PT93044A - Processo para a preparacao de derivados aminoalcoxi-fenilos e de composicoes que os contenham - Google Patents
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Description
0 presente invento diz respeito, de uma maneira geral, a um processo de preparação de novos derivados aminoalcoKifeni-los*
Mais particularmente, os novos derivados aminoalcoxiíe-nilos do invento podem ser representados pela fórmula geral s
(1) na quais B representa um grupo -S--, ~SU~ ou -tíO„-, s R0, que são idênticos ou diferentes, representam cada um o hidrogénio, o radical metilo ou etilc ou um halogénio tal como cloro, bromo ou iodo, A representa um radical alquileno, linear ou ramificado, tendo de 2 a 5 átomos de carbono ou o radical 2—hidroxi propileno no qual hidroxi è eventualmente substituído por um radical alquilo inferior.
Am representa um grupos 4
ou
no qual; R^s Re R”^? que são idênticos ou diferentes repre- ,_'s * .Jj ,Jt sentam cada um um átomo de halogénio tal como o cloro ou bromo, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo bensiloíi, representa, hidrogénio ou um radical alquilo, A1k representa uma ligação simples ou um radical alquileno, linear ou ramificado tendo de 1 a 5 átomos de carbono,
Cy representa um grupo de fórmulas
OU /· R7-
-R (D) (E)
X
R representa hidrogénio, um radical alquila, um radical cicloalquiloj um radical benziIo ou um radical fenilo eventual-mente substituído por um ou mais sufastituintes, que podem ser idênticos ou diferentes, seleccionados entre os átomos de halogé-nio, por eKefliplo flúor, cloro ou bromo ou entre os grupos alquilo inferiores, alconi inferiores ou nitro,
Rr~ e R. são tomados em conjunto com o átomo de carbono b & ao qual eles estão ligados para formars um grupo carboKilico mono- ou di-ciclico eventualmente aromática tenda de 5 a 1& átomos de carbono e eventualmente substituído por um grupo R na posição « relativamente ao grupo metino, — um grupo heterocícl ico com 5 elementos eventual mente» aromáticos, sendo os heteroátomos ou heterogrupos seleccionados entra os grupos 0, S, Np —N—p 0 e Np 0 e S e Np Se —N—Rg?
I —N—Rg ρ SM e Np N e —N—R0 p sendo o grupo heterocíclico eventualmente suostituxdo por um grupo R na posição a relativamente ao grupo metino e eventual mente substituído por um ou dois grupos seleccionados entre os qrupos alquilo inferior e fenilo, -um grupo heterocíclico tendo de 6 a 1Ô elementos, monu— ou di~ciclico e eventualmente aromático, sendo os he t e ro á ta mo s i í
ou heterogrupos selecc: s | —SM—Ra? 0 s Hz 0 e '' j í S e N? Se —SM—R^p N e N N e —.....SM..........h r\ r sendo o grupo heterocíclico eventualmente substituído por um grupo R na posição a relativamente ao grupo metino.
Ry e Rg, que são idênticos ou diferentes, representam cada um hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical fenilo ou quando estão em conjunta, com os átomos de carbono aos quais estio ligados, representam um carbociclo de è elementos eventual-mente aromático, R^ representa, um grupo alquilo inferior, fenilo, bensilo ou ha1ogenoben silo»
No presente contento, tanto na descrição como nas reivindicações, os termos seguintes t'è'm os seguintes significados s "alquilo" designa os restos de hidrocarbonetos saturados lineares ou ramificados, tendo até 8 átomos de carbono tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobu-tilo, tertiobutilo, n-pentilo, neopentilo, n-henilo, n-hep-tilo ou n-octilo. "alquilo inferior" designa os restos de hidrocarbonetos saturados, lineares ou ramificados, tendo até 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo ou 1-metilo propilo.
“alcoxi inferior” designa um um grupo alquilo inferior tal grupo hidroxi substituido por como definido anterior mente.. “cicloalquilo" designa um grupo alicíclico tendo de átomos da carbono,, tais como ciclopropilo ou cic lorsexi o a ò
Assim, tendo em conta os seguintes significadoss R representa;, em partícula? um radical meti lo, etilo, n—propilo. isopropilo, π-butilo, isobutilo, tertiobutilo, 1-melil propilo, n-pentilo, neopentiio, fenilo, monofluoro-, monocloro-, ou monobromofenilo, difluoro-, tíicloro- ou dibromofenilo, monomat.il-ou dimetilfenilo, moriDmetoKi- ou dimetoxif enilo, um radicai metilfenilo substituido por um átomo de halogénio ou um radical ciclopropilo ou ciclohexilo. R-r, R'^ e R% representam em particular o radical meti lo ou. -uf ò metoxi ou um átomo de cloro, representa em particular um radical meti lo, etilo, n-propilo, isopropilo, n—butilo, isobutilo, tertiobutilo, n—pentilo, neopen— tilo, n-hexilo, n-heptilo ou n-octilo. A representa eno, 2-metil em particular, uma cadeia 1,2-etileno, 1,3-propil-1,3-propileno, i ,4-tetrs.metileno ou 1,5-pentamst.il- eno.
Cy representa, em particular, um grupo fenilo, ciclohexenilo, indeniio, naftilo, dihidronaftilo, piridilo, dihidropiridilo, furiio, dihidrofurilo, tienilo, dihidrotienilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirasolilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazini-lo, piridazinilo, OKazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, benzimidazolilo, bensaxazolilo, quinoleinilo, benzisoxazolilo, cinalinila, quinoxanila, quinazol-inilo, indolizinilo, tienopiridilo, tetrahidrotienopiridilo, pirrolapiridiio, pirazolopiridilo, pirrolopiridazinila, imidazo- piridilo»
Uma classe particular de compostos de fórmula Cl) sâo aqueles em que Cy representa um grupo indolizinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, oxazolilo, pirazolilo, fenilo, Eí,5-aj~ pirazole piridilo ou imidazoE1,2~a3piridilo.
Uma outra classe de compostos do invento pode ser representada pela fórmula (1) na qual R. e representam cada um hidrogénio»
Como compostos particularmente interessantes de fórmula (1), oode-se ioualmente citar aqueles nos quais R^, R‘? ε R"^ ‘ ' v> representam metoxi.
Outros compostos interessantes de fórmula (!) sSo aqueles nos quais R representa o grupo isopropilo ou ciclopro-pilo» 0 invento refere—se igualmente aos sais farmacêutica— mente aceitáveis de compostos de fórmula íí) formados a partir de um ácido orgânico ou inorgânico.
Como exemplos de sais orgânicos deste género, pode-se citar os oxalato, maleato, fumarato, metanossulfonato, taenzoato, ascorbato, pamoato, succinaio, hexamato, bisroetilenossalicilato, etanodissulfonato, acetato, propionato, tartrato, salicilato, citrato, gluconato, lactato, malato, cinamato, mandelato, citra-conato, aspartato, palmitato, estereato, itaconato, glicolato, p-aminobenzoata, glutamato, benzenossulfonato e teofilina acetato assim como os sais formados a partir de um áuxdu aminadu tal como o sal de lisina ou de histidina.
Como exemplos de sais inorgânicos deste género? pode-se citar os cloridrato? bromidrato? sulfato? sulfamato e nitrato.
Os compostos de fórmula \ í.) podem existir em certos casos sob a forma de isómeros όρticos nomeadamente como um resultado do carbono assimétrico presente quando A representa uma cadeia 2—hidroxi propileno. 0 invento refere—se ou ao mesmo tempo ao conjunto dos isómeros dos compostos de fórmula < i > ? isómeros considerados sob forma dextrogiro ou levogiro ou? sob a forma de mistura? por exemplo sob forma de mistura racémica»
Descobriu-se que os compostos do invento ttm notáveis propriedades farmacológicas nomeadamente propriedades inibidoras da transporte do cálcio assim como propriedades bradicardizantes? hipotensoras e antiadrenérgicas.
Deste ponto de vista? os compostos preferidos do invento são aqueles em que B representa um grupo -SO^- = gstas propriedades são capazes de tornar os compostos em questão ffloxto úteis no tratamento de certos síndromas patológicos do sistema cardiovascular em particular no tratamento da anqina de pei^D? *-’a hipertensão? da arritmia? da insuficifncia circulatória cerebral. fio domínio antitumoral ? os compostos do invento poderão ser utilizad°s comD potenciadores das drogas anticancerosas. 10 -
X
De acorda com a via de administração escolhida, a posologia diária para um ser humano que pese ÓD Kg situa-se entre 2 e 500 mg de princípio activo»
Da mesma maneira, os compostos do invento poderão ser utilizados sós ou. associados a um agente anti-inflamatório, para reduzir e/ou controlar a pressão xntraocular excessiva. Com este efeito, os compostos do invento poderão ser utilizados para o tratamento de afecções patológicas oculares particuj.armente no tratamento do glaucoma.
Beralmente, administra-se, em cada olho, de 5 mg a 0,5 mq de principio activo de acordo com o invento, dependendo a frequência diária de administração da gravidade da afseção a tratar.
Em consequência, o invento refere-se igualmente a composições farmacêuticas ou veterinárias contendo, como principio activo pelo menos um composto de fórmula Cl) ou um sal farmacêuticamente aceitável deste derivado em associação com um veiculo farmacêutico ou um excipiente apropriado.
Os compostos do invento podem ser obtidos como segues I„ - Os compostos de fórmula I na qual B representa um grupo -S-ou -So^~ e A representa um radical alquileno podem ser prepara™ dos, de acordo com o invento, condensando-se, na presença de um aceitador de ácido e num solvente polar tal como o dimetilsulfó-xido ou um álcool por exemplo butanol, uma cetona tal como a metil-etil-cetona, ou um solvente polar tal como um hidrocarbo-neto aromático, por exemplo benzeno, tolueno ou um xileno, um derivado 4-alcoxi fenilo de fórmula gerais
na qual ET representa um grupo -S- ou -S0.7~, C-y, Rj e têm o mesma significado que anteriormente, A representa um radical alquileno tal como definido na fórmula <i) e X representa um átomo de halogênio, de preferência bromo, ou um grupo alquilsulfoniloxi tendo de 1 a 4 átomos dè carbono tal como por exemplo metanossulfoniioxi ou arilsulfoniloxi tendo de 6 a lô átomos de carbono tal como benzenossulfonil-oxi ou p-toluenossulfoniloxi, com uma amina de fórmula gerals H-Am (3) na qual Am tem o mesmo significado que anteriormente para formar o derivado desejado de fórmula (1) sob forma de base 1ivren
Bera1mente, a condensação em questão é efectuada a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do meio, podendo o aceitador de ácido ser por exempla um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou um excesso de amina de fórmula (3).
Os compostos de fórmula < em questão podem ser obtidoss a) Quando X é um halogénio, por condensação de um derivado 4~hidroxi fenilo ds fórmula gerais
na qual Cy, B', e R.-, têm o mesmo significado que ante- riormante, com um dihalogenoslcano de fórmula gerais
Hal-A-Hal (5) na qual ft representa um radical alquileno tal como definido na fórmula (1) e Hal representa um átomo de halogénio de preferência bromo e este;, ao refluxo* num solvente tal que a metil-etil-cetona ou o Ν,Ν-dimetilformamida e na presença de um agente básico tal como um carbonato ds metal alcalino por exemplo carbonato de potássio, um hidróxido de metal alcalino por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio ou um alcoolato de metal alcalino por exemplo metilato ou etilato de sódio, b) Quando X representa um grupo alquilsulfoniloxi ou arilsul-foniloxi, por condenseção de um halogeneto de fórmula gerais
Hal-W na ^Ual Hal tem o mesmo significado que anteriormente e W repp>esenta uns radical alquilsulfonilo tenda de 1 a 4 átomos Carbono, por exemplo metanossulfanilo ou arilsulfonilo tendo da è a 1® átomos de carbono, por exemplo benzenossul-fonilc, Qu p-toluenossulfonilo, num solvente aceitador de feitio, por exemplo piridina, com um derivado hidroxi alcoxi de fórmula gerais
(6) na qual Cy, B', Rj e fê‘m o mesmo significado que riormente e A representa um radical alquileno tal ante- como definido na fórmula íi>„
Quanto aos compostos de fórmula <ó), estes podem ser preparados condensando-se num solvente apropriado tal como Ν,Ν-dimetiiformamida e na presença de um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino por exemplo carbonato de potássio, hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio ou de potássio, um hidreto de metal alcalina tal como hidreto de sódio ou um alcoolato de metal alcalino por exemplo o metilato ou etilato de sódio, um derivado de indolisina de fórmula í4> anterior, com um álcool halogenado de fórmula gerais (7)
Hal-A-OH na qual A representa um radical alquileno tal como definido na fórmula (!) e Hal tem o mesmo significado que anterior-mente,
As aminas de fórmula (3) sSo compostos conhecidos tendo sido descritos em publicações anteriores e podendo ser preparadas de acordo com métodos conhecidos»
Certos compostos de fórmula (4) são compostos conhecidos por exemplo aqueles em que Cy representa um grupo benzofurilo ou benzotienilo e 8" representa um grupo -S0?- (patente US NQ 4« 117.128) ou naqueles em que Cy representa um grupo 1-indoliz:i.~ nilo (pedido EP NS 235»lil>»
Seralmente., os outros compostos de fórmula (4> podem ser preparados adaptando-se ao composto desejado o método descrito na anteriormente referida patente US ou os métodos descritos seguidamente.
Ma maior parte dos casos, os compostos de fórmula (4) podem ser obtidos a partir de um grupo benzenossulfanilo ou feniltio, sendo este grupo O—protegido na posição 4.
Fixa-se o grupo em questão ao carbociclo ou heterociclo apropriado utilizando uma reacção de Friedel-Crafts e desprotegesse o oxigénio na posição 4 da grupo benzenossulfonilo ou fenil-tia pelo meio de processos clássicos para regenerar o grupo hidróxilo» 15
Retomaram-se seguidamente exemplos de processos utilizados correntemente para preparar derivados de fórmula C4>s a* Compostos de fórmula (4) na. qual Cv representa um grupo <D) 1) Os compostos de fórmula (4} na qual Cy representa um grupo R0 3—indolizinilo podem ser preparados fazendo-se reagir um derivado de indolizina de fórmula gerais
COOR 10 (8)
fYY na qual R tem a mesmo significado que anteriormente e Rj^ representa um radical alquilo inferior de preferência etilo, com um halogeneto de fórmula gerais
R
R N> -0CH3 (9) 2 1 16
na qual B‘ 5 R1 5 eal tens o mesmo significada que anterior-mente e ne presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como o cloreto de alumínio, o que fornece um composto de fórmula gerais COOR,n i 10
na qual B', R, , R.-, e R,^ ttm o mesmo significado que e.n ter iormen te *
Desmeti Ia-se esTs seguida o composto de fórmula ίΐβ) por meio de uma mistura etanotiol/cloreto de alumínio, para se obter o derivado 4-metOKi fenilo de formulai geral s
(11) na qual B', R, R1 e têm o mesmo significado que anterior-mente5 derivado que se aquece a cerca de 2€>0°C o que fornece o composto desejado de fórmula (4),
Os compostos de fórmula (8) sSa ou compostas conhecidos tendo sido publicados em J«Chem= Soc» 1962 pp. 2627-2629 ou compostas que podem ser preparados de acordo com o método aí descrito. 2) Os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo 2-R-imidazoCi,2-a3-3-piridilo podem ser obtidos fazendo-se reagir uma 2-R-imidazoCi,2-a3piridina com um halogeneto de fórmula (9)s na presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como o cloreto de alumínio, o que fornece um composto de fórmula ger S. 1 5
-och3 (12) na qual B'' , R, Rj e têm o mesmo =»ignifícadc que anterior mente. E>esme til a—se o composto de fórmula (12) utilizando—se um agente apropriado por exemplo o ácido bromídrico ou urna mistura etanotiol/cloreto de alumínio para dar o composto de fórmula <4>. 18
Certas 2-ari1 imidazoCí,2-a3piridinas sSo conhecidas segundo J. Med. Chem. 8, ο* 3Θ5 (1965). Os outros 2-R imidazo-Cl?2-a3 piridinas podem ser obtidas de acorda com o método descrito na referencia -anterior ou utilizando processos clássi cos.
De uma ou de outra (12) podem ser obtidos a partir piridina e de um sa.i de metal i maneira, os compostos de fórmula de uma 2-R-3—halo imidazoC 1,2~ali-.Icalino de um derivado 4-metoxi de fórmula (15). 3) Os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo piridilo ou 3-R—4~piridilo podem ser obtidos desmetilando—se com um agente apropriado tal como o ácido bromidrico aquoso, um derivado 4-metoKÍ fenilo de fórmula gerais
(13)
och3 (13') na qual 8' , R- e R^ têm o mesmo significado que anteriormen-te e R tem o mesmo valor que anteriormente com excepção do hidrogénio, par-a fornecer os compostos desejados- de fórmula í 4 ) n
Os compostos de fórmula <13) e <Í3'} nos quais B' representa um grupo -S0,,-·, podem ser preparados oxidando-se um derivado sulfureto de fórmula gerais---------,------- ---------------
R. 1
OCH R R 1
OCH 3 r^N-R R 3 2 ou
I (14) (14·) na qual R, e R_. têm o mesmo significado que anteriormente e 1 d. R tem o mesmo significado que na fórmula CÍ3) ou (Í3').
Certos compostos de fórmula < 14) são compostos corihe-
Os outros compostos de fórmula <14) podem ser obtidos, de acordo com o método descrito na acima referida patente U.S. Quanto aos compostos de fórmula< 14') podem ser preparados a partir de 3-R piridina na qual R é outro que não hidrogénio, por oxidação com o peróxido de hidrogénio no ácido acético, o que fornece o derivado N-óxido de 3-R-piridina correspondente que se fas reagir com uma mistura ácida nítrico/ácido sulfúrico para dar o derivado N-óxido de 3-R-4-nitro piridina correspondente. raz-ss então reagir este derivada nitro primeiro com brometo de acetilo em seguida com um pó de ferro no ácido acético para dar α derivada 3-R-4-broma piridina correspondente que quando se trata com um derivado tiofenol de fórmula geral s 1
1 R M-S
R 2 (15) na qual R^ e têm o mesmo significado qu.e anteriormente e M representa um átomo de metal alcalino tal como sódio, fornece o derivado desejado de fórmula (14').
Os compostos de fórmula C4) na qual Cy representa um grupo 2-R~3-quinoleinilo podem ser preparados fazendo-se reagir uma. α-halocetona de fórmula geral s 0
H R-C-CH.-j“Hal Ué) na qual R e Hal t‘s'm o mesmo significado que anteriormente, com um derivado metálico de fórmula gerais
X
h
(17) '
na qual mente e rornsce Μ, B'„ R„ e R„ i .z T s representa uma cetona de t'§m q mesmo significado que anterior-um grupo p—toluenossulfanilo, o que órmula gerais
(18)
m o mesmo significado que 5 quando é tratada com a vol. XVIII, p. 1235 (1935)3 f é- r mu l a geral s na qual ti’ , R, R, , F:_, e Ts t'§
1 * Z an ter iormente =
Esta cetona de fórmula (18) 2-amino henzaldeído LHe 1 v„ Chem» Act» fornece o derivado 4-metoKi fenilo de * 1
(19) na qual B'- ? R, R1, Fq, a Ts tf'ra α mesmo significado que anterior-mente3 derivado que se hidroiisa, em seguida, em meio básico, por exemplo num hidróxido de metal alcalino aquoso, para dar o composto desejado de fórmula (4). 5) Os compostos de fórmula <4) na qual Cy representa um grupo 3_ P(~4—cinol ιπι 1 ou 4—H—3—cinolini lo podem ser preparados f a sendo-se reagir uma 3-R—4- ha 1 ogeno cinolina. <3· Chem. Soc. 1953, ρ„ 6Θ9), cora um tiofenol de fórmula gerals M-B'
(20) na qual H, Rj, R? e Ts tfm o mesma significado que anterior-mente e B* representa um grupo -S~, o que fornece o derivado 4-tosiloxi fenilo de fórmula gerals
*2 l
R
(21) (21') na qual R, R^, e is t®’m o mesma significada que anterior-mente e B' representa um grupo -S-«
Hidrolisa—se entSo o derivado 4—tosiloxi fenilo de fórmula (21) ou (21') em meio básica por exemplo em meia hidróxido de metal alcalino aquoso para dar o composto desejado de fórmula (4) na qual B' representa um grupo -8~«
Pode-se igualmente utilizar compostos de fórmula (20) na qual -QTs é substituída par -OCH_= Neste casa, desmetila-se α composta correspondente de fórmula (21) ou (21*) no meio, por exemplo de ácido bromidrico. 0 sulfureto da fórmula (21) ou (21') quando é oxidado com um agente apropriado tal como o peróxido de hidrogénio no ácido acético ou no permanganata de potássio, produz o composto de fórmula (21) ou (21') na qual B' representa um grupo -B02~, este composto depois de da hitírog-enação sobre catalisador tal corno paládio sobre carvSo ou negro de platina produzindo os
compostos desejados de fórmula Í4> na qual 8' representa um grupo ~S0.
De uma outra maneira» os compostos de fórmula C4) em questão na qual B' representa um orupo -S0„- podem ser obtidos a £. partir de uma 3~R~4-haiogeno cinolina ou uma 4~R-3-halogénio cinolina fazendo reagir este composto com um derivado benzenos-sulfonilo de fórmula (2Θ) na qual B' representai um grupo -SO^-para obter um composto de. fórmula <21) ou (21') na qual B' representa um grupo ~S0.7~ que se destosila. tal como descrito anfceriormente, o que fornece o composto desejado de fórmula (4), ó> Os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo 6-R-p.irroloC 1,2-bl—piridazin—5— i lo podem ser preparados fazendo reagir uma 3-halogenometilo piridazina com um derivado metálico de fórmula (17) para obter um derivado de piridazina de fórmula gerais
na qual B', , R0 e is tdm o mesmo significado gue ante— riarmente, derivado que se faz reagir, em seguida, com uma α-halocetona de fórmula (16) na presença de uma base não nucleofilica tal como o í ,B—diaza—bicicloE5,4,€>3— undec—7—
eno, o que fornece o derivado de pirrolod,2-b3piridazina de f6r mula gerais
na qual B', R, R, , R.^ e Ts tfm o mesmo significado que i jú. an t e r i o r men ts „
Hidrolisa-se entSo o derivado tosilo de fórmula (23) em meio básico3 por exemplo em meio hidróxido de metal alcalino aquoso,, para dar o composto desejado de fórmula \4>„ A 3-cloromet.il piritíazina é um composto conhecido tendo sido publicado em Khim. (1970).
Beterot. Sikl* Soeriin. 3, pp 412-414
Os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo R-2 t1,5-alpirazolo pirid-l-ilo podem ser preparados de acordo com o método descrito no pedido de patente europeia No» 121.197, tratando uma 2-R-E1,5— alpirazole piridina com um halogeneto de fórmula Í9> na presença de um catalisador de Friedel—Crafts tal como por exemplo o cloreto de alumínio o que fornece o derivado 4—metoxi fsriilo de fórmula gerais - 26
R 1 B'
OCH3 ι *R ^ (24) V-K- na qual B' , R, H. s K„ tãm o mesmo significado que anterior-- A ji mente.
Desmetila-se em seguida o derivado de pirazole piridina de fórmula <24> utilizando por exemplo o cloridrato de piridina a 2&Φ—22&* dar o composto desejado de fórmula (4). 8) Os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupa fenilo podem ser preparados fazendo-se reagir o benzeno com um halogeneto de fórmula <9) na presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como o cloreto de alumínio, para dar o composta desejado de fórmula <4>.
Os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo 2-R-fenilo ou l-R-2—naftilo podem ser preparados tratando um halogeneto de fórmula gerais 9) (25)
na qual 8' ? Re Hal t'§m d mesmo significado que anteriormen~ te e R_ e R_ representam cada um hidrogénio ou são tomados / Cí * " em conjunto com átomos de carbono aos quais eles estão ligados para formar um grupo fenilo, com um derivado metoxi-fenilo de fórmula gerais
na qual R.j e R.-, têm o mesmo significado que anteriormente, na presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como o cloreto de alumínio, para dar os compostos de fórmula gerais ( Ν
(27) na qual B' , K, h*1 s R0 têm d mesma significado que anterior-mente e R_, e Rt§m o mesma significado que na fórmula (25)»
Desmetila-se então os compostos de fórmula (27) utilizando-se por exemplo o' ácido iodídrico aquoso, o que fornece o composto desejado de fórmula <4)0
Certos compostos de fórmula (25) são compostos conhecidas tendo sido», descritos em C = A» 51, 63285 q„ ou podem ser obtidos de acordo com processos conhecidos»
De uma outra maneira» pode—se preparar os compostos de fórmula (27) na qual R- e Rs- representam cada um hidrogénio e B"
/ O representa um grupa --30.-,- tratando-se o derivado tís metal alcalino de um benzenossulfonato, com um derivado fenilo de fórmula (26) .na presença de um ácido metanossulfónico/pentóxido de fósforo, de acordo com a método descrito em Communications, Avr.il 29 -
De acordo coro um outro processo, as compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo 2-naftilo e B' representa um grupo -S0._,- podem ser obtidos fazendo-se reagir um 2—halogenossulfonilo nafta leno com um derivado R ^ R,-t f snol«
Rearranja-se da novo este derivada sulfonata presença de cloreto de -alumínio para se obter um complexo que se trata com um ácido tal como o ácido clorídrico para se obter um composto desejado de fórmula (4)»
Os compostos de fórmula (4) na qual Cy repreenta um grupo 2--R—4?5-dihidro-3-f uraniio eventual mente mono- ou. di-subs— titutido podem ser preparados aquecendo um derivado cstónico de fórmula (18) com um 1,2-dihalagenoetano de fórmula gerais
Ha1—CH-CH-Ha1 na qual R^, e que são idênticos ou diferentes, representam cada um hidrogénio, um radical inferior ou um radical feniloj na presença de um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino, para se obter u.m derivado de ciclopro-pano de fórmula gerais
1 R
OTs R (29) 1 2
qLse anteriormente.
Aquece-sa em seguida entre 100 e 13€* °C d derivado de ciclopropano de fórmula (29) na presença de um catalisador de transferência de fase tal coma par exemplo trifenilfosfina ou cloreto de tricaprililmetilamónio, α que fornece α derivado 4-tosiloxi fenilo de fórmula geral; R 1
2 (30) na qual B', R, R^, Rv,, Rj^, Rjo e Ts tim o mesmo significado que anteriormente, derivado 4~tas:Lloxi fenilo que se des— tosila por tratamento no meio de um agente básico tal como 51 -
um hidróxido de metal alcalino, para dar q composto desejado de fórmula (4 > * 11) Os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo 2-R“3“furan.i 1 o mono- ou di-substituido podem ser obtidos oxidando-se por exemplo com um óxido de manganésio, um derivado 4,5-dihidro furano de fórmula <3Θ) para. formar um derivado furano de fórmula gerals
(31) na qual 8' , R, , Ros R^„ e Ts t'ê'sTi o mesmo significado que ante rio mentederivado de f urano que se trata, em seguida, com um agente b-àsico tal como um hidróxido de metal alcalino, para se obter um composto de fórmula (4).
Os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo 2—H—3—furanilo ou 2-R—3-tienilo ou 2—R—3—pirrolilo podem ser preparados fasendo—se reagir um composto de fórmula gerais 37' H02C-
-R (32)
na qual R tem o mesma significada que anteriormente e Q ! representa -0-, -S- ou , com um halogeneto de fórmula <9) e na presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal coma a clareto ds alumínio para se obter um derivado 4-meto-xi de fórmula gerais
R H°2c-l ^
1 -B' -R
(33) na qual B* , R, R. ? R._, e Q têm o mesma significado que anteriormente. que se descarboxila seguidamente par aquecimento depois desmetila-se com um agente apropriado tal como o cloridratc* ds piridina ou a ácido bromídrico, para fornecer o composto desejado de fórmula <4).
De uma outra maneira, os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo 2-R-3-furanilo eventualmente substituído podem ser preparados por oxidação, par exemplo no meio de óxido de manganésio, de um derivado sulfureto de fórmula (3Θ)
para se obter um derivado 2-R-3-(4-tosiloxi-benzenossulfanilo)--furana eventualmente substituído que se trata em seguida por um meio básico por exemplo um hidróxido de metal alcalino, para se obter o composto desejado de fórmula (4) = 13) Os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo l-R-2-imídazole ou l-R-2-benzimidazoIe podem ser obtidos fazendo-se reagir um 1-R-imidazole ou l-R-benzimidazole com um halogeneto de fórmula C5?) rsa presença de um catalisador de Frisdel-Crafts tal como o cloreto de alumínio para formar um composto de fórmula gerais
(34)
na qual B', R, R^ e R0 tfm o mesmo significado que precedentemente, R-7 e Rg representam cada um hidrogénio ou são tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados para formar um grupo fenilo, composto que se desmetila em seguida utilizando-se uma mistura etanotiol/-cloreto de alumínio na presença de hidreto de sódio para se obter um composto desejado de fórmula Í4>.
Pode-se igualmente utilizar compostos de fórmula <34> na qual o grupo -OCH·? é substituído por um grupo -O—Benzi lo.
Mesta casa, desbenzila-se os u. t i lis e.n d o-se o hidrogénio exempla paládio sobre carvão compostas da fórmula (34) em questão e um catalisador apropriado por para formar o composto desejado de fórmula (4)»
Quando H repre ta hidrogénio, imidazole ou benzimida- zole está protegido na posição i com um grupo M—protector apropriado por exemplo um grupo benzilo que se elimina em seguida, se necessário, util ando—se os processos clássicos» 14) Os compostos de fórmula C4> na qual Cy representa um derivado 5-R—4-isoxazolilo eventualmente substituído podem ser preparados fazendo-se reagir um derivado isoxazole de fórmula gerais
R 11
N
B'-Hal R (35) que na corno o fèrmula na qual B', R, R.^ e Hal fim o mesmo significado anteriormente, com um derivado 4-metoKi de fórmula (26) presença de um catalisador de Friedsl— C-rafts tal cloreto de alumínio para se obter os compostos de geral;
R 11
R -B'
R 1
(36) na qual 5" , R, R15 R^ e R^ têm o mesmo significado que anterior-mente, compostos que se desmetilam utilisando-se por exemplo o cloreto de alumínio, para se formar o composto desejado de fórmula (4),
Certos compostos de fórmula > são compostos conheci dos tendo sido descritos em 8azz, Chim, ital, Τό, 3Θ (194Ó) enquanto que os outros compostos de fórmula (35) podem ser preparados de acordo com o método ai descrito ou de acordo com os métodos clássicos.
De uma ou outra maneira, os compostos de fórmula (36) na qual representa hidrogénio e B* representa um grupo -30,.,-podem ser obtidos de acordo com o método descrita em J. Hetero. Chem. 23, 1363 (1986) fazendo-se reagir 1 -(4-metox i-ben zenossu. 1 -fonil)-N,N 2-dimetilaíTiino-eteno com hidroxilamina.
Da mesma maneira pode—se utilizar os compostos de fórmula (36) na qual ET representa um grupo -S02, Rj j é diferente do hidrogénio e na qual -OCH^ é substituído por -O-Tosila, para se obter os compostos de fórmula (4), Estes derivados 5-R-4-(0-—4-Tosilo)-benzenossulfoniIo-isoKazol substituídos na posição 3 podem ser preparados de acordo com o método descrito em Sazz. Chim» Ital» 2â? 656 (1968) quer dizer fazendo-se reagir uma henzenossulfoni 1 -cetona e um derivado de ácido hidroxSmico. 15) Os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo R-5- 4~pirazala podem ser preparados fazendo-se reagir u.m composto de fórmula gerais
-B’ % U-R
(37)
H na qual £" , Rs R.s R0 e Ts têm o mesmo significado que anteriormente? com hidrazina, para se obter o composto desejada de fórmula (4)»
Os compostas de fórmula (37) podem ser obtidos de acordo com o método descrito em J. Hetero., Chem» 23, '1963 (1986) quer dizer a partir de um derivado Ν,Ν-dimefcilaminaeteno e de hidrazina.
De outra maneira os compostos de fórmula <4) na qual Cy representa um grupo 5-R-4-pirazolo podem ser obtidos directamente a partir de um composto de fórmula gerais
TsO
/CH3
R-C N C=»CH-N/ \ CH. (38)
O na qual Reis têm o mesmo significado que anteriormente? e hidrazina em excesso»
Os compostos de fórmula acordo com o método descrito em J = citado anteriormente. (33) podem ser preparados de He ter o« Chem. 23 ;i 1363 <1986) 16) Os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um derivado 1-R_ 2—R-3-indolilo ou 1-R_ 3“R“2-indolilo podem V 7 ser preparados: a> Quando RQ representa hidrogénios fazendo-se reagir p-metoxitiofenol substituído por agrupamentos Rj e com um 2-R-indole ou. 3~R-indole na presença de iodo, para se obter um derivado de indole de fórmula gerals
(39) na qual R, Ri s R0 têm Q mesmo significado que anteriormen- X jZ~ te., derivado de indole que se pode então oxidar com ácido 3-cloro perbenzóicas para formar derivados sulfonilos de fórmula gerais
(40) na qual R,= R j e R.-? têm o mesmo significado que anteriormen-
Pode-se então dssmetilat·—se os compostos de fórmula <39> e Í40) utilizando-se 2-mercapto stanoi na presença de hidreto de sódio, o que fornece os compostos desejados de fórmula (4) .
I b) Quando R„, é diferente de hidrogénio , tratando-se um composto de fórmula <39) ou. Í4€>> com iodetcs de fórmula Rç-I na qual R,_ à diferente de hidrogénio e desmetilando-se α derivado substituído na posição 1 assim obtido, no meio de 2-mercapto etanol na presença de hidreto de sódio, para se obter os compostos desejados de fórmula C4>„ 17)
Os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo re p r esenta um reagir unia _p na qual P 9 é fórmula CJOf -al s 6,7-1strahi d ro-1 xeno E 3,2-c 3 ~pi ri d-grupo -BCtj- podem ser obtidos «3·» S-Rq-4,5,6,7-tetrahíuro-tisnoL3, outro que nSo hidrogénio,, com um 3~ilo e Er' fazendo-se 2-c3piridina composto de
(41) na qual RR , R.-,, M e Bz tem o mesmo significado que anterior-mente, na presença de um ácido me t. an ossu 1 f ón i c o / pen t ó κ i d o de fósforo, para formar uma tetrahidrotienopiridina de fórmula gerals R9‘n/Ns1
na qual R, R, e R.-, t'§m α mesmo significado que a.nteriormente e R0 tem o mesmo significado que anieriormente com excepção do hidrogénio»
Hidrolisa—se então os compostos de fórmula (42) na presença de um agente básico tai como um hidróxido de netal alcalina para se obter os compostos desejados de fórmula (4) na qual Rç é outro que não o hidrogénio»
Os 2-R 5—RQ-“455,6 5 7-"tetrahidro~tiersoC332—clpiridina de partida são compostos conhecidos tendo sido descritos em Hetero-eveles, 22 ? 1235 (1984) ou podem ser preparados de acordo com o método aí descrito» o 18) Os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo 2~R~tienot3?2~c3~pirid-”3—ilo podem ser preparados hidroli-sando-se um composto de fórmula (42) na qual R9 rep+resenta ura radical benzilo ou halogenobenzilo depois fazendo-se reagir o derivado 4—hidroKi benzenossulfonílo assim obtido com paládio sobre carvão em éter difenílico para se obter composto desejado de fórmula (4)» 41
19) Os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo 5-R-4--fi5yo 1 podem ser preparados desmetilando-se u.m composto de fórmula gerais
(43) na qual B,R, R* e R0 t's'm α mesmo significado que anterior- JL sZ. mente, utilizando-se o ácido bromídrico no ácido acético, o que fornece os compostos desejados de fórmula <4>.
Os compostos de fórmula (43) podem ser preparados de acordo com o método descrito em Tetrah. Lett« 1972, p„ 2777, quer dizer a partir de um derivado sulfonilmetilisonitrilo e um derivada de ácido tioglicólico.
Cy representa um grupo desmetilando-se no meio hidreto de sódio, um 20) Os compostos de fórmula. (4) na qual Rq, R~5 -4-imidazal podem ser obtidas 2-mercapto etanol na presença de composto de fórmula gerais
(44) na qual B'' 3 R5 R, 5 H.-j s Ra fê'm o mesmo significado que anterionnente, o que fornece os compostos· desejados de fórmula (4).
Os compostos de fórmula (44) podem ser obtidos de acordo com o método descrito em Tetrahedron Lett« 23, ρρ= 2373“ -2374 (1972) quer dizer a partir de su.lfonilmetilisonitrilo e de um derivado de imidazole. ado tie benzenossulfonilmetil 21) Os compostos de fórmula (45 na qual Cy representa um derivada 5-R~4-oKazolilo eventualmente substituído podem ser preparados tratando-se um deriv formamida de fórmula gerais - 43 -
NH-CH.O (45) na qual F<1 e R.~, t'ê'm o mesmo significado que anteriormente5 com o DKiclorsto de fósforo na presença de um aceitador de ácido tal como a trietilamina3 para se obter um isonitrilo de fórmula gerais h3co
ch2-n=c (46) na qual R^ e R._, tfm o mesmo significado que anterior mente»
Fax-se reagir este isonitrilo com um halogeneto de acilo de fórmula gerais y l
Hal-C-R 44 44 o na qual Hal e R têm o mesmo significado que anteriormente, que fornece o derivado de isoxazole de fórmula geral?
(48) na qual R, R^ e R_ ttm o mesmo significado que anteriormente,, derivado que se desmetila ao reflu.KO na presença de cloreto de alumínios o que fornece o composto desejado de fórmula C4)„
Os compostos de fórmula (4) na qual B" representa um grupo —SÓ.-, — e Cy representa um grupo de fórmula ÍD) na qual R,_ e R, são tomados em conjunto com um átomo de carbono ao qual
Wf eles estão ligados para formar um grupo carboxílico não aromático mono- ou di-cíclico tendo de 5 a 1Θ átomos de carbono e evntu.al mente substitui do por um grupo R na pos-ição 3 relativamente ao grupo me tino, por exemplo um grupo R-3 —2—indenilo, 2-R— í— ciclohexenilo ou 1— R—3,4-dihidro—2~-naftilo, podem ser preparados, de acorda com o método descrita em J. Org. Chem. vol. 35, No, 125 12, pp. 4217-4222 (197Θ), aquecendo-se um composto de fórmula geral? \ (49)
na qual R5 e H, são O tomados em conjunto com um átomo de ao qual estão 1 i. o a d o s para formar um grupo tendo de um um 5 a íw átomos de carbono e eventualmente substituído por grupo R na posição a relativamente ao grupo metino, com halogeneto de 4-tosiloxi benzeno substituído por grupos ε R.-t, num solvente apropriado tal como o benzeno e na presença de um cloreto cúprico anidro e de trietilamina, para se obter um derivada 4-tasiloxi fenila de fórmula geral;
R6 R2 na qual R., , R.-, e Ts t'é'm o mesmo significado que anteriormen- ' X >£» te e Rc e R, t'im o mesmo significado que na fórmula (37), derivado que se destoei 1 a,, em seguida, com um agente apropriado tal como um hidróxido de metal alcalino, para se obter o composto desejado de fórmula <4)« b) Compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo lE)
Os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo S-R-l-imidasolo ou 2-R~i~benzimidâsolilQ podem ser obtidos fazendo-se reagir um 2-R-imidasole ou um 2-R-benzimidazole, com um halogeneto de fórmula (9) na presença ds um catalisador de F:risdel-Crafts tal como o cloreto de alumínio., para se obter um composto de fórmula gerals
(51) na qual B' , R, R1 e R,, fim o mesmo significado que anterior-mente e Ry s Rg representam cada um um átomo de hidrogénio ou, sSo tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estio ligados para formar um grupo fenilo, que se desmetila eventualmente utilisando-se por exemplo o ácido bromídrico ou o cloridrato de piridina, para formar o composto desejado de fórmula (4)«
De acordo com um outro método, pode-se igualmente obter compostos de fórmula (1) na qual B representa um grupo -S- ou -SOp- e A representa um radical alquileno, de prefrerincia aqueles nos quais A representa um radical propileno, fazendo-se reagir, na presença de um agente básico tal como o carbonato de 47 metal alcalino, por exempla a carbonato de potássio, um hidróxido de metal alcalino tal como o hidróxido de sódio ou de potássio, um hidreto de metal alcalina tal como o hidreto de sódio ou um alcoolato de metal alcalino, por exemplo o metilato ou etilato de sódio, um derivado4-hidroxi fenilo de fórmula <4) anterior com um composto de fórmula gerais X-A—Am (52) na qual X tem o mesmo significado que anteriormente e representa de preferência o cloro ou um radical benzenossul-foniloxi ou p—toluenossulf oniloxi ,i A representa um radical alquileno e Am tem o mesmo significado que anteriormente, tendo lugar a reacção a uma temperatura ambiente e à temperatura de refluxo do meio assim como num solvente polar tal como o metil etil cetona ou o dimetilsulfoniloxi para formar um derivado aminoalcoxifenilo desejado de fórmula (1) sob a forma de base livre.
Quando representa o hidrogénio, o átomo de azoto está de preferência protegido por um -grupo láhii por exemplo um grupo protector que se pode eliminar num meio básico por exemploo grupo tertiobutoxicarboni1o (BOC>,
Os compostos de fórmula (52) slo compostos conhecidos ou que podem ser obtidos de acordo com os processos conhecidos.
Os compostos de fórmula (1) na qual Cy representa um grupo (E), A representa uma cadeia alquileno e B representa um grupo -S- ou -St^- podem igualmente ser preparados fazendo-se reagir um R-2 imidazole ou R-2 henzimidazoie, com um haloqeneto de fórmula gerais \ 48
(53) na. qual 8", R1? Hal e X ttra o mesmo significada que anteriormente e A representa uma cadeia aiquilen.Q, na presença de ura aceitador de ácido tal como a trietilamina, para se obter ura composto de fórmula geral?
(54) na qual 8% R, Rt s R.-, e X t@m o mesmo siqnificada que anteriormente, R7 e representam cada um hidrogénio ou. são tomados em conjunto com o é.tomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar um grupo fenilo s A uma cadeia alquileno, sendo este composto em seguida tratado com uma arnina de fórmula (3) para se obter o composto desejado de fórmula (1) sob a forma de base livre» 49
Da mesma maneira5 os compostos de fórmula íí) na qual Cy representa um grupo 2~-R~495~dihidrD-3--furanila ©ventuaimente mono- ou di-su.hstituido? A representa uma cadeia alquileno e B representa um grupo -S- ou -SO.-,-„ podem ser preparados hidroli-sanda-se um derivado de ciclopropano de fórmula (29) na presença de uma solução aquosa de hidróxido de metal alcalino para se afater um derivado 4-metoxi fenilo de fórmula geral?
na qual B' , R3 R1 RP? K-j. e Rp t'§m o mesmo significado que t / S3 anteriormente3 derivado que se faz então reagir s - com um dihaio-alcano de fórmula (5) e o produto resultante com uma amina de fórmula (3). ou — com um uOsTipObtu de fórmula geral (52), para se obter um derivado aminoalcoxifenilo de fórmula qsrals
na qual tí' , R, R„ , R^, R-,, R„ e Am têm o mesmo siqnificado X * jC * / * Cí que anterior-mente e A representa uma cadeia alquileno.
Aquece-se então ao refluxo o derivado de cicloprop-ano de fórmula (56) a uma temperatura compreendida entre 1ΘΘ e 130°C e na presença de um catalisador de transferencia de fase tal como por exemplo a trifenilfosfina ou o cloreto de tricaprililamónio, para se obter o derivado desejado de 2s3-dihidro furano de fórmula (1) sob a forma de base livre, II. -Os compostos de fórmula (!) na qual B representa um grupo ~S0—,
Podem ser obtidos tratando-se, com um agente oxidante, um sulfureto de fórmula (1) na qual B representa um grupo ~S~5 este composto de fórmula (1) estando sob a forma de base livre ou de um sal de maneira a se obter o derivado desejado de fórmula <1) sob a forma de base livre ou de sal. pode básico tal
Quando o composto desejado é obtido sob e regenerar a base livre para tratamento como um carbonato de metal alcalino a forma de sal, com um agente por exemplo o η carbonato ds potássio ou uro bicarbonato de exemplo o bicarbonato de sódio. metal alcalino por
Saraimente, a reacção tem lugar na água ou num solvente orgânico tal como o cloreto de metileno e na presença de um agente oxidante apropriado tal coroo por exemplo o periodato de sódio, permanganato de potássio ou ácido 3-cioro perbenzóico.
Ds acordo coro o agente oxidante utilizado, pode-se obter as misturas de sulfóxidos ou de sulfanas. Estas misturas podem ser separadas por processos convencionais por exemplo por cromatografia. IIL - Os compostos de fórmula U) na qual B representa um grupo ~S- ou ~S0o“ e A representa uma cadeia 2-hidroxi propileno eventualmente substituída
Podem ser obtidos fazendo-se reagir ao refluxo um derivado 4-hidroxi fenilo de fórmula (4) com uma epihalohidrina tal como a epicloridrins sob a forma dextrogiro, levogiro ou sob a fornia de mistura destes isómeros por exemplo sob forma racémiea e na presença de um agente básico tal coroo um carbonato de metal alcalino por exemplo o carbonato de potássio, um hidróxido de metal alcalino por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio, um hidreto de metal alcalino tal coroo um hidreto de sódio ou um alcoolato de metal alcalino por exemplo metilato ou etilato de sódio e num solvente polar tal como meti1-etil-cetona para dar derivados oxiranilmetoxi de fórmula gerais
(57) na qual Cy, ormente. 8‘ e R.-s tfm o mesmo significado que anteri-
Os derivados oxiranilmetoxi de fórmula (57) são então tratados ao refluxo com uma amina de fórmula (3) e este, num solvente polar tal como metil—etil—cetona ou num excesso de amina de fórmula <3) para dar o derivado desejado de fórmula (i) sob forma de base livre na qual A representa uma cadeia 2-hitíroxi propileno, derivado que se pode fazer reagir, se se desejar, com um halogeneto de alquilo inferior na presença de uma base forte para formar os compostos de fórmula (1) sob forma de base livre na qual A representa uma cadeia 2-hidroxi propileno na qual o hidroxi é substituido por um radical alquila inferior.
Em certos casos, produtos secundários podem-se formar paralelamente aos compostos de fórmula (57) anterior, por exempla derivados 4-(3-halogeno-2~hidroxi propoxi) benzenossulfonilos
Por reacção com uma amina de fórmula (3), estes derivados darão origem contudo aos compostos desejados de fórmula (1) na qual A representa uma cadeia 2-hidroxi propileno.
Os compostos de fórmula < i) assim obtidos sob forma de base livre podem em seguida ser transformados em sais farmaceuti— camente aceitáveis por reacção com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado por exemplo o ácido oxálico, maleico, fumárico, metanossulfónico9 benzóica5 ascórbico5 pamóico, sucinico, hexa-mico, hismetilenossalicílico, etanodissulfónico, acático, propi— onico5 tartrico, salicílico, citracónico? aspartica, palmítica, estereático, itacónico, glicólico, p-aminobensóico, glutamico, bensenossulfónicos teofilinoacético, ou com a iisina ou histi-dina»
Descreve-ss na patente EP-A-23511í derivados 1-fenil-alquilaminoalcoMibensenossulfonilo indolisina, sendo o grupo fenilo substituído por um ou snais substituintes idênticos ou diferentes seleccionados entre os átomos de halogénio, grupas alquilas inferiores ou grupos alcaxi inferiores»
No quadra desta definição-, entretanto citou-se e exsrnpiif icou-se que· os derivados fenilo monosubstituidos nas posições 3 ou 4 ou disuhstituidos nas posições 3 e 4 e mais precisamente derivados 3- ou 4-metoxi fenilos ou 3,4-dimetoxi fenilos.
Descobriu-se agora5 de maneira completamente surpreendente, que os compostos análogos a estes derivados 3- ou 4-fenilo monosubstituidos ou 3,4-fenilo disubstituídos na ocorrência dos derivados 3,5-fenilo dissubstituídos apresentam propriedades farmacológicas particularmente interessantes, visto que são superiores às dos derivados fenilo, mono- ou di-substituídos em questão»
Assim, descobriu-se que os compostos do invento são datados ds propriedades inibidoras da transporte do cálcio de às dos compostos antiadrenérgicos & e β geralmente superioras conhecidos»
Par exemplo, descobriu-se nos compostos do invento um total de actividade antiadrenérgica análoga à dos compostas conhecidos em doses em média dez vezes inferiores à dos compostos conhecidos»
Além disso, descobriu—se de maneira inesperada que os compostos do invento apresentem in vivo um grau de metaholisação muito menos rápido do que o dos compostos anteriores»
Como foi referido em detalhe por R» CHARLIER em “Bruxe— lies Médical", Mo» 9, septembre 1969, pages 543-56Θ, admite-se que uma medicação antianginosa deve ser capaz nomeadamente de antagonizar as reacções cardiovasculares e tipo adrenérgico» Para este efeito, propuseram-se agentes aptos a bloquear os receptores d»
Entretanto a aplicação clinica de tais compostos ao tratamento do angina de peito não teve sucesso muito provável-mente pelo facto de os antagonistas dos receptores a só induzam uma neutralização muito parcial do sistema adrenérgico, sendo respeitada s actividade dos receptores B»
Ora, as manifestações hemodinlmicas mais indesejáveis que sobrevêm na angina de peito no decorrer dos seus acessos dolorosos são antes de mais cardíacos e revelam por este facto receptores B«
Paralelamente, propSs-ss medicações antagonistas dos receptores adrenérgicos B» Estes compostos, de um interesse clínico real, diminuem as crises de angina reduzindo o trabalho 55 cardíaco pelo abrandamento da frequência do ritmo. Entretanto, não há quebras da resistência arterial periférica que pelo contrário se eleva pela libertação do tonus .3»
Estes medicamentos modificam todavia certoa parâmetros hemodinâmicos num sentido que, no plano fundamental, constitui uma contrapartida desfavorável aos doentes com angina de peito em particular a ao cardíaca em geral.
Se se considera o aspecto antiadrenérgico dos 13-b-loque·-adores , torna-se evidente que só a taquicardia e o aumento da potência e da velocidade da contracção cardíaca são susceptíveis de ser neutrlizadas, envolvendo a hipertensão arterial uma estimulação dos receptores a sobre os quais os antagonistas B não têm acção.
Ora, se as perturbações cardivasculares causadas pela estimulação dos receptores B são as mais prejudiciais ao doente com angina de peito, só resta que a hipertensão arterial tenha gualmente um papel que não seja negligenciado.
Finalmente, a blocagem dos receptores B comporta um risco privando o insuficiente cardíaco de um mecanismo compensador que ele põe normalmente em jogo para limitar a sua insuficiência circulatória»
Este mecanismo refleKO cuja componente principal empresta a via do sistema B~adrenérgico leva nomeadamante a um aumento da potência s da velocidade da contracção cardíaca, Por consequência, se o sistema está bloqueada, a insuficiente cardíaco v® agravar-se a sua fraqueza funcional, è então lógico considerar-se que o emprego de um β-bloqueador cuja acção é pura e completa comportará sempre um risco cardíaco. 56
Parece então desejável de não procurar as propriedades antagonistas a ou (1 completas„ dado os efeitos secundários que elas podem provocar nos efeitos clínicos. Parece mais lógico desejar amortisar em ves de suprimir as perturbações cardiovasculares que caracterizam a hiperestimulação do sistema adrenérgico na sua totalidade»
Os compostos do invento respondem a este objectivo pois que eles apresentam propriedades adrenérgicas do tipo « e (3 imcompletas. Podem então ser considerados, não como 13—bloqueado— res mas como adreno-desacelaradores quer dizer antagonistas parciais das reacçSes adrenérgicas a e (3 potencial mente desprovidas das desvantagens enumeradas anterior-mente pelos β-bloqueado-res.
Por outro lado, a componente inibidora cálcica posta em evidência nos compostos do invento completará de uma maneira notável o espectro farmacológico cardiovascular.
Sabe-se, com efeito, que a tratamento de iões de cálcio é uma das componentes essenciais do potencial de acção ao nível das células cardíacas e que, a este título, ela tem um papel primordial na condução eléctrica assim como nas perturbações eventuais (arritmia). Por outro lado, sabe-se que os iões de cálcio estão implicados na associação excitação-contracção controlo que, ao nível da musculatura lisa o grau de vasocons-trição e, na mesma ocasião, tem um papel crítico na crise da angina de peito»
Os compostos antagonistas do cálcio agem ao nível da membrana celular impedindo selectivamente o cálcio de intervir no processo de contracçáo no seio da célula arterial»
Ora5 parece cada vez roais evidente, actuaImente, que os resultados clínicos trazidos pela associação de inibidores cálcicos e inibidores β—adrenérgicos são melhores do que quando cada inibidor é utilizado isolsdamenfee (J.A.M.A. 1982, 247, páginas 1911-1917).
Parece, por outro lado, que não existe, actua1mente, nenhum fs-bloqueador que exerça além disso uma acção inibidora apreciável ao nível da transporte do cálcio.
Deste ponto de vista, os compostos do invento apresentam ao mesura tempo uma componente anticálcica e uma componente antiadrenárgica de aplicações terapêuticas mais alargadas que um β-bloqueador isolado ou que um inibidor isolado. A título de exemplo, citar-se-às l-C4“í3-CN“-metil N-<3,4,5-trimetoKÍ~B“fenetil )amino3propil3— oxi-benzenossulfonil—2—isopropil indolisina (SR 33Q27) (Ex. i). 1 ---E4~í3— CN~metil N“3,5-dimetoxi-^-fenetil )amino3propil Joxi— -benzenossuifonil3-2-isopropil indolisina (SR33918) <Ex. 12) 1-E 4—[ 3-C N-(3,5-d imetox i-β-fenet i1)amiηo3 propi1Joxi-bezenos-sulfonil3-2-isopropil indolisina (SR 33815) (Ex.il). 2”E4“í3-tN-metil~N~í3,5-dímetoxi-{ã“-fenetil )amino3propil>oxi benzenossuIfoni13-1-meti1-3-isopropi1 indole (SR 33937) (Ex. 13)
Entretanto o interesse maior destes compostos residirá no facto que eles podem, graças ao seu componente anticálcico, ser utilizados no tratamento da angina em repouso, síndroma provocado pela aparição de uro espasmo ao nível das coronárias o 58 - qual é combatido actua1mente por compostos tais como o deltiazem, o veraps*il ou a nifetíipina.
Finalmente5 os compostos do invento mostraram-se igual mente capazes de provocar u.m aumento do debito coronário de maneira importante»
Os resultados de testes farmacológicos efectuados com vista a determinar as propriedades cardiovasculares dos compostos do invento são referidos seguidamente, I, Propriedades inibidoras cálcicas
As propriedades inibidoras da transporte do cálcio ao nível da membrana apresentadas pelos compostos do invento foram postas em evidência pela medida da sua. acção antagonista em face da resposta contráctil á despolarisaçâo provocada pelo potássio sobre a aorta isolada do rato. Está bem estabelecido que a despolarisaçâo da membrana de um músculo liso pelo potássio torna esta última permeável ao cálcio extracelular e provoca a contrac-ção muscular.
Desde então? a medida da inibição da resposta contráctil â despolarização pelo potássio ou a medida de um relachamento da contracção tónica â despolarização potássica pode constituir uma avaliação da potência de um composto enquamto inibidor da permeabilidade membranária de iões Ca++. A técnica utilizada é a seguintes
Em ratos machos Wistar pesando em média 300 g, retira— —se antecipadamente a sorta e corta-se em tiras de cerca de 40 mm de comprimento e 3 mm de largura. 59
Colocam-se estes fragmentos numa cuba de orglos .isolada de 25 ml contendo uma solução de Krebs-bicarbonato modificado (NaCl 112mM? KC1 SmM; NaHCO^ 25mM? KH^PO, imM; MgSO. l,2mM; CaCl0 2,5 mM; glucose 11,5mM s água destilada até 1000ml> percorrida par uma corrente de dioxido de carbono em oxigénio? e mantida a 37°C» Liga-se a preparação a um microsensor de força e regista-se a resposta contráctil depois da amplificação sobre um gravador»
Aplica-se uma tensão de 2g à preparação» Mantém-se esta durante 6& minutos numa solução de Krebs-bicarbonato modificado depois provoca-se as contracçSes substituindo a solução de Krebs-bicarbonato por uma solução tíe Krebs-potássica (NaCl 17mM? KC1 água destilada até 10€i0ml>» Quando a resposta contráctil da preparação se tornou reproduzível, introduz-se, no banho, uma quantidade dada de um composta do invento» Sessenta minutas mais tarde um novo espasmo é provocado pela despolarização potássica» são da
Os resultados obtidos sobre a aorta experimentada então exprimidos em % do efeito contraccional máximo antes incubação com a substância a testar» A título de exemplos, os resultados seguintes foram obtidos, estando o composto de fórmula (1) sob a forma de oxala-to, de cloritírato ou de metanossu1fonato.
Cy-S02
s^>-o-(ch2)3 -Am *
Βζ = benzilo
comparação1 obti conhecidos κ A titula de resultadas com composto1 aat-se os seguintes
induzida pela e a 1 11 Proj-iriedades anfciadrenéraicas 0 fim deste teste é determinar a capacidade dos compostos de intervenção de reduzido aumento da pressão sanquínea epinefrina (efeito anti-α) e a aceleração da
frequência cardíaca induzida pela isoprenalina (efeito anti~(5)no cão previamente anestesiado com pantobarbital e atropina»
Ds ter mina-se primeira para cada cão a dose de epinef r j na (entre 3 e Í©pg/Kg) que provoca um aumento reprodutor q- 2 tensão arterial de cerca de 113,1® Pa e a dose de isoprenalipa (j a 2 pg/Kg) que provoca um aumento reprodutor da f requSnc_ta cardíaca de cerca de 7Φ batimentos/minuto, Injecta-se alternadamente de dez em dez minutos a dose de epinefrina e de isoprenali-na assim determinada e depois de se obter duas respostas de referências sucessivas, administra—se uma quantidade do composto a estudar por via intravenosa, “ Efeito anti-a
Regista-se a percentagem de redução da hipertensão provocada pelo composta a estudar comparativamente à hipertensão de referência obtida anteriormente (cerca de 1&§ mm Hg),
— Efeito anti—S
Regista-se a percentagem de redução da aceleração da frequência cardíaca provocada pelo composto a estudar comparativamente à taquicardia de referencia medida anteriormente (cerca de 7Θ batimentos).
Mos dois casos, exprimiu—se os resultados da redução da pressão arterial ou da frequência cardíaca como se segue :
·*· ~i"f para UsBS redução :·. J0 /V; para uma redução £50% para uma redução sub—total (redução quase completa)
Registaram-se os seguintes resultadcss;
Composta Dose Cmg/Kg) fcfeita anti—a fcfeita anti—β Εκ. 1 8 ? <055 •4· 4-4- 4-4-4- Ex. íl 0,027 Ψ 4* 4- a, 055 4-4-4- 4-4-4- Ex. 12 0,033 4*4*4· 4-4- Ex. 13 0,07 *** -4-4* A titulo comparativo, obtiveram--se os seguintes resultados com compostos conhecidos?;
Composto Dose <mg/Kg> Efeito anti~s Efeito anti-(3 í í 1 A 1 0,1 j 4-4-4- 4-4*4- 1 B | 0,1 | 4*4-4- 4.4.4. i c ! 1 1 0,3 { í 4-4- T III» Toxicidade A toxicidade dos compostos do invento revelou-se compatível com o seu emprego em terapêutica*
As composições terapêuticas de acordo com o invento podem ser apresentadas sob toda a forma conveniente á administração na terapia humana ou veterinária* No que diz respeito à unidade de administração, esta pode tomar a forma, por exemplo de 66 um comprimido, de uma drageia, uma cápsula, uma gélula, um pó, uma suspensão ou. um xarope para admmist r s ç a. o oral, de um supositório para administração rectal ou de uma solução ou suspensão para administração parentérica.
As composições terapêuticas do invento podem compreender por unidade de administração, por exemplo de 5@ a 50® mg em peso de ingrediente activo para administração oral, de 5Θ a 2ΘΘ mg de ingrediente activo para administração rectal e de 5® a 15® mg de ingrediente activo para administração parental.
Seguindo a via de administração escolhida, as composições terapêuticas ou veterinárias do inventa serão preparadas associando ao menos um dos compostos de fórmula <1) ou um sal de adição não tóxico deste composto com um excipiente apropriada, este último podendo ser constituído por exemplo por pelo menos um ingrediente seleccionada entre as substâncias seguintes s lactose, amidos, talco, estereato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido algínico, silica coloidal, água destilada, álcool benzilico ou agentes adoçantes.
Os exemplos, não limitativos seguintes ilustram o inventos 67 EXEMPLO 1
Preparação do oxalato ácido da 1-C4—CS-CM-metil M-<3«4«5--fcrimetoxi-8-fenefcil )amino3propil3-oxi- henzenossulfonil 3--2-. -isgpropil· indolisina (SR 35827 Aí a) 1—C4— (3—bromo—prooQxi )~bsnzanossnl fonil 3—2—isopropil indolisina
Mistura-se 3,15 g (0,01 mole) de l-(4-hidroxi bensenos-sul fonil ) 2-isopropil indolisina, 4·β,38g <0,2 mole? 2€»,3 ml) de 1,3-dibromo propano, i,6óg (0,012 mole) de carbonato de potássio e 20 ml d® Ν,Ν-dinsetilformaniida. Aquece-se a 100°C e segue-se a reacção por cromatografia sobre camada fina (solventes dicloro-metano/acetato de etilo 95/5), Daixa-se reagir durante 5 minutos, depois elimina-se o excesso de i,3-dibromo propano por evaporação sob pressão reduzida. Recupera-se no acetato de etilo e lava-se com hidróxido de sódio diluído depois com água. Seca-se sobre carbonato de potássio depois filtra-se. Verte-se para a água, extrai-se com acetato de etilo depois lava-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca—se com sulfato de sódio e concentra-se.
Desta maneira, obtém-se cerca de 4g de 1-L4-(3-bromo propoxi)-benzenossulfonil3-2-isopropil indolisina sob forma bruta que s® recristaliza numa mistura de acetato de etiio/hexano.
Rendimento depois de recrisialização s67% P..F.S Í33.,4C‘C. b) Oxaiato ácido de l-E4~C3-SIN~fflefcil-N-(3.4«5-trifflgtoxi B~fenetil)amino3propil3oKi_benzenossulfoni13—2-isooropi 1 indolisina
Mistura—se» à temperatura ambiente 0,0025 mole de i-C4-<3-brafflo-prapoxi >-benzenossulfanil3-2-isopropil indolisina» 0,005 mole de N-metil—N—3,4,5—trimetoxi—B-fenetilamina e 0,010 mole de carbonata de potássio em 5 ml dimetileulfóxido. ftgit.a~se a mistura durante 22 horas, seguindo a evolução da reacção por cramatografia sobre camada fina (solvente s metanol), depois deita-se o produto reaccional em água.
Extrai-se com diclorometano e lava-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca—se sobre sulfato de sódio e concentra-se para se obter cerca de 1,óg de produto bruto. Purifica-se por cromatografia sobre gel de silica eluindo com uma mistura acetato de etilo/metanol 80/2Θ.
Recupera-se assim a 1—£4—Í3-LM-metil—N-(3,4,5—trimetoxi β-fenetil)amino3propi13-oxi-benzenossulfonil3-2-isopropil indol isina sob forma de base livre.
Faz-se então reagir 0,0018 mole da base assim obtida, com 0,0016 mole de ácido oxâlico numa mistura acetato de eti-Ια/áter etílica.
Desta maneira, recupera-se o oxaiato ácido de 1-E4-E3--CN-meti1-N-<3,4,5-trimetox i- Bfeneti1)amino 3 propi1>ben zenossu1-fonil3-2-isopropil indolisina que se pode recristalizar por exempla em metanol. P.F.s 182-183°C (metanol) 69
EXEMPLO
Preparação do oxalato ácido dg Z-isoorQDÍI-l~t4-€3-Crl~fiíetil~ N—(5,4—dimetoxi—5—metil—S—fenetil) aminqjoropi 1 3-oxi— benze-nossulfonii3 indolisina (SR 339Φ0Α)» uma mistura de Θ,©i26 mole de sulfonil) indolisina e Θ, Θ i 89 -d imetox i-5-meti1- jl-f eneti1)- sulfóxido anidro na presença de
Agita-se durante 3 dias 2-isopropi1-1-(4-hidroxi-benzenos mole de i— cloro—N—meti1— N-<3,4 aminojpropano em 66 ml de dimsti1 @,441 mole de carbonato de potássio» Depois da reacção, deita-se a mistura num grande volume de água e extrai-se com 3 vezes 1ΦΘ ml de tolueno» Lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra—se e evapora—se a seco no vácuo»
Agita-se em heptano e recristaliza-se, em etanol, o produto formado» Obtém-se assim o produto desejado sob forma de base livre da qual se forma o oxalato em acetato de etilo em ebuliça<5«
Desta maneira, recolhe-se o oxalato ácido de 2-isopro·-pi 1—1— C4—·£3—CN-fne ti 1 -N— í 3,4-d imstoxi-5—me t i 1- β—f ene ti 1) amino I! - propil> d x i-ben zenossu1fonil3—2—isopropi1 indolísina« P.F» 189-Í90°C (metanol/éter etílico)
De maneira análoga à descrita anteriormente, prepararam—se os seguintes compostos s 70 - Cloridrato de Í-E4-í3-CN-metil-N~( (3—fenetii )amino3propi2 >axi--foenzenossulfonil 3 indolisina <3R 33827 B) <Exemplo 3) 3 4 j. 5-t. ri me to x i -2-isopropi1 P.F. 90 a iíΘ°C (pastoso)
Uxalato ácido de 1-E4--E3-E (3-metoxi-o-metil“4-“benzil-oxi—(3~feneti1)amino3propi1ioxi—bsnzenossulfani13—2--isoprop.i1 indolisina (SR 33964 B> (Exemplo 4) P.F. s 165-ÍÒ7*C
Oxalato ácido de Í-E4~Í3-EN-Í3—f eneti 1) aminolpropi 13-oxi-benzenossul f oni 1 isina (SR 339òV A) (Exemplo ol v 3 3 4-difnetoxi-5-iTieti 1-2-isopropil indol-·
P.F iO0~is: '0 (acetato de etilc/metanol)
Cloridrato de 1 ~ E 4—£ 3— EW- (4-metoxi—5—meti 1 —3—benz i 1 oxi-f3—fenetii >amino3propil3-oxi—benzenossulfonil 3-2-isoprop.il indol- xsina (SR 339/V A) (Exempio 6 > P.F.5 209-210°C (acetato de etilo/metanol)
Cloridrato de 3-E4-Í3—EN—metil—N—(3.4.5—trimetox i— |3—f eneti 1) aminol propi I loxi-benzenossu.l f oni 13—2-isopropil benzo- furano (SR 34025 B) (Exemplo 7) P.F. s 138':‘C (acetato de etilo) 71 ' - Cloridrato de 2-C 4-í3-CN-meti1~N“(3,4,5-trimetoxi- (3—fenetil íafflinoDpropil J-OKi-bensenossu-lfonil 3-3-isopropil-l-metil indole (SR 34941 A) (Exemplo 8) P.F. g 95 °C (éter etílico) /
Cloridrato de 2-C4-Í3—CN-metil-N—( β-feneti 1) amino 3 propi 1 >ox i-ben ssnossu 1 f on i 13 indole (SR 34947 A) (Exemplo 9) ,4—dimetoxi—5—meti1— 3-isopropi 1-1 -meti ]. r »r,
Cloridrato de 3— C4—O-EM— (3,4^5-trimetil— β—fenetil)— amino 3 propi1Joxi-bezenossulfoni13-2-isoprapi1 ben zofurana (SR 34049 A) (Exemplo 19) P.F. s 185°C (metil et.il cstona)
Oxalato ácido de 1—E4-C3— CM— (3S5—dimetoxi— β—fenetil)— amino3propi13-oxi-bezenossuIfoni13-2-isoprapi1 indolisina (SR 33815 ft) (Exemplo 11)
P.F
169-Í97°C
Oxalato ácido de l-C4-C3-EN-metil-M~(3!15-dimetoxi-fif ene ti 1 > amino 3 propi l>ox i-ben zenossul foni 13-2-isopropil indolisina (SR 33918 A) (Exemplo 12)
P.F
169-170 °C
Oxalato -ácida de 2- L 4- L 3- L M—me t i I - W~ <3,4-d i me ta x i - {3-fenetil )aminoDpropil >OKi.~benzenossulfonil 3-l-metil-3-isopropil indole (SR 33937 A) (Exemplo 13) P.F. : 1S6°C Cisopropanol/etanol 1/D»
Metanos-sul f anata de 2— C4—£3-tN—me ti 1—N- ( 35-dimetax i-
(1—fenetil )a indole (SR .minolpropi 1 Joxi-benzenossul f onil 3-1 -meti 1-3-isopropi 1 33938 B) CExsmqlal4> s aderente a partir de 5=°C«
Cloridrato de Í“metil“3-C4—CS-CN-metil- N-(3,4,5-tri-roetoxi-B-fenetillamina3prapoxi>benzenossulfonil- 2-fenil indol (Exemplo 15) P.F»; ílò°C (acetato de etilo/éter etílico)
Cloridrato de 1-met i1-2-E 4-í 3-E N-(3,4,5-1ri me t i1- íl-fenetil )amina3prapoxi3benzenossulfonil 3-3-isopropil indole (Exemplo 16) P.F.s Í5è°C (acetato de etilo/éter etílico)»
Cloridrato β—f enetillamina3propo de 2-isopropi1-3-C4—E3-EN-(3 ? 4,o-trimeti1-il-benzenossulfonil3benzofura.no (SR 34Θ49 A) (Exemplo 17) P.F»; 185C‘C (meti 1 etil cetona) I i
Fumarato ácida de 2~isoprapii-3-C4-13-lN-me ti 1 - N~C3,,4-”-dimetDKi--5~fnetii-rí-fenetiÍ ) aminoipropoxíIbensenossulíonil j~-2-isaprapil bensafurana (Exemplo 18} F'„F*s 109,6°C (acetato de etiio). trimetoxi- indole
Ciaridrata de i-matil-2----(3-CN-meti 1 ~N-(3,4,5-(1-fenetil) amino3~4~pcQpoKi"-faensenossulfoniI 3— 3-etil (Exemplo 19).
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES lã — Processo para a preparação de derivados amino— alcoxifenilos correspondentes à formula qerals(1) assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis na quais B representa um grupo ~S-5 --:30- ou -SCL-*-, e Ft-je, que são idênticos ou diferentes, representam cada um hidrogénio, um radical metilo ou etilo ou um halogénio tal como cloro, bromo ou iodo, A representa um radical alquileno, linear ou ramificado, tendo de 2 a 5 átomos de carbono ou um radical 2-hidroxi propileno no qual hidroxi é eventualmente substituído por um radical alquilo inferior, Am representa um gruposouno quais Fí-,, H' _ e Rn^, que são Idênticos ou diferentes, repre- v> ·-' ' sentam cada um, u:m átomo de Halogénio tal como cloro ou bromo, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior, ou um g ru ρα hen z i 1 ο κ i, representa hidrogénio ou um radical alquilo, Alk representa uma ligação simples ou um radical alguiieno, linear ou ramificado tendo de i a 5 átomos de carbono. Cy representa um grupo de fórmulas \ i C- R7- ou * R (E) (D) R representa hidrogénio, um radical alquila, um radical ciclo-alquilo, um radical benzilo ou um radical fenilo eventualmente substituído por um ou. ma is substituintes, que podem ser idênticos - 76 - ou diferentes? seleccionados entre os átomos de halugenio ou entre os qrupos alquilo inferiores? alcoxi inferiores ou nitro? Ri- e R, são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual o 6 eles estão ligados? para formars — um grupo carhoxí1ico mono— ou di~cíclico eventualmente aromático tendo de 5 a i® átomos de carbono e eventualmente substituído por um grupo R na posição « relativamente ao grupo metino? — um grupo heterocíclico com 5 elementos eventualmente aromáticos? sendo os heteroátomos ou heterogrupos seleccionados entre os grupos 0? S? N? I I —R«p? 0 e ϊΜ p 0 0 j —**—*?'> Ns í i e \ —js|—Rq 5 N e Np N e —N—Rg 5 sendo o grupo heterocíclico eventualmente substituído por um grupo R na posição a relativamente ao grupo metino e even-tualmente substituído por um ou dois grupos seleccionados entre os grupos alquila inferior e fenila? -um grupo heterocíclico tendo de 6 a 1Θ elementos? mono- ou di-cíclico e eventualmente aromático? sendo os heteroátomos i í OU hst oqrupu-=> ~-s 1 scc ion-sdo·/ / entre as grupos 0, S, e M, —i'\|—R » G s Ni 0 e —N—Rns S e N; S e —M—RP 5 N e N; ! N e —N—R0!j sendo o grupo heterociclico eventualmente substituído por um grupo R na posição a relativamente ao grupo metino, R-, e R0, que são idênticos ou. diferentes, representam cada um hidrogénio» um radicai alquilo inferior ou um radicai fenilo ou quando tomados em conjunto, com os átomos de carbono aos quais estão ligados, representam um carbociclo com 6 elementos eventual mente aromático. inferior, fenilo, Rg representa hidrogénio, um grupo alquilo benzi lo ou halogenobenziloj caractsrizado por A) quando A representa um radical alquileno e tí representa um grupo -S- ou -SÓ.-,-, ~ ou se condensar, na presença de um aceitador de ácido, num solvente polar ou não polar e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, um derivado 4-alcoxi fenilo de fórmula geral;na qual B' representa um grupa -S- ou -SO^-, Cy, e R._, tfm as mesmos significados que anterior-mente, A tem a mesma significado que anteriormsnte e X representa um átomo de halogénio ou um grupo alquilsulfoniloxi tendo de i a 4 átomos de carbono ou arilsulfoniloxi tendo de 6 a 1Φ átomos de carbono, com uma amina de fórmula gerais H-Am (3> na qual Am tem a mesmo significado que anteriormente para formar o derivado desejado sob formai de base livre. - ou se fazer reagir, na presença de um agente básico, um derivado 4~hidroxi fenilo de fórmula geral79na qual 8’ representa usTi grupa -S- au -SCt,- e mesma significada que anteriarmente com um composta de fórmula qeral5 (52) X —/-¾—Am na qual X representa um átomo de hslogánio ou um grupo alquilsul-foniloxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou arilsulfoniloxi tendo de 6 a 10 átomos de carbono, A representa um radical alquileno e Am tem d mesmo valor que anteriarmente, efectuando-se a reacçSo ao refluxo e num solvente apropriado para se obter o derivado desejado sob a forma de base livre» B) quando A representa o radical 2—hidroxi propiieno eventual mente substituído e B representa um grupo -S- ou ~S0.-s-5 se tratar ao refluxo um derivado oxiranilmetoxi de fórmula qeral; Cy-B CH,-CH-CH„V2 (57) na qual B' representa um grupo -S- ou e Cv, Rj e R-, fê'm a mesmo significado que anteriormente, com uma amina de fórmula geral; (3) H-Am * 'V * 'V8θ - r na qual Am tem a mesmo significada Que anterior-mente, num solvente polar ou num excesso da referida aroina para se ofaters - o derivado desejado, sob a forma de base livre, na qual A representa um radical 2-hidroKÍ propxleno - um derivado aminoalcojíifenil° 3ϋε ss PQde fazer reagir com um halogeneto de alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono em presença de uma base forte, o que fornece o derivado desejado sob forma de base livre, na qual A representa um radical 2-h.idroxi propileno no qual hidroxi é substxtuxdo por urn alquila tendo de í a 4 átomos de carbono, e C) quando 8 representa um grupo -S0~, se tratar, com um agente oxidante, um sulfureto de fórmula gerais R 1 Cy-SO-A-Am R 2 na qual Cy, R,, R„ A e Am fim o mesmo significado que anterior-mente, estando o referido sulfureto sob a forma de base livre ou ds um sal, para formar a derivado desejado sob a forma de base livre ou de um sal que se trata com um agente bé.sxco para fornecer o- derivado desejado sob a forma de base livre« sendo a base livre obtida, se se desejar, posta em reacção com um ácido orgânico ou, inorgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável do derivado de fórmula íí). ♦rizado sódio, rizado 21 ~ Processo de acorda com a reivindicação i caracte-por o agente oxidante ser escolhido entre periodato de permanganato de potássio e ácido 3-claro perhenzoico»
- 31 - Processo de acordo com a reivindicação i caracte-por se prepararem os derivados aminoalcoxifenilos de fórmula (1) na qual Cy representa um grupo fenilo, ciclohexenilo, intienilo, naftilo, dihidronaftilo, piridilo, dihidropiridilo, furiloj, dihidrofuriio, tienilo, dihidrotienilo, pirrolilo,. dihidropirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazi-niloj, piridaziniio, oxszoiilo, isaxazoiila, tiazolilo, benzo-furilo, benzotienilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, quinolainilo, benzisoxazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, quina-zolinilo, indolizinilo, tienopiridilo, tetrahidrotienopiridilo, pirrolopiridilo, pirazolopiridilo, pirrolopiridazinilo, ou imidazopiridilo.
- 41 - ProcesD de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por se preparar os derivados aminoalcoxifenilos de fórmula (1) na qual Cy representa um grupo indolizinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, oxazolilo, pirazolilo, fenilo, C1,5-s.1 -pirazolo piridilo ou E1,2—alzmidazo piridilo» 5§ - Processa de acorda com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar os derivados aminoalcDxifenilos de fórmula <1) na qual B representa um grupo -S02-. ó! - Processo de acordo com a reivindicação i caracte-rizado por se preparar os derivados aminoâlcQxifenilos de fórmula <i) na qual R« e R-, representam cada um hidrogénio» * i ·*>» 7a - Processa de acordo cora a reivindicação 15 caracte-rizado por se preparar os derivados aminoalcoKifenilos de fórmula (i) na qual R^? R'^ e R% representam matoxi* Sâ - Processo de acordo com a reivindicação 1? caracte-rizado por se preparar os derivados sminoalcoxifenilos de fórmula (1) na qual R representa o grupo isopropilo ou ciciopropilo» 9ê - Processo de acordo com a reivindicação í 5 caracte-risodo por se preparar os- derivados aminoalcoxifenilos de fórmula (1) na qual o sal farmaceuticamente aceitável é o oxalato, cloridrato ou metanossulfonato» - Processo de acordo com a reivindicação í , carac-terizado por se preparar os derivados aminoaicoxifenilas de fórmula íl) escolhidos entres 1- C í 3-- CiM-ras ti 1 H~ <3 P 4 r, 5-t rime toxi-fs-f enet i 1) amino3 benzenossulfonil3 2-isopropil indolxzina propilí 4-oxi isoprop-2-il-l~EC3-nM-metil M-(3P4-dimetoxi~5-metil-B-fenetil>-aminolpropilM-oxi fasnzencsssulfonil3 2-isopropil indolxzina? 1 -· í ·[ 3-- [ N- C 3 ;i 5-di me to x i - j5—f enet i 1 am rsil3-2-isopropil indolxzina? e no3propi1>4-oxi-benzenossulfo- 2- Γ. C3- LN-meti 1 —N— C benzenessulfonil3 3?5-dimetoxi-|S“fenetil >amino3propil 3-4-qkí-1-meti1-3-isopropi1 indcle, e seus sais farma- c@uticamente- aceitáveis„ 1lã - Processo de preparação de composições farmacêuticas ou veterinárias caracterizado por se adicionar pelo menos um derivado arainoalcoxifenilo obtido de acordo com qualquer das reivindicações precedentes a um veiculo farmacêutico ou a um sxcipisnte apropriado» 12â ~ Processo de preparação de composições farmacêuticas de acorda com a reivindicação li para o tratamento de síndromas patológicos do sistema cardiovascular, caracterizado por se incluir na referida composição de 5Θ mg a 5Θ0 mg de princípio activo. 13ã - Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 11 caraterizado por serem utilizadas para o tratamento de afecções patológicas oculares» 14â - Processo de preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 11 caracteriaôcjo por ser utilizadas na potencialização dos agentes anticancerígenes» Lisboa, 2 de Fevereiro de 199ΘRUA VICTOR C0M3S-N. 10-^ ,. 1200 LH3B0A
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