CN113493436A - 胺基取代吡啶衍生物及其制法和药物组合物与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及式I所示的胺基取代吡啶衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在制备治疗肿瘤疾病药物中的用途。

Description

胺基取代吡啶衍生物及其制法和药物组合物与用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及式I所示的胺基取代吡啶衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗肿瘤疾病方面的用途。
背景技术
最近几年，由于对酶和其它一些与疾病相关的生物分子的认识的提高，极大地促进了治疗疾病的新药的发现或发展，蛋白激酶就是一种广泛研究的重要的一类，它是一个大家族，与细胞内各种信号转导过程的控制有关。由于它们的结构和催化功能的保守性它们被认为从一个共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶都含有一个相似的250-300个氨基酸催化域。这些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多个家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，类脂等。一般，蛋白激酶通过影响一个磷酰基从一个核苷三磷酸转移到一个与信号转导途径相关的蛋白受体来介导细胞内信号转导。这些磷酰化事件作为分子开关调节靶蛋白的生物功能，最终被激发对各种细胞外和其它刺激作出反应。激酶存在于多层信号转导路径中，受体酪氨酸激酶位于肿瘤血管生成信号转导路径的上游。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶位于肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转导路径的下游。
Aurora激酶是一种新型的丝氨酸一苏氨酸蛋白激酶，参与调节有丝分裂中心体和微管的功能，从而影响细胞周期进程。目前已知人类细胞中存在3种结构和功能高度相关的Aurora激酶亚型：Aurora A、B和C。虽然它们的氨基酸序列和三维结构有很大的相似性，但在亚细胞的定位和功能上有很大的区别。Aurora A从有丝分裂的S期末至下一个分裂周期的G期开始定位于中心体周围和纺锤体的两端，影响中心体的分离和成熟以及两极纺锤体的形成过程，其过度表达可抑制细胞质的分裂，使细胞不能离开M期，从而导致中心体的扩增。Aurora B被称为“染色体过客蛋白”，定位于核心，在有丝分裂的前期至中期转移到着丝粒，进人有丝分裂后期以后逐渐定位于中心体直到胞质分裂完成。Aurora B具有调节动粒的功能，可调节染色体进行正确的定向排列和分离，并影响纺锤体检测功能和胞质分裂；在有丝分裂过程中，其可与另3种染色体过客蛋白INCENP、Survivin和Borealin形成四元复合物，该复合物的定位调节功能可使其准确定位于细胞内中心体和纺锤体上。目前对AuroraC的研究较少，近年有报告指出Aumra C也为染色体过客蛋白，在体外能直接与INCENP和Suvivin结合，在哺乳动物细胞中，Aurora-C-INCENP能使内源性组蛋白H3磷酸化。
Aurora激酶在人类肿瘤中往往过表达，在有丝分裂过程中发挥重要的功能，其异常表达能导致细胞转化成潜在的癌症。基于人类癌症的遗传异常越来越普遍，在细胞转化中维持染色体分离的完整性的蛋白质可能也扮演重要角色。Aurora A是一种关键的激酶编码基因，定位在20q13.2，该区在人类恶性肿瘤中普遍存在扩增，如结肠癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌以及食管癌等.Aurora B定位于染色体17q13.1，该区域在人类恶性肿瘤中没有典型扩增。然而，在许多人类癌症中，包括多形性恶性胶质瘤、恶性间皮细胞瘤和血液恶性肿瘤，均发现Aurora B的过表达。人们对Aurora C的致癌作用研究较少，一些研究发现Aurora C在结肠癌、乳腺癌和前列腺癌中过表达。总之，Aurora激酶A、B、C在许多人类癌症中都过表达，且与染色体的不稳定性、致癌的转变、肿瘤增殖和化学抗性都有关，因此Aurora激酶可能成为抗癌药物发展中有前途的靶点之一。
myc基因是较早发现的一组癌基因,包括C-myc，N-myc，L-myc，分别定位于8号染色体，2号染色体和1号染色体。结构上由不编码蛋白质的第1外显子和编码蛋白质的第2、3外显子构成。myc基因首次在Burkitt淋巴瘤中发现，可通过染色体易位而活化，最常见的是通过8号染色体与14号染色体间易位，使得8号染色体上的myc基因或其相邻区域与14号染色体的免疫球蛋白重链融合而被活化。
myc基因还可以通过染色体2：8或8：22间易位与免疫球蛋白轻链序列融合而被活化。尽管不同肿瘤中影响myc基因的易位断裂点的具体位置可能有所不同，但染色体易位的共通之处是改变了myc基因正常的表达调控机制。除了染色体易位可破坏myc基因的表达调控之外，在某些肿瘤类型中myc基因还受DNA扩增的影响。myc基因在多种癌中有较高频率扩增。
研究人员最近发现了Aurora A、Aurora B激酶和MYC之间相互激活的分子机制。Aurora A和Aurora B激酶抑制剂都能诱导明显的MYC降解，抑制肿瘤细胞增殖，促进癌细胞死亡。这些发现为通过AURK抑制致癌性MYC的治疗靶向提供了依据。另外，现有证据显示，大部分肿瘤并非由单一信号传导通路所支配，针对多靶点进行抑制可能取得更大疗效。虽然许多发明对本领域作出了很大贡献，但为改进药物治疗效果，本领域仍在继续研究。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供通式I所示的胺基取代吡啶衍生物及其可药用盐，其制备方法，药物组合物和用途。。
为了解决本发明的技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了具有通式I所示的下列结构胺基取代吡啶衍生物及其可药用盐；
Figure BDA0002438421260000031
式中：
R1选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、取代的C1-C6杂环基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基；
R2选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、C5-C8芳环基、取代的C5-C8芳环基、C5-C8杂芳环基、取代的C5-C8杂芳环基、C6-C12芳环烷基、取代的C6-C12芳环烷基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基；
R1较优选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、取代的C1-C6杂环基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、C1-C6烷基、二甲氨基、二乙氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基；
R2较优选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、C5-C8芳环基、取代的C5-C8芳环基、C5-C8杂芳环基、取代的C5-C8杂芳环基、C6-C12芳环烷基、取代的C6-C12芳环烷基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、C1-C6烷基、二甲氨基、二乙氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基；
R1更优选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、取代的C1-C6杂环基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、二甲氨基、二乙氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基；
R2更优选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、C5-C8芳环基、取代的C5-C8芳环基、C5-C8杂芳环基、取代的C5-C8杂芳环基、C6-C12芳环烷基、取代的C6-C12芳环烷基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、二甲氨基、二乙氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基。
以上所述的C1-C6烷基各自独立的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基；所述的C3-C6环烷基各自独立的选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述的C1-C6杂环基独立的选自氮丙啶基、乙烯亚胺基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基；所述的C5-C8芳环基独立的选自苯基、萘基；所述的C5-C8杂芳环基独立的选自吡唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基。
本发明最优选的化合物选自如下群组：
2-(4-(3-苯脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000051
2-(4-(3-(间三氟甲基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000052
2-(4-(3-(间氯苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000053
2-(4-(3-(间氰基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000054
2-(4-(3-(间甲苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000055
2-(4-(3-(间甲苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000056
2-(4-(3-(间甲磺酰基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000061
2-(4-(3-(间二甲胺基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000062
2-(4-(3-(对异丙基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000063
2-(4-(3-(间三氟甲基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-异丙基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000064
2-(4-(3-(间三氟甲基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环丙基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000065
2-(4-(3-(间三氟甲基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-甲基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000066
。
以上所述的可药用盐，其酸盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、水杨酸盐、氨基酸盐、枸杞酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐，其碱盐包括：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐。
本发明技术方案的第二方面还提供了制备本发明化合物的方法，包括如下步骤：
Figure BDA0002438421260000071
其中R1、R2与第一方面中的定义相同。
步骤(i)中以氨基吡唑衍生物1为原料，在碱性环境下，与2，4-二氯-5-硝基吡啶2中4位氯选择性发生亲核取代反应形成化合物3；
步骤(ii)中，对苯二胺在碱性环境下与化合物3发生亲核取代反应形成化合物4；
步骤(iii)中，R2基异氰酸酯与化合物4中的苯胺发生亲核加成反应生成含脲化合物5；
步骤(iv)中，化合物5中硝基被还原生成目标化合物I。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。
式I所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的胺基取代吡啶衍生物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。
本发明技术方案的第三方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明技术方案的第四方面是提供了第一方面所述化合物及其可药用盐在制备预防和/或治疗肿瘤及肿瘤疾病有关的药物中的应用；所述的肿瘤疾病选自肝癌，肾癌，肺癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、淋巴癌、膀胱癌、乳腺癌，卵巢癌，皮肤癌、甲状腺癌、血癌、扁平细胞癌，神经胶质瘤及头颈部癌。
本发明化合物是多功能靶点蛋白激酶抑制剂。MYC作为致癌基因与肿瘤的发生、发展、浸润转移、耐药及癌症的低分化及不良预后密切相关，被认为是治疗肿瘤的一个潜在多功能靶点。MYC扩增常发生在多种晚期恶性肿瘤中。但MYC蛋白目前被认为是不具备成药性的靶标，利用当前的药物化学知识很难直接设计高效靶向MYC蛋白的小分子化合物。本发明的小分子蛋白激酶抑制剂能够通过抑制Aurora A促使MYC降解，具有同时抑制Aurora活性和MYCN降解活性，是多功能新型抗肿瘤小分子化合物，具有较高的生物利用度，可用于多种人类恶性肿瘤的治疗，包括肝癌，肾癌，肺癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、淋巴癌、膀胱癌、乳腺癌，卵巢癌，皮肤癌、甲状腺癌、血癌、扁平细胞癌，神经胶质瘤及头颈部癌。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
测定仪器：核磁共振光谱用Vaariaan Mercury 300或400型核磁共振仪。质谱用ZAD-2F和VG300质谱仪。
实施例1.2-(4-(3-苯脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基-1H-吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000101
2-氯-4-(5-环戊烷基-1H-吡唑-3-基)胺基-5-硝基吡啶
取2,4-二氯-5-硝基吡啶(192mg，1mmol)和3-氨基-5-环戊基-1H-吡唑(151mg，1mmol)加入到2ml二氧六环中，滴加DIPEA(260mg，2mmol)，室温搅拌1h后原料消失。加乙酸乙酯稀释反应液，依次用水、饱和食盐水洗，干燥浓缩得2-氯-4-(5-环戊烷基-1H-吡唑-3-基)胺基-5-硝基吡啶黄色固体306mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),9.93(s,1H),8.96(s,1H),8.06(s,1H),6.01(s,1H),3.03-2.97(m,1H,-CH-),1.99-1.97(m,2H,-CH2-),1.69-1.57(m,6H,-CH2-)；ESI-MS(m/z positive):[M+H]+308.09.
2-对氨基苯胺基-4-(5-环戊烷基-1H-吡唑-3-基)胺基-5-硝基吡啶
取2-氯-4-(5-环戊烷基-1H-吡唑-3-基)胺基-5-硝基吡啶(308mg，1mmol)、对苯二胺(108mg，1mmol)和DIPEA(260mg，2mmol)加入到10ml THF中，加热至60℃，原料消失后，冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，柱层析分离得2-对氨基苯胺基-4-(5-环戊烷基-1H-吡唑-3-基)胺基-5-硝基吡啶黄色固体320mg。1H NMR(400MHz)δ11.96(s,1H),9.75(s,1H),8.35(s,1H),8.01(s,1H),7.62(m,1H),7.27-7.23(d,2H,J＝8.0Hz),6.47-6.44(d,2H,J＝8.4Hz,),6.22(br s,2H),4.72(br s,1H),2.96-2.91(m,1H),1.96-1.94(m,2H),1.70-1.56(m,6H)；ESI-MS(m/z positive):[M+H]+380.18
2-(4-(3-苯脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基-1H-吡唑-3-基)胺基-5-硝基吡啶
取2-对氨基苯胺基-4-(5-环戊烷基-1H-吡唑-3-基)胺基-5-硝基吡啶(190mg，0.5mmol)溶于3ml DMF中，搅拌下滴加苯异氰酸酯(60mg，0.5mmol)，室温反应完全后，加入乙酸乙酯稀释反应液，水洗，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层并用饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析得2-(4-(3-苯脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基-1H-吡唑-3-基)胺基-5-硝基吡啶黄色固体，1H NMR(400MHz)δ11.94(s,1H),9.77(s,1H),8.94(s,2H),8.37(s,1H),8.03(s,1H),7.95(s,1H),7.65-7.61(d,2H,J＝8.4Hz),7.54-7.48(m,2H),7.37-7.35(m,2H),7.30-7.28(m,2H),6.33(br s,2H),3.00-2.96(m,1H),1.99(br s,2H),1.73(br s,2H),1.57(br s,4H)；ESI-MS(m/z positive):[M+H]+499.21.
2-(4-(3-苯脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基-1H-吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
取2-(4-(3-苯脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基-1H-吡唑-3-基)胺基-5-硝基吡啶(250mg，0.5mmol)溶于15ml DMF置于氢化瓶中，搅拌下加入10％Pd/C(25mg)催化剂，常压氢化室温反应完全后，滤出催化剂，加入乙酸乙酯稀释反应液，加水洗除DMF，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层并用饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析得2-(4-(3-苯脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基-1H-吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶浅灰白色固体。1H NMR(400MHz)δ11.64(s,1H),9.47(s,1H),8.94(s,2H),8.60(s,1H),8.06(s,1H),7.95(s,1H),7.54-7.40(m,4H),7.32-7.30(m,2H),7.27-7.22(m,2H),6.24(br s,2H),4.91(br s,2H),2.99-2.86(m,1H),1.98(s,2H),1.71(br s,2H),1.55(br s,4H)；HRMS(ESI)(m/zpositive):[M+H]+469.2439.
实施例2.2-(4-(3-(间三氟甲基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000111
用间三氟甲基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，参考实施例1的操作过程，得到2-(4-(3-(间三氟甲基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶。HRMS(ESI)(m/z positive):[M+H]+537.2376.
实施例3.2-(4-(3-(间氯苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000121
用间氯苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，参考实施例1的操作过程，得到2-(4-(3-(间氯苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶。HRMS(ESI)(m/z positive):[M+H]+503.2063.
实施例4.2-(4-(3-(间氰基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000122
用间氰基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，参考实施例1的操作过程，得到2-(4-(3-(间氰基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶。HRMS(ESI)(m/z positive):[M+H]+494.2389.
实施例5.2-(4-(3-(间甲苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000123
用间甲基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，参考实施例1的操作过程，得到2-(4-(3-(间甲苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶。HRMS(ESI)(m/z positive):[M+H]+483.2594.
实施例6.2-(4-(3-(间甲氧苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000124
用间甲氧基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，参考实施例1的操作过程，得到2-(4-(3-(间甲氧苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶。HRMS(ESI)(m/z positive):[M+H]+499.2514.
实施例7.2-(4-(3-(间甲磺酰基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000131
用间甲磺酰基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，参考实施例1的操作过程，得到2-(4-(3-(间甲磺酰基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶。HRMS(ESI)(m/z positive):[M+H]+547.2221.
实施例8.2-(4-(3-(间二甲胺基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000132
用间二甲胺基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，参考实施例1的操作过程，得到2-(4-(3-(间二甲胺基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶。HRMS(ESI)(m/z positive):[M+H]+512.2814.
实施例9.2-(4-(3-(对异丙基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000133
用对异丙基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，参考实施例1的操作过程，得到2-(4-(3-(对异丙基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶。HRMS(ESI)(m/z positive):[M+H]+511.2931.
实施例10.2-(4-(3-(间三氟甲基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-异丙基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000141
用3-氨基-5-异丙基-1H-吡唑代替3-氨基-5-环戊基-1H-吡唑，用间三氟甲基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，参考实施例1的操作过程，得到2-(4-(3-(间三氟甲基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-异丙基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶。HRMS(ESI)(m/z positive):[M+H]+511.2125.
实施例11.2-(4-(3-(间三氟甲基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环丙基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000142
用3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑代替3-氨基-5-环戊基-1H-吡唑，用间三氟甲基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，参考实施例1的操作过程，得到2-(4-(3-(间三氟甲基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环丙基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶。HRMS(ESI)(m/z positive):[M+H]+509.2012.
实施例12.2-(4-(3-(间三氟甲基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-甲基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure BDA0002438421260000143
用3-氨基-5-甲基-1H-吡唑代替3-氨基-5-环戊基-1H-吡唑，用间三氟甲基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，参考实施例1的操作过程，得到2-(4-(3-(间三氟甲基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-甲基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶。HRMS(ESI)(m/z positive):[M+H]+483.1851.
药理活性
体外活性评价：
实验例1MTT法测定肿瘤细胞存活率
将对数生长期的细胞用胰酶消化后配制成浓度为0.8～2×104细胞/ml的细胞液，按1000个/孔接种于96孔板，每孔加100μl。次日加入含不同浓度药物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100μl(DMSO终浓度<0.5％)，每药设5～7个剂量组，每组至少设三个平行孔，于37℃继续培养120hr后，弃上清，每孔加100μl新鲜配制的含0.5mg/ml MTT的无血清培养基，继续培养4hr，弃培养上清，每孔加200μl DMSO溶解MTT甲簪沉淀，用微型振荡器振荡混匀，用MK3型酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用下面公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC50：
Figure BDA0002438421260000151
MTT筛选结果
Figure BDA0002438421260000152
Figure BDA0002438421260000161
实验例2
采用Kinase-Glo Plus发光激酶检测试剂盒测定对Aurora A和Aurora B激酶的抑制活性：
根据文献报道的方法进行激酶抑制剂筛选实验。所有的酶反应均是在30℃条件下反应40分钟。50μl反应体系中包含40mM Tris,pH 7.4,10mM MgCl2,0.1mg/ml BSA,1mMDTT,10μM ATP,激酶以及酶反应底物。化合物应用10％DMSO溶液进行稀释，取5μl样品稀释溶液加入到50μl酶反应混合液中，DMSO在所有反应液中的终浓度为1％。实验采用Kinase-Glo Plus发光激酶检测试剂盒。该试剂盒是通过检测激酶反应后ATP的残留量来测定激酶的活性。反应体系的发光信号与反应体系中的ATP含量成正比，而与激酶活性成反比。化合物的IC50值是使用Prism GraphPad软件，拟合剂量反应曲线并采用非线性回归法进行计算。
测试结果
IC50(μmol/L)
Figure BDA0002438421260000162

Claims (10)

1.式I所示的化合物及其可药用盐；
Figure FDA0002438421250000011
式中:
R1选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、取代的C1-C6杂环基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基；
R2选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、C5-C8芳环基、取代的C5-C8芳环基、C5-C8杂芳环基、取代的C5-C8杂芳环基、C6-C12芳环烷基、取代的C6-C12芳环烷基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基。
2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、取代的C1-C6杂环基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、C1-C6烷基、二甲氨基、二乙氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基；
R2选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、C5-C8芳环基、取代的C5-C8芳环基、C5-C8杂芳环基、取代的C5-C8杂芳环基、C6-C12芳环烷基、取代的C6-C12芳环烷基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、C1-C6烷基、二甲氨基、二乙氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基。
3.根据权利要求2的化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C1-C6环烷基、、取代的C1-C6杂环基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、二甲氨基、二乙氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基；
R2选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、C5-C8芳环基、取代的C5-C8芳环基、C5-C8杂芳环基、取代的C5-C8杂芳环基、C6-C12芳环烷基、取代的C6-C12芳环烷基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、二甲氨基、二乙氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物及其可药用盐，所述的C1-C6烷基各自独立的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基；所述的C3-C6环烷基各自独立的选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述的C1-C6杂环基独立的选自氮丙啶基、乙烯亚胺基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基；所述的C5-C8芳环基独立的选自苯基、萘基；所述的C5-C8杂芳环基独立的选自吡唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物及其可药用盐，所述的化合物选自如下群组：
2-(4-(3-苯脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure FDA0002438421250000021
2-(4-(3-(间三氟甲基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure FDA0002438421250000031
2-(4-(3-(间氯苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure FDA0002438421250000032
2-(4-(3-(间氰基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure FDA0002438421250000033
2-(4-(3-(间甲苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure FDA0002438421250000034
2-(4-(3-(间甲苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure FDA0002438421250000035
2-(4-(3-(间甲磺酰基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure FDA0002438421250000036
2-(4-(3-(间二甲胺基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure FDA0002438421250000041
2-(4-(3-(对异丙基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环戊烷基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure FDA0002438421250000042
2-(4-(3-(间三氟甲基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-异丙基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure FDA0002438421250000043
2-(4-(3-(间三氟甲基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-环丙基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure FDA0002438421250000044
2-(4-(3-(间三氟甲基苯基)脲基-1-基)苯氨基)-4-(5-甲基吡唑-3-基)胺基-5-氨基吡啶
Figure FDA0002438421250000045
6.根据权利要求1－5中任一项的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的可药用盐，其酸盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、水杨酸盐、氨基酸盐、枸杞酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐，其碱盐包括：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐。
7.制备权利要求1的化合物及其可药用盐的方法，包括如下路线：
Figure FDA0002438421250000051
所述路线1的步骤(i)中以氨基吡唑衍生物1为原料，在碱性环境下，与2，4-二氯-5-硝基吡啶2中4位氯选择性发生亲核取代反应形成化合物3；步骤(ii)中，对苯二胺在碱性环境下与化合物3发生亲核取代反应形成化合物4；步骤(iii)中，R2基异氰酸酯与化合物4中的苯胺发生亲核加成反应生成含脲化合物5；步骤(iv)中，化合物5中硝基被还原生成目标化合物I；
其中R1、R2与权利要求1中的定义相同。。
8.一种药物的组合物，其特征在于，含有权利要求1－6中任一项的化合物及其可药用盐和药学上可接受的载体。
9.权利要求1－6中任一项的化合物及其可药用盐在制备预防和/或治疗肿瘤及肿瘤疾病有关的药物中的应用。
10.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的肿瘤疾病选自肝癌，肾癌，肺癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、淋巴癌、膀胱癌、乳腺癌，卵巢癌，皮肤癌、甲状腺癌、血癌、扁平细胞癌，神经胶质瘤及头颈部癌。
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