머지 기는 각각 상기 정의한 바와 같고;
각 단계의 반응 조건은 하기와 같다:
단계 1: 화합물 I-B-1를 보론-함유 시약과 반응시켜, 화합물 I-B-2를 얻는 단계;
사용될 수 있는 보론-함유 시약은 예를 들어, B2(pin)2이다. 사용될 수 있는 촉매는 예를 들어, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2 등이고, 사용될 수 있는 리간드는 예를 들어, PPh3, dppf, BINOL, BINAP 또는 PCy3 등이고, 사용될 수 있는 염기는 예를 들어, Cs2CO3, K3PO4, Na2CO3, KOAc, NaHCO3 또는 K2CO3 등이다. 사용될 수 있는 용매는 예를 들어, 1,4-디옥산, DMF, DMSO 또는 CH3CN이다. The 반응 온도는 50℃ 내지 120℃일 수 있다.
단계 2: 화합물 I-B-2 및 I-A-2를 커플링 반응시켜 화합물 I-B-3을 얻는 단계;
커플링 반응에 사용될 수 있는 촉매는 예를 들어, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4 또는 Pd(dppf)Cl2 등이고; 사용될 수 있는 염기는 예를 들어, Cs2CO3, K3PO4, Na2CO3, AcOK, NaHCO3 또는 K2CO3이고, 사용될 수 있는 리간드는 예를 들어, PPh3, DPPF, BINOL, BINAP 또는 PCy3 등이고, 사용될 수 있는 용매는 예를 들어, 톨루엔/H2O, 1,4-디옥산/H2O, DMF/H2O, DMSO/H2O 또는 CH3CN/H2O이며, 및 상기 반응 온도는 60℃ 내지 120℃일 수 있다.
단계 3: 화합물 I-B-3을 환원 반응시켜 화합물 I-B-4를 얻는 단계;
상기 반응 조건은 식 I-A의 화합물의 제조 방법(반응식 A)의 단계 2에 기재된 것과 같다.
단계 4: 화합물 I-B-4 및 I-A-5를 축합 반응시켜 화합물 I-B-5를 얻는 단계;
상기 반응 조건은 식 I-A의 화합물의 제조 방법(반응식 A)의 단계 3에 기재된 것과 같다.
단계 5: 산 조건 하에서 화합물 I-B-5로부터 보호기를 제거하여, 식 I-B의 화합물을 얻는 단계;
상기 반응 조건은 식 I-A의 화합물의 제조 방법(반응식 A)의 단계 4에 기재된 것과 같다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 식 I-B의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
반응식 B-2
Figure pct00099
여기서:
PG는 아미노-보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고;
나머지 기는 각각 상기 정의한 바와 같고;
각 단계의 반응 조건은 하기와 같다:
단계 1: 화합물 I-B-6 및 I-B-7를 커플링 반응시켜, 화합물 I-B-8을 얻는 단계;
커플링 반응에 사용될 수 있는 촉매는 예를 들어, Pd(TFA)2, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4 또는 Pd(dppf)Cl2 등이고; 사용될 수 있는 리간드는 예를 들어, PPh3, DPPF, BINOL, BINAP 또는 PCy3 등이고; 사용될 수 있는 염기는 예를 들어, Cs2CO3, K3PO4, Na2CO3, AcOK, NaHCO3 또는 K2CO3이고; 사용될 수 있는 용매는 예를 들어, 톨루엔, 크실렌, 1,4-디옥산, DMF, DMSO 또는 CH3CN 등이고; 및 상기 반응 온도는 60℃ 내지 120℃일 수 있다.
단계 2: 화합물 I-B-8 및 I-A-5를 축합 반응시켜 화합물 I-B-5를 얻는 단계;
상기 반응 조건은 식 I-A의 화합물의 제조 방법(반응식 A)의 단계 3에 기재된 것과 같다.
단계 3: 산 조건 하에서, 화합물 I-B-5로부터 보호기를 제거하여 식 I-B의 화합물을 얻는 단계;
상기 반응 조건은 식 I-A의 화합물의 제조 방법(반응식 A)의 단계 4에 기재된 것과 같다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 식 I-C의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
반응식 C
Figure pct00100
여기서:
기는 각각 상기 정의한 바와 같고;
상기 방법은 화합물 I-B를 촉매 산화 반응시켜 식 I-C의 화합물을 얻는 단계를 포함하고;
사용될 수 있는 촉매는 예를 들어, NIS, NBS, I2 등이고; 사용될 수 있는 용매는 예를 들어, DMSO이며; 및 상기 반응 온도는 25℃ 내지 120℃, 예를 들어, 100℃일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 식 I-D의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
반응식 D-1
Figure pct00101
여기서:
기는 각각 상기 정의한 바와 같고;
상기 방법은 화합물 I-B를 촉매 산화 반응시켜 식 I-D의 화합물을 얻는 단계를 포함하고;
사용될 수 있는 촉매는 예를 들어, NIS, NBS, I2 등이고; 사용될 수 있는 용매는 예를 들어, DMSO이며; 및 상기 반응 온도는 25℃ 내지 120℃, 예를 들어, 100℃일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 식 I-D의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
반응식 D-2
Figure pct00102
여기서:
기는 각각 상기 정의한 바와 같고;
상기 방법은 화합물 I-C를 환원 반응시켜 식 I-D의 화합물을 얻는 단계를 포함하고;
사용될 수 있는 환원제는 예를 들어, 수소화붕소나트륨 또는 보레인 등이고; 사용될 수 있는 용매는 THF, DCM, DCE 또는 MeOH 등이고; 및 상기 반응 온도는 -20℃ 내지 60℃, 예를 들어, 실온일 수 있다.
약학적 조성물, 제제 및 치료 방법
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물의 예방적 또는 치료적 유효량을 포함하는 약학적 조성물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 약학적 제제(pharmaceutical formulation)을 제공하고, 상기 약학적 제제는 바람직하게는 고체 제제(solid formulation), 반고체 제제(semi-solid formulation), 액체 제제(liquid formulation), 또는 기체 제제(gas formulation)이다.
일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물 또는 약학적 제제은 경구, 정맥 내, 동맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내 또는 경피 경로를 통해 투여된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물, 또는, 본 발명의 약학적 조성물, 또는 본 발명의 약학적 제제의 RAF 및/또는 RAS 키나아제 활성과 관련된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물, 또는, 본 발명의 약학적 조성물, 또는 본 발명의 약학적 제제의 RAF 및/또는 RAS 키나아제 활성의 조절(예를 들어, 감소 또는 억제)을 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 RAF 및/또는 RAS 키나아제 활성과 관련된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물, 또는 본 발명의 약학적 조성물 또는 본 발명의 약학적 제제을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 RAF 및/또는 RAS 키나아제 활성과 관련된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공하고, 여기서, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물, 또는 본 발명의 약학적 조성물 또는 본 발명의 약학적 제제의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, RAF 및/또는 RAS 키나아제 활성과 관련된 질환 또는 장애는 바람직하게는 암 또는 종양이다.
일부 구현예에서, 상기 암 또는 종양은 바람직하게는 폐암 (예: 비소 세포 폐암), 유방암, 난소암, 위암, 간암, 신장암, 골암, 대장암, 장암, 췌장암, 두경부암, 자궁암, 식도암, 갑상선암, 방광암, 혈액암, 림프종, 다발성 골수종, 흑색종, 신경아교종, 뇌종양 또는 육종이다.
본 발명의 용어 “약학적으로 허용되는 담체"는 치료제가 투여되는 희석제, 보조 물질, 부형제, 또는 비히클을 지칭하며, 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 것이다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체는 멸균 액체를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 적절한 약학적 담체는 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences (1990)에 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이를 위해 적절한 경로를 통해 투여될 수 있다.
이들 투여 경로에 대해, 본 발명의 약학적 조성물은 적합한 제형(dosage form)으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "유효량"은 치료되는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있도록 투여되는 화합물의 양을 지칭한다.
최적의 반응을 얻기 위해 투여 요법(dosage regimens)이 조정될 수 있다. 예를 들어 한 회분(single bolus)이 투여되거나, 몇몇으로 분할된 용량이 시간이 지남에 따라 투여되거나, 용량이 치료 상황의 긴급성에 따라 비례적으로 감소 또는 증가할 수 있다. 투여량은 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있으며 단일 또는 다중 투여를 포함할 수 있다. 특정 투여 요법은 조성물의 투여를 관리하거나 감독하는 사람의 개인적 필요 및 전문적인 판단에 따라 시간이 지남에 따라 임의의 특정 대상체에 대해 조정되어야한다는 것이 추가로 이해되어야한다.
투여되는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 기질 및 처방 의사의 재량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 효과적인 투여량은 하루에 체중 1kg 당 약 0.0001 내지 약 50mg 범위이다. 어떤 경우에는, 전술한 범위의 하한 이하 수준의 투여용량 수준이 적당할 수 있는 반면, 다른 경우에는, 하루 종일 투여하기 위해 더 많은 용량을 먼저 여러 개의 작은 용량으로 나눈다면, 유해한 부작용을 일으키지 않고 더 많은 용량을 사용할 수 있다.
상기 약학적 조성물 또는 약학적 제제에서 본 발명의 화합물의 함량 또는 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태 증상의 하나 이상의 진행을 역전(reverse), 완화, 억제하는 것을 의미한다.
용어 “예방”은 질환과 관련된 임상적 또는 생화학적 증상의 발현을 예방 또는 지연시키거나 그 정도를 감소시키는 것을 지칭하며, 이는, 질환이 발병하기 전의 예방뿐만 아니라 치료 후 질환의 재발 예방을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "대상체"는 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 예시적인 인간 대상체는 질병을 갖는 인간 대상체(예를 들어, 본원에 기재된) (환자라고 지칭함) 또는 일반적인 대상체를 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 “비인간 동물”은 비포유류 동물(예를 들어, 조류, 양서류, 파충류), 비인간 영장류, 가축 및/또는 애완동물(예를 들어, 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등)과 같은 모든 척추동물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물 또는 약학적 제제는 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 예방제(prophylactic agents)(예를 들어, 암 또는 종양을 치료하기 위한 추가 약제)를 더 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 예방제 (예를 들어, 암 또는 종양을 치료하기 위한 추가 약제)를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 수행 모드
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조로 추가로 설명되나, 이는 본 발명의 범위를 제한하고자 제공되는 것이 아니다.
본 발명에 사용된 약어는 하기 의미를 가진다:
Figure pct00103
Figure pct00104
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본 발명의 화합물을 분취용 TLC, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, Prep-HPLC 및/또는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하고, 이의 구조를 1H NMR 및/또는 MS로 확인하였다. 반응을 TLC 또는 LC-MS로 모니터링하였다.
1H NMR 스펙트럼은 초전도 자석을 구비한 Bruker nuclear magnetic resonance spectrometer(Model: AVACE III HD 400 MHz)로 기록하였다.
LC/MS는 Aglient 1260 Infinity/Aglient 6120 Quadrupole를 사용하였다.
TLC에서 Silica gel GF 254이 정지상으로 사용되었다.
컬럼 크로마토그래피에서 200 ~ 300 메쉬 실리카겔(Qingdao Haiyang)이 정지상으로 일반적으로 사용되었다.
플래시 컬럼 크로마토그래피는 Biotage Flash column chromatograph를 사용하였다.
Prep-HPLC는 Agilent Model 1260, 및 Waters Model 2489로 수행하였다.
마이크로파 반응을 BiotageInitiator microwave reactor로 수행하였다.
하기 실시예에서, 달리 명시하지 않는 한, 반응 온도는 실온(15 내지 30°C)이었다.
본 발명에 사용된 시약은 Acros Organics, Aldrich Chemical Company 또는 Topbiochem 등과 같은 회사에서 구입하였다.
실시예 1: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 1)
Figure pct00112
단계 1: 8-브로모퀴나졸린-4(3 H )-온 (화합물 1b)의 제조
화합물 1a (1.0 g, 4.63 mmol)를 포름아미드 (15 mL)에 첨가하고, 질소의 보호가 적용되고, 및 상기 반응물을 2시간 동안 135℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 많은 양의 고체가 침전되었고, 이를 물 60ml를 첨가하여 희석하였고, 및 감압 하에서 여과했다. 여과 케이크를 물로 세척하였고, 생성된 고체를 감압 하에서 50℃에서 건조하여 화합물 1b (800 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 224.9 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (화합물 1c)의 제조
화합물 1b (780 mg, 3.47 mmol), TEA (1.75 g, 17.33 mmol, 2.41 mL), Pd(dppf)Cl2·DCM (283.05 mg, 346.60 μmol) 및 MeOH (25 mL)를 오토클레이브에 첨가하고, 밀봉한 후, 탄소 모노옥사이드를 1.0-1.2 Mpa로 펌핑한 후, 반응물을 5시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 물 60ml를 첨가하여 희석하였고, 및 감압 하에서 여과했다. 여과 케이크를 물로 세척하였고, 생성된 고체를 감압 하에서 50℃에서 건조하였다. 그 후, 고체를 메탄올(5mL)로 슬러리화하였고, 흡입 여과하고 건조시켜 화합물 1c (400 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 205.0 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-8-카르복실레이트 (화합물 1e)의 제조
화합물 1c (430.0 mg, 2.11 mmol) 및 BOP (558.8 mg, 2.74 mmol)를 DMF (10 mL)에 용해시킨 뒤, DBU (1.06 g, 4.21 mmol, 1.04 mL)를 적가하였다. 반응물을 10분동안 교반한 후, 화합물 1d (528.19 mg, 3.16 mmol, 474.56 μL)를 첨가한 후, 상기 반응물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. LC-MS로 시작 물질이 반응이 완료된 것을 확인한 후, 물을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였고, 및 EA로 3회 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 물로 3회 세척하고, 포화 브라인으로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축시켜 화합물 1e (570 mg, 1.61 mmol)를 얻었다. MS m/z (ESI): 354.1 [M+H]+.
단계 4: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-8-카르복시산 (화합물 1f)의 제조
화합물 1e (570 mg, 1.61 mmol)을 THF (15 mL) 및 MeOH (5 mL)에 용해시키고, 물(5mL) 중의 나트륨 히드록사이드 (193.56 mg, 4.84 mmol) 용액을 첨가하고, 및 반응물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. LC-MS로 시작 물질이 반응이 완료된 것을 확인한 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 고체 잔류물을 물 20ml를 첨가하여 용해시키고, 및 EA로 2회 세척하였다. 수상(aqueous phase)을 2M 염산으로 pH를 약 3으로 조정하고, 감압 하에서 농축시키고, 생성된 고체 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 불용성 고체를 여과시키고, 및 여과물을 농축시켜 화합물 1f (460 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 340.1 [M+H]+.
단계 5: N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 1i)의 제조
화합물; 1g (3.92 g, 26.95 mmol) 및 1h (5 g, 22.46 mmol)을 이소프로판올 (25 mL)에 첨가한 후, TFA (3.07 g, 26.95 mmol, 2.00 mL)를 첨가하고, 및 상기 반응물을 밀봉 하에서 18시간 동안 100℃에서 교반하였다. LC-MS로 시작 물질이 반응이 완료된 것을 확인하고, 반응 용액을 실온으로 자연 냉각하고, 흡인 여과하고, 여과 케이크를 이소프로판올로 세정하고, 및 생성된 고체를 감압 하에서 건조시켜 화합물 1i (7 g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 332.0 [M+H]+.
단계 6: N 1 -(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 1j)의 제조
화합물 1i (3.5 g, 10.55 mmol)을 에탄올 (50 mL) 및 물 (15 mL)에 첨가한 후, 철 분말 (2.95 g, 52.75 mmol) 및 농축된 염산 (12M, 3 mL)을 첨가하고, 및 반응물을 90°C로 가열하고 3.5시간 동안 교반하였다. LC-MS로 시작 물질이 반응이 완료된 것을 확인하고, 반응물을 규조를 통해 즉시 여과하였고, 여과물을 감압하에서 농축시켜 대부분의 용매를 제거한 후, 클로로포름 및 이소프로판올 (클로로포름 /이소프로판올=4/1, 200 mL)의 혼합 용매 및 나트륨 카보네이트 (50 mL)의 포화 용액을 첨가하였고, 및 용액을 완전히 교반하였다. 상 분리를 위해 방치한 후, 하부의 유기상을 수집한 후, 수상을 클로로포름/이소프로판올=4/1로 2회 추출하였고, 유기상을 혼합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔(용리액: 100% DCM) 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여, 화합물 1j (1.7 g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 302 [M+H]+.
단계 7: N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 1k)의 제조
화합물 1f (130 mg, 383.09 μmol) 및 1j (115.60 mg, 383.09 μmol)를 피리딘(9mL)에 첨가한 후, T3P (3 mL, DMF 중 50%)를 첨가하고, 및 실온에서 밤새 질소의 보호 하에서 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 직접 회전 증발시켜 건조시켰고, 혼합물을 물 60ml를 첨가하여 희석하였고, EA (30 mL x3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 1k (110.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 623.2 [M+H]+.
단계 8: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 1)의 제조
화합물 1k (125 mg, 200.62 μmol)를 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)에 첨가하고, 및 반응을 2시간 동안 70℃에서 지속하게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 1 (35.0 mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 472.6 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.44 - 8.32 (m, 2H), 8.23 (br, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)이었다.
실시예 2: 4-아미노-N-(1-(2-플루오로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 2)
Figure pct00113
단계 1: 7-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (화합물 2b)의 제조
화합물 2a (3 g, 12.02 mmol) DMF (15 mL)를 용해시켰고, 화합물 1d (2.11 g, 12.62 mmol) 및 DIPEA (2.33 g, 18.03 mmol)를 순차적으로 첨가하였고, 첨가 후, 반응물을 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. LC-MS로 시작 물질이 반응이 완료된 것을 확인한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트를 첨가하여 희석하였고, 및 물로 3회 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조한 후 여과하고, 감압하에서 농축시켜 화합물 2b (4.46 g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 379.9 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (화합물 2c)의 제조
화합물 2b (2 g, 5.26 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (429.52 mg, 525.96 μmol), MeOH (25 mL) 및 TEA (2.66 g, 26.30 mmol, 3.66 mL)를 순차적으로 오토클레이브에 첨가하였고, 질소 퍼지(purge)를 3회 수행한 후, 탄소 모노옥사이드를 2.3 MPa로 펌핑한 후, 반응물을 5시간 동안 120℃에서 교반하였다. LC-MS로 시작 물질이 반응이 완료된 것을 확인하고, 냉각 후, 상기 반응 용액을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=93/7)로 분리 및 정제하여, 화합물 2c (1.82 g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 360.0 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복시산 (화합물 2d)의 제조
화합물 2c (1.82 g, 5.06 mmol)를 THF (60 mL), MeOH (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합 용매에 첨가한 후, NaOH (607.68 mg, 15.19 mmol)를 첨가하고, 첨가 후 반응물을 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. LC-MS로 시작 물질이 반응이 완료된 것을 확인하고, 소량의 물을 첨가하여 반응 용액을 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수상을 수집하고, 희석된 염산으로 pH를 3으로 조정하고, 용매를 감압 하에서 제거하고. 생성된 고체 조생성물을 디클로로메탄 및 메탄올 (10:1)에 재용해시키고, 불용성 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시킨 후, MTBE 및 메탄올로 슬러리화 및 정제하여, 화합물 2d (1.4 g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 346.0 [M+H]+.
단계 4: 1-(2-플루오로벤질)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린 (화합물 2f)의 제조
화합물 2e (1.06 g, 4.49 mmol) 및 1h (200 mg, 898.36 μmol)을 톨루엔 (10.0 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 아세테이트 (40.34 mg, 179.67 μmol), 칼륨 포스페이트 (667.43 mg, 3.14 mmol), 트리시클로헥실포스판 (50.39 mg, 179.67 μmol) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하였고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 및 반응물을 120℃로 가온하고, 12시간 지속하게 하였다. LC-MS로 반응 완료를 확인한 후, 반응물을 에틸 아세테이트를 첨가하여 희석하고, 물로 1회 세척하고, 포화 브라인으로 1회 세척하고, 및 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=98/2)로 분리 및 정제하여, 화합물 2f (220.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 297.0 [M+H]+.
단계 5: 1-(2-플루오로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-아민 (화합물 2g)의 제조
화합물 2f (50 mg, 168.75 μmol)를 에탄올 (6.0 mL) 및 물 (2.0 mL)에 첨가한 후, 철 분말 (47.12 mg, 843.75 μmol) 및 농축된 염산 (12M, 0.5 mL)을 첨가하고, 및 반응물을 90℃로 가온하고, 3.5시간 지속하게 하였다. LC-MS로 반응 완료를 확인한 후, 반응물을 규조토를 통해 즉시 여과하고, 나트륨 카보네이트 포화 용액을 첨가하여 알칼리화 및 희석하고, 혼합 용매 클로로포름/이소프로판올 =4/1 (100 mL)로 추출하고, 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 2g (44 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 267.0 [M+H]+.
단계 6: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(1-(2-플루오로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드의 제조 (화합물 2h)
화합물 2g (44.0 mg, 165.2 μmol) 및 2d (60.0 mg, 173.72 μmol)를 피리딘 (4.0 mL)에 용해시켰고, T3P (3.0 mL, DMF 중 50%)를 적가하였고, 및 반응을 실온에서 16시간 동안 지속하게 하였다. LC-MS로 반응 완료를 확인한 후, 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였고 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 pH를 약 13으로 조정하였고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 물로 1회 세척하고, 포화 브라인으로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 2h (100 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 594.0 [M+H]+.
단계 7: 4-아미노-N-(1-(2-플루오로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 2)의 제조
화합물 2h (100 mg, 168.44 μmol)을 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)에 첨가하였고, 반응을 3시간 동안 70℃에서 지속하게 하였다. LC-MS로 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가하고, 및 EA로 3회 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축시켜 조생성물 50 mg, 이 중 20mg을 Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여 화합물 2 (6.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 444.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.64 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.09 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)이었다.
실시예 3: 4-아미노-N-(1-(2-플루오로벤조일)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 3)
Figure pct00114
화합물 2 (30 mg, 67.64 μmol)를 DMSO (2.0 mL)에 용해시키고, NIS (15.22 mg, 67.64 μmol)를 첨가하고, 및 반응을 4시간 동안 100℃에서 지속하게 하였다. LC-MS로 반응 완료를 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, Prep-HPLC로 직접 분리 및 정제하여, 화합물 3 (7.57 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 458.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.74 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.85 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.43 (td, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.5, 8.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H)이었다.
실시예 4: 4-아미노-N-(1-((2-플루오로페닐)(히드록시)메틸)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 4)
Figure pct00115
화합물 3 (7 mg, 15.30 μmol)를 MeOH (4 mL)에 첨가하고, NaBH4 (8.68 mg, 229.52 μmol)를 냉욕조 냉각 하에서 첨가하고, 반응을 실온으로 자연 가온하고, 1시간 동안 실온에서 연속적으로 교반하였다. LC-MS로 반응 완료를 확인한 후, 용매를 농축시켜 건조하였고, 물을 첨가하여 잔류물을 희석하였고, EA로 3회 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 물로 1회 세척하고, 및 포화 브라인으로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 4 (2.27 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 460.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.64 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)이었다.
실시예 5: 4-아미노-N-(1-(4-메톡시벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 5)
Figure pct00116
단계 1: 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린 (화합물 5b)의 제조
화합물 1h (100 mg, 449.18 μmol), 5a (668.72 mg, 2.70 mmol), 팔라듐 아세테이트 (20.17 mg, 89.84 μmol), 칼륨 포스페이트 (333.72 mg, 1.57 mmol) 및 트리시클로헥실포스판 (25.19 mg, 89.84 μmol)을 톨루엔 (5.0 mL) 및 물 (1.0 mL)에 첨가하엿고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 및 반응물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 EA를 첨가하여 희석하였고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=98/2)로 분리 및 정제하여, 화합물 5b (110.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 309.1 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-아민 (화합물 5c)의 제조
화합물 5b (260 mg, 843.25 μmol)를 EtOH (5 mL)에 첨가하고, 및 균일하게 교반한 후, 농축된 염산 (12 M, 1.05 mL)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가온한 후, 철 분말 (235.48 mg, 4.22 mmol)을 천천히 첨가하였고, 반응물을 90℃로 가온하고, 첨가 후 2시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 회전 증발시켜 건조시켰고, 물 60ml를 첨가하여 희석시켰고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여, 화합물 5c (250 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 279.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(1-(4-메톡시벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 5d)의 제조
화합물 2d (49.63 mg, 143.71 μmol) 및 5c (50 mg, 143.71 μmol)을 피리딘 (4 mL)에 첨가하였고, 및 교반하여 용해시킨 후, T3P (3 mL, EA 중 50%)를 첨가하였고, 및 실온에서 밤새 질소의 보호 하에서 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 직접 회전 증발시켜 건조시켰고, 물 60ml를 첨가하였고, 및 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=1/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 5d (51.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 606.3 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-(4-메톡시벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 5)의 제조
화합물 5d (35 mg, 57.78 μmol)를 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 3시간 동안 70°C에서 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 5 (15.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 456.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.62 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)이었다.
실시예 6: 4-아미노-N-(1-(4-(메톡시벤조일)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 7)
Figure pct00117
화합물 5 (10.0 mg, 21.95 μmol) 및 NIS (4.94 mg, 21.95 μmol)를 DMSO (2.0 mL)에 용해시켰고, 및 반응이 3시간 동안 100°C에서 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 및 Prep-HPLC로 직접 분리 및 정제하여, 화합물 7 (5.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 470.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.74 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)이었다.
실시예 7: 4-아미노-N-(1-(히드록시(4-메톡시페닐)메틸)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 6)
Figure pct00118
화합물 5 (35 mg, 76.83 μmol) 및 NIS (17.29 mg, 76.83 μmol)를 DMSO (3.0 mL)에 용해시켰고, 및 반응이 3시간 동안 100°C에서 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, Prep-HPLC로 직접 분리 및 정제하여 화합물 6 (8.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 472.1 [M+H]+;
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 6.86 - 6.82 (m, 2H), 6.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)이었다.
실시예 8: 4-아미노-N-(1-(2-클로로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 10)
Figure pct00119
단계 1: 2-(2-클로로벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (화합물 10c)의 제조
화합물 10a (1.25 g, 6.08 mmol), 10b (1.70 g, 6.69 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (496.40 mg, 608.33 μmol) 및 칼륨 아세테이트 (1.49 g, 15.21 mmol)를 1,4-디옥산 (4 mL)에 첨가하였고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 및 반응물을 100℃로 가열하고, 3시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 규조토를 통해 여과하였고, 물 100ml를 첨가하여 희석하고, 및 EA (50 ml x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=95/5)로 분리 및 정제하여, 화합물 10c (800 mg)를 얻었다.
단계 2: 1-(2-클로로벤질)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린 (화합물 10d)의 제조
화합물 1h (100 mg, 449.18 μmol), 10c (340.31 mg, 1.35 mmol), 팔라듐 아세테이트 (20.17 mg, 89.84 μmol), 칼륨 포스페이트 (333.72 mg, 1.57 mmol) 및 트리시클로헥실포스판 (25.19 mg, 89.84 μmol)을 톨루엔 (5 mL) 및 물 (1 mL)에 첨가하였고, 질소 퍼지를 3회 수행한 후, 반응물을 12시간 동안 120°C에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 EA를 첨가하여 희석하였고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=95/5)로 분리 및 정제하여, 화합물 10d (120.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 313.0 [M+H]+.
단계 3: 1-(2-클로로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-아민 (화합물 10e)의 제조
화합물 10d (90 mg, 287.77 μmol)를 EtOH (5 mL)에 첨가하였고, 및 HCl (12 M, 0.36 mL)의 첨가 전 균일하게 교반한 후, 반응물을 60℃로 가열하고, 철 분말 (80.36 mg, 1.44 mmol)을 천천히 첨가하고, 및 반응물을 90℃로 가온하고 및 첨가 후 2시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 회전 증발시켜 건조시켰고, 잔류물을 물 60ml를 첨가하여 희석시켰고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 10e (95 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 283.1 [M+H]+.
단계 4: N-(1-(2-클로로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 10f)의 제조
화합물 2d (103.82 mg, 300.60 μmol), 및 10e (85 mg, 300.60 μmol)를 피리딘(3mL)에 첨가하였고, 및 T3P (2 mL, EA 중 50%)의 첨가 전 교반하여 용해시켰다. 실온에서 밤새 질소의 보호 하에서 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 직접 회전 증발시켜 건조시켰고, 잔류물을 물 60ml를 첨가하여 희석시켰고, 및 EA (30 ml x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=1/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 10f (127 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 610.2 [M+H]+.
단계 5: 4-아미노-N-(1-(2-클로로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 10)의 제조
화합물 10f (125 mg, 204.88 μmol)를 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)에 첨가하고, 및 반응이 70℃에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 잔류물을 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여, 조생성물 85 mg를 얻었고, 그 중 20 mg를 Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 10 (4.04 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 460.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)이었다.
실시예 9: 4-아미노-N-(1-(2-클로로벤조일)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 11)
Figure pct00120
화합물 10 (20.0 mg, 43.48 μmol) 및 NIS (24.5 mg, 108.71 μmol)를 DMSO (2.0 mL)에 용해시켰고, 및 반응이 3시간 동안 100°C에서 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, Prep-HPLC로 직접 분리 및 정제하여, 화합물 11 (8.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 474.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.74 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.60 - 8.56 (m, 2H), 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)이었다.
실시예 10: 4-아미노-N-(1-((2-클로로페닐)(히드록시)메틸)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 14)
Figure pct00121
화합물 10 (25.0 mg, 54.35 μmol) 및 NIS (13.5 mg, 59.79 μmol)를 DMSO (2.0 mL)에 용해시켰고, 및 반응이 3시간 동안 100°C에서 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, Prep-HPLC로 직접 분리 및 정제하여, 화합물 14 (4.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 476.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.65 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 3H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 6.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)이었다.
실시예 11: 4-아미노-N-(1-(2-클로로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 25)
Figure pct00122
단계 1: N-(1-(2-클로로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 25a)의 제조
화합물 10e (60 mg, 212.19 μmol) 및 1f (72 mg, 212.19 μmol)를 피리딘(3mL)에 첨가하였고, 및 T3P (2 mL, DMF 중 50%)의 첨가 전, 교반하여 용해시켰고, 및 실온에서 밤새 질소의 보호 하에서 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 직접 회전 증발시켜 건조시켰고, 잔류물을 물 60ml를 첨가하여 희석시켰고, EA (30 mL x3)로 추출하였고, 유기상을 혼합하고, 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 25a (45 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 604.1 [M+H]+.
단계 2: 4-아미노-N-(1-(2-클로로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 25)의 제조
화합물 25a (45 mg, 74.49 μmol)를 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 70℃에서 2시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 25 (3.21 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 454.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.26 (s, 1H), 8.67 - 8.60 (m, 2H), 8.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.46 - 8.13 (m, 4H), 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)이었다.
실시예 12: 4-아미노-N-(1-((2-클로로페닐)(히드록시)메틸)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 24)
Figure pct00123
단계 1: 4-아미노-N-(1-(2-클로로벤조일)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 24a)의 제조
화합물 25 (20 mg, 44.06 μmol) 및 NIS (10.41 mg, 46.26 μmol)를 DMSO (3.0 mL)에 용해시켰고, 및 반응이 3시간 동안 100°C에서 진행되게 하였다. 반응물을 물 20ml를 첨가하여 희석하였고, EA (15 ml x3)로 추출하였고, 유기상을 혼합하고, 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 24a (15 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 468.0 [M+H]+.
단계 2: 4-아미노-N-(1-((2-클로로페닐)(히드록시)메틸)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 24)의 제조
화합물 24a (20 mg, 42.74 μmol)를 메탄올 (3.0 mL)에 용해시켰고, NaBH4 (14.37 mg, 213.72 μmol)를 냉욕조 냉각 하에서 첨가하였고, 및 첨가 후 반응이 2시간 동안 0℃에서 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 Prep-HPLC로 직접 분리 및 정제하여, 화합물 24 (8 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 470.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.24 (s, 1H), 8.66 - 8.60 (m, 2H), 8.55 - 8.50 (m, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 3H), 8.30 - 8.16 (m, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 3H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H)이었다.
실시예 13: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 (화합물 30)
Figure pct00124
단계 1: 메틸 4-아미노이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복실레이트 (화합물 30b)의 제조
화합물 30a (200 mg, 0.934 mmol), TEA (472.8 mg, 4.67 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (76.31 mg, 93.45 μmol) 및 MeOH (5 mL)를 오토클레이브에 첨가하고, 밀봉한 후, 탄소 모노옥사이드는 1.0-1.2 MPa로 펌핑되었고, 및 반응물을 120℃로 가열하였고 및 5시간 동안 반응이 지속되게 하였고. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 많은 양의 고체가 침전되었고, 이를 감압 하에서 여과했다. 여과 케이크를 물로 세척한 후, 감압 하에서 50°C에서 건조시켰다. 그 후 고체를 5mL 메탄올로 슬러리화하고, 여과 및 건조하여 화합물 30b (160 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 194.0 [M+H]+.
단계 2: 4-아미노이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복시산 (화합물 30c)의 제조
30b (50 mg, 258.85 μmol)를 MeOH (3 mL)에 첨가한 후, 물(0.5mL) 중 NaOH (51.77 mg, 1.29 mmol) 용액을 첨가하고, 반응이 실온에서 밤새 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액은 희석된 염산으로 pH를 5-6으로 조정하였고, 및 감압 하에서 증발시켜 MeOH를 제거하였다. 침전된 고체를 여과하고, 및 여과 케이크를 물로 세척하였고, 감압 하에서 건조하여 화합물 30c (40 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 180.1 [M+H]+.
단계 3: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 (화합물 30)의 제조
화합물 1j (50 mg, 165.70 μmol) 및 30c (78.11 mg, 165.70 μmol)를 피리딘(3mL)에 첨가하였고, 및 T3P (2 mL, DMF 중 50%)의 첨가 전, 교반하면서 용해시켰다. 실온에서 밤새 질소의 보호 하에서 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 직접 회전 증발시켜 건조시켰고, 잔류물을 물 60ml를 첨가하여 희석시켰고, EA (30 mL x3)로 추출하였고, 유기상을 혼합하고, 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Pre-HPLC를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 30 (55.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 463.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)이었다.
실시예 14: 4-아미노-N-(1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 8)
Figure pct00125
단계 1: 2-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (화합물 8b)의 제조
화합물 8a (2.0 g, 8.9 mmol), 10b (3.4 g, 13.3 mmol), 팔라듐 아세테이트 (121.8 mg, 531.6 μmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (312.8 mg, 531.6 μmol) 및 칼륨 아세테이트 (1.33 g, 13.3 mmol)를 1,4-디옥산 (30.0 mL)에 첨가하고, 및 질소의 보호 하에서 반응을 4시간 동안 100℃에서 지속되게 한 후, 65℃에서 16시간 동안 지속하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=19/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 8b (1.0 g)를 얻었다.
단계 2: 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린 (화합물 8c)의 제조
화합물 8b (721.8 mg, 2.7 mmol), 1h (200 mg, 889.4 μmol), 팔라듐 아세테이트 (40.3 mg, 177.9 μmol), 칼륨 포스페이트 (667.4 mg, 3.1 mmol) 및 트리시클로헥실포스판 (50.4 mg, 177.9 μmol), 물 (1.5 mL) 및 톨루엔 (10.0 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 질소 퍼지를 수행하였고, 및 반응이 120℃에서 12시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=4/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 8c (140 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 331.1 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-아민 (화합물 8d)의 제조
화합물 8c (130 mg, 393.1 μmol)를 빙초산 (10.0 mL)에 용해시켰고, 질소 퍼지를 실행한 후, 아연 분말 (311.5 mg, 4.72 mmol)을 배치로 첨가하였고, 및 반응이 30분 동안 25℃에서 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 용액을 흡인 여과하고, 농축하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 알칼리화하고, 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 흡인 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 8d (118 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 301.1 [M+H]+.
단계 4: N-(1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 8e)의 제조
화합물 8d (110 mg, 365.7 μmol) 및 2d (126.3 mg, 365.7 μmol)를 피리딘 (5.0 mL)에 용해시켰고, 질소 퍼지를 실행한 후, T3P (2.1 g, 3.34 mmol)를 첨가하였고, 및 반응이 25℃에서 16시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 용액을 농축하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 알칼리화하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 흡인 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=19/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 8e (176 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 628.2 [M+H]+.
단계 5: 4-아미노-N-(1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 8)의 제조
화합물 8e (176 mg, 280.2 μmol)를 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)에 첨가하고, 및 반응이 70℃에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조한 후, 메탄올 및 칼륨 카보네이트를 첨가하고 및 알칼리화를 위해 10분 동안 교반하고, 흡인 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 8 (120.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 478.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.65 (br, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)이었다.
실시예 15: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)(히드록시)메틸)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 9)
Figure pct00126
화합물 8 (100 mg, 209.2 μmol) 및 NIS (47.6 mg, 209.2 μmol)를 DMSO (4.0 mL)에 용해시켰고, 및 반응을 100℃에서 4시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, Prep-HPLC로 직접 분리 및 정제하여, 화합물 9 (1.7 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 494.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.65 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 2H), 7.73 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.45 (s, 3H)이었다.
실시예 16: 4-아미노-N-(1-((4-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 40)
Figure pct00127
단계 1: N-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 40b)의 제조
화합물 40a (121.46 mg, 808.53 μmol) 및 1h (150 mg, 673.77 μmol)를 이소프로판올 (5 mL)에 첨가한 후, TFA (92 mg, 808.53 μmol)를 첨가하였고, 및 반응물을 100°C의 온도에서 18시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 자연 냉각시켰고, 흡인 여과하고, 여과 케이크를 이소프로판올로 세정하고, 및 생성된 고체를 감압 하에서 건조하여 화합물 40b (170 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 337.2 [M+H]+.
단계 2: N 1 -(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 40c)의 제조
화합물 40b (170 mg, 505.37 μmol)를 에탄올 (8 mL) 및 물 (0.5 mL)에 첨가한 후, 철 분말 (141.12 mg, 2.53 mmol) 및 농축된 염산 (12M, 630 μL)을 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응물을 90°C로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 용매 대부분을 제거한 후, 물을 첨가하여 희석하고, EA로 3회 추출하였고, 유기상을 혼합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 40c (120 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 307.2 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(1-((4-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 40d)의 제조
화합물 1f (50 mg, 147.34 μmol) 및 40c (45.15 mg, 147.34 μmol)를 피리딘(3mL)에 첨가한 후, T3P (2 mL, DMF 중 50%)를 첨가하고, 및 실온에서 밤새 질소의 보호 하에서 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 직접 회전 증발시켜 건조시켰고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 40d (110.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 628.2 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((4-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 40)의 제조
화합물 40d (100 mg, 159.30 μmol)를 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 70°C에서 2시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 40 (8.0 mg)의 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다. MS m/z (ESI): 478.2 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.27 - 12.46 (br, 1H), 10.21 - 9.56 (m, 2H), 8.94 - 8.21 (m, 5H), 8.00 - 7.67 (m, 5H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 2.48 (s, 3H)이었다.
실시예 17: 4-아미노-N-(1-(4-플루오로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 13)
Figure pct00128
단계 1: 1-(4-플루오로벤질)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린 (화합물 13b)의 제조
화합물 1h (200 mg, 898.36 μmol), 13a (1.7 g, 7.19 mmol), 팔라듐 아세테이트 (40.34 mg, 179.67 μmol), 트리시클로헥실포스판 (25.19 mg, 89.84 μmol) 및 칼륨 포스페이트 (667.43 mg, 3.14 mmol)를 톨루엔 (3.0 mL) 및 물 (1 mL)에 첨가하였고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 및 반응이 120℃에서 12시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 규조토를 통해 여과하였고, 물 200ml를 첨가하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 분리 및 정제하여, 화합물 13b (165 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 297.1 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-플루오로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-아민 (화합물 13c)의 제조
화합물 13b (210 mg, 708.75 μmol)를 에탄올 (3.0 mL) 및 물 (1 mL)에 첨가한 후, 철 분말 (197.92 mg, 3.54 mmol) 및 농축된 염산 (12M, 2 mL)을 첨가하였고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 및 반응을 90℃에서 3.5 시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 규조토를 통해 여과하였고, 물 200ml를 첨가하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 분리하고 및 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 13c (165 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 267.2 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(1-(4-플루오로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 13d)의 제조
화합물 13c (36 mg, 135.18 μmol), 2d (56.02 mg, 162.22 μmol)를 피리딘 (3.0 mL)에 첨가한 후, T3P (129.03 mg, 405.54 μmol)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 1시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물에 물 50ml를 첨가하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20:1)로 분리 및 정제하여, 화합물 13d (51 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 594.2 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-(4-플루오로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 13)의 제조
화합물 13d (101 mg, 170.13 μmol)를 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 70℃에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 13의 트리플루오로아세테이트 염(1.3 mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 444.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.61 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (brs, 2H), 7.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)이었다.
실시예 18: 4-아미노-N-(1-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 15)
Figure pct00129
화합물 13 (20 mg, 45.1 μmol) 및 NIS (10.15 mg, 45.10 μmol)를 DMSO (3.0 mL)에 용해시켰고, 및 반응이 3시간 동안 100°C에서 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, Prep-HPLC로 직접 분리 및 정제하여 화합물 15 (2.5 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 460.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.62 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.51-6.39 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)이었다.
실시예 19: 4-아미노-N-(1-(3-클로로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 16)
Figure pct00130
단계 1: 2-(3-클로로벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (화합물 16b)의 제조
화합물 16a (1 g, 4.87 mmol), 10b (1.36 g, 5.35 mmol), Pd(dppf)Cl2 (397.12 mg, 486.67 μmol) 및 KOAc (1.19 g, 12.17 mmol)를 1,4-디옥산 (3.0 mL)에 첨가하였고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 및 반응이 3시간 동안 100°C에서 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 규조토를 통해 여과하였고, 물 200ml를 첨가하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 (DCM/MeOH=20/1), 화합물 16b (623 mg).
단계 2: 1-(3-클로로벤질)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린 (화합물 16c)의 제조
화합물 16b (1.36 g, 5.39 mmol), 1h (400 mg, 1.80 mmol), Pd(OAc)2 (80.68 mg, 359.34 μmol), 트리시클로헥실포스판 (50.39 mg, 179.67 μmol) 및 K3PO4 (1.33 g, 6.29 mmol)를 톨루엔 (3.0 mL) 및 물 (1 mL)에 첨가하고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 및 반응이 120℃에서 12시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 규조토를 통해 여과하였고, 물 200ml를 첨가하였고, EA로 추출하였고, 및 나트륨 바이카르보네이트 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=60/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 16c (412 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 313.1 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-클로로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-아민 (화합물 16d)의 제조
화합물 16c (400 mg, 1.28 mmol)를 에탄올 (3.0 mL) 및 물 (1 mL)에 첨가한 후, 철 분말 (357.15 mg, 6.39 mmol) 및 농축된 염산 (12M, 4 mL)을 첨가하고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 및 반응이 90℃에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 규조토를 통해 여과하였고, 물 200ml를 첨가하였고, 및 클로로포름 및 이소프로판올의 혼합 용매(부피비 4:1)로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 16d (325 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 283.1 [M+H]+.
단계 4: N-(1-(3-클로로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 16e)의 제조
화합물 16d (91 mg, 321.82 μmol) 및 2d (133.38 mg, 386.18 μmol)를 피리딘(2.0mL)에 첨가한 후, T3P (307.19 mg, 965.46 μmol)를 첨가하고, 및 반응이 25℃에서 2시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물에 물 100ml를 첨가하고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=40/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 16e (85 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 610.0 [M+H]+.
단계 5: 4-아미노-N-(1-(3-클로로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 16)의 제조
화합물 16e (80 mg, 131.12 μmol)를 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)에 첨가하고, 및 반응이 70℃에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 16 (6.1 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 460.2 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.70 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)이었다.
실시예 20: 4-아미노-N-(1-((3-클로로페닐)(히드록시)메틸)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 17)
Figure pct00131
화합물 16 (54 mg, 117.40 μmol) 및 NIS (26.41 mg, 117.40 μmol)를 DMSO (2.0 mL)에 용해시켰고, 및 반응이 100℃에서 1시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, Prep-HPLC로 직접 분리 및 정제하여, 화합물 17 (13.3 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 476.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.62 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J =6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)이었다.
실시예 21: 4-아미노-N-(6-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 29)
Figure pct00132
단계 1: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1,3,2-디옥사보롤란 (화합물 29b)의 제조
화합물 29a (2.0 g, 8.2 mmol), 10b (2.55 g, 9.8 mmol), 칼륨 카보네이트 (3.47 g, 24.6 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (478.6 mg, 410.0 μmol) 을 1,4-디옥산 (50.0 mL)에 첨가하고, 질소 퍼지를 수행하였고, 및 반응이 95°C에서 16시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=19/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 29b (1.3 g)를 얻었다.
단계 2: 6-메틸-5-니트로-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)이소퀴놀린 (화합물 29c)의 제조
화합물 29b (1.1 g, 3.8 mmol), 1h (200 mg, 889.4 μmol), 팔라듐 아세테이트 (40.3 mg, 177.9 μmol), 칼륨 포스페이트 (667.4 mg, 3.1 mmol) 및 트리시클로헥실포스판 (50.4 mg, 177.9 μmol)를 물 (1.5 mL) 및 톨루엔 (10.0 mL)의 혼합 용매에 첨가하였고, 질소 퍼지를 수행하였고, 및 반응이 120℃에서 12시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=4/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 29c (91 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 347.0 [M+H]+.
단계 3: 6-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)이소퀴놀린-5-아민 (화합물 29d)의 제조
화합물 29c (91 mg, 262.8 μmol), 철 분말 (44.9 mg, 788.3 μmol) 및 암모늄 클로라이드 (28.7 mg, 525.3 μmol)를 에탄올 (6.0 mL) 및 물 (2.0 mL)의 혼합 용액에 첨가하였고, 질소 퍼지를 수행하였고, 및 반응이 80°C에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 흡인 여과하고, 농축하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 알칼리화하고, 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 흡인 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 C18 컬럼의 역상 컬럼 크로마토그래피(물 중 0.05% 암모늄 바이카보네이트/아세토니트릴=60/40)를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 29d (20 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 317.1 [M+H]+.
단계 4: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(6-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 29e)의 제조
화합물 29d (20.0 mg, 63.2 μmol) 및 2d (21.8 mg, 63.2 μmol)를 피리딘 (2.0 mL)에 용해시켰고, 질소 퍼지를 실행한 후, T3P (0.5 mL)를 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응이 25℃에서 16시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 알칼리화하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 흡인 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 C18 컬럼 상의 역상 크로마토그래피(물 중 0.05% 암모늄 바이카보네이트/아세토니트릴=60/40)를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 29e (18 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 644.0 [M+H]+.
단계 5: 4-아미노-N-(6-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 29)의 제조
화합물 29e (18 mg, 28.0 μmol)를 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)에 첨가하고, 및 반응이 70℃에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조한 후, 메탄올 및 칼륨 카보네이트를 첨가하고, 용액을 완전히 교반하고, 흡인 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 29 (3.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 494.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.67 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.77 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 7.54 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)이었다.
실시예 22: 4-아미노-N-(1-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 31)
Figure pct00133
단계 1: 1,6-디메틸-5-니트로이소퀴놀린 (화합물 31b)의 제조
화합물 1h (3.0 g, 13.3 mmol), 31a (16.8 g, 66.7 mmol), 팔라듐 아세테이트 (605.1 mg, 2.7 mmol), 칼륨 포스페이트 (10.0 g, 46.7 mmol) 및 트리시클로헥실포스판 (755.8 mg, 2.7 mmol)을 물 (15.0 mL) 및 톨루엔 (85.0 mL)의 혼합 용매에 첨가하고, 질소 퍼지를 수행하였고, 및 반응이 100℃에서 16시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=40/60)로 분리 및 정제하여, 화합물 31b (2.69 g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 203.1 [M+H]+.
단계 2: 1,6-디메틸이소퀴놀린-5-아민 (화합물 31c)의 제조
화합물 31b (2.69 g, 13.3 mmol), 철 분말 (2.27 g, 39.9 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (1.45 g, 26.6 mmol)를 에탄올 (90.0 mL) 및 물 (30.0 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 질소 퍼지를 수행하였고, 및 반응이 80°C에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 흡인 여과하고, 농축하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 알칼리화하고, 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 흡인 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% EA)로 분리 및 정제하여, 화합물 31c (2.25 g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 173.1 [M+H]+.
단계 3: 3-((5-아미노-6-메틸이소퀴놀린-1-일)메틸)-2,4-디메틸펜탄-3-올 (화합물 31e)의 제조
화합물 31c (2.69 g, 13.3 mmol)를 테트라히드로퓨란 (50.0 mL)에 용해시켰고, 반응물을 질소의 보호 하에서 -60℃로 냉각시켰고, n-부틸리튬 (20 mL, 49.6 mmol, n-헥산 중 2.5 M 용액)을 이 온도에서 적가하였고, 및 적가한 후, 반응이 -60℃에서 1시간 동안 진행되게 하였다. 그 후, 화합물 31d (4.87g, 41.8 mmol)를 천천히 적가하였고, 및 적가한 후, 반응이 -60℃에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 냉욕조 냉각 하에서 냉수를 천천히 적가하여 퀀칭하였고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 흡인 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% EA)로 분리 및 정제하여, 화합물 31e (3.33 g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 287.1 [M+H]+.
단계 4: 1-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-아민 (화합물 31g)의 제조
화합물 31e (100 mg, 349.2 μmol), 31f (173.2 mg, 698.3 μmol), 팔라듐 트리플루오로아세테이트 (11.8 mg, 34.9 μmol), 세슘 카보네이트 (229.8 mg, 698.3 μmol) 및 트리시클로헥실포스판 (19.8 mg, 69.8 μmol)을 톨루엔 (10.0 mL)에 첨가하였고, 질소 퍼지를 수행하였고, 및 반응이 120℃에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 31g (100 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 335.1 [M+H]+.
단계 5: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(1-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 31h)의 제조
화합물 31g (115.0 mg, 344.0 μmol) 및 2d (118.8 mg, 344.0 μmol)를 피리딘 (5.0 mL)에 용해시켰고, 질소 퍼지를 수행한 후, T3P (3.0 mL, DMF 중 50%)를 첨가하였고, 및 첨가 후 반응이 25℃에서 16시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 알칼리화하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 흡인 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 C18 컬럼 상의 역상 크로마토그래피(물 중 0.05% 암모늄 바이카보네이트/아세토니트릴=60/40)를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 31h (200 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 662.1 [M+H]+.
단계 6: 4-아미노-N-(1-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 31)의 제조
화합물 31h (200 mg, 302.3 μmol)을 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 70℃에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조한 후, 메탄올 및 칼륨 카보네이트를 첨가하고 및 10분 동안 교반하고, 흡인 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 31 (130.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 512.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.66 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.33 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 3H), 7.45 (td, J= 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.5, 5.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)이었다.
실시예 23: 4-아미노-N-(6-메틸-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 19)
Figure pct00134
단계 1: 6-메틸-5-니트로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소퀴놀린 (화합물 19b)의 제조
화합물 19a (300.0 mg, 1.35 mmol), 1h (424.08 mg, 1.48 mmol), Pd(OAc)2 (60.51 mg, 269.51 μmol), 트리시클로헥실포스판 (75.58 mg, 269.51 μmol) 및 K3PO4 (858.13 mg, 4.04 mmol)를 톨루엔 (5.0 mL) 및 물 (1.0 mL)에 첨가하고, 질소 퍼지를 3회 수행한 후, 반응이 120℃에서 12시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 물을 첨가하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 19b (322.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 347.0 [M+H]+.
단계 2: 6-메틸-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소퀴놀린-5-아민 (화합물 19c)의 제조
화합물 19b (300.0 mg, 866.29 μmol)을 에탄올 (6.0 mL) 및 물 (2.0 mL)에 첨가하고, 철 분말 (145.15 mg, 2.60 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (92.68 mg, 1.73 mmol)를 순차적으로 첨가하였고, 및 첨가 후 반응이 80°C에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고, 여과물을 농축하여 화합물 19c (270.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 317.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(6-메틸-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 19d)의 제조
화합물 19c (16.5 mg, 108.0 μmol)를 피리딘 (5.0 mL)에 첨가하고, 화합물 2d (324.28 mg, 938.92 μmol) 및 T3P (2.0 mL, DMF 중 50%)를 순차적으로 첨가하였고, 및 첨가 후 반응이 25℃에서 16시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 19d (370.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 644.1 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(6-메틸-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 19)의 제조
화합물 19d (50.0 mg, 77.68 μmol)를 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)에 첨가하고, 및 반응이 80°C에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 19 (12.3 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 494.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.64 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.92 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)이었다.
실시예 24: 4-아미노-N-(6-메틸-1-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 22) 및 4-아미노-N-(1-(히드록시(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 23)
Figure pct00135
화합물 19 (60.0 mg, 121.58 μmol) 및 NIS (27.35 mg, 121.58 μmol)를 DMSO (1.0 mL)에 용해시켰고, 및 반응을 100℃에서 1.5시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조성물을 먼저 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=95/5)로 개략적으로 정제하여, 화합물 22 및 화합물 23의 조생성물을 각각 얻은 후, Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 22 (10.26 mg), MS m/z (ESI): 508.1 [M+H]+; 및 화합물 23 (10.35 mg), MS m/z (ESI): 510.1 [M+H]+를 얻었다.
화합물 22: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.76 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.64-8.61 (m, 2H), 8.21-8.14 (m, 3H), 8.12-8.08 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 5.8, 0.92 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.82 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H)이었다.
화합물 23: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.62 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J =5.88 Hz, 1H), 8.40 (d, J =8.76 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 5.84, 0.84 Hz, 1H), 7.65 (d, J =7.72 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 5.68 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 5.68 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)이었다.
실시예 25: 4-아미노-N-(1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 26)
Figure pct00136
단계 1: 2-(4-클로로-2-플루오로벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (화합물 26b)의 제조
화합물 26a (1.5 g, 6.71 mmol), 10b (2.05 g, 8.05 mmol), Pd(OAc)2 (150.70 mg, 671.23 μmol), dppf (387.0 mg, 671.23 μmol) 및 KOAc (988.12 mg, 10.07 mmol)를 1,4-디옥산 (20.0 mL)에 첨가하였고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 반응을 100℃에서 4시간 동안 지속되게 한 후, 및 반응을 65℃에서 16시간 동안 지속하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 물을 첨가하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 26b (850.0 mg)을 얻었다.
단계 2: 1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린 (화합물 26c)의 제조
화합물 26b (850.0 mg, 3.14 mmol), 1h (350.0 mg, 1.57 mmol), Pd(OAc)2 (70.59 mg, 314.43 μmol), 트리시클로헥실포스판 (88.17 mg, 314.43 μmol) 및 K3PO4 (1.0 g, 4.72 mmol)를 톨루엔 (10.0 mL) 및 물 (2.0 mL)에 첨가하고, 질소 퍼지를 3회 수행한 후, 반응이 120℃에서 12시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 물을 첨가하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 26c (270.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 331.0 [M+H]+.
단계 3: 1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-아민 (화합물 26d)의 제조
화합물 26c (270.0 mg, 816.35 μmol)을 에탄올 (6.0 mL) 및 물 (2.0 mL)에 첨가하고, 철 분말 (136.78 mg, 2.45 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (43.67 mg, 816.35 μmol)를 순차적으로 첨가하였고, 첨가 후, 반응이 80℃에서 2시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고, 및 농축하여 화합물 26d (200.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 301.1 [M+H]+.
단계 4: N-(1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 26e)의 제조
화합물 26d (200.0 mg, 664.99 μmol)을 피리딘 (10.0 mL)에 첨가하였고, 화합물 2d (229.67 mg, 664.99 μmol) 및 T3P (3.0 mL, DMF 중 50%)를 순차적으로 첨가하였고, 및 첨가 후 반응이 25℃에서 16시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 26e (400.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 628.0 [M+H]+.
단계 5: 4-아미노-N-(1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 26)의 제조
화합물 26e (400.0 mg, 636.83 μmol) was added to 트리플루오로아세트산 (5.0 mL), 및 반응이 80℃에서 2시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 26 (240.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 478.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.65 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.69 - 7.66 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 10.32, 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)이었다.
실시예 26: 4-아미노-N-(1-(4-클로로-2-플루오로벤조일)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 27) 및 4-아미노-N-(1-((4-클로로-2-플루오로페닐)(히드록시)메틸)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 28)
Figure pct00137
화합물 26 (80.0 mg, 167.38 μmol) 및 NIS (37.66 mg, 167.38 μmol)를 DMSO (2.0 mL)에 용해시켰고, 및 반응이 100℃에서 1.5 시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여 화합물 27 (19.26 mg), MS m/z (ESI): 492.0 [M+H]+; 및 화합물 28 (15.38 mg), MS m/z (ESI): 494.0 [M+H]+를 얻었다.
화합물 27: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.74 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.87 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 10.36, 1.96 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.36, 1.96 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H)이었다.
화합물 28: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.64 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39-8.33(m, 2H), 7.98(s, 2H), 7.75 (d, J = 5.92 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 2.45 (s, 3H)이었다.
실시예 27: 4-아미노-N-(1-(4-클로로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 18)
Figure pct00138
단계 1: 1-(4-클로로벤질)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린 (화합물 18b)의 제조
화합물 18a (510.5 mg, 2020.0 μmol), 1h (300.0 mg, 1350.0 μmol), 팔라듐 아세테이트 (60.5 mg, 269.5 μmol), 칼륨 포스페이트 (1000.0 mg, 4720.0 μmol) 및 트리시클로헥실포스판 (75.6 mg, 269.5 μmol)을 톨루엔 (12.0 mL) 및 물 (2.0 mL)에 첨가하였고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 및 반응물을 120℃로 가온하고 및 12시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 및 물로 3회 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 18b (310.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 313.0 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-클로로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-아민 (화합물 18c)의 제조
화합물 18b (310.0 mg, 991.2 μmol)를 에탄올 (12.0 mL) 중에 용해시킨 후, 철 분말 (276.8 mg, 4960.0 μmol) 및 농축된 염산 (12M, 0.6 mL) 및 물 (3.0 mL)을 순차적으로 첨가하고, 및 반응물을 90℃로 가온하고 및 3.5시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액을 적가하여 염기성 pH로 조정하고, 용액을 규조토를 통해 여과하여 고체를 제거하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 액체를 농축시켜 조생성물을 얻고, 및 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 18c (190.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 283.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1-(4-클로로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 18d)의 제조
화합물 18c (190.0 mg, 671.9 μmol) 및 2d (232.1 mg, 671.9 μmol)를 피리딘 (10.0 mL)에 용해시키고, 1-프로필포스폰산 무수물 (427.6 mg, 1340.0 μmol)을 적가하였고, 및 첨가 후, 반응이 25℃에서 12시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였고 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 3회 세척하였고, 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과한 후 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3/2)로 분리 및 정제하여, 화합물 18d (215.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 610.2 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-(4-클로로벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 18)의 제조
화합물 18d (215.0 mg, 352.4 μmol)를 트리플루오로아세트산 (10.0 mL)에 첨가하고, 및 반응이 70℃에서 4시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 디클로로메탄으로 재용해시키고, 알칼리화를 위해 트리에틸아민을 첨가하고, 및 농축시켜 조생성물을 얻고, 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 18 (66.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 460.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.63 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 4H), 4.66 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)이었다.
실시예 28: 4-아미노-N-(1-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 20) 및 4-아미노-N-(1-(4-클로로벤조일)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 21)
Figure pct00139
화합물 18 (57.0 mg, 123.9 μmol) 및 NIS (30.7 mg, 136.3 μmol)를 DMSO (3.0 mL)에 용해시켰고, 및 반응이 3시간 동안 100°C에서 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, Prep-HPLC로 직접 분리 및 정제하여, 화합물 20 (16.0 mg), MS m/z (ESI): 476.0 [M+H]+; 및 화합물 21 (10.0 mg), MS m/z (ESI): 474.0 [M+H]+을 얻었다.
화합물 20: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.62 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.40 (s, 3H)이었다.
화합물 21: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.75 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H)이었다.
실시예 29: 4-아미노-N-(6-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 34)
Figure pct00140
단계 1: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,3,2-디옥사보롤란 (화합물 34b)의 제조
화합물 34a (3000.0 mg, 12550.0 μmol), 10b (3820.0 mg, 15060.0 μmol), 칼륨 카보네이트 (5200.0 mg, 37650.0 μmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (725.2 mg, 627.5 μmol)을 1,4-디옥산 (50.0 mL)에 첨가하고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 반응물을 95℃로 가온하고 및 16시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과시켜 고체를 제거하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 혼합하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=19/1)를 통해 분리 및 정제하고, 화합물 34b (470.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 287.0 [M+H]+.
단계 2: 6-메틸-5-니트로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이소퀴놀린 (화합물 34c)의 제조
화합물 18a를 화합물 34b로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 27의 단계 1의 화합물 18b의 제조 방법에 따라 화합물 34c (165.0 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 347.0 [M+H]+.
단계 3: 6-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이소퀴놀린-5-아민 (화합물 34d)의 제조
화합물 34c (165.0 mg, 476.5 μmol)를 메탄올 (10.0 mL)에 용해시킨 후, 철 분말 (133.1 mg, 2380.0 μmol), 암모늄 클로라이드 (63.7 mg, 1190.0 μmol) 및 물 (5.0 mL)을 첨가하였고, 첨가 후, 반응물을 90℃로 가온하고, 6시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하여 고체를 제거하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)를 분리 및 정제하여, 화합물 34d (100.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 317.1 [M+H]+.
단계 4: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(6-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 34e)의 제조
화합물 18c를 화합물 34d로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 27의 단계 3의 화합물 18d의 제조 방법에 따라 화합물 34e (148.0 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 644.3 [M+H]+.
단계 5: 4-아미노-N-(6-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 4)의 제조
화합물 18d를 화합물 34e로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 27의 단계 4의 화합물 18의 제조 방법에 따라 제조를 수행하였다. 조생성물을 C18 컬럼의 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물 중 0.05% 포름산=60/40)를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 34 (85.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 494.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.63 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)이었다.
실시예 30: 4-아미노-N-(1-(히드록시(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 33) 및 4-아미노-N-(6-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 32)
Figure pct00141
화합물 34 (80.0 mg, 162.1 μmol) 및 NIS (40.1 mg, 178.3 μmol)를 DMSO (3.0 mL)에 용해시켰고, 및 반응이 3시간 동안 100°C에서 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, C18 컬럼의 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴 / 물 중 0.05% 포름산=40/60)를 통해 직접 분리 및 정제하여, 화합물 33 (32.0 mg), MS m/z (ESI): 510.1 [M+H]+; 및 화합물 32 (12.0 mg), MS m/z (ESI): 508.1 [M+H]+를 얻었다.
화합물 33: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.62 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)이었다.
화합물 32: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.76 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H)이었다.
실시예 31: 4-아미노-N-(6-메틸-1-(1-페녹시에틸)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 35)
Figure pct00142
단계 1: 1-(6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-일)에탄온 (화합물 35b)의 제조
화합물 1h (300 mg, 1.35 mmol) 및 35a (632.66 mg, 1.75 mmol)을 톨루엔 (40 mL) 중에 용해시킨 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 (94.58 mg, 134.75 μmol)를 첨가하였고, 질소의 보호 하에서 반응물을 120℃로 가열하였고, 16시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축시켜 톨루엔을 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 잔류 반응 용액을 희석하고, 및 물로 3회 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 그 후, 잔류물을 테트라히드로퓨란 (40 mL)을 첨가시켜 용해시킨 후, 6N 염산 (6 mL)을 천천히 적가하였고, 및 첨가 후, 반응이 실온에서 2시간 동안 지속되게 한 후, 및 40℃로 가온하고, 1시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응 용액을 물 40ml를 첨가하여 희석시켰고, 냉욕조 냉각 하에서 나트륨 카보네이트를 첨가하여 pH를 약 알칼리성으로 조정하였고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축시키고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 /에틸 아세테이트 =3/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 35b (310 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 231.0 [M+H]+.
단계 2: 1-(6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-일)에탄올 (화합물 35c)의 제조
화합물 35b (150 mg, 651.55 μmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해시켰고, 수소화붕소나트륨 (24.65 mg, 651.55 μmol)을 배치로 0℃에서 첨가하였고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드 포화 용액 10mL로 퀀칭하였고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축시키고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 /메탄올 =19/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 35c (120 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 233.1 [M+H]+.
단계 3: 6-메틸-5-니트로-1-(1-페녹시에틸)이소퀴놀린 (화합물 35e)의 제조
화합물 35c (120 mg, 516.72 μmol), 35d (58.35 mg, 620.06 μmol)를 무수 테트라히드로퓨란 (10 mL)에 용해시켰고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 트리페닐포스핀 (176.19 mg, 671.73 μmol)을 첨가하였고, 반응이 질소의 보호 하에서 10분 동안 지속되게 하였고, 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (135.83 mg, 671.73 μmol, 131.87 μL)를 마지막에 첨가하였다. 반응물을 질소의 보호 하에서 55℃로 가온하였고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드 포화 용액 10mL로 퀀칭하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축시키고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 /에틸 아세테이트 =4/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 35e (76 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 309.2 [M+H]+.
단계 4: 6-메틸-1-(1-페녹시에틸)이소퀴놀린-5-아민 (화합물 35f)의 제조
화합물 35e (76 mg, 0.25 μmol)를 에탄올 (10 mL)에 용해시킨 후, 아연 분말 (80.59 mg, 1.23 μmol), 암모늄 클로라이드 (32.96 mg, 0.62 μmol) 및 물 (2 mL)을 첨가하였고, 첨가 후, 질소의 보호 하에서 반응이 25℃ 16시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 /메탄올 =9/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 35f (32 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 279.0 [M+H]+.
단계 5: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(6-메틸-1-(1-페녹시에틸)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 35g)의 제조
화합물 2d (20 mg, 57.91 μmol), 시아누르산 클로라이드 (21.36 mg, 115.82 μmol), N-메틸모르폴린 (17.57 mg, 173.73 μmol)을 무수 DMF (10 mL)에 용해시켰고, 반응물을 50℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 그 후, 화합물 35f (20 mg, 57.91 μmol)를 첨가하였고, 및 질소의 보호 하에서 반응이 16시간 동안 50℃에서 진행되게 하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 및 물로 3회 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축시키고, 조생성물을 분취 실리카겔 플레이트(디클로로메탄/메탄올=15/1)로 정제하여, 화합물 35g (10 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 606.0 [M+H]+.
단계 6: 4-아미노-N-(6-메틸-1-(1-페녹시에틸)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 35)의 제조
화합물 1k를 화합물 35g로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 8과 동일한 방법으로 제조를 수행하였다. 조생성물을 C18 컬럼의 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/수중 0.05% 암모늄 바이카보네이트=56/44)를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 35 (7.5 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 455.9 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.64 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.72 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.20 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.80 (d, J = 6.5 Hz, 3H)이었다.
실시예 32: 4-아미노-N-(1-((3-클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 38)
Figure pct00143
단계 1: N-(3-클로로페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 38b)의 제조
화합물 1g를 화합물 38a로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법에 따라 화합물 38b (280 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 314.1 [M+H]+.
단계 2: N 1 -(3-클로로페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 38c)의 제조
화합물 34c를 화합물 38b로 대체하고, 메탄올을 에탄올로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 29의 단계 3과 동일한 방법에 따라 화합물 38c (108 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 284.0 [M+H]+.
단계 3: N-(1-((3-클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 38d)의 제조
화합물 1j를 화합물 38c로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법에 따라 화합물 38d (18 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 605.2 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((3-클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 38)의 제조
화합물 1k를 화합물 38d로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 8과 동일한 방법에 따라 제조를 수행하였다. 조생성물을 C18 컬럼의 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/수 중 0.05% 암모늄 바이카르보네이트 =65/35)를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 38 (5 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 455.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.21 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38 (brs, 1H), 8.23 (brs, 1H), 8.17 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)이었다.
실시예 33: 4-아미노-N-(1-((3-클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 (화합물 12)
Figure pct00144
화합물 1j를 화합물 38c로 대체한 것을 제외하고는 실시예 13의 단계 3과 동일한 방법에 따라 제조를 수행하였다. 조생성물을 C18 컬럼의 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/수중 0.05% 암모늄 바이카르보네이트=62/38)를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 12 (10 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 445.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.39 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)이었다.
실시예 34: 4-아미노-N-(1-((2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 39)
Figure pct00145
단계 1: N-(2-플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 39b)의 제조
화합물 39a (89.8 mg, 808.5 μmol), 1h (150.0 mg, 673.8 μmol) 및 TFA (76.8 mg, 673.8 μmol)를 이소프로판올 (5.0 mL)에 첨가하였고, 반응물을 100℃로 가온하고 및 16시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 트리에틸아민으로 염기성 pH로 조정하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 39b (195.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 298.1 [M+H]+.
단계 2: N 1 -(2-플루오로페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 39c)의 제조
화합물 39b (100.0 mg, 336.4 μmol)를 에탄올 (3.0 mL) 및 물 (1.0 mL)에 첨가한 후, 철 분말 (93.9 mg, 1680.0 μmol) 및 암모늄 클로라이드 (18.0 mg, 336.4 μmol)를 순차적으로 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응물을 80℃로 가온하였고 및 2시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였고, 여과물을 농축하여 화합물 39c (85.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 268.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(1-((2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 39d)의 제조
화합물 39c (20.0 mg, 74.8 μmol) 및 1f (38.1 mg, 112.2 μmol)를 피리딘 (2.0 mL)에 용해시켰고, T3P (1 mL, DMF 중 50%)를 적가하였고, 및 첨가 후, 반응이 25℃에서 3시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였고 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 3회 세척하였고, 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과한 후 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3/2)로 분리 및 정제하여, 화합물 39d (35.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 589.2 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 39)의 제조
화합물 39d (35.0 mg, 59.5 μmol)를 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)에 첨가하고, 및 반응이 80℃에서 2시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 디클로로메탄으로 추출하였고, 농축시켜 조생성물을 얻었고, 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 39 (5.3 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 439.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O) δ 8.67 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.3Hz, J =1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.32 - 7.17 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)이었다.
실시예 35: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 41)
Figure pct00146
단계 1: 4-클로로-2-플루오로아닐린 (화합물 41b)의 제조
화합물 41a (1000.0 mg, 5700.0 μmol)를 에탄올 (12.0 mL) 및 물 (4.0 mL)에 용해시킨 후, 철 분말 (1590.0 mg, 28480.0 μmol) 및 암모늄 클로라이드 (304.7 mg, 5700.0 μmol)를 순차적으로 첨가하였고, 및 반응물을 80℃로 가온하였고 및 2시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였고, 여과물을 농축하여 화합물 41b (800.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 146.1 [M+H]+.
단계 2: N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 41c)의 제조
화합물 1h (200.0 mg, 898.4 μmol), 41b (156.9 mg, 1080.0 μmol) 및 TFA (102.4 mg, 898.4 μmol)를 이소프로판올 (5.0 mL)에 첨가하였고, 및 반응물을 100℃로 가온하고 및 16시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 트리에틸아민으로 염기성 pH로 조정하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 41c (240.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 332.0 [M+H]+.
단계 3: N 1 -(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 41d)의 제조
화합물 41c (100.0 mg, 301.5 μmol)를 에탄올 (3.0 mL) 및 물 (1.0 mL)에 첨가한 후, 철 분말 (84.2 mg, 1510.0 μmol) 및 암모늄 클로라이드 (16.1 mg, 301.5 μmol)를 순차적으로 첨가하고, 및 반응물을 80℃로 가온하였고 및 2시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였고, 여과물을 농축시켜 건조해, 화합물 41d (85.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 302.1 [M+H]+.
단계 4: N-(1-((4-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 41e)의 제조
화합물 41d (20.0 mg, 66.3 μmol) 및 1f (33.7 mg, 99.4 μmol)를 피리딘 (2.0 mL)에 용해시켰고, T3P (1 mL, DMF 중 50%)를 적가하였고, 및 첨가 후, 반응이 25℃에서 3시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였고 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 3회 세척하였고, 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과한 후 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3/2)로 분리 및 정제하여, 화합물 41e (20.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 623.2 [M+H]+.
단계 5: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 41)의 제조
화합물 41e (20.0 mg, 32.1 μmol)를 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)에 첨가하고, 및 반응이 80℃에서 2시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다, 유기상을 농축시켜 조생성물을 얻었고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 41 (4.4 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 473.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.19 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.44 - 8.14 (m, 3H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.57 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)이었다.
실시예 36: 4-아미노-N-(1-((2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 (화합물 44)
Figure pct00147
화합물 30c (20 mg, 111.65 μmol) 및 39c (29.84 mg, 111.65 μmol)를 피리딘 (3 mL)에 용해시킨 후, T3P (2 mL, DMF 중 50%)를 첨가하였고, 및 반응물을 25°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 피리딘을 회전 증발시켜 제거하고, 반응 용액을 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액을 적가하여 pH를 약 8로 조정하고, EA로 추출하였고, 물 및 포화 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 Prep-TLC(MeOH/DCM=1/15)를 통해 분리 및 정제하여, 조생성물을 얻은 후, 이를 Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 44 (3 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 429.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.37 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.38 (d, J = 10.0Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)이었다.
실시예 37: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 (화합물 43)
Figure pct00148
단계 1: 6-메틸-5-니트로-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이소퀴놀린-1-아민 (화합물 43b)의 제조
화합물 43a (731.1 mg, 4.45 mmol), 1h (200.0 mg, 889.4 μmol)를 5시간 동안 깔끔한 상태에서 130℃로 가온하였다. 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=4/1)를 분리 및 정제하여, 화합물 43b (120.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 348.1 [M+H]+.
단계 2: 6-메틸-N 1 -(3-(트리플루오로메틸)페닐)이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 43c)의 제조
화합물 43b (120.0 mg, 345.5 μmol), 환원된 철 분말 (59.1 mg, 1.04 mmol), 암모늄 클로라이드 (37.7 mg, 691.1 μmol)를 에탄올 (24.0 mL) 및 물 (8.0 mL)의 혼합 용액에 첨가하였고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 및 반응물을 80℃로 가온하였고 및 3시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 흡인 여과하여 고체를 제거하였고, 여과물을 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=4/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 43c (90.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 318.1 [M+H]+.
단계 3: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 (화합물 43)의 제조
화합물 43c (26.6 mg, 83.7 μmol), 30c (15.0 mg, 83.7 μmol)를 피리딘 (5.0 mL)에 용해시킨 후, T3P (159.9 mg, 251.2 μmol)를 첨가하였고, 첨가 후 반응이 25℃에서 16시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 농축시켜 피리딘을 제거하였고, 에틸 아세테이트에 용해시켰고, 알칼리화를 위해 포화 나트륨 바이카르보네이트를 첨가하였고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 및 흡인 여과하였다. 여과물을 농축한 후, Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여 화합물 43 (3.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 479.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.41 (s, 1H), 9.67 (br, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)이었다.
실시예 38: 4-아미노-N-(1-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 36)
Figure pct00149
단계 1: 5-브로모-N,N-디메틸피리딘-2-아민 (화합물 36b)의 제조
화합물 36a (650 mg, 3.38 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (550.86 mg, 6.76 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (1.4 g, 10.13 mmol)를 DMF (10.0 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 12시간 동안 90℃에서 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응물에 물 200ml를 첨가하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 분리 및 정제하여 (DCM/MeOH=10/1), 화합물 36b (512 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 201.0 [M+H]+.
단계 2: 1-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소퀴놀린-5-아민 (화합물 36c)의 제조
화합물 36b (280.8 mg, 1.40 mmol), 31e (200 mg, 698.30 mmol), 팔라듐 트리플루오로아세테이트 (23.21 mg, 69.83 μmol), 트리시클로헥실포스판 (39.16 mg, 139.66 μmol) 및 세슘 카보네이트 (455.04 mg, 1.40 mmol)를 톨루엔 (10.0 mL)에 첨가하였고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 및 반응이 120℃에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 규조토를 통해 여과하였고, 물 200ml를 첨가하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 나트륨 바이카르보네이트 포화 용액으로 세척하였다, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 36c (121 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 293.2 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(1-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 36d)의 제조
화합물 36c (150 mg, 513.04 μmol) 및 2d (212.63 mg, 615.54 μmol)를 피리딘 (10.0 mL)에 첨가한 후, T3P (489.71 mg, 1.54 mmol)를 첨가하였고, 및 반응이 25℃에서 3시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응물에 물 50ml를 첨가하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 (DCM/MeOH=20/1), 화합물 36d (180 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 620.1 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 36)의 제조
화합물 36d (180 mg, 290.45 μmol)를 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 12시간 동안 80℃에서 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 36 (120 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 470.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.62 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.42 (s, 3H)이었다.
실시예 39: 4-아미노-N-(1-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)(히드록시)메틸)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 37)
Figure pct00150
단계 1: 4-아미노-N-(1-(6-(디메틸아미노)니코티노일)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 37a)의 제조
화합물 36 (50 mg, 106.48 μmol) 및 NBS (3.79 mg, 21.30 μmol)를 DMSO (3.0 mL)에 용해시켰고, 및 반응이 80℃에서 2시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, Prep-HPLC로 직접 분리 및 정제하여, 화합물 37a (26 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 484.1 [M+H]+.
단계 2: 4-아미노-N-(1-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)(히드록시)메틸)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 37)의 제조
화합물 37a (50 mg, 106.48 μmol)를 메탄올 (3.0 mL)에 용해시킨 후, 수소화붕소나트륨 (7.82 mg, 206.81 μmol)을 0℃에서 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응이 25℃에서 12시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 37 (26 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 486.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.62 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.40 (s, 3H)이었다.
실시예 40: 4-아미노-N-(1-(4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 42)
Figure pct00151
단계 1: 2-(5-브로모-2-클로로페닐)-1,3-디옥솔란 (화합물 42b)의 제조
화합물 42a (2 g, 9.11 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (2.83 g, 45.57 mmol)을 톨루엔 (22 mL)에 첨가한 후, p-톨루엔술폰산 (156.93 mg, 911.32 mmol)을 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응물을 128℃로 가열하였고, 및 물을 분리하면서 16시간 동안 환류 하에서 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응물에 물 200ml를 첨가하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 42b (1.5 g)를 얻었다.
단계 2: 1-(4-클로로-3-(1,3-디옥솔란-2-일)벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-아민 (화합물 42c)의 제조
화합물 42b (607.74 mg, 2.30 mmol), 31e (300 mg, 1.15 mmol), 팔라듐 트리플루오로아세테이트 (38.3 mg, 115.22 μmol), 트리시클로헥실포스판 (64.62 mg, 230.44 μmol) 및 세슘 카보네이트 (750.51 mg, 2.30 mmol)를 톨루엔 (10.0 mL)에 첨가하였고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 및 반응이 120°C에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 규조토를 통해 여과하였고, 물 200ml를 첨가하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 나트륨 바이카르보네이트 포화 용액으로 세척하였다, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 42c (245 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 355.1 [M+H]+.
단계 3: 4-아미노-N-(1-(4-클로로-3-(1,3-디옥솔란-2-일)벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 42e)의 제조
화합물 42c (100 mg, 281.83 μmol) 및 42d (95.86 mg, 310.01 μmol)를 피리딘(2.0mL)에 첨가한 후, T3P (269.01 mg, 845.48 μmol)를 첨가하였고, 및 반응이 25°C에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응물에 물 100ml를 첨가하였고, 침전 고체를 여과 및 수집하여, 화합물 42e (125 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 533.1 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-(4-클로로-3-포르밀벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 42f)의 제조
화합물 42e (180 mg, 290.45 μmol)를 THF (3.0 mL) 및 물 (1.00 mL)에 첨가한 후, 농축된 염산 (12M, 0.5 mL)을 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응이 실온에서 12시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 42f (30 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 488.2 [M+H]+.
단계 5: 4-아미노-N-(1-(4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)벤질)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 42)의 제조
DIPEA (16.42 mg, 127.06 μmol)를 에탄올(3,00 mL) 중의 디메틸아민 히드로클로라이드 (10.36 mg, 127.06 μmol) 용액 및 티타늄 테트라이소프로판올레이트 (36.11 mg, 127.06 μmol)에 첨가한 후, 42f (31 mg, 63.53 μmol)를 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응이 실온에서 12시간 동안 진행되게 하였다. 그 후, NaBH4 (3.61 mg, 95.29 μmol)를 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응물을 실온에서 1시간 동안 연속 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)를 통해 대략적으로 정제한 후, Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 42 (3.75 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 517.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.62 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 6H)이었다.
실시예 41: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-메틸퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 45)의 제조
Figure pct00152
단계 1: 8-브로모-6-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 45b)
화합물 45a (1 g, 4.35 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (1.41 g, 13.56 mmol)를 무수 에탄올 (10 mL)에 용해시켰고, 및 반응물을 85°C에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 흡인 여과하고, 에탄올로 세척하고, 및 여과 케이크를 건조하여 화합물 45b (800 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 238.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (화합물 45c)의 제조
45b (900 mg, 3.76 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (153.72 mg, 188.23 μmol), 메탄올 (15 mL) 및 TEA (1.90 g, 18.82 mmol, 2.62 mL)를 반응 케틀에 순차적으로 첨가하였고, CO를 1.5 MPa로 펌핑하기 전에 질소 퍼지를 수행한 후, 반응물을 120°C로 가열하고, 5시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 농축하고, 흡인 여과하고, 및 여과 케이크를 건조하여 화합물 45c (800 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 218.9 [M+H]+.
단계 3: 6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복시산 (화합물 45d)의 제조
화합물 45c (800 mg, 3.67 mmol)를 THF (10 mL) 및 메탄올 (5 mL)에 용해시켰고, 물(5mL) 중 NaOH (439.95 mg, 11.00 mmol) 용액을 첨가하였고, 및 반응물을 16시간 동안 25°C로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 감압 하에서 증발시켜 유기 용매를 제거하고, 물을 첨가하여 희석하고, 상기 용액을 2M 희석된 염산으로 pH를 약 5로 조정하고, 침전된 고체를 흡인 여과하고, 및 건조된 화합물 45d (710 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 205.0 [M+H]+.
단계 4: N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 45e)의 제조
화합물 45d (67.67 mg, 331.41 μmol) 및 1j (100 mg, 331.41 μmol)를 피리딘 (4 mL)에 용해시킨 후, T3P (2 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 반응물을 16시간 동안 25°C로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응물에 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액을 적가하여 퀀칭하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=90:10)로 정제하여, 화합물 45e (80 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 487.9 [M+H]+.
단계 5: N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-메틸퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 45f)의 제조
화합물 45e (40 mg, 81.98 μmol) 및 PyBOP (46.93 mg, 90.18 μmol)를 DMF (4 mL)에 용해시켰고, 및 DBU (30.97 mg, 122.97 μmol)를 25°C에서 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 후, 화합물 1d (41.12 mg, 245.95 μmol)를 첨가하였고, 및 반응물을 25°C에서 유지시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물에 물을 첨가하여 희석하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 45f (36 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 637.0 [M+H]+.
단계 6: 4-아미노-N-(1-(((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-메틸퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 45)의 제조
화합물 45f (36 mg, 56.51 μmol)를 TFA (3 mL)에 용해시켰고, 및 반응물을 85°C에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액을 적가하여 pH를 약 8로 조정하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 45 (7.58 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 486.9 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.22 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.34 (s, 1H),8.21-7.95 (m, 2H),7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)이었다.
실시예 42: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 46)
Figure pct00153
단계 1: 8-브로모-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 46b)의 제조
화합물 46a (2 g, 8.55 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (3.56 g, 34.18 mmol)를 무수 에탄올 (15 mL)에 용해시키고, 반응물을 110°C로 가열하고 및 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 침전된 고체를 흡인 여과하고, 에탄올로 세정하고, 및 여과 케이크를 건조하여 화합물 46b (1.82 g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 242.9 [M+H]+.
단계 2: 메틸 6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (화합물 46c)의 제조
화합물 46b (1.82 g, 7.49 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (611.56 mg, 748.87 μmol), 메탄올 (25 mL) 및 트리에틸아민 (3.79 g, 37.44 mmol, 5.20 mL)를 순차적으로 반응 케틀에 첨가하였고, CO를 1.5 MPa로 펌핑하기 전에 질소 퍼지를 수행한 후, 및 반응물을 120°C로 가열하고, 5시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 농축하고, 흡인 여과하고, 및 여과 케이크를 건조하여 화합물 46c (800 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 222.9 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (화합물 46d)의 제조
화합물 46c (472 mg, 2.12 mmol), 1d (372.98 mg, 2.23 mmol, 335.12 μL) 및 DBU (642.09 mg, 2.55 mmol)를 DMF (10 mL)에 첨가한 후, PyBOP (1.22 g, 2.34 mmol)를 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응물을 25°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물에 물을 첨가하여 희석하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, C18 컬럼의 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴: 수중 0.05% 포름산=45:55)를 통해 정제하여, 화합물 46d (340 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 372.1 [M+H]+.
단계 4: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로퀴나졸린-8-카르복시산 (화합물 46e)의 제조
화합물 46d (111 mg, 298.90 μmol)를 물 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL)에 첨가하고, 나트륨 히드록사이드 (35.87 mg, 896.70 μmol)를 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응물을 16시간 동안 25°C로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 감압 하에서 증발시켜 유기 용매를 제거하고, 물을 첨가하여 희석하고, 및 2M 희석된 염산으로 pH를 약 5로 조정하였다. 침전된 고체를 흡인 여과하고, 및 진공 건조하여 화합물 46e (90 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 358.0 [M+H]+.
단계 5: N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 46f)의 제조
화합물 46e (93 mg, 260.26 μmol), 1j (78.53 mg, 260.26 μmol)피리딘 (4 mL)에 용해시킨 후, T3P (2 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응물을 16시간 동안 25°C로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축시켜 건조하였고, 반응물에 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액을 적가하여 퀀칭하였고, EA로 추출하였고, 물 및 포화 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 46f (100mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 640.9 [M+H]+.
단계 6: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 46)의 제조
화합물 46f (100 mg, 155.99 μmol)를 TFA(4mL)에 용해시켰고, 및 90°C에서 3시간 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액으로 pH를 약 8로 조정하였고, 및 EA로 2회 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 46 (2.09mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 490.9 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.11 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45-8.37 (m, 2H), 8.37 - 8.29 (m, 3H), 7.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)이었다.
실시예 43: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-모르폴리노퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 53)
Figure pct00154
단계 1: 2-아미노-5-아이오도이소프탈산 (화합물 53b)의 제조
화합물 53a (5000.00 mg, 27.33 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)에 용해시켰고, N-아이오도숙신이미드 (6900.00 mg, 30.06 mmol)를 첨가하였고, 및 반응물을 100℃로 가열하고 및 16시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 냉수에 붓고, 침전된 노란색 고체를 흡인 여과하고, 여과 케이크를 냉수로 2회 세척하고, 및 진공 건조하여 화합물 53b (8300 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 307.9 [M+H]+.
단계 2: 6-아이오도-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복시산 (화합물 53c)의 제조
화합물 53b (9000.00 mg, 29.31 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (9340.00 mg, 87.94 mmol)를 싱글넥 플라스크에 첨가하고, 및 반응물을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 그 후, 포름아미드 (1600.00 mg, 35.17 mmol)를 첨가하였고, 및 반응물을 170℃로 가열하고 및 1.5시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 냉수 첨가 후 연속 교반하고, 고체를 흡인 여과하고, 여과 케이크를 물로 세정한 뒤, 진공 건조하여 화합물 53c (8800 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 317.0 [M+H]+.
단계 3: 메틸 6-아이오도-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (화합물 53d)의 제조
화합물 53c (8800.00 mg, 27.84 mmol)를 메탄올 (100 mL)에 첨가하고, 농축된 황산 (5570 mg, 55.69 μmol, 3.03 mL)을 냉욕조 냉각 하에서 적가하였고, 및 적가한 후, 반응 용액을 80℃로 가열하였고 및 20시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카르보네이트 수용액을 첨가하고, 물을 첨가하여 희석하고, 침전된 고체를 흡인 여과하고, 여과 케이크를 물로 세정한 뒤, 진공 건조하여 화합물 53d (9300 mg, 순도 85%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 331.1 [M+H]+.
단계 4: 메틸 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-아이오도퀴나졸린-8-카르복실레이트 (화합물 53e)의 제조
화합물 53d (9300.00 mg, 23.95 mmol, 순도 85%) 및 PyBOP (13990 mg, 26.34 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL)에 용해시킨 후, DBU (6700 mg, 26.34 mmol)를 실온에서 첨가하였고, 및 반응물을 10분 동안 교반하였다. 그 후, 2,4-디메톡시벤질아민 (6130 mg, 35.92 mmol)을 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응이 25℃에서 1시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 냉수에 첨가하였고, 침전된 고체를 흡인 여과하고, 여과 케이크를 물로 세정한 뒤, 진공 건조하여 화합물 53e (11000 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 480.0 [M+H]+.
단계 5: 메틸 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-모르폴리노퀴나졸린-8-카르복실레이트 (화합물 53f)의 제조
화합물 53e (220 mg, 459.03 μmol), 모르폴린 (47.99 mg, 550.84 μmol), Pd2(dba)3 (42.03 mg, 45.90 μmol), RuPhos (42.84 mg, 91.81 μmol) 및 Cs2CO3 (448.69 mg, 1.38 mmol)를 DMF (3 mL)에 용해시키고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 및 반응이 100℃에서 5시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 냉욕조 냉각 하에서 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 물 100ml를 첨가하여 희석하고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과한 후 농축하고, 및 조생성물을 C18 역상 컬럼(아세토니트릴:수중 0.05% 포름산 =32:68)으로 정제하여, 화합물 53f (180 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 439.1 [M+H]+.
단계 6: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-모르폴리노퀴나졸린-8-카르복시산 (화합물 53g)의 제조
화합물 53f (60 mg, 136.84 μmol)를 THF (3 mL) 및 H2O (1 mL)에 용해시켰고, 나트륨 히드록사이드(16.42 mg, 410.51 μmol)를 첨가하였고, 및 반응이 25℃에서 3시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 C18 역상 컬럼으로 정제하여(아세토니트릴:수중 0.05% 포름산 =31:69), 화합물 53g (35 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 425.0 [M+H]+.
단계 7: N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-모르폴리노퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 53h)의 제조
화합물 53g (30 mg, 70.68 μmol) 및 1j (21.33 mg, 70.68 μmol)를 피리딘 (2 mL)에 용해시키고, 1-프로필포스폰산 무수물 (0.14 mL, EA 중 50% 용액)을 적가하였고, 및 반응이 25℃에서 1시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물에 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액 (5 mL)을 첨가하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20/1)로 정제하여, 화합물 53h (30.00 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 707.9 [M+H]+.
단계 8: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-모르폴리노퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 53)의 제조
화합물 53h (30.00 mg, 42.36 μmol)를 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해시켰고, 및 반응물을 90℃로 가온하고 및 반응을 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거한 후, 잔류물을 C18 컬럼의 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴:수중 0.05% 포름산=35:65)를 통해 정제하여, 화합물 53 (18.00 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 558.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.35 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22-7.93 (m, 2H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 4H), 3.33-3.28 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)이었다.
실시예 44: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 54)
Figure pct00155
단계 1: 메틸 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-8-카르복실레이트 (화합물 54a)의 제조
화합물 53e (250.00 mg, 521.63 μmol) 및 N-메틸피페라진 (156.74 mg, 1.56 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)에 용해시켰고, 그 후 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (23.89 mg, 26.09 μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐 (24.34 mg, 52.16 μmol) 및 세슘 카보네이트 (339.91 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 질소의 보호 하에서 140℃로 가온하였고 및 2시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 및 물로 3회 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 /메탄올 =19/1)로 정제하여, 화합물 54a (43 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 452.0 [M+H]+.
단계 2: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-8-카르복시산 (화합물 54b)의 제조
화합물 54a (43 mg, 95.23 μmol)를 THF (3 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합 용매에 용해시켰고, 리튬 히드록사이드 모노히드레이트 (5.99 mg, 142.85 μmol)를 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응을 25°C에서 16시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하여 화합물 54b (41 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 438.0 [M+H]+.
단계 3: N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 54c)의 제조
화합물 1f를 화합물 54b로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7의 화합물 1k의 제조 방법에 따라 화합물 54c (25 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 721.0 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 54)의 제조
화합물 1k를 화합물 54c로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 8의 화합물 1의 제조 방법에 따라 화합물 54 (17 mg)를 제조하였다.
MS m/z (ESI): 571.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.36 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (brs, 2H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 8H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)이었다.
실시예 45: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 (화합물 55)
Figure pct00156
화합물 41d (32.9 mg, 108.9 μmol) 및 30c (15 mg, 83.7 μmol)를 피리딘 (2.0 mL)에 용해시켰고, T3P (3 mL, DMF 중 50%)를 적가하였고, 및 첨가 후, 반응이 25℃에서 14시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였고 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 3회 세척하였고, 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과한 후 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 55의 트리플루오로아세테이트 염 (3.3 mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 463.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.42 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 - 7.59 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.4Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)이었다.
실시예 46: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 (화합물 56)
Figure pct00157
단계 1: N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 56b)의 제조
화합물 56a (128.7 mg, 800.4 μmol) 및 1h (150.0 mg, 667.0 μmol)를 이소프로판올 (5 mL)에 용해시킨 후, TFA (93.1 mg, 800.4 μmol)를 첨가하였고, 반응물을 99℃로 가온하고 및 반응을 18시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 직접 농축하여 화합물 56b (200.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 344.1 [M+H]+.
단계 2: N 1 -(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 56c)의 제조
화합물 56b (200.0 mg, 581.8 μmol), 환원된 철 분말 (82.1 mg, 1.45 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (157.2 mg, 2.91 mmol)를 에탄올 (20.0 mL) 및 물 (5.0 mL)의 혼합 용액에 첨가하였고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 및 반응물을 80℃로 가온하였고 및 2시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 흡인 여과하여 고체를 제거하였고, 여과물을 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 (DCM/MeOH=19/1), 화합물 56c (150.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 314.0 [M+H]+.
단계 3: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 (화합물 56)의 제조
화합물 56c (26.3 mg, 83.7 μmol) 및 30c (15.0 mg, 83.7 μmol)를 피리딘 (5.0 mL)에 용해시킨 후, T3P (159.9 mg, 251.2 μmol)를 첨가하였고, 및 첨가 후 반응이 25℃에서 16시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 농축시켜 피리딘을 제거하였고, Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여 화합물 56 (15.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 475.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.37 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)이었다.
실시예 47: 4-아미노-N-(1-((4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 57)
Figure pct00158
단계 1: N-(4-메톡시페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 57b)의 제조
화합물 57a (132.76 mg, 1.08 mmol) 및 1h (200 mg, 898.36 μmol)를 이소프로판올 (5 mL)에 용해시켰고, TFA (122.92 mg, 1.08 mmol, 80.08 μL)를 첨가한 후 반응물을 100°C로 가열하고 및 18시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 고체를 흡인 여과하고, 이소프로판올로 세척하고, 감압 하에서 건조하여 화합물 57b (270 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 310.1 [M+H]+.
단계 2: N 1 -(4-메톡시페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 57c)의 제조
57b (220 mg, 711.24 μmol), 철 분말 (198.61 mg, 3.56 mmol) 및 NH4Cl (114.13 mg, 2.13 mmol)를 메탄올 (12 mL) 및 물 (3 mL)에 첨가하였고, 및 90°C에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 및 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=85/15)로 정제하여, 화합물 57c (150 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 280.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(1-((4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 57d)의 제조
화합물 57c (24.69 mg, 88.41 μmol) 및 1f (30 mg, 88.41 μmol)를 피리딘 (2 mL)에 용해시킨 후, T3P (0.5 mL, DMF 중 50%)를 첨가하였고, 첨가 후, 반응물을 16시간 동안 25°C로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 감압 하에서 증발시켜 피리딘을 제거하였고, 반응물에 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액을 적가하여 퀀칭하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 57d (30 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 601.0 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 57)의 제조
화합물 57d (30 mg, 49.94 μmol)를 TFA(4mL)에 용해시켰고, 및 80°C에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액을 첨가하여 pH를 약 8로 조정하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 57 (6 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 451.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.17 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (br, 1H), 8.23 (br, 1H), 7.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)이었다.
실시예 48: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 (화합물 58)
Figure pct00159
단계 1: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 58b)의 제조
화합물 1h (400.00 mg, 1.80 mmol), 58a (313.84 mg, 2.16 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (30.94 mg, 179.67 μmol)을 이소프로판올 (20 mL)에 용해시켰고, 반응물을 90℃로 가열하고 및 18시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 침전된 고체를 흡인 여과하고, 여과 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르로 세정하고, 및 건조하여 화합물 58b (550 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 332.0 [M+H]+.
단계 2: N 1 -(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 58c)의 제조
화합물 57b를 화합물 58b로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 47의 단계 2의 화합물 57c의 제조 방법에 따라 화합물 58c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 301.9 [M+H]+.
단계 3: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 (화합물 58)의 제조
화합물 56c를 화합물 58c로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46의 단계 3의 화합물 56의 제조 방법에 따라 화합물 58 (104 mg)을 제조하였다. MS m/z (ESI): 462.9 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.8, 2H), 7.61 (d, J = 7.2, 1H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.51(s, 3H)이었다.
실시예 49: 4-아미노-N-(1-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 59)
Figure pct00160
단계 1: N,N-디메틸-5-니트로피리딘-2-아민 (화합물 59b)의 제조
화합물 59a (720 mg, 4.54 mmol) 및 디메틸아민 (555.49 mg, 6.81 mmol)을 DMF (3 mL)에 용해시켰고, 칼륨 카보네이트 (2.51 g, 18.17 mmol)를 첨가하였고, 및 반응이 100℃에서 12시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과 및 수집하여, 화합물 59b (530 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 168.1 [M+H]+.
단계 2: N 2 ,N 2 -디메틸피리딘-2,5-디아민 (화합물 59c)의 제조
화합물 59b (600 mg, 3.59 mmol)를 MeOH (5 mL)에 용해시켰고, 탄소상 팔라듐 (60 mg, 10% 질량 함량)을 첨가하였고, 질소 퍼지를 3회 수행한 후, 수소 퍼지를 3회 수행하였다. 수소 하에서 반응이 실온에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 건조해, 화합물 59c (466 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 138.2 [M+H]+.
단계 3: N 2 ,N 2 -디메틸-N 5 -(6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-일)피리딘-2,5-디아민 (화합물 59d)의 제조
화합물 59c (400 mg, 2.92 mmol) 및 1h (540.95 mg, 2.43 mmol)를 이소프로판올 (15 mL)에 용해시켰고, TFA (332.46 mg, 2.92 mmol)를 첨가하였고, 및 반응이 100℃에서 12시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축시켜 건조하였고, 조생성물을 DMF를 첨가하여 용해시킨 후, 물 100ml를 적가하였고, 침전 고체를 여과 및 수집하여, 화합물 59d (732 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 324.2 [M+H]+.
단계 4: N 1 -(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 59e)의 제조
화합물 59d (600 mg, 1.86 mmol)를 MeOH (5 mL)에 용해시켰고, 탄소상 팔라듐(60 mg, 10% 질량 함량)을 첨가하였고, 질소 퍼지를 3회 수행한 후, 수소 퍼지를 3회 수행하였다. 수소 하에서 반응이 실온에서 12시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 건조해, 화합물 59e (365.00 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 294.1 [M+H]+.
단계 5: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(1-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 59f)의 제조
화합물 59e (31.12 mg, 106.09 μmol) 및 1f (30 mg, 88.41 μmol)를 피리딘 (3 mL)에 용해시켰고, 1-프로필포스폰산 무수물 (0.17 mL, EA 중 50% 용액)을 적가하였고, 및 반응이 25℃에서 1시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여, 화합물 59f (25.00 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 615.2 [M+H]+.
단계 6: 4-아미노-N-(1-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 59)의 제조
화합물 59f (24.00 mg, 39.04 μmol)를 트리플루오로아세트산 (3 mL)에 용해시켰고, 및 반응물을 80℃로 가온하였고 및 2시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거한 후, 잔류물을 Prep-HPLC를 통해 정제하여, 화합물 59 (13.00 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 465.2 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.46-8.34 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.42 (s, 3H)이었다.
실시예 50: 4-아미노-N-(1-((2-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 60)
Figure pct00161
단계 1: N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 60b)의 제조
화합물 1h (150 mg, 673.77 μmol) 및 60a (114 mg, 808.53 μmol)를 이소프로판올(6mL)에 첨가하였고, TFA (92 mg, 808.53 μmol)를 적가하였고, 및 적가한 후, 반응물을 90°C로 가온하였고 및 18시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 침전된 고체를 흡인 여과하고, 여과 케이크를 이소프로판올로 세정하고, 및 감압 하에서 건조하여 화합물 60b (200 mg). ESI-MS (m/z): 328.1 [M+H]+.
단계 2: N 1 -(2-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 60c)의 제조
60b (200 mg, 611.04 μmol), 에탄올 (8 mL) 및 물 (1 mL)을 반응 플라스크에 첨가한 후, 철 분말 (170 mg, 3.06 mmol) 및 농축된 염산 (12 M, 763.80 μL)을 첨가하고, 및 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축하고, 물을 첨가하여 희석한 뒤, EA로 3회 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 60c (190 mg). ESI-MS (m/z): 298.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(1-((2-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 60d)의 제조
화합물 1f (25 mg, 73.67 μmol), 60c (22 mg, 73.67 μmol) 및 피리딘 (3 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 및 T3P (2 mL, EA 중 50% 용액)의 첨가 전 교반하여 용해시키고, 및 실온에서 밤새 질소의 보호 하에서 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 회전 증발시켜 건조시켰고 물을 첨가하여 희석하고, NaHCO3 포화 용액으로 pH를 7-8로 조정한 후, EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 조생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=97:3)로 정제하여, 화합물 60c (30 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 619.3 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((2-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 60)의 제조
화합물 60d (30 mg, 48.49 μmol)를 TFA (3 mL)에 용해시켰고, 및 질소의 보호 하에서 반응이 70°C에서 2시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, TFA를 회전 증발시켜 건조하고, 물을 첨가하여 잔류물을 희석하였고, NaHCO3 포화 용액으로 pH를 7-8로 조정한 후, EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에서 농축시켜 조생성물을 얻었고, 조생성물을 Prep-HPLC로 정제하여, 화합물 60 (6 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 469.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.45 - 8.30 (m, 2H), 8.23 (br, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)이었다.
실시예 51: 4-아미노-N-(1-((2-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 (화합물 61)의 제조
Figure pct00162
화합물 30c (25 mg, 111.65 μmol), 60c (33 mg, 111.65 μmol) 및 피리딘 (2 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 및 T3P (1.5 mL, EA 중 50% 용액)의 첨가 전 교반하여 용해시키고, 및 실온에서 밤새 질소의 보호 하에서 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 물을 첨가하여 희석하고, NaHCO3 포화 용액으로 pH를 7-8로 조정한 후, EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 정제하여, 화합물 61 (20 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 459.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.64 (d, J = 32.8 Hz, 2H), 8.39 - 8.34 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)이었다.
실시예 52: 4-아미노-N-(1-((4-((디메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 (화합물 62)
Figure pct00163
단계 1: 1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)-N,N-디메틸메탄아민 (화합물 62b)
DIPEA (521.2 mg, 3.95 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (322.3 mg, 3.95 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로판올레이트 (1.13g, 3.95 mmol)를 에탄올 (10.0 mL)에 첨가하고 및 완전히 교반한 뒤, 화합물 62a (500 mg, 1.98 mmol)를 첨가하고, 및 반응물을 25°C에서 16시간 동안 교반하였다. NaBH4 (114.4 mg, 1.96 mmol)를 첨가한 후, 및 반응물을 1시간 동안 연속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물 2ml를 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 직접 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=19/1)를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 62b (420.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 282.0 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-((디페닐메틸렌)아미노)-2-(트리플루오로메틸)페닐-N,N-디메틸메탄아민 (화합물 62c)의 제조
화합물 62b (320.0 mg, 2.30 mmol), 벤조페논이민 (1.05 g, 5.67 mmol), Pd2(dba)3 (106.0 mg, 113.4 μmol), BINAP (142.7 mg, 226.9 μmol) 및 KO t Bu (642.9 mg, 5.67 mmol)를 톨루엔 (15.0 mL)에 첨가하였고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 및 반응이 130°C에서 5시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 직접 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=4/1)를 분리 및 정제하여, 화합물 62c (182 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 383.2 [M+H]+.
단계 3: 4-((디메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (화합물 62d)의 제조
화합물 62c (227.0 mg, 593.6 μmol)를 THF (5.0 mL)에 용해시킨 후, HCl (1 mL, 2.0 mol/L 수용액)을 첨가하였고, 및 반응이 25°C에서 2시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 직접 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=19/1)를 분리 및 정제하여, 화합물 62d (93 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 219.1 [M+H]+.
단계 4: N-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 62e)의 제조
화합물 62d (93.0 mg, 426.2 μmol), 1h (96.8 mg, 426.2 μmol)를 이소프로판올 (5.0 mL)에 용해시킨 후, TFA (49.6 mg, 426.2 μmol)를 첨가하였고, 및 반응물을 100℃로 가온하고 및 18시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 직접 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=19/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 62e (20.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 405.1 [M+H]+.
단계 5: N 1 -(4-((디메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 62f)의 제조
화합물 62e (20.0 mg, 49.5 μmol), 환원된 철 분말 (8.5 mg, 148.4 μmol) 및 암모늄 클로라이드 (13.5 mg, 247.3 μmol)를 에탄올 (6.0 mL) 및 물 (2.0 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 및 반응물을 80℃로 가온하였고 및 반응을 3시간 동안 진행되게 하고. 반응이 완료된 후, 혼합물을 흡인 여과하여 고체를 제거하였고, 여과물을 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=4/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 62f (16.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 375.2 [M+H]+.
단계 6: 4-아미노-N-(1-((4-((디메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 (화합물 62)의 제조
화합물 62f (16.0 mg, 42.7 μmol) 및 30c (7.7 mg, 42.7 μmol)를 피리딘 (5.0 mL)에 용해시켰고, T3P (0.16 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 첨가 후 반응이 25℃에서 16시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축하여 제거하였고, 및 잔류물을 Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여 화합물 62 (5.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 536.3 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 2H), 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.19 (s, 6H)이었다.
실시예 53: N-(1-((4-아세틸페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 63)
Figure pct00164
단계 1: 1-(4-((6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-일)아미노)페닐)에탄-1-온 (화합물 63b)의 제조
화합물 63a (145.71 mg, 1.08 mmol), 1h (200 mg, 898.36 μmol)를 이소프로판올 (5 mL)에 용해시켰고, TFA (122.92 mg, 1.08 mmol, 80.08 μL)를 첨가하였고, 및 반응물을 100°C에서 18시간 동안 밀봉된 관에서 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 흡인 여과하고, 이소프로판올로 세정하고, 여과 케이크를 수집하고 감압 하에서 건조하여 화합물 63b (200 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 322.2 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-((5-아미노-6-메틸이소퀴놀린-1-일)아미노)페닐)에탄-1-온 (화합물 63c)의 제조
화합물 63b (200 mg, 622.41 μmol), 철 분말 (173.81 mg, 3.11 mmol) 및 NH4Cl (99.88 mg, 1.87 mmol)를 물 (4 mL) 및 메탄올 (16 mL)에 첨가하고, 및 반응물을 90°C에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 직접 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=92:8)로 정제하여, 화합물 63c (150 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 292.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1-((4-아세틸페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 63d)의 제조
화합물 1f (30 mg, 88.41 μmol) 및 63c (25.76 mg, 88.41 μmol)를 피리딘 (2 mL)에 용해시킨 후, T3P (0.5 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 반응물을 16시간 동안 25°C로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용매를 농축시켜 제거하였고, 반응물에 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액을 적가하여 퀀칭하였고, EA로 추출하였고, 물 및 포화 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 63d (50 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 613.0 [M+H]+.
단계 4: N-(1-((4-아세틸페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 63)의 제조
화합물 63d (24.78 mg, 40.45 μmol)를 TFA(4mL)에 용해시켰고, 및 80°C에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축하여 제거하였고, 잔류물을 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액으로 pH를 약 8로 조정하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 63 (10mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 463.2 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 13.23 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36 (br, 1H), 8.24 (br, 1H), 8.14-8.02 (m, 3H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)이었다.
실시예 54: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 64)
Figure pct00165
단계 1: 1-(2-클로로-5-니트로페닐)-N,N-디메틸메탄아민 (화합물 64b)의 제조
디메틸아민 히드로클로라이드 (1.32 g, 16.17 mmol) 및 트리에틸아민 (1.64 g, 16.17 mmol, 2.25 mL)을 THF (20 mL)에 첨가한 후, 64a (2 g, 10.78 mmol)를 첨가한 후, 냉욕조 냉각 하에서 NaBH(OAc)3 (3.43 g, 16.17 mmol)를 배치로 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온으로 자연 가온하였고, 및 반응이 16시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 물을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 64b (1.47g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 215.0 [M+H]+.
단계 2: 4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)아닐린 (화합물 64c)의 제조
화합물 64b (470 mg, 2.19 mmol), 철 분말 (611.45 mg, 10.95 mmol), 농축된 HCl (0.1 mL, 12N)을 에탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL)에 첨가하였고, 및 반응물을 90°C에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축하여 제거하였고, 및 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=88:12)로 정제하여, 화합물 64c (150 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 185.1 [M+H]+.
단계 3: N-(4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 64d)의 제조
화합물 64c (150 mg, 812.28 μmol) 및 1h (180.84 mg, 812.28 μmol)를 이소프로판올 (8 mL)에 용해시킨 후, TFA (111.14 mg, 974.74 μmol, 72.40 μL)를 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응물을 100°C에서 밀봉된 관에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하여 화합물 64d (301mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 371.1 [M+H]+.
단계 4: N 1 -(4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 64e)의 제조
화합물 64d (150 mg, 404.50 μmol), 철 분말 (112.96 mg, 2.02 mmol) 및 NH4Cl (64.91 mg, 1.21 mmol)을 물 (2 mL) 및 메탄올 (8 mL)에 첨가하였고, 및 반응물을 90°C에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(DCM:MeOH=85:15), 화합물 64e (60 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 341.1 [M+H]+.
단계 5: N-(1-((4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 64f)의 제조
화합물 64e (30.13 mg, 88.41 μmol) 및 1f (30 mg, 88.41 μmol)를 피리딘 (2 mL)에 용해시킨 후, T3P (0.5 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 반응물을 16시간 동안 25°C로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응물에 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액을 적가하여 퀀칭하였고, EA로 추출하였고, 물 및 포화 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 64f (60 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 662.1 [M+H]+.
단계 6: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 64)의 제조
화합물 64f (60 mg, 90.61 μmol)를 TFA(4mL)에 용해시켰고, 및 반응물을 85°C에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, TFA를 농축시켜 건조하고, 잔류물을 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액으로 pH를 약 8로 조정하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 64 (7 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 512.2 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.20 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37 (br, 1H), 8.23 (br, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (s, 6H)이었다.
실시예 55: 4-아미노-N-(6-메틸-1-(p-톨릴아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 65)
Figure pct00166
단계 1: 6-메틸-5-니트로-N-(p-톨릴)이소퀴놀린-1-아민 (화합물 65b)의 제조
화합물 65a (86.6 mg, 808.5 μmol), 1h (150.0 mg, 673.8 μmol) 및 TFA (76.8 mg, 673.8 μmol)를 이소프로판올 (5.0 mL)에 첨가하였고, 및 반응물을 100℃로 가온하고 및 16시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 트리에틸아민으로 염기성 pH로 조정하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)로 정제하여, 화합물 65b (140.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 294.1 [M+H]+.
단계 2: 6-메틸-N 1- (p-톨릴)이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 65c)의 제조
화합물 65b (140.0 mg, 477.3 μmol)를 에탄올 (6.0 mL) 및 물 (2.0 mL)에 용해시킨 후, 철 분말 (133.3 mg, 2.4 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (25.5 mg, 477.3 μmol)를 순차적으로 첨가하였고, 및 반응물을 80℃로 가온하였고 및 2시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였고, 및 여과물을 농축하여 화합물 65c (113.6 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 264.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(6-메틸-1-(p-톨릴아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 65d)의 제조
화합물 65c (38.8 mg, 147.3 μmol) 및 1f (50.0 mg, 147.3 μmol)를 피리딘 (3.0 mL)에 용해시켰고, T3P (1 mL, DMF 중 50%)를 적가하였고, 및 첨가 후, 반응이 25℃에서 3시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 3회 세척하였고, 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과한 후 농축하여 화합물 65d (50.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 585.3 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(6-메틸-1-(p-톨릴아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 65)의 제조
화합물 65d (50.0 mg, 85.5 μmol)를 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 80℃에서 2시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과한 후 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 65 (2.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 435.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 - 8.14 (m, 2H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)이었다.
실시예 56: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)피리도[3,4-d]피리미딘-8-카르복사미드 (화합물 66)
Figure pct00167
단계 1: 메틸 4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-8-카르복실레이트 (화합물 66b)의 제조
화합물 66a (1.7 g, 9.4 mmol), TEA (9.5 g, 93.6 mmol, 13.0 mL), Pd(dppf)Cl2·DCM (764.6 mg, 936.2 μmol) 및 MeOH (20 mL)를 오토클레이브에 첨가하고, 밀봉한 후, 탄소 모노옥사이드를 1.0-1.2Mpa로 펌핑한 후, 반응물을 120℃로 가열하였고 및 5시간 동안 반응이 지속되게 하였고. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 및 직접 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여, 화합물 66b (1.82 g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 206.1 [M+H]+.
단계 2: 4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-8-카르복시산 (화합물 66c)의 제조
화합물 66b (300 mg, 1.5 mmol)를 MeOH (2 mL) 및 THF (2 mL)에 용해시켰고, 물 (2 mL) 및 NaOH (175.5 mg, 4.4 mmol)를 첨가하였고, 및 반응이 25°C에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액의 pH를 2N 염산으로 5-6으로 조정하였고, 감압 하에서 유기 용매를 증발시켜 제거하였고, 침전된 고체를 여과하고, 여과 케이크를 물로 세정하고, 및 진공 건조하여 화합물 66c (220.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 192.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-8-카르복사미드 (화합물 66d)의 제조
화합물 66c (220.0 mg,1.2 mmol) 및 1j (347.3 mg, 1.2 mmol)를 피리딘 (5.0 mL)에 용해시켰고, T3P (2 mL, DMF 중 50%)를 적가하였고, 및 첨가 후, 반응이 25℃에서 3시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였고 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 3회 세척하였고, 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과한 후 농축하여 화합물 66d (462.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 475.1 [M+H]+.
단계 4: N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-8-카르복사미드 (화합물 66e)의 제조
화합물 66d (200.0 mg, 421.6 μmol) 및 1d (140.8 mg, 842.3 μmol, 126.5 μL)를 DMF (5 mL)에 용해시킨 후, DBU (159.1 mg, 631.8 μmol, 156.2 μL)를 적가하였고, 화합물 PyBOP (263.0 mg, 505.4 μmol)를 첨가하기 전 반응물을 10분 동안 교반한 후, 및 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 물을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였고, EA로 3회 추출하였다, 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH= 10/1)로 정제하여, 화합물 66e (120.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 624.0 [M+H]+.
단계 5: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)피리도[3,4-d]피리미딘-8-카르복사미드 (화합물 66)의 제조
화합물 66e (50.0 mg, 80.1 μmol)를 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 80℃에서 6시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 66 (9.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 474.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 - 8.29 (m, 3H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 1H), 2.54 (s, 3H)이었다.
실시예 57: 4-아미노-N-(1-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 67)
Figure pct00168
단계 1: N-(2,4-디플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 67b)의 제조
화합물 59c를 화합물 67a로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 49의 단계 3의 화합물 59d의 제조 방법에 따라 화합물 67b (420.00 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 316.1 [M+H]+.
단계 2: N 1 -(2,4-디플루오로페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 67c)의 제조
화합물 59d를 화합물 67b로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 49의 단계 4의 화합물 59e의 제조 방법에 따라 화합물 67c (450.00 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 286.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 67d)의 제조
화합물 59e를 화합물 67c로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 49의 단계 5의 화합물 59f의 제조 방법에 따라 화합물 67d (41.00 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 607.1 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 67)의 제조
화합물 67d (20.00 mg, 32.97 μmol)를 트리플루오로아세트산 (3 mL)에 용해시켰고, 및 반응물을 80℃로 가온하였고 및 2시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거한 후, Prep-HPLC로 정제하였고, 화합물 67 (13.00 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 457.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.45-8.14 (m, 3H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 2.44 (s, 3H)이었다.
실시예 58: 4-아미노-N-(1-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 68)
Figure pct00169
단계 1: N-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 68b)의 제조
화합물 68a (125.0 mg, 816.0 μmol), 1h (181.7 mg, 816.0 μmol) 및 TFA (93.1 mg, 816.0 μmol)를 이소프로판올 (5.0 mL)에 첨가하였고, 및 반응물을 100℃로 가온하고 및 16시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 트리에틸아민으로 염기성 pH로 조정하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 68b (120.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 340.0 [M+H]+.
단계 2: N 1 -(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 68c)의 제조
화합물 68b (120.0 mg, 353.6 μmol)를 에탄올 (6.0 mL) 및 물 (2.0 mL)에 용해시킨 후, 철 분말 (98.8 mg, 1.8 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (18.9 mg, 353.6 μmol)를 순차적으로 첨가하였고, 및 반응물을 80℃로 가온하였고 및 2시간 동안 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 규조토를 통해 여과하고, 액체를 농축하여 화합물 68c (100.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 310.0 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(1-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 68d)의 제조
화합물 68c (50.0 mg, 161.6 μmol) 및 1f (54.9 mg, 161.6 μmol)를 피리딘 (3.0 mL)에 용해시켰고, T3P (1 mL, DMF 중 50%)를 적가하였고, 및 첨가 후, 반응이 25℃에서 3시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였고 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 3회 세척하였고, 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과한 후 농축하여 화합물 68d (53.6 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 632.0 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 68)의 제조
화합물 68d (53.6 mg, 85.0 μmol)를 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 80℃에서 2시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액을 첨가해 알칼리화하고, 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 68 (7.3 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 481.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.71 - 8.60 (m, 2H), 8.53 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.48 - 8.10 (m, 3H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 6H), 2.43 (s, 3H)이었다.
실시예 59: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)피리도[4,3-d]피리미딘-8-카르복사미드 (화합물 69)
Figure pct00170
단계 1: 8-브로모피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 69b)의 제조
화합물 69a (3000.00 mg, 13.82 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (4320.00 mg, 41.47 mmol)를 싱글넥 플라스크에 첨가하고 및 170℃로 가열하고, 포름아미드 (1.10 mL)를 적가하였고, 및 적가한 후, 반응을 170℃에서 3시간 동안 지속하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 냉수에 붓고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 흡인 여과하고, 여과 케이크를 물로 세정하고, 및 건조하여 화합물 69b (800 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 225.9 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-옥소-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카르복실레이트 (화합물 69c)의 제조
화합물 2b를 화합물 69b로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2의 단계 2의 화합물 2c의 제조 방법에 따라 화합물 69c (613 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 205.9 [M+H]+.
단계 3: 4-옥소-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카르복시산 (화합물 69d)의 제조
화합물 54a를 화합물 69c로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 44의 단계 2의 화합물 54b의 제조 방법에 따라 화합물 69d (390 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 191.9 [M+H]+.
단계 4: N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-옥소-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카르복사미드 (화합물 69e)의 제조
화합물 1f를 화합물 69d로 대체하고, 반응 온도를 80℃로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 7의 화합물 1k의 제조 방법에 따라 화합물 69e (320 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 474.9 [M+H]+.
단계 5: N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-8-카르복사미드 (화합물 69f)의 제조
화합물 45e를 화합물 69e로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 41의 단계 5의 화합물 45f의 제조 방법에 따라 화합물 69f (17 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 623.9[M+H]+.
단계 6: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)피리도[4,3-d]피리미딘-8-카르복사미드 (화합물 69)의 제조
화합물 60d를 화합물 69f로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 50의 단계 4의 화합물 60의 제조 방법에 따라 화합물 69 (4 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 474.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.53 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.04-8.90 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.74(brs, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.37 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 2H), 2.48 (s, 3H)이었다.
실시예 60: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-2,3-디플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 (화합물 70)
Figure pct00171
단계 1: N-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 70b)의 제조
화합물 1h (220.39 mg, 1.35 mmol) 및 70a (200 mg, 898.36 μmol)를 이소프로판올 (10 mL)에 용해시켰고, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (68.35 mg, 359.34 μmol)를 첨가하였고, 및 반응물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하여 화합물 70b (314 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 349.9 [M+H]+.
단계 2: N 1 -(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 70c)의 제조
화합물 70b (314 mg, 897.86 μmol), 철 분말 (250.56 mg, 4.49 mmol), NH4Cl (143.98 mg, 2.69 mmol)를 물 (4 mL) 및 메탄올 (15 mL)에 첨가하였고, 및 반응물을 90°C에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 직접 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=88:12)로 정제하여, 화합물 70c (210 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 319.9 [M+H]+.
단계 3: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-2,3-디플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 (화합물 70)의 제조
화합물 70c (35.70 mg, 111.65 μmol) 및 30c (20 mg, 111.65 μmol)를 피리딘 (2 mL)에 용해시킨 후, T3P (0.5 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 반응물을 16시간 동안 25°C로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축하여 제거하였고, 반응물에 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액을 적가하여 퀀칭하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=96:4)로 정제하여, 화합물 70 (6.88 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 480.9 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.39 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.66 (d, J = 32.4 Hz, 2H), 8.41 - 8.32 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)이었다.
실시예 61: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 71)
Figure pct00172
단계 1: 6-메틸-5-니트로-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이소퀴놀린-1-아민 (화합물 71b)의 제조
화합물 70a (150 mg, 925.28 μmol), 1h (205.99 mg, 925.29 μmol), BINAP (115.23 mg, 185.06 μmol), Pd2(dba)3 (84.73 mg, 92.53 μmol) 및 Cs2CO3 (904.43 mg, 2.78 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL)에 첨가하였고, 질소의 보호 하에서, 반응을 마이크로파 하에서 110℃에서 3시간 동안 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응물에 물을 첨가하여 희석하고, EA로 추출하였고, 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 71b (300 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 349.0 [M+H]+.
단계 2: 6-메틸-N 1 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 71c)의 제조
화합물 71b (300 mg, 861.38 μmol), 철 분말 (240.54 mg, 4.31 mmol) 및 NH4Cl (138.23 mg, 2.58 mmol)를 메탄올 (15 mL) 및 물 (4 mL)에 첨가하였고, 및 반응물을 90°C에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 직접 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(DCM:MeOH=88:12), 화합물 71c (150mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 319.0 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(6-메틸-1-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 71d)의 제조
화합물 1f (40.00 mg, 117.87 μmol) 및 71c (37.52 mg, 117.87 μmol)를 피리딘 (2 mL)에 용해시킨 후, T3P (0.5 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 반응물을 16시간 동안 25°C로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응물에 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액을 적가하여 퀀칭하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 71d (40 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 640.1 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 71)의 제조
화합물 71d (40 mg, 62.54 μmol)를 TFA (3 mL)에 용해시켰고, 및 반응물을 85°C에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, TFA를 농축시켜 건조하고, 잔류물에 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액을 첨가하여 pH를 약 8로 조정하였다. 반응물을 EA로 추출하였고, 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 71의 트리플루오로아세테이트 염 (18 mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 490.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H), 9.78 - 9.03 (m, 2H), 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)이었다.
실시예 62: 4-아미노-N-(1-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 72)
Figure pct00173
단계 1: N-(2,5-디플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 72b)의 제조
화합물 70a를 화합물 72a로 대체하고, 반응 온도를 90℃로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 60의 단계 1의 화합물 70b의 제조 방법에 따라 화합물 72b (200 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 316.0 [M+H]+.
단계 2: N 1 -(2,5-디플루오로페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 72c)의 제조
화합물 70b를 화합물 72b로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 60의 단계 2의 화합물 70c의 제조 방법에 따라 화합물 72c (150 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 286.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 72d)의 제조
화합물 1j를 화합물 72c로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 7의 화합물 1k의 제조 방법에 따라 화합물 72d (50 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 607.2 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 72)의 제조
화합물 1k를 화합물 72d로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 8의 화합물 1의 제조 방법에 따라 화합물 72 (5 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 457.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.41 (brs, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 (brs, 1H), 7.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.30(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 2.46 (s, 3H)이었다.
실시예 63: 4-아미노-N-(1-((5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 73)
Figure pct00174
단계 1: N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 73b)의 제조
화합물 73a (156.92 mg, 1.08 mmol) 및 1h (200 mg, 898.36 μmol)를 이소프로판올 (10 mL)에 용해시켰고, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (68.35 mg, 359.34 μmol)를 첨가하였고, 및 반응물을 100°C에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축하여 제거하였고, 화합물 73b (298 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 332.0 [M+H]+.
단계 2: N 1 -(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 73c)의 제조
화합물 73b (298 mg, 898.33 μmol), 철 분말 (250.86 mg, 4.49 mmol) 및 NH4Cl (144.15 mg, 2.69 mmol)를 물 (4 mL) 및 메탄올 (10 mL)에 첨가하였고, 및 반응물을 90°C에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 직접 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=90:10)로 정제하여, 화합물 73c (230 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 302.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1-((5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 73d)의 제조
화합물 73c (44.46 mg, 147.34 μmol) 및 1f (50 mg, 147.34 μmol)를 피리딘 (2 mL)에 용해시킨 후, T3P (0.5 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 반응물을 16시간 동안 25°C로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응물에 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액을 적가하여 퀀칭하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=92:8)로 정제하여, 화합물 73d (80 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 623.1 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 325)의 제조
화합물 73d (80 mg, 128.40 μmol)를 TFA(4mL)에 용해시켰고, 및 반응물을 90°C에서 3시간 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응물을 감압 하에서 증발시켜 TFA를 제거하고, 및 Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 73의 트리플루오로아세테이트 염(23.16 mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 473.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.99 (br, 1H), 10.17 (br, 1H), 9.34 (br, 2H), 8.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.71 (m, 4H), 7.52 - 7.33 (m, 3H), 2.51 (s, 3H)이었다.
실시예 64: 4-아미노-N-(1-((4-에톡시-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 74)
Figure pct00175
단계 1: N-(4-에톡시-2-플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 74b)의 제조
화합물 74a (125.46 mg, 808.53 μmol) 및 1h (150 mg, 673.77 μmol)를 이소프로판올 (10 mL)에 용해시킨 후, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (51.27 mg, 269.51 μmol)를 첨가하였고, 및 반응물을 100°C에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하여 화합물 74b (229 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 342.1 [M+H]+.
단계 2: N 1 -(4-에톡시-2-플루오로페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 74c)의 제조
화합물 74b (229 mg, 670.89 μmol), 철 분말 (187.35 mg, 3.35 mmol) 및 NH4Cl (107.66 mg, 2.01 mmol)를 메탄올 (10 mL) 및 물 (3 mL)에 첨가하였고, 및 반응물을 90°C에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 직접 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=90:10)로 정제하여, 화합물 74c (180 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 312.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(1-((4-에톡시-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 74d)의 제조
화합물 74c (45.88 mg, 147.34 μmol) 및 1f (50 mg, 147.34 μmol)를 피리딘 (2 mL)에 용해시킨 후, T3P (0.5 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 반응물을 16시간 동안 25°C로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응물에 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액을 적가하여 퀀칭하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=92:8)로 정제하여, 화합물 74d (80 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 633.3 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((4-에톡시-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 74)의 제조
화합물 74d (80 mg, 126.45 μmol)를 TFA(4mL)에 용해시켰고, 및 반응물을 90°C에서 3시간 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응물을 감압 하에서 증발시켜 TFA를 제거하고, 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액으로 pH를 약 8로 조정하였고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=95:5)로 정제하여, 화합물 74 (11.29 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 483.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.41 (br, 1H), 8.35 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.24 (br, 1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 6.8Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H)이었다.
실시예 65: 4-아미노-N-(1-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 75)
Figure pct00176
단계 1: N-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 75b)의 제조
화합물 75a (134.5 mg, 1.08 mmol), 1h (201 mg, 902.85 μmol), Pd2(dba)3 (82.68 mg, 90.29 μmol), BINAP (112.44 mg, 180.57 μmol) 및 Cs2CO3 (882.50 mg, 2.71 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL)에 첨가하였고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 및 마이크로파 하에서 반응을 110℃에서 5시간 동안 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 규조토를 통해 여과하고, 물을 첨가하여 희석하고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(DCM:MeOH=30:1), 화합물 75b (115 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 311.0 [M+H]+.
단계 2: N 1 -(6-메톡시피리딘-3-일)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 75c)의 제조
화합물 75b (100 mg, 1.86 mmol), 철 분말 (89.99 mg, 1.61mmol) 및 암모늄 클로라이드 (43.09 mg, 805.65 umol)를 MeOH (8 mL) 및 H2O (2 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 12시간 동안 90℃에서 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 직접 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여, 화합물 75c (50.00 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 281.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(1-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 75d)의 제조
화합물 75c (31 mg, 110.59 μmol) 및 1f (37.53 mg, 110.59 μmol)를 피리딘 (3 mL)에 용해시켰고, 1-프로필포스폰산 무수물 (0.2 mL, EA 중 50% 용액)을 적가하였고, 및 반응이 25℃에서 3시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물에 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액을 첨가하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, 실리카겔 박층 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여, 화합물 75d (35.00 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 602.3 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 75)의 제조
화합물 75d (31.00 mg, 51.52 μmol)를 트리플루오로아세트산 (5 mL)에 용해시켰고, 및 반응물을 90℃로 가온하고 및 반응이 12시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거한 후, 및 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여, 화합물 75 (15.00 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 452.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.4, 1H), 8.54 (d, J = 8.4, 1H) 8.42 (d, J = 12.4Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)이었다.
실시예 66: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-히드록시퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 76)
Figure pct00177
단계 1: 2-아미노-5-메톡시이소프탈로니트릴 (화합물 76b)의 제조
화합물 76a (500 mg, 1.78 mmol) 및 CuCN (666 mg, 7.12 mmol)을 NMP (5 mL)에 첨가하고, 및 마이크로파 하에서 반응을 150℃에서 3시간 동안 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 EA로 희석하였고, 10% 에틸렌디아민의 수용액 50mL에 부었고, 10분 동안 격렬히 교반하였고, 및 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 EA로 추출하였고, 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(이동상: 100% DCM)로 정제하여, 화합물 76b (210 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 174.0 [M+H]+.
단계 2: 2-아미노-5-메톡시이소프탈산 (화합물 76c)의 제조
화합물 76b (210 mg, 1.21 mmol)를 에톡시에탄올 (3 mL)에 첨가한 뒤, 물 (8 mL) 중의 KOH 용액(408 mg, 7.28 mmol)을 첨가하였고, 및 질소의 보호 하에서 반응이 100℃에서 16시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 3M 희석된 염산으로 pH를 5-6으로 조정하였고, 침전된 고체를 여과하고, 여과 케이크를 물 및 MTBE로 순차적으로 세정하였고, 및 감압 하에서 건조하여 화합물 76c (210 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 211.9 [M+H]+.
단계 3: 6-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복시산 (화합물 76d)의 제조
화합물 76c (210 mg, 994.45 μmol) 및 포름아미드 (5 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 및 반응이 질소의 보호 하에서 140°C에서 5시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응물에 물을 첨가하여 희석하고, 3M 희석된 염산으로 pH를 5-6으로 조정하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 76d (150mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 221.0 [M+H]+.
단계 4: N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 76e)의 제조
화합물 1j (205 mg, 681.26 μmol) 및 76d (150 mg, 681.26 μmol)를 피리딘 (9 mL)에 용해시킨 뒤, T3P (6 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 실온에서 밤새 질소의 보호 하에서 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 직접 농축시켜 건조하고, 물을 첨가하여 희석하고, NaHCO3의 포화 용액으로 pH를 7-8로 조정한 뒤, EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 76e (320mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 504.1 [M+H]+.
단계 5: N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 76f)의 제조
화합물 76e (300 mg, 595.34 μmol) 및 BOP (395 mg, 893.01 μmol)를 DMF (15 mL)에 용해시켰고, DBU (450 mg, 1.79 mmol)를 실온에서 적가한 뒤, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 그 후, 화합물 1d (149 mg, 893.01 μmol)를 첨가하였고, 및 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응물에 물을 첨가하여 희석하고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (이동상: 100% DCM), 화합물 76f (350mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 653.3 [M+H]+.
단계 6: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-메톡시퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 76g)의 제조
화합물 76f (350 mg, 535.91 μmol) 및 TFA (10 mL)를 반응 플라스크에 첨가하고, 및 질소의 보호 하에서 반응이 80℃에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 직접 농축시켜 건조하고, 물을 첨가하여 희석하고, NaHCO3 포화 용액으로 pH를 7-8로 조정하고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 76g (250 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 503.2 [M+H]+.
단계 7: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-히드록시퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 76)의 제조
화합물 76g (250 mg, 497.09 μmol)를 DCM (6.5 mL)에 용해시킨 후, BBr3 (2 M, 2.49 mL)를 첨가하였고, 및 질소의 보호 하에서 반응이 50℃에서 120시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 메탄올로 퀀칭하고, NaHCO3 포화 용액으로 pH를 6-7로 조정하고, 많은 양의 고체가 침전되었고, 이를 여과하였다. 여과 케이크를 물 및 MTBE로 세척하였고, 및 진공 건조하여, 조생성물 270 mg을 얻었다. 조생성물의 20 mg을 Pre-HPLC로 정제하여, 화합물 76 (4.78 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 489.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.36 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 (br, 2H), 7.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)이었다.
실시예 67: 4-아미노-N-(1-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 77)
Figure pct00178
단계 1: N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 77b)의 제조
화합물 77a (162.96 mg, 1.08 mmol) 및 1h (200 mg, 898.36 umol)를 이소프로판올 (10 mL)에 용해시킨 후, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (15.47 mg, 89.84 umol)를 첨가하였고, 및 반응이 99℃에서 12시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하고, 및 고체를 수집하여 화합물 77b (285.00 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 338.0 [M+H]+.
단계 2: N 1 -(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 77c)의 제조
화합물 77b (205.00 mg, 607.72 umol), 철 분말 (169.70 mg, 3.04 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (81.27 mg, 1.52 mmol)를 MeOH (10 mL) 및 H2O (2 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 12시간 동안 90℃에서 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 및 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(DCM:MeOH=10:1), 화합물 77c (132.00 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 308.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 77d)의 제조
화합물 77c (45.29 mg, 147.34 μmol) 및 1f (50 mg, 147.34 μmol)를 피리딘 (3 mL)에 용해시킨 후, 1-프로필포스폰산 무수물 (0.28 mL, EA 중 50% 용액)을 적가하였고, 및 반응이 25℃에서 3시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액를 첨가하였고, 및 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, 실리카겔 박층 크로마토그래피(DCM:MeOH=15:1)로 정제하여, 화합물 77d (20.00 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 629.3 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 77)의 제조
화합물 77d (20.00 mg, 31.81 μmol)를 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해시켰고, 반응물을 80℃로 가온하였고 및 반응을 3시간 동안 진행되게 하고. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거한 후, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하였고, 화합물 77 (12.00 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 479.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.48-8.15 (m, 3H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)이었다.
실시예 68: 4-아미노-N-(1-((4-시아노-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 78)
Figure pct00179
단계 1: 3-플루오로-4-((6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 78b)의 제조
화합물 1h (100.00 mg, 449.18 μmol), 78a (64.20 mg, 471.64 μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)-바이페닐 (7.07 mg, 17.97 μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (8.23 mg, 8.98 μmol) 및 LiHMDS (898.36 μL)를 첨가하여 1,4-디옥산 (4 mL)을 건조하였고, 및 질소의 보호 하에서, 반응을 마이크로파 하에서 150℃에서 1.5시간 동안 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3/1)로 정제하여, 화합물 78b (153 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 323.0 [M+H]+.
단계 2: 4-((5-아미노-6-메틸이소퀴놀린-1-일)아미노)-3-플루오로벤조니트릴 (화합물 78c)의 제조
화합물 73b를 화합물 78b로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 63의 단계 2의 화합물 73c의 제조 방법에 따라 화합물 78c (46 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 293.0 [M+H]+.
단계 3: N-(1-((4-시아노-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 78d)의 제조
화합물 73c를 화합물 78c로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 63의 단계 3의 화합물 73d의 제조 방법에 따라 화합물 78d (33 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 614.0 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((4-시아노-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 78)의 제조
화합물 1k를 화합물 78d로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 8의 화합물 1의 제조 방법에 따라 화합물 78 (2 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 464.2 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.24 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.41 (brs, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (brs, 1H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 3H), 7.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H)이었다.
실시예 69: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 79)
Figure pct00180
화합물 76 (10 mg, 20.45 μmol), 79a의 히드로클로라이드 염 (4 mg, 22.50 μmol), K2CO3 (7 mg, 51.14 μmol) 및 DMSO (2 mL)를 반응 플라스크에 첨가하고, 및 질소의 보호 하에서 반응이 90℃에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응물에 물을 첨가하여 희석하고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Pre-HPLC를 통해 정제하여, 화합물 79 (3.5 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 602.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.24 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.11 (br, 2H), 7.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 4H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)이었다.
실시예 70: 4-아미노-N-(1-((5-시아노-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 80)
Figure pct00181
단계 1: 4-플루오로-3-((6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 80b)의 제조
화합물 73a를 화합물 80a로 대체하고, 반응 온도를 90℃로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 63의 단계 1의 화합물 73b의 제조 방법에 따라 화합물 80b (33 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 323.0 [M+H]+.
단계 2: 3-((5-아미노-6-메틸이소퀴놀린-1-일)아미노)-4-플루오로벤조니트릴 (화합물 80c)의 제조
화합물 73b를 화합물 80b로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 63의 단계 2의 화합물 73c의 제조 방법에 따라 화합물 80c (26 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 293.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1-((5-시아노-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 80d)의 제조
화합물 73c를 화합물 80c로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 63의 단계 3의 화합물 73d의 제조 방법에 따라 화합물 80d (22 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 614.1 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((5-시아노-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 80)의 제조
화합물 1k를 화합물 80d로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 8의 화합물 1의 제조 방법에 따라 화합물 80 (12 mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 464.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.22 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.39 (brs, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 (brs, 1H), 8.19 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H)이었다.
실시예 71: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-8-카르복사미드 (화합물 81)
Figure pct00182
단계 1: 8-아이오도피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (화합물 81b)의 제조
화합물 81a (250 mg, 1.01 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (524.76 mg, 5.04 mmol)를 NMP (5 mL)에 용해시켰고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 및 마이크로 파 하에서 반응을 160℃에서 0.5시간 동안 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물 100ml를 첨가하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 81b (220 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 272.8 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-아미노피리도[3,2-d]피리미딘-8-카르복실레이트 (화합물 81c)의 제조
화합물 81b (215 mg, 790.31 μmol), TEA (239.91 mg, 2.37 mmol), Pd(dppf)Cl2 DCM (64.49 mg, 79.03 μmol)을 메탄올 (3 mL)에 용해시켰고, 및 탄소 모노옥사이드 분위기 하에서 반응이 120℃에서 5시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 농축시켜 건조해, 및 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여, 화합물 81c (60 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 205.2 [M+H]+.
단계 3: 4-아미노피리도[3,2-d]피리미딘-8-카르복시산 (화합물 81d)의 제조
화합물 81c (40 mg, 195.90 umol)를 THF (4 mL) 및 H2O (1 mL)에 용해시켰고, 나트륨 히드록사이드 (23.51 mg, 587.70 umol)를 첨가하였고, 및 반응이 25℃에서 3시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, pH를 희석된 염산으로 약 4로 조정하였고, 및 용매를 농축시켜 건조하였고, 화합물 81d (30.00 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 191.1 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-8-카르복사미드 (화합물 81)의 제조
화합물 81d (30 mg, 157.76 μmol) 및 1j (47.60 mg, 157.76 μmol)를 피리딘 (3 mL)에 용해시켰고, 1-프로필포스폰산 무수물 (0.5 mL, EA 중 50% 용액)을 적가하였고, 및 반응이 25℃에서 1시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물에 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액을 첨가하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, Prep-HPLC로 정제하여, 화합물 81 (20 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 474.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.68 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 2.48 (s, 3H)이었다.
실시예 72: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 82)
Figure pct00183
단계 1: 6-메틸-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 82b)의 제조
화합물 82a (115 mg, 707.46 μmol), 1h (150 mg, 673.77 μmol) 및 p-톨루엔술폰산 (29 mg, 336.88 μmol)을 이소프로판올 (5 mL)에 첨가하였고, 및 질소의 보호 하에서, 마이크로파 하에서 반응을 90℃에서 2.5시간 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응물에 물을 첨가하여 희석하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 82b (230 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 349.2 [M+H]+.
단계 2: 6-메틸-N 1 -(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 82c)의 제조
화합물 82b (230 mg, 660.17 μmol)를 EtOH (10 mL)에 용해시킨 후, 철 분말 (368 mg, 6.60 mmol) 및 물(2.5 mL) 중 NH4Cl (88 mg, 1.65 mmol) 용액을 첨가하였고, 및 반응물을 90℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 여과하고, 여과물을 물을 첨가하여 희석한 뒤, EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 및 농축하여 화합물 82c (81 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 319.2 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(6-메틸-1-((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 82d)의 제조
화합물 1f (70 mg, 206.28 μmol) 및 82c (66 mg, 206.28 μmol)를 피리딘(3mL)에 첨가한 후, T3P (2 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가한 후, 및 반응이 실온에서 14시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였고 잔류물에 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액을 첨가하고 (5 mL), 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(이동상 DCM:MeOH=96:4), 화합물 82d (25 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 640.4 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 82)의 제조
화합물 82d (25 mg, 39.08 μmol)를 TFA (3 mL)에 첨가하였고, 및 질소의 보호 하에서 반응이 80℃에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거한 뒤, 물을 첨가하여 잔류물을 희석하였고, NaHCO3 포화 용액으로 pH를 7-8로 조정하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Pre-HPLC를 통해 정제하였고, 화합물 82 (5 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 490.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.46 - 8.21 (m, 3H), 7.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.90 - 2.72 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)이었다.
실시예 73: 4-아미노-N-(1-((3-시아노-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 83)
Figure pct00184
단계 1: 2-플루오로-3-((6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 83b)의 제조
화합물 1h (130 mg, 583.94 μmol), 83a (87 mg, 642.33 μmol) 및 p-톨루엔술폰산 (50 mg, 291.97 μmol)을 이소프로판올 (5 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 90℃에서 18시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 고체를 흡인 여과하고, 여과 케이크를 MTBE로 세척하였고, 감압 하에서 건조하여, 화합물 83b (120 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 323.1 [M+H]+.
단계 2: 3-((5-아미노-6-메틸이소퀴놀린-1-일)아미노)-2-플루오로벤조니트릴 (화합물 83c)의 제조
화합물 83b (120 mg, 372.33 μmol)를 EtOH (8 mL)에 용해시킨 뒤, 철 분말 (208 mg, 3.72 mmol) 및 물(2.5 mL) 중 NH4Cl (50 mg, 930.83 μmol) 용액을 첨가하였고, 및 반응물을 90°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고, 여과물에 물을 첨가하여 희석한 뒤, EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 83c (100 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 293.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1-((3-시아노-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 83d)의 제조
화합물 1f (35 mg, 103.14 μmol)를 피리딘 (3 mL)에 첨가한 뒤, 화합물 83c (30 mg, 103.14 μmol) 및 T3P (2 mL, EA 중 50% 용액)를 순차적으로 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응을 실온에서 14시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였고 잔류물에 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액(5 mL)을 첨가하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(이동상 DCM/MeOH=96/4)로 정제하여, 화합물 83d (40 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 614.4 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((3-시아노-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 83)의 제조
화합물 83d (40 mg, 65.18 μmol)를 TFA (3 mL)에 첨가하였고, 및 질소의 보호 하에서 반응이 80℃에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜 제거하였고, 물을 첨가하여 잔류물을 희석하였고, NaHCO3 포화 용액으로 pH를 7-8로 조정한 뒤, EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Pre-HPLC를 통해 정제하여, 화합물 83 (8 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 464.2 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.41 - 8.18 (m, 3H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.72 - 7.62 (m, 3H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)이었다.
실시예 74: 4-아미노-N-(1-((5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 84)
Figure pct00185
단계 1: N-(1-((5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 84a)의 제조
화합물 46e (30 mg, 83.95 μmol) 및 73c (24.33 mg, 80.62 μmol)를 피리딘 (2 mL)에 용해시킨 후, T3P (0.5 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응물에 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액을 적가하여 퀀칭하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 84a (50 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 641.2 [M+H]+.
단계 2: 4-아미노-N-(1-((5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 84)의 제조
화합물 84a (50 mg, 78.00 μmol)를 TFA (3 mL)에 용해시켰고, 및 반응물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 84의 트리플루오로아세테이트 염(22 mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 491.2 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.70 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.74 (br, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 - 8.42 (m, 3H), 7.87 - 7.76 (m, 3H), 7.54 - 7.39 (m, 3H), 2.51 (s, 3H)이었다.
실시예 75: 4-아미노-N-(1-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 85)
Figure pct00186
단계 1: N-(1-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 85a)의 제조
화합물 46e (28.81 mg, 80.62 μmol) 및 67c (23 mg, 80.62 μmol)를 피리딘 (2 mL)에 용해시킨 뒤, T3P (0.5 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응물에 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액을 적가하여 퀀칭하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 85a (50 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 625.3 [M+H]+.
단계 2: 4-아미노-N-(1-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 85)의 제조
화합물 85a (50 mg, 80.05 μmol)를 TFA (3 mL)에 용해시켰고, 및 반응물을 85℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 85의 트리플루오로아세테이트 염 (27 mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 475.2 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.85 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.63 (br, 2H), 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79-7.66 (m, 2H), 7.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H)이었다.
실시예 76: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-(2-히드록시에톡시)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 86)
Figure pct00187
단계 1: 4-아미노-6-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 86b)의 제조
화합물 76 (40 mg, 81.82 μmol), 86a (39 mg, 163.63 μmol) 및 K2CO3 (28 mg, 204.57 μmol)를 DMSO (3 mL)에 첨가하였고, 및 질소의 보호 하에서 반응이 90℃에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물을 첨가하여 희석하고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 86b (50 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 647.3 [M+H]+.
단계 2: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-6-(2-히드록시에톡시)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 86)의 제조
화합물 86b (50 mg, 77.25 μmol)를 THF (3 mL)에 용해시킨 뒤, 아세트산 (2.32 mg, 38.63 μmol) 및 TBAF (115.88 μL, 1M THF 용액)를 첨가하였고, 및 질소의 보호 하에서 실온에서 반응이 16시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물을 첨가하여 희석하고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Pre-HPLC를 통해 정제하여, 화합물 86 (8 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 532.9 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.25 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 - 8.01 (m, 3H), 7.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 4.98 (br, 1H), 4.19 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)이었다.
실시예 77: 4-아미노-N-(1-((2-플루오로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 87)
Figure pct00188
단계 1: N-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 87b)의 제조
화합물 87a (114.12 mg, 808.53 μmol) 및 1h (150 mg, 673.77 μmol)를 이소프로판올 (5 mL)에 용해시킨 후, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (51.27 mg, 269.51 μmol)를 첨가한 후, 및 반응물을 100°C에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하여 화합물 87b (220 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 328.1 [M+H]+.
단계 2: N 1 -(2-플루오로-5-메톡시페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 87c)의 제조
화합물 87b (220 mg, 672.15 μmol), 철 분말 (187.78 mg, 3.36 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (107.90 mg, 2.02 mmol)를 메탄올 (10 mL) 및 물 (3 mL)에 첨가하였고, 및 반응물을 90°C에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 및 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=96/4)로 정제하여, 화합물 87c (150 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 298.0 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(1-((2-플루오로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 87d)의 제조
화합물 87c (26.29 mg, 88.41 μmol) 및 1f (30 mg, 88.41 μmol)를 피리딘 (2 mL)에 용해시킨 후, T3P (0.5 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 반응물을 25°C에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응물에 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액을 적가하여 퀀칭하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH=94/6), 화합물 87d (30 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 619.0 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((2-플루오로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 87)의 제조
화합물 87d (30 mg, 48.49 μmol)를 TFA (3 mL)에 용해시켰고, 및 반응물을 85°C에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 물을 첨가하여 잔류물을 희석하였고, 및 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액으로 pH를 약 8로 조정하였다. 용액을 EA로 추출하였고, 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 87 (6mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 469.3 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.37 (br, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (br, 1H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 10.4, 9.2 Hz, 1H), 6.72 (dt, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)이었다.
실시예 78: 4-아미노-N-(1-((2-플루오로-4-메틸페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 88)
Figure pct00189
단계 1: N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 88b)의 제조
화합물 88a (101.18 mg, 0.81 mmol) 및 1h (150 mg, 0.67 mmol)를 이소프로판올 (5 mL)에 첨가한 뒤, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (51.27 mg, 0.051 mmol)를 첨가하였고, 및 반응물을 100°C의 온도에서 18시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 흡인 여과하고, 여과 케이크를 이소프로판올로 세정하고, 및 생성된 고체를 감압 하에서 건조하여 화합물 88b (200 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 312.0 [M+H]+.
단계 2: N 1 -(2-플루오로-4-메틸페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 88c)의 제조
화합물 88b (200 mg, 0.64 mmol)를 에탄올 (12 mL) 및 물 (4 mL)에 첨가한 후, 철 분말 (179.40 mg, 3.21 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (34.36 mg, 0.64 mmol)를 첨가하고, 및 반응물을 80°C로 가열하고 및 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 규조토를 통해 즉시 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜, 화합물 88c (180 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 282.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(1-((2-플루오로-4-메틸페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 88d)의 제조
화합물 1f (40 mg, 117.87 μmol) 및 88c (43.11 mg, 153.24 μmol)를 피리딘(3mL)에 첨가한 뒤, T3P (3 mL, DMF 중 50%)를 첨가하고, 및 반응이 실온에서 밤새 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 직접 회전 증발시켜 건조시켰고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 (PE/EA=1/1), 화합물 88d (28.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 603.7 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((2-플루오로-4-메틸페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 88)의 제조
화합물 88d (30 mg, 49.78 μmol)를 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 80℃에서 16시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 88 (5.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 454.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.45 - 8.20 (m, 3H), 7.83 (d, J = 6.0, 1H), 7.71 (t, J = 8.0, 1H), 7.61 (d, J = 8.4, 1H), 7.45 (t, J = 8.0, 1H), 7.19 (d, J = 6.0, 1H), 7.11 (d, J = 11.2, 1H), 7.04 (d, J = 8.0, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)이었다.
실시예 79: 4-아미노-N-(1-((2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 89)
Figure pct00190
단계 1: 2-플루오로-5-(메틸술포닐)아닐린 (화합물 89b)의 제조
화합물 89a (210 mg, 958 μmol) 및 Pd/C (116 mg, 함량 5%)를 메탄올 (5 mL)에 첨가한 후, 수소 퍼지를 수행하였고, 및 수소 분위기 하에서 반응이 실온에서 2시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 규조토를 통해 여과하였고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였고, 생성된 여과물을 감압하에서 농축시켜 화합물 89b (180 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 207.0 [M+NH4]+.
단계 2: N-(2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 89c)의 제조
화합물 89b (180 mg, 951 μmol) 및 1h (212 mg, 951 μmol)를 이소프로판올 (10 mL)에 첨가한 후, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (164 mg, 951 μmol)를 첨가하였고, 및 반응물을 90°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 자연 냉각시켰고, 흡인 여과하고, 여과 케이크를 이소프로판올로 세정하고, 생성된 고체를 감압 하에서 건조하여, 화합물 89c (250 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 376.1 [M+H]+.
단계 3: N 1 -(2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 89d)의 제조
화합물 89c (250 mg, 666 μmol)를 에탄올 (10 mL) 및 물 (2 mL)에 첨가한 뒤, 철 분말 (186 mg, 3.33 mmol) 및 NH4Cl (89 mg, 1.67 mmol)를 첨가하였고, 및 반응물을 90°C로 가열하고 및 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 규조토를 통해 즉시 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축시켜 용매 대부분을 제거한 후, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 분리 및 정제하여 (DCM/MeOH=96/4), 화합물 89d (140 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 346.1 [M+H]+.
단계 4: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(1-((2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 89e)의 제조
화합물 1f (30 mg, 88.41 μmol) 및 89d (30 mg, 88.41 μmol)를 피리딘(3mL)에 첨가한 뒤, T3P (2 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 실온에서 밤새 질소의 보호 하에서 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액 직접 농축시켜 건조하고, 물 30ml를 첨가해 희석하였고, 및 EA (30 mL x3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 89e (50 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 667.3 [M+H]+.
단계 5: 4-아미노-N-(1-((2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 89)의 제조
화합물 89e (50 mg, 75 μmol)를 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 80°C에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 89 (16 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 517.2 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.44 - 8.17 (m, 4H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)이었다.
실시예 80: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2,4,5-트리플루오로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 90)
Figure pct00191
단계 1: 6-메틸-5-니트로-N-(2,4,5-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-1-아민 (화합물 90b)의 제조
화합물 90a (118.93 mg, 0.81 mmol) 및 1h (150 mg, 0.67 mmol)를 이소프로판올 (5 mL)에 첨가한 후, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (51.27 mg, 0.051 mmol)를 첨가하였고, 및 반응물을 100°C의 온도에서 18시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 흡인 여과하고, 여과 케이크를 이소프로판올로 세정하고, 및 생성된 고체를 감압 하에서 건조하여 화합물 90b (200 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 334.1 [M+H]+.
단계 2: 6-메틸-N 1 -(2,4,5-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 90c)의 제조
화합물 90b (200 mg, 0.60 mmol)를 에탄올 (12 mL) 및 물 (4 mL)에 첨가한 후, 철 분말 (167.58 mg, 3.00 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (32.10 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였고, 및 반응물을 80°C로 가열하고 및 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 규조토를 통해 즉시 여과하고, 및 여과물을 감압 하에서 농축시켜, 화합물 90c (150 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 304.8 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(6-메틸-1-((2,4,5-트리플루오로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 90d)의 제조
화합물 1f (40 mg, 117.87 μmol) 및 90c (46.47 mg, 153.24 μmol)를 피리딘(3mL)에 첨가한 후, T3P (3 mL, DMF 중 50%)를 첨가하였고, 및 반응이 실온에서 밤새 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 직접 회전 증발시켜 건조시켰고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 (PE/EA=1/1), 화합물 90d (15.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 625.2 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2,4,5-트리플루오로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 90)의 제조
화합물 90d (15 mg, 24.01 μmol)를 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 80℃에서 16시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 90의 트리플루오로아세테이트 염(8.46 mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 475.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.46 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.67 (m, 5H), 7.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H)이었다.
실시예 81: 4-아미노-N-(1-((5-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 91)의 제조
Figure pct00192
단계 1: N-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 91b)
화합물 91a (187.77 mg, 988.20 μmol) 및 1h (200 mg, 898.36 μmol)를 이소프로판올 (5 mL)에 용해시킨 후, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (34.18 mg, 179.67 μmol)를 첨가한 후, 및 반응물을 100°C에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하여 화합물 91b (250 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 376.1 [M+H]+.
단계 2: N 1 -(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 91c)의 제조
화합물 91b (250 mg, 664.58 μmol), 철 분말 (185.58 mg, 3.32 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (35.55 mg, 664.58 mmol)를 에탄올 (6 mL) 및 물 (2 mL)에 첨가하였고, 및 반응물을 80°C에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고, 및 여과물을 농축시켜 건조해, 화합물 91c (200 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 346.0 [M+H]+.
단계 3: N-(1-((5-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 91d)의 제조
화합물 91c (40.81 mg, 117.87 μmol) 및 1f (40 mg, 117.87 μmol)를 피리딘 (3 mL)에 용해시킨 후, T3P (2 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 반응물을 25°C에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응물에 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액을 적가하여 퀀칭하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 91d (60 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 667.2 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((5-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 91)의 제조
화합물 91d (60 mg, 89.88 μmol)를 TFA (3 mL)에 용해시켰고, 및 80°C에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 물을 첨가하여 잔류물을 희석하였고, 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액으로 pH를 약 8로 조정하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 91 (8.25 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 517.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.20 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.65 (dd, J=7.5, 1.3, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (dd, J=8.3, 1.4, 1H), 8.43 - 8.21 (m, 3H), 7.93 (d, J=6.0, 1H), 7.89 (dd, J=7.0, 2.5, 1H), 7.69 (t, J=7.8, 1H), 7.62 (d, J=8.7, 1H), 7.34 (M, 1H), 7.27 (M, 2H), 2.44 (s, 3H)이었다.
실시예 82: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 92)
Figure pct00193
단계 1: 6-플루오로-5-니트로이소퀴놀린 (화합물 92b)의 제조
질산 (2 mL)을 0℃에서 농축된 황산 (2.8 mL)에 첨가한 후, 화합물 92a (350 mg, 2.38 mmol)를 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 냉수에 붓고, NaOH 4N 용액으로 pH를 9~10으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=2/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 92b (140 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 193.1 [M+H]+.
단계 2: 6-플루오로-5-니트로이소퀴놀린 2-옥사이드 (화합물 92c)의 제조
화합물 92b (150 mg, 0.78 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 첨가한 후, m-클로로퍼벤조산 (336.79 mg, 1.56 mmol)을 첨가하고, 및 첨가 후, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=93/7)로 분리 및 정제하여, 화합물 92c (150 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 209.1 [M+H]+.
단계 3: N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 (화합물 92d)의 제조
화합물 92c (200.00 mg, 0.96 mmol) 및 1g (167.84 mg, 1.15 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL)에 첨가한 후, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (406.65 mg, 1.44 mmol)을 0°C에서 첨가하였고, 및 반응물을 실온으로 가온하고 및 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물의 pH를 나트륨 카보네이트 포화 용액을 첨가하여 8~9로 조정하였고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 92d (160 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 336.0 [M+H]+.
단계 4: N 1 -(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-플루오로이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 92e)의 제조
화합물 92d (100 mg, 0.60 mmol)를 에탄올 (12 mL) 및 물 (4 mL)에 첨가한 후, 철 분말 (83.19 mg, 1.49 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (31.87mg, 0.60 mmol)를 첨가하였고, 및 반응물을 80°C로 가열하고 및 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 규조토를 통해 즉시 여과하고, 및 여과물을 감압 하에서 농축시키고, 화합물 92e (90.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 306.0 [M+H]+.
단계 5: N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 92f)의 제조
화합물 1f (50 mg, 147.34 μmol) 및 92e (45.04 mg, 147.34 μmol)를 피리딘 (1 mL)에 첨가한 후, T3P (0.5 mL, DMF 중 50%)를 첨가하였고, 및 반응이 실온에서 밤새 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 직접 회전 증발시켜 건조시켰고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 92f (30.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 627.1 [M+H]+.
단계 6: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 92)의 제조
화합물 92f (30 mg, 47.84 μmol)를 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)에 첨가하였고, 및 반응을 80℃에서 16시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 92 (15.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 477.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.38 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 2H), 8.45 - 8.21 (m, 2H), 7.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H)이었다.
실시예 83: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 93)
Figure pct00194
단계 1: 2-아미노-3-브로모-6-플루오로벤조산 (화합물 93b)의 제조
화합물 93a (1 g, 4.10 mmol), NaCl (574.78 mg, 9.84 mmol), NaOH (393.41 mg, 9.84 mmol)를 물 50ml에 첨가하였고, 및 반응물을 25°C에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후, H2O2 (2.5 mL)의 30% 수용액을 적가하였고, 물 (50 mL) 중 NaOH (393.41 mg, 9.84 mmol) 용액을 첨가하였고, 및 반응물을 25℃에서 3.5 시간 동안 연속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 상기 용액의 pH를 1M 희석된 염산으로 약 3으로 조정하고, EA로 3회 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 93b (900 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 233.9 [M+H]+.
단계 2: 8-브로모-5-플루오로퀴나졸린-4-올 (화합물 93c)의 제조
화합물 93b (900 mg, 3.85 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (2.00 g, 19.23 mmol)를 무수 에탄올 (15 mL)에 첨가하고, 및 반응물을 120 °C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 흡인 여과하고, 여과 케이크를 에탄올로 세척하고, 및 여과 케이크를 진공 건조하여, 화합물 93c (800 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 243.0 [M+H]+.
단계 3: 8-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로퀴나졸린-4-아민 (화합물 93d)의 제조
화합물 93c (400 mg, 1.65 mmol), 1d (288.96 mg, 1.73 mmol) 및 DBU (497.43 mg, 1.98 mmol)를 DMF (8 mL)에 용해시킨 후, PyBOP (899.32 mg, 1.73 mmol)를 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응물을 25°C에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응물에 물을 첨가하여 희석하고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 물로 3회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=93/7)로 정제하여, 화합물 93d (300 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 392.0 [M+H]+.
단계 4: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-플루오로퀴나졸린-8-카르복시산 (화합물 93e)의 제조
화합물 93d (100 mg, 254.96 μmol), 몰리브덴 헥사카르보닐 (33.65 mg, 127.48 μmol), K2CO3 (105.71 mg, 764.87 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM (31.23 mg, 38.24 μmol)를 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)에 첨가하였고, 및 질소의 보호 하에서 반응물을 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, NaOH 4M 수용액으로 pH를 약 12로 조정하였고, DCM으로 2회 세척하였고, 수상을 3M 희석된 염산으로 pH를 약 5로 조정한 후, 용액을 농축시켜 건조하였다. 생성된 고체를에 혼합 용매 (메탄올/디클로로메탄 =10/1) 20mL를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 흡인 여과하고, 및 여과물을 농축하여 화합물 93e (80 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 358.1 [M+H]+.
단계 5: N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-플루오로퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 93f)의 제조
화합물 1j (25.33 mg, 83.95 μmol) 및 93e (30 mg, 83.95 μmol)를 피리딘 (2 mL)에 용해시킨 후, T3P (0.5 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 반응물을 16시간 동안 25°C로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응물에 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액을 적가하여 퀀칭하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=9/1)로 정제하여, 화합물 93f (30 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 641.0 [M+H]+.
단계 6: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 93)의 제조
화합물 93f (30 mg, 46.80 μmol)를 TFA (3 mL)에 용해시켰고, 및 반응물을 85°C에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축시켜 건조하였고, 반응물을 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액으로 pH를 약 8로 조정하였다, 및 EA로 2회 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 93 (10 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 491.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 11.2, 8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)이었다.
실시예 84: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 94)
Figure pct00195
단계 1: 6-메틸-5-니트로-N-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-1-아민 (화합물 94b)의 제조
화합물 94a (50 mg, 339.91 μmol) 및 1h (63.06 mg, 283.26 μmol)를 이소프로판올 (3 mL)에 용해시킨 후, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (24.39 mg, 141.63 μmol)를 첨가한 후, 반응물을 100°C에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하여 화합물 94b (60 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 334.0 [M+H]+.
단계 2: 6-메틸-N 1 -(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 94c)의 제조
화합물 94b (60 mg, 180.04 μmol), 철 분말 (50.28 mg, 900.19 μmol) 및 암모늄 클로라이드 (9.63 mg, 180.04 mmol)를 에탄올 (3 mL) 및 물 (1 mL)에 첨가하였고, 및 반응물을 80°C에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 건조해, 화합물 94c (50 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 304.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(6-메틸-1-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 94d)의 제조
화합물 94c (50 mg, 164.86 μmol) 및 1f (61.54 mg, 181.35 μmol)를 피리딘 (3 mL)에 용해시킨 후, T3P (2 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 반응물을 16시간 동안 25°C로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응물에 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액을 적가하여 퀀칭하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 94d (60 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 625.3 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 94)의 제조
화합물 94d (60 mg, 96.06 μmol)를 TFA (3 mL)에 용해시켰고, 및 80°C에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 물을 첨가하여 잔류물을 희석하였고, 및 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액으로 pH를 약 8로 조정하였다. 용액을 EA로 추출하였고, 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 94 (20.35 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 475.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.65 (dd, J=7.5, 1.4, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (dd, J=8.3, 1.4, 1H), 8.42-8.14 (m, 3H), 7.81 (d, J=6.0, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.7, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.19 (d, J=6.0, 1H), 2.44 (s, 3H)이었다.
실시예 85: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2,3,5,6-테트라플루오로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 95)
Figure pct00196
단계 1: 6-메틸-5-니트로-N-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)이소퀴놀린-1-아민 (화합물 95b)의 제조
화합물 95a (150 mg, 908.61 μmol), 1h (168.57 mg, 757.17 μmol), Pd2(dba)3 (43.54 mg, 75.72 μmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (87.62 mg, 151.43 μmol) 및 Cs2CO3 (740.10 mg, 2.27 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL)에 첨가하였고, 질소 퍼지를 3회 수행하였고, 및 마이크로파 하에서 반응을 110℃에서 2시간 동안 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 규조토를 통해 여과하고, 물을 첨가하여 희석하고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20/1)로 정제하여, 화합물 95b (120 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 352.1 [M+H]+.
단계 2: 6-메틸-N 1 -(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 95c)의 제조
화합물 95b (120 mg, 341.63 μmol), 철 분말 (190.80 mg,3.42 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (17.93 mg, 341.63 mmol)를 에탄올 (6 mL) 및 물 (2 mL)에 첨가하였고, 및 반응물을 80°C에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고, 및 여과물을 농축시켜 건조해, 화합물 95c (100 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 322.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(6-메틸-1-((2,3,5,6-테트라플루오로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 95d)의 제조
화합물 95c (30 mg, 93.38 μmol) 및 1f (34.86 mg, 102.72 μmol)를 피리딘 (3 mL)에 용해시킨 후, T3P (2 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 반응물을 16시간 동안 25°C로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응물에 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액을 적가하여 퀀칭하였고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 95d (30 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 643.2 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2,3,5,6-테트라플루오로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 95)의 제조
화합물 95d (30 mg, 46.69 μmol)를 TFA (3 mL)에 용해시켰고, 및 반응물을 80°C에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 물을 첨가하여 잔류물을 희석하였고, 및 나트륨 바이카르보네이트의 포화 용액으로 pH를 약 8로 조정하였다. 용액을 EA로 추출하였고, 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, Prep-HPLC를 통해 분리 및 정제하여, 화합물 95 (4.65 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 493.2 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.67-8.60 (m, 2H), 8.52 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 8.43-8.18 (m, 3H), 7.89 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.84-7.72 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.29 (d, J=6.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)이었다.
실시예 86: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2,3,4,5-테트라플루오로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 96)
Figure pct00197
단계 1: 6-메틸-5-니트로-N-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)이소퀴놀린-1-아민 (화합물 96b)의 제조
화합물 1h (600 mg, 2.70 mmol), 96a (489 mg, 2.96 mmol)를 이소프로판올 (8 mL)에 첨가한 후, p-톨루엔술폰산 (232 mg, 1.35 mmol)을 첨가하였고, 및 반응물을 90℃로 가열하고 및 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 흡인 여과하고, 여과 케이크를 이소프로판올로 세정하고, 및 생성된 고체를 감압 하에서 건조하여 화합물 96b (919 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 352.0 [M+H]+.
단계 2: 6-메틸-N 1 -(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 96c)의 제조
화합물 96b (300 mg, 0.85 mmol)를 에탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL)에 첨가한 후, 철 분말 (238 mg, 4.27 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (114 mg, 2.14 mmol)를 첨가하였고, 및 반응물을 90℃로 가열하고 및 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 규조토를 통해 즉시 여과하고, 여과물을 물 60ml를 첨가하여 희석시켰고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 (PE/EA=4/1), 화합물 96c (135 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 322.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(6-메틸-1-((2,3,4,5-테트라플루오로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 96d)의 제조
화합물 96c (70 mg, 0.22 mmol) 및 1f (74 mg, 0.22 mmol)를 피리딘 (4 mL)에 용해시킨 후, T3P (0.5 mL, EA 중 50% 용액)를 적가하였고, 및 반응이 실온에서 16시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 pH를 약 13으로 조정하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 96d (123 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 643.3 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2,3,4,5-테트라플루오로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 96)의 제조
화합물 96d (123 mg, 0.19 mmol)를 트리플루오로아세트산 (4 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 85℃에서 4시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가하고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 96 (15.2 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 493.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.70 - 8.60 (m, 2H), 8.53 (d, J=8.2, 1H), 8.46 - 8.16 (m, 3H), 7.94 (d, J=6.0, 1H), 7.76 - 7.57 (m, 3H), 7.31 (d, J=6.0, 1H), 2.45 (s, 3H)이었다.
실시예 87: 4-아미노-N-(1-((2-플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 97)
Figure pct00198
단계 1: 1-클로로-6-메틸이소퀴놀린-5-아민 (화합물 97a)의 제조
화합물 1h (5 g, 22.46 mmol)를 EtOH (90 mL)에 용해시켰고, 환원된 철 분말 (6.27 g, 112.29 mmol)를 첨가한 후, 물 (15 mL) 중 암모늄 클로라이드 (3.00 g, 56.15 mmol) 용액을 적가하고, 및 첨가 후, 질소의 보호 하에서 반응이 90℃에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거한 후, 잔류물을 물을 첨가하여 희석하고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)로 정제하여, 화합물 97a (3.7 g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 193.1 [M+H]+.
단계 2: N-(1-클로로-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 97b)의 제조
화합물 1f (200 mg, 589.37 μmol) 및 97a (113.54 mg, 589.37 μmol)를 피리딘 (6 mL)에 첨가한 후, T3P (3 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 반응을 25°C에서 16시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였고 잔류물에 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액(5 mL)을 첨가하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 97b (210 mg, 408.58 μmol)를 얻었다. MS m/z (ESI): 514.2 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-(3-플루오로-4-니트로페녹시)에틸)모르폴린 (화합물 97e)의 제조
화합물 97c (200 mg, 1.27 mmol), 97d (474 mg, 2.55 mmol), K2CO3 (528 mg, 3.82 mmol) 및 DMF (10 mL)를 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하였고, 및 질소의 보호 하에서 반응을 80℃에서 4시간 동안 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물을 첨가하여 희석하고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=9/1)로 정제하여, 화합물 97e (335 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 271.1 [M+H]+.
단계 4: 2-플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)아닐린 (화합물 97f)의 제조
화합물 97e (120 mg, 444.02 μmol) 및 MeOH (5 mL)을 반응 플라스크에 첨가한 후, 10% Pd/C (54 mg)를 첨가하였고, 및 수소 분위기 하에서 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고, 및 여과물을 감압하에서 농축시켜, 화합물 97f (90 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 241.1 [M+H]+.
단계 5: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(1-((2-플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 97g)의 제조
화합물 97b (30 mg, 58.37 μmol) 및 97f (17 mg, 70.04 μmol)를 톨루엔 (3 mL)에 첨가한 후, 1,1'-바이나프탈렌-2,2'-비스디페닐포스핀 (7 mg, 11.67 μmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 5.84 μmol) 및 Cs2CO3 (57 mg, 175.11 μmol)를 순차적으로 첨가한 후, 및 질소의 보호 하에서 반응이 120℃에서 밤새 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물을 첨가하여 희석하고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 분취 박층 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여, 화합물 97g (25 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 718.3 [M+H]+.
단계 6: 4-아미노-N-(1-((2-플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 97)의 제조
화합물 97g (25 mg, 34.83 μmol) 및 TFA (3 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 및 반응물을 80°C로 가열하고 및 반응이 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 물을 첨가하여 잔류물을 희석한 후, NaHCO3 포화 용액으로 pH를 7-8로 조정한 후 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Pre-HPLC를 통해 정제하여, 화합물 97 (2.5 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 568.3 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.42 - 8.16 (m, 3H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 4.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 4H), 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)이었다.
실시예 88: 4-아미노-N-(1-((2-플루오로-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 98)
Figure pct00199
단계 1: 4-(2-(2-플루오로-3-니트로페녹시)에틸)모르폴린 (화합물 98b)의 제조
98a (100 mg, 0.636 mmol), 97d (190 mg, 1.27 mmol), Cs2CO3 (622 mg, 1.91 mmol) 및 DMF (5 mL)를 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하였고, 질소의 보호가 적용되고, 및 반응이 80℃에서 4시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물을 첨가하여 희석하고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=9/1)로 정제하여, 화합물 98b (60 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 271.1 [M+H]+.
단계 2: 2-플루오로-3-(2-모르폴리노에톡시)아닐린 (화합물 98c)의 제조
화합물 98b (120 mg, 444.02 μmol)를 MeOH (6 mL)에 용해시킨 후, 10% Pd/C (54 mg)를 첨가하였고, 및 수소 분위기 하에서 반응물을 25°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고, 및 여과물을 감압하에서 농축시켜, 화합물 98c (90 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 241.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(1-((2-플루오로-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 98d)의 제조
화합물 97b (30 mg, 58.37 μmol) 및 98c (17 mg, 70.04 μmol)를 톨루엔 (3 mL)에 용해시킨 후, 1,1'-바이나프탈렌-2,2'-비스디페닐포스핀 (7 mg, 11.67 μmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 5.84 μmol) 및 Cs2CO3 (57 mg, 175.11 μmol)를 순차적으로 첨가하였고, 질소 퍼지를 수행하였고, 및 반응이 120℃에서 밤새 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물을 첨가하여 희석하고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축시켰다. 조생성물을 분취 박층 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여, 화합물 98d (25 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 718.3 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((2-플루오로-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 98)의 제조
화합물 98d (25 mg, 34.83 μmol) 및 TFA (3 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 및 질소의 보호 하에서 반응이 80℃에서 3시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 물을 첨가하여 희석하고, NaHCO3 포화 용액으로 pH를 7-8로 조정한 후, EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Pre-HPLC를 통해 정제하였고, 화합물 98 (2 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 568.3 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.43 - 8.17 (m, 3H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 4H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)이었다.
실시예 89: 4-아미노-N-(1-((4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 99)
Figure pct00200
단계 1: 2-(3-플루오로-4-니트로페녹시)-N,N-디메틸에틸아민 (화합물 99b)의 제조
화합물 97c (500 mg, 3.18 mmol), 99a (1008.58 mg, 7.00 mmol, 히드로클로라이드 염) 및 K2CO3 (879.76 mg, 6.37 mmol)를 2-부탄온 (10 mL)에 첨가하였고, 및 반응물을 85℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 및 조생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여, 화합물 99b (500mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 229.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-플루오로아닐린 (화합물 99c)의 제조
화합물 99b (500 mg, 2.19 mmol)를 MeOH (10 mL)에 용해시켰고, 10% Pd/C (100 mg)를 첨가하였고, 수소 퍼지를 수행하였고, 및 반응물을 16시간 동안 25°C로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 흡인 여과하고, 및 여과물을 농축하여 화합물 99c (420mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 199.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(1-((4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 99d)의 제조
화합물 99c (17.36 mg, 87.55 μmol), 97b (30 mg, 58.37 μmol), 1,1'-바이나프탈렌-2,2'-비스디페닐포스핀 (7.27 mg, 11.67 μmol), Pd2(dba)3 (5.34 mg, 5.84 μmol) 및 Cs2CO3 (57.05 mg, 175.11 μmol)를 톨루엔 (3 mL)에 첨가하였고, 및 질소의 보호 하에서 반응물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 직접 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 99d (35mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 676.3 [M+H]+.
단계 4: 4-아미노-N-(1-((4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 99)의 제조
화합물 99d (35 mg, 51.79 μmol)를 TFA(4mL)에 용해시켰고, 및 반응물을 85°C에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 99 (4.85mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 526.2 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.17 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.44-8.15 (m, 3H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (s, 6H)이었다.
실시예 90: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((퍼플루오로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 100)
Figure pct00201
단계 1: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(6-메틸-1-((퍼플루오로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 100b)의 제조
화합물 97b (40 mg, 0.08 mmol), 100a (17 mg, 0.09 mmol), 1,1'-바이나프탈렌-2,2'-비스디페닐포스핀 (10 mg, 0.015 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0.007 mmol) 및 Cs2CO3 (76 mg, 0.23 mmol)를 톨루엔 (3 mL)에 첨가하였고, 및 질소의 보호 하에서 반응이 120°C에서 8시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 규조토를 통해 여과하였고, 여과 반응물에 물을 첨가하여 희석하고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 100b (50 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 661.2 [M+H]+.
단계 2: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((per플루오로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 100)의 제조
화합물 100b (50 mg, 0.075 mmol)를 트리플루오로아세트산 (4 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 85℃에서 4시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가하고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 100 (2.89 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 511.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.69 - 8.58 (m, 2H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.44 - 8.18 (m, 3H), 7.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.29 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)이었다.
실시예 91: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 101)
Figure pct00202
단계 1: 7-브로모-4-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (화합물 101b)의 제조
화합물 101a (500 mg, 2.15 mmol)를 DMF (6 mL)에 용해시켰고, NaH (258.10 mg, 6.45 mmol, 함량 60%)를 첨가한 후 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 아이오도메탄 (915.87 mg, 6.45 mmol)을 첨가하였고, 및 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트를 첨가하여 희석하였고, 및 물로 3회 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조한 후 여과하고, 및 감압하에서 농축시켜 화합물 101b (530 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 245.9 [M+H]+.
단계 2: 7-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (화합물 101c)의 제조
화합물 101b (530 mg, 2.15 mmol)를 DMF (4 mL)에 용해시킨 후, 화합물 1d (431.42 mg, 2.58 mmol) 및 DIPEA (833.67 mg, 6.45 mmol)를 순차적으로 첨가하였고, 및 첨가 후, 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트를 첨가하여 희석하였고, 및 물로 3회 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=94/6)로 분리 및 정제하여, 화합물 101c (620 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 377.0 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (화합물 101d)의 제조
화합물 101c (400 mg, 1.06 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (86.59 mg, 106.03 μmol), MeOH (10 mL) 및 TEA (536.48 mg, 5.30 mmol)를 순차적으로 반응 케틀에 첨가하였고, 질소 퍼지를 수행하였고, CO를 1.5 MPa로 펌핑한 후, 반응물을 120°C로 가열하였고 및 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=92/8)로 분리 및 정제하여, 화합물 101d (377 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 357.1 [M+H]+.
단계 4: 4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복시산 (화합물 101e)의 제조
화합물 101d (400 mg, 1.12 mmol)를 THF (10 mL) 및 MeOH (5 mL)에 용해시켰고, 물 (5 mL) 중 나트륨 히드록사이드(224.48 mg, 5.61 mmol) 용액을 첨가하였고, 및 반응물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 감압 하에서 증발시켜 유기 용매를 제거하고, 물을 첨가하여 희석하고, DCM으로 2회 세척하였고, 3M 희석된 염산으로 수상의 pH를 약 5로 조정한 후, 용액을 농축시켜 건조하였다. 잔류 고체를 디클로로메탄 및 메탄올 (1:10)에 재용해시키고, 불용성 교체를 여과하고, 및 여과물을 감압 하에서 농축시켜, 화합물 101e (300 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 343.1 [M+H]+.
단계 5: N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 101f)의 제조
화합물 1j (26.44 mg, 87.63 μmol) 및 101e (30 mg, 87.63 μmol)를 피리딘 (2 mL)에 용해시킨 후, T3P (0.5 mL, EA 중 50% 용액)를 첨가하였고, 및 반응물을 16시간 동안 25°C로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응물을 나트륨 바이카르보네이트 포화 용액을 첨가하여 퀀칭하고, EA로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 101f (50 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 626.1 [M+H]+.
단계 6: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (화합물 101)의 제조
화합물 101f (50 mg, 79.86 μmol)를 TFA(4mL)에 용해시켰고, 및 반응물을 85°C에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 101 (3.68 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 476.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (td, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)이었다.
실시예 92: 4-아미노-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메틸퀴나졸린-8-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 102)
Figure pct00203
단계 1: 7-메틸퀴나졸린-4(1H)-온 (화합물 102b)의 제조
화합물 102a (3 g, 19.85 mmol)를 포름아미드 (20 mL)에 첨가하였고, 및 120℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 냉수를 교반 하에서 반응 용액에 첨가하였고, 백색 고체 다량을 침전시켰고, 이를 여과하였다. 여과 케이크를 물로 세정하고, 건조하여 화합물 102b (2g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 161.1 [M+H]+.
단계 2: 6-브로모-7-메틸퀴나졸린-4(1H)-온 (화합물 102c)의 제조
화합물 102b (2 g, 12.49 mmol)를 빙초산 (12 mL) 및 메탄올 (12 mL)에 첨가하였고, 브롬 액체 (1 mL)를 교반 하에서 주위 온도에서 천천히 적가한 후, 반응이 25℃에서 3시간 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 나트륨 티오설페이트 포화 수용액을 반응 용액에 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 용액을 EA로 3회 추출하였고, 유기상을 혼합하고, 물로 3회 세척하고, 포화 브라인으로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축시켜 화합물 102c (2.7 g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 239.0 [M+H]+.
단계 3: 6-브로모-7-메틸-8-니트로퀴나졸린-4(1H)-온 (화합물 102d)의 제조
화합물 102c (500 mg, 2.09 mmol)를 농축된 황산 (10 mL)에 첨가시켰고, 발연 질산 (0.5 mL)을 0℃에서 천천히 적가한 후, 반응이 25℃에서 5시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 냉수에 붓고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축시켜 화합물 102d (353 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 283.9 [M+H]+.
단계 4: 6-브로모-4-클로로-7-메틸-8-니트로퀴나졸린 (화합물 102e)의 제조
화합물 102d (230 mg, 0.81 mmol)를 염화티오닐(4 mL)에 첨가시킨 후, DMF (0.5 mL)를 첨가하였고, 및 반응물을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 건조해, 화합물 102e (244 mg)를 얻었다.
단계 5: 6-브로모-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-8-니트로퀴나졸린-4-아민 (화합물 102f)의 제조
화합물 102e (244mg, 0.79 mmol) 및 1g (347 mg, 2.38 mmol)를 이소프로판올 (8 mL)에 첨가한 후, 반응물을 90℃로 가열하고 및 반응이 1시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물 및 포화 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 (PE/EA=7/3), 화합물 102f (130 mg).
단계 6: N 4 -(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸퀴나졸린-4,8-디아민 (화합물 102g)의 제조
화합물 102f (85 mg, 0.21 mmol)를 에탄올 (4 mL)에 첨가한 후, 10% Pd/C (25 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였고, 및 수소 분위기 하에서 반응물을 85℃로 가열하고, 및 반응이 1시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 규조토를 통해 여과하였고, 및 여과물을 농축시켜 건조해, 화합물 102g (60 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 303.0 [M+H]+.
단계 7: N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메틸퀴나졸린-8-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 102h)의 제조
화합물 102g (15 mg, 49.55 μmol) 및 1f (17 mg, 49.55 μmol)를 피리딘 (4.0 mL)에 용해시켰고, T3P (0.5 mL, EA 중 50% 용액)를 적가하였고, 및 반응이 실온에서 16시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였고, 잔류물의 pH를 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 약 13으로 조정하였고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 농축하여 화합물 102h (30 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 624.2 [M+H]+.
단계 8: 4-아미노-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메틸퀴나졸린-8-일)퀴나졸린-8-카르복사미드 (화합물 102)의 제조
화합물 102h (30 mg, 48.07 μmol)를 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 85℃에서 4시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 살린 용액으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 102 (0.31 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 474.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.51 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.70 (d, J=7.4, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.7, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.30 (t, J=8.6, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)이었다.
비교예 1: 1-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)이소퀴놀린-5-카르복사미드의 제조 (비교 화합물 1)
Figure pct00204
단계 1: 메틸 이소퀴놀린-5-카르복실레이트 (화합물 1-2)의 제조
화합물 1-1 (2 g, 9.61 mmol), TEA (4.86 g, 48.06 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (785.03 mg, 961.29 μmol) 및 MeOH (8.3 mL)를 오토클레이브에 첨가하고, 질소 퍼지를 2회 수행한 후, 탄소 모노옥사이드를 1.0-1.2MPa의 압력으로 펌핑한 후, 및 반응물을 120°C로 가온하고 및 5시간 동안 반응이 지속되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 직접 감압하에서 농축시켜 건조하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=1/4)로 분리 및 정제하여, 화합물 1-2 (1.6 g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 188.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(메톡시카르보닐)이소퀴놀린 2-옥사이드(화합물 1-3)의 제조
화합물 1-2 (1.5 g, 8.01 mmol)를 DCM (30 mL)에 용해시킨 후, mCPBA (2.77 g, 16.03 mmol)를 첨가하였고, 및 질소의 보호 하에서 반응이 실온에서 15시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 직접 감압하에서 농축시켜 건조하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM=3/97)로 분리 및 정제하여, 화합물 1-3 (1.05g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 204.0 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이소퀴놀린-5-카르복실레이트 (화합물 1-4)의 제조
화합물 1-3 (1.05 g, 5.17 mmol), 1d (1.73 g,10.33 mmol)를 DCM (70 mL)에 용해시킨 후, PyBrOP (4.82 g, 10.33 mmol) 및 DIPEA (2.67 g, 20.67 mmol)를 첨가한 후, 질소의 보호 하에서 반응이 실온에서 16시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 직접 감압하에서 농축시켜 건조하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=1/3)로 분리 및 정제하여, 화합물 1-4 (1.26 g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 353.1 [M+H]+.
단계 4: 1-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이소퀴놀린-5-카르복시산 (화합물 1-5)의 제조
화합물 1-4 (1.26 g, 3.58 mmol)를 MeOH (30 mL)에 용해시킨 후, 물 (6 mL) 중 NaOH (572.10 mg, 14.30 mmol) 용액을 첨가하였고, 및 실온에서 밤새 질소의 보호 하에서 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액의 pH를 2N 염산으로 5-6으로 조정하였고, 및 감압 하에서 증발시켜 유기 용매를 제거하였다. 침전된 고체를 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하였고, 및 감압 하에서 건조하여, 화합물 1-5 (800 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 339.1 [M+H]+.
단계 5: N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-1-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이소퀴놀린-5-카르복사미드 (화합물 1-6)의 제조
화합물 1-5 (140 mg, 413.76 μmol) 및 1j (124.85 mg, 413.76 μmol)를 피리딘 (6 mL)에 첨가한 후, T3P (4 mL, DMF 중 50%)를 첨가하였고, 및 실온에서 밤새 질소의 보호 하에서 반응이 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 직접 회전 증발시켜 건조시켰고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 EA로 추출하였다. 유기상을 브라인으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 분리 및 정제하여, 화합물 1-6 (170.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 622.2 [M+H]+.
단계 6: 1-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)이소퀴놀린-5-카르복사미드 (비교 화합물 1)의 제조
화합물 1-6 (190 mg, 305.42 μmol)를 트리플루오로아세트산 (7.0 mL)에 첨가시켰고, 및 반응이 70°C에서 2시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 비교 화합물 1 (45.0 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 472.0 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 2H), 8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 6.96 (s, 2H), 2.51 (s, 3H)이었다.
비교예 2: 1-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)이소퀴놀린-5-카르복사미드 (비교 화합물 2)
Figure pct00205
단계 1: 1-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-(6-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)이소퀴놀린-5-카르복사미드 (화합물 2-1)의 제조
화합물 43c (300 mg, 945.45 μmol) 및 1-5 (383.38 mg, 1.13 mmol)를 피리딘(2.0mL)에 첨가한 후, T3P (902.47 mg, 2.84 mmol)를 첨가하였고, 및 반응이 25°C에서 2시간 동안 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응물에 물 100ml를 첨가하였고, 고체 침전시켰고, 이를 여과 및 수집하고 및 건조하여 화합물 2-1 (325 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 638.3 [M+H]+.
단계 2: 1-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)이소퀴놀린-5-카르복사미드 (비교 화합물 2)의 제조
화합물 2-1 (300 mg, 470.48 μmol)를 트리플루오로아세트산 (10.0 mL)에 첨가하였고, 및 반응이 12시간 동안 80℃에서 진행되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 건조하고, 알칼리화를 위해 나트륨 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 및 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 비교 화합물 2 (195 mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 488.1 [M+H]+.
상기 물질의 NMR 측정 결과는 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.40 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)이었다.
분리 방법
실시예에서 화합물의 Prep-HPLC 정제는 Aglient Model 1260 또는 Waters Model 2489 HPLC에서 수행되었으며, 분리 컬럼 모델은 Waters SunFire Prep C18 OBD(19 mm x 150 mm x 5.0 μm), Waters Xbridge Prep C18 OBD(19 mm ×150mm×5.0μm) 또는 YMC Actus Triart C18(20mm×150mm×5.0μm)였고, 컬럼 온도는 25℃로 유지되었고, 검출 파장은 214nm, 254nm 또는 280nm였으며, 이동상 A는 아세토니트릴였고, 이동상 B는 0.05% 포름산 수용액 또는 0.05% 암모늄 바이카르보네이트 수용액 또는 0.05% TFA 수용액이며, 화합물의 극성에 따라 이동상의 부피비를 조절하였고; 이동상의 유속은 28mL/분이었다.
생물학적 평가
실험예 1: RAF 억제 분석
분석 프로토콜: 야생형 BRAF 효소, 돌연변이 CRAF 효소(RAF1 Y340D 및 Y341D) 및 돌연변이 BRAF 효소(BRAF-V600E) 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 TB-PMAP2K1(PSER217/221) 키트(ThermoFisher)의 설명에 따라 측정하였다. 상이한 RAF 효소 및 기질(FLUORESCEIN-MAP2K1)을 다양한 농도의 테스트 화합물과 함께 실온에서 15분 동안 사전-배양한 다음, 아데노신 트리포스페이트(ATP)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 60분 동안 배양한 후, EDTA 및 Tb 표지된 항-pMAP2K1[pS217/221] 항체 용액을 첨가하고, 각 군의 화합물의 형광 값을 검출하기 전에 실온에서 60분 동안 배양하였다. 비히클 군(DMSO)을 음성 대조군으로 하고 버퍼 군(RAF 효소 없음)을 블랭크 대조군으로 하여, 상이한 농도에서 화합물의 상대적인 억제 활성 백분율(즉, 억제율)을 하기 식에 따라 계산했다:
상대적인 억제 활성 백분율 = 1 - (다양한 농도에서의 화합물 군 - 블랭크 대조군)/(음성 대조군 - 블랭크 대조군) * 100%
상이한 농도에서 화합물의 상대적인 억제 활성 백분율을 화합물 농도에 대해 플롯하고, 곡선을 4-파라미터 모델에 따라 피팅하고, IC50 값을 하기 식에 따라 계산하였다:
y=min+(max-min)/(1+(x/IC50)^(-Hillslope))
여기서 y는 상대적인 억제 활성 백분율이고, max 및 min은 각각 피팅된 곡선의 최대값 및 최소값이고, x는 화합물의 대수 농도이고, Hillslope는 곡선의 경사이다. 테스트 결과를 표 1 내지 표 3에 나타내었다.
표 1: BRAF 효소에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
화합물 번호 BRAF IC50 (nM)
1 18.69±2.71
19 21.64±4.85
22 50.17±8.47
23 51.44±1.64
28 9.43±0.76
35 124.9±3.5
38 23.17±2.67
39 8.44±2.46
41 31.76±5.36
43 20.74±5.71
46 79.31±19.51
58 10.81±1.09
60 8.48±0.90
67 13.21±1.67
73 36.23±16.50
85 12.92±0.90
89 20.42±1.30
90 26.50±2.18
92 21.78±3.89
93 13.48±1.02
94 10.30±1.00
표 2: BRAF V600E 효소에 대한 화합물의 억제 활성
화합물 번호 BRAF V600E IC50 (nM)
1 4.71±2.62
2 35.6±2.4
4 7.0±0.3
5 8.90±1.03
6 25.2±4.08
7 28.3±1.6
8 8.63±0.99
10 4.73±1.82
11 33.1±7.2
12 1.50±0.20
13 32.8±0.6
14 6.3±0.7
15 11.1±1.5
16 6.27±1.15
17 5.73±1.05
18 8.33±1.25
19 13.91±3.24
20 10.65±1.93
21 5.99±1.82
22 26.82±6.82
23 13.25±3.17
24 7.10±0.70
25 6.31±0.99
26 9.00±0.77
27 6.48±0.93
28 4.58±0.72
30 4.1±0.2
33 33.52±6.13
34 26.90±2.58
35 50.41±12.59
36 22.52±4.41
37 20.38±3.03
38 9.50±2.68
39 1.74±0.23
40 8.51±1.02
41 12.70±2.28
42 35.78±9.02
43 4.84±0.97
44 0.88±0.15
45 18.21±7.52
46 16.17±5.93
53 17.32±3.43
54 10.98±2.02
55 2.86±0.24
56 3.16±0.67
57 2.89±0.34
58 4.47±0.60
59 13.03±1.35
60 6.31±1.09
61 2.88±0.74
62 19.67±4.67
63 5.39±0.80
64 12.95±3.58
65 4.80±0.78
66 2.57±0.32
67 8.66±0.95
68 15.01±2.65
69 4.30±1.14
70 10.47±1.72
71 22.97±1.76
72 6.9±1.3
73 11.9±2.3
74 13.8±0.9
75 5.58±0.77
76 29.27±3.32
77 7.90±0.73
78 12.36±0.94
79 14.67±1.66
80 13.49±12.12
81 22.00±3.69
82 13.18±1.69
83 15.08±1.62
84 23.82±4.41
85 9.02±0.86
86 11.89±1.30
87 4.64±0.70
88 11.72±0.99
89 7.58±0.51
90 18.65±2.25
91 20.89±2.81
92 5.34±0.75
93 5.03±0.54
94 3.46±0.22
95 13.93±1.48
98 21.95±6.38
101 5.58±0.57
102 12.39±3.05
비교예 1 >1000
비교예 2 >1000
표 3: CRAF 효소 (RAF1 Y340D 및 Y341D)에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
화합물 번호 CRAF (RAF1 Y340D 및 Y341D) IC50 (nM)
1 5.4±0.6
19 10.34±2.29
22 14.48±9.94
23 3.93±1.00
28 3.48±0.48
35 15.43±1.89
38 10.78±2.02
39 2.60±0.21
41 24.96±9.32
43 4.49±0.95
46 38.1±21.9
58 2.68±0.13
60 3.14±0.09
67 5.76±1.04
73 8.78±1.48
85 4.43±0.32
89 4.26±0.16
90 14.25±6.59
92 10.83±4.78
93 5.73±0.36
94 4.24±0.17
테스트 결과는 본 발명의 화합물이 BRAF, BRAF V600E 및 CRAF(RAF1 Y340D 및 Y341D) 효소에 대해 강력한 억제 효과를 가진다는 것을 나타낸다.
실험예 2: 암세포 증식 억제 분석
암세포 증식에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 암세포의 성장에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 테스트함으로써 추가로 평가하였다.
본 실시예에서는 인간 흑색종 세포 A375(BRAF-V600E 돌연변이, Chinese Academy of Sciences의 Cell Bank에서 구입) 및 인간 간세포 암종 세포 HepG2(NRAS-Q61K 돌연변이, 미국 ATCC에서 구입)를 사용하였다.
본 실시예에서는 다양한 농도(100000 nM, 30000 nM, 10000 nM, 3000 nM, 1000 nM, 300 nM, 100 nM, 30 nM, 10 nM)의 테스트 화합물을 상기 세포에 첨가하고 72시간 동안 배양하였다. Cell Titer Glo Kit(Promega)를 사용하여 살아있는 세포에서 ATP를 측정하여 화합물의 억제 활성을 테스트했다.
각각의 테스트된 세포에 대한 본 발명의 화합물의 IC50 값을 측정하였고, 시험 결과는 다음과 같다:
표 4: 인간 간세포 암종 세포 HepG2에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
화합물 번호 HepG2 (IC50 nM)
1 71.3±5.5
12 13.9±1.7
19 136.1±21.3
30 13.3±0.9
38 38.1±3.6
39 27.1±2.5
41 55.6±4.8
43 32.9±3.3
45 64.30±5.08
46 74.43±7.91
53 113.48±3.35
54 95.64±8.18
55 30.4±4.3
56 22.2±2.9
57 24.3±3.3
58 37.57±3.34
59 210.95±16.60
60 34.15±4.32
61 21.34±4.88
62 82.25±10.08
63 28.6±2.7
64 75.2±6.9
65 38.8±3.0
66 46.1±9.6
67 56.7±9.3
68 109.1±12.2
69 49.6±9.7
70 59.9±6.8
71 53.0±9.7
72 64.3±12.3
73 59.6±2.2
74 62.3±9.2
75 34.0±7.6
76 147.3±19.2
77 51.4±8.5
78 56.4±5.8
79 144.7±12.3
80 75.4±6.0
81 222.1±29.8
82 244.8±27.3
83 50.46±8.48
84 67.15±9.93
85 40.14±6.97
86 47.99±5.36
87 37.72±7.05
88 70.2±9.8
89 105.6±25.2
90 118.3±12.6
91 139.7±17.0
92 49.8±4.3
93 62.9±11.3
94 47.4±6.5
95 69.0±18.9
96 119.0±29.3
98 63.7±4.4
101 81.1±4.5
표 5: 인간 흑색종 세포 A375에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
화합물 번호 A375 (IC50 nM)
1 29.3±2.3
19 162.6±21.3
23 64.67±4.22
24 70.68±6.15
28 98.75±10.17
30 89.3±11.3
38 96.7±14.3
41 22.2±1.86
43 61.7±3.0
45 74.2±3.5
46 89.3±5.2
53 77.7±2.3
54 107.7±19.9
56 67.0±7.3
57 66.1±17.0
59 85.0±5.2
60 28.02±3.12
61 141.43±4.88
62 49.13±2.74
63 46.33±1.79
64 70.33±8.50
65 47.1±9.4
66 166.3±6.1
67 184.3±16.9
68 103.5±20.6
69 94.6±4.0
70 190.1±23.8
71 170.0±13.8
73 109.3±22.8
74 62.7±12.5
75 67.72±15.10
76 201.71±5.74
77 31.58±7.42
78 63.53±2.60
79 72.16±13.01
80 166.69±8.47
82 141.41±44.10
83 61.9±6.7
84 165.2±6.5
85 148.3±3.8
86 60.6±2.8
87 56.0±2.5
88 55.4±8.0
89 110.9±5.2
90 74.0±6.3
91 87.1±10.4
92 127.6±8.0
93 61.7±3.6
94 58.8±5.6
테스트 결과는 본 발명의 화합물은 BRAF-V600E를 발현하는 세포주 A375 및 NRAS-Q61K를 발현하는 세포주 HepG2에 대해 강력한 억제 효과를 가진다는 것을 나타낸다.
실험예 3: balb/c 마우스에서 화합물의 약동학적 테스트
약동학 프로파일을 조사하기 위해 화합물을 암컷 Balb/c 마우스에 위관영양법(PO)으로 투여하였다.
본 발명의 화합물 1 및 HM95573(CN104039798B의 실시예 116에 따라 제조됨)은 PO를 통해 투여되었고; 투여 용량은 10 mg/kg이었고, 투여 비히클은 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 20% 수용액이었다. 투여 전(0시간) 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 및 72시간에 혈액 샘플을 수집하였고; 50-70 μL의 혈액을 안와에서 채취하였고, Whatman 903 카드에 점적하고, 이를 테스트를 위해 실온에서 공기 건조했다. 테스트 후, 샘플을 밀봉된 건조 박스에 넣고 -80°C에서 보관했다(DBS 샘플). DBS 샘플을 6 mm 펀치로 펀칭한 다음, 80 μL의 50% 아세토니트릴-물을 첨가하고 진탕(800 rpm, 10분)한 다음, 10분 동안 초음파 처리한 다음, 내부 표준을 함유하는 350 μL의 아세토니트릴을 첨가하고 진탕(700rpm, 10분)하였다. 10분 동안 초음파 처리한 후, 샘플을 4000 rpm 및 4°C에서 10분 동안 원심분리하고, 상층액을 LC-MS/MS 분석을 위해 수집했다. WinNonlin 6.3 소프트웨어와 비구획 모델을 사용하여 약동학 파라미터를 계산하고 그 결과를 표 6에 나타내었다.
표 6: 쥐에서의 화합물의 약동학 파라미터
화합물 번호 투여 루트 용량
mg/kg		 AUClast
h*ng/mL		 Cmax
ng/mL		 T1/2
h		 Tmax
h
1 PO 10 171613±18260 8240±586 8.33±0.95 1.67±0.58
HM95573 PO 10 110760±9636 4710±806 9.57±0.58 1.67±0.58
결론: 본 발명의 화합물 1은 PO 투여 후 쥐에서 높은 최대 혈장 농도 및 높은 노출도를 가진다.
실험예 4: 비글견에서의 화합물의 약동학 테스트
약동학 프로파일을 조사하기 위해 화합물을 수컷 비글견에 위관영양법(PO)으로 투여하였다.
본 발명의 화합물 1 및 HM95573은 PO를 통해 투여되었고; 투여 용량은 2.5 mg/kg이었고, 용매는 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 20% 수용액이었다. 투여 전(0시간) 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 및 72시간에 혈액 샘플을 수집하였고; 1 mL의 혈액을 사지정맥에서 수집하였고, K2-EDTA 항응고 튜브에 넣었다. 4000 rpm에서 5분(4 °C) 동안 원심분리한 후 혈장을 분리하여 테스트를 위해 -80 °C에 보관했다. 혈장 샘플은 단백질을 침전시켜 처리한 다음 LC-MS/MS 분석을 수행했다. WinNonlin 6.3 소프트웨어와 비구획 모델을 사용하여 약동학 파라미터를 계산하고 그 결과를 표 7에 나타내었다.
표 7: 비글견에서의 화합물의 약동학 파라미터
화합물 번호 투여 루트 용량
mg/kg		 AUClast
h*ng/mL		 Cmax
ng/mL		 T1/2
h		 Tmax
h
1 PO 2.5 31009±4241 1803±127 15.4±4.1 1.00±0.00
HM95573 PO 2.5 13080±6254 989±411 8.43±1.76 1.33±0.58
결론: 본 발명의 화합물 1은 PO 투여 후 개에서 높은 최대 혈장 농도, 높은 노출도, 긴 반감기 및 양호한 전체 PK 특성을 갖는다.
본 명세서에 설명된 것 외에도, 전술한 기재내용에 따라, 본 발명에 대한 다양한 변형은 당업자에게 명백 할 것이다. 그러한 변형은 첨부된 청구범위 내에 속하도록 의도된다. 여기에 인용된 각 참조(모든 특허, 특허 출원, 저널 기사, 서적 및 기타 공보 포함) 내용 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.

Claims (20)

  1. 식 I'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물로서,
    Figure pct00206

    상기 식에서,
    고리 A는 벤젠 고리 및 5-6원 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고;
    고리 B는 C6-10 방향족 고리, 5-10-원 헤테로방향족 고리 및 4-10-원 헤테로고리로 구성된 군에서 선택되고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 및 N으로 구성된 군에서 선택되고;
    X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 구성된 군에서 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -C(=O)-, -CR5R6-, -CR5R6O- 및 -CR5R6NH-로 구성된 군에서 선택되고; 단, 고리 A가 티오펜 고리일 때, Y는 -O- 또는 -NH-가 아니고;
    R1은 H, C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 시클로알킬은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
    R2는 H, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
    R3는 L-R3'이고;
    L은 각 경우에, 각각 독립적으로 직접 결합 또는 -(CH2)n-이고;
    R3'는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 (예를 들어, C1-6 알콕시), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 5-10-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -SR21, -S(=O)2R22, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b, -NR23aC(=O)R23b 및 -NR24aC(=O)NR25aR25b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴; 또는 L이 직접 결합이고, m이 1 초과인 경우, 2개의 R3'이 이들이 결합된 기와 함께 4-10-원 헤테로고리를 형성하고;
    R4는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 (예를 들어, C1-6 알콕시), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 5-10-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -SR21, -S(=O)2R22, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b, -NR23aC(=O)R23b 및 -NR24aC(=O)NR25aR25b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, CN, NH2, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴;
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴로 구성된 군R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, CN, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 (예를 들어, C1-6 알콕시), C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시 및 4-10-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께 C3-8 시클로알킬 또는 3-8-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 시클로알킬, 시클로알콕시 및 헤테로시클릴은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
    R20a, R20b, R23a, R23b, R24a, R25a 및 R25b는 각각 독립적으로 H, OH, -NHCH3, -N(CH3)2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 할로겐, C1-6 알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴;
    에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    n은 1 또는 2; 및
    p는 0, 1, 2 또는 3인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물.
  2. 제1항에 있어서,
    R4는, 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 4-6-원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-6-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -SR21, -S(=O)2R22, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b, -NR23aC(=O)R23b 및 -NR24aC(=O)NR25aR25b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, CN, NH2, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴;
    바람직하게는, R4는, 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b 및 -NR23aC(=O)R23b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, NH2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시 및 4-6-원 헤테로시클릴;
    더 바람직하게는, R4는, 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), 4-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로아릴 및 -NR20aR20b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, NH2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시 및 4-6-원 헤테로시클릴; 및 p는 0 또는 1이고;
    가장 바람직하게는, R4는, 각 경우에, 각각 독립적으로 히드록실, F, 메틸, -CH2CH2NH2,
    Figure pct00207
    Figure pct00208
    Figure pct00209
    , 및
    Figure pct00210
    로 구성된 군에서 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화합물은 식 I의 구조를 가지고:
    Figure pct00211

    여기서:
    고리 A는 벤젠 고리 및 5-6원 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고;
    고리 B는 C6-10 방향족 고리, 5-10-원 헤테로방향족 고리 및 4-10-원 헤테로고리로 구성된 군에서 선택되고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 및 N으로 구성된 군에서 선택되고;
    X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 구성된 군에서 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -C(=O)-, -CR5R6-, -CR5R6O- 및 -CR5R6NH-로 구성된 군에서 선택되고; 단, 고리 A가 티오펜 고리일 때, Y는 -O- 또는 -NH-가 아니고;
    R1은 H, C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 시클로알킬은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
    R2는 H, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
    R3는 L-R3'이고;
    L은, 각 경우에, 각각 독립적으로 직접 결합 또는 -(CH2)n-이고;
    R3'는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 (예를 들어, C1-6 알콕시), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 5-10-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -SR21, -S(=O)2R22, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b, -NR23aC(=O)R23b 및 -NR24aC(=O)NR25aR25b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴; 또는 L이 직접 결합이고, m이 1 초과인 경우, 2개의 R3'이 이들이 결합된 기와 함께 4-10-원 헤테로고리를 형성하고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, CN, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 (예를 들어, C1-6 알콕시), C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시 및 4-10-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고, 또는 R5 및 R6 은 이들이 결합된 원자와 함께 C3-8 시클로알킬 또는 3-8-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 시클로알킬, 시클로알콕시 및 헤테로시클릴은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
    R20a, R20b, R23a, R23b, R24a, R25a 및 R25b는 각각 독립적으로 H, OH, -NHCH3, -N(CH3)2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 할로겐, C1-6 알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴;
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 및 4-10-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 및
    n은 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는 벤젠 고리, 티오펜 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리, 이미다졸 고리 또는 피리딘 고리이거나; 바람직하게는, 고리 A는 벤젠 고리, 티오펜 고리, 피롤 고리, 이미다졸 고리 또는 피리딘 고리이거나; 또는
    고리 A는 벤젠 고리 또는 5-원 헤테로방향족 고리이거나; 바람직하게는, 고리 A는 벤젠 고리, 티오펜 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리 또는 이미다졸 고리이거나; 더 바람직하게는, 고리 A는 벤젠 고리, 티오펜 고리, 피롤 고리 또는 이미다졸 고리인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B는 C6-10 방향족 고리 또는 5-10-원 헤테로방향족 고리이거나; 바람직하게는, 고리 B는 C6 방향족 고리 또는 6-원 헤테로방향족 고리이거나; 더 바람직하게는, 고리 B는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1은 C 및 X2는 C이거나; 또는 X1은 C 및 X2는 N이거나; 또는 X1은 N 및 X2는 C이고;
    바람직하게는, X1은 C 및 X2는 C이거나; 또는 X1은 C 및 X2는 N인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    X3는 CH 및 X4는 N인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 -NH-, -C(=O)-, -CR5R6-, -CR5R6O- 및 -CR5R6NH-로 구성된 군에서 선택되고; 단, 고리 A가 티오펜 고리이면, Y는 -NH-이 아니고;
    바람직하게는, Y는 -NH-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH- 및 -CH(CH3)O-로 구성된 군에서 선택되고; 단, 고리 A가 티오펜 고리이면, Y는 -NH-이 아니며;
    더 바람직하게는, Y는 -NH-, -C(=O)-, -CH2- 및 -CHOH-로 구성된 군에서 선택되고; 단, 고리 A가 티오펜 고리이면, Y는 -NH-이 아닌, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 H 또는 C1-3 알킬이고; 바람직하게는, R1은 H인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 H, 할로겐, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고; 바람직하게는, R2는 F 또는 -CH3인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은, 각 경우에, 각각 독립적으로 직접 결합 또는 -CH2-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3'는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 4-6-원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-6-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -SR21, -S(=O)2R22, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b, -NR23aC(=O)R23b 및 -NR24aC(=O)NR25aR25b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴;
    바람직하게는, R3'는, 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 4-6-원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-6-원 헤테로아릴, -NR20aR20b, -S(=O)2R22, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b 및 -NR23aC(=O)R23b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 할로알콕시, C1-3 헤테로알킬 (예를 들어, C1-3 알콕시), C3-6 시클로알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴;
    더 바람직하게는, R3'는, 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 4-6-원 헤테로시클릴, -NR20aR20b, -S(=O)2R22, -S(=O)2NR20aR20b, -NR20aS(=O)2R20b, -C(=O)R21, -C(=O)NR23aR23b 및 -NR23aC(=O)R23b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시), 시클로알킬, 시클로알콕시 및 헤테로시클릴은 하기 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고: 히드록실, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C1-3 헤테로알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴;
    더 바람직하게는, R3'는, 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬 (예를 들어, C1-4 알콕시), -NR20aR20b, -S(=O)2R22 및 C(=O)R21로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 헤테로알킬 (예를 들어, 알콕시)은 할로겐, C1-3 헤테로알킬 및 4-6-원 헤테로시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
    가장 바람직하게는, R3'는, 각 경우에, 각각 독립적으로 F, Cl, Br, CN, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, -C(=O)CH3, -N(CH3)2, -S(=O)2CH3,
    Figure pct00212
    ,
    Figure pct00213
    , 또는
    Figure pct00214
    이거나,
    또는 L이 직접 결합이고, m이 1 초과인 경우, 임의의 2개의 R3'가 이들이 결합된 기와 함께 4-6-원 헤테로 고리를 형성하고, 바람직하게는, 함께
    Figure pct00215
    또는
    Figure pct00216
    를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조를 가지는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물.
    Figure pct00217

    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220
    또는
    Figure pct00221

    여기서 각 기는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같음.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은,
    Figure pct00222

    Figure pct00223

    Figure pct00224

    Figure pct00225

    Figure pct00226

    Figure pct00227

    Figure pct00228

    Figure pct00229

    Figure pct00230

    Figure pct00231

    로 구성된 군에서 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물.
  15. 예방적 또는 치료적 유효량의, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물, 또는 제15항의 약학적 조성물의 RAF 및/또는 RAS 키나아제 활성과 관련된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도로서;
    상기 RAF 및/또는 RAS 키나아제 활성과 관련된 질환 또는 장애는 바람직하게는 암 또는 종양이고; 상기 암 또는 종양은 바람직하게는 폐암 (예: 비소 세포 폐암), 유방암, 난소암, 위암, 간암, 신장암, 골암, 대장암, 장암, 췌장암, 두경부암, 자궁암, 식도암, 갑상선암, 방광암, 혈액암, 림프종, 다발성 골수종, 흑색종, 신경아교종, 뇌종양 또는 육종인, 용도.
  17. RAF 및/또는 RAS 키나아제 활성과 관련된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용되는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물, 또는 제15항의 약학적 조성물로서; 상기 RAF 및/또는 RAS 키나아제 활성과 관련된 질환 또는 장애는 바람직하게는 암 또는 종양이고; 상기 암 또는 종양은 바람직하게는 폐암 (예: 비소 세포 폐암), 유방암, 난소암, 위암, 간암, 신장암, 골암, 대장암, 장암, 췌장암, 두경부암, 자궁암, 식도암, 갑상선암, 방광암, 혈액암, 림프종, 다발성 골수종, 흑색종, 신경아교종, 뇌종양 또는 육종인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물, 또는 약학적 조성물.
  18. RAF 및/또는 RAS 키나아제 활성과 관련된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 공결정, 용매화물, 대사물질, 동위원소 표지 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물, 또는 제15항의 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 RAF 및/또는 RAS 키나아제 활성과 관련된 질환 또는 장애는 바람직하게는 암 또는 종양이고; 상기 암 또는 종양은 바람직하게는 폐암 (예: 비소 세포 폐암), 유방암, 난소암, 위암, 간암, 신장암, 골암, 대장암, 장암, 췌장암, 두경부암, 자궁암, 식도암, 갑상선암, 방광암, 혈액암, 림프종, 다발성 골수종, 흑색종, 신경아교종, 뇌종양 또는 육종인, 방법.
  20. 제조 방법으로서,
    상기 방법은 하기 단계를 포함하는 식 I-A의 화합물의 제조 방법이고,
    반응식 A
    Figure pct00232

    여기서:
    PG는 아미노-보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고;
    나머지 기는 각각 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고;
    각 단계의 반응 조건은 하기와 같고:
    단계 1: 화합물 I-A-1 및 I-A-2를 치환 반응 또는 커플링 반응시켜 화합물 I-A-3을 얻는 단계;
    단계 2: 화합물 I-A-3를 환원 반응시켜 화합물 I-A-4를 얻는 단계;
    단계 3: 화합물 I-A-4 및 I-A-5를 축합 반응시켜 화합물 I-A-6를 얻는 단계;
    단계 4: 산 조건 하에서 화합물 I-A-6로부터 보호기를 제거하여 식 I-A의 화합물을 얻는 단계;
    또는, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 식 I-A의 화합물의 제조 방법이고,
    반응식 A-1
    Figure pct00233

    여기서:
    PG는 아미노-보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고;
    나머지 기는 각각 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고;
    각 단계의 반응 조건은 하기와 같고:
    단계 1: 화합물 I-A-5 및 I-A-7를 축합 반응시켜 화합물 I-A-8를 얻는 단계;
    단계 2: 화합물 I-A-1 및 I-A-8를 치환 반응 또는 커플링 반응시켜 화합물 I-A-6를 얻는 단계;
    단계 3: 산 조건 하에서 화합물 I-A-6로부터 보호기를 제거하여 식 I-A의 화합물을 얻는 단계;
    또는, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 식 I-B의 화합물의 제조 방법이고,
    반응식 B-1
    Figure pct00234

    여기서:
    PG는 아미노-보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고;
    나머지 기는 각각 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고;
    각 단계의 반응 조건은 하기와 같고:
    단계 1: 화합물 I-B-1를 보론-함유 시약과 반응시켜, 화합물 I-B-2를 얻는 단계;
    단계 2: 화합물 I-B-2 및 I-A-2를 커플링 반응시켜 화합물 I-B-3을 얻는 단계;
    단계 3: 화합물 I-B-3을 환원 반응시켜 화합물 I-B-4를 얻는 단계;
    단계 4: 화합물 I-B-4 및 I-A-5를 축합 반응시켜 화합물 I-B-5를 얻는 단계;
    단계 5: 산 조건 하에서 화합물 I-B-5로부터 보호기를 제거하여, 식 I-B의 화합물을 얻는 단계;
    또는, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 식 I-B의 화합물의 제조 방법이고,
    반응식 B-2
    Figure pct00235

    여기서:
    PG는 아미노-보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고;
    나머지 기는 각각 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고;
    각 단계의 반응 조건은 하기와 같고:
    단계 1: 화합물 I-B-6 및 I-B-7를 커플링 반응시켜, 화합물 I-B-8을 얻는 단계;
    단계 2: 화합물 I-B-8 및 I-A-5를 축합 반응시켜 화합물 I-B-5를 얻는 단계;
    단계 3: 산 조건 하에서, 화합물 I-B-5로부터 보호기를 제거하여 식 I-B의 화합물을 얻는 단계;
    또는, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 식 I-C의 화합물의 제조 방법이고,
    반응식 C
    Figure pct00236

    여기서:
    상기 기는 각각 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고;
    상기 방법은 화합물 I-B를 촉매 산화 반응시켜 식 I-C의 화합물을 얻는 단계를 포함하고;
    또는, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 식 I-D의 화합물의 제조 방법이고,
    반응식 D-1
    Figure pct00237

    여기서:
    상기 기는 각각 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고;
    상기 방법은 화합물 I-B를 촉매 산화 반응시켜 식 I-D의 화합물을 얻는 단계를 포함하고;
    또는, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 식 I-D의 화합물의 제조 방법이고,
    반응식 D-2
    Figure pct00238

    여기서:
    상기 기는 각각 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고;
    상기 방법은 화합물 I-C를 환원 반응시켜 식 I-D의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 제조 방법.
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