TWI568737B - 作為ｐｄｅ２抑制劑之經取代的５－甲基－［１，２，４］三唑并［１，５－ａ］嘧啶－２－胺化合物 - Google Patents

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Description

作為PDE2抑制劑之經取代的5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]嘧啶-2-胺化合物
本發明係關於化學及藥物之技術領域。更具體言之，本發明係關於可抑制PDE2並可用於各種方法中之化合物及組合物。
哺乳動物磷酸二酯酶(PDE)係一組基於受質特異性、抑制劑敏感性及(更近而言)序列同源性分為11個家族(PDE1-11)之密切相關酶。該等11個家族由21個基因編碼，使得該等家族中之數者具有多個成員。所有哺乳動物PDE共用位於蛋白質之COOH端部分之守恆催化域。在含有GAF之PDE中，一或兩個GAF可提供二聚接觸。此外，此等PDE中之一個GAF提供異位cGMP結合(PDE2、PDE5、PDE6、PDE11)、異位cAMP結合(PDE10)及催化位點功能之調控(PDE2、PDE5、PDE6)。PDE之其他家族對助於調控活性之各種子域(UCR、NHR、PAS、膜結合)具有唯一互補。PDE 1、2、3及4係表現於許多組織中，而其他PDE則更受限制。許多研究已強調PDE通常於調節調控許多生理過程(包括彼等下屬神經可塑性、認知、及記憶者)之細胞內訊號傳遞路徑中之作用(Menniti等人，Nat Rev Drug Discov.2006,5,660-670)。特定言之，PDE在涉及環核苷酸cAMP及cGMP作為第二傳訊者之細胞內訊號轉導路徑中起重要作用。此等環核苷酸在所有哺乳動物細胞中充當 廣布細胞內訊號傳遞分子。PDE酶藉由破壞磷酸二酯鍵水解cAMP及cGMP以形成相應之單磷酸酯(Bender及Beavo,Pharmacol.Rev.,2006,58(3),488-520)。透過直接效應子及回饋路徑調節PDE活性以配合腺苷酸環化酶(AC)及鳥苷酸環化酶(GC)活性，從而將cAMP及cGMP濃度保持於最佳範圍內以回應訊號。細胞外訊號調節環核苷酸之細胞內濃度之能力使得細胞跨細胞膜邊界回應於外部刺激。
環核苷酸訊號傳遞級聯反應已適應於回應大量轉導系統，包括G蛋白偶合受體(GPCR)及電壓及配體閘控型離子通道。環核苷酸透過第三元件之變體於細胞中傳輸其訊號。此等之最佳描述係cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)及cGMP依賴性蛋白激酶(PKG)。環核苷酸對各酶之結合能夠使在訊號傳遞級聯反應中充當效應子或額外元件之下游酶及蛋白質磷酸化。記憶形成之特定重要性係PKA之cAMP活化，其使cAMP反應元件結合蛋白(CREB)磷酸化。磷酸化之CREB係一種經活化之轉錄因子，其結合至特定DNA基因座並啟動涉及神經元可塑性之多個基因之轉錄。活體外及活體內研究兩者已關聯環核苷酸濃度的改變與認知功能相關之生化及生理過程(Kelly及Brandon,Progress in Brain Research,2009,179,67-73；Schmidt,Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,222-230)。
突觸處之訊號強度及一致活性之程度係既定變量，該等變量可導致特定突觸處之傳遞之強化作用。長期強化作用(LTP)係此等過程之最佳描述及已知受cAMP及cGMP訊號傳遞級聯反應兩者調節。PDE2抑制劑可增強突觸傳遞之長期強化作用並可提高大鼠之物體識別及社會認知測試中之記憶獲取及鞏固。PDE2抑制劑已於強制性游泳測試及明/暗盒模型中顯示活性；及已於高架十字迷宮、孔板及開放式現場測試中顯示類抗焦慮效應；及其可預防細胞凋亡及行為中之壓力引起之變化(Boess等人，Neuropharmacology,2004,47,1081-92； Masood等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2009,331,690-699)。此外，選擇性PDE2抑制劑似乎在新穎物體識別測試、社會認知測試及T迷宮、工作記憶之動物模型中有效(Rutten等人，Eur.J.Neurosci.,2007,558,107-112)。此外，PDE2抑制劑似乎有利於減少氧化壓力引起之焦慮；支持其於治療涉及氧化壓力之精神障礙及神經退化性障礙(諸如阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)及多發性硬化症)中之焦慮之用途(Masood等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2008,326,369-379)。
此類觀察結果強調抑制PDE(包括PDE2)作為許多疾病及認知增強之治療性目標之優點。
然而，仍需具有所需醫藥性質(諸如效力、曝露、選擇性及副作用簡況)之有效PDE2抑制劑。本發明藉由揭示作為有效、選擇性及耐受性良好之PDE2抑制劑之5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺化合物以解決本領域中之此等需求及其他需求。
一些實施例提供式(I)化學實體： 其中R 1 、R 2 、R 3 及R 4 具有本文描述之值中之任何一者。
在一項態樣中，該化學實體係選自(但不限於)由式(I)化合物及其所有醫藥上可接受之形式組成之群。
在某些實施例中，該式(I)化合物係選自彼等於本實施方式中描述或例示之種類之化合物。
一些實施例提供治療由PDE2活性介導之疾病、障礙或醫學病症 之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種選自由以下各物組成之群之化學實體：式(1)化合物、式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥上可接受之前藥及式(I)之醫藥上活性代謝物。
在一些實施例中，該等醫藥組合物可進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
一些實施例提供一種治療罹患或經診斷患有由PDE2活性介導之疾病、障礙或病症之個體之方法，其包括向需此類治療之個體投與有效量之至少一種選自由以下各物組成之群之化學實體：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥上活性代謝物。治療方法之額外實施例列於實施方式中。
如本文描述，式(I)化合物之化學實體可用於廣泛方法中。同位素標記化合物及前藥可用於代謝及反應動力學研究、偵測及成像技術及放射性治療中。在一些態樣中，如本文揭示，本發明之化學實體可用以抑制PDE2；治療由PDE2介導之疾病；增強神經元可塑性；治療神經障礙，包括神經退化性障礙、認知障礙及與CNS障礙相關之認知缺陷；賦予神經保護；及治療周邊障礙。在一些態樣中，本發明之化學實體亦可用作增強劑以增強認知及運動訓練之效率(包括在中風復健中)；促進神經恢復及神經復健；及增加非人類動物訓練方案之效率。本發明進一步關於由本文中隨附之獨立及附屬技術方案分別定義之一般及特定實施例，以引用之方式將其等併入本文中。
自下列實施方式及透過例示性實施例之實施將明瞭本發明之額外之實施例、特徵及優點。
可參照下列描述(包括實例)更充分瞭解本實施例。除非另有規定，否則本文使用之所有技術及科學術語具有一般技術者通常瞭解之 相同含義。儘管與彼等本文中描述者類似或等效之方法及材料可用以實施或測試本實施例，但本文描述合適之方法及材料。此外，該等材料、方法及實例僅用於說明且非旨在限制。
簡潔起見，所用公開案(包括本文提及之專利申請案、專利案及其他引文)係以全文引用之方式併入本文中。然而，任何此種公開案之引用不應視為承認其為本實施例之先前技術。
術語及定義
本說明書部分中提供之標題及子標題之用途僅出於參照之方便性且非限制本文之各種實施例，其等作為整體視為對本說明書之參照。
綜述
如本文使用，術語「約(about)」或「近似(approximately)」意謂在如由熟習此項技術者確定之特定值之可接受之範圍內，及可部分取決於如何量測或確定該值，例如，量測系統或技術之局限性。例如，「約」可意謂在給定值之任一側之高達20%、高達10%、高達5%或高達1%或更小之範圍。或者，相對於生物系統或過程，術語「約」可意謂在數量級內，在值之任一側之5倍內或在2倍內。除非另有規定，否則本文給定之數值量係近似值，此意謂在未明確規定時可推斷術語「約」或「近似」。
為提供更簡明之描述，本文中給定之定量表述中之一些不受術語「約」之限定。當瞭解無論明確或非明確地使用術語「約」時，本文給定之每一數量意謂係指實際給定值，及亦意謂係指此種給定值之近似值可基於一般技術(包括歸因於此種給定值之實驗及/或量測條件之當量及近似值)來合理推斷。每當以百分率之形式給定產率時，此種產率係指該產率相對於產率可在特定化學計量條件下獲得之相同實體之最大量給定之實體之質量。除非另有所指，否則以百分率之形式 給定之濃度係指質量比。
如本文使用，除非明確規定，否則術語「一」、「一個」及「該」應理解為意謂單數及複數兩者。因此，「一」、「一個」及「該」(及其適當之語法變化)係指一或多種。
此外，除非明確規定對該單數形式之限制，否則儘管可以單數形式描述或主張本實施例之項目、元素或組分，但預期複數形式係在其範圍內。
術語「包含」及「包括」係以其等開放式、非限制性意義用於本文中。除非明確規定，否則本文中使用之其他術語及片語及其變化應視為如與限制相對之開放式形式。因此，術語「實例」係用以提供討論中之項目之例示性實例，而非其詳細或限制清單。類似地，諸如「習知」、「傳統」、「正常」、「標準」、「已知」之形容詞及具有相似含義之術語不應視為對所述項目限制於給定時間段或如具有給定時間之項目，而是應解讀為目前或未來任何時候可獲得或已知之涵蓋習知、傳統、正常或標準技術。同樣，其中本文係指一般技術者明瞭或已知的技術，此類技術涵蓋彼等熟習技工目前或未來任何時候當明瞭或已知者。
擴展性詞語及片語(諸如某些實例中之「一或多種」、「至少」、「但不限於」或其他類似片語)之存在不應解讀為意謂其中可缺乏此類擴展性片語之實例中預期或需要狹隘性情況。如一般技術者閱讀本文後將明瞭，可實施該等說明性實施例及其各種替代物而不受經闡述之實例之限制。
化學術語
術語「烷基」係指完全飽和之脂族烴基。該烷基部分可係鏈中具有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me，亦可藉由符號「」飽和地繪示)、乙基(Et)、正丙 基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基(tBu)、戊基、異戊基、第三戊基、己基、異己基及根據一般技術者及本文提供之教義將視為等效於前述實例中之任何一者之基團。烷基可視需要經一或多個取代基包括(但不限於)羥基、烷氧基、硫烷氧基、胺基及胺基烷基取代。
術語「鹵代烷基」係指於鏈中具有1至12個碳原子之以鹵素取代一或多個氫之直鏈或分支鏈烷基。鹵代烷基之實例包括(但不限於)-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3及根據一般技術者及本文提供之教義將視為等效於前述實例中之任何一者之其他基團。
術語「烷氧基」包括具有憑藉氧原子將烷基連接至該分子之剩餘部分之直鏈或分支鏈烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基等。「胺基烷基」、「硫烷基」及「磺醯基烷基」係類似於烷氧基，以NH(或NR)、S及SO2分別置換烷氧基之末端氧原子。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「芳基」係指每個環具有3至12個環原子(芳基中之碳原子係sp2雜化)之單環或稠環或螺多環芳族碳環(具有環原子全為碳之環結構)。
及類似物。
術語「苯基」表示下列部分：
術語「環烷基」係指飽和或部分飽和碳環，諸如每個碳環具有3至12個環原子之單環、稠合多環、橋接單環、橋接多環、螺環或螺多環碳環。其中術語環烷基由特定特性限定，諸如單環、稠合多環、橋 接多環、螺環及螺多環，然後此種術語環烷基僅係指經如此特性描述之碳環。環烷基之闡述性實例包括下列呈適當結合之部分之形式的實體：
「雜環烷基」係指飽和或部分飽和及每個環結構具有3至12個選自碳原子及多達三個選自氮、氧及硫之雜原子之環原子之單環、或稠合、橋接或螺多環結構。該環結構可視需要在碳或硫環成員上含有多達兩個側氧基。呈適當結合之部分之形式的說明性實體包括：
術語「雜芳基」係指每個雜環具有3至12個環原子之單環、稠合雙環或稠合多環雜芳環(環結構具有選自碳原子及多達四個選自氮、氧及硫之雜原子之環原子)。雜芳基之說明性實例包括下列呈適當結合之部分之形式的實體：
熟習此項技術者將知曉上文列舉或繪示之環烷基、雜環烷基及雜芳基之種類並非詳細的，及亦可選擇在此等既定術語之範圍內之額外種類。
術語「鹵素」表示氯、氟、溴或碘。術語「鹵代」表示氯代、 氟代、溴代或碘代。
本文使用之術語「雜原子」係指(例如)O(氧)、S(硫)或N(氮)。
「任選」或「視需要」係意謂後續描述之事件或情況可發生或不發生及該描述包括其中該事件或情況發生之情況及其不發生之實例或情況。例如，「視需要經取代之烷基」包含如下文定義之「未經取代之烷基」及「經取代之烷基」兩者。熟習此項技術者將明瞭，相對於任何含有一或多個取代基之基團，此類基團非意欲引入空間上不可行、合成上不可行及/或內在不安定之任何取代或取代模式。
本文使用之術語「經取代」意謂指定原子或基團上之任何一或多個氫經選自指定基團之選擇置換，限制條件為未超過指定原子之正常價。當取代基係側氧基(即，=O)時，則該原子上之2個氫經置換。
任何本文給定式意欲表示具有由結構式及某些變化或形式繪示之結構之化合物。特定言之，任何給定式之化合物可具有非對稱性中心並因此以不同之對映體形式存在。通式化合物之所有光學異構物及立體異構物及其混合物視為在該式之範圍內。因此，任何本文給定式意欲表示外消旋物、一或多種對映體形式、一或多種非對映體形式、一或多種滯轉異構物及其混合物。此外，某些結構可呈幾何異構物(即，順式及反式異構物)、互變異構物或滯轉異構物存在。
符號及係用於表示如本文顯示之化學結構中之相同的空間排佈。類似地，符號及係用於表示如本文顯示之化學結構中之相同的空間排佈。
化學實體
綜述
本實施例之化學實體包括(但不限於)式(I)化合物及其所有醫藥上可接受之形式。本文列舉之該等化合物之醫藥上可接受之形式包括醫藥上可接受之螯合劑、溶劑化物、構象異構物、結晶形式/多晶型 物、鹽、前藥、醫藥上活性代謝物及其混合物。在某些實施例中，本文描述之化合物係呈醫藥上可接受之鹽之形式。因此，術語「化學實體」亦涵蓋醫藥上可接受之螯合劑、溶劑化物、構象異構物、結晶形式/多晶型物、鹽、前藥、醫藥上活性代謝物及混合物。
結合實施例之組合物使用之術語「醫藥可接受」係指此類組合物之分子實體及其他成分在向動物(例如，人類)投與時係生理可耐受及通常不產生異常反應。術語「醫藥上可接受」亦可意謂經聯邦或州政府監管機構批准或列於美國藥典中或列於其他通常公認可用於動物(例如，哺乳類動物)及更特定言之係人類中之藥典中。
螯合劑
術語「螯合劑」係指藉由將化合物配位至金屬離子之兩個(或更多個)點所形成之化學實體。
溶劑化物
此外，任何本文給定式意欲係指此類化合物之水合物、溶解化物及多晶型物及其混合物，即使未明確列舉此類形式。一些實施例提供式(I)化合物之溶劑化物及此類溶劑化物於本文描述之方法中之用途。可獲得呈溶劑化物形式之某些式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該溶劑係水及該等溶劑化物係水合物。
更特定言之，溶劑化物包括彼等自本實施例之化合物與一或多種溶劑之相互作用或錯合所形成者，呈溶液形式或呈固體或結晶形式。此類溶劑分子係彼等已知對接受者無害的常用於醫藥技術領域中者，例如，水、乙醇、乙二醇及類似物。可使用其他溶劑作為更需要之溶劑化物之製備中之中間物溶劑化物，諸如MeOH、甲基第三丁基醚、EtOAc、mEtOAc、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔二醇及類似物。水合物包括藉由併入一或多個水分子形成之化合物。
構象異構物及結晶形式/多晶型物
一些實施例提供式(I)化合物之構象異構物及結晶形式，及此等實體於本發明之方法中之用途。構象異構物係一種構象異構物之結構。
構象異構現象係具有相同結構式但不同構象(構象異構物)之分子繞旋轉鍵之現象。
多晶型物係具有相同化學式，但不同固態或晶體結構之組合物。在某些實施例中，式(I)化合物呈結晶形式獲得。此外，式(I)化合物之某些結晶形式或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽可呈共結晶形式獲得。在其他實施例中，式(I)化合物可呈數種多晶型物形式中之一者、呈結晶形式之混合物、呈多晶型物形式或呈非晶形形式獲得。
如本文使用，「化合物」係指以下各物中之任何一者：(a)此種化合物之實際列舉之形式；及(b)任何命名時將考慮之化合物形式之此化學實體在介質中的形式。例如，本文提及化合物諸如R-COOH涵蓋提及(例如)R-COOH(s)、R-COOH(sol)及R-COO-(sol)中之任何一者。在此項實例中，R-COOH(s)係指固體化合物，因為其可(例如)呈錠劑或一些其他固體醫藥組合物或製劑；R-COOH(sol)係指該化合物於溶劑中之未解離形式；及R-COO-(sol)係指該化合物於溶劑中之解離形式，諸如該化合物於水性環境中之解離形式，無論此種解離形式是否係衍生自R-COOH、其鹽或任何其他於相關介質中解離時產生R-COO-之實體。
在另一項實例中，諸如「將實體曝露於式R-COOH化合物」之表述係指將此種實體曝露於化合物R-COOH存在於此種曝露發生之介質中之該或該等形式。在又另一項實例中，諸如「使實體與式R-COOH化合物反應」之表述係指(a)使呈存在於發生此種反應之介質中之化學相關形式的此種實體與(b)存在於發生此種反應之介質中之化合物 R-COOH之化學相關形式反應。在這一方面，若此種實體係(例如)處於水性環境中，則當瞭解該化合物R-COOH係在相同此種介質中，及因此該實體係曝露於諸如R-COOH(aq)及/或R-COO-(aq)之種類，其中下標「(aq)」根據其於化學及生物化學中之習知含義表示「水性」。羧酸官能基在此等命名法實例已經選擇；然而，此選擇不欲作為限制，而其僅用於說明。當瞭解可提供其他官能基之類似實例，包括(但不限於)羥基、鹼性氮成員諸如彼等於胺類中者及於含有該化合物之介質中根據已知方式相互作用或轉化之任何其他基團。此類相互作用及轉化包括(但不限於)解離、結合、互變異構、溶劑分解(包括水解)、溶劑合作用(包括水合作用、質子化作用及去質子化作用)。在這一方面中本文未提供其他實例，因為一般技術者已知於給定介質中之此等相互作用及轉化。
在另一項實例中，本文藉由提及可形成兩性離子之化合物涵蓋「兩性離子」化合物，即使未明確以其兩性離子形式命名。術語諸如兩性離子及其同義兩性離子化合物係熟知且係定義科學命名之標準群組之一部分之標準IUPAC核准命名。在這一方面，兩性離子之名稱係分子實體之Chemical Entities of Biological lnterest(ChEBI)字典指定之名稱識別CHEBI：27369。如通常熟知，兩性離子或兩性離子化合物係具有符號相反之正式單位電荷之中性化合物。有時此等化合物係稱為以術語「內鹽」稱之。
鹽
實施例包括由式(I)表示之化合物之醫藥上可接受之鹽及使用此類鹽之方法。
「醫藥上可接受之鹽」意欲表示由式(I)表示之化合物之游離酸或鹼之非毒性、生物可耐受或其他方面生物上適用於投與給個體之鹽。通常，參見G.S.Paulekuhn等人，Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database,J.Med.Chem.2007,50,6665-6672；Berge等人，Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；Stahl及Wermuth(編)，Pharmaceutical Salts；Properties,Selection,and Use：第二2修訂版，Wiley-VCS,Zurich,Switzerland(2011)。醫藥上可接受之鹽之實例係彼等藥理有效且適用於接觸病患之組織而無過度毒性、刺激性或敏感性反應者。式(I)化合物可具有足夠酸性基團、足夠鹼性基團或兩種類型之官能基，及因此與大量無機或有機鹼及無機或有機酸反應以形成醫藥上可接受之鹽基並與無機或有機酸反應以形成醫藥上可接受之鹽。
醫藥上可接受之鹽之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、硼酸鹽、硝酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、y-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽及扁桃酸鹽。
當式(I)化合物含有鹼性氮時，所需之醫藥上可接受之鹽可藉由任何此項技術者可獲得之合適之方法製備，例如，用無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、硼酸、磷酸及類似物或用有機酸諸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草 酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、吡喃糖苷基酸(諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如扁桃酸、檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸、戊二酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘酸或肉桂酸)、磺酸(諸如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、諸如彼等本文作為實例給定者之酸之任何可相容混合物及根據一般技術者視為等效物或可接受之替換物之任何其他酸及其混合物處理游離鹼。
當式(I)化合物係酸(諸如羧酸或磺酸)時，所需之醫藥上可接受之鹽可藉由任何合適之方法製備，例如，用無機或有機鹼諸如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、諸如彼等本文作為實例給定者之鹼之任何可相容之混合物及根據一般技術者視為等效物或可接受之替換物之任何其他鹼及其混合物處理游離酸。合適之鹽之說明性實例包括衍生自胺基酸之有機鹽，諸如N-甲基-O-還原葡糖胺、離胺酸、膽鹼、甘胺酸及精胺酸、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、一級、二級及三級胺及環胺，諸如胺丁三醇、苄胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉及哌嗪，及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。
前藥
一些實施例提供式(I)化合物之前藥及此類醫藥上可接受之前藥於本發明之方法(特定言之，治療性方法)中之用途。
「前藥」係一種初始非活性或部分活性且在投與後活體內經歷藉由代謝過程化學轉化為活性藥理劑之藥物前驅物。「醫藥上可接受之前藥」係一種較佳係非毒性、生物可耐受及其他方面生物上適用於投與給個體之前藥。前藥通常係適用的，因為在一些狀況中，其等相較於親代藥物更易於投與。其等可藉由經口投與(例如)係生物可利用的，而親代藥物卻非如此。該前藥亦可於醫藥組合物中具有優於親代 藥物之改良可溶性。
例示性前藥包括具有胺基酸殘基或二或更多(例如，二、三或四)個透過醯胺或酯鍵共價連接至式(I)化合物之游離胺基、羥基或羧酸基之胺基酸殘基之多肽鏈的化合物。胺基酸殘基之實例包括通常由三個字母符號命名之二十種天然生成之胺基酸，及4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、德莫胺酸(demosine)、異德莫胺酸(isodemosine)、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。
其他類型的前藥可例如藉由將具有式(I)結構之游離羧基衍生為醯胺或烷基酯來製造。醯胺之實例包含彼等衍生自氨、一級C1-6烷基胺及二級二(C1-6烷基)胺者。二級胺包括5-或6員雜環烷基或雜芳基環部分。醯胺之實例包含彼等衍生自氨、C1-3烷基一級胺及二(C1-2烷基)胺者。酯之實例包括C1-6烷基、C1-6環烷基、苯基及苯基(C1-6烷基)酯。較佳之酯包括甲酯。前藥亦可藉由遵循諸如彼等概述於Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130中者之程序使用包括以下各物之基團衍生游離羥基來製備：半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基胺基乙酸酯及磷醯氧基甲氧基羰基化合物。
羥基及胺基之胺基甲酸酯衍生物亦可產生前藥。羥基之碳酸鹽衍生物、磺酸酯及硫酸酯亦可提供前藥。羥基之衍生(如(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚，其中該醯基可係視需要經一或多種醚、胺或羧酸官能基取代之烷基酯，或其中該醯基係上述胺基酸酯)亦可用於產生前藥。此類型之前藥可如Robinson等人，J.Med.Chem.1996,39,10-18中之描述來製備。游離胺亦可衍生為醯胺、磺醯胺或磷醯胺。所有此等前藥部分可併入包括醚、胺及羧酸官能基之基團。
可使用此項技術中已知或可獲得之例行技術(例如，Bundgard(編)，1985,Design of prodrugs,Elsevier；Krogsgaard-Larsen等人， (編)，1991,Design and Application of Prodrugs,Harwood Academic Publishers)確定前藥。
代謝物
一些實施例提供式(I)化合物之醫藥上活性代謝物，其等亦可用於本發明之方法中。「醫藥上活性代謝物」意謂式(I)化合物或其鹽之主體中之代謝之藥理活性產物。
可使用此項技術中已知或可獲得之例行技術確定化合物之前藥及活性代謝物。例如，可酶促及合成性地製造分離之代謝物(例如，Bertolini等人，J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan等人，J.Pharm.Sci.1997,86,765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230；及Bodor,Adv Drug Res.1984,13,224-231)。
同位素
同位素可存在於本文描述之化合物中。存在於本文明確或者一般描述之化合物中之每種化學元素可包括該元素之任何同位素。任何本文給定式亦意欲表示該等化合物之未標記形式及同位素標記形式。除一或多種原子係經具有選定原子質量或質量數之原子置換外，同位素標記化合物具有由本文給定之式繪示之結構。可併入本實施例之化合物中之同位素之實例包括以下各物之同位素：氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘，諸如分別係2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl及125I。
組合物
如醫藥組合物中之術語「組合物」意欲涵蓋包含活性成分及組成載劑之惰性成分(醫藥上可接受之賦形劑)之產物，以及由該等成分中之任何兩者或更多者之組合、錯合或聚集；或由該等成分中之一者或多者之解離；或由該等成分中之一者或多者之其他類型之反應或相互作用直接或間接引起之任何產物。因此，本實施例之醫藥組合物涵 蓋藉由混合物式(I)化合物及醫藥上可接受之賦形劑製得之任何組合物。
「醫藥上可接受之賦形劑」係指一種非毒性、生物可耐受及其他方面生物上適用於投與給個體之物質(諸如惰性物質)，其可添加於藥理學組合物中或另外用作載體、載劑或稀釋劑以促進藥劑之投與及與該藥劑相容。賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及各種類型之澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。合適之醫藥載劑包括彼等描述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)中者。
術語「載劑」係指用來投與該化合物之佐劑、載體或賦形劑。在較佳實施例中，該載劑係固體載劑。合適之醫藥載劑包括彼等描述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)中者。
如本文使用，術語「劑型」係其中待向個體或病患投與之劑量之形式。該藥物通常作為包括非醫學藥劑之調配物之一部分投與。該劑型具有獨特之物理及醫藥特性。劑型(例如)可係固體、液體或氣體。「劑型」可包括(例如)膠囊、錠劑、膜衣錠、凝膠膜衣錠(膠囊錠)、糖漿、液體組合物、粉劑、濃縮粉劑、與液體混合之濃縮粉劑、可咀嚼形式、可吞咽形式、可溶解形式、泡騰劑、顆粒形式及口服液體溶液。在一項特定實施例中，該劑型係固體劑型，及更具體言之，包含錠劑或膠囊。
如本文使用，術語「惰性」係指所述組合物中之任何非活性成分。如本文使用之「非活性成分」之定義遵循美國食品及藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)於21 C.F.R.201.3(b)(8)中之定義，其係藥品中之除活性成分外之任何組分。
如本文使用，「適用於經口投與」係指一種在優良藥品製造規範 (GMP)下製造之無菌之醫藥產品，其係以一種使得該組合物在向個體經口投與時不可能引起任何異常或有害影響之方式製備並呈現。除非另有規定，否則本文揭示之組合物適用於經口投與。
方法及用途
如本文使用，術語「障礙」可與「疾病」或「病症」交換使用。例如，CNS障礙亦意謂CNS疾病或CNS病症。
如本文使用，術語「認知損傷」可與「認知功能障礙」或「認知缺陷」交換使用，其等中之所有視為涵蓋相同之治療性適應症。
術語「治療」涵蓋針對個體中疾病狀態之治療性方法及包括：(i)阻止疾病狀態出現，特定言之在個體傾向於患有該疾病狀態但尚未診斷患有該疾病狀態時；(ii)抑制疾病狀態，例如，阻止其發展(病程)或延遲其發病；及(iii)緩解疾病狀態，例如，引起該疾病狀態之消退直至達成所需終點。治療亦包括改善疾病之症狀(例如，減少疼痛、不適或缺陷)，其中此種改善可直接影響該疾病(例如，影響該疾病之病因、傳播或表現)或間接影響該疾病。
如本發明中使用，術語「有效量」可與「治療有效量」交換且意謂化合物或組合物之可有效治療本文揭示之特定疾病、病症、或障礙之量或劑量，及因此「治療」包括產生所需之預防性、抑制、緩解或改善效應。在本實施例之治療方法中，至少一種本實施例之化合物之「有效量」係投與給個體(例如，哺乳類動物)。「有效量」亦意謂化合物或組合物之可有效調節PDE2或相關訊號傳遞路徑之活性之量或劑量。該「有效量」將取決於化合物、疾病、所需治療之種類及其嚴重性及年齡、體重等而變化。
術語「動物」可與「個體」交換使用且可係脊椎動物(特定言之，哺乳類動物，及更特定言之，人類)且在臨床試驗或篩選或活性實驗之內文中包括實驗室動物。因此，如一般技術者可易於瞭解，本 實施例之組合物及方法特別適用於投與給任何脊椎動物(特定言之，哺乳類動物，及更特定言之，人類)。
如本文使用，「對照動物」或「正常動物」係具有如在足以於該動物中引起轉錄依賴性記憶形成之條件下受訓之動物之相同種類及其他方面與其相當(例如，相似年齡、性別)之動物。
關於「增強」意謂相對於正常生物化學或生理作用或效應，加強、增加、改善或變得更大或更佳之能力。例如，增強長期記憶形成係指相對於動物或對照之正常長期記憶形成，加強或增加動物之長期記憶形成之能力。因此，更快或更好地保留長期記憶獲取。增強認知任務之性能(performance)係指相對於動物或對照之認知任務之正常性能，加強或改善動物之特定認知任務之性能之能力。
如本文使用，術語「訓練方案」或「訓練」係指「認知訓練」或「運動訓練」。
現將參照本發明之實施例，其實例係結合隨附圖式及實例繪示或描述。儘管本文描述某些實施例，但當瞭解所述實施例無意限制本發明之範圍。相反，本發明意欲涵蓋可包含於如由隨附申請專利範圍定義之本發明內之替代物、修改及等效物。
化學實體
一些實施例提供某些經取代之5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺衍生物，其等(例如)可用作PDE2酶促活性之抑制劑。
在式(I)之某些實施例中，R 1 係未經取代或經一或多個選自鹵素及-C1-4烷氧基之成員取代之-C3-6分支鏈烷基。在式(I)之某些實施例中，R 1 係未經取代或經一或多個選自鹵素及-C1-4烷氧基之成員取代之-C3-6環烷基。在式(I)之某些實施例中，R 1 係選自以下各物之碳連接之雜環烷基：氧戊環-2-基、氧戊環-3-基、氧己環-3-基、氧己環-4-基、-3,6-二氫-2H-吡喃-4-基及哌啶-4-基，各係未經取代或經鹵素、-C1-4 烷基或-C(=O)CH3取代。
在一些實施例中，R 1 係-異丙基、-第三丁基、2-甲氧基丙-2-基、-丁-2-基、環丙基、1-甲基環丙基、環丁基、環戊基、4,4-二氟環己基、氧戊環-2-基、氧戊環-3-基、氧己環-3-基、-4-甲基氧己環-4-基、4-氟氧己環-4-基、-3,6-二氫-2H-吡喃-4-基、-氧己環-4-基或1-乙醯基-哌啶-4-基。
在一些實施例中，R 2 係-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基或-環丙基。
在一些實施例中，R 2 係-CH3、-CHF2、-CH2F、-CF3或-環丙基。
在一些實施例中，R 3 獨立地係-H或-CH3。
在一些實施例中，R 4 係經一、二、三或四個獨立地選自-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-OC1-6烷基、-CN、-Br、-Cl、-F之R a 成員取代之苯基，或視需要兩個R a 成員聚集在一起以形成環戊基、呋喃、二氧己環或2,2-二氟二氧戊環環。
在一些實施例中，各R a 獨立地係-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-OCH3、-CN、-Br、-Cl或-F。
在一些實施例中，R 4 係2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟-4-甲氧基苯基、2,6-二氟苯基、2-氯苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-溴-2-氟苯基、3-溴-5-氟苯基、3-溴苯基、3-氯-2,4-二氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟苄腈、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、5-氯-2,4-二氟苯基、5-氯-2-氟苯基、二氟甲基-4-甲氧基苯基、二氟甲基苯基或苯基。
在一些實施例中，R 4 係(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基、1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基、1-環戊基-3-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基、1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基、1-苯基-1H-吡唑-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,6-二甲基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、3,5-二氟吡啶-4-基、3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基、3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、3-苯基-1,2-噁唑-5-基、4-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-5-基、5-甲基吡啶-3-基、二氟甲基吡啶-4-基或喹啉-4-基。
在式(I)之某些實施例中，R 2 係-C1-4烷基且R 4 係經一、二或三個獨立地選自-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-OC1-6烷基、-Br、-Cl或-F之R a 成員取代之苯基。
在式(I)之某些實施例中，R 1 係視需要經取代之氧己環-4-基且R 2 係-C1-4烷基。
在式(I)之某些實施例中，R 3 係-H且R 4 係2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟-4-甲氧基苯基、2,6-二氟苯基、2-氯苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-溴-2-氟苯基、3-溴-5-氟苯基、3-溴苯基、3-氯-2,4-二氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、5-氯-2,4-二氟苯基、5-氯-2-氟苯基、二氟甲基-4-甲氧基苯基或二氟甲基苯基。
在一些實施例中，R 1 係視需要經取代之氧己環-4-基且R 2 係-CH3。
在一些實施例中，式(I)化學實體具有式(Ia)之結構：
(Ia)，其中該化學實體係選自由以下各物組成之群：式(Ia)化合物、式(Ia)化合物之醫藥上可接受之鹽、式(Ia)化合物之醫藥上可接受之前藥及式(Ia)化合物之醫藥上活性代謝物。
在某些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自由以下各物組成之群：
藉由式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥上活性代謝物提供其他實施例。
同位素標記化合物
式I化合物可包括任何其中一或多個原子經具有不同於自然中通常發現之原子質量或質量數之原子質量或質量數之原子置換之同位素。例如，該等同位素可係下列元素之同位素：碳、氯、氟、氫、碘、氮、氧、磷、硫及鎝，包括11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S及99mTc。
如呈現於式I化合物(及此類化合物之衍生物，諸如醫藥上可接受之鹽及前藥)中之每種化學元素可包括該元素之任何同位素。本實施例之同位素標記化合物可用於藥物及受質組織分佈及目標佔有率分析中。例如，如本文進一步討論，同位素標記化合物可特別用於SPECT(單光子發射電腦斷層攝影術)中及PET(正電子發射斷層攝影術)中。
組合物
在一些實施例中，式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽係單獨或與一或多種額外活性成分組合使用以調配醫藥組合物。一些實施例提供一種醫藥組合物，其包含：(a)有效量之至少一種如本文揭示並描述之活性劑；及(b)醫藥上可接受之賦形劑。
調配物及投與
可獲得許多描述製備適用於投與本實施例之化合物之各種調配物之程序的標準參考文獻。可能之調配物及製劑之實例係包含於(例如)Handbook of Pharmaceutical Excipients；American Pharmaceutical Association(現行版)；Marcel Dekker,Inc.出版之Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman、Lachman及Schwartz編)現行版及Remington's Pharmaceutical Sciences(Osol,ed.),1980,1553-1593中。
可使用任何合適之投與途徑以向動物(尤其係人類)提供有效劑量之本實施例之化合物。例如，可使用經口、經直腸、局部、非經腸、經眼、經肺、經鼻及類似途徑。劑型包括錠劑、口含錠、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳膏、軟膏、氣溶膠及類似物。
合適之載劑、稀釋劑及賦形劑係熟習此項技術者熟知且包括諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或可膨脹之聚合物之材料、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水及類似物。所用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將取決於施用本實施例之化合物之方式及目的。溶劑通常是基於熟習此項技術者識別為向動物投與安全(GRAS)之溶劑而選 擇。通常，安全溶劑係非毒性水性溶劑(諸如水及其他可溶於或可混溶於水中之非毒性溶劑。合適之水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400、PEG300)等及其混合物。該等調配物亦可包括一或多種緩衝劑、安定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香化劑、調味劑及其他已知添加劑以提供藥物(即，本實施例之化合物或其醫藥組合物)之精緻呈現或有助於醫藥產品(即，藥劑)之製造。
可使用習知溶解及混合程序製備調配物。例如，塊狀藥物(即，本實施例之化合物或該化合物之安定形式(例如，與環糊精衍生物或其他已知錯合試劑形成之錯合物))係在一或多種上文描述之賦形劑之存在下溶解於合適之溶劑中。通常將本實施例之化合物調配成醫藥劑型以提供該藥物之簡單可控制及適當之劑量。
可以各種方式包裝施用之醫藥組合物(或調配物)，包裝方式取決於用以投與該藥物之方法。通常，一種用於分配之物件包括於其中存放合適形式之醫藥調配物之容器。合適之容器係熟習此項技術者熟知且包括諸如以下各物之材料：瓶(塑膠或玻璃)、藥囊、安瓶、塑膠袋、金屬圓筒及類似物。該容器亦可包括防干擾裝配以防止輕易接近該包裝之內容物。此外，該容器上貼有描述該容器之內容物之標籤。該標籤亦可包括適當之指示資訊。
劑型
本化合物可與醫藥上可接受之載體(諸如惰性稀釋劑或可吸收之食用性載劑)組合來全身投與，例如，經口投與。因此在一些實施例中，本實施例之化學實體適用於經口投與。其等可密封於硬質或軟質明膠膠囊中；可壓製成錠劑；或可直接併入病患飲食之食物中。就經口治療性投與而言，該活性化合物可與一或多種賦形劑組合及以可攝 取之錠劑、含片、口含錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、薄片(wafer)及類似物之形式使用。此類組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，該等組合物及製劑之百分率可變化及可合宜地在給定單元劑型重量之約2至約60%間。活性化合物在此類治療適用組合物中之量係使得將獲得有效之劑量水平。
該等錠劑、口含錠、丸劑、膠囊及類似物亦可含有以下各物：黏合劑(諸如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、玉米澱粉或明膠)；賦形劑(諸如磷酸二鈣)；崩散劑(諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸及類似物)；潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)；及甜味劑(諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜)或可添加調味劑(諸如薄荷油、冬青油或櫻桃香精)。當單元劑型係膠囊時，其除上述類型之材料外亦可含有液體載劑(諸如植物油或聚乙二醇)。各種其他材料可作為包衣存在或另外修改該固體單位元劑型之物理形式。例如，可以明膠、蠟、蟲膠或糖及類似物塗覆錠劑、丸劑或膠囊。糖漿或酏劑可含有活性化合物；作為甜味劑之蔗糖或果糖；作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯；染料及諸如櫻桃或柳丁香精之調味劑。當然，用於製備任何單元劑型之任何材料在用量上應為醫藥上可接受且實質上非毒性。此外，可將活性化合物併入緩釋製劑及裝置中。
亦可藉由輸注或注射靜脈內或腹膜腔內投與活性化合物。該活性化合物或其鹽之溶液可於水中，視需要與非毒性表面活性劑混合來製備。分散液亦可於甘油、液體聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物及油中來製備。在儲存及使用之一般條件下，此等製劑含有防腐劑以阻止微生物生長。
適用於注射或輸注之醫藥劑型可包括無菌水溶液或分散液或包含活性成分的適用於臨時製備無菌可注射或可輸注之溶液或分散液之視需要囊封於脂質體中之無菌粉劑。在所有情況下，最終劑型在製造 及儲存條件下應係無菌、液體及安定的。液體載劑或載體可係溶劑或液體分散介質，其包含(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及類似物)、植物油、非毒性甘油酯及其合適之混合物。可保持適當之流動性，例如，藉由形成脂質體；藉由在分散液之情況下保持所需粒度或藉由使用表面活性劑。阻止微生物之活動之預防可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及類似物)來實現。在許多情況下，較佳包括等滲劑(例如，糖、緩衝劑或氯化鈉)。可藉由在組合物中使用延遲吸收之試劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)實現可注射組合物之延長吸收。
無菌可注射溶液係通常藉由將所需量之活性化合物及視需要之上述各種其他成分併入合適之溶劑中，接著藉由過濾滅菌來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉劑之情況下，常用製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，其等產生活性成分加存在於經預先無菌過濾之溶液中之任何額外所需成分之粉劑。
就局部投與而言，可以純形式施用本化合物(即，當其等係液體時)。然而，通常將希望作為與皮膚病學上可接受之載劑(其等可係固體或液體)組合之組合物或調配物向皮膚投與該等化合物。
適用之固體載劑包括微細固體(諸如滑石、黏土、微晶纖維素、矽石、氧化鋁及類似物)。適用之液體載劑包括水、醇或二元醇或水-醇/二元醇摻合物，其中本化合物視需要藉助於非毒性表面活性劑可以有效水平溶解或分散。可添加佐劑(諸如香料及額外抗微生物劑)以最佳化用於給定用途之性質。所得液體組合物可自用以浸漬繃帶或其他包紥物之吸收墊來施用，或使用泵型或氣溶膠噴霧器噴塗於受感染之區域上。
亦可使用增稠劑(諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽及酯、脂 肪醇、經改性之纖維素或經改性之礦物材料)及液體載劑以形成可塗抹之糊劑、凝膠、軟膏、皂劑及類似物，其等可直接施用於使用者之皮膚上。
劑量
式(I)化合物之適用劑量可藉由比較其等於動物模型中之活體外活性及活體內活性來確定。此項技術中已知用於將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類之方法。式I化合物之適用劑量可藉由比較其等於動物模型中之活體外活性及活體內活性來確定。此項技術中已知用於將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類之方法(例如，美國專利案第4,938,949號)。
本實施例之治療性方法中待投與之最佳化劑量可由熟習此項技術者確定且將取決於多種因素，包括所用之特定組合物、製劑強度、投與模式與時間及疾病或病症之進展。額外因素可包括治療中之個體之特徵(諸如年齡、體重、性別及飲食)。
然而，通常，合適之劑量將在自約0.01至約100mg/kg，更具體言之，自約0.1至約100mg/kg，諸如10至約75mg/kg體重/天，3至約50mg/kg接受者體重/天，0.5至90mg/kg/天或1至60mg/kg/天(或其中之任何其他值或值範圍)之範圍內。該化合物係以單元劑型合宜地投與；例如，每單元劑型中含有約1至1000mg，(特定言之)約10至750mg，及(更特定言之)約50至500mg活性成分。
在一些實施例中，該活性化合物可經投與以達成自約0.5至約75μM，較佳約1至50μM，及更佳約2至約30μM之峰值血漿濃度。此可例如藉由靜脈內注射活性成分(視需要於生理鹽水中)之0.05至5%溶液來達成或作為含有約1至100mg活性成分之大丸劑經口投與。可藉由連續輸注以提供約0.01至5.0mg/kg/hr或藉由含有約0.4至15mg/kg活性成分之間歇輸注保持所需之血液濃度。
所需劑量可呈單次劑量中或呈以適當間隔投與之分次劑量(例如，如每天兩次、三次、四次或更多次子劑量)合宜地呈現。該子劑量本身可進一步分為(例如)許多根據本實施例之組合物及方法使用之時間性間隔投與(temporally-distinct administration)。
本發明之活性劑之有效量或劑量可藉由例行方法諸如建模、劑量遞增研究或臨床試驗，及藉由考慮例行因素，例如，投與之模式或途徑或藥物遞送；藥劑之藥物動力學；疾病、障礙或病症之嚴重性及病程；個體之先前或進行中之治療；個體之健康狀態與對藥物之反應；及主治醫師之判斷來確定。此類組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，該等組合物及製劑之百分率可變化且可合宜地在給定單元劑型之重量之2至約60%間。活性化合物於此類治療適用組合物中之量係使得將獲得有效之劑量水平。例示性劑量係以單次或分次劑量單元(例如，BID、TID、QID)在自約0.001至約200mg之活性劑/kg個體體重/天，較佳約0.05至100mg/kg/天或約1至35mg/kg/天或約0.1至10mg/kg/天之範圍內。就70kg人類而言，合適之劑量之說明性範圍係自1至200mg/天或約5至50mg/天。
方法及用途
同位素標記化合物之用途
一些實施例提供一種在以下各情況中使用本發明之同位素標記化合物及前藥之方法：(i)代謝研究(較佳使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)；(ii)偵測或成像技術[諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)]，包括藥物或受質組織分佈研究；或(iii)病患之放射性治療。
其實施例之同位素標記化合物及其前藥通常可藉由實施方案或下文所述之實例及製法中揭示之程序藉由以易於獲得之同位素標記試劑代替非同位素標記試劑來製備。18F或11C標記化合物可特別佳用於 PET，及I123標記化合物可特別佳用於SPECT研究。以較重之同位素(諸如氘(即，2H))進一步置換可提供某些由較大代謝安定性引起之治療性優點，(例如)增加之活體內半衰期或減小之劑量需求。
治療性方法
綜述
本實施例之化學實體可用於藉由向有需要之個體投與有效量之本實施例之化學實體來治療由PDE2介導之疾病之方法(或製造用於此類方法中之藥劑)中。其等亦可用於藉由向有需要之個體投與有效量之本實施例之化學實體來增強認知或運動功能之方法(或製造用於此類方法中之藥劑)中。
一些實施例提供一種治療罹患或經診斷患有由PDE2活性介導之疾病之個體之方法，其包括向有需要該治療之個體投與有效量之至少一種本發明之化學實體。在另一實施例中，該個體係經診斷患有由PDE2活性介導之疾病。
本文揭示並描述之化學實體亦可用於增強神經元可塑性(腦之基本性質)，其可於健康動物中增強及於許多CNS障礙中受損。不受機制之限制，此類化學實體可增強細胞中之環單磷酸腺苷(cAMP)反應元件結合蛋白(CREB)路徑功能；調節涉及突觸可塑性之多種基因之轉錄(例如，參見Tully等人，Nat.Rev.Drug Discov.2003,2,267-277；Alberini,Physiol.Rev.2009,89,121-145)。一些實施例提供一種增強神經元可塑性之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之式I化學實體。
本實施例之化學實體亦可用作增強訓練方案之效率之「藥劑」(亦稱為「增強劑」)，其等促進腦中經目標化之「域」(或「功能」)中之功能性重組。訓練方案可針對修復或增強認知或運動功能。該訓練方案(認知或運動訓練)引起特定腦區域中之神經元活性並產生經改 善之特定腦(認知或運動)功能之性能。本實施例藥劑之化學實體充當「增強劑」，其等縮短修復(或增強)認知或運動功能之方法之時間，從而導致經改善之性能或功能性增加。因此，此類經增強之訓練包含針對特定腦功能之特定訓練方案，諸如基礎陳述性記憶；精細運動技能、特定運動功能、語言獲取、執行功能之性能等；及增強CREB路徑之藥物之一般投與。
神經障礙
本實施例之化學實體可用於治療神經障礙之方法，該等方法包括向有需要之個體投與有效量之式(I)化學實體。在一特定態樣中，該等方法係針對與該神經障礙相關(或「因其所致」)之認知缺陷(「認知損傷」)或運動缺陷(「運動損傷」)。
神經障礙(或病症或疾病)係身體神經系統之任何障礙。可根據受影響之主要位置、涉及功能障礙之主要類型或病因之主要類型來分類神經障礙。最廣泛區分係周邊神經系統(PNS)障礙與中樞神經系統(CNS)障礙(諸如心理及精神障礙)。神經障礙係此項技術中熟知且其等包括(但不限於)下列心理及精神障礙：神經發育(或「發育」障礙)，諸如智力障礙(例如，魯賓斯坦-泰比氏(Rubinstein-Taybi)症候群、唐氏(Down)症候群)；溝通障礙；泛自閉症障礙；注意力缺失/過動障礙；特定學習、語言或閱讀(例如，失讀症)障礙；運動障礙；胎兒酒精譜系障礙(FASD)；及其他神經發育障礙；精神分裂譜系及其他精神障礙，諸如精神分裂症、分裂病性(人格)障礙、妄想症及類精神分裂症及其他精神分裂譜系及精神障礙；雙極性及相關障礙，諸如第I型及II型雙極性情感障礙、循環性情感障礙及其他雙極性及相關障礙；憂鬱症，諸如重度憂鬱症、持續性憂鬱症(輕鬱症)及其他憂鬱 症；焦慮症，諸如特定對象畏懼症、社交焦慮症、驚懼症、廣泛性焦慮症(社會畏懼症)、創傷後壓力症(PTSD)及其他焦慮症；強迫症及相關障礙，諸如強迫症、身體畸形性疾患及其他強迫症與相關障礙；分離性障礙，諸如分離性身份識別障礙、分離性健忘症及其他分離性障礙；侵擾、衝動控制及行為規範障礙，諸如行為規範障礙、反社會人格障礙及其他侵擾、衝動控制及行為規範障礙；創傷-及壓力源相關障礙，諸如創傷後壓力障礙、調整障礙及其他創傷-及壓力源相關障礙；攝食及飲食障礙，諸如厭食症、暴食症及暴食症；睡眠-覺醒障礙，諸如失眠症、嗜睡症、異睡症及其他睡眠-覺醒障礙；性障礙，諸如性興奮障礙、性慾障礙、物質藥物引起之功能障礙及其他性障礙；物質相關及成癮障礙，諸如彼等涉及酒精、藥物、興奮劑、鴉片、煙草者及非物質相關障礙；及其他物質相關及成癮障礙；及人格障礙，諸如妄想型人格障礙、反社會及邊緣型人格障礙、回避人格障礙及其他人格障礙；及在特定實施例中，該障礙係精神分裂症或焦慮症。
在其他實施例中，該神經障礙係後天性障礙，其中主要臨床特徵係認知力受損。亦即，其係一種從出生或極早期生命起未曾出現過之原發性認知缺陷，且因此代表一種先前可達到之功能程度已下降之障礙。此類障礙(本文中可稱為「認知障礙」或「神經認知障礙」)包括以下情況中之一或多者： 譫妄，諸如物質中毒(或戒斷)譫妄、藥物引起之譫妄及其他形式之譫妄；由HIV感染或由神經退化性疾病引起之癡呆及其他認知損傷，諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病、杭丁頓氏舞蹈病(Huntington’s disease)、雷維體病(Lewy body disease)、匹克病(Pick’s disease)、普里昂蛋白質疾病(prion disease)(例如，庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob disease))、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、多發性硬化症、額顳葉退化及皮質基底退化；由血管疾病(「血管疾病」)引起之癡呆；及其他癡呆及神經退化性疾病；與年齡相關之認知缺陷，包括與年齡相關之記憶損傷(AAMI)，亦稱為年齡相關記憶損傷(AMI)(例如，參見Crook等人，Devel.Neuropsychol.1986,2,261-276)；及影響處於認知下降早期之病患之缺陷，諸如在輕度認知損傷(MCI)中(例如，參見Arnáiz及Almkvist,Acta Neurol.Scand.Suppl.2003,179,34-41)，及；創傷相關性之認知功能喪失，諸如由中風(例如，缺血性或出血性中風)或局部缺血引起之血管疾病；由糖尿病或動脈硬化產生之微細血管疾病；創傷性腦損傷(TBI)，諸如腦創傷，包括硬膜下血腫及腦腫瘤；頭創傷(封閉式及穿透式)；頭損傷；腫瘤，諸如神經系統癌，包括影響丘腦或顳葉之腦腫瘤；缺氧症及病毒感染(例如，腦炎)；興奮性毒性；及癲癇發作；及由化學療法引起之認知損傷，諸如化學療法後認知損傷(PCCI)；由化學療法引起之認知功能障礙或損傷；化療腦；或化療意識模糊症(chemo fog)。
此類後天性障礙不一定限於認知損傷。例如，創傷相關障礙(諸如中風、創傷性頭損傷、頭創傷及頭損傷)亦可包括其他神經功能之損傷，諸如運動功能之損傷。
如本文使用，術語「神經發育障礙」、「精神分裂譜系及其他精神障礙」、「雙極性及相關障礙」、「憂鬱症」、「焦慮症」、「強迫症及相關障礙」、「分離性障礙」、「侵擾、衝動控制及行為規範障礙」、「創傷-與壓力源相關障礙」、「攝食及飲食障礙」、「睡眠-覺醒障礙」、「性障礙」、「物質相關及成癮障礙」、「人格障礙」、「譫妄」、「神經認知障礙」、「譫妄」、「癡呆」及「創傷」包括彼等如描述於Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-5；第5版，2013,American Psychiatric Association)中之心理障礙者之治療。熟習技工將知曉有心理障礙之替代命名法及分類系統，及此等系統隨醫學及科學進展而發展。因此此段落中描述之術語意欲包括其他診斷來源中描述之類似障礙。
在其他實施例中，該神經障礙係一種活動或運動障礙，包括(但不限於)以下之群組：運動及運動不能僵硬症候群，諸如帕金森氏病或皮質基底退化；妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)、癲癇、肌肉痙攣及與肌肉痙攣或虛弱相關之障礙；運動困難，包括震顫，諸如靜止性震顫、姿勢性震顫及意圖性震顫)；舞蹈症，諸如杭丁頓氏舞蹈病中之舞蹈症；肌陣攣(包括一般性肌陣攣及局部性肌陣攣)；抽動(包括簡單抽動、複雜抽動及症狀性抽動)；肌肉緊張不足(dystonia)；不寧腿症候群；威爾森氏症(Wilson's Disease)；哈斯二氏(Hallerworden-Spatz)病；基底神經節障礙；過動障礙、運動功能衰退障礙及運動困難障礙；由藥物引起之活動障礙；及其他活動及運動障礙。
增強之訓練
在某些實施例中，本發明之化學實體提供增強劑以增強訓練方案之效率，包括認知訓練及運動訓練方案。此類方法係已知稱為「增強之訓練」，及更特定言之，「增強之認知訓練」或「增強之運動訓練」。
訓練(或「訓練方案」)通常需要許多單元(session)以達成所需之效益，例如，恢復中風後之運動缺陷或語言缺陷。此費時費力，阻止個體順從性及曠日持久之現實世界利益之實現性。可藉由投與某些藥劑(稱為增強劑)並結合訓練方案(例如，參見U.S.7,868,015；U.S.7,947,731；US 2008-0188525)來改善此類訓練方案之效率。當組合訓練方案(或「訓練」)投與時，增強劑增強腦內目標域(或「功能」)之功能性重組。
可藉由訓練方案目標化之認知域(或功能)包括(但不限於)以下：注意力(例如，持續性注意力、分散性注意力、選擇性注意力、處理速度)；執行功能(例如，計劃、決策及工作記憶)；學習及記憶(例如，即時記憶；近期記憶，包括自由回憶、線索回憶及認知記憶；及長期記憶，其可分為外顯記憶(陳述性記憶)記憶，諸如間歇性、語義學及自傳式記憶，及分為內隱記憶(程序性記憶))；語言(例如，表達性語言，包括命名、詞語回憶、流利度、語法及句法；及接受性語言)；感知性運動功能(例如，包含於視覺感知、視覺建構、感知性運動實踐及直覺下之能力)；及社會認知(例如，情感認知、心理理論)。在特定實施例中，該認知功能係學習及記憶，及更特定言之，係長期記憶。
可藉由訓練方案目標化之運動域(或功能)包括(但不限於)彼等涉及以下者：大體身體控制、協調、姿勢及平衡；雙邊性協調；上肢與下胺之協調；肌肉力量及敏捷性；運動及移動；運動計劃及統合(integration)；手動協調性及靈巧性；粗野及精細運動技能；及手眼協調性。
訓練方案
訓練方案(或「模組」)係此項技術中熟知及通常包含一組過程具體化或基於技能之不同訓練：參見例如Kim等人，J.Phys.Ther.Sci. 2014,26,1-6；Allen等人，Parkinsons Dis.2012,2012,1-15；Jaeggi等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2011,108,10081-10086；Chein等人，Psychon.Bull.Rev.2010,17,193-199；Klingberg,Trends Cogn.Sci.2010,14,317-324；Owen等人，Nature 2010,465,775-778；Tsao等人，J.Pain 2010,11,1120-1128；Lustig等人，Neuropsychol.Rev.2009,19,504-522；Park及Reuter-Lorenz,Ann.Rev.Psych.2009,60,173-196；Oujamaa等人，Ann.Phys.Rehabil.Med.2009,52,269-293；Frazzitta等人，Movement Disorders 2009,8,1139-1143；Jaeggi等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2008,105,6829-6833；Volpe等人，Neurorehabil.Neural Repair 2008,22,305-310；Fischer等人，Top.Stroke Rehab.2007,14,1-12；Jonsdottir等人，Neurorehabil.Neural Repair 2007,21,191-194；Stewart等人，J.Neurol.Sci.2006,244,89-95；Krakauer,Curr.Opin.Neurol.2006,19,84-90；Belleville等人，Dement.Geriatr.Cogn.Disord.2006,22,486-499；Klingberg等人，J.Am.Acad.Child.Adolesc.Psychiatry 2005,44,177-186；Dean等人，Arch.Phys.Med.Rehabil.2000,81,409-417；Whitall等人，Stroke 2000,31,2390-2395；Hummelsheim及Eickhof,Scand.J.Rehabil.Med.1999,31,250-256；Merzenich等人，Science 1996,271,77-81；Merzenich等人，Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.1996,61,1-8；Rider及Abdulahad,Percept.Mot.Skills 1991,73,219-224。
過程具體化訓練集中於改善特定域(諸如注意力、記憶、語言、執行功能或運動功能)。此處，訓練目標係獲得大體上之改善，其基於相同認知或運動功能或域自受訓練之活動轉移至未受訓練之活動。
基於技能之訓練旨在改善特定活動或能力之性能，諸如學習新語言；表演樂器；改善記憶或學習精細運動技能。此種方案中之不同訓練集中於技能下之一或多種域之核心組成。用於增強記憶之模組 (例如)可包括針對涉及記憶加工之特定域之任務，例如，認知及事實之用途，及外顯知識規則之獲取及理解。
在一些實施例中，作為單一訓練單元之一部分投與一系列訓練。在一項態樣中，該訓練方案包含多種訓練單元，藉由非連續性間隔分離每種訓練單元。在另一項態樣中，相較於由訓練單獨產生之訓練單元之數目，足以改善性能之訓練單元之數目減少。
在另一項態樣中，增強劑係PDE2抑制劑，及更特定言之，係本發明之化學實體，且係結合訓練投與。「結合」係意謂該增強劑增強訓練期間之CREB路徑功能。在一些實施例中，該缺陷係運動缺陷。在其他實施例中，該缺陷係認知缺陷。在其他實施例中，該缺陷可包括認知及運動缺陷兩者。在其他態樣中，在每個訓練單元之前及期間投與該化合物。在一項態樣中，該個體係人類。在一些實施例中，該個體係非人類，及更特定言之，係靈長類動物或犬類。
在一項態樣中，本發明之化合物或組合物可作為增強劑使用，並結合意欲調節腦內之認知功能之任何精神治療性方法，從而藉由減少達成效益所必需之單元數目增強此種治療之效率。
中風
在一些實施例中，本發明之化學實體及組合物可用於治療中風及(在更具體之實施例中)治療中風後復健期間之運動或認知損傷。中風護理係時間連續性護理，其包括即時(急性)治療及後續復健性治療。
急性治療直接將初始損傷作為目標，諸如由缺血性或出血性中風引發之損傷，其等通常涉及使用藥劑以溶解血塊並恢復血液流動以減少組織損傷及安定病患。急性治療之效用通常限制於僅在中風發作後之數小時內延伸之短期視窗。
中風治療之焦點轉移至在病患已經醫療安定後之復健。復健(亦 稱為「中風復健」或「中風後復健」)係針對在初始中風損害後持續之認知及運動缺陷，該目標係待恢復並盡可能多地恢復神經功能以補償永久性組織喪失(例如，Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation之1995 Clinical Guideline)。
中風復健通常係由一組醫療專業人員協調之綜合性程序。該組中之物理治療師(例如)可集中於保持及恢復受感染四肢之運動及力量之範圍；最大化步行之移動性；改善手動靈巧性；及復健其他運動及感覺運動功能。心理健康之專業人員可涉及認知技能喪失之治療。復健服務可發生於多種環境中，諸如復健醫院、長期護理設施、門診診所或在家。
受中風影響之神經功能(並可在復健期間將其目標化)包括認知及運動功能之損傷。認知功能損傷(例如)可表現為缺乏瞭解語言或文字(失語症)；知曉正確詞語但無法明確表達其等(發音困難)；及缺乏其他認知功能，諸如注意力、推理、計劃、執行及學習與記憶。運動功能損傷(例如)可表現為身體一側之虛弱(半身癱瘓)或麻痹(半身麻痹)，其等可影響整側或僅手臂或腿；伴有平衡或協調問題；缺乏大體運動技能(諸如步態及步行速度)；缺乏精細運動技能或手動靈巧性；及缺乏上肢與下肢之功能。
因此，本發明提供PDE2抑制劑於中風(包括中風後復健)之治療中之用途。在某些實施例中，化學實體可在中風復健期間用於治療由受損神經功能引起之中風缺陷(或「中風後缺陷」)。一些實施例提供在中風後復健期間治療神經障礙之方法，其包括：(a)向有需要之個體於該個體自中風恢復期間投與PDE2抑制劑；(b)在足以改善由缺陷引起損傷之神經功能之性能之條件下向個體提供訓練；及(c)重複步驟(a)及(b)一或多次，藉此使足以改善該性能之訓練量比由單獨採用訓練產生該改善性能時之訓練量減少。
在一項態樣中，該PDE2抑制劑係本發明之化學實體。在一些實施例中，該缺陷係運動缺陷。在其他實施例中，該缺陷係認知缺陷，特定言之係記憶形成之缺陷，及更具體言之，係長期記憶形成之缺陷。在其他實施例中，該缺陷可包括認知及運動缺陷。在另一項態樣中，訓練包含一系列針對神經功能之任務。在一特定態樣中，訓練量之減少係訓練單元數目之減少。
在另一實施例中，該投與步驟(a)係結合該訓練步驟(b)。在一項態樣中，該個體係人類。在另一項態樣中，該個體已經受神經元幹細胞處理。在其他態樣中，該化合物係在每個訓練單元之前及期間投與。
創傷性腦損傷
在一些實施例中，化學實體及組合物可用於治療創傷性腦損傷(TBI)，及在更具體之實施例中，可用於在初始創傷後之復健期間治療運動或認知損傷。與中風護理類似，TBI實例係時間連續性實例，其包括即時(急性)治療及後續復健性治療。
一些實施例提供PDE2抑制劑於治療TBI中之用途，包括在TBI復健期間治療由受損神經功能引起之TBI缺陷(或「TBI後缺陷」)。一些實施例提供於TBI復健後治療神經障礙之方法，其包括：(a)向有需要之個體於該個體自TBI恢復期間投與PDE2抑制劑；(b)在足以改善由缺陷引起損傷之神經功能之性能之條件下向該個體提供訓練；及(c)重複步驟(a)及(b)一或多次，藉此使足以改善該性能之訓練量比由單獨採用訓練產生該改善性能時之訓練量減少。
在一項態樣中，該PDE2抑制劑係本發明之化學實體。在一些實施例中，該缺陷係運動缺陷。在其他實施例中，該缺陷係認知缺陷，特定言之係記憶形成之缺陷，及更具體言之，係長期記憶形成之缺陷。在其他實施例中，該缺陷可包括認知及運動缺陷。在另一項態樣 中，訓練包含一系列針對神經功能之任務。在一特定態樣中，訓練量之減少係訓練單元數目之減少。
在另一實施例中，該投與步驟(a)係結合訓練步驟(b)。在一項態樣中，該個體係人類。在另一項態樣中，該個體已經受神經元幹細胞處理。在其他態樣中，該化合物係在每個訓練單元之前及在每個訓練單元期間投與。
周邊疾病
本發明之化學實體可用於治療周邊疾病(即除原發性神經障礙外之障礙)之方法。此等用途受PDE2A表現研究及其他觀察結果支持(例如，參見Bayer Healthcare AG,Intl.Pat.Appl.Publ.WO/2004/044234，2004年5月27日；Donzeau-Gouge等人，J.Physiol.2001,533,329-340；Herring等人，Card.Res.2001,52,446-453：Keravis等人，J.Vasc.Res.2000,37,235-249；Wolda等人，J.Histochem.Cytochem.1999,47,895-906；Dickinson等人，Biochem.J.1997,323,371-377；Fischmeister等人，J.Clin.Invest.1997,99,2710-2718；Houslay等人，Cell.Signal.1996,8,97-110；及Haynes等人，J.Pharm.Exp.Ther.1996,276,752-757)。
一些實施例提供治療周邊疾病之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之式(I)化學實體。周邊疾病包括(但不限於)感染性疾病，諸如細菌、真菌、原生生物及病毒性感染；血液疾病，諸如貧血症、骨髓增生性障礙、出血性障礙、白血球減少症、嗜酸性障礙、白血病、淋巴瘤及漿細胞惡液質；心血管疾病，諸如充血性心力衰竭、心肌梗塞、缺血性疾病、心房及心室失常、肺動脈高血壓、高血壓性血管疾病及動脈粥樣硬化；腸胃障礙，諸如食管、胃、十二指腸、胰腺、腸及肝臟之疾病；皮膚障礙，諸如牛皮癬、皮炎、膿皰症、毛囊炎、黑色素瘤；及其他周邊疾病，包括腎臟疾病，特定言之腎臟衰 竭、炎症性疾病；偏頭痛及癌症疼痛。
動物技能訓練方案
在一些實施例中，本發明化學實體係用以增強針對動物之認知及運動技能之訓練方案的效率。此種增強之訓練減少獲取或增強非人類動物之認知或運動技能所必需之時間。
在特定實施例中，該動物係非人類動物，及更特定言之，係服務性動物，分類包括(但不限於)狗、小型馬及捲尾猴。服務性動物可涉及公共服務或私人服務，及該等訓練方案將適當地匹配於此等異議。例如，針對公共服務之訓練方案包括公共秩序維護、搜尋及援救、及走私偵測，及針對私人服務之訓練方案包括私人安全、殘障援助、健康護理、精神援助及病蟲害控制。
該訓練方案可針對單一技能，諸如服務性動物中單一藥物之偵測。在其他實施例中，該訓練方案可針對一複雜組之技能，諸如服務性動物之彼等基礎搜尋及援救訓練；就一複雜組之技能而言，訓練將因此包含超過一種任務。
一些實施例提供一種教示非人類動物一或多種技能之方法，其包括：(a)向有需要之非人類動物投與PDE2抑制劑；(b)在足以改善該等一或多種技能之性能之條件下向該動物提供訓練；及(c)重複步驟(a)及(b)一或多次，藉此使足以改善該性能之訓練量比由單獨採用訓練產生該改善性能時之訓練量減少。
實例
將藉由下列非限制性實例進一步闡述本發明。當瞭解此等實例僅用於例示性，且其等不應視為限制一或多種實施例之範圍，及如隨附申請專利範圍定義。
預備性實例
現將參照下文其一般製法之例示性合成方案及遵循之特定實例 描述例示性化合物。
熟習此項技術者將知曉，為獲得本文之各種化合物，可適宜地選擇初始材料使得將通過視需要有或無保護之反應方案攜載最終所需之取代基以產生所需產物。或者，可能必須或希望使用合適之基團取代最終所需之取代基，可通過反應方案引入該合適之基團並經所需取代基適當地置換。除非另外指明，否則參照式(I)如上文定義變量。反應可在-78℃與溶劑之回流溫度間進行。反應可使用習知加熱或微波加熱來加熱。反應亦可在高於溶劑之正常回流溫度下於密封壓力容器內進行。
縮寫
本說明書包括許多縮寫，其等含義列於下表中：
合成方案
根據方案A，自購買獲得或合成獲得之式(II)化合物以兩個步驟製備式(V)之二胺基-1,2,4-三唑化合物。使其中各R 3 獨立係-H或-C1-4烷基及R 4 係苯基或雜芳基之式(II)胺類與氰基二硫亞胺基碳酸二烷酯(諸如氰基亞胺基二硫碳酸二甲酯)在溶劑(諸如EtOH及類似物)中反應以提供式(III)化合物。在合適之溶劑中於該溶劑之回流溫度下與肼之後續反應提供式(V)之二胺基-1,2,4-三唑化合物。在一替換方法中，使用熟習此項技術者已知的還原性胺化反應條件，使1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺與經適當取代之購買獲得或合成獲得之式(IV)醛類(其中R 4 係苯基或雜芳基)反應。例如，1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺與式(IV)醛類(其中R 4 係苯基或雜芳基)在合適之還原劑(諸如NaBH4及類似物)之存在下 於溶劑(諸如EtOH、DCM、DMA及類似物)中在自室溫至該溶劑之回流溫度之範圍內之溫度下反應3-6h以提供式(V)化合物，其中各R 3 係-H。或者，式R4-C(O)C1-4烷基之酮類(其中R 4 係如上文描述)可與1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺發生還原性胺化反應以提供式(V)化合物，其中一個R 3 係-H及另一個R 3 係-C1-4烷基。
根據方案B，式(VIII)之β-二酮化合物係購買獲得或合成獲得。其中R 1 係視需要經取代之-C1-6烷基、-C3-6環烷基或雜環烷基之式(VI)酸類係經活化劑(諸如CDI及類似物)活化，接著與其中R 2 係-C1-3烷基或-C3-6環烷基之式R 2 -C(O)CH3(式(VII))化合物之烯醇鋰於溶劑(諸如THF)中在約-78℃之溫度下反應1-2h提供式(VIII)之β-二酮化合物。
根據方案C，使用熟習此項技術者已知的條件，乙酸乙酯之酯烯醇化物與式(IX)酯之克萊森縮合(Claisen Condensation)提供式(X)之β- 酮酯。購買獲得或合成獲得之式(X)化合物與式(V)化合物(其中各R 3 獨立地係-H或-C1-4烷基，及R 4 係苯基或雜芳基)於溶劑(諸如AcOH)中在自80℃至100℃之範圍內之溫度下縮合8至24h提供式(XI)化合物。購買獲得或合成獲得之式(VIII)化合物與前文描述之式(V)化合物之縮合提供式(I)化合物。
如顯示於方案D中，使用熟習此項技術者已知的條件，氯化式(XI)化合物以提供式(XII)化合物。例如，式(XI)化合物與氯化試劑(諸如POCl3及類似物)於合適之溶劑中在自rt至80℃之範圍內之溫度下之反應提供式(XII)化合物。
式(XII)化合物係在一般技術者已知的交叉偶合條件下反應。例如，與其中R 1 係-C1-6烷基或-C3-6環烷基之格林納試劑(諸如R 1 -MgBr、R 1 -MgCl及類似物)在觸媒(諸如CuI、Fe(acac)3及類似物)之存在下於溶劑(諸如THF、Et2O及類似物)中在自0℃至室溫之範圍內之溫度下反應0.3至2h以提供式(I)化合物，其中R 1 係-C1-6烷基、-C3-6環烷基或雜環烷基。經替代金屬催化之交叉偶合條件使用有機鋅試劑。
根據方案D，式(XII)之氯代化合物係在鈀或銅催化之偶合條件(例如，鈴木反應條件)下反應，藉由式(XII)氯代化合物與購買獲得或合成獲得之式R 1 -B(OR)2(其中R 1 係-C1-6烷基、-C3-6環烷基或雜環烷基)之二羥硼酸或酯於溶劑(諸如DME、CAN、甲苯、EtOH、H2O或其混合物)中在鹼(諸如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、Cs2CO3及類似物)之存在下及在有機過渡金屬觸媒(諸如Pd2(dba)3、Pd(dppf)2、 Pd(PPh3)4及類似物)上使用習知加熱或微波加熱在自80至120℃之範圍內之溫度下反應以提供式(I)化合物。使用熟習此項技術者已知的條件(例如，Pd/C，在氫氣氛下)，包括雙鍵之式(I)化合物之後續還原提供式(I)化合物，其中該雙鍵係氫化。
自式(VI)化合物以兩個步驟製備式(XIII)化合物。形成式(VI)化合物之魏因勒布(Weinreb)醯胺，接著使用熟習此項技術者已知的條件發生格林納反應。例如，其中R 1 係雜環烷基之式(VI)化合物與N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽於溶劑(諸如DCM及類似物)、鹼(諸如DIEA及類似物)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷烷2,4,6-三氧化物中在自0℃至室溫之範圍內之溫度下之反應提供式(VI)化合物之魏因勒布醯胺。與鹵化烷基鎂試劑(諸如溴化丙-1-炔-1-基鎂)於合適之溶劑(諸如甲苯及類似物)中在自0℃至室溫之範圍內之溫度下之後續反應提供式(XIII)化合物，其中R 1 係如上文定義。自式(XIII)化合物以兩個步驟製備式(I)化合物。式(XIII)化合物與吡咯啶於溶劑(諸如EtOH及類似物)中在合適之溫度下反應30min至1h提供相應之胺基烯酮。胺基烯酮與式(V)化合物於溶劑(諸如AcOH/水)中在約55℃之溫度下反應18至24h提供式(I)化合物。
方案F
3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-胺或1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺與購買獲得或合成獲得之式(VIII)二酮化合物(如前文描述)之縮合提供式(XIV)化合物或式(XV)化合物。式(I)化合物係製備自相應之式(XIV)溴化合物及式(II)胺化合物，使用習知加熱及/或微波加熱在自100至200℃之範圍內之溫度下以提供式(I)化合物。
式(I)化合物係製備自相應之式(XV)胺化合物，使用熟習此項技術者已知的方法，諸如(但不限於)還原性胺化反應。例如，使式(XV)化合物與合適之合成獲得或購買獲得之式(VI)羰基中間物(其中R 4 係苯基或雜芳基)於溶劑(諸如THF、DCM、MeOH及類似物)中憑藉還原劑(諸如NaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4及類似物)在自0至50℃之範圍內之溫度下反應1至4h以提供式(I)化合物。
根據上述方案製得之化合物可藉由對映、非對映或位置特異性合成或藉由拆分呈單一對映體、非對映體或位置異構物形式獲得。在該等化合物具有至少一個對掌性中心之情況下，其等可呈對映體形式存在。在該等化合物具有兩個或更多個對掌性中心之情況下，其等可另外呈非對映體形式存在。當瞭解所有此類異構物及其混合物涵蓋於本實施例之範圍內。根據以上方案製得之化合物可或者呈外消旋(1：1)或非外消旋(非1：1)混合物或呈非對映體或位置異構物之混合物形式獲得。在獲得對映體之外消旋及非外消旋混合物之情況下，可使用熟習此項技術者已知的習知分離方法諸如對掌性層析、再結晶、非對映體 性鹽形成、衍生為非對映體性加成物、生物轉化或酶促轉化分離單一對映體。在獲得位置異構性或非對映體性混合物之情況下，可使用習知方法(諸如層析或結晶)分離單一異構物。
提供下列實例以進一步闡述本實施例。
實例
化學：
在獲得以下實例中描述之化合物及相應之分析資料之過程中，除非另有指示，否則遵循下列實驗及分析方案。
除非另有說明，否則反應混合物係在室溫(rt)下在氮氣氛下磁性攪拌。在溶液係「無水」的情況下，其等通常在乾燥劑(諸如Na2SO4或MgSO4)上經乾燥。在混合物、溶液及萃取物經「濃縮」的情況下，其等通常係於旋轉蒸發儀上在減壓下經濃縮。
於具有Activent微波反應設備(型號：909150)或Biotage Initiator(型號：355302)之CEM Discover-SP中進行微波照射條件下之反應。
在矽石(SiO2)上使用經包裝或經預包裝之匣，以指定溶劑溶離來進行正相快速柱層析(FCC)。
在Waters 2695 Separations Unit、2487 Dual Absorbance Detector、配備ESI探針之Micromass ZQ或具有PDA eλ及SQ偵測器之Waters AcquityTM超高效LC(UPLC)上獲得LC/MS。
製備型HPLC係在使用Waters SunFireTM OBD 30mm x 100mm X 2.5μm(粒度)C18管柱之Shimadzu SIL-10AP系統上，以10-100%乙腈/水及作為調節劑添加至兩相中之0.05%三氟乙酸之15分鐘梯度進行。溶離曲線係藉由在254及220nm下之UV監測。
於Varian 400MHz或Bruker 400MHz NMR中獲得核磁共振(NMR)譜。在經氘化之丙酮((CD3)2CO))、氯仿(CDCl3)、mEtOH-d4(CD3OD) 或二甲基亞碸-d6(DMSO-d6)中分析樣品。就CDCl3樣品而言，1H之於7.26下之殘餘中心共振峰係用於1H NMR譜之化學位移分配。就CD3OD而言，1H之於3.31下之殘餘中心共振峰係用於化學位移分配及就DMSO-d6而言，1H之於2.50ppm下之殘餘中心共振峰係用於化學位移分配。以下1H NMR資料之格式係：以ppm計之化學位移前傳(downfield)四甲基矽烷參照(多重性、以Hz計之偶合常數J、積分)。
化學名稱係使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ChemAxon產生。
中間物1：N 3 -(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
步驟1：N’-氰基-N-(4-甲氧基苄基)胺甲醯亞胺基硫甲酸甲酯。在10℃下向N-氰基二硫亞胺基碳酸二甲酯(11.67g，82.5mmol)於EtOH(140mL)中之溶液中滴加(4-甲氧基苯基)甲胺(11.54g，75mmol)。添加後，在室溫下攪拌該混合物3h。然後過濾該混合物並空氣乾燥收集之沉澱以提供呈無色固體之標題化合物(17.50g，99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.82(br s,1H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),4.41(s,2H),3.73(s,3H),2.59(s,3H)；[M+H]=236.33。
步驟2：N3-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。用單水合肼(7.45g，148.7mmol)處理N’-氰基-N-(4-甲氧基苄基)胺甲醯亞胺基硫甲酸甲酯(17.5g，74.4mmol)於EtOH(150mL)中之溶液，在回流下將所得混合物加熱5h。然後冷卻該混合物，過濾及空氣乾燥收集之沉澱以提供呈無色固體之標題化合物(15.05g，92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.66(br s,1H),7.22(d,J=8.3Hz,2H),6.84(d, J=8.3Hz,2H),5.59(br s,2H),4.99-4.46(m,1H),4.13(d,J=6.0Hz,2H),3.71(s,3H)；[M+H]=220.06。
中間物2：N 3 -((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
以1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛-水合物(3.52g，20mmol)處理1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(1.98g，20mmol)於EtOH(80mL)中之懸浮液並在回流下將所得混合物加熱3h。使該混合物冷卻至rt並逐份添加NaBH4(832mg，22.0mmol)。將該反應混合物再加熱至40℃，保持15分鐘。然後將該混合物之溶劑蒸發至約一半體積，過濾該等固體並空氣乾燥收集之沉澱以提供呈無色固體之標題化合物(2.45g，48%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.78(br s,1H),8.33(s,1H),7.77(d,J=1.2Hz,1H),7.76-7.74(m,1H),7.67(s,1H),7.47(dd,J=7.6,8.4Hz,2H),7.31-7.24(m,1H),5.82(br s,1H),5.34(br s,2H),4.14(d,J=6.3Hz,2H)；[M+H]=256.22。
中間物3：7-氯-N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
步驟1：2-((4-甲氧基苄基)胺基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇。以乙醯乙酸乙酯(6.51g，50mmol)處理N3-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中間物1，10.96g，50mmol)於冰乙酸(860mL)中之溶液。在70-80℃下將所得混合物加熱12h。冷卻該混合物並過濾固體。空氣乾燥收集之沉澱以提供呈無色固體之標題化合物(14.3g， 97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.31(br s,1H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.01(t,J=6.3Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),5.61(s,1H),4.28(d,J=6.7Hz,2H),3.31(br s,3H),2.20(s,3H)；[M+H]=286.22。
步驟2：7-氯-N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。以吡啶(250μL)處理2-((4-甲氧基苄基)胺基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(1.60g，5.6mmol)於磷醯氯(5mL)中之溶液。在60℃下將所得混合物加熱6h。然後在減壓下濃縮該反應並分配在DCM(50mL)與Na2CO3之10%水溶液(50mL)之間。乾燥(MgSO4)有機部分，過濾及在減壓下濃縮以提供粗固體，以EtOAc研磨該粗固體以提供呈黃色固體之標題化合物(1.70g，44%)；[M+H]=304.18。
中間物4：1-(四氫-2H-吡喃-4-基)丁-1,3-二酮。
在室溫下將四氫-2H-吡喃-4-羧酸(16.27g，125mmol)及CDI(24.32g，150mmol)於THF(400mL)中之溶液攪拌3h。然後將該混合物冷卻至-78℃並添加至LiHMDS(250mL，1mol/L，250mmol)於THF(100mL)中之溶液中，該溶液已經丙-2-酮(18mL，250mmol)處理並在-78℃下攪拌1h。容許在1h內將該反應混合物升溫至室溫，然後用EtOAc(100mL)稀釋並以飽和水性NH4Cl(400mL)處理。分離有機層並用鹽水溶液(2 x 50mL)清洗。用濃HCl將水性部分調整至pH~6，接著用EtOAc(200mL)萃取。乾燥(MgSO4)有機部分，過濾及在減壓下濃縮以提供油。純化(FCC，SiO2，30% EtOAc/己烷)提供呈澄清油之標題化合物(5.70g，27%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.51(s,1H),4.03(td,J=3.6,11.5Hz,2H),3.53-3.35(m,2H),2.52-2.31(m,1H),2.08(s,3H),1.84-1.60(m,4H)；[M+H]=171.27。
中間物5：2-溴-5-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。
在室溫下用1-(四氫-2H-吡喃-4-基)丁-1,3-二酮(中間物4，2.04g，12mmol)處理3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-胺(1.63g，10mmol)於AcOH(12mL)中之溶液。在室溫下將該反應混合物攪拌16h。將該反應蒸發至約三分之一體積，然後過濾並用少量EtOAc清洗。空氣乾燥該無色固體以提供標題化合物(270mg，40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ =6.79(s,1H),4.25-4.03(m,2H),3.76-3.53(m,3H),2.70(s,3H),2.14-2.04(m,2H),1.92-1.77(m,2H)；[M+H]=297.33/299.34。
中間物6：7-氯-5-(二氟甲基)-N-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
步驟1：5-(二氟甲基)-2-((4-甲氧基苄基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇。用4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙酯(1.99g，12mmol)處理N3-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中間物1，2.19g，10mmol)於冰乙酸(15mL)中之溶液。在70-80℃下將所得混合物加熱20h。將該混合物冷卻至rt，蒸發至一半體積，並過濾固體。空氣乾燥收集之沉澱以提供呈無色固體之標題化合物(2.3g，72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.68(br s,1H),7.29(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=9.0Hz,2H),6.75(t,J=52Hz,1H),6.17(s,1H),4.35(d,J=5.9Hz,2H),3.72(s,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ=-118.70(d,J =56.0Hz,2F)；[M+H]=322.4。
步驟2：7-氯-5-(二氟甲基)-N-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。以類似中間物3，步驟2之方式製備該標題化合物：[M+H]=340.37。
憑藉適當初始材料替換，以類似中間物4之方式製備中間物7-中間物12。
中間物7：1-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)丁-1,3-二酮。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.60(s,1H),3.73(ddd,J=3.7,6.0,11.8Hz,2H),3.65-3.51(m,2H),2.09(s,3H),2.00(dddd,J=1.2,3.2,5.7,13.8Hz,2H),1.58-1.45(m,2H),1.20(s,3H)；[M+H]=185.33。
中間物8：1-(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)丁-1,3-二酮。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.92(d,J=3.5Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),3.73(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),2.12(s,3H),2.29-2.07(m,2H),1.74-1.64(m,2H),19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-168.52-169.41(m,1F)。
中間物9：1-(四氫-2H-吡喃-3-基)丁-1,3-二酮。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.53(s,1H),4.00(ddd,J=1.8,4.2,11.2Hz,1H),3.94-3.85(m,1H),3.50(dd,J=10.0,11.2Hz,1H),3.45-3.37(m,1H),2.51(tt,J=4.0,10.1Hz,1H),2.08(s,3H),1.97(tdd,J =1.8,3.6,10.8Hz,1H),1.81-1.56(m,3H)；[M+H]=171.31。
中間物10：1-(四氫呋喃-3-基)丁-1,3-二酮。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.52(s,1H),3.96-3.74(m,4H),2.99(dq,J=6.7,7.7Hz,1H),2.16-2.06(m,2H),2.03(s,3H)；[M+H]=157.3。
中間物11：1-(4,4-二氟環己基)丁-1,3-二酮。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.52(s,1H),2.25(br s,1H),2.16(d,J=8.2Hz,2H),2.08(s,3H),1.94(d,J=10.2Hz,2H),1.87-1.64(m,4H),19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-89.13- -96.23(m,1F),-98.73- -104.10(m,1F)；[M+H]=205.33。
中間物12：5-甲氧基-5-甲基己烷-2,4-二酮。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.91(s,1H),3.23(s,3H),2.19(s,3H),1.32(s,6H)；[M+H]=159.11。
中間物13：1-(1-甲基環丙基)丁-1,3-二酮。
步驟1：1-甲基環丙烷甲醯氯。向1-甲基環丙烷羧酸於DCM中之溶液中添加草醯氯及催化量之DMF。加熱所得混合物及然後冷卻該混合物並在減壓下濃縮以提供標題化合物，其可呈粗製物用於下一步驟中而無需進一步純化。
步驟2：1-(1-甲基環丙基)丁-1,3-二酮。將1-甲基環丙烷甲醯氯(1.48g，12.5mmol)於THF(8mL)中之溶液冷卻至-78℃並添加至雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰(25mL，1mol/L，25mmol)及THF(25mL)之各別-78℃溶液中，該溶液已經過丙-2-酮(1.8mL，25mmol)處理並在-78℃下攪拌1h。容許在-78℃下將該反應混合物攪拌1h。用NH4Cl(50mL)及EtOAc(50mL)之飽和水溶液中止該反應混合物。容許該反應升溫至室溫及然後分離有機層並用鹽水溶液(50mL)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾及在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，10% EtOAc/己烷)提供呈淺黃色液體之標題化合物(1.06g，61%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.60(s,1H),2.05(s,3H),1.36-1.32(m,1H),1.30(s,3H),0.80-0.69(m,2H),0.18-0.09(m,1H)；[M+H]=140.91。
中間物14：4-氟-3-側氧基丁酸乙酯。
在-78℃下用LDA(60mL，2mol/L，120mmol)處理EtOAc(10.7mL，110mmol)於乙醚(100mL)中之溶液並容許將其攪拌45min。此後滴加2-氟乙酸乙酯(9.7mL 100mmol)並容許該反應混合物升溫至室溫並攪拌16h。然後用EtOAc(100mL)及20% HCl溶液處理該反應混合物以將pH調整至~4。然後分離有機層並用鹽水(50mL)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾及在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，25% EtOAc/己烷)提供呈黃色液體之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.99-4.82(m,2H),4.20(q,J=7.0Hz,2H),3.58(d,J=3.9Hz,1H),1.30-1.24(m,3H)；[M+H]=148.91。
中間物15：(3-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基)甲胺。
步驟1：3-甲醯基-4-甲氧基苄腈。在5℃下將鈉塊(6g，260mmol)小心添加至無水MeOH溶液(200mL)中。攪拌該反應混合物直至鈉溶解(約15分鐘)，然後添加4-氟-3-甲醯基苄腈(30g，200mmol)並在35℃下將該混合物攪拌3.5h。然後將該反應混合物冷卻至室溫並藉由過濾收集懸浮液。然後自EtOAc再結晶所得固體以提供呈灰白色固體之標題化合物(27g，83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=10.43(s,1H),8.13(d,J=2.2Hz,1H),7.83(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,1H),4.03(s,3H)。
步驟2：3-(二氟甲基)-4-甲氧基苄腈。用DAST(17.9g，112mmol)處理3-甲醯基-4-甲氧基苄腈(15g，93mmol，1當量)於無水DCM(200mL)中之溶液。在3-5℃下在氮氣氛下將該反應混合物攪拌過夜。然後用飽和NaHCO3(200mL)中止該反應並用DCM萃取。在減壓下濃縮萃取之有機相。純化(FCC，SiO2，石油醚/DCM=1：1)提供呈無色固體之標題化合物(10g，58%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.86(s,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.04(br s,1H),6.75-7.01(m,1H)。
步驟3：(3-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基)甲胺。用雷氏Ni(5g)及氨(3.5g)處理3-(二氟甲基)-4-甲氧基苄腈(10g，5.4mmol)於MeOH(500mL)中之溶液。在20℃下在氫氣氛下將該混合物攪拌4h。然後使該混合物濾過CELITE®墊並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，(石油醚/DCM=1：3-DCM/EtOH=10：1)提供呈淺黃色油之標題化合物(5.5g，54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.52(s,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),6.95(t,J=55.2Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.85(s,2H)。
憑藉適當初始材料替換，以類似中間物1之方式製備中間物16-中間物46。
中間物16：N 3 -((2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.14(s,1H),7.08-7.04(dd,2H),4.37(s,2H),2.80-2.76(t,4H),1.98-1.94(m,2H)。
中間物17：N 3 -苄基-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.14(s,1H),7.08-7.04(dd,2H),4.37(s,2H),2.80-2.76(t,4H),1.98-1.94(m,2H)。
中間物18：N 3 -(3-氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
[M+H]=224.07。
中間物19：N 3 -(2,6-二氟-4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=6.68(d,J=9.8Hz,2H),5.72-5.27(m,2H),4.35(t,J=5.1Hz,1H),4.16(d,J=5.9Hz,2H),3.76(s,3H)；[M+H]=256.28。
中間物20：N 3 -((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
[M+H]=248.17。
中間物21：N 3 -(3-(二氟甲基)-4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.60(br s,1H),7.47-7.37(m,2H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),7.02(t,J=1.0Hz,1H),6.0(br s,2H),5.30(br s,1H),4.33(t,J=4.9Hz,1H),4.16(d,J=6.7Hz,2H),3.79(s,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ=-113.80(d,J=1.0Hz,2F)；[M+H]=270.34。
中間物22：N 3 -((1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.76(br s,1H),8.35(s,1H),7.66(s,1H),7.41-7.28(m,3H),6.88-6.79(m,1H),5.51(br s,3H),4.13(d,J=5.9Hz,2H),3.81(s,3H)；[M+H]=286.38。
中間物23：N 3 -(3-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
[M+H]=220.12。
中間物24：N 3 -((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.60(br s,1H),8.28(d,J=4.3Hz,1H),7.12(s,1H),7.06(dd,J=1.2,5.1Hz,1H),5.90(br s,1H),5.60(br s,2H),4.79-4.08(br s,2H),2.39(s,3H)；[M+H]=205.11。
中間物25：N 3 -((1-(鄰甲苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.84(s,1H),7.62(s,1H),7.37-7.25(m,4H),4.12(d,J=6.3Hz,2H),2.18(s,3H)；[M+H]=270.11。
中間物26：N 3 -((3-苯基異噁唑-5-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.77(br s,1H),7.84-7.78(m,2H),7.54-7.42(m,3H),6.74(s,1H),6.00(br s,1H),5.65(br s,2H),4.36(d,J=5.5Hz,2H)；[M+H]=256.75。
中間物27：N 3 -(3-溴苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
[M+H]=268.12。
中間物28：N 3 -(3-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
[M+H]=258.16。
中間物29：N 3 -((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑- 3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.68(br s,1H),7.17(s,1H),7.09-6.96(m,1H),6.65(d,J=8.2Hz,1H),5.56(br s,2H),4.47(t,J=8.6Hz,2H),4.11(d,J=6.7Hz,2H),3.12(t,J=8.8Hz,2H)；[M+H]=232.18。
中間物30：N 3 -((2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)=10.68(br s,1H),7.10(d,J=7.4Hz,1H),6.75(dd,J=1.4,7.6Hz,1H),6.71(s,1H),5.55(br s,2H),4.47(t,J=8.8Hz,2H),4.13(d,J=6.7Hz,2H),3.10(t,J=8.8Hz,2H)；[M+H]=232.11。
中間物31：N 3 -(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
[M+H]=208.13。
中間物32：N 3 -(2-氟-5-甲基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
[M+H]=222.25。
中間物33：N 3 -(3-甲基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
[M+H]=204.33。
中間物34：N 3 -(2-甲基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.68(br s,1H),7.30-7.24(m,1H),7.15-7.06(m,3H),5.57(br s,3H),4.19(d,J=6.3Hz,2H),2.26(s,3H)；[M+H]=204.36。
中間物35：N 3 -(2-氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.72(br s,1H),7.44-7.35(m,2H),7.32-7.19(m,2H),6.02(br s,1H),5.52(br s,2H),4.30(d,J=6.3Hz,2H)；[M+H]=224.32。
中間物36：N 3 -(2,5-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.75(br s,1H),7.33-6.89(m,3H),6.03(br s,1H),5.59(br s,2H),4.25(d,J=6.3Hz,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ=-119.28(br s,1F),-125.10(br s,1F)；[M+H]=226.34。
中間物37：N 3 -(3,5-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.74(br s,1H),7.14-6.77(m,3H),6.11(br s,1H),5.57(br s,2H),4.22(d,J=6.7Hz,2H)；19F NMR (376MHz,DMSO-d6)δ=-110.75(br s,2F)；[M+H]=226.34。
中間物38：N 3 -(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.76(br s,1H),7.47-7.19(m,1H),7.15-6.89(m,2H),5.60(br s,3H),4.26(d,J=5.5Hz,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ=-114.94(t,J=6.1Hz,2F)；[M+H]=226.34。
中間物39：N 3 -((5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.73(br s,1H),8.31(d,J=1.6Hz,1H),8.24(d,J=1.6Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),6.00(br.s,1H),5.54(br s,2H),4.19(d,J=6.7Hz,2H),2.26(s,3H)；[M+H]=205.34。
中間物40：N 3 -(3,4-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.73(br s,1H),7.39-7.25(m,2H),7.19-7.06(m,1H),5.99(br s,1H),5.59(br s,2H),4.18(d,J=6.3Hz,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ=-139.65(br s,1F),-142.55(br s,1F)；[M+H]=226.34。
中間物41：N 3 -(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.69(br s,1H),7.41-7.21(m,2H),7.08(t,J=9.0Hz,2H),5.56(br s,3H),4.16(d,J=6.7Hz,2H)；[M+H]=208,32。
中間物42：N 3 -(3-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.72(br s,1H),7.35-7.27(m,1H),7.16-7.07(m,2H),7.00(dt,J=2.3,8.6Hz,1H),5.97(br s,1H),5.56(br s,2H),4.23(d,J=6.7Hz,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)=-114.09(br s,1F)；[M+H]=208.36。
中間物43：N 3 -((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.72(br s,1H),8.64(d,J=4.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.59(d,J=3.9Hz,1H),6.15(br s,1H),5.67(br s,2H),4.34(d,J=3.9Hz,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ=-66.48(br s,3F)；[M+H]=259.4。
中間物44：(R)-N 3 -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.61(br s,1H),7.25(d,J=8.6Hz,2H),6.82(d,J=8.6Hz,2H),4.35(d,J=3.5Hz,1H),3.70(s,3H),1.32(d,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=234.4。
中間物45：N 3 -(2,4-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.72(br s,1H),7.50-7.36(m,1H),7.14(dt,J=2.3,10.0Hz,1H),7.07-6.95(m,1H),5.95(m,1H),5.57(br s,2H),4.23(d,J=6.3Hz,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ=-113.40(br s,1F),-115.31(br s,1F)；[M+H]=226.3。
中間物46：(S)-N 3 -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.55(br s,1H),7.25(d,J=8.6Hz,2H),6.82(d,J=8.6Hz,2H),6.00(br s,1H),5.21(br s,2H),4.50(dd,J=7.0,9.0Hz,1H),3.70(s,3H),1.32(d,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=234.4。
以類似中間物2之方式製備中間物47-中間物60。
中間物47：N 3 -(2-氟-4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.29(t,J=8.8Hz,1H),6.88-6.54(m,2H),5.93(br s,1H),5.35(br s,2H),5.10(br s,1H),4.18(d,J=6.3Hz,2H),3.87-3.64(s,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ=-117.40(t,J=9.5Hz,1F)；[M+H]=238.19。
中間物48：N 3 -(3-(二氟甲基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
[M+H]=240.10。
中間物49：N 3 -(3-氯-4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.70(br s,1H),7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.22(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.05(d,J=8.6Hz,1H),5.90(br s,1H),5.46(br s,2H),4.13(d,J=6.3Hz,2H),3.81(s,3H)；[M+H]=254.13。
中間物50：N 3 -(2-氟-5-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.10-6.99(m,1H),6.95(dd,J=3.1,6.3Hz,1H),6.77(td,J=3.6,8.9Hz,1H),6.04(br s,1H),5.40(br s,2H),4.23(d,J=6.7Hz,2H),3.68(s,2H)；[M+H]=238.17。
中間物51：N 3 -((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊-5-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.33-7.27(m,2H),7.17-7.10(m,1H),6.15(br s,1H),5.39(br s,2H),5.09(br s,1H),4.20(d,J=6.7Hz,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ=-49.14(s,2F)；[M+H]=270.16。
中間物52：N 3 -((3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.24(s,1H),7.70(dd,J=1.0,8.8Hz,2H),7.44(dd,J=7.6,8.4Hz,2H),7.27-7.18(m,1H),4.07(d,J=5.9Hz,2H),2.23(s,3H)；[M+H]=270.24。
中間物53：N 3 -((2-(二氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.77-10.59(m,1H),8.55(d,J=5.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.53-7.40(m,1H),6.91(t,J=0.1Hz,1H),6.10(br s,1H),5.65(br s,2H),4.30(br s,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ=-115.16(d,J=1.0Hz,2F)；[M+H]=241.4。
中間物54：N 3 -((2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.74(br s,1H),6.93(s,2H),6.03(br s,1H),5.45(br s,2H),4.15(d,J=6.3Hz,2H),2.36(s,6H)；[M+H]=219.4。
中間物55：N 3 -(唑啉-4-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.80(br s,2H),8.81(d,J=4.3Hz,1H),8.21-8.12(m,1H),8.03(dd,J=1.2,8.6Hz,1H),7.79-7.69(m,1H),7.62(ddd,J=1.6,6.9,8.3Hz,1H),7.47-7.39(m,1H),6.30(br s,1H),5.42(br s,2H),4.75(d,J=6.3Hz,2H)；[M+H]=241.4。
中間物56：N 3 -((1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.12-10.29(m,2H),7.53(s,1H),6.45-6.09(m,2H),5.68(br s,1H),5.27(br s,2H),4.45(dt,J=3.9,15.1Hz,2H),3.99(d,J=5.9Hz,2H),2.12(s,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ=-122.11- -122.78(m,2F)；[M+H]=258.4。
中間物57：N 3 -((1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.70(br s,1H),5.27(br s,3H),4.32(td,J=6.7,13.3Hz,1H),3.97(d,J=6.3Hz,2H),2.10(s,3H),1.33(d,J=6.7Hz,6H)；[M+H]=236.4。
中間物58：N 3 -((1-環戊基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.69(br s,1H),5.80-5.48(m,1H),5.25(br s,2H),4.57-4.43(m,1H),3.96(d,J=5.9Hz,2H),2.09(s,3H),2.05-1.91(m,2H),1.89-1.66(m,4H),1.64-1.52(m,2H)；[M+H]=262.4。
中間物59：N 3 -((3,5-二氟吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二 胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.77(br s,1H),8.44(s,2H),5.90(br s,1H),5.54(br s,2H),4.33(d,J=5.9Hz,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ=-129.71(s,2F)；[M+H]=227.4。
中間物60：3-(((5-胺基-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)甲基)-4-氟苄腈。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.79(br s,1H),7.92-7.67(m,2H),7.39(t,J=9.6Hz,1H),6.17(br s,1H),5.53(br s,2H),4.28(d,J=6.3Hz,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ=-109.35(br s,1F)；[M+H]=233.4。
中間物61：7-氯-5-(氟甲基)-N-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
步驟1：5-(氟甲基)-2-((4-甲氧基苄基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇。用4-氟-3-側氧基丁酸乙酯(0.89g，12mmol)處理N3-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中間物1，1.1g，5mmol)於冰乙酸(15mL)中之溶液。在70至80℃下將所得混合物加熱20h。使該混合物冷卻至rt，蒸發至一半體積，並過濾固體。空氣乾燥收集之沉澱以提供呈無色固體之標題化合物(1.50g，99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.50(br s,1H),7.35-7.10(m,3H),6.85(d,J=9.0Hz, 2H),5.91(d,J=0.8Hz,1H),5.45-5.09(m,2H),4.31(d,J=6.3Hz,2H),3.70(s,3H)；[M+H]=304.4。
步驟2：7-氯-5-(氟甲基)-N-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。以類似中間物3，步驟2之方式製備該標題化合物(15%產率)；[M+H]=322.27。
憑藉適當初始材料替換，以類似中間物3之方式製備中間物62-中間物75。
中間物62：7-氯-N-((2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.62-7.59(t,1H),7.21(s,1H),7.18(s,1H),7.12-7.07(m,2H),4.41-4.40(d,2H),2.80-2.76(m,4H),2.46(s,3H),1.99-1.92(m,2H)；[M+H]=314.1。
中間物63：N-苄基-7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.40-7.24(m,5H),6.82(s,1H),5.20-5.18(br,1H),4.68-4.66(d,2H),2.59(s,3H)；[M+H]=274.1。
中間物64：7-氯-N-(3-(二氟甲基)-4-甲氧基苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
[M+H]=354.29。
中間物65：7-氯-N-(3-(二氟甲基)苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
[M+H]=324.31。
中間物66：7-氯-5-甲基-N-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
[M+H]=340.22。
中間物67：7-氯-5-甲基-N-(3-甲基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
[M+H]=288.32。
中間物68：7-氯-N-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
[M+H]=332.20。
中間物69：7-氯-N-(2,6-二氟-4-甲氧基苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
[M+H]=340.27。
中間物70：7-氯-N-(2-氟-5-甲基苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
[M+H]=306.33。
中間物71：7-氯-N-(2-氟苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
[M+H]=292.17。
中間物72：7-氯-N-(3-甲氧基苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
[M+H]=304.18。
中間物73：7-氯-N-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
[M+H]=316.19。
中間物74：7-氯-N-((2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
[M+H]=316.33。
中間物75：7-氯-N-(3-氯苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
[M+H]=308.14。
中間物76：1-(四氫-2H-吡喃-4-基)丁-2-炔-1-酮。
步驟1：N-甲氧基-N-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺。向四氫-2H-吡喃-4-羧酸(2g，15mmol)及O,N-二甲基-羥胺鹽酸鹽(2.25g，23.05mmol)於DCM(20mL)中之冷(0℃)溶液中緩慢添加N,N-二異丙基乙胺(8.1mL，46mmol)。向上述溶液中緩慢且在0℃下添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷烷2,4,6-三氧化物(11mL，50%w/w；18.4mmol)。將該混合物升溫至rt並容許將其攪拌2h。用冰塊中止該反應混合物，然後用水(10mL)稀釋並用DCM(2 X 30mL)萃取。合併有機部分，用碳酸氫鈉水溶液清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾及在減壓下濃縮以提供呈油狀液體之標題化合物(2.56g，96%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=3.96(ddd,J=1.7,4.0,11.5Hz,2H),3.75(s,3H),3.49(dt,J=2.4,11.7Hz,2H),3.19(s,3H),3.10-2.92,(m,1H),1.83-1.60(m, 4H)；[M+H]=174.2。
步驟2：1-(四氫-2H-吡喃-4-基)丁-2-炔-1-酮。將N-甲氧基-N-甲基氧己環-4-甲醯胺(1g，5.8mmol)於甲苯(1.5mL)中之溶液緩慢添加至溴化丙-1-炔1-基鎂(18mL，0.5mol/L，9.24mmol)之冷(-15℃)溶液中。在rt下將該反應混合物攪拌2h，然後冷卻至0℃並添加額外0.5當量之溴化丙-1-炔-1-基鎂。將該反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將該反應冷卻至0℃並用含於水(1.2mL)中之乙酸(2.7當量，0.89mL)緩慢處理。將所得黏性固體攪拌2h。用甲苯稀釋該反應混合物並分離有機層。先用水然後用鹽水萃取該有機層。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，過濾及在減壓下濃縮以提供呈油之標題化合物(0.787g，89%)，其可呈粗製物使用而無需進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.06-3.95(m,2H),3.50-3.39(m,2H),2.64-2.54(m,1H),2.07-2.03(m,3H),1.96-1.86(m,2H),1.84-1.72(m,2H)；[M+H]=153.12。
實例
實例1：N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(同說明書先前所載之N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺)。
方法A。
步驟1：7-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。用Cs2CO3(325mg，1mmol)及2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(158mg，0.75mmol)處理7-氯-N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2- 胺(中間物3，152mg，0.5mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及水(2mL)中之溶液並用氮將該反應混合物吹掃3分鐘。此後添加Pd(dppf)Cl2．DCM加成物(20mg，0.03mmol)並在90℃下將該混合物加熱10分鐘。冷卻該反應混合物，蒸發至小體積，並分配在水與EtOAc之間。乾燥(MgSO4)有機部分，過濾並在減壓下濃縮。純化(先FCC，SiO2，EtOAc，然後10% MeOH/EtOAc)提供標題化合物(83mg，47%)；[M+H]=352.35。
步驟2：N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。用20%碳載氫氧化鈀(150mg)處理7-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(165mg，0.47mmol)於經氮吹掃之MeOH(10mL)及EtOAc(10mL)中之溶液，然後在50-60psi氫下於Hydrogen Parr上將其氫化8h。然後該反應混合物在EtOAc之幫助下濾過CELITE®塞並蒸發該溶劑。純化(FCC，SiO2，EtOAc-10% MeOH/EtOAc)提供呈灰白色固體之標題化合物(136mg，82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.36(t,J=6.5Hz,1H),7.28(d,J=8.6Hz,2H),6.89-6.80(m,3H),4.36(d,J=6.3Hz,2H),4.01-3.94(m,2H),3.70(s,3H),3.54-3.37(m,3H),2.47(s,3H),1.97-1.89(m,2H),1.74(dq,J=4.5,12.3Hz,2H)；[M+H]=354.40。
方法B。
用1-(四氫-2H-吡喃-4-基)丁-1,3-二酮(中間物4，330mg，1.94mmol)處理N3-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中間物1，386mg，1.76mmol)於AcOH(5mL)中之溶液並在80℃下將該混合物加熱2h。在減壓下濃縮該反應混合物。純化(FCC，SiO2，EtOAc -10% MeOH/EtOAc)提供標題化合物，使其自EtOAc再結晶以移除痕量非所需之位置異構物，以提供呈無色固體之標題化合物(623mg，86%)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.35(t,J=6.3Hz,1H),7.28(d,J=8.6Hz,2H),6.87-6.81(m,3H),4.36(d,J=6.3Hz,2H),4.01-3.94(m,2H),3.70(s,3H),3.49(dt,J=1.8,11.8Hz,2H),3.45-3.37(m,1H),2.47(s,3H),1.93(dd,J=1.6,12.5Hz,2H),1.74(dq,J=4.5,12.3Hz,2H)；[M+H]=354.43。
實例2：7-環丙基-N-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(同說明書先前所載之7-環丙基-N-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺)。
用氮流吹掃含7-氯-N-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(中間物73，200mg，0.63mmol)、環丙基二羥硼酸(60mg，0.7mmol)及碳酸鉀(263mg，1.9mmol)之THF(2mL)溶液10min並添加Pd(dppf)Cl2．DCM加成物(51.7mg，0.06mmol)。讓該反應混合物在100℃下攪拌3天。然後用EtOAc及水稀釋該混合物並用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)，過濾及在減壓下濃縮該有機部分。純化(FCC，SiO2，20-100% EtOAc/己烷)提供呈淺黃色固體之標題化合物。使該標題化合物自EtOAc再結晶以提供灰白色固體，使其自MeOH再結晶以提供呈無色固體之標題化合物(45mg，22%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.17-7.10(m,1H),6.73(d,J=8.2Hz,1H),6.17(s,1H),4.85(t,J=6.1Hz,1H),4.59-4.51(m,4H),3.18(t,J=8.8Hz,2H),2.68-2.54(m,1H),2.53-2.49(m,3H),1.33-1.26(m,2H),1.13-1.06(m,2H)；[M+H]=322.17。
實例3：7-環丙基-N-((2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(同說明書先前所載之7-環丙基-N-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺)。
用氮流吹掃含7-氯-N-((2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(中間物74,200mg，0.63mmol)、環丙基二羥硼酸(60mg，0.7mmol)及碳酸鉀(263mg，1.9mmol)之THF(2mL)溶液10min並添加Pd(dppf)Cl2．DCM(52mg，0.06mmol)。讓該反應混合物在90℃下攪拌16h，然後在100℃下攪拌24h。用EtOAc及水稀釋該混合物及分離該有機部分並用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)，過濾及在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，含於DCM/DCM中之10% MeOH之10-100%)然後再次純化(FCC，SiO2，含於DCM/DCM中之10% MeOH之10-75%)提供呈淺黃色固體之標題化合物。於EtOAc中之再結晶提供呈淺黃色/米黃色結晶固體之標題化合物(38mg，19%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.13(d,J=7.4Hz,1H),6.88(dd,J=1.4,7.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.16(s,1H),4.90(t,J=6.1Hz,1H),4.61-4.51(m,4H),3.17(t,J=8.6Hz,2H),2.67-2.56(m,1H),2.53-2.50(m,3H),1.32-1.26(m,2H),1.13-1.06(m,2H)；[M+H]=322.16。
實例4：7-環丙基-N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(同說明書先前所載之7-環丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺)。
用氮流吹掃含7-氯-N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(中間物3，200mg，0.66mmol)、環丙基二羥硼酸(62mg，0.72mmol)及碳酸鉀(263mg，1.9mmol)之THF(2mL)溶液10min並添 加Pd(dppf)Cl2．DCM(54mg，0.07mmol)。讓該反應混合物在90℃下攪拌16h。用EtOAc及水稀釋該混合物及分離該有機部分並用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)，過濾及在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，50-100% EtOAc/己烷)然後再純化(FCC，SiO2，10% MeOH於DCM/DCM中之溶液之10-75%)提供呈泡沫狀固體之標題化合物。進一步純化(質量導向之RP HPLC層析，CH3CN/水；及甲酸作為調節劑)提供該標題化合物。用數滴氫氧化銨鹼化純餾分並將其濃縮以提供呈無色固體之標題化合物(37mg，18%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.36-7.31(m,2H),6.89-6.83(m,2H),6.17(s,1H),4.89(t,J=5.9Hz,1H),4.57(d,J=5.9Hz,2H),3.81-3.78(m,3H),2.68-2.57(m,1H),2.51(s,3H),1.33-1.25(m,2H),1.13-1.07(m,2H)；[M+H]=309.87。
實例5：7-環戊基-N-((2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(同說明書先前所載之7-環戊基-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺)。
在冰浴中將7-氯-N-((2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(中間物62，157mg，0.5mmol)及碘化銅(I)(95mg，0.5mmol)於THF(2mL)中之懸浮液冷卻至0-5℃並用溴化環戊基鎂(1mL，2mol/L，2mmol)滴液處理。2h後，用NH4Cl(2mL)及EtOAc(10mL)之飽和水溶液處理該反應混合物。分離有機部分並用鹽水(2 x 10mL)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾及在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，50%-100% EtOAc/己烷)提供呈棕色油之標題化合物(54mg，31%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.31-7.25(m,1H),7.16(s,2H),6.55(s,1H),5.12(br s,1H),4.59(d,J=5.5Hz,2H), 3.62(quin,J=8.0Hz,1H),2.87(t,J=7.2Hz,4H),2.55(s,3H),2.29-2.18(m,2H),2.05(quin,J=7.4Hz,2H),1.89-1.64(m,6H)；[M+H]=348.26。
實例6：N-((2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-7-異丙基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(同說明書先前所載之N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基甲基)-5-甲基-7-(丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺)。
在冰浴中將7-氯-N-((2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(中間物62，157mg，0.5mmol)及碘化銅(I)(95.2mg，0.5mmol)於THF(2mL)中之懸浮液冷卻至0-5℃並用溴化異丙基鎂(1mL，2.0mol/L，2.0mmol)滴液處理。2h後，用NH4Cl(2mL)及EtOAc(10mL)之飽和水溶液處理該混合物。分離有機部分並用鹽水(2 x 10mL)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾及在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，先50%後100%之EtOAc/己烷)提供呈不純(藉由LC/MS分析係~80%純度)棕色油之標題化合物。藉由質量導向之RP HPLC層析(CH3CN/水)及作為調節劑之甲酸進一步純化不純產物以提供呈半固體之標題化合物(2.5mg，1.6%產率)；[M+H]=322.26。
實例7：N-(3-氯苄基)-7-異丙基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(同說明書先前所載之N-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲基-7-(丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺)。
用氯化異丙基鎂(3mL，2mol/L，6mmol)滴液處理在-10℃下之7-氯-N-(3-氯苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(中間物75，308mg，1mmol)及碘化銅(I)(191mg，1mmol)於THF(5mL)中之懸 浮液並容許於添加NH4Cl(3mL)之飽和水溶液後攪拌1h。用EtOAc(10mL)稀釋該反應混合物並用鹽水(2 x 10mL)清洗有機部分，然後乾燥(MgSO4)，過濾及在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc)提供標題化合物，其然後用50% EtOAc/己烷溶液研磨。空氣乾燥該等所得固體以提供呈淺黃色結晶固體之標題化合物(20mg，6%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.42(s,1H),7.32-7.19(m,3H),6.55(s,1H),5.17(d,J=5.5Hz,1H),4.62(d,J=6.3Hz,2H),3.56(td,J=7.0,13.8Hz,1H),2.57(s,3H),1.37(d,J=7.0Hz,6H)；[M+H]=316.23。
實例8：N-苄基-7-異丙基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(同說明書先前所載之N-苄基-5-甲基-7-(丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺)。
在冰浴中將N-苄基-7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(中間物63，274mg，1mmol)及碘化銅(I)(191mg，1mmol)於THF(5mL)中之懸浮液冷卻至0-5℃並用氯化異丙基鎂(3mL，2mol/L，6mmol)滴液處理。2h後，用NH4Cl(2mL)及EtOAc(10mL)之飽和水溶液處理該反應混合物。分離有機部分並用鹽水(2 x 10mL)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾及在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，80% EtOAc/己烷)提供標題化合物，其然後用20% EtOAc/己烷溶液研磨以提供呈淺黃色固體之標題化合物(65mg，23%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.41(d,J=7.0Hz,2H),7.32(t,J=7.2Hz,2H),7.28-7.21(m,1H),6.54(s,1H),5.01(t,J=5.5Hz,1H),4.64(d,J=6.3Hz,2H),3.58(td,J=6.8,13.7Hz,1H),2.57(s,3H),1.37(d,J=7.0Hz,6H)；[M+H]=282.22。
實例9：7-(第三丁基)-N-(3-氯苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(同說明書先前所載之7-第三丁基-N-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺)。
用氯化第三丁基鎂(3mL，2mol/L，6mmol)滴液處理在-10℃下之7-氯-N-(3-氯苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(中間物75，308mg，1.0mmol)及碘化銅(I)(191mg，1mmol)於THF(5mL)中之懸浮液並容許將其攪拌1h。向該反應混合物中添加NH4Cl(3mL)之飽和水溶液。用EtOAc(10mL)稀釋該反應混合物並用鹽水(2 x 10mL)清洗有機部分，然後乾燥(MgSO4)，過濾及在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，100% EtOAc)提供淺黃色結晶產物(7mg，2%產率)，其用50% EtOAc/己烷溶液研磨。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.43(s,1H),7.32-7.19(m,3H),6.57(s,1H),5.05(br s,1H),4.60(d,J=5.9Hz,2H),2.57(s,3H),1.52(s,9H)；[M+H]=330.24。
實例10：7-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(同說明書先前所載之N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺)。
用氯化異丙基鎂(1.5mL，2mol/L，3mmol)處理在0-5℃下之7-氯-N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(中間物3，152mg，0.5mmol)及Fe(acac)3(18mg，0.05mmol)於THF(1mL)及NMP(100μL)之混合物中之懸浮液並攪拌1h。用NH4Cl(3mL)及EtOAc(5mL)之飽和水溶液處理該反應混合物以將其中止。進一步用鹽水(2 x 5mL)清洗有機部分，乾燥(MgSO4)，過濾及在減壓下濃縮。 純化(FCC,SiO2,EtOAc)提供呈黃色泡沫之標題化合物(39mg，25%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.34(d,J=8.6Hz,2H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),6.55(s,1H),4.95(t,J=5.9Hz,1H),4.57(d,J=5.9Hz,2H),3.79(s,3H),3.59(td,J=6.8,13.7Hz,1H),2.57(s,3H),1.38(d,J=7.0Hz,6H)；[M+H]=312.27。
實例11：7-(第二丁基)-N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(同說明書先前所載之7-(丁-2-基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺)。
用氯化異丁基鎂(1.25mL，2mol/L，2.5mmol)處理在0-5℃下之7-氯-N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(中間物3，152mg，0.5mmol)及Fe(acac)3(18mg，0.05mmol)於THF(1mL)及NMP(100μL)之混合物中之懸浮液並攪拌1h。用NH4Cl(3mL)及EtOAc(5mL)之飽和水溶液中止該反應混合物。進一步用鹽水(2 x 5mL)清洗有機部分，乾燥(MgSO4)，過濾及在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc)提供呈黃色泡沫之標題化合物(40mg，25%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.33(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),6.51(s,1H),4.98(t,J=5.9Hz,1H),4.55(d,J=6.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.42(sxt,J=6.9Hz,1H),2.56(s,3H),1.94-1.80(m,1H),1.68(td,J=7.4,13.7Hz,1H),1.34(d,J=7.0Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H)；[M+H]=326.30。
實例12：N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-7-(四氫呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(同說明書先前所載之N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧戊環-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺)。
用溴化環丁基鋅(II)(1.2mL，0.5mol/L，0.6mmol)處理7-氯-N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(中間物3，61mg，0.2mmol)及Pd(PPh3)4(5.8mg，0.01mmol)於THF(2mL)之混合物中之溶液並在50℃下攪拌4h。然後冷卻該反應並用半飽和之鹽水溶液(5mL)及EtOAc(10mL)處理。進一步用鹽水(10mL)清洗有機部分。乾燥(MgSO4)，過濾及在減壓下濃縮有機部分。純化(FCC，SiO2，EtOAc)然後純化(FCC，SiO2，10% MeOH/EtOAc)提供呈淺黃色泡沫之標題化合物(19mg，28%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.30(d,J=9.0Hz,2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),5.96(s,1H),5.00-4.84(m,2H),4.58(d,J=5.9Hz,2H),3.77(s,3H),2.61-2.50(m,6H),2.49-2.39(m,2H),2.02-1.91(m,1H),1.82-1.68(m,1H)；[M+H]=340.28。
實例13：N-(5-氯-2-氟苄基)-5-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(同說明書先前所載之N-[(5-氯-2-氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺)。
在150℃下於沙浴中加熱2-溴-5-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(中間物5，51mg，0.17mmol)及(5-氯-2-氟苯基)甲胺(220mg，1.38mmol)之混合物以形成熔化物，然後該熔化物在200℃下經受微波照射25min。將該經冷卻之混合物溶解於DCM中，用水清洗，乾燥(MgSO4)，過濾及在減壓下濃縮。使該所得固體 自MeOH結晶以提供呈無色固體之標題化合物(30mg，46%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.48(dd,J=2.5,6.5Hz,1H),7.18(ddd,J=2.7,4.4,8.5Hz,1H),7.01-6.94(m,1H),6.54(s,1H),5.15(t,J=6.5Hz,1H),4.63(d,J=6.3Hz,2H),4.13(dd,J=3.9,11.3Hz,2H),3.64(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.56-3.47(m,1H),2.58(s,3H),2.04(dd,J=2.0,12.5Hz,2H),1.87-1.75(m,2H)；[M+H]=376.1。
實例14：N-[(3,5-二氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
向1-(四氫-2H-吡喃-4-基)丁-2-炔-1-酮(中間物76，210mg，1.38mmol)於EtOH(0.63mL)中之溶液中添加吡咯啶(115μL，1.38mmol)。將該反應混合物攪拌15分鐘，然後添加N3-(3,5-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中間物37，326mg，1.45mmol)於乙酸(1.18mL，20.7mmol)中之溶液。將該反應混合物加熱至55℃，保持1h。升高溫度至80℃及添加水(4mL)。向所得沉澱中添加水直至所有沉澱返回至溶液中。將該反應混合物冷卻至室溫。收集所得沉澱並用水及然後用庚烷清洗。使該粗標題化合物自乙酸異丙酯(10mL)再結晶以提供呈灰白色結晶固體之標題化合物(280mg，56%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.00-6.92(m,2H),6.70(tt,J=2.3,8.9Hz,1H),6.57(s,1H),5.19(t,J=6.4Hz,1H),4.64(d,J=6.5Hz,2H),4.14(dd,J=3.9,11.4Hz,2H),3.68-3.60(m,2H),3.52(tt,J=3.5,12.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.63-2.59(m,3H),2.08-2.01(m,2H),1.83(dq,J=4.4,12.4Hz,2H)；[M+H]=360.2。
憑藉適當初始材料替換，以類似實例1，方法A之方式製備實例15至實例30。
實例15：N-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.40-7.28(m,2H),6.83(s,1H),6.75(dd,J=2.7,12.1Hz,1H),6.69(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),4.38(d,J=6.3Hz,2H),3.97(dd,J=3.1,11.3Hz,2H),3.71(s,3H),3.48(dt,J=1.8,11.8Hz,2H),3.43-3.34(m,1H),2.46(s,3H),1.96-1.86(m,2H),1.71(dq,J=4.3,12.4Hz,2H)；[M+H]=372.42。
實例16：N-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基甲基)-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.37(t,J=6.5Hz,1H),6.89-6.68(m,4H),4.30(d,J=6.3Hz,2H),4.18(s,4H),3.98(dd,J=3.3,11.2Hz,2H),3.56-3.37(m,3H),2.47(s,3H),1.99-1.89(m,2H),1.73(dq,J=4.3,12.3Hz,2H)；[M+H]=382.41。
實例17：5-甲基-7-(氧己環-4-基)-N-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.39(s,1H),7.79-7.73(m,2H),7.70(s,1H),7.45(dd,J=7.4,8.6Hz,2H),7.30-7.19(m,2H),6.86(s,1H),4.36(d,J=5.9Hz,2H),3.95(dd,J=3.5,11.3Hz,2H),3.56-3.39(m,3H),2.47(s,3H),1.93(dd,J=1.6,12.5Hz,2H),1.74(dq,J=4.7,12.4Hz,2H)；[M+H]=390.42。
實例18：1-[4-(2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基]乙-1-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.37(t,J=6.5Hz,1H),7.29(d,J=8.6Hz,2H),6.91-6.78(m,3H),4.55(d,J=13.3Hz,1H),4.37(d,J=6.3Hz,2H),3.96(d,J=13.7Hz,1H),3.71(s,3H),3.43(tt,J=3.3,11.9Hz,1H),3.26-3.13(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.46(s,3H),2.08-1.94(m,5H),1.67(dq,J=4.1,12.5Hz,1H),1.52(dq,J=4.1,12.5Hz,1H)；[M+H]=395.41。
實例19：1-{4-[2-({[3-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基]甲基}胺基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-基}乙-1-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.57-7.42(m,3H),7.09(d,J=8.6Hz,1H),7.05(t,J=56.0Hz,1H),6.84(s,1H),4.55(d,J=12.9Hz,1H),4.40(d,J=6.7Hz,2H),3.96(d,J=13.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.43(tt,J=3.5,12.0Hz,1H),3.25-3.14(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.46(s,3H),2.09-1.94(m,5H),1.67(dq,J=4.3,12.4Hz,1H),1.51(dq,J=4.5,12.5Hz,1H)：[M+H]=445.42。
實例20：1-{4-[2-({[3-(二氟甲基)苯基]甲基}胺基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-基}乙-1-酮。
[M+H]=415.40。
實例21：N-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
[M+H]=388.38。
實例22：7-(4,4-二氟環己基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
[M+H]=388.46。
實例23：N-{[3-(二氟甲基)苯基]甲基}-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.60-7.47(m,2H),7.44-7.36(m,2H),6.90-6.41(m,2H),5.14(t,J=6.3Hz,1H),4.67(d,J=6.3Hz,2H),4.18-4.02(m,2H),3.61(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.54-3.42(m,1H),2.58(s,3H),2.08-1.96(m,2H),1.87-1.74(m,2H)；[M+H]=374.45。
實例24：N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.24(d,J=7.8Hz,1H),7.03-6.93(m,2H),6.81(dd,J=2.5,8.4Hz,1H),6.54(s,1H),4.97(t,J= 6.1Hz,1H),4.62(d,J=5.9Hz,2H),4.12(dd,J=3.9,11.3Hz,2H),3.80(s,3H),3.63(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.54(tt,J=3.5,11.9Hz,1H),2.59(s,3H),2.11-2.00(m,2H),1.90-1.74(m,2H)；[M+H]=354.48。
實例25：N-{[3-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基]甲基}-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.62(s,1H),7.47(dd,J=1.0,8.4Hz,1H),7.07-6.76(m,2H),6.53(s,1H),5.08(br s,1H),4.58(d,J=6.3Hz,2H),4.11(dd,J=3.9,11.3Hz,2H),3.84(s,3H),3.63(dt,J=1.8,11.8Hz,2H),3.53(tt,J=3.5,11.9Hz,1H),2.57(s,3H),2.04(dd,J=1.6,12.9Hz,2H),1.80(dq,J=4.3,12.4Hz,2H)；[M+H]=404.41。
實例26：N-[(2-氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.47(t,J=7.2Hz,1H),7.31-6.95(m,3H),6.52(s,1H),5.09(br s,1H),4.68(d,J=6.3Hz,2H),4.11(d,J=8.6Hz,2H),3.77-3.42(m,3H),2.57(s,3H),2.03(d,J=12.1Hz,2H),1.85-1.72(m,2H)；[M+H]=341.98。
實例27：N-[(2-氟-5-甲基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.27-7.24(m,1H),7.04-6.98(m,1H),6.95-6.88(m,1H),6.52(s,1H),5.01(t,J=6.3Hz,1H),4.64(d,J=6.3Hz,2H),4.12(dd,J=3.9,11.3Hz,2H),3.71-3.45(m,3H),2.63-2.54(m,3H),2.34-2.20(m,3H),2.11-1.96(m,2H),1.80(dq,J=4.5,12.5Hz,2H)；[M+H]=356.48。
實例28：5-甲基-N-[(3-甲基苯基)甲基]-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.24-7.23(m,1H),7.24-7.15(m,3H),7.07(d,J=6.3Hz,1H),6.53(s,1H),4.97(t,J=5.9Hz,1H),4.59(d,J=6.3Hz,2H),4.11(dd,J=3.9,11.3Hz,2H),3.62(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.53(tt,J=3.6,12.1Hz,1H),2.58(s,3H),2.33(s,3H),2.08-2.01(m,2H),1.86-1.73(m,2H)；[M+H]=354.14。
實例29：5-(二氟甲基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.33(d,J=8.6Hz,2H),7.01(s,1H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),6.58(t,J=54.0Hz,1H),5.18(t,J=5.9Hz,1H),4.60(d,J=5.9Hz,2H),4.15(dd,J=3.5,11.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.71-3.60(m,3H),2.16-2.04(m,2H),1.97-1.80(m,2H)；[M+H]=390.47。
實例30：5-(氟甲基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.32(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=1.2Hz,1H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),5.47(d,J=44.0Hz,2H),4.97(t,J=5.9Hz,1H),4.58(d,J=5.9Hz,2H),4.20-4.07(m,2H),3.79(s,3H),3.70-3.55(m,3H),2.14-2.03(m,2H),1.93-1.78(m,2H)；[M+H]=372.5。
憑藉適當初始材料替換，以類似實例1，方法B之方式製備實例31至實例77。
實例31：N-{[1-(3-甲氧基苯基}-1H-吡唑-4-基]甲基}-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.42(s,1H),7.71(s,1H),7.45-7.30(m,3H),7.23(t,J=5.9Hz,1H),6.96-6.77(m,2H),4.37(d,J=5.9Hz,2H),3.97(dd,J=3.3,11.2Hz,2H),3.81(s,2H),3.57-3.41(m,3H),2.49(s,3H),2.00-1.92(m,2H),1.76(dq,J=4.3,12.4Hz,2H)；[M+H]=420.49。
實例32：N-[(2-氟-5-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.01(dd,J=3.1,5.9Hz,1H),6.96(t,J=9.2Hz,1H),6.73(td,J=3.6,8.8Hz,1H),6.53(s,1H),5.09(t,J=6.5Hz,1H),4.65(d,J=6.3Hz,2H),4.16-4.08(m,2H),3.74(s,3H),3.63(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.53(tt,J=3.5,11.9Hz,1H),2.58(s,3H),2.08-2.01(m,2H),1.87-1.74(m,2H)；[M+H]=372.46。
實例33：N-苄基-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.44-7.37(m,2H),7.32(t,J=7.4Hz,2H),7.28-7.21(m,1H),6.53(s,1H),5.06(br s,1H),4.64(d,J=6.3Hz,2H),4.11(dd,J=4.5,11.5Hz,2H),3.61(dt,J=1.8,11.8Hz,2H),3.52(tt,J=3.4,12.1Hz,1H),2.58(s,3H),2.04(dd,J=1.8,12.7Hz,2H),1.87-1.72(m,2H)；[M+H]=324.42。
實例34：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(4-甲基氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.33(d,J=8.2Hz,2H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),6.55(s,1H),4.93(t,J=5.9Hz,1H),4.54(d,J=5.9Hz,2H),3.87-3.68(m,6H),2.59(s,3H),2.37(ddd,J=4.3,8.9,13.4Hz,2H),2.15-2.02(m,2H),1.60(s,3H)；[M+H]=368.47。
實例35：5-甲基-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.92(s,1H),8.31(d,J=5.1Hz,1H),7.51(t,J=6.5Hz,1H),7.18(s,1H),7.14-7.08(m,1H),6.85(s,1H),4.41(d,J=6.3Hz,2H),3.95(dd,J=3.1,11.3Hz,2H),3.51-3.34(m,3H),2.46(s,3H),2.40(s,3H),1.90(br s,1H),1.89(s,3H),1.87(d,J=1.6Hz,1H),1.71(dq,J=4.3,12.4Hz,2H)；[M+H]=338.76。
實例36：5-甲基-N-{[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(s,1H),7.63(s,1H),7.31-7.21(m,4H),6.54(s,1H),5.02(t,J=5.9Hz,1H),4.58(d,J=6.3Hz,2H),4.14-4.07(m,2H),3.62(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.58-3.49(m,1H),2.58(s,3H),2.23(s,3H),2.10-2.07(m,1H),2.05(dd,J=2.3,4.3Hz,1H),1.90-1.76(m,2H)；[M+H]=404.20。
實例37：5-甲基-7-(氧己環-4-基)-N-[(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.85-7.77(m,2H),7.60(t,J=6.1Hz,1H),7.50-7.42(m,3H),6.86(d,J=5.9Hz,2H),4.62(d,J=5.9Hz,2H),3.92(dd,J=3.1,11.3Hz,2H),3.52-3.36(m,3H),1.91(d,J=12.1Hz,2H),1.71(dq,J=4.1,12.3Hz,2H)；[M+H]=391.17。
實例38：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.32(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),6.66(s,1H),4.93(t,J=5.9Hz,1H),4.55(d,J=6.3Hz,2H),4.24-4.15(m,1H),3.92(td,J=4.2,11.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.71-3.56(m,3H),2.57(s,3H),2.22-2.11(m,1H),1.95(dtd,J=4.9,8.9,13.4Hz,1H),1.84-1.67(m,2H)；[M+H]=354.46。
實例39：N-[(3-溴苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.57(t,J=1.6Hz,1H),7.37(qd,J=1.0,7.8Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.20-7.14(m,1H),6.53(s,1H),5.15(t,J=6.5Hz,1H),4.60(d,J=6.3Hz,2H),4.15-4.07(m,2H),3.62(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.51(tt,J=3.5,11.9Hz,1H),2.60-2.56(m,3H),2.07-1.99(m,2H),1.86-1.77(m,2H)；[M+H]=404.02。
實例40：N-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.42-7.39(m,1H),7.30-7.25(m,2H),7.24-7.20(m,2H),6.53(s,1H),5.13(t,J=6.3Hz,1H),4.60(d,J=6.3Hz,2H),4.11(dd,J=3.5,11.0Hz,2H),3.62(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.51(tt,J=3.5,12.1Hz,1H),2.58(s,3H),2.08-1.98(m,2H),1.87-1.74(m,2H)；[M+H]=358.13。
實例41：5-甲基-7-(氧己環-4-基)-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.68(s,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.45-7.40(m,1H),6.54(s,1H),5.21(t,J=6.3Hz,1H),4.68(d,J=6.3Hz,2H),4.15-4.06(m,2H),3.66-3.56(m,2H),3.50(tt,J=3.7,12.0Hz,1H),2.60-2.56(m,3H),2.06-1.97(m,2H),1.87-1.73(m,2H)；[M+H]=392.61。
實例42：N-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.24(s,1H),7.12(dd,J=1.8,8.0Hz,1H),6.71(d,J=8.2Hz,1H),6.52(s,1H),4.97(t,J=5.9Hz,1H),4.58-4.50(m,4H),4.16-4.06(m,2H),3.61(dt,J=2.0,11.7Hz,2H), 3.52(tt,J=3.5,12.1Hz,1H),3.16(t,J=8.6Hz,2H),2.60-2.54(m,3H),2.09-1.99(m,2H),1.87-1.73(m,2H)；[M+H]=366.12。
實例43：5-甲基-7-(4-甲基氧己環-4-基)-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.37(d,J=5.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.10(d,J=5.1Hz,1H),6.53(s,1H),5.89(t,J=6.1Hz,1H),4.55(d,J=5.9Hz,2H),3.84-3.59(m,4H),2.55(s,3H),2.48(s,3H),2.28(ddd,J=4.1,9.0,13.5Hz,2H),2.04-1.93(m,2H),1.49(s,3H)；[M+H]=353.49。
實例44：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧戊環-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.31(d,J=8.6Hz,2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),6.61(s,1H),5.09(t,J=5.9Hz,1H),4.54(d,J=5.9Hz,2H),4.18(dd,J=7.0,8.6Hz,1H),4.10-4.00(m,2H),3.99-3.89(m,2H),3.77(s,3H),2.56(s,3H),2.51-2.40(m,1H),2.21-2.08(m,1H)；[M+H]=340.46。
實例45：N-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.26(s,1H),7.17(d,J=1.6Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.54(s,1H),5.26(t,J=6.5Hz,1H),4.60(d,J=6.3Hz,2H),4.16-4.06(m,2H),3.61(dt,J=2.2,11.8Hz,2H),3.49(tt,J=3.6,12.1Hz,1H),2.58(s,3H),2.08-1.97(m,2H),1.89-1.74(m,2H)；[M+H]=404.5。
實例46：5-甲基-N-[(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.89(s,1H),7.63-7.57(m,2H),7.45-7.36(m,2H),7.25-7.17(m,1H),6.54(s,1H),4.91(t,J=5.9Hz,1H),4.51(d,J=5.9Hz,2H),4.16-4.04(m,2H),3.62(dt,J=2.0,11.7Hz,2H),3.54(tt,J=3.5,12.1Hz,1H),2.58(s,3H),2.38(s,3H),2.11-2.00(m,3H),1.89-1.75(m,2H)；[M+H]=404.49。
實例47：5-甲基-N-[(2-甲基苯基)甲基]-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.39-7.35(m,1H),7.20-7.13(m,3H),6.53(s,1H),4.83(t,J=5.9Hz,1H),4.61(d,J=5.9Hz,2H),4.12(dd,J=3.5,11.0Hz,2H),3.63(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.54(tt,J=3.5,11.9Hz,1H),2.60-2.55(m,3H),2.40(s,3H),2.09-2.01(m,2H),1.87-1.74(m,2H)；[M+H]=337.87。
實例48：N-[(2-氯苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.57-7.51(m,1H),7.39-7.33(m,1H),7.22-7.16(m,2H),6.52(s,1H),5.18(t,J=6.5Hz,1H),4.72(d,J=6.7Hz,2H),4.16-4.07(m,2H),3.62(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.51(tt,J=3.5,12.1Hz,1H),2.57(s,3H),2.07-1.98(m,2H),1.86-1.73(m,2H)；[M+H]=357.2。
實例49：N-[(2,5-二氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.20(ddd,J=3.3,5.6,8.7Hz,1H),7.03-6.95(m,1H),6.93-6.85(m,1H),6.54(s,1H),5.08(t,J=6.5Hz,1H),4.65(d,J=6.3Hz,2H),4.12(dd,J=3.7,10.8Hz,2H),3.63(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.51(tt,J=3.7,12.0Hz,1H),2.58(s,3H),2.07-1.99(m,2H),1.86-1.73(m,2H)；[M+H]=360.58。
實例50：N-[(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.60(s,1H),6.53(s,1H),6.46-6.39(m,2H),5.88-5.71(m,1H),4.59(d,J=6.1Hz,2H),4.15(dd,J=4.2,11.3Hz,2H),3.76(s,3H),3.67(dt,J=1.8,11.8Hz,2H),3.55(tt,J=3.5,12.0Hz,1H),2.57(s,3H),2.09-2.03(m,2H),1.79(dq,J=4.3,12.4Hz,2H)；[M+H]=390.3。
實例51：N-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.21(tt,J=6.5,8.4Hz,1H),6.90-6.81(m,2H),6.51(s,1H),5.05(t,J=6.5Hz,1H),4.70(d,J=6.3Hz,2H),4.17-4.10(m,2H),3.65(dt,J=2.0,11.7Hz,2H),3.54(tt,J=3.5,11.9Hz,1H),2.56(s,3H),2.09-2.00(m,2H),1.84-1.72(m,2H)；[M+H]=360.59。
實例52：N-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.55(d,J=5.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.51-7.41(m,1H),6.54(s,1H),6.60(t,J=56.0Hz,1H),5.82(t,J=6.5Hz,1H),4.71(d,J=6.7Hz,2H),4.15-4.03(m,2H),3.58(dt,J=2.2,11.8Hz,2H),3.46(tt,J=3.5,11.9Hz,1H),2.57(s,3H),1.86-1.71(m,2H)；[M+H]=375.5。
實例53：N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.99(s,2H),6.56(s,1H),5.82(t,J=6.1Hz,1H),4.56(d,J=6.3Hz,2H),4.18-4.06(m,2H),3.60(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.54-3.42(m,1H),2.52-2.47(m,6H),2.08(s,3H),2.05-1.96(m,2H),1.87-1.72(m,2H)；[M+H]=353.5。
實例54：5-甲基-N-[(5-甲基吡啶-3-基)甲基]-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.45(d,J=1.6Hz,1H),8.33(d,J =1.6Hz,1H),7.55(d,J=0.8Hz,1H),6.54(s,1H),5.08(t,J=6.3Hz,1H),4.61(d,J=6.3Hz,2H),4.11(dd,J=3.5,10.6Hz,2H),3.62(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.51(tt,J=3.5,11.9Hz,1H),2.58(s,3H),2.30(d,J=0.8Hz,3H),2.07-2.00(m,2H),1.87-1.74(m,2H)；[M+H]=339.20。
實例55：7-(4-氟氧己環-4-基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.34(d,J=8.6Hz,2H),6.91-6.79(m,3H),5.02(t,J=5.9Hz,1H),4.53(d,J=6.3Hz,2H),4.04-3.95(m,2H),3.93-3.82(m,2H),3.79(s,3H),3.38-3.09(m,2H),2.61(s,3H),1.64(d,J=6.7Hz,2H)；[M+H]=372.5。
實例56：N-[(3,4-二氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.26-7.21(m,1H),7.14-7.05(m,2H),6.55(s,1H),5.05(t,J=6.3Hz,1H),4.58(d,J=6.7Hz,2H),4.12(dd,J=4.3,11.3Hz,2H),3.61(dt,J=1.8,11.8Hz,2H),3.50(tt,J=3.7,12.0Hz,1H),2.58(s,3H),2.06-1.99(m,2H),1.88-1.75(m,2H)；[M+H]=360.54。
實例57：N-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.41-7.33(m,2H),6.99(t,J=8.6Hz,2H),6.53(s,1H),5.00(d,J=6.3Hz,1H),4.59(d,J=5.9Hz,2H),4.11(dd,J=3.9,11.3Hz,2H),3.61(dt,J=1.8,11.8Hz,2H),3.50(tt,J=3.6,12.1Hz,1H),2.58(s,3H),2.03(dd,J=1.8,12.7Hz,2H),1.80(dq,J=4.5,12.5Hz,2H)；[M+H]=342.55。
實例58：N-[(3-氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.31-7.24(m,1H),7.18-7.15(m,1H),7.14-7.09(m,1H),6.94(dt,J=2.2,8.3Hz,1H),6.54(s,1H),5.04(br s,1H),4.63(d,J=6.3Hz,2H),4.11(dd,J=3.5,11.0Hz,2H),3.61(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.51(tt,J=3.5,11.9Hz,1H),2.58(s,3H),2.07-1.99(m,2H),1.87-1.74(m,2H)；[M+H]=342.54。
實例59：5-甲基-7-(氧己環-4-基)-N-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.65(d,J=5.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.54(d,J=4.7Hz,1H),6.56(s,1H),5.57(t,J=6.1Hz,1H),4.73(d,J=6.3Hz,2H),4.10(dd,J=3.7,10.8Hz,2H),3.58(dt,J=2.2,11.8Hz,2H),3.45(tt,J=3.5,11.9Hz,1H),2.58(s,3H),2.02-1.93(m,2H),1.79(dq,J=4.5,12.5Hz,2H)；[M+H]=393.13。
實例60：5-甲基-7-(氧己環-4-基)-N-(喹啉-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.85(d,J=4.7Hz,1H),8.21-8.08(m,2H),7.80-7.69(m,1H),7.65-7.55(m,1H),7.51(d,J=4.3Hz,1H),6.56(s,1H),5.44(t,J=6.1Hz,1H),5.16(d,J=6.3Hz,2H),4.09(dd,J=3.5,11.0Hz,2H),3.57(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.48(tt,J=3.6,12.0Hz,1H),2.59(s,3H),2.04-1.96(m,2H),1.86-1.72(m,2H)；[M+H]=375.5。
實例61：5-甲基-N-[(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-(4-甲基氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.90(s,1H),7.64-7.57(m,2H),7.40(dd,J=7.4,8.6Hz,2H),7.22(tt,J=1.2,7.4Hz,1H),6.57(s,1H),5.40(d,J=5.5Hz,1H),4.48(d,J=5.9Hz,2H),3.86-3.78(m,2H),3.77-3.69(m,2H),2.60(s,3H),2.46-2.32(m,5H),2.15-2.04(m,2H),1.62(s,3H)；[M+H]=418.5。
實例62：5-甲基-7-(4-甲基氧己環-4-基)-N-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.97(s,1H),7.73(s,1H),7.68-7.59(m,2H),7.43(dd,J=7.4,8.6Hz,2H),7.31-7.21(m,1H),6.58(s,1H),5.64(t,J=5.9Hz,1H),4.54(d,J=5.9Hz,2H),3.87-3.78(m,2H),3.77-3.70(m,2H),2.60(s,3H),2.39(ddd,J=4.1,9.0,13.5Hz,2H),2.16-2.05(m,2H),1.62(s,3H)；[M+H]=404.53。
實例63：7-環丙基-5-甲基-N-[(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.91(s,1H),7.62(dd,J=1.2,8.6Hz,2H),7.41(t,J=8.0Hz,2H),7.25-7.20(m,1H),6.19(s,1H),4.85(t,J=5.7Hz,1H),4.54(d,J=5.9Hz,2H),2.63(tt,J=5.1,8.6Hz,1H),2.53(s,3H),2.39(s,3H),1.36-1.28(m,2H),1.15-1.07(m,2H)；[M+H]=360.5。
實例64：N-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.36-7.31(m,2H),6.87-6.81(m,2H),6.48(s,1H),5.02-4.91(m,2H),4.14-4.04(m,2H),3.78-3.77(m,3H),3.65-3.54(m,2H),3.45(tt,J=3.4,12.1Hz,1H),2.55(s,3H),2.05-1.90(m,2H),1.86-1.70(m,2H),1.60-1.56(m,3H)；[M+H]=368.65。
實例65：N-{[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.43(s,1H),6.56(s,1H),6.21-5.85(m,1H),4.78(t,J=5.9Hz,1H),4.44(d,J=5.9Hz,2H),4.34(dt,J=4.3,13.5Hz,2H),4.14(dd,J=3.7,10.8Hz,2H),3.64(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.55(tt,J=3.7,12.0Hz,1H),2.60(s,3H),2.29(s,3H), 2.11-2.02(m,2H),1.91-1.77(m,2H)；[M+H]=392.5。
實例66：5-甲基-N-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.37(s,1H),6.53(s,1H),4.70(t,J=5.7Hz,1H),4.45-4.40(m,2H),4.39-4.31(m,1H),4.17-4.12(m,1H),4.12-4.08(m,1H),3.63(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.54(tt,J=3.5,12.1Hz,1H),2.61-2.54(m,3H),2.31-2.22(m,3H),2.06(ddd,J=1.4,3.3,12.5Hz,2H),1.88-1.77(m,2H),1.48-1.47(m,1H),1.48-1.42(m,6H)；[M+H]=370.65。
實例67：N-[(1-環戊基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.36(s,1H),6.53(s,1H),4.72(t,J=5.5Hz,1H),4.51(quin,J=7.2Hz,1H),4.40(d,J=5.5Hz,2H),4.11(dd,J=3.7,11.2Hz,2H),3.62(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.54(tt,J=3.5,12.1Hz,1H),2.59-2.55(m,3H),2.26(s,3H),2.17-2.02(m,2H),1.99-1.59(m,8H)；[M+H]=396.86。
實例68：N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.51-7.41(m,1H),6.83-6.75(m,2H),6.53(s,1H),5.07(t,J=6.5Hz,1H),4.63(d,J=6.7Hz,2H),4.16-4.07(m,2H),3.62(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.50(tt,J=3.5,11.9Hz,1H),2.60-2.55(m,3H),2.07-1.98(m,2H),1.87-1.74(m,2H)；[M+H]=359.17。
實例69：N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.37-7.30(m,2H),6.87-6.79(m,2H),6.48(s,1H),5.20(d,J=7.4Hz,1H),4.96(quin,J=6.9Hz,1H),4.15-4.03(m,2H),3.78-3.75(m,3H),3.65-3.53(m,2H),3.44(tt,J=3.5,12.1Hz,1H),2.57-2.52(m,3H),2.05-1.89(m,2H),1.84-1.67(m,2H),1.58(d,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=367.78。
實例70：N-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.45(s,2H),7.59(t,J=5.9Hz,1H),6.84(s,1H),4.54(d,J=5.9Hz,2H),4.00(dd,J=3.3,11.5Hz,2H),3.49(dt,J=1.6,11.7Hz,2H),3.42-3.34(m,1H),2.47(s,3H),1.88(dd,J=1.8,12.3Hz,2H),1.77-1.63(m,2H)；[M+H]=361.4。
實例71：7-環丁基-5-甲基-N-[(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.90(s,1H),7.61(dd,J=1.2,8.6Hz,2H),7.41(dd,J=7.4,8.6Hz,2H),7.27-7.18(m,1H),6.62(d,J=0.8Hz,1H),4.84(t,J=5.9Hz,1H),4.52(d,J=5.9Hz,2H),4.11-3.95(m,1H),2.60(s,3H),2.58-2.50(m,2H),2.39(s,3H),2.36-2.10(m,3H),2.05-1.88(m,1H)；[M+H]=374.51。
實例72：5-甲基-N-[(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-(氧戊環-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.91(s,1H),7.65-7.57(m,2H),7.40(t,J=8.0Hz,2H),7.26-7.17(m,1H),6.64(s,1H),5.07(t,J=5.9Hz,1H),4.52(d,J=5.9Hz,2H),4.20(dd,J=7.0,8.6Hz,1H),4.13-3.91(m,4H),2.57(s,3H),2.55-2.45(m,1H),2.38(s,3H),2.24-2.10(m,1H)；[M+H]=390.51。
實例73：4-氟-3-({[5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基}甲基)苄腈。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.86(dd,J=2.2,6.8Hz,1H),7.62-7.50(m,1H),7.21-7.10(m,1H),6.58(s,1H),5.33(t,J=6.7Hz,1H),4.71(d,J=6.7Hz,2H),4.15(dd,J=3.5,11.0Hz,2H),3.64(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.51(tt,J=3.5,11.9Hz,1H),2.59(s,3H),2.09-1.98(m,2H),1.92-1.75(m,2H)；[M+H]=367.48。
實例74：5-甲基-N-[(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-(丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.91(s,1H),7.61(dd,J=1.2,8.6Hz,2H),7.41(dd,J=7.4,8.6Hz,2H),7.26-7.20(m,1H),6.57(s,1H),4.88(t,J=5.7Hz,1H),4.53(d,J=5.9Hz,2H),3.61(td,J=6.7,13.9Hz,1H),2.58(s,3H),2.39(s,3H),1.40(d,J=7.0Hz,6H)；[M+H]=362.50。
實例75：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(1-甲基環丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.87-0.95(m,2 H)1.12-1.20(m,2 H)1.53(s,3 H)2.55(s,3 H)3.80(s,3 H)4.58(d,J=5.87Hz,2 H)4.92(t,J=6.06Hz,1 H)6.58(s,1 H)6.86(d,J=9.00Hz,2 H)7.36(d,J=9.00Hz,2 H)；[M+H]=324.5。
實例76：5-甲基-N-[(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-(1-甲基環丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.93(s,1H),7.67-7.57(m,2H),7.41(dd,J=7.6,8.4Hz,2H),7.26-7.18(m,1H),6.60(s,1H),4.91(t,J=5.9Hz,1H),4.54(d,J=6.3Hz,2H),2.56(s,3H),2.40(s,3H),1.55(s,3H),1.21-1.11(m,2H),0.97-0.88(m,2H)；[M+H]=374.5。
實例77：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-(2-甲氧基丙-2-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.36-7.30(m,2H),6.88-6.86(m,1H),6.86-6.83(m,2H),4.55(d,J=6.3Hz,2H),3.79(s,3H),3.36(s,3H),2.59(s,3H),1.76(s,6H)；[M+H]=342。
憑藉適當初始材料替換，以類似實例13之方式製備實例78至實例86。
實例78：N-[(3-氯-2,4-二氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.39(dt,J=6.1,8.3Hz,1H),7.28-7.22(m,3H),6.90(dt,J=2.0,8.4Hz,1H),6.54(s,1H),5.08(t,J=6.5Hz,1H),4.66(d,J=6.7Hz,2H),4.12(dd,J=4.1,11.2Hz,2H),3.68-3.58(m,2H),3.49(tt,J=3.4,12.1Hz,1H),2.61-2.55(m,3H),2.02(dd,J=1.8,12.7Hz,2H),1.86-1.75(m,2H)；[M+H]=394.10。
實例79：5-甲基-N-[(4-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-5-基)甲基]-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.01-7.91(m,2H),7.43-7.37(m,3H),6.54(s,1H),5.17(t,J=6.1Hz,1H),4.65(d,J=6.3Hz,2H),4.12(dd,J=3.9,11.3Hz,2H),3.66-3.46(m,3H),2.58(s,3H),2.32(s,3H),2.08-2.01(m,2H),1.88-1.75(m,2H)；[M+H]=406.06。
實例80：N-[(5-氯-2,4-二氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.57(t,J=7.8Hz,1H),6.90(t,J=9.2Hz,1H),6.55(s,1H),5.13(t,J=6.5Hz,1H),4.60(d,J=6.7Hz,2H),4.13(dd,J=3.5,11.0Hz,2H),3.64(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.57-3.45(m,1H),2.58(s,3H),2.08-2.00(m,2H),1.88-1.75(m,2H)；[M+H]=394.1。
實例81：N-[(3-溴-5-氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.36(s,1H),7.16-7.03(m,2H),6.55(s,1H),5.19(br s,1H),4.60(d,J=6.7Hz,2H),4.12(dd,J=3.5,11.0Hz,2H),3.62(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.50(tt,J=3.5,11.9Hz,1H),2.58(s,3H),2.08-1.99(m,2H),1.88-1.74(m,2H)；[M+H]=420.25/422.24。
實例82：5-甲基-N-[(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.77-7.71(m,2H),7.40-7.33(m,2H),7.30-7.24(m,1H),6.56(d,J=9.4Hz,2H),4.98(t,J=5.9Hz,1H),4.69(d,J=5.9Hz,2H),4.12(dd,J=3.5,11.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.62(dt,J=2.0,11.7Hz,2H),3.57-3.47(m,1H),2.59(s,3H),2.09-2.01(m,2H),1.82(dq,J=4.3,12.4Hz,2H)；[M+H]=404.2。
實例83：N-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.48-7.39(m,2H),6.95(t,J=8.0Hz,1H),6.53(s,1H),5.12(t,J=6.7Hz,1H),4.69(d,J=6.3Hz,2H),4.11(dd,J=3.9,11.3Hz,2H),3.63(dt,J=2.0,11.7Hz,2H),3.50(tt,J=3.5,11.9Hz,1H),2.57(s,3H),2.06-1.98(m,2H),1.85-1.73(m,2H)；[M+H]=420.23/422.25。
實例84：N-[(3-氯-5-氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.20(t,J=1.4Hz,1H),7.05-7.01(m,1H),6.97(td,J=2.2,8.6Hz,1H),6.55(s,1H),5.15(t,J=6.3Hz,1H),4.60(d,J=6.7Hz,2H),4.12(dd,J=3.5,11.0Hz,2H),3.62 (dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.55-3.45(m,1H),2.60-2.57(m,3H),2.06-1.98(m,2H),1.87-1.74(m,2H)；[M+H]=376.1。
實例85：5-甲基-N-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.59(s,1H),6.52(s,1H),5.05(br s,1H),4.68(d,J=6.3Hz,2H),4.13(dd,J=3.5,11.0Hz,2H),3.98(s,3H),3.62(dt,J=2.2,11.8Hz,2H),3.56-3.43(m,1H),2.60(s,3H),2.08-1.98(m,2H),1.90-1.76(m,2H)；[M+H]=396.1。
實例86：3-({[5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基}甲基)苄腈。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(s,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.54(td,J=1.5,7.6Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),6.57(s,1H),5.25(br s,1H),4.67(d,J=6.3Hz,2H),4.12(dd,J=3.9,11.3Hz,2H),3.62(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),3.50(tt,J=3.5,11.9Hz,1H),2.59(s,3H),2.06-1.98(m,2H),1.81(dq,J=4.3,12.5Hz,2H)；[M+H]=349.2。
藥理學實例
將藉由下列藥理學實例進一步闡述本發明。此等實例應僅視為 舉例及無意限制本文揭示之實施例之範圍。
酶促分析
使用PDE2A同功型開發IMAP TR-FRET基磷酸二酯酶分析。IMAP技術係基於經固定化之金屬(MIII)配位錯合物於奈米顆粒上與磷酸酯之高親和力結合。該IMAP「結合試劑」識別於PDE反應中自cAMP或cGMP生成之AMP或GMP上之磷酸酯基團。該結合試劑識別攜載磷酸二脂鍵而非游離磷酸酯之環核苷酸。藉由預結合至奈米顆粒之鋱(Tb)供體提供時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)。當經螢光標記之PDE反應之AMP或GMP產物結合並進入接近於Tb供體錯合物時發生FRET。由於Tb螢光之長壽命，因此可以時間解析模式運行偵測以減少或消除來自自動螢光化合物之干擾。
於1536孔白板中進行該IMAP TR-FRET PDE2A分析。將每孔總計250pg經FLAG標誌之PDE2A1(胺基酸2-941)分配於2.5μL由10mM Tris pH 7.2、10mM MgCl2、1mM DTT及0.1%無脂肪酸之BSA組成之IMAP分析緩衝液中。使用Kalypsys Pintool自1mM原液中將30nL化合物添加至DMSO中。將板在室溫下培養5min，接著將1.5μL 533nM FAM-cAMP受質分配成200nM最終濃度。簡單離心後，將板在室溫下培養30min。向根據製造商建議(Molecular Devices)所製造之每個孔中添加5μL IMAP結合試劑Tb錯合物以終止該分析。將板在室溫下再培養90分鐘並於Viewlux板讀數器上讀數。以10mM之濃度將所有化合物溶劑化於DMSO中並以11點半對數劑量-反應進行測試。使用標準四參數擬合測定曲線擬合及IC50值。
生物實例
將藉由下列生物實例進一步闡述本發明。此等實例應僅視為例示性及無意限制本文揭示之實施例之範圍。
行為分析
可進行多種行為分析以評定候選化合物增強記憶形成之能力，該等行為分析包括環境條件化(contextual conditioning)(例如，恐懼條件化(fear conditioning))、時間條件化(例如，痕跡條件化)及物體識別。適用於評定記憶之分析之其他非限制性實例包括彼等包含或關於以下各物者：多重訓練單元、間隔訓練單元、具有單一或多重試驗之環境恐懼訓練、具有單一或多重試驗之痕跡恐懼條件化、環境記憶(通常係暫時性記憶、空間記憶、間歇性記憶、消極被動回避記憶、主動回避記憶、食物偏好記憶、條件化味覺回避及社會識別記憶)。
如一般技術者將瞭解，亦可根據本實施例使用該等行為分析。此等分析可針對(不限於)海馬體-、皮質-及/或杏仁體依賴性記憶形成或認知性能之評估。
生物實例1
PDE2抑制劑對環境記憶之效應
基本原理
環境恐懼條件化係一種聯想學習之形式，其中動物學習識別已與嫌惡刺激(諸如足部電擊(foot shock)(條件刺激，US))預先搭配之訓練環境(非條件刺激，CS)。當稍後曝露於相同環境下時，條件化動物顯示各種條件性恐懼反應(包括僵直行為(freezing behavior))。在動物顯示此類僵直行為之測試期間之時間百分率提供環境聯想記憶之定量 量測(例如，Fanselow,Behav.Neurosci.1984,98,269-277；Fanselow,Behav.Neurosci.1984,98,79-95；及Phillips及LeDoux,Behav.Neurosci.1992,106,274-285)。
環境條件化已廣泛用以研究介導恐懼激勵之學習之神經受質(例如，Phillips及LeDoux,Behav.Neurosci.1992,106,274-285；Kim等人，Behav.Neurosci.1993,107,1093-1098；及Bourtchouladze等人，Learn.Mem.1998,5,365-374)。對小鼠及大鼠之研究已為在環境條件化訓練期間之海馬體與非海馬體系統間之功能相互作用提供證據(例如，Maren等人，Behav.Brain Res.1997,88,261-274；Maren等人，Neurobiol.Learn.Mem.1997,67,142-149；及Frankland等人，Behav.Neurosci.1998,112,863-874)。具體言之，海馬體之訓練後損傷(但非訓練前損傷)極大地減少環境恐懼，意味著：1)海馬體對環境記憶(但非環境學習本身)至關重要及2)若訓練期間缺乏海馬體，則無海馬體系統可支持環境條件化。
環境條件化已廣泛用以研究各種突變對小鼠之海馬體依賴性學習及應變及遺傳背景差異的影響(例如，Bourtchouladze等人，Cell 1994,79,59-68；Bourtchouladze等人，Learn Mem.1998,5,365-374；Kogan等人，Current Biology 1997,7,1-11；Silva等人，Current Biology 1996,6,1509-1518；Abel等人，Cell 1997,88,615-626；Giese等人，Science 1998,279,870-873；Logue等人，Neuroscience 1997,80,1075-1086；Chen等人，Behav.Neurosci.1996,110,1177-1180；及Nguyen等人，Learn Mem.2000,7,170-179)。
因為可用數分鐘之訓練單元引發穩健學習，所以環境條件化特別適用於研究短期及長期記憶之時間性不同過程之生物學(例如，Kim等人，Behav.Neurosci.1993,107,1093-1098；Bourtchouladze等人，Cell 1994,79,59-68；Abel等人，Cell 1997,88,615-626；Logue等 人，Behav.Neurosci.1997,111,104-113；Bourtchouladze等人，Learn.Mem.1998,5,365-374；及Nguyen等人，Learn.Mem.2000,7,170-179)。因此，環境條件化提供一種極佳模式以評估新穎藥物化合物對海馬體依賴性記憶形成之效應。
程序
先前研究已建立用1×或2×CS-US搭配訓練引起野生型小鼠之次最大(弱)記憶(例如，U.S.2009/0053140；Tully等人，Nat.Rev.Drug Discov.2003,2,267-77；及Bourtchouladze等人，Learn.Mem.1998,5,365-374)。藉由增加CREB促進此類次最大記憶，而抑制CREB會損傷以5x CS-US搭配引起之最大記憶(Barad等人，Proc Natl Acad Sci.1998,95,15020-15025；Peters等人，Genes Brain Behav.2009,8,320-329)。因此，如Barad等人，Proc Natl Acad Sci.1998,95,15020-15025及Peters等人，Genes Brain Behav.2009,8,320-329中之描述進行此研究中之環境條件化。
使用Long-Evans雄性大鼠(每隻重約330-450公克)進行環境條件化。將大鼠成群圈養於標準實驗室內並保持12：12光暗循環。該等實驗始終在該循環之光階段進行。除測試時間外，該等動物可隨意進食及飲水。為評定環境記憶，使用經修改之起初為評估CREB敲除小鼠之記憶而開發之環境恐懼條件化任務(Bourtchouladze等人，1994)。訓練單元包含條件化室(Med Associates,Inc.)中之基線週期，接著間隔60秒之非條件刺激(1-5次足部電擊，每次0.2-1.0mA，持續2秒)的呈現。在最後一次足部電擊後三十秒，將該動物送回至其家籠中。1至7天後，將該等動物送回至室內並計分僵直行為。藉由Video Freeze軟體(Med Associates,Inc.)在8分鐘測試期間內計分僵直行為(除呼吸外完全不動)。當相較於對照組時，預期使用認知增強劑之處理顯著增加僵直。
以平衡方式設計並進行所有實驗。在每次實驗中，實驗者未知(盲)對個體在訓練及測試期間之處理。作為數位視訊檔案記錄訓練及測試單元。藉由具有適當之事後測試之單因素ANOVA使用GraphPad Prism套裝軟體分析資料。
結果
針對恐懼條件化分析中之環境記憶之增強測試例示性式(I)化合物。就一或多種化合物而言，可於數種濃度(包括0.03mg/kg、0.3mg/kg及1mg/kg)下看見顯著之增強效應。
生物實例2
PDE2抑制劑對新穎物體識別之效應
基本原理
新穎物體識別(NOR)係一種識別學習及記憶恢復之分析；其利用齧齒動物相較於熟習者研究新穎物體之自發性偏好。其係一種非消極強化(足部電擊)導致之行為相關之任務(與恐懼條件化相反)(例如，Ennaceur及Delacour,Behav.Brain Res.1988,31,47-59)。
該NOR測試已廣泛應用於評定源自高通量篩選之新穎化合物之潛在認知增強性質。在物體識別中，該任務依賴於齧齒動物在其等環境中相較於熟習者而更偏好探索新穎物體之天生好奇心。顯然，就待「熟習」之物體而言，動物必須之前注意過該物體且記得該次經歷。因此，具有較佳記憶之動物將相較於其等所熟習之物體而偏好注意並探索新穎物體。在測試期間，向該動物呈現訓練物體及第二新穎者。訓練物體之記憶使得該動物對其熟習，及然後該動物花更多時間探索新穎物體而非熟習者(Bourtchouladze等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,10518-10522)。
神經成像、藥理學及損傷研究已證實海馬體及相鄰之鼻周皮質對齧齒動物、猴及人類之物體識別記憶至關重要(例如，Mitchell, Behav.Brain Res.1998,97,107-113；Teng等人，J.Neurosci.2000,20,3853-3863；Mumby,Brain Res.2001,127,159-181；Eichenbaum等人，Annu.Rev.Neurosci.2007,30,127-152；Squire等人，Nat.Rev.Neurosci.2007,8,872-883；及Vann及Alabasser,Curr.Opin.Neurobiol.2011,21,440-445)。因此，物體識別提供一種極佳行為模式以評估藥物-化合物對與海馬體及皮質之功能相關之認知任務的效應。
程序
使用下列方案在Long-Evans雄性大鼠(每隻重約330-450公克)中測試物體識別。訓練前，實驗者將動物簡單處理2至5天。在訓練前或訓練後15分鐘與24小時間投與各化合物。進行習慣性單元(持續時長1-20min，歷時1-3天)以使動物熟習該場所(arena)。在訓練試驗(持續時長1-20min)期間，讓該等動物探索兩種相同物體。然後稍後1-96h進行測試實驗(持續時長1-20min)。
就新穎物體識別而言，以一種新穎物體替換一種物體。以平衡方式使用物體之所有組合及位置以減小歸因於對特定位置或物體之偏好之潛在偏差。藉由視訊-追蹤軟體(例如，Noldus Ethovision)記錄訓練及測試實驗並計分。當動物頭朝該物體的定向在1-2cm(大鼠)之距離內時或當其鼻部接觸該物體時將該動物計作探索物體中。轉身、攀爬或坐於物體上不應視為探索。若該動物對熟習物體形成長期記憶，則相較於該熟習物體，其在滯留測試期間將花明顯更多之時間探索新穎物體(因此預期認知增強劑促進熟習與新穎物體間之判別)。
如先前描述(Bourtchouladze等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,10518-10522)計算判別指數。在每次實驗中，實驗者未知(盲)對個體在訓練及測試期間之處理。藉由具有適當之事後測試之單因素ANOVA使用GraphPad Prism套裝軟體分析資料。
結果
針對NOR分析中之記憶之增強測試例示性式(I)化合物。就一或多種化合物而言，可看見顯著之增強效應。
本說明書(包括實例)意欲僅作為例示性，及熟習此項技術者當明瞭可在本實施例中作出各種修改及各種變化而不背離如隨附申請專利範圍所定義之本發明之範圍或精神。
此外，雖然提供本發明中之某些細節以傳達對如隨附申請專利範圍定義之本發明之徹底瞭解，但熟習此項技術者當明瞭亦可在無此等細節之情況下實施某些實施例。此外，在某些實例中，尚未描述熟知方法、程序或其他特定細節以避免不必要地模糊由隨附申請專利範圍定義之本發明之態樣。

Claims (51)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中，R 1 係未經取代或經一或多個選自鹵素及-C1-4烷基之成員取代之-C3-6環烷基；或R 1 係選自以下各物：氧戊環-2-基、氧戊環-3-基、氧己環-3-基、氧己環-4-基、3,6-二氫-2H-吡喃-4-基及哌啶-4-基，各視需要經鹵素、-C1-4烷基或-C(=O)CH3取代；R 2 係-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基或-C3-6環烷基；各R 3 獨立地係-H或-C1-4烷基；及R 4 係選自由以下各物組成之群：(a)未經取代或經一或多個R a 取代之苯基，其中各R a 係獨立地選自由以下各物組成之群：-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-OC1-6烷基、-CN及-鹵素，或視需要兩個R a 聚集在一起以形成環戊基、呋喃、二氧己環或2,2-二氟二氧戊環；及(b)含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子的單環5員雜芳基、含有1至3個氮原子的單環6員雜芳基、含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子的稠合雙環9員雜芳基或含有1至4個氮原子的稠合雙環10員雜芳基，該單環5員雜芳基、該單環6員雜芳基、該稠合雙環9員雜芳基及該稠合雙環10員雜芳基係各自未經取代或經一或多個各獨立地選自由以下各物組成之群之 成員取代：鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-環烷基、苯基、2-甲基苯基及3-甲氧基苯基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1 係選自由以下各物組成之群：環丙基；1-甲基環丙基；環丁基；環戊基；4,4-二氟環己基；及選自各未經取代或經鹵素、-C1-4烷基或-C(=O)CH3取代之氧戊環-2-基、氧戊環-3-基、氧己環-3-基、氧己環-4-基、-3,6-二氫-2H-吡喃-4-基及哌啶-4-基之碳連接之雜環烷基。
  3. 如請求項1之化合物，其中R 1 係選自由以下各物組成之群：環丙基、1-甲基環丙基、環丁基、環戊基、4,4-二氟環己基、氧戊環-2-基、氧戊環-3-基、氧己環-3-基、-4-甲基氧己環-4-基、4-氟氧己環-4-基、-3,6-二氫-2H-吡喃-4-基、-氧己環-4-基及1-乙醯基-哌啶-4-基。
  4. 如請求項1之化合物，其中R 2 係-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基或-環丙基。
  5. 如請求項1之化合物，其中R 2 係-CH3、-CHF2、-CH2F、-CF3或-環丙基。
  6. 如請求項1之化合物，其中各R 3 獨立地係-H或-CH3。
  7. 如請求項1之化合物，其中R 4 係經一、二、三或四個各獨立地選自由以下各物組成之群之R a 成員取代之苯基：-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-OC1-6烷基、-CN、-Br、-Cl及-F，或視需要兩個R a 成員聚集在一起以形成環戊基、呋喃、二氧己環或2,2-二氟二氧戊環。
  8. 如請求項1之化合物，其中各R a 獨立地係-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-OCH3、-CN、-Br、-Cl或-F。
  9. 如請求項1之化合物，其中R 4 係選自由以下各物組成之群：2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜 環己烯-6-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟-4-甲氧基苯基、2,6-二氟苯基、2-氯苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-溴-2-氟苯基、3-溴-5-氟苯基、3-溴苯基、3-氯-2,4-二氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟苄腈、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、5-氯-2,4-二氟苯基、5-氯-2-氟苯基、二氟甲基-4-甲氧基苯基、二氟甲基苯基及苯基。
  10. 如請求項1之化合物，其中R 4 係選自由以下各物組成之群：(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基、1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基、1-環戊基-3-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基、1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基、1-苯基-1H-吡唑-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,6-二甲基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、3,5-二氟吡啶-4-基、3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基、3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、3-苯基-1,2-噁唑-5-基、4-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-5-基、5-甲基吡啶-3-基、二氟甲基吡啶-4-基及喹啉-4-基。
  11. 如請求項1之化合物，其中R 2 係-C1-4烷基；且R 4 係經一、二或三個各獨立地選自由以下各物組成之群之R a 成員取代之苯基：-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-OC1-6烷基、-Br、-Cl及-F。
  12. 如請求項1之化合物，其中R 1 係視需要經鹵素、-C1-4烷基或-C(=O)CH3取代之氧己環-4-基；且R 2 係-C1-4烷基。
  13. 如請求項1之化合物，其中R 3 係-H；且R 4 係選自由以下各物組成之群：2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟-4-甲氧基苯基、 2,6-二氟苯基、2-氯苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-溴-2-氟苯基、3-溴-5-氟苯基、3-溴苯基、3-氯-2,4-二氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、5-氯-2,4-二氟苯基、5-氯-2-氟苯基、二氟甲基-4-甲氧基苯基及二氟甲基苯基。
  14. 如請求項1之化合物，其中R 1 係氧己環-4-基；且R 2 係-CH3。
  15. 一種化合物，其選自由以下各物組成之群：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；7-環丙基-N-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；7-環丙基-N-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；7-環丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；7-環戊基-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基甲基)-5-甲基-7-(丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲基-7-(丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-苄基-5-甲基-7-(丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；7-第三丁基-N-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺； N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；7-(丁-2-基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧戊環-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(5-氯-2-氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(3,5-二氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基甲基)-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-甲基-7-(氧己環-4-基)-N-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；1-[4-(2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基]乙-1-酮；1-{4-[2-({[3-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基]甲基}胺基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-基}乙-1-酮；1-{4-[2-({[3-(二氟甲基)苯基]甲基}胺基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-基}乙-1-酮；N-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；7-(4,4-二氟環己基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺； N-{[3-(二氟甲基)苯基]甲基}-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-{[3-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基]甲基}-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(2-氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(2-氟-5-甲基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-甲基-N-[(3-甲基苯基)甲基]-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-(二氟甲基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-(氟甲基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-{[1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(2-氟-5-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-苄基-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(4-甲基氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-甲基-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺； 5-甲基-N-{[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-甲基-7-(氧己環-4-基)-N-[(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(3-溴苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-甲基-7-(氧己環-4-基)-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-甲基-7-(4-甲基氧己環-4-基)-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧戊環-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-甲基-N-[(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-甲基-N-[(2-甲基苯基)甲基]-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(2-氯苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺； N-[(2,5-二氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-甲基-N-[(5-甲基吡啶-3-基)甲基]-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；7-(4-氟氧己環-4-基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(3,4-二氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(3-氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-甲基-7-(氧己環-4-基)-N-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-甲基-7-(氧己環-4-基)-N-(喹啉-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-甲基-N-[(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-(4-甲基氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺； 5-甲基-7-(4-甲基氧己環-4-基)-N-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；7-環丙基-5-甲基-N-[(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-{[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-甲基-N-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(1-環戊基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；7-環丁基-5-甲基-N-[(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-甲基-N-[(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-(氧戊環-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；4-氟-3-({[5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基}甲基)苄腈；5-甲基-N-[(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-(丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺； N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-7-(1-甲基環丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-甲基-N-[(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-(1-甲基環丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-(2-甲氧基丙-2-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(3-氯-2,4-二氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-甲基-N-[(4-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-5-基)甲基]-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(5-氯-2,4-二氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(3-溴-5-氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-甲基-N-[(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；N-[(3-氯-5-氟苯基)甲基]-5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；5-甲基-N-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；3-({[5-甲基-7-(氧己環-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基}甲基)苄腈；及其醫藥上可接受之鹽。
  16. 一種醫藥組合物，其包含：醫藥上可接受之賦形劑；及治療有 效量之至少一種式(I)化合物 或其醫藥上可接受之鹽，其中，R 1 係未經取代或經一或多個選自鹵素及-C1-4烷基之成員取代之-C3-6環烷基；或R 1 係選自以下各物：氧戊環-2-基、氧戊環-3-基、氧己環-3-基、氧己環-4-基、-3,6-二氫-2H-吡喃-4-基及哌啶-4-基，各視需要經鹵素、-C1-4烷基或-C(=O)CH3取代；R 2 係-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基或-C3-6環烷基；各R 3 獨立地係-H或-C1-4烷基；及R 4 係選自由以下各物組成之群：(a)未經取代或經一或多個R a 取代之苯基，其中各R a 係獨立地選自由以下各物組成之群：-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-OC1-6烷基、-CN及-鹵素，或視需要兩個R a 聚集在一起以形成環戊基、呋喃、二氧己環或2,2-二氟二氧戊環；及(b)含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子的單環5員雜芳基、含有1至3個氮原子的單環6員雜芳基、含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子的稠合雙環9員雜芳基或含有1至4個氮原子的稠合雙環10員雜芳基，該單環5員雜芳基、該單環6員雜芳基、該稠合雙環9員雜芳基及該稠合雙環10員雜芳基係各自未經取代或經一或多個各自獨立地選自由以下各物組成之群之成員取代之雜芳基：鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-環 烷基、苯基、2-甲基苯基及3-甲氧基苯基。
  17. 一種醫藥組合物，其包含：醫藥上可接受之賦形劑；及有效量之至少一種如請求項15之化合物。
  18. 一種至少一種如請求項15之化合物之用途，其用於製造治療罹患或經診斷患有由PDE2活性介導之疾病之個體之藥劑。
  19. 如請求項18之用途，其中該個體係經診斷患有由PDE2活性介導之疾病。
  20. 一種至少一種如請求項15之化合物之用途，其用於製造調節PDE2活性之藥劑。
  21. 如請求項18、19或20之用途，其中該PDE2係於人類個體中。
  22. 一種如請求項1之化合物之用途，其用於製造治療神經障礙之藥劑；其中該神經障礙係選自由以下各物組成之群：中樞神經系統(CNS)障礙；發育障礙；精神分裂譜系或精神障礙；憂鬱症；焦慮症；強迫症；分離性障礙；侵擾、衝動控制或行為規範障礙；創傷或壓力源相關障礙；攝食或飲食障礙；睡眠-覺醒障礙；性障礙；物質相關或成癮障礙；及人格障礙。
  23. 如請求項22之用途，其中該用途係針對因該神經障礙引起之認知缺陷。
  24. 一種如請求項1之化合物之用途，其用於製造治療神經障礙之藥劑，其中該神經障礙係選自由以下各物組成之群之後天性障礙：譫妄、癡呆、與年齡相關之認知缺陷、與創傷相關之功能喪失及因化學療法引起之認知損傷。
  25. 如請求項24之用途，其中該神經障礙係因神經退化性疾病引起之癡呆。
  26. 如請求項25之用途，其中該神經退化性疾病係選自由以下各物組成之群：阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、杭丁頓氏舞蹈病(Huntington’s disease)、雷維體病(Lewy body disease)、匹克病(Pick’s disease)、普里昂蛋白質疾病(prion disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、多發性硬化症、額顳葉退化及皮質基底退化。
  27. 如請求項24之用途，其中該與年齡相關之認知缺陷係與年齡相關之記憶損傷(AAMI)或輕度認知損傷(MCI)。
  28. 如請求項24之用途，其中該與創傷相關之功能喪失係選自由以下各物組成之群：中風、創傷性腦損傷(TBI)、頭創傷及頭損傷。
  29. 如請求項28之用途，其中該與創傷相關之功能喪失係運動功能之損傷。
  30. 如請求項28之用途，其中該與創傷相關之功能喪失係認知功能之損傷。
  31. 一種如請求項1之化合物之用途，其用於製造在中風復健期間治療神經缺陷之藥劑，其中該治療包括下列步驟：a. 向有需要之個體在該個體自中風恢復期間投與該化合物；b. 在足以改善由該缺陷引起損傷之神經功能之性能之條件下訓練該個體；c. 重複步驟(a)及(b)一或多次，藉此使足以改善該性能之訓練量比由單獨採用訓練產生該改善性能時之訓練量減少。
  32. 如請求項31之用途，其中該缺陷係運動缺陷。
  33. 如請求項31之用途，其中該缺陷係認知缺陷。
  34. 如請求項33之用途，其中該認知缺陷係記憶形成之缺陷。
  35. 如請求項34之用途，其中該記憶形成之缺陷係長期記憶形成之 缺陷。
  36. 如請求項31之用途，其中該訓練包含一系列針對該神經功能之任務。
  37. 如請求項31之用途，其中該投與步驟(a)結合該訓練步驟(b)發生。
  38. 一種如請求項1之化合物之用途，其用於製造治療周邊疾病之藥劑，其中該周邊疾病係選自由以下各物組成之群：感染病、血液病、心血管病、腸胃病及皮膚病。
  39. 一種如請求項1之化合物之用途，其用於製造在創傷性腦損傷(TBI)復健期間治療神經缺陷之藥劑，其中該治療包括下列步驟：a. 向有需要之個體在該個體自TBI恢復期間投與該化合物；b. 在足以改善因該缺陷引起損傷之神經功能之性能之條件下訓練該個體；c. 重複步驟(a)及(b)一或多次，藉此使足以改善該性能之訓練量比由單獨採用訓練產生該改善性能時之訓練量減少。
  40. 如請求項39之用途，其中該缺陷係運動缺陷。
  41. 如請求項39之用途，其中該缺陷係認知缺陷。
  42. 如請求項39之用途，其中該TBI係腦創傷、頭創傷或頭損傷。
  43. 如請求項39之用途，其中該投與步驟(a)結合該訓練步驟(b)發生。
  44. 一種如請求項1之化合物之用途，其用於製造增強動物技能訓練方案之效率之藥劑，其中該增強包括下列步驟：a. 向非人類動物投與該化合物；b. 在足以改善一或多種技能之性能之條件下向該非人類動物 提供訓練；及c. 重複步驟(a)及(b)一或多次，藉此使足以改善該性能之訓練量比由單獨採用訓練產生該改善性能時之訓練量減少，其中該訓練方案係選自公共秩序維護、搜尋及援救、走私偵測、私人安全、殘障援助、健康護理、精神援助、病蟲害控制及其組合。
  45. 如請求項44之用途，其中該動物係服務性動物。
  46. 如請求項45之用途，其中該服務性動物係狗。
  47. 如請求項44之用途，其中該訓練方案係針對單一技能。
  48. 如請求項44之用途，其中該訓練方案係針對多種技能。
  49. 如請求項44之用途，其中該投與步驟(a)結合該訓練步驟(b)發生。
  50. 一種化合物，其選自由以下各物組成之群： 及其醫藥上可接受之鹽。
  51. 如請求項16之醫藥組合物，其包含：醫藥上可接受之賦形劑；及治療有效量之式(Ia)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽。
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