JP2017525717A - インダゾール - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、哺乳動物における、がんなどの過剰増殖性の疾患ならびに炎症性のまたは変性の疾患の処置に有用な、一連の新規置換インダゾール化合物に関する。本発明に包含されるものはまた、哺乳動物、とくにヒトにおける、過剰増殖性の、炎症性のまたは変性の疾患の処置におけるかかる化合物の使用、および、かかる化合物を含有する医薬組成物でもある。
CDK8は、密接に関わるそのアイソフォームCDK19と併せて、発がん性転写調節キナーゼである。CDKファミリー(CDK1、CDK2およびCDK4/6など)のうちよく知られているメンバーとは対照的に、CDK8は、細胞周期進行において、直接的な役割を果たしていない。胚性幹細胞におけるCDK8ノックアウトは、多能性幹細胞の表現型におけるその必須の役割に起因して、胚発育(embryonic development)を抑えるが、CDK8欠乏は、正常細胞の成長を阻害しない。
しかしながら、Wnt経路に、とりわけCDK8/19に向けられる治療薬はまだ商品化されていないので、著しく満たされていない医学的必要性、つまりさらなる有望なWnt経路インヒビターが同定され開発されなければならないという医学的必要性が、依然存在する。
したがって、本発明の目的は、新規CDK8/19インヒビターを提供することであって、前記インヒビターは、哺乳動物における炎症性のまたは過剰増殖性の疾患(がんなど)の処置に有用であり、これらの活性と、これらの溶解性、代謝クリアランスおよびバイオアベイラビリティの特性(characteristics)との両方に関して優れた薬理作用(pharmacological properties)を持つ。
その結果、本発明は、新規の置換インダゾール化合物またはこれらの立体異性体もしくは互変異性体または薬学的に許容し得る塩を提供するものであり、これらは、CDK8/19インヒビターであり、医薬として、とくに上述および下述の疾患の処置において、有用である。
X、Yは、独立して、CHまたはNであり、
Zは、CH、C(Hal)またはNであり、
Cycは、1または2個のN原子か、または1個のN原子および1個のO原子を有する、3、4、5、6または7員の脂肪族複素環であり、
R2は、Cycの環N原子に対して2または3位にある、−LA−ArまたはArであり、
R3は、Cycのいずれかの位置にある、H、OH、NH2、COO(LA)、CONH2、CONH(LA)、NHCO(LA)、(LA)OH、NH(LA)またはLAであり、
Arは、0、1、2、3または4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の、脂肪族のまたは芳香族の3、4、5、6、7、8、9または10員の単素環または複素環であって、該環は、非置換であっても、または、Hal、OH、CN、LA、O(LA)、S(LA)で単置換または独立して二置換されていてもよく、
CAは、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、または、3、4、5または6個の環炭素原子および1または2個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で定義される。
それゆえに、本発明はとりわけ、式(I)、式中該残基の少なくとも1つが下に示される好ましい意味の1つを有する、で表される化合物に関する。
Halは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、とりわけフッ素または塩素、好ましくは塩素を示す。
「CA」は、例えばシクロプロピル、(シクロプロピル)メチル、シクロブチルまたは(シクロペンチル)エチルを示す。
「Cyc」は、例えばアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、好ましくはアジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、アゼパン−1−イルを示す。
「LA−Ar」は、例えば、2−、3−または4−フェニルメチル、2−、3−または4−フェニルエチル、2−、3−または4−ピリジルメチル、2−、3−または4−ピリジルエチルを示す。
X、Y、Zが、独立して、CHまたはNであり、
R1が、H、LA、CA、NH2、NH(LA)または(LA)NH(LA)であり、
Cycが、1個のN原子を有する3、4、5、6または7員の脂肪族複素環であり、
R2が、Cycの環N原子に対して2または3位にある、−LA−ArまたはArであり、
R3が、Cycのいずれかの位置にある、H、OH、NH2、COO(LA)、CONH2、CONH(LA)またはLAであり、
Arが、0、1、2、3または4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の、脂肪族のまたは芳香族の3、4、5、6、7、8、9または10員の単素環または複素環であって、該環は、非置換であっても、または、Hal、OH、CN、LA、O(LA)、S(LA)で単置換または独立して二置換されていてもよく、
CAが、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、または、3、4、5または6個の環炭素原子および1または2個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
Halが、F、Cl、BrまたはIである、
に準拠する。
X、Yが、独立して、CHまたはNであり、
Zが、CHであり、
R1が、H、LA、CA、NH2、NH(LA)または(LA)NH(LA)であり、
Cycが、1個のN原子を有する3、4、5、6または7員の脂肪族複素環であり、
R2が、Cycの環N原子に対して2または3位にある、−LA−ArまたはArであり、
R3が、Cycのいずれかの位置にある、H、NH2またはLAであり、
Arが、0、1または2個のN原子を有する、単環式の、芳香族の、6員の単素環または複素環であって、該環は、非置換であっても、または、Hal、OH、CN、LA、O(LA)、S(LA)で単置換または独立して二置換されていてもよく、
CAが、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、または、3、4、5または6個の環炭素原子および1または2個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
Halが、F、Cl、BrまたはIである、
に準拠する。
に準拠する。
下位式1中、
Arが、0、1または2個のN原子を有する、単環式の、芳香族の、6員の単素環または複素環であって、該環が、非置換であるか、または、Hal、LAまたはO(LA)で単置換されており、
下位式2中、
Xが、Nであり、
Xが、CHであり、
下位式4中、
Yが、CHであり、
下位式5中、
Yが、Nであり、
下位式6中、
Zが、CHであり、
Xが、CHであり、
Yが、Nであり、
Zが、CHであり、
下位式8中、
Xが、Nであり、
Yが、CHであり、
Zが、CHであり、
下位式9中、
Arが、0、1または2個のN原子を有する、単環式の、芳香族の、6員の単素環または複素環であって、該環が、非置換であっても、または、Hal、OH、CN、LA、O(LA)、S(LA)で単置換または独立して二置換されていてもよく、
Xが、CHであり、
Yが、Nであり、
Zが、CHであり、
Arが、0、1または2個のN原子を有する、単環式の、芳香族の、6員の単素環または複素環であって、該環が、非置換であっても、または、Hal、OH、CN、LA、O(LA)、S(LA)で単置換または独立して二置換されていてもよく、
Xが、Nであり、
Yが、CHであり、
Zが、CHであり、
下位式11中、
R1が、LAまたはNH2、NHLAであり、
Cycが、4、5または6個の環原子を有し、
下位式13中、
R3が、H、OH、NH2またはメチルであり、
下位式14中、
R3が、Hであり、
下位式15中、
R2が、ベンジルであり、
R3が、H、NH2またはメチルであり、
Cycが、6個の環原子を有し、
Cycが、5または6個の環原子を有し、
R2が、非置換であるか、または、HalまたはLAで単置換または独立して二置換されている、フェニルであり、
下位式17中、
Zが、CHであり、
R2が、非置換であるか、または、HalまたはLAで単置換または独立して二置換されている、ベンジルまたはフェニルであり、
下位式18中、
Xが、NまたはCHであり、
Yが、CHであり、
Zが、CHであり、
R1が、メチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、NH2、NHLAであり、
Zが、CHであり、
Cycが、5個の環原子を有し、
下位式20中、
Zが、CHであり、
R2が、非置換であるか、または、Br、Cl、メチルまたはCF3で単置換されている、フェニルであり、
R3が、Hであり、
下位式21中、
Zが、CHであり、
R2が、非置換であるか、または、Br、Cl、メチルまたはCF3で単置換されている、フェニルであり、
R3が、Hであり、
Zが、CHであり、
R2が、非置換であるか、または、Br、Cl、メチルまたはCF3でパラ置換されている、フェニルであり、
R3が、Hであり、
下位式23中、
Yが、CHであり、
Zが、CHであり、
R1が、メチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピルまたはNH2であり、
下位式24中、
Xが、NまたはCHであり、
Yが、CHであり、
Zが、CHであり、
R1が、メチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピルまたはNH2であり、
Cycが、4、5または6個の環原子を有し、
Xが、NまたはCHであり、
Yが、CHであり、
Zが、CHであり、
R1が、メチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピルまたはNH2であり、
Cycが、4、5または6個の環原子を有し、
R2が、非置換であるか、または、Br、Cl、メチルまたはCF3でパラ置換されている、フェニルであり、
R3が、Hであり、
下位式26中、
Xが、NまたはCHであり、
Yが、CHであり、
Zが、CHであり、
R1が、メチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピルまたはNH2であり、
Cycが、5個の環原子を有し、
R2が、非置換であるか、または、Br、Cl、メチルまたはCF3でパラ置換されている、フェニルであり、
R3が、Hであり、
R1が、メチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、メチルスルファニル、メタンスルホニル、メトキシ、FまたはNH2であり、
下位式28中、
R3が、H、OH、NH2、メチル、アセトアミド、2−ヒドロキシエチルまたはメチルアミノであり、
下位式29中、
Zが、CHまたはC(Hal)であり、
Cycが、4、5または6個の環原子を有し、そのうち1原子がNであり、およびその他の原子がCであり、
R2が、非置換であるか、または、Br、Cl、F、メチル、メトキシ、イソプロピルまたはCF3でパラ置換されているか、または、ClおよびFでメタ/パラ二置換されている、フェニルであり、
R3が、Hであり、
Zが、CHまたはC(Hal)であり、
Cycが、4または5個の環原子を有し、そのうち1原子がNであり、およびその他の原子がCであり、
R2が、非置換であるか、または、Br、Cl、F、メチル、メトキシ、イソプロピルまたはCF3でパラ置換されているか、または、Fでメタ置換かつClでパラ置換されている、フェニルであり、
R3が、Hである、
および、残りの残基は、式(I)について示された意味を有する。
本発明に従う化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的な活性が異なってもよいことから、鏡像異性体を使用することが望ましいこともある。これらの場合において、最終生成物は、または中間体でさえも、当業者に知られている化学的もしくは物理的な手段によってか、または合成上のかかる手段として採用されたものによってでさえも、鏡像異性体化合物へ分離され得る。
エステル基(例えばアセチルエステル)を含有するラセミ化合物の分割にとって洗練された方法は、酵素、とりわけエステラーゼの使用である。
所望の場合、異性体は、当該技術分野における周知の方法によって、例として液体クロマトグラフィーによって、分離され得る。同じことが、例としてキラル固定相を使用することによって、鏡像異性体についても適用される。加えて、鏡像異性体は、これらをジアステレオマーへ変換すること、すなわち鏡像異性的に純粋な補助化合物とのカップリング、続く、その結果得られたジアステレオマーの分離、および、補助残基の切断によって、単離されてもよい。代わりに、本発明の化合物の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発物質を使用する立体選択合成から得られてもよい。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む、薬学的に許容し得る塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が、1以上の酸性のまたは塩基性の基を含有する場合、本発明はまた、これらの対応する薬学的に許容し得る塩も含む。よって、酸性基を含有する本発明の化合物は、塩形態で存在し得、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩としてまたはアンモニウム塩として、本発明に従って使用され得る。
a)本化合物のすべての立体異性体または互変異性体ならびにあらゆる比率でのこれらの混合物、
b)本化合物のプロドラッグまたはこれらのプロドラッグの立体異性体もしくは互変異性体、
c)本化合物の、および、(a)および(b)の下で言及された項目の、薬学的に許容し得る塩、
d)本化合物の、および、(a)、(b)および(c)の下で言及された項目の、薬学的に許容し得る溶媒和物。
上および下の化合物に対して言及することすべてには、これらの項目、とりわけ本化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物またはこれらの薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物が含まれることを意味するべきである。
「医薬組成物」は、1以上の有効成分および1以上の不活性成分(担体を構成する)、ならびに、いずれか2以上の成分の組み合わせ、錯体形成もしくは凝集から、または、1以上の成分の解離から、または、1以上の成分のその他の種類の反応または相互作用から、直接的または間接的に生じるいずれの生成物も、意味する。それゆえに、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体を混和することによって作られるいずれの組成物も包含する。
医薬組成物は、経口、直腸、局所、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、目(眼)、肺(鼻または頬への吸入)または鼻の投与に好適な組成物を含むが、いかなる場合においても最も好適なルートは、処置されるべき状態の性質および重篤度に、および、有効生物の性質に、依存するであろう。これらは便宜上、単位投薬形態で存在してもよいし、薬学の技術分野において周知の方法のいずれによっても調製されてもよい。
加えて、該化合物および医薬組成物は、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、全身性ループス、炎症性腸疾患などの炎症性の疾患または骨関節炎およびアルツハイマー病などの変性の疾患の処置のためである。
−アルキル化剤、例えばアルテレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イフォスファミド、トシル酸インプロスルファン、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボキオン、アポジクオン、フォテムスチン、グルホスファミド、パルホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチンなど;
−DNA改変剤、例えばアムルビシン、ビスアントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン、アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロスチン(laromustine)など;
−トポイソメラーゼインヒビター、例えばエトポシド、イリノテカン、レゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン、アモナフィド、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、ボレロキシンなど;
−代謝拮抗薬、例えばアスパラギナーゼ、アザシチジン、カルシトニンレボフォリナート、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール、ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフール、トリメトレキサートなど;
−ホルモン/アンタゴニスト、例えばアバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、チロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール、アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミドなど;
−小分子キナーゼインヒビター、例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ、アファチニブ、アリサテブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ジナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リシチニブ(linsitinib)、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オルタニブ、ペリホシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴサチブ、チピファルニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマサチブ(pimasertib)、ブリアニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ、S−リンゴ酸カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、イブルチニブ、イコチニブなど;
−光増感剤、例えばメトキサレン、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど;
−サイトカイン、例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキンなど;
−ワクチン、例えばシプロイセル、ビテスペン、エメペピムト−S、oncoVAX、リンドペピムト(rindopepimut)、troVax、stimuvaxなど;
a)有効量の、本発明に従う化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物の有効量、および、
b)有効量のさらなる医薬有効成分
の分離パックからなるセット(キット)にも関する。
セットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器を含む。
例として、セットは、分離アンプルを含んでもよく、その各々が、本発明に従う化合物の有効量およびさらなる医薬有効成分の有効量を溶解形態または凍結乾燥形態で含有する。
本明細書に見られるいくつかの略語は、以下のとおりである:
別段の定めのない限り、すべての出発物質は、商業的な供給元から得られ、さらに精製せずに使用される。別段の定めがない限り、すべての温度は℃で表され、すべての反応はRTにて行われる。化合物は、シリカクロマトグラフィーまたは分取HPLCのいずれかによって精製された。
下に示される実施例は、本発明のとりわけ好ましい態様を説明することを意図するものであって、本明細書または本請求項の範囲を限定することを何ら意図するものではない。
方法A(HPLC/MS法、極性(polar))
溶媒A:水+0.05%ギ酸
溶媒B:アセトニトリル+0.04%ギ酸
フロー:2.4mL/min、波長:220nm
勾配:0.00min 5%B
2.80min 100%B
3.30min 100%B
3.40min 5%B
カラム:Chromolith(登録商標)Speed ROD RP18e 50-4.6 mm
溶媒A:水+0.1%TFA
溶媒B:アセトニトリル+0.1%TFA
フロー:2mL/min、波長:220nm
勾配:0.00min 1%B
0.20min 1%B
3.80min 100%B
4.20min 100%B
4.30min 1%B
カラム:Chromolith(登録商標)Performance RP18e 100-3 mm
溶媒A:水+0.1%ギ酸
溶媒B:アセトニトリル+0.08%ギ酸
フロー:0.9mL/min、波長:220nm
勾配:0.00min 5%B
1.00min 100%B
1.2min 100%B
1.40min 5%B
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 1.7μm
溶媒A:水+0.05%ギ酸
溶媒B:アセトニトリル+0.05%ギ酸
フロー:2.5mL/min、波長:220nm
勾配:0.00min 0%B
1.40min 100%B
2.00min 100%B
2.20min 0%B
カラム:Chromolith(登録商標)Performance RP18e 100-3 mm
溶媒A:水+5mM NH4HCO3
溶媒B:アセトニトリル
フロー:1.5mL/min、波長:190〜400nm
勾配:0.01min 10%B
4.20min 70%B
5.20min 70%B
5.30min 10%B
5.60min、停止
カラム:XBridge BEH C18 3.5μM 50-4.6 mm
カラム温度:40℃
溶媒A:水+0.05%TFA
溶媒B:アセトニトリル+0.05%TFA
フロー:1mL/min、波長:220nm
勾配:0.01min 5%B
3.00min 50%B
5.00min 50%B
5.20min 5%B
5.60min、停止
カラム:Shim-pack VP-ODS 50-3 mm
カラム温度:40℃
溶媒A:水+0.05%TFA
溶媒B:アセトニトリル+0.05%TFA
フロー:1mL/min、波長:220nm
勾配:0.01min 5%B
2.20min 100%B
3.20min 100%B
3.30min 5%B
3.60min、停止
カラム:Shim-pack VP-ODS 50-3 mm
カラム温度:40℃
溶媒A:水+5mM NH4HCO3
溶媒B:アセトニトリル
フロー:1.5mL/min、波長:190〜400nm
勾配:0.01min 5%B
2.20min 95%B
3.20min 95%B
3.30min 5%B
3.60min、停止
カラム:XBridge BEH C18 3.5μM 50-4.6 mm
カラム温度:40℃
溶媒A:水+0.05%TFA
溶媒B:アセトニトリル+0.05%TFA
フロー:1mL/min、波長:220nm
勾配:0.01min 5%B
4.20min 100%B
5.20min 100%B
5.30min 5%B
5.60min、停止
カラム:Shim-pack VP-ODS 50-3 mm
カラム温度:40℃
溶媒A:水+0.1%TFA
溶媒B:アセトニトリル+0.1%TFA
フロー:1.5mL/min、波長:220nm
勾配:0.01min 10%B
2.00min 95%B
2.60min 95%B
2.70min 10%B
3.00min、停止
カラム:ACE UltraCore 2.5 Super C18, 50-3 mm
カラム温度:40℃
分析分離を、254nmの検出を用いて、2分の勾配溶離において3mL/minの流速を使用し、Merck Purospher STARカラム(RP-18e、30×4mm)上で40℃にて実行した。移動相は、メタノール(溶媒A)および水(溶媒B)(両者とも0.1%ギ酸を含有する)の混合物であった。勾配溶離は以下のとおりであった:1.25minにわたり1:9(A/B)〜9:1(A/B)、0.5minの間9:1(A/B)、次いで0.15minわたり1:9(A/B)へ戻り、最後に0.1minの間1:9(A/B)。
分析分離を、254nmの検出を用いて、4分の勾配溶離において1.5mL/minの流速を使用し、Merck Purospher STARカラム(RP-18e、30×4mm)上で30℃にて実行した。移動相は、メタノール(溶媒A)および水(溶媒B)(両者とも0.1%ギ酸を含有する)の混合物であった。勾配溶離は以下のとおりであった:2.5minにわたり1:9(A/B)〜9:1(A/B)、1minの間9:1(A/B)、次いで0.3minわたり1:9(A/B)へ戻り、最後に0.2minの間1:9(A/B)。
分析分離を、254nmの検出を用いて、2分の勾配溶離において0.5mL/minの流速を使用し、Phenomenex Kinetex XB-C18カラム(30×2.1mm、1.7u、100A)上で30℃にて実行した。移動相は、メタノール(溶媒A)および0.ギ酸を1%にて含有する水(溶媒B)の混合物であった。勾配溶離は以下のとおりであった:1.25minにわたり1:9(A/B)〜9:1(A/B)、0.5minの間9:1(A/B)、次いで0.15minわたり1:9(A/B)へ戻り、最後に0.1minの間1:9(A/B)。
本セクションにおいて、式(I)に従う多数の例の化合物およびその合成中間体についての実験の詳細を提供する。
1. [(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−プロピル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン5および[(R)−2−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−プロピル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン6
スクリューキャップのグラス中、3−プロピル−1H−インダゾール−5−カルボン酸(50.0mg、0.24mmol)、2−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン、97%(72.0mg、0.31mmol)を、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.73mmol)および1−プロピルホスホン酸環状無水物(酢酸エチル中50%、0.28mL、0.47mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解した。溶液を室温にて終夜撹拌した。溶液を酢酸エチルで粉砕し、水、NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル/メタノール)により精製することで、7.30mg(8%)の表題化合物が黄色結晶として生み出された。
機器:SFC Berger Minigram、カラム:ChiralPak AD-H、溶離液:CO2/メタノール+0.5%ジエチルアミン 60:40、均一濃度、フロー:5mL/min、検出:220nm。
これらの手順に従って、化合物8、9、11および12を合成した。
機器:SFC Berger Minigram、カラム:ChiralPak AD-H、溶離液:CO2/メタノール+0.5%ジエチルアミン 60:40、均一濃度、フロー:5mL/min、検出:220nm。
これらの手順に従って、化合物1〜3、7、15〜30、32〜34、36〜41および43〜46、55〜69、94〜95、121〜123、125、127、129、130、136〜139、141〜146、149〜150、157〜160、162および170を合成した。
これらの一般手順に従って、化合物42を合成した。
機器:SFC Berger Minigram、カラム:ChiralPak AD-H、溶離液:CO2/メタノール+0.5%ジエチルアミン 60:40、均一濃度、フロー:5mL/min、UV検出:220nm。
これらの一般手順に従って、化合物74〜77、81〜93、104〜118、120、124、131〜135、147、148および167を合成した。
これらの一般手順に従って、化合物71〜73、152〜153および168〜169を合成した。
機器:SFC Berger Minigram、カラム:ChiralPak AD-H、溶離液:CO2/メタノール+0.5%ジエチルアミン 60:40、均一濃度、フロー:5mL/min、検出:220nm。
これらの一般手順に従って、化合物47、48および50を合成した。
これらの一般手順に従って、化合物52、53および54を合成した。
これらの一般手順に従って、化合物96、97および99を合成した。
62.7mgのラセミ混合物を、分取HPLC(SFC Berger Minigram、カラム:ChiralPak AD-H、溶媒:CO2/メタノール 85:15、流速:5ml/min、波長:220nm)により分離することで、化合物180(26.6mg、42%)および化合物181(26.3mg、42%)が白色固体として生み出された。
これらの手順に類似して、化合物183および184を合成した。
これらの手順に類似して189を合成した。
これらの手順に類似して203を合成した。
CDK8インヒビター活性のための生化学アッセイ
FRETベースのLanthascreen結合競合アッセイ:染料が標識されたATP競合プローブは、ストレプトアビジン−Eu−キレートが標識されたCDK8へ(ビオチン化抗His抗体を介して)結合する際、FRETのアクセプターとして働いた。結果は、647nmの蛍光シグナルであった。このプローブがインヒビターと競合する場合、かかるシグナルは一切生じ得ない。このアッセイに使用されるCDK8は、CyoCと共発現されたタンパク質であった。
1536ウェルプレートにおけるアッセイのためのアッセイ手順は以下に従い実施した:アッセイ緩衝液中2μL CDK8/ビオチン−抗HisAb/SA−Euミックスを、マイクロプレートのウェルへピペットで移した。
20mM Hepes緩衝液/5%DMSO中化合物を1μL加えた。プレートを30secの間振盪し、RTにて20minインキュベートした。
アッセイ緩衝液中Alexa647−プローブを2μL加えた。プレートを再度30secの間振盪し、暗所でRTにて60minインキュベートした。
アッセイ緩衝液は、50mM Hepes(pH7.5)(Merck # 1.10110)、10mM MgCl2(Merck #1.05833)、1mM EGTA(Merck #1.08435)、0.01% Brij-35(Pierce #28316)であった。
アッセイ総体積5μl中の反応構成要素の最終濃度は、以下:1% DMSO(Merck # 1.02950)、5nM CDK8(CDK8/CycC Invitrogen #PV4402)、2nM ビオチン−a−His Ab(Invitrogen #PV6089)、2nM SA−ユーロピウム(Invitrogen #PV5899)、10nM Alexa647−トレーサー(Invitrogen #PV5592)であった。
用量応答曲線における化合物希釈は、以下:0、10、3.2、1、0.32、0.2、0.032、0.01、0.0032、0.001μM(最終)または任意に(1:5希釈として)30、6、1.2、0.24、0.048、0.0096、0.0019、0.0004、8e−5、2e−5μMであった。
計測値を、Genedata Condoseoを使用してIC50曲線へフィッティングした。
IC50 < 10 nM 「A」
10 nM ≦ IC50 < 0.1μM 「B」
0.1μM ≦ IC50 < 1 μM 「C」
1 μM ≦ IC50 < 10 μM 「D」
Claims (17)
- 式(I)
X、Yは、独立して、CHまたはNであり、
Zは、CH、C−HalまたはNであり、
R1は、H、LA、CA、NH2、NH(LA)または(LA)NH(LA)、Hal、−S(LA)、−SO2(LA)、O(LA)であり、
Cycは、1または2個のN原子か、または1個のN原子および1個のO原子を有する、3、4、5、6または7員の脂肪族複素環であり、
R2は、Cycの環N原子に対して2または3位にある、−LA−ArまたはArであり、
R3は、Cycのいずれかの位置にある、H、OH、NH2、COO(LA)、CONH2、CONH(LA)、NHCO(LA)、(LA)OH、NH(LA)またはLAであり、
Arは、0、1、2、3または4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の、脂肪族のまたは芳香族の3、4、5、6、7、8、9または10員の単素環または複素環であって、該環は、非置換であっても、または、Hal、OH、CN、LA、O(LA)、S(LA)で単置換または独立して二置換されていてもよく、
LAは、飽和であっても、または部分的に不飽和であってもよい、1、2、3、4または5個の炭素原子を有する、非分枝または分枝のアルキルであり、ここで1、2または3個のH原子が、Halで置き換わっていてもよく、
CAは、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、または、3、4、5または6個の環炭素原子および1または2個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物。 - 式中、
X、Y、Zが、独立して、CHまたはNであり、
R1が、H、LA、CA、NH2、NH(LA)または(LA)NH(LA)であり、
Cycが、1個のN原子を有する3、4、5、6または7員の脂肪族複素環であり、
R2が、Cycの環N原子に対して2または3位にある、−LA−ArまたはArであり、
R3が、Cycのいずれかの位置にある、H、OH、NH2、COO(LA)、CONH2、CONH(LA)またはLAであり、
Arが、0、1、2、3または4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の、脂肪族のまたは芳香族の3、4、5、6、7、8、9または10員の単素環または複素環であって、該環は、非置換であっても、または、Hal、OH、CN、LA、O(LA)、S(LA)で単置換または独立して二置換されていてもよく、
LAが、飽和であっても、または部分的に不飽和であってもよい、1、2、3、4または5個の炭素原子を有する、非分枝または分枝のアルキルであり、ここで1、2または3個のH原子が、Halで置き換わっていてもよく、
CAが、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、または、3、4、5または6個の環炭素原子および1または2個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
Halが、F、Cl、BrまたはIである、
請求項1に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物。 - 式中、
X、Yが、独立して、CHまたはNであり、
Zが、CHであり、
R1が、H、LA、CA、NH2、NH(LA)または(LA)NH(LA)であり、
Cycが、1個のN原子を有する3、4、5、6または7員の脂肪族複素環であり、
R2が、Cycの環N原子に対して2または3位にある、−LA−ArまたはArであり、
R3が、Cycのいずれかの位置にある、H、NH2またはLAであり、
Arが、0、1または2個のN原子を有する、単環式の、芳香族の、6員の単素環または複素環であって、該環は、非置換であっても、または、Hal、OH、CN、LA、O(LA)、S(LA)で単置換または独立して二置換されていてもよく、
LAが、飽和であっても、または部分的に不飽和であってもよい、1、2、3、4または5個の炭素原子を有する、非分枝または分枝のアルキルであり、ここで1、2または3個のH原子が、Halで置き換わっていてもよく、
CAが、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、または、3、4、5または6個の環炭素原子および1または2個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
Halが、F、Cl、BrまたはIである、
請求項2に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物。 - 式(IIa)または(IIb)
- 式中の詳細に指定されていない残基が、請求項1に示される意味を有するが、
下位式1中、
Arが、0、1または2個のN原子を有する、単環式の、芳香族の、6員の単素環または複素環であって、該環が、非置換であるか、または、Hal、LAまたはO(LA)で単置換されており、
下位式2中、
Xが、Nであり、
下位式3中、
Xが、CHであり、
下位式4中、
Yが、CHであり、
下位式5中、
Yが、Nであり、
下位式6中、
Zが、CHであり、
下位式7中、
Xが、CHであり、
Yが、Nであり、
Zが、CHであり、
下位式8中、
Xが、Nであり、
Yが、CHであり、
Zが、CHであり、
下位式9中、
Arが、0、1または2個のN原子を有する、単環式の、芳香族の、6員の単素環または複素環であって、該環が、非置換であっても、または、Hal、OH、CN、LA、O(LA)、S(LA)で単置換または独立して二置換されていてもよく、
Xが、CHであり、
Yが、Nであり、
Zが、CHであり、
下位式10中、
Arが、0、1または2個のN原子を有する、単環式の、芳香族の、6員の単素環または複素環であって、該環が、非置換であっても、または、Hal、OH、CN、LA、O(LA)、S(LA)で単置換または独立して二置換されていてもよく、
Xが、Nであり、
Yが、CHであり、
Zが、CHであり、
下位式11中、
R1が、LAまたはNH2、NHLAであり、
下位式12中、
Cycが、4、5または6個の環原子を有し、
下位式13中、
R3が、H、OH、NH2またはメチルであり、
下位式14中、
R3が、Hであり、
下位式15中、
R2が、ベンジルであり、
R3が、H、NH2またはメチルであり、
Cycが、6個の環原子を有し、
下位式16中、
Cycが、5または6個の環原子を有し、
R2が、非置換であるか、または、HalまたはLAで単置換または独立して二置換されている、フェニルであり、
下位式17中、
Zが、CHであり、
R2が、非置換であるか、または、HalまたはLAで単置換または独立して二置換されている、ベンジルまたはフェニルであり、
下位式18中、
Xが、NまたはCHであり、
Yが、CHであり、
Zが、CHであり、
R1が、メチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、NH2、NHLAであり、
下位式19中、
Zが、CHであり、
Cycが、5個の環原子を有し、
下位式20中、
Zが、CHであり、
R2が、非置換であるか、または、Br、Cl、メチルまたはCF3で単置換されている、フェニルであり、
R3が、Hであり、
下位式21中、
Zが、CHであり、
R2が、非置換であるか、または、Br、Cl、メチルまたはCF3で単置換されている、フェニルであり、
R3が、Hであり、
下位式22中、
Zが、CHであり、
R2が、非置換であるか、または、Br、Cl、メチルまたはCF3でパラ置換されている、フェニルであり、
R3が、Hであり、
下位式23中、
Yが、CHであり、
Zが、CHであり、
R1が、メチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピルまたはNH2であり、
下位式24中、
Xが、NまたはCHであり、
Yが、CHであり、
Zが、CHであり、
R1が、メチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピルまたはNH2であり、
Cycが、4、5または6個の環原子を有し、
下位式25中、
Xが、NまたはCHであり、
Yが、CHであり、
Zが、CHであり、
R1が、メチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピルまたはNH2であり、
Cycが、4、5または6個の環原子を有し、
R2が、非置換であるか、または、Br、Cl、メチルまたはCF3でパラ置換されている、フェニルであり、
R3が、Hであり、
下位式26中、
Xが、NまたはCHであり、
Yが、CHであり、
Zが、CHであり、
R1が、メチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピルまたはNH2であり、
Cycが、5個の環原子を有し、
R2が、非置換であるか、または、Br、Cl、メチルまたはCF3でパラ置換されている、フェニルであり、
R3が、Hであり、
下位式27中、
R1が、メチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、メチルスルファニル、メタンスルホニル、メトキシ、FまたはNH2であり、
下位式28中、
R3が、H、OH、NH2、メチル、アセトアミド、2−ヒドロキシエチルまたはメチルアミノであり、
下位式29中、
Zが、CHまたはC(Hal)であり、
Cycが、4、5または6個の環原子を有し、そのうち1原子がNであり、およびその他の原子がCであり、
R2が、非置換であるか、または、Br、Cl、F、メチル、メトキシ、イソプロピルまたはCF3でパラ置換されているか、または、ClおよびFでメタ/パラ二置換されている、フェニルであり、
R3が、Hであり、
下位式30中、
Zが、CHまたはC(Hal)であり、
Cycが、4または5個の環原子を有し、そのうち1原子がNであり、およびその他の原子がCであり、
R2が、非置換であるか、または、Br、Cl、F、メチル、メトキシ、イソプロピルまたはCF3でパラ置換されているか、または、Fでメタ置換かつClでパラ置換されている、フェニルであり、
R3が、Hである、
請求項1または4に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物。 - 化合物が、以下:
[2−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[2−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−プロピル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−プロピル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン、
[2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−プロピル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン、
[2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−プロピル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−(2−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−(3−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
[2−(2−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−((S)−2−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(2−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−((S)−2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−((S)−3−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[2−(4−クロロ−フェニル)−アゼチジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−(2−p−トリル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
[3−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[3−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−[2−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−[(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−[2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−[(S)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−(2−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−((S)−2−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−((S)−2−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−((R)−2−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−[(S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン、
(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−[(S)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−[(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−[2−(4−クロロ−フェニル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−[2−(4−フルオロ−フェニル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−[3−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−[(S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−[(S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン、
(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−((S)−2−p−トリル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
[(S)−2−(2−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[(2R,3R)−3−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[2−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(1H−インダゾール−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(1H−インダゾール−5−イル)−メタノン、
(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−[(S)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−[3−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
N−4−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
[(S)−2−(1H−インダゾール−6−イル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−[(S)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
[(S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−アゼチジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メトキシ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−[3−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
[2−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イル]−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン、
[2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−[(S)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
[(S)−2−(4−クロロ−フェニル)−アゼチジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[(s)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[3−(4−クロロ−フェニル)−モルホリン−4−イル]−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−[(2S,3R)−3−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
[(S)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチルスルファニル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン、
[2−(4−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
Trans−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−[(S)−2−(4−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
[(S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
(3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−[(S)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、
[(S)−2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−アゼチジン−1−イル]−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(3−メチルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン、
[(S)−2−(4−クロロ−フェニル)−アゼチジン−1−イル]−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 薬学的に許容し得る担体と一緒に、有効成分として請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物を含む、医薬組成物。
- 過剰増殖性の、炎症性のまたは変性の疾患の処置における使用のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物。
- 過剰増殖性の疾患が、がんである、請求項8に記載の使用のための、化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物。
- がんが、脳、肺、結腸、類表皮、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎性、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、子宮、食道、精巣、婦人科、甲状腺のがん、黒色腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、カポジ肉腫からなる群から選択される、請求項9に記載の使用のための、化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物。
- 過剰増殖性の、炎症性のまたは変性の疾患の処置のための医薬の調製のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物の使用。
- 疾患が、がんである、請求項11に記載の使用。
- がんが、脳、肺、結腸、類表皮、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎性、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、子宮、食道、精巣、婦人科、甲状腺のがん、黒色腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、カポジ肉腫からなる群から選択される、請求項12に記載の使用。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物を、対象へ投与することを含む、過剰増殖性の、炎症性のまたは変性の疾患を処置するための方法。
- がんが、脳、肺、結腸、類表皮、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎性、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、子宮、食道、精巣、婦人科、甲状腺のがん、黒色腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、カポジ肉腫からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- a)有効量の、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物の有効量、および、
b)有効量のさらなる医薬有効成分
の分離パックからなる、セット(キット)。 - 式(IV)
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