CZ280248B6 - Substituované azoly, způsob jejich výroby, přípravky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití - Google Patents
Substituované azoly, způsob jejich výroby, přípravky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280248B6 CZ280248B6 CS91906A CS90691A CZ280248B6 CZ 280248 B6 CZ280248 B6 CZ 280248B6 CS 91906 A CS91906 A CS 91906A CS 90691 A CS90691 A CS 90691A CZ 280248 B6 CZ280248 B6 CZ 280248B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- substituted
- carbon atoms
- formula
- denotes
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 title claims description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical group CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzotriazine Chemical compound N1=NN=CC2=CC=CC=C21 OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UDHBJMJETZDHBA-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)C=NC2=C1 UDHBJMJETZDHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MJQSRSOTRPMVKB-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-c]pyridazine Chemical compound C1=NNC2=NC=NC2=C1 MJQSRSOTRPMVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SGHCMDKGJWYSNW-UHFFFAOYSA-N N1C=NC2=C1N=CC=N2.N2C=NC1=C2C=NC=N1 Chemical compound N1C=NC2=C1N=CC=N2.N2C=NC1=C2C=NC=N1 SGHCMDKGJWYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 claims 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 claims 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 12
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 5
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- DXSZKDOOHOBZMT-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-4-chloro-1h-imidazol-5-yl)methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1 DXSZKDOOHOBZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(C=O)=C(Cl)N1 JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMADALZRTDCKCP-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methyl-1-benzothiophen-2-yl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C2SC(C(=O)C)=CC2=C1 CMADALZRTDCKCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUBDVDSVJHKHSX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-benzothiophene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C2SC(C(O)=O)=C(C(O)=O)C2=C1 IUBDVDSVJHKHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUOEVGRHWSNEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=C2C=CC(C)=CN2C=1C1=CC=CC=C1 WZUOEVGRHWSNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N keto-phenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)C=C1 XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000667 (NH4)2Ce(NO3)6 Inorganic materials 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)C=NC2=C1 BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000183 1,3-benzoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQNDOOMQQOYEOM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)ethanethial Chemical compound CC1=CC=C(CC=S)C=C1 HQNDOOMQQOYEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILEIUTCVWLYZOM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 ILEIUTCVWLYZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICISTTBZCYNXMA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-benzoxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2OC(C)=NC2=C1 ICISTTBZCYNXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001903 2-oxo-3-phenylpropanoic acid Substances 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical class OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNDSCNAXUMWBO-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methylindol-1-yl)propanenitrile Chemical compound CC1=CC=C2N(CCC#N)C=CC2=C1 FXNDSCNAXUMWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAXTVDFGFQODRT-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[(2-butyl-5-ethoxycarbothioyl-4-methylimidazol-1-yl)methyl]-2-phenylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]propanoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C)=C(C(=S)OCC)N1CC1=NC2=NC(C=3C=CC=CC=3)=C(CCC(O)=O)N2C=C1 DAXTVDFGFQODRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCBWEZHHCBHOTA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methyl-1-benzothiophene-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C2C(Cl)=C(C#N)SC2=C1 MCBWEZHHCBHOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHRYEWIAYLVOIT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methyl-1-benzothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C2C(Cl)=C(C(Cl)=O)SC2=C1 UHRYEWIAYLVOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUIWQDQQDZQXOL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methyl-1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C2C(Cl)=C(C(N)=O)SC2=C1 NUIWQDQQDZQXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDINUGFWPPCLCX-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]-1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(SC(=C2)C(O)=O)C2=C1 FDINUGFWPPCLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBYGSHFAGOCLJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(NC(=C2)C(O)=O)C2=C1 KVBYGSHFAGOCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOHZWDWNQFZIKH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC=C2SC=CC2=C1 DOHZWDWNQFZIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFWTHMQVXSBCF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C2SC(C(O)=O)=CC2=C1 OUFWTHMQVXSBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPKBCLZFIYBSHK-UHFFFAOYSA-N 5-methylindole Chemical compound CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YPKBCLZFIYBSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUENOKPZTRGYJA-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]-3-chloro-1-benzothiophene-2-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C(Cl)=C(S2)C#N)C2=C1 JUENOKPZTRGYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONYNOPPOVKYGRS-UHFFFAOYSA-N 6-methylindole Natural products CC1=CC=C2C=CNC2=C1 ONYNOPPOVKYGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- WAIBETVKCGZBDU-UHFFFAOYSA-N 7-[(2-butyl-5-carboxy-4-methylsulfonylimidazol-1-yl)methyl]-2-phenylimidazo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(S(C)(=O)=O)=C(C(O)=O)N1CC1=NC2=NC(C=3C=CC=CC=3)=C(C(O)=O)N2C=C1 WAIBETVKCGZBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010072661 Angiotensin Amide Proteins 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- OTASQLVBWOLKLO-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N=C(N1)CCCC)C(=O)Cl Chemical compound CC1=C(N=C(N1)CCCC)C(=O)Cl OTASQLVBWOLKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFZLHZDXZWASAM-UHFFFAOYSA-N CCCCC(=O)NCC(=CN)C(=S)OCC Chemical compound CCCCC(=O)NCC(=CN)C(=S)OCC SFZLHZDXZWASAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WLYRFIRPOJDGAC-UHFFFAOYSA-N OC(=O)N1C=CN=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(=O)N1C=CN=C1C1=CC=CC=C1 WLYRFIRPOJDGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122344 Peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C(O)=CC1=CC=CC=C1 DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- PSFAAQZVXCSMIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-acetyl-5-(bromomethyl)indole-2-carboxylate Chemical compound BrCC1=CC=C2N(C(C)=O)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 PSFAAQZVXCSMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBLFMAHDRURIR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-acetyl-5-methylindole-2-carboxylate Chemical compound CC1=CC=C2N(C(C)=O)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 RBBLFMAHDRURIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSOJXPLLNGQFFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(bromomethyl)phenyl]imidazole-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1C=CN=C1C1=CC=CC=C1CBr ZSOJXPLLNGQFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGRVMQGWVVHJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(N)C#N JYGRVMQGWVVHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYZIYTSOVJMDHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-(pentanoylamino)acetate Chemical compound CCCCC(=O)NC(C#N)C(=O)OCC NYZIYTSOVJMDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZGYURXSRYVWIU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(bromomethyl)-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound BrCC1=CC=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=C1 HZGYURXSRYVWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQZPBEISOPRMEL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(bromomethyl)-1-benzothiophene-2-carboxylate Chemical compound BrCC1=CC=C2SC(C(=O)OCC)=CC2=C1 YQZPBEISOPRMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBOMQRFIEIVFGP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(OC(=C2)C(=O)OCC)C2=C1 PBOMQRFIEIVFGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOCPLXDHBSAPU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(NC(=C2)C(=O)OCC)C2=C1 CLOCPLXDHBSAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OERUTNQXHJZCDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound CC1=CC=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=C1 OERUTNQXHJZCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUWZTDQPZCZCCJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1-benzothiophene-2-carboxylate Chemical compound CC1=CC=C2SC(C(=O)OCC)=CC2=C1 AUWZTDQPZCZCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMVFKXFOPNKHEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CC1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 KMVFKXFOPNKHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFVHFQJRAAKKTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C2C=C(C)C=CN2C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=CC=C1 ZFVHFQJRAAKKTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L magnesium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XTMCJSKHRKBPBS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-1,3-benzoxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2OC(CBr)=NC2=C1 XTMCJSKHRKBPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQQVUGJAMGPHLQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-1H-indole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CC=C2C=1C=C(N2)CBr LQQVUGJAMGPHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDEABWGAOREBSR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-1,3-benzoxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1N=C(C)O2 XDEABWGAOREBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N nitryl fluoride Chemical compound [O-][N+](F)=O JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- XLUYVFNWLPRAGT-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 2-butyl-5-methyl-1h-imidazole-4-carbothioate Chemical compound CCCCC1=NC(C)=C(C(=S)OCC)N1 XLUYVFNWLPRAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical class [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006203 subcutaneous dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- QGVNJRROSLYGKF-UHFFFAOYSA-N thiobarbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O QGVNJRROSLYGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003368 zona glomerulosa Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Coloring (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Popisují se nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X, Y a Z jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají N nebo CR.sup.2.n., R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.mají v popisné části definovaný význam, L znamená alkylenovou skupinu, q znamená O nebo 1 a A znamená zbytek anelovaného heterobicyklu. Dále se popisuje způsob výroby sloučenin vzorce I, který spočívá v reakci sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III, kde U je odštěpitelná skupina, jakož i farmaceutický přípravek, který uvedené nové sloučeniny obsahuje jako účinnou složku. Farmaceutické přípravky podle vynálezu se používají zejména k léčení vysokého krevního tlaku.ŕ
Description
Substituované azoly, způsob jejich výroby, jejich použití, meziprodukty pro výrobu těchto látek a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
Oblast techniky
Řešení se týká nových substituovaných azolů, které jsou překvapivě vysoce účinnými antagonisty receptorů angiotensinů II, a jejich použití k ošetření vysokého krevního tlaku. Dále se řešeni týká způsobu výroby těchto látek, nových meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických prostředků, které uvedené účinné látky obsahuj í.
Dosavadní stav techniky
Z EP-A-324377, EP-A-253310, EP-A-28834 a EP-A-323841 jsou známé deriváty imidazolu, pyrrolu, pyrazolu a triazolu a jejich použiti jako antagonistů receptorů angiotensinu II.
Podstata vynálezu
Nyní byly nalezeny nové sloučeniny typu azolu, které jsou překvapivé vysoce účinnými antagonisty receptorů angiotensinu II a to jak in vitro, tak in vivo.
Předmětem vynálezu tedy jsou nové substituované azoly obecného vzorce I
Ν'
L-(O)q-A ve kterém
Z značí dusíkový atom,
X a Y jsou stejné nebo různé a značí skupinu CR2,
R1 značí alkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
R2 značí nezávisle na sobě chlor, brom, skupinu -S(O)rR6, -CO-R8, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou hydroxylem,
R3 značí nezávisle vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R5 značí nezávisle vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
-1CZ 280248 B6
R6 značí nezávisle vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná, nebo jednou nebo dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou -CO2 r3 a trifluormetylovou skupinou,
R značí nezávisle vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylové části a 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části,
R° značí nezávisle vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinu -0R5 nebo morfolinovou skupinu, značí kondenzovaný heterocyklický ny, zahrnující benzothiofen, indazol, benzimidazol, chinolin, noxalin, chinazolin, cinnolin, -1,1-dioxid, kumarin, chroman, benzodiazin, benzotriazol, pyridin, imidazopyrimidin, pyrazolopyridin, nesubstituovaný různými radikály R radikál, vybraný ze skupibenzofuran, indol, izoindol, izochinolin, ftalazin, chibenzothiazol, benzothiazolbenzoxazol, benzizothiazol, benzotriazin, benzoxazin, imidazoimidazopyrazin, imidazopyridazin, thienopyridin a pyrrolopyrimidin, který je nebo substituovaný až třemi stejnými nebo 14, nebo
-(CH2)n-i-(CHR6-CH2>o-l~R15'
R14 značí nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitrozoskupinu, nitroskupinu, atom fluoru, chloru 7 nebo bromu, hydroxyskupinu, skupinu -CH2OR , alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu, skupinu -NH-CO-R7 nebo tetrazolylovou skupinu,
R15 značí nezávisle arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, atom chloru nebo bromu, skupinu -CO2 r3 nebo arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, která je jednou nebo dvakrát substituovaná radikály ze skupiny, zahrnující halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -NR6R7 a hydroxyskupinu,
| L | značí | alkandiylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, |
| n | značí | číslo 1 nebo 2, |
| o | značí | číslo 1 nebo 2, |
| q | značí | číslo 0 nebo 1 a |
| r | značí | číslo 0, 1 nebo 2, |
-2CZ 280248 B6 a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Odpovídajícím způsobem to platí pro zbytky, které jsou odvozené od těchto skupin, jako je alkanoylová skupina nebo alkoxyskupina.
Cykloalkylovou skupinou se rozumí také alkylsubstituované kruhy.
Arylovou skupinou se 6 až 12 uhlíkovými atomy je například fenylové skupina, naftylová skupina nebo bifenylová skupina, výhodně fenylové skupina. Odpovídajícím způsobem to platí pro zbytky, odvozené od těchto skupin, jako je aroylová skupina nebo aralkylová skupina.
Fyziologicky snášenlivými solemi sloučenin obecného vzorce I se rozumí jak jejich organické, tak i anorganické soli, jak jsou popsány v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydáni, str. 1418 (1985). Na základě fyzikální a chemické stability a rozpustnosti jsou pro kyselé skupiny výhodné mimo jiné soli sodné, draselné, vápenaté a amonné; pro bázické skupiny jsou vhodné mimo jiné soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, s karboxylovými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, a s kyselinou p-toluensulfonovou.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
A značí radikál, vybraný ze skupiny, zahrnující radikály benzoxazolu, benzothiofenu, imidazopyridinu, imidazopyrimidinu, benzofuranu a indolu, který je nesubstituovaný nebo substituovaný až třemi stejnými nebo různými radikály R14, nebo -(ch2)n-l~(CHR6-CH2)ο-χ-R15, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Dále jsou výhodné substituované azoly obecného vzorce I ve kterém
R2 značí nezávisle atom chloru nebo bromu, skupinu -S(O)nR6 nebo Q skupinu -COR ,
R14 značí tetrazolylovou skupinu,
R15 značí skupinu -CO2R3, q značí nulu a
L značí skupinu CH2, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou substituované azoly obecného vzorce
I ve kterém
-3CZ 280248 B6
R2 značí nezávisle atom chloru nebo bromu, skupinu -S(O)nR6 nebo skupinu -COR8,
R14 značí tetrazolylovou skupinu,
R15 značí skupinu -CO2R3, q značí nulu a
L značí skupinu CH2, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také substituované azo-
| ly obecného vzorce II' | ||||
| R1--- | S(0)r---R« | (II· ) | ||
| ve | kterém | H | ^CO--R8 |
R1 značí alkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
R8 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
Q G
R značí vodíkový atom nebo skupinu -0R ,
R5 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy a r znační číslo 0, 1 nebo 2, jako meziprodukty pro výrobu substituovaných azolů obecného vzorce I, přičemž obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II’, ve kterém
R1 značí n-butylovou skupinu,
R6 značí metylovou skupinu,
R8 značí skupinu -OR5 a
G
R značí etylovou skupinu.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby sloučenin vzorce I, který spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II
(II) ,
-4CZ 280248 B6 ve kterém
R1, X, Y a Z mají shora uvedené významy, alkylují působením sloučenin obecného vzorce III
U-L-(0)q-A (III), ve kterém
L, A a q mají shora uvedené významy a U znamená odštěpitelnou skupinu, načež se případné dočasně zavedené chránící skupiny odštěpí a získané sloučeniny vzorce I se popřípadě převedou na své fyziologicky snášenlivé soli.
Vhodnými odštěpítelnými skupinami U jsou výhodné nukleofugní skupina (srov. Angew. Chem. 72 [1960] 71), jako atom halogenu, p-toluensulfonátová skupina, mesylátová skupina nebo triflátová skupina.
Způsoby výroby meziproduktů vzorce II jsou kromě jiného známé z amerického patentového spisu č. 4 355 044, EP-A-324 377 a EP-A-323 841.
Další způsoby jsou popsány v publikaci G. L’abbe, Chem. Rev. 69, 345 (1965); T. Srodsky v The Chemistry of the Azido Group, Wiley, New York, 1971, str. 331; H. Wamhoff v Comprehensive Heterocyclic Chemistry, S. Katritzky Ed., Pergamon Press, New York (1984 ) .
K alkylaci azolů vzorce II jsou vhodné například odpovídající benzylhalogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo trifláty, nebo odpovídající alkylhalogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty.
Syntéza těchto derivátů, jako benzofuranu, benzothiofenu a indolu s benzylickou -CH3~skupinou byla kromě jinými popsána R.
P. Dicksonem a dalšími v J. Med. Chem. 29., 1637 (1986) a tamtéž 29, 1643 (1986). Vhodné hydroxybenzotriazoly se mohou připravovat podle R. Geigera a dalších, Chem. Ber. 103, 788 (1970). Výroba benzimidazolů, benzothiazolú, benzodiazinu, benzopyronenů, benzothiazolonú, benzotriazinů, benzoxazinů, benzoxazolů je naznačena ve shora citovaném vydání Comprehensive Heterocyclic Chemistry,
S. Katritzkym, Pergamon Press, New York (1984). Další heterocykly jsou dostupné podle E. Abignenteho a dalších v J. Heterocyclic Chem. 26, 1875 (1989), A. Krubsacka a dalších v J. Org. Chem. 41, 3399 (1976) a podle F. Santera a dalších v Mh. Chem. 99, 715 (1968).
Alkylace se provádí podle principiálně známých postupů analogickým způsobem.
Derivát azolu vzorce II se metaluje například za přítomnosti báze. Výhodnými bázemi jsou hydridy kovů vzorce MH, jako například hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, například v dimetylformamidu nebo dimetylsulfoxidu jako rozpouštědle, nebo alkoxidy kovů vzorce MOR, přičemž R znamená metylovou skupinu,
-5CZ 280248 B6 etylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, a reakce se provádí v odpovídajícím alkoholu, dimetylformamidu nebo dimetylsulfoxidu. Takto vzniklé soli azolů se rozpustí v aprotickém rozpouštědle, jako v dimetylformamidu nebo dimetylsulfoxidu a k získanému roztoku se přidá vhodné množství alkylačního činidla.
Alternativní možnost deprotonace derivátů azolu představuje například reakce s uhličitanem draselným v dimetylformamidu nebo dimetylsulfoxidu.
Reakce se provádějí při teplotách pod teplotou místnosti až do teploty varu reakční směsi, výhodně při teplotách mezi -20 °C a teplotou varu reakční směsi, po dobu asi 1 až 10 hodin.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají antagonistický účinek na receptory angiotensinu II a mohou se tudíž používat k léčení hypertenze, závislé na angiotensinu II. Aplikační možnosti spočívají dále v případech srdeční insuficience, kardioprotekce, srdečního infarktu, hypertrofie srdce, arteriosklerózy, nefropatie, selhání ledvin jakož i vaskulárních onemocnění mozku, jako jsou tranzitorické ischemické ataky a mozková mrtvice .
Renin je proteolytickým enzymem ze třídy aspartylproteáz, který se secernuje jako důsledek různých podnětů (snížení objemu, nedostatek sodíku, stimulace β-receptorů) z juxtaglomerulárních buněk ledvin do krevního oběhu. Tam odštěpuje z angiotensinogenu, vylučovaného z jater, dekapeptid angiotensinu I. Ten se pomoci ACE (angiotensin converting enzyme”) převede na angiotensin II. Angiotensin II hraje důležitou úlohu při regulaci krevního tlaku, neboť kontrakci cév přímo zvyšuje krevní tlak. Navíc stimuluje sekreci aldosteronu z nadledviny a tímto způsobem zvyšuje přes inhibici vylučování sodíku extracelulárni objem kapaliny, což opět přispívá ke zvýšení krevního tlaku.
Účinky postreceptoru jsou kromě jiného představovány stimulaci konverze fosfoinositolu (uvolňování Ca2+), aktivací proteinkinázy C) a facilitaci receptorů hormonu, závislých na CAMP.
Afinita sloučenin vzorce I k receptorů angiotensinu II se může stanovit měřením potlačení 125J-angiotensinu II a 3H-angiotensinu II receptorů na membráně Zóna glomerulosa hovězí nadledviny. Za tímto účelem se preparované membrány suspendují v pufru při pH 7,4. Aby se zamezilo degradaci radioligandu během inkubace, přidá se aprotinin, tj. inhibitor peptidázy. Navíc se použije asi 14 000 cpm indikátoru se specifickou aktivitou 74 TBq/mmol a takové množství proteinu receptorů, které váže 50 % indikátoru. Reakce se zahájí přidáním 50 μΐ suspenze membrány ke směsi 100 μΐ pufru + aprotininu; 50 μΐ pufru s nebo bez angiotensinu II nebo antagonisty receptorů a 50 μΐ indikátoru. Po inkubační době 60 minut při 25 ’C se rozdělí navázaný a volný radioligand filtraci pomoci filtrů Whatmann^R^ GFIC na systému Skatron(R-Zellsammler. Nespecifické vazby se potlačí působením 0,3% polyetyleniminoderivátu (pH 10) na filtr (Sigma, č. 3143). Měřením radioaktivity v gama-scintilačním počítači se určí intenzita potlačení radioligandu receptorů. Hodnoty ICg0, které před-6CZ 280248 B6 stavují koncentraci inhibitoru, nutnou k potlačení ligandu o 50 %, se zjistí podle Chem. a dalších, J. Theor. Biol. 59. 253 (1970). Tyto hodnoty se pro sloučeniny vzorce I pohybuji v rozsahu od 1.10-4 do 1.10“9 M.
Ke stanovení antagonistického účinku sloučenin vzorce I je možno měřit jejich vliv na zvýšení krevního tlaku, které bylo vyvoláno angiotensinem II, na narkotizovaných krysách (Sprague-Dawley). Jako narkotikum slouží Na-thiobarbital (Trapanal^R\ Byk Gulden) v dávce 100 mg/kg i.p. Intravenózní aplikace se provádí do Véna jugularis. Krevní tlak se měří v A. carotis. Nejprve se zvířata předběžně ošetří pentoliniumtertrátem (10 mg/kg i.m.) tak, aby se dosáhlo nižší hladiny krevního tlaku (gangliová blokáda). ANG II (Hypertensin(R), CIBA) se aplikuje v objemu 0,1 ml /100 g v 10-minutových intervalech i.v. Dávka činí 0,5 μg/kg. Sloučeniny vzorce I se rozpustí v destilované vodě a aplikují se v dávkách 0,1 až 1; 10 a 100 mg/kg intravenózné nebo intraduodenálné.
Sloučeniny vzorce I jsou účinné v rozsahu od 0,1 do 100 mg/kg.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravku, sestávajících ze sloučeniny vzorce I a dalších účinných látek, jako jsou například diuretika nebo nesteroidní protizánětlivé účinné látky. Sloučeniny vzorce I se mohou rovněž používat jako diagnostika systému renin-angiotensin.
Farmaceutické přípravky obsahují účinné množství účinné látky vzorce I a popřípadě dalších účinných látek společně s anorganickým nebo organickým farmaceuticky použitelným nosičem. Aplikace se může provádět intranasálné, intravenózné, subkutánně nebo perorálně. Dávka účinné látky závisí na druhu teplokrevného jedince, na tělesné hmotnosti, stáří a na způsobu aplikace.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se připravují o sobě známými rozpouštécími, míchacími, granulačnimi nebo dražovacími postupy.
K získání orální aplikační formy se smísí účinné sloučeniny s přísadami obvyklými pro tento účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla, a směs se převede obvyklými metodami na vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosné látky se mohou používat například arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza, magnesiumstearylfumarát nebo škroby, zejména kukuřičný škrob. Přitom lze přípravu provádět jak za použití suchého tak i vlhkého granulátu. Jako olejové nosné látky nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej a rybí tuk.
K získání subkutánní nebo intravenózní aplikační formy se účinné sloučeniny nebo jejich fyziologicky snášenlivé soli převádějí popřípadě spolu s látkami obvyklými pro tento účel, jako
-7CZ 280248 B6 jsou pomocná rozpouštědla, emulgátory nebo další pomocné látky, na roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například: voda, fyziologické roztoky chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propandiol nebo glycerol, a kromě nich také roztoky cukrů, jako roztoky glukózy nebo mannitolu, nebo také směs, sestávající z různých rozpouštědel, uvedených shora.
Seznam používaných zkratek:
DMF N,N-dimetylformamid
NBS N-bromsukcinimid
AIBN α,α-azobisizobutyronitril
El ionizace nárazem elektronu
DCI desorpce chemickou ionizací
RT teplota místnosti
EE etylacetát
DIP diizopropyléter
H n-heptan
MS hmotnostní spektrometrie
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 l-[(2-karboxybenzol[b]furan-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazol
a) Etylester 5-metylbenzo[b]furan-2-karboxylové kyseliny g (0,088 mol) 2-hydroxy-5-metylbenzaldehydu se rozpustí ve 150 ml absolutního dimetylformamidu. K získanému roztoku se přidá 14,6 g (0,105 mol) uhličitanu draselného, potom se přikape
9,5 g (0,088 mol) etylesteru chloroctové kyseliny. Po 3 hodinách varu pod zpětným chladičem se směs zředí 500 ml vody, poté se směs 3x extrahuje etylacetátem, 4x se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahusti se. Chromatografii na oxidu křemičitém za použití smési etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:5 jako elučního činidla se získá 7,6 g oleje.
MS (El) = 204 (M+) .
Rf[SiO2; rozpouštédlový systém: směs etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:4] = 0,41
b) Etylester 5-brommetylbenzo[b]furan-2-karboxylové kyseliny
7,6 g (37 mmol) sloučeniny z odstavce a) se spolu s 6,6 g N-bromsukcinimidu a 300 mg α,α-azobisizobutyronitrilu vaří 10 hodin ve 200 ml tetrachlormetanu pod zpětným chladičem. Po ochlazeni se ke směsi přidá voda. Fáze se rozdělí, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Chromatografováním na silikagelu se použití směsi etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:4 jako elučního činidla se získá 5,4 g oleje.
MS (El) = 282, 284 (M+)
-8CZ 280248 B6
Rf [SiO2; směs etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:4] = 0,38
c) l-[(2-etoxykarbonylbenzo[b]furan-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymety1imidazo1 g (5,3 mmol) 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazolu (připraveného podle EP-A 253 310) se rozpustí ve 20 ml metanolu a k získanému roztoku se přidá roztok 127 g sodíku v 5 ml metanolu. Po 30 minutách se směs zahusti a zbytek se rozpustí ve 40 ml dimetylformamidu. K tomuto roztoku se přidá 1,5 g (5,5 mmol) sloučeniny z odstavce b) a směs se míchá 14 hodin při teplotě 25 °C. Potom se směs vylije do 200 ml vody a provede se extrakce etylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Chromatografováním na SiO2 za použití směsi etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1 jako elučního činidla se získá 0,73 g oleje.
MS (DCI) = 391 (M++H)
Rf [SiO2; směs etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:2] = 0,29.
d) 1-[2-karboxybenzol[b]furan-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazol
0,79 g (2,5 mmol) sloučeniny z odstavce c) se vaří ve 20 ml etanolu spolu s 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného pod zpětným chladičem. Po 2 hodinách se směs vyjme vodou, roztok se upraví přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 3,5 a provede se extrakce dichlormetanem. Po vysušeni a zahuštění se získá 0,31 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě amorfního prášku.
MS (DCI) = 363 (M+ + H)
Rf (SiO2; směs etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1) = 0,03.
Přiklad 2 l-[2-karboxybenzo[b]thiofen-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazol
a) 4-tolylthioacetaldehyddietylacetal
Do roztoku 12,5 g sodíku ve 250 ml etanolu se přikape při teplotě 0 °C 62 g p-thiokrezolu ve 100 ml etanolu. Po přidání 15 g jodidu sodného se přikape 98,5 g bromacetaldehyddietylacetalu a směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs vylije na 1 litr vody a provede se extrakce etylacetátem. Po vysušení síranem hořečnatým se směs zahusti a zbytek se destiluje.
Teplota varu 118 ’C (133,3 Pa), výtěžek 92,9 g.
b) 5-metylbenzo[b]thiofen
K 320 g oxidu fosforečného se přidá 246 ml ortofosforečné kyseliny a směs se zahřívá 1 hodinu na teplotu 130 ’C. Při teplo-9CZ 280248 B6 tě 180 °C se pomocí kapilární trubičky při 666,5 Pa přidá zavedením pod povrch polyfosforečné kyseliny 92,9 g sloučeniny z odstavce a). Produkt se oddestiluje. Získá se 26 g produktu ve formě oleje.
MS (El) = 135 (M+)
c) 2-acetyl-5-metylbenzo[b]thiofen
K suspenzi 23,4 g chloridu hlinitého v 780 ml metylenchloridu se přikape roztok 26 g sloučeniny z odstavce b) a 13,5 g acetylchloridu ve 250 ml metylenchloridu. Po 90 minutách se tmavě zelený roztok vylije do ledem ochlazené zředěné kyseliny chlorovodíkové, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se 25,5 g produktu ve formě oleje.
MS (El) = 178 (M+).
d) 5-metylbenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyselina
11,7 g hydroxidu sodného se rozpustí v 58 ml vody a k získanému roztoku se při teplotě 10 ’C přidá 14,1 g bromu. Při teplotě 0 °C se přidá 5,2 g 2-acetyl-5-metylbenzo[b]thiofenu v 50 ml dioxanu. Po 90 minutách se směs okyselí 5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se metylenchloridem. Po vysušeni síranem sodným se směs zahustí. Po roztírání s etylacetátem se produkt odfiltruje. Získají se 3 g krystalů.
MS (El) = 192 (M+).
Rf [Sio2; rozpouštédlový systém: směs metylenchloridu a metanolu v poměru 10:1] = 0,37.
e) Etylester 5-metylbenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny g sloučeniny z odstavce d) se zahřívají v 50 ml 2,5N roztoku etanolického chlorovodíku 2,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění se získá 2,27 g oleje.
MS (El) = 220 (M+)
Rf [SiO2; směs metylenchloridu a metanolu v poměru 10:1] = 0,82
f) Etylester 5-brommetylbenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Z 2,27 g sloučeniny z odstavce e) a 1,82 g N-bromsukcinimidu se podle předpisu z přikladu lb) získá 1,77 g oleje.
MS (El) = 298+300 (M+).
g) l-[(2'-etoxykarbonylbenzo[b]thiofen-5'-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazol
Z 1,1 g 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazolu a 1,77 g sloučeniny z odstavce f) se získá analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu lc), 0,5 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje.
-10CZ 280248 B6
MS (DCI) = 407 (M+H)
Rf (SiO2; rozpouštédlový systém: smés etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1) = 0,2.
h) l-[(2-karboxybenzo[b]thiofen-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazol
Analogickým postupem, jako je popsán v příkladu ld), se ze sloučeniny z odstavce g) získá 0,26 g sloučeniny, uvedené v názvu. Teplota tání 195 C (rozklad).
Příklad 3
1-[(2-karboxyindol-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazol
a) 30 g (0,189 mol) p-tolylhydrazinu se rozpustí v 600 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se zahřeje na teplotu 40 až 50 °C. K takto zahřátému roztoku se přidá 23 g etylesteru pyrohroznové kyseliny. Po 2 hodinách se sraženina odfiltruje a vysuší se (za sníženého tlaku). Získá se 37 g produktu.
MS (El) = 220 (M+).
b) Etylester 5-metylindol-2-karboxylové kyseliny
130 g oxidu fosforečného se přidá ke 111 ml ortofosforečné kyseliny. Po ochlazení se přidá 37 g sloučeniny z odstavce a) a směs se zahřívá na teplotu 80 °C.
Po zahájení reakce se teplota zvýší na 130 °C. Po ochlazení se reakční směs vylije do ledové vody a provede se extrakce etylacetátem. Organická fáze se promyje IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Produkt se překrystaluje ze směsi n-hexanu a etylacetátu.
Získá se 11,7 g produktu o teplotě tání 158 ’C.
c) Etylester l-acetyl-5-metylindol-2-karboxylové kyseliny
K 11,7 g sloučeniny z odstavce b) ve 100 ml bezvodého dimetylformamidu se přidá 2,6 g hydridu sodného (50% v oleji). Potom se přidá 4,5 g acetylchloridu a směs se míchá 3,5 hodiny. Po vylití do vody se provede extrakce etylacetátem. Organická fáze se 3x promyje vodou a lx nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Po chromatografování na SiO2 se získá 6 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje.
MS (El) 245 (M+).
Rf (SiO2; smés etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:4) = 0,23.
-11CZ 280248 B6
d) Etylester l-acetyl-5-brommetylindol-2-karboxylové kyseliny
Analogicky podle předpisu z příkladu lb) se ze 6 g sloučeniny z příkladu 3c) a 4,3 g N-bromsukcinimidu získá 3,6 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje.
MS (El) 323+325 (M+).
Rf [(SiO2; rozpouštédlový systém: směs etylacetátu a cyklohexanu (1:0)] = 0,21
e) l-[(2-etoxykarbonylindol-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazol
Analogicky podle předpisu z přikladu lc) se z 0,6 g 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazolu a 1,1 g sloučeniny z příkladu 3d) získá 160 mg sloučeniny, uvedené v názvu, ve formé oleje.
MS (DCI): 390 (M+H+).
Rf [SiO2; rozpouštédlový systém: směs etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1] = 0,2.
f) l-[(2-karboxyindol-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymety1imida zo1
Analogicky podle předpisu z příkladu ld) se ze 160 mg sloučeniny z přikladu 3e) získá 40 mg sloučeniny, uvedené v názvu, ve formé pryskyřice.
MS (DCI): 362 (M+H+).
Rf [SiO2; rozpouštédlový systém: směs metylenchloridu a metanolu v poměru 2:1] = 0,27.
Analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 1, se syntetizují sloučeniny, uvedené v následujících příkladech 4 až 11.
Tyto sloučeniny mají následující obecný vzorec:
N
L-(0)q-A
-12CZ 280248 B6 přiklad 4 příklad 5 přiklad 6 příklad 7 příklad 8 příklad 9
MS (DCI; M+H)
A-(O)q-L413
423
379
407
409
371
co2 h
I ch2-ch2-cn
-13CZ 280248 B6
MS (DCI; M+H)
A-(O)q-Lpřiklad 10 439 příklad 11 440
3-(5-metylindol-l-yl)propionitril (srov. příklad 9)
Ke 4 ml trimetylbenzylamoniumhydroxidu a 10 ml akrylonitrilu ve 100 ml dioxanu se za míchání přidá 13 g (0,1 mol)
5-metylindolu. Nyní se reakční směs zahřívá 2 hodiny na teplotu 80 °C a poté se ponechá 3 dny v klidu při teplotě místnosti. Potom se přidá silné zředěná octová kyselina ke zneutralizování báze. Získaná směs se třikrát extrahuje vždy 30 ml etylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zahusti se za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na Si02 za použití diizopropylétheru jako elučního činidla.
Rf (diizopropyléter) = 0,3.
Podmínky pro esterifikaci skupin A v příkladech 5, 6 a 7:
g 5-metyl-2,3-dikarboxybenzo(b]thiofenu (příkladu 5) se zahřívá 6 hodin ve 400 ml absolutního metanolu, který obsahuje 3 % kyseliny sirové, k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazeni na teplotu místnosti se směs vylije na led. Sraženina se odfiltruje a vodní fáze se třikrát extrahuje éterem. Étericky extrakt se po vysušení síranem sodným zahustí, přičemž se ve formě oleje získá ester.
Příklad 10a)
Alternativa ke zmýdelnění etylesteru z příkladu 10 na titulní sloučeninu 10
Ke 180 mg (0,38 mmol) etylesteru ve 2 ml etanolu se přidá
0,5 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 20 až hodin při teplotě 25 ’C. Reakční směs se zahusti a zbytek se čistí na SiO2 za použiti směsi metylenchloridu a metanolu v poměru 8:2 jako elučního činidla, přičemž se získá kyselina ve formě amorfního prášku.
-14CZ 280248 Ββ
Příklad 12
1-((3-karboxy-2-fenylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-formylimidazol
a) 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazol
Ke 20 g (0,106 mol) 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazolu ve 350 ml ledové kyseliny octové se při teplotě 10 až 15 ’C pomalu přidá 305 ml 1M roztoku (NH4)2Ce(NO3)6 ve vodě. Po 2,5 hodině při teplotě místnosti se hodnota pH upraví přidáním 2N roztoku hydroxidu draselného na 4 (během přidávání báze se teplota udržuje na 20 ’C). Potom se směs 4x extrahuje vždy 500 ml metylenchloridu a spojené organické extrakty se 3x promyjí vždy 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se 18 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě bezbarvé pevné látky. Teplota tání 90 ’C.
b) 1—[3-etoxykarbonyl-2-fenylimidazolf1,2-a]pyridin-6-yl)-metyl]-2-butyl-4-chlor-5-formylimidazol
0,2 g (1,07 mmol) 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu, 0,38 g (1,07 mmol) 6-brommetyl-3-etoxykarbonyl-2-fenylimidazol[1,2-a]pyridinu, 0,15 g uhličitanu draselného (1,07 mmol) a 0,5 g práškového molekulového síta se míchá 5 hodin při teplotě 60 OC v 5 ml dimetylformamidu. Nyní se přidá 100 ml etylacetátu a směs se 3x promyje vodou. Po vysušení síranem sodným se směs zahustí a zbytek se chromatografuje na SiO2 za použití směsi etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1 jako elučního činidla.
MS (DCI): 465 (M+H+)
Rf [SiO2; rozpouštědlový systém: směs etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1] = 0,18.
c) Výroba brommetylderivátu z produktu z odstavce b) a zmýdelnění titulní sloučeniny z odstavce b) se provádí analogicky jako v přikladu 1 nebo příkladu 10a.
Sloučenina podle příkladu 13 se připravuje analogicky, jako je popsáno v příkladu 12. Tyto sloučeniny mají následující obecný vzorec:
-15CZ 280248 B6
MS (DCI; k-(O)n-L·M+H) q přiklad 12 437
příklad 13 438
příklad 14 437 příklad 15 437
příklad 16 411 příklad 17 377
-16CZ 280248 B6
MS (DCI; A-(O) -LM+H) q příklad 18 405
příklad 19 449 příklad 20 455
příklad 21 455
F k příkladu 15: Výroba heterocyklického základního skeletu
2-etoxykarbonyl-3-fenyl-6-metylimidazo[3,2-a]pyridin
a) Etylester pyrohroznové kyseliny
K 10 g (0,061 mol) fenylpyrohroznové kyseliny, 8,6 g (0,073 mol) diizopropyletylaminu ve 200 ml dichlormetanu se přidá
13,9 g (0,073 mol) trietyloxoniumtetrafluoroborátu. Po 4 hodinách při teplotě místnosti se organická fáze dvakrát promyje 10% roztokem kyseliny citrónové a dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se reakční směs zahusti. Po chromatografování na SÍO2 za použití směsi etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:5 jako elučního činidla se získá 7 g oleje.
Rf (rozpouštédlový systém: směs etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:5): 0,3
-17CZ 280248 B6
b) Etylester 2-brompyrohroznové kyseliny
K 7 g (0,036 mol) etylesteru pyrohroznové kyseliny z odstavce a) v 50 ml tetrachlormetanu se při teplotě 5 ’C přidá 2,6 ml bromu. Potom se reakční směs zahřívá 1 hodinu k varu, zahustí se a zbytek se vyjme 100 ml etylacetátu. Etylacetátová fáze se dvakrát promyje 10% roztokem siřičitanu sodného a jedenkrát vodou a potom se vysuší síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 9 g sloučeniny ve formě oleje.
MS (DCI) = 271 (M+H).
c) 2-etoxykarbonyl-3-fenyl-6-metylimidazo[3,2-a]pyridin g etylesteru 2-brompyrohroznové kyseliny z odstavce b) a 1,2 g 2-amino-5-metylpyridinu v 50 ml etanolu se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po oddestilování alkoholu se zbytek vyjme 100 ml etylacetátu. Organická fáze se lx promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a potom se vysuší síranem hořečnatým. Po zahuštění filtrátu se zbytek chromatografuje na SÍO2 za použití směsi etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1 jako elučního činidla.
Výtěžek: 1,7 g (rozpouštědlový systém: smés etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1) = 0,2
MS (DCI) = 281
Příklad 22
1-[2-(tetrazol-5-yl)-3-chlorbenzo[b]thiofen-6-yl)metyl]-2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazol
a) 3-chlor-6-metylbenzo(b]thiofen-2-karboxamid
Ke 30 g (12,3 mmol) chloridu 3-chlor-6-metylbenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny (J. Org. Chem. 41, 3399, (1976) v dimetoxyetanu se při teplotě 0 ’C přikape 100 ml 4N roztoku amoniaku v dimetylformamidu. Po 30 minutách se smés zahustí a zbytek se nechá vykrystalovat z etanolu, přičemž se získá 14,5 g sloučeniny, uvedené v názvu.
Teplota táni: 193 ’C.
Rf (rozpouštědlový systém: smés etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1) = 0,3.
MS (DCI) =226 (M+H).
b) 3-chlor-2-kyan-6-metylbenzo[b]thiofen
Ke 3 g (13,3 mmol) titulní sloučeniny z příkladu a) ve 40 ml pyridinu se při teplotě 0 QC přidá 6,2 g (53,2 mmol) thionylchloridu. Po 2 hodinách se smés vylije do ledem ochlazeného 4N rozto-18CZ 280248 B6 ku kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje vždy 50 ml etylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Chromatografií na SiO2 za použití etylacetátu a n-hexanu v poměru 1:2 jako elučního činidla se získá 1,5 g sloučeniny, uvedené v názvu.
Rf (rozpouštédlový systém: směs etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1) = 0,75.
MS (DCI) = 208 (M+H).
c) l-( (2-tetrazol-5-yl)-3-chlorbenzo[b]thiofen-6-yl)metyl]-2-n-buty1-4-chlor-5-hydroxymetylimidazol
0,4 g (1,0 mmol) l-[(2-kyan-3-chlorbenzo[b]thiofen-6-yl)metyl]-2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazolu [(připraveného ze sloučeniny z příkladu 22b) analogickým postupem, jako je popsán v příkladu lb), c)] a 0,42 g (2,0 mmol) trimetylcínazidu se zahřívá v 50 ml toluenu po dobu 24 hodin k varu. Potom se reakční směs zahusti a zbytek se vyjme 20 ml etylacetátu a k tomuto roztoku se při teplotě místnosti přidá 0,6 ml HBF4 a 15 ml nasyceného roztoku fluoridu draselného. Po 12 hodinách se znovu přidá 20 ml etylacetátu a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Chromatografováním na SiO2 za použití směsi dichlormetanu a metanolu v poměru 5:1 se získá sloučenina uvedená v názvu.
Rf (rozpouštédlový systém: směs metylenchloridu a metanolu v poměru 5:1) - 0,4.
MS (FAB) = 437 (M+H).
Přiklad 23
1-[(2-fenyl-3-karboxyimidazol[1,2-a]pyrimidin-7-yl)metyl]-2-n-buty1-4-metylthioimidazol-5-karboxylová kyselina
a) Etylester 2-amino-2-kyanoctové kyseliny
Ke 35 g 2-oximu etylesteru 1-kyanglyoxylové kyseliny ve 350 ml vody a 280 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličítanu sodného se při teplotě místnosti po částech během 15 minut přidá 119 g dithioničitanu sodného. Potom se reakční směs zahřívá 1 hodinu na teplotu 35 C; směs se pak nasytí chloridem sodným a 5x se extrahuje dichlormetanem. Po vysušení chloridem vápenatým se organická fáze zahusti. Získá se 11,8 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje.
Rf (rozpouštédlový systém: směs metylenchloridu a metanolu v poměru 9:1) = 0,6.
b) Etylester 2-kyan-2-n-butylkarbonylaminooctové kyseliny
K 3,6 g (28,09 mmol) sloučeniny z příkladu 23a) v 50 ml absolutního metylenchloridu a 2,3 ml (28,09 mmol) pyridinu se při
-19CZ 280248 B6 teplotě -5 ’C až 0 °C přikape 3,39 ml (28,09 mmol) valeroylchloridu v 5 ml metylenchloridu. Potom se při teplotě místnosti reakční směs míchá 1 hodinu. Organická fáze se potom 3x promyje vodou, jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se chloridem vápenatým a zahustí se. Krystalizaci z diizopropyléteru se získá 1,7 g sloučeniny, uvedené v názvu.
Rf (rozpouštédlový systém: směs methylenchloridu a metanolu v poměru 9:1) = 0,35
Teplota tání: 87 °C.
c) Etylester 3-amino-2-n-butylkarbonylaminometylthioakrylové kyseliny
K 2,9 g (13,67 mmol) sloučeniny z příkladu 23b) a 0,19 ml (1,36 mmol) trietylaminu v 60 ml absolutního etanolu se při teplotě místnosti přidají 2 ml (27,26 mmol) zkondenzovaného metylmerkaptanu. Po 3 dnech se znovu přidá 0,5 ml metylmerkaptanu. Po dalších 24 hodinách při teplotě místnosti se znovu přidá 0,5 ml metylmerkaptanu a 0,19 ml trietylaminu a směs se míchá dále 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo odstraní a zbytek se nechá vykrystalovat z·diizopropyléteru, přičemž se získá 2,4 g sloučeniny, uvedené v názvu.
Rf (rozpouštédlový systém: směs metylenchloridu a etylacetátu v poměru 4:1) = 0,3.
Teplota tání: 120 ’C.
d) Etylester 2-n-butyl-4-metylthioimidazol-5-karboxylové kyseliny
K 4,17 g (20,0 mmol) chloridu fosforečného ve 20 ml metylenchloridu se při teplotě -78 ’C přikape 2,44 g (20,0 mmol)
4-dimetylaminopyridinu ve 12 ml metylenchloridu. Po 5 minutách se ke směsi přikape 2,42 g (10,0 mmol) sloučeniny z příkladu 23c) ve 25 ml metylenchloridu. Nyní se nechá teplota reakční směsi vystoupit na teplotu místnosti a směs se zředí 30 ml metylenchloridu. Po 2 hodinách se za chlazení ledem přidá 300 ml 1N roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Nyní se fáze oddělí, vodná fáze se třikrát extrahuje etylacetátem a spojené organické fáze se vysuší chloridem vápenatým. Chromátografovánim na SiO2 za použiti směsi metylenchloridu a etylacetátu v poměru 9:1 se získá 1,4 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje.
Rf (rozpouštédlový systém: směs methylenchloridu a etylacetátu v poměru 9:1) = 0,6
MS (DCI) = 243 (M+ + H).
Ostatní reakční stupně k získání titulní sloučeniny 23 se provádějí analogicky jako v příkladu 12b) a 10a).
Rf (rozpouštédlový systém: směs etylacetátu a metanolu v poměru
5:1) = 0,2.
-20CZ 280248 B6
MS (FAB) = 466 (M+H).
Příklad 24 l-[ (2-fenyl-3-karboxyimidazo(1,2-a)]pyrimidin-7-yl)metyl]-2-n-butyl-4-metylsulfoxylimidazol-5-karboxylová kyselina
a) Etylester l-[(2-fenyl-3-karboxyetylimidazo(l,2-a)]pyrimidin-7-yl)metyl]-2-n-butyl-4-metylsulfoxylimidazol-5-karboxylové kyseliny
K 80 mg (0,15 mmol) etylesteru l-[(2-fenyl-3-karboxyetylimidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl)metyl]-2-n-butyl-4-metylthioimidazol-5-karboxylové kyseliny v 5 ml dichlormetanu se přidá 52 mg (0,15 mmol) 50% metachlorperbenzoové kyseliny při teplotě místnosti. Po 1 hodině se směs lx promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a lx se promyje vodou. Organická fáze se zahustí. Zbytek skýtá po chromatografováni na SiO2 za použiti směsi etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1 jako elučního činidla sloučeninu uvedenou v názvu.
Rf (rozpouštědlový systém: směs etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1) = 0,15
MS (FAB) = 538 (M+H)45.
b) Titulní sloučenina z příkladu 24 se získá analogicky, jako je popsáno v příkladu 10a).
Rf (rozpouštědlový systém: směs metylenchloridu a metanolu v poměru 5:1) = 0,2
MS (FAB) = 482 (M+H).
Příklad 25 l-[(2-fenyl-3-karboxyimidazo(1,2-a)pyrimidin-7-yl)metyl]-2-n-butyl-4-metylsulfonylimidazol-5-karboxylová kyselina
a) Ke 120 mg (0,23 mmol) etylesteru l-[(2-fenyl-3-karboxyetylimidazo(1,2-a)pyrimidin-7-yl)metyl]-2-n-buty1-4-metylthioimidazol-5-karboxylové kyseliny v 10 ml dichlormetanu se přidá při teplotě místnosti 158 mg (0,46 mmol) 50% metachlorperbenzoové kyseliny. Další průběh reakce a zpracování je stejný, jako je popsáno v přikladu 24a).
Rf (rozpouštědlový systém: etylacetát): 0,6
MS (FAB) = 554 (Μ + H).
b) Zmýdelnění za vzniku titulní sloučeniny se provádí analogicky, jako v příkladu 10a).
Rf (rozpouštědlový systém: směs metylenchloridu a metanolu v poměru 5:1) = 0,2
-21CZ 280248 B6
MS (FAB) = 498 (M+H)
Sloučeniny z příkladů 26 a 27 se připravují analogickým způsobem, jako je popsán v příkladech 24 a 25.
Sloučeniny z příkladů 28 až 33 se připravuji analogicky, jako je popsáno v příkladu 22.
Výroba 2-fenyl-3-amido-7-metylimidazo(1,2-a)pyrimidinu (pro příklad 28):
500 mg (1,78 mmol) 2-fenyl-3-etoxykarbonyl-7-metylimidazo(1,2-a)pyridinu, 213 μΐ (5,35 mmol) formamidu a 120 mg terc.butoxidu draselného se zahřívá v 10 ml dimetylformamidu 1 hodinu na 100 ’C. Nyní se směs vylije do vody, hodnota pH se upraví přidáním hydrogenuhličitanu sodného na 8 až 9 a produkt se odfiltruje.
Rf (etylacetát) = 0,3.
MS (DCI) = 252 (M+H).
MS (FAB; M+H)
A-(O)q-L
| příklad | 22 | 437 | Cl | ch2-oh |
| příklad | 23 | 466 | -s-ch3 | co2h |
| příklad | 24 | 482 | -soch3 | co2h |
| přiklad | 25 | 498 | -so2ch3 | co2h |
| příklad | 26 | 455 | -soch3 | co2h |
| přiklad | 27 | 471 | -so2ch3 | co2h |
co2h
-22CZ 280248 B6
MS (FAB; M+H)
A-(O)q-L
| příklad | 28 | 517 | -s-ch3 | CO2Et |
| příklad | 29 | 488 | —s—ch3 | co2h |
| příklad | 30 | 497 | —s—ch3 | CO2Et |
| příklad | 31 | 463 | -sch3 | co2h |
| příklad | 32 | 523 | -so2ch3 | CO2Et |
| příklad | 33 | 495 | -so2ch3 | co2h |
| Cl | ||
| rV | ||
| -H2C | N-Ň | |
| Η |
Příklad 34
l-[(2-(4-metoxykarbonyl)benzoxazolyl)metyl]-2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazol
a) Metylester 2-brommetylbenzoazol-4-karboxylové kyseliny
453 mg (2,37 mmol) metylesteru 2-metylbenzoxazol-4-karboxylové kyseliny [připraveného podle H. Heterocyclic Chem., 27, 335 (1990)] se rozpustí ve 40 ml chlorbenzenu, k získanému roztoku se přidá 421 mg (2,37 mmol) NBS a 20 mg benzoylperoxidu a získaná směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahusti, zbytek se vyjme etylacetátem, etylacetátový roztok se extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% roztokem siřičitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Zahuštěním a chromatografováním na SiO2 za použiti směsi n-heptanu a etylacetátu v poměru 2:1 se získá 128 mg sloučeniny, uvedené v názvu.
Teplota táni: 110 až 113 °C
MS (Cl) = 271 (M+H).
-23CZ 280248 B6
b) l-[(2-(4-metoxykarbonyl)benzoxazolyl)metyl-2-n-butyl-4-chlorformylimidazol
K suspenzi 176 mg (0,944 mmol) 2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu a 130 mg (0,944 mmol) uhličitanu draselného ve 2 ml absolutního dimetylformamidu se přikape roztok 255 mg (0,944 mmol) sloučeniny z odstavce a) v 1 ml absolutního dimetylformamidu a získaná suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí, zbytek se vyjme etylacetátem, etylacetátový roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahusti se. Chromatografováním na SiO2 za použití směsi metylénchloridu a etylacetátu v poměru 9:1 jako elučního činidla se získá 103 mg žádané sloučeniny.
MS (Cl) = 376 (M+H).
Příklad 35
1- ((2-(5-metoxykarbonyl)benzoxazolyl)metyl]-2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazol
a) Metylester 2-brommetylbenzoxazol-5-karboxylové kyseliny
Sloučenina, uvedená v názvu, se připravuje z metylesteru
2- metylbenzoxazol-5-karboxylové kyseliny postupem, popsaným v příkladu 14a).
MS (Cl) = 271 (M+H).
b) l-[(2-(5-metoxykarbonyl)benzoxazolyl)metyl] -2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazol
Tato sloučenina se připravuje ze sloučeniny, uvedené v odstavci a), a 2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu postupem, popsaným v příkladu 34b).
MS (Cl) = 376 (M+H).
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované azoly obecného vzorce IL-(O)q-A ve kterémZ značí dusíkový atom, oX a Y jsou stejné nebo různé a značí skupinu CR ,R1 značí alkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,R2 značí nezávisle na sobě chlor, brom, skupinu -S(O)rR6, -CO-R8 nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou hydroxylem,R3 značí nezávisle vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R5 značí nezávisle vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,R6 značí nezávisle vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát stejně nebo různé substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou,O nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou -C02R a trifluormetylovou skupinou,R7 značí nezávisle vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylově části a 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části,R8 značí nezávisle vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinu -OR5 nebo morfolinovou skupinu,A značí zbytek kondenzovaného heterocyklu, vybraného ze skupiny, zahrnující benzothiofen, benzofuran, indol, izoindol, indazol, benzimidazol, chinolin, izochinolin, fta-25CZ 280248 B6 lazin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, benzothiazol, benzothiazol-1,1-dioxid, kumarin, chroman, benzoxazol, benzizothiazol, benzodiazin, benzotriazol, benzotriazin, benzoxazin, imidazopyridin, imidazopyrimidin, imidazopyrazin, imidazopyridazin, pyrazolopyridin, thienopyridin a pyrrolopyrimidin, který je nesubstituovaný nebo substituovaný až třemi stejnými nebo různými radikály R14 nebo -(ch2)n-1'(CHR6-CH2)ο-χ-R15,R14 značí nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitrozoskupinu, nitroskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu, skupinu -CH2OR7, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu, skupinu -NH-CO-R7 nebo tetrazolylovou skupinu,R15 značí nezávisle arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, atom chloru nebo bromu, skupinuO-CO2R nebo arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, která je jednou nebo dvakrát substituovaná radikály ze skupiny, zahrnující halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, 7 skupinu -NR R a hydroxyskupinu,L značí alkandiylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
n značí číslo 1 nebo 2, o značí číslo 1 nebo 2, q značí číslo 0 nebo 1 a r značí číslo 0 , 1 nebo 2, a jejich fyziologicky přijatelné soli. - 2. Substituované azoly podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémA značí radikál, vybraný ze skupiny, zahrnující radikály benzoxazolu, benzothiofenu, imidazopyridinu, imidazopyrimidinu, benzofuranu a indolu, který je nesubstituovaný nebo substituovaný až třemi stejnými nebo různými radikály R14 nebo -(CH2)n_1-(CHR6-CH2)o_1-R15, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 3. Substituované azoly podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterémR^ značí nezávisle atom chloru nebo bromu, skupinu -S(O)nR nebo skupinu -COR8,-26CZ 280248 B6R14 značí tetrazolylovou skupinu,R15 značí skupinu -CO2R3, q značí nulu aL značí skupinu CH2, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 4. Substituované azoly podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémR2 značí nezávisle atom chloru nebo bromu, skupinu -S(O)nR6 nebo skupinu -COR8,R14 značí tetrazolylovou skupinu,R15 značí skupinu -CO2R3, q značí nulu aL značí skupinu CH2, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 5. Způsob výroby substituovaných azolú obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IIH ve kterém mají R1, X, Y a Z výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce IIIU - L - (0)q - A (III) , ve kterém mají L, A a q výše uvedený význam aU značí odštěpitelnou nukleofugni skupinu, jako je halogen, o-toluensulfonát, mesylát nebo triflát, případné dočasně zavedené chránící skupiny se odštěpí a získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou na svoje fyziologicky přijatelné soli.
- 6. Substituované azoly obecného vzorce II'-27CZ 280248 B6 (II’ ) ve kterémR1 značí alkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,6>R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,8 *cR značí vodíkový atom nebo skupinu -OR3,5 **R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy a r značí číslo 0, 1 nebo 2, jako meziprodukty pro výrobu substituovaných azolů obecného vzorce I.
- 7. Substituované azoly podle nároku 6, obecného vzorce II', ve kterémR1 značí n-butylovou skupinu,R° značí metylovou skupinu,R8 značí skupinu -OR5 a ςR značí etylovou skupinu, jako meziprodukty pro výrobu substituovaných azolů obecného vzorce I.
- 8. Substituované azoly podle jednoho z nároků 1 až 4 pro použití jako léčiva.
- 9. Substituované azoly podle jednoho z nároků 1 až 4 pro použití jako léčiva k léčení vysokého krevního tlaku.
- 10. Farmaceutický prostředek, účinný proti vysokému krevnímu tlaku, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden substituovaný azol obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4010797A DE4010797A1 (de) | 1990-04-04 | 1990-04-04 | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9100906A2 CS9100906A2 (en) | 1991-11-12 |
| CZ280248B6 true CZ280248B6 (cs) | 1995-12-13 |
Family
ID=6403704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS91906A CZ280248B6 (cs) | 1990-04-04 | 1991-04-02 | Substituované azoly, způsob jejich výroby, přípravky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5350751A (cs) |
| EP (1) | EP0450566B1 (cs) |
| JP (1) | JP3212036B2 (cs) |
| KR (1) | KR910018376A (cs) |
| CN (2) | CN1031940C (cs) |
| AT (1) | ATE124696T1 (cs) |
| AU (2) | AU644857B2 (cs) |
| CA (1) | CA2039622A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280248B6 (cs) |
| DE (2) | DE4010797A1 (cs) |
| DK (1) | DK0450566T3 (cs) |
| ES (1) | ES2076395T3 (cs) |
| FI (1) | FI911584A7 (cs) |
| HU (2) | HU213096B (cs) |
| IE (1) | IE67790B1 (cs) |
| IL (1) | IL97760A (cs) |
| MA (1) | MA22112A1 (cs) |
| MX (1) | MX25204A (cs) |
| MY (1) | MY109937A (cs) |
| NO (1) | NO177266C (cs) |
| NZ (2) | NZ260561A (cs) |
| PT (1) | PT97254B (cs) |
| RU (2) | RU2060255C1 (cs) |
| SK (1) | SK278797B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA912458B (cs) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE4023215A1 (de) * | 1990-07-21 | 1992-01-23 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
| US5374615A (en) * | 1990-10-31 | 1994-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Indole- and benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives |
| PH31175A (en) * | 1990-10-31 | 1998-03-20 | Squibb & Sons Inc | Indole and benzimi-dazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives. |
| DE4036706A1 (de) * | 1990-11-17 | 1992-05-21 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
| TW197428B (cs) | 1991-01-04 | 1993-01-01 | Hoechst Ag | |
| CA2058198A1 (en) * | 1991-01-04 | 1992-07-05 | Adalbert Wagner | Azole derivatives, process for their preparation, and their use |
| CA2061159A1 (en) * | 1991-02-26 | 1992-08-27 | Michael A. Poss | Imidazole and benzimidazole derivatives |
| GB9108811D0 (en) * | 1991-04-24 | 1991-06-12 | Erba Carlo Spa | N-imidazolyl derivatives of substituted indole |
| TW215434B (cs) * | 1992-03-07 | 1993-11-01 | Hoechst Ag | |
| US5364869A (en) * | 1992-03-09 | 1994-11-15 | Abbott Laboratories | Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists |
| RU2103262C1 (ru) * | 1992-07-16 | 1998-01-27 | Лонца АГ Гампель/Валлис | Способ получения 2-замещенных 5-хлоримидазол-4-карбальдегидов |
| EP0614889A1 (de) * | 1993-03-12 | 1994-09-14 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls 2-substituierten 5-Chlorimidazol-4-carbaldehyden |
| US5442075A (en) * | 1993-03-12 | 1995-08-15 | Lonza Ltd. | Process for the production of 2-substituted 5-chlorimidazole-4-carbaldehydes |
| US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
| US6011029A (en) * | 1996-02-26 | 2000-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| GB9725953D0 (en) * | 1997-12-08 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| DE19802969A1 (de) | 1998-01-27 | 1999-07-29 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verfahren zur Herstellung von S-Alkyl(Aryl)-substituierten Imidazol-Derivaten |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| GB0008269D0 (en) * | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
| DE10019714A1 (de) * | 2000-04-20 | 2002-01-10 | Gruenenthal Gmbh | Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen |
| CA2467095A1 (en) * | 2001-11-23 | 2003-05-30 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident |
| US7005432B2 (en) * | 2002-05-16 | 2006-02-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted imidazol-pyridazine derivatives |
| ITTO20030140U1 (it) * | 2003-09-16 | 2005-03-17 | Interfila Srl | Matita cosmetica |
| CA2583087C (en) | 2003-09-19 | 2012-07-10 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Chroman derivatives |
| WO2007107470A2 (en) | 2006-03-22 | 2007-09-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazoles as 11-beta-hsd-1 |
| AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2011038097A2 (en) * | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Indolizine inhibitors of 5-lipoxygenase |
| WO2011038086A2 (en) * | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Indolizine inhibitors of 5-lipoxygenase |
| RU2608611C2 (ru) | 2009-11-05 | 2017-01-23 | Юниверсити Оф Нотр Дам Дю Лак | СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а] ПИРИДИНА, ИХ СИНТЕЗ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| HK1220611A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-05-12 | Bausch Health Ireland Limited | 用於治療胃腸道病症的組成物 |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CN113388007A (zh) | 2013-06-05 | 2021-09-14 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| US10919888B2 (en) | 2015-09-17 | 2021-02-16 | University Of Notre Dame Du Lac | Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection |
| WO2020113094A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT44957B (de) * | 1907-12-24 | 1910-11-10 | Charles Henri Perrin | Apparat zum Filtrieren von Flüssigkeiten. |
| AT53390B (de) * | 1908-10-15 | 1912-05-10 | Elek Sche Ind Ges | Kühleinrichtung für gekapselte elektrische Maschinen. |
| CH443777A (de) * | 1965-08-06 | 1968-02-15 | Agripat Sa | Verfahren zum Schützen textiler Keratinfasern vor Insektenfrass und Mittel zur Durchführung dieses Verfahrens |
| US4182769A (en) * | 1977-02-09 | 1980-01-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones |
| US4698356A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690939A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4698355A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| ZA794723B (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4695577A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-22 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690940A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690937A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690938A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| AU538665B2 (en) * | 1979-10-30 | 1984-08-23 | Juridical Foundation, Japanese Foundation For Cancer Research | Human interferon dna |
| JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
| ZA81219B (en) * | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| PT70158A1 (en) * | 1980-03-03 | 1982-03-01 | Univ Miami | Process for preparing anti-hypertensive agents |
| DE3161915D1 (en) * | 1980-03-05 | 1984-02-23 | Univ Miami | Angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4690936A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4734420A (en) * | 1980-03-05 | 1988-03-29 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4692458A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-08 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4833152A (en) * | 1980-03-05 | 1989-05-23 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4352808A (en) * | 1980-12-12 | 1982-10-05 | Schering Corporation | 3-Aralkyloxy-2,3-dihydro-2-(imidazolylmethyl)benzo(b)thiophenes and related derivatives, their use as antimicrobials and pharmaceutical formulations useful therefore |
| US4507294A (en) * | 1982-03-08 | 1985-03-26 | Schering Corp. | Imidazo[1,2-a]pyrazines |
| EP0068378B1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-03-05 | Schering Corporation | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4436746A (en) * | 1982-09-30 | 1984-03-13 | Ciba-Geigy Corporation | Thromboxane synthetase inhibitory N-substituted-2-(1-imidazolyl)indoles |
| US4539410A (en) * | 1982-09-30 | 1985-09-03 | Ciba-Geigy Corporation | N-Substituted-2-(1-imidazolyl)indoles |
| US4695578A (en) * | 1984-01-25 | 1987-09-22 | Glaxo Group Limited | 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances |
| US4695579A (en) * | 1984-12-21 | 1987-09-22 | Schering Corporation | Antifungal 2-azolylmethyl-3-difluorobenzyloxy-2,3-dihydrofluoro-benzo(B) thiophens |
| GB8518742D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8518741D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| US4731364A (en) * | 1985-08-12 | 1988-03-15 | Schering Corporation | Dihydrobenzo(B)thiophenes and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals |
| US4684654A (en) | 1985-08-14 | 1987-08-04 | American Cyanamid Company | 3-heteroalkyl-2,4-quinzaolinediones |
| US4710502A (en) | 1985-11-04 | 1987-12-01 | American Cyanamid Company | 3-heteroarylalkyl-4-quinazolinones |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| EP0266890A1 (en) * | 1986-10-07 | 1988-05-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Imidazopyridine derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them |
| AU7928787A (en) * | 1986-10-07 | 1988-04-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
| GB8630759D0 (en) * | 1986-12-23 | 1987-02-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Carboxylic acid derivatives |
| NZ224714A (en) * | 1987-06-01 | 1990-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4943574A (en) * | 1987-06-01 | 1990-07-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (1H-azol-1-ylmethyl) substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4859691A (en) * | 1987-07-08 | 1989-08-22 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 1,2-benzisoxazole derivatives |
| US4957931A (en) * | 1987-07-08 | 1990-09-18 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives |
| GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| JP2614756B2 (ja) * | 1988-08-10 | 1997-05-28 | 日本ケミファ株式会社 | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 |
| US4977174A (en) * | 1989-06-12 | 1990-12-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| EP0409332A3 (en) * | 1989-07-19 | 1991-08-07 | Merck & Co. Inc. | Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists |
| US5183810A (en) * | 1990-02-13 | 1993-02-02 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element |
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE4023215A1 (de) * | 1990-07-21 | 1992-01-23 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
| TW215434B (cs) * | 1992-03-07 | 1993-11-01 | Hoechst Ag |
-
1990
- 1990-04-04 DE DE4010797A patent/DE4010797A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-03-28 NZ NZ260561A patent/NZ260561A/xx unknown
- 1991-03-28 NZ NZ237644A patent/NZ237644A/en unknown
- 1991-04-02 MY MYPI91000552A patent/MY109937A/en unknown
- 1991-04-02 EP EP91105178A patent/EP0450566B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-02 DE DE59105897T patent/DE59105897D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-02 CZ CS91906A patent/CZ280248B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-02 US US07/679,233 patent/US5350751A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-02 SK SK906-91A patent/SK278797B6/sk unknown
- 1991-04-02 FI FI911584A patent/FI911584A7/fi unknown
- 1991-04-02 AT AT91105178T patent/ATE124696T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-02 ES ES91105178T patent/ES2076395T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-02 DK DK91105178.7T patent/DK0450566T3/da active
- 1991-04-03 JP JP09611991A patent/JP3212036B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-03 CN CN91102043A patent/CN1031940C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-03 NO NO911302A patent/NO177266C/no unknown
- 1991-04-03 IL IL97760A patent/IL97760A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-04-03 MX MX2520491A patent/MX25204A/es unknown
- 1991-04-03 IE IE109891A patent/IE67790B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-03 RU SU914894882A patent/RU2060255C1/ru active
- 1991-04-03 AU AU74013/91A patent/AU644857B2/en not_active Ceased
- 1991-04-03 ZA ZA912458A patent/ZA912458B/xx unknown
- 1991-04-03 CA CA002039622A patent/CA2039622A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-04 PT PT97254A patent/PT97254B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-04 HU HU911091A patent/HU213096B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-04 MA MA22381A patent/MA22112A1/fr unknown
- 1991-04-04 KR KR1019910005416A patent/KR910018376A/ko not_active Abandoned
-
1993
- 1993-12-21 AU AU52560/93A patent/AU658781B2/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-05-27 US US08/250,491 patent/US5440046A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-22 CN CN94117640A patent/CN1036263C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-30 RU RU9595108590A patent/RU2092482C1/ru active
- 1995-06-28 HU HU95P/P00507P patent/HU211464A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280248B6 (cs) | Substituované azoly, způsob jejich výroby, přípravky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití | |
| US5225414A (en) | Substituted azoles, a process for their preparation, and their use | |
| JP3225086B2 (ja) | 複素環で置換されたフエニル酢酸誘導体 | |
| FI114983B (fi) | Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi | |
| CZ281937B6 (cs) | Substituované bifenylpyridony | |
| WO1993013077A1 (en) | Angiotensin ii receptor antagonists | |
| JPH04283569A (ja) | 置換されたアゾール、該化合物の製法、該化合物を含有する組成物および該化合物の使用 | |
| SK297692A3 (en) | Imidazolylpropene acid substituted derivatives | |
| US5407942A (en) | Biphenylmethyl-substituted pyridones | |
| CZ297792A3 (en) | Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| US5389661A (en) | Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties | |
| SK34993A3 (en) | Propenoyl-imidazole derivatives | |
| US5627285A (en) | Sulphonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives | |
| SK106693A3 (en) | Benzimidazole derivatives, process of their production and pharmaceutical agents with the content of those | |
| US5530016A (en) | Substituted 2,4-imidazolidinediones | |
| HUT64037A (en) | Process for producing cycloalkyl- or heterocyclic group-substituted imidazolyolpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000402 |