CZ280248B6 - Substituované azoly, způsob jejich výroby, přípravky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití - Google Patents

Substituované azoly, způsob jejich výroby, přípravky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ280248B6
CZ280248B6 CS91906A CS90691A CZ280248B6 CZ 280248 B6 CZ280248 B6 CZ 280248B6 CS 91906 A CS91906 A CS 91906A CS 90691 A CS90691 A CS 90691A CZ 280248 B6 CZ280248 B6 CZ 280248B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
carbon atoms
denotes
formula
Prior art date
Application number
CS91906A
Other languages
English (en)
Inventor
Adalbert Dr. Wagner
Rainer Dr. Henning
Hermann Dr. Gerhards
Bernhard Dr. Schölkens
Jean-Claude Caille
Jean-Paul Vevert
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CS9100906A2 publication Critical patent/CS9100906A2/cs
Publication of CZ280248B6 publication Critical patent/CZ280248B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Coloring (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Popisují se nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X, Y a Z jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají N nebo CR.sup.2.n., R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.mají v popisné části definovaný význam, L znamená alkylenovou skupinu, q znamená O nebo 1 a A znamená zbytek anelovaného heterobicyklu. Dále se popisuje způsob výroby sloučenin vzorce I, který spočívá v reakci sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III, kde U je odštěpitelná skupina, jakož i farmaceutický přípravek, který uvedené nové sloučeniny obsahuje jako účinnou složku. Farmaceutické přípravky podle vynálezu se používají zejména k léčení vysokého krevního tlaku.ŕ

Description

Substituované azoly, způsob jejich výroby, jejich použití, meziprodukty pro výrobu těchto látek a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
Oblast techniky
Řešení se týká nových substituovaných azolů, které jsou překvapivě vysoce účinnými antagonisty receptorů angiotensinů II, a jejich použití k ošetření vysokého krevního tlaku. Dále se řešeni týká způsobu výroby těchto látek, nových meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických prostředků, které uvedené účinné látky obsahuj í.
Dosavadní stav techniky
Z EP-A-324377, EP-A-253310, EP-A-28834 a EP-A-323841 jsou známé deriváty imidazolu, pyrrolu, pyrazolu a triazolu a jejich použiti jako antagonistů receptorů angiotensinu II.
Podstata vynálezu
Nyní byly nalezeny nové sloučeniny typu azolu, které jsou překvapivé vysoce účinnými antagonisty receptorů angiotensinu II a to jak in vitro, tak in vivo.
Předmětem vynálezu tedy jsou nové substituované azoly obecného vzorce I
Ν'
L-(O)q-A ve kterém
Z značí dusíkový atom,
X a Y jsou stejné nebo různé a značí skupinu CR2,
R1 značí alkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
R2 značí nezávisle na sobě chlor, brom, skupinu -S(O)rR6, -CO-R8, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou hydroxylem,
R3 značí nezávisle vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R5 značí nezávisle vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
-1CZ 280248 B6
R6 značí nezávisle vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná, nebo jednou nebo dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou -CO2 r3 a trifluormetylovou skupinou,
R značí nezávisle vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylové části a 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části,
R° značí nezávisle vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinu -0R5 nebo morfolinovou skupinu, značí kondenzovaný heterocyklický ny, zahrnující benzothiofen, indazol, benzimidazol, chinolin, noxalin, chinazolin, cinnolin, -1,1-dioxid, kumarin, chroman, benzodiazin, benzotriazol, pyridin, imidazopyrimidin, pyrazolopyridin, nesubstituovaný různými radikály R radikál, vybraný ze skupibenzofuran, indol, izoindol, izochinolin, ftalazin, chibenzothiazol, benzothiazolbenzoxazol, benzizothiazol, benzotriazin, benzoxazin, imidazoimidazopyrazin, imidazopyridazin, thienopyridin a pyrrolopyrimidin, který je nebo substituovaný až třemi stejnými nebo 14, nebo
-(CH2)n-i-(CHR6-CH2>o-l~R15'
R14 značí nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitrozoskupinu, nitroskupinu, atom fluoru, chloru 7 nebo bromu, hydroxyskupinu, skupinu -CH2OR , alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu, skupinu -NH-CO-R7 nebo tetrazolylovou skupinu,
R15 značí nezávisle arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, atom chloru nebo bromu, skupinu -CO2 r3 nebo arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, která je jednou nebo dvakrát substituovaná radikály ze skupiny, zahrnující halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -NR6R7 a hydroxyskupinu,
L značí alkandiylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
n značí číslo 1 nebo 2,
o značí číslo 1 nebo 2,
q značí číslo 0 nebo 1 a
r značí číslo 0, 1 nebo 2,
-2CZ 280248 B6 a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Odpovídajícím způsobem to platí pro zbytky, které jsou odvozené od těchto skupin, jako je alkanoylová skupina nebo alkoxyskupina.
Cykloalkylovou skupinou se rozumí také alkylsubstituované kruhy.
Arylovou skupinou se 6 až 12 uhlíkovými atomy je například fenylové skupina, naftylová skupina nebo bifenylová skupina, výhodně fenylové skupina. Odpovídajícím způsobem to platí pro zbytky, odvozené od těchto skupin, jako je aroylová skupina nebo aralkylová skupina.
Fyziologicky snášenlivými solemi sloučenin obecného vzorce I se rozumí jak jejich organické, tak i anorganické soli, jak jsou popsány v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydáni, str. 1418 (1985). Na základě fyzikální a chemické stability a rozpustnosti jsou pro kyselé skupiny výhodné mimo jiné soli sodné, draselné, vápenaté a amonné; pro bázické skupiny jsou vhodné mimo jiné soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, s karboxylovými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, a s kyselinou p-toluensulfonovou.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
A značí radikál, vybraný ze skupiny, zahrnující radikály benzoxazolu, benzothiofenu, imidazopyridinu, imidazopyrimidinu, benzofuranu a indolu, který je nesubstituovaný nebo substituovaný až třemi stejnými nebo různými radikály R14, nebo -(ch2)n-l~(CHR6-CH2)ο-χ-R15, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Dále jsou výhodné substituované azoly obecného vzorce I ve kterém
R2 značí nezávisle atom chloru nebo bromu, skupinu -S(O)nR6 nebo Q skupinu -COR ,
R14 značí tetrazolylovou skupinu,
R15 značí skupinu -CO2R3, q značí nulu a
L značí skupinu CH2, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou substituované azoly obecného vzorce
I ve kterém
-3CZ 280248 B6
R2 značí nezávisle atom chloru nebo bromu, skupinu -S(O)nR6 nebo skupinu -COR8,
R14 značí tetrazolylovou skupinu,
R15 značí skupinu -CO2R3, q značí nulu a
L značí skupinu CH2, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také substituované azo-
ly obecného vzorce II'
R1--- S(0)r---R« (II· )
ve kterém H ^CO--R8
R1 značí alkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
R8 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
Q G
R značí vodíkový atom nebo skupinu -0R ,
R5 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy a r znační číslo 0, 1 nebo 2, jako meziprodukty pro výrobu substituovaných azolů obecného vzorce I, přičemž obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II’, ve kterém
R1 značí n-butylovou skupinu,
R6 značí metylovou skupinu,
R8 značí skupinu -OR5 a
G
R značí etylovou skupinu.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby sloučenin vzorce I, který spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II
(II) ,
-4CZ 280248 B6 ve kterém
R1, X, Y a Z mají shora uvedené významy, alkylují působením sloučenin obecného vzorce III
U-L-(0)q-A (III), ve kterém
L, A a q mají shora uvedené významy a U znamená odštěpitelnou skupinu, načež se případné dočasně zavedené chránící skupiny odštěpí a získané sloučeniny vzorce I se popřípadě převedou na své fyziologicky snášenlivé soli.
Vhodnými odštěpítelnými skupinami U jsou výhodné nukleofugní skupina (srov. Angew. Chem. 72 [1960] 71), jako atom halogenu, p-toluensulfonátová skupina, mesylátová skupina nebo triflátová skupina.
Způsoby výroby meziproduktů vzorce II jsou kromě jiného známé z amerického patentového spisu č. 4 355 044, EP-A-324 377 a EP-A-323 841.
Další způsoby jsou popsány v publikaci G. L’abbe, Chem. Rev. 69, 345 (1965); T. Srodsky v The Chemistry of the Azido Group, Wiley, New York, 1971, str. 331; H. Wamhoff v Comprehensive Heterocyclic Chemistry, S. Katritzky Ed., Pergamon Press, New York (1984 ) .
K alkylaci azolů vzorce II jsou vhodné například odpovídající benzylhalogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo trifláty, nebo odpovídající alkylhalogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty.
Syntéza těchto derivátů, jako benzofuranu, benzothiofenu a indolu s benzylickou -CH3~skupinou byla kromě jinými popsána R.
P. Dicksonem a dalšími v J. Med. Chem. 29., 1637 (1986) a tamtéž 29, 1643 (1986). Vhodné hydroxybenzotriazoly se mohou připravovat podle R. Geigera a dalších, Chem. Ber. 103, 788 (1970). Výroba benzimidazolů, benzothiazolú, benzodiazinu, benzopyronenů, benzothiazolonú, benzotriazinů, benzoxazinů, benzoxazolů je naznačena ve shora citovaném vydání Comprehensive Heterocyclic Chemistry,
S. Katritzkym, Pergamon Press, New York (1984). Další heterocykly jsou dostupné podle E. Abignenteho a dalších v J. Heterocyclic Chem. 26, 1875 (1989), A. Krubsacka a dalších v J. Org. Chem. 41, 3399 (1976) a podle F. Santera a dalších v Mh. Chem. 99, 715 (1968).
Alkylace se provádí podle principiálně známých postupů analogickým způsobem.
Derivát azolu vzorce II se metaluje například za přítomnosti báze. Výhodnými bázemi jsou hydridy kovů vzorce MH, jako například hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, například v dimetylformamidu nebo dimetylsulfoxidu jako rozpouštědle, nebo alkoxidy kovů vzorce MOR, přičemž R znamená metylovou skupinu,
-5CZ 280248 B6 etylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, a reakce se provádí v odpovídajícím alkoholu, dimetylformamidu nebo dimetylsulfoxidu. Takto vzniklé soli azolů se rozpustí v aprotickém rozpouštědle, jako v dimetylformamidu nebo dimetylsulfoxidu a k získanému roztoku se přidá vhodné množství alkylačního činidla.
Alternativní možnost deprotonace derivátů azolu představuje například reakce s uhličitanem draselným v dimetylformamidu nebo dimetylsulfoxidu.
Reakce se provádějí při teplotách pod teplotou místnosti až do teploty varu reakční směsi, výhodně při teplotách mezi -20 °C a teplotou varu reakční směsi, po dobu asi 1 až 10 hodin.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají antagonistický účinek na receptory angiotensinu II a mohou se tudíž používat k léčení hypertenze, závislé na angiotensinu II. Aplikační možnosti spočívají dále v případech srdeční insuficience, kardioprotekce, srdečního infarktu, hypertrofie srdce, arteriosklerózy, nefropatie, selhání ledvin jakož i vaskulárních onemocnění mozku, jako jsou tranzitorické ischemické ataky a mozková mrtvice .
Renin je proteolytickým enzymem ze třídy aspartylproteáz, který se secernuje jako důsledek různých podnětů (snížení objemu, nedostatek sodíku, stimulace β-receptorů) z juxtaglomerulárních buněk ledvin do krevního oběhu. Tam odštěpuje z angiotensinogenu, vylučovaného z jater, dekapeptid angiotensinu I. Ten se pomoci ACE (angiotensin converting enzyme”) převede na angiotensin II. Angiotensin II hraje důležitou úlohu při regulaci krevního tlaku, neboť kontrakci cév přímo zvyšuje krevní tlak. Navíc stimuluje sekreci aldosteronu z nadledviny a tímto způsobem zvyšuje přes inhibici vylučování sodíku extracelulárni objem kapaliny, což opět přispívá ke zvýšení krevního tlaku.
Účinky postreceptoru jsou kromě jiného představovány stimulaci konverze fosfoinositolu (uvolňování Ca2+), aktivací proteinkinázy C) a facilitaci receptorů hormonu, závislých na CAMP.
Afinita sloučenin vzorce I k receptorů angiotensinu II se může stanovit měřením potlačení 125J-angiotensinu II a 3H-angiotensinu II receptorů na membráně Zóna glomerulosa hovězí nadledviny. Za tímto účelem se preparované membrány suspendují v pufru při pH 7,4. Aby se zamezilo degradaci radioligandu během inkubace, přidá se aprotinin, tj. inhibitor peptidázy. Navíc se použije asi 14 000 cpm indikátoru se specifickou aktivitou 74 TBq/mmol a takové množství proteinu receptorů, které váže 50 % indikátoru. Reakce se zahájí přidáním 50 μΐ suspenze membrány ke směsi 100 μΐ pufru + aprotininu; 50 μΐ pufru s nebo bez angiotensinu II nebo antagonisty receptorů a 50 μΐ indikátoru. Po inkubační době 60 minut při 25 ’C se rozdělí navázaný a volný radioligand filtraci pomoci filtrů Whatmann^R^ GFIC na systému Skatron(R-Zellsammler. Nespecifické vazby se potlačí působením 0,3% polyetyleniminoderivátu (pH 10) na filtr (Sigma, č. 3143). Měřením radioaktivity v gama-scintilačním počítači se určí intenzita potlačení radioligandu receptorů. Hodnoty ICg0, které před-6CZ 280248 B6 stavují koncentraci inhibitoru, nutnou k potlačení ligandu o 50 %, se zjistí podle Chem. a dalších, J. Theor. Biol. 59. 253 (1970). Tyto hodnoty se pro sloučeniny vzorce I pohybuji v rozsahu od 1.10-4 do 1.10“9 M.
Ke stanovení antagonistického účinku sloučenin vzorce I je možno měřit jejich vliv na zvýšení krevního tlaku, které bylo vyvoláno angiotensinem II, na narkotizovaných krysách (Sprague-Dawley). Jako narkotikum slouží Na-thiobarbital (Trapanal^R\ Byk Gulden) v dávce 100 mg/kg i.p. Intravenózní aplikace se provádí do Véna jugularis. Krevní tlak se měří v A. carotis. Nejprve se zvířata předběžně ošetří pentoliniumtertrátem (10 mg/kg i.m.) tak, aby se dosáhlo nižší hladiny krevního tlaku (gangliová blokáda). ANG II (Hypertensin(R), CIBA) se aplikuje v objemu 0,1 ml /100 g v 10-minutových intervalech i.v. Dávka činí 0,5 μg/kg. Sloučeniny vzorce I se rozpustí v destilované vodě a aplikují se v dávkách 0,1 až 1; 10 a 100 mg/kg intravenózné nebo intraduodenálné.
Sloučeniny vzorce I jsou účinné v rozsahu od 0,1 do 100 mg/kg.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravku, sestávajících ze sloučeniny vzorce I a dalších účinných látek, jako jsou například diuretika nebo nesteroidní protizánětlivé účinné látky. Sloučeniny vzorce I se mohou rovněž používat jako diagnostika systému renin-angiotensin.
Farmaceutické přípravky obsahují účinné množství účinné látky vzorce I a popřípadě dalších účinných látek společně s anorganickým nebo organickým farmaceuticky použitelným nosičem. Aplikace se může provádět intranasálné, intravenózné, subkutánně nebo perorálně. Dávka účinné látky závisí na druhu teplokrevného jedince, na tělesné hmotnosti, stáří a na způsobu aplikace.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se připravují o sobě známými rozpouštécími, míchacími, granulačnimi nebo dražovacími postupy.
K získání orální aplikační formy se smísí účinné sloučeniny s přísadami obvyklými pro tento účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla, a směs se převede obvyklými metodami na vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosné látky se mohou používat například arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza, magnesiumstearylfumarát nebo škroby, zejména kukuřičný škrob. Přitom lze přípravu provádět jak za použití suchého tak i vlhkého granulátu. Jako olejové nosné látky nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej a rybí tuk.
K získání subkutánní nebo intravenózní aplikační formy se účinné sloučeniny nebo jejich fyziologicky snášenlivé soli převádějí popřípadě spolu s látkami obvyklými pro tento účel, jako
-7CZ 280248 B6 jsou pomocná rozpouštědla, emulgátory nebo další pomocné látky, na roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například: voda, fyziologické roztoky chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propandiol nebo glycerol, a kromě nich také roztoky cukrů, jako roztoky glukózy nebo mannitolu, nebo také směs, sestávající z různých rozpouštědel, uvedených shora.
Seznam používaných zkratek:
DMF N,N-dimetylformamid
NBS N-bromsukcinimid
AIBN α,α-azobisizobutyronitril
El ionizace nárazem elektronu
DCI desorpce chemickou ionizací
RT teplota místnosti
EE etylacetát
DIP diizopropyléter
H n-heptan
MS hmotnostní spektrometrie
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 l-[(2-karboxybenzol[b]furan-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazol
a) Etylester 5-metylbenzo[b]furan-2-karboxylové kyseliny g (0,088 mol) 2-hydroxy-5-metylbenzaldehydu se rozpustí ve 150 ml absolutního dimetylformamidu. K získanému roztoku se přidá 14,6 g (0,105 mol) uhličitanu draselného, potom se přikape
9,5 g (0,088 mol) etylesteru chloroctové kyseliny. Po 3 hodinách varu pod zpětným chladičem se směs zředí 500 ml vody, poté se směs 3x extrahuje etylacetátem, 4x se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahusti se. Chromatografii na oxidu křemičitém za použití smési etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:5 jako elučního činidla se získá 7,6 g oleje.
MS (El) = 204 (M+) .
Rf[SiO2; rozpouštédlový systém: směs etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:4] = 0,41
b) Etylester 5-brommetylbenzo[b]furan-2-karboxylové kyseliny
7,6 g (37 mmol) sloučeniny z odstavce a) se spolu s 6,6 g N-bromsukcinimidu a 300 mg α,α-azobisizobutyronitrilu vaří 10 hodin ve 200 ml tetrachlormetanu pod zpětným chladičem. Po ochlazeni se ke směsi přidá voda. Fáze se rozdělí, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Chromatografováním na silikagelu se použití směsi etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:4 jako elučního činidla se získá 5,4 g oleje.
MS (El) = 282, 284 (M+)
-8CZ 280248 B6
Rf [SiO2; směs etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:4] = 0,38
c) l-[(2-etoxykarbonylbenzo[b]furan-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymety1imidazo1 g (5,3 mmol) 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazolu (připraveného podle EP-A 253 310) se rozpustí ve 20 ml metanolu a k získanému roztoku se přidá roztok 127 g sodíku v 5 ml metanolu. Po 30 minutách se směs zahusti a zbytek se rozpustí ve 40 ml dimetylformamidu. K tomuto roztoku se přidá 1,5 g (5,5 mmol) sloučeniny z odstavce b) a směs se míchá 14 hodin při teplotě 25 °C. Potom se směs vylije do 200 ml vody a provede se extrakce etylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Chromatografováním na SiO2 za použití směsi etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1 jako elučního činidla se získá 0,73 g oleje.
MS (DCI) = 391 (M++H)
Rf [SiO2; směs etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:2] = 0,29.
d) 1-[2-karboxybenzol[b]furan-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazol
0,79 g (2,5 mmol) sloučeniny z odstavce c) se vaří ve 20 ml etanolu spolu s 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného pod zpětným chladičem. Po 2 hodinách se směs vyjme vodou, roztok se upraví přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 3,5 a provede se extrakce dichlormetanem. Po vysušeni a zahuštění se získá 0,31 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě amorfního prášku.
MS (DCI) = 363 (M+ + H)
Rf (SiO2; směs etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1) = 0,03.
Přiklad 2 l-[2-karboxybenzo[b]thiofen-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazol
a) 4-tolylthioacetaldehyddietylacetal
Do roztoku 12,5 g sodíku ve 250 ml etanolu se přikape při teplotě 0 °C 62 g p-thiokrezolu ve 100 ml etanolu. Po přidání 15 g jodidu sodného se přikape 98,5 g bromacetaldehyddietylacetalu a směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs vylije na 1 litr vody a provede se extrakce etylacetátem. Po vysušení síranem hořečnatým se směs zahusti a zbytek se destiluje.
Teplota varu 118 ’C (133,3 Pa), výtěžek 92,9 g.
b) 5-metylbenzo[b]thiofen
K 320 g oxidu fosforečného se přidá 246 ml ortofosforečné kyseliny a směs se zahřívá 1 hodinu na teplotu 130 ’C. Při teplo-9CZ 280248 B6 tě 180 °C se pomocí kapilární trubičky při 666,5 Pa přidá zavedením pod povrch polyfosforečné kyseliny 92,9 g sloučeniny z odstavce a). Produkt se oddestiluje. Získá se 26 g produktu ve formě oleje.
MS (El) = 135 (M+)
c) 2-acetyl-5-metylbenzo[b]thiofen
K suspenzi 23,4 g chloridu hlinitého v 780 ml metylenchloridu se přikape roztok 26 g sloučeniny z odstavce b) a 13,5 g acetylchloridu ve 250 ml metylenchloridu. Po 90 minutách se tmavě zelený roztok vylije do ledem ochlazené zředěné kyseliny chlorovodíkové, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se 25,5 g produktu ve formě oleje.
MS (El) = 178 (M+).
d) 5-metylbenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyselina
11,7 g hydroxidu sodného se rozpustí v 58 ml vody a k získanému roztoku se při teplotě 10 ’C přidá 14,1 g bromu. Při teplotě 0 °C se přidá 5,2 g 2-acetyl-5-metylbenzo[b]thiofenu v 50 ml dioxanu. Po 90 minutách se směs okyselí 5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se metylenchloridem. Po vysušeni síranem sodným se směs zahustí. Po roztírání s etylacetátem se produkt odfiltruje. Získají se 3 g krystalů.
MS (El) = 192 (M+).
Rf [Sio2; rozpouštédlový systém: směs metylenchloridu a metanolu v poměru 10:1] = 0,37.
e) Etylester 5-metylbenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny g sloučeniny z odstavce d) se zahřívají v 50 ml 2,5N roztoku etanolického chlorovodíku 2,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění se získá 2,27 g oleje.
MS (El) = 220 (M+)
Rf [SiO2; směs metylenchloridu a metanolu v poměru 10:1] = 0,82
f) Etylester 5-brommetylbenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Z 2,27 g sloučeniny z odstavce e) a 1,82 g N-bromsukcinimidu se podle předpisu z přikladu lb) získá 1,77 g oleje.
MS (El) = 298+300 (M+).
g) l-[(2'-etoxykarbonylbenzo[b]thiofen-5'-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazol
Z 1,1 g 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazolu a 1,77 g sloučeniny z odstavce f) se získá analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu lc), 0,5 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje.
-10CZ 280248 B6
MS (DCI) = 407 (M+H)
Rf (SiO2; rozpouštédlový systém: smés etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1) = 0,2.
h) l-[(2-karboxybenzo[b]thiofen-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazol
Analogickým postupem, jako je popsán v příkladu ld), se ze sloučeniny z odstavce g) získá 0,26 g sloučeniny, uvedené v názvu. Teplota tání 195 C (rozklad).
Příklad 3
1-[(2-karboxyindol-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazol
a) 30 g (0,189 mol) p-tolylhydrazinu se rozpustí v 600 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se zahřeje na teplotu 40 až 50 °C. K takto zahřátému roztoku se přidá 23 g etylesteru pyrohroznové kyseliny. Po 2 hodinách se sraženina odfiltruje a vysuší se (za sníženého tlaku). Získá se 37 g produktu.
MS (El) = 220 (M+).
b) Etylester 5-metylindol-2-karboxylové kyseliny
130 g oxidu fosforečného se přidá ke 111 ml ortofosforečné kyseliny. Po ochlazení se přidá 37 g sloučeniny z odstavce a) a směs se zahřívá na teplotu 80 °C.
Po zahájení reakce se teplota zvýší na 130 °C. Po ochlazení se reakční směs vylije do ledové vody a provede se extrakce etylacetátem. Organická fáze se promyje IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Produkt se překrystaluje ze směsi n-hexanu a etylacetátu.
Získá se 11,7 g produktu o teplotě tání 158 ’C.
c) Etylester l-acetyl-5-metylindol-2-karboxylové kyseliny
K 11,7 g sloučeniny z odstavce b) ve 100 ml bezvodého dimetylformamidu se přidá 2,6 g hydridu sodného (50% v oleji). Potom se přidá 4,5 g acetylchloridu a směs se míchá 3,5 hodiny. Po vylití do vody se provede extrakce etylacetátem. Organická fáze se 3x promyje vodou a lx nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Po chromatografování na SiO2 se získá 6 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje.
MS (El) 245 (M+).
Rf (SiO2; smés etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:4) = 0,23.
-11CZ 280248 B6
d) Etylester l-acetyl-5-brommetylindol-2-karboxylové kyseliny
Analogicky podle předpisu z příkladu lb) se ze 6 g sloučeniny z příkladu 3c) a 4,3 g N-bromsukcinimidu získá 3,6 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje.
MS (El) 323+325 (M+).
Rf [(SiO2; rozpouštédlový systém: směs etylacetátu a cyklohexanu (1:0)] = 0,21
e) l-[(2-etoxykarbonylindol-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazol
Analogicky podle předpisu z přikladu lc) se z 0,6 g 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazolu a 1,1 g sloučeniny z příkladu 3d) získá 160 mg sloučeniny, uvedené v názvu, ve formé oleje.
MS (DCI): 390 (M+H+).
Rf [SiO2; rozpouštédlový systém: směs etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1] = 0,2.
f) l-[(2-karboxyindol-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymety1imida zo1
Analogicky podle předpisu z příkladu ld) se ze 160 mg sloučeniny z přikladu 3e) získá 40 mg sloučeniny, uvedené v názvu, ve formé pryskyřice.
MS (DCI): 362 (M+H+).
Rf [SiO2; rozpouštédlový systém: směs metylenchloridu a metanolu v poměru 2:1] = 0,27.
Analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 1, se syntetizují sloučeniny, uvedené v následujících příkladech 4 až 11.
Tyto sloučeniny mají následující obecný vzorec:
N
L-(0)q-A
-12CZ 280248 B6 přiklad 4 příklad 5 přiklad 6 příklad 7 příklad 8 příklad 9
MS (DCI; M+H)
A-(O)q-L413
423
379
407
409
371
co2 h
I ch2-ch2-cn
-13CZ 280248 B6
MS (DCI; M+H)
A-(O)q-Lpřiklad 10 439 příklad 11 440
3-(5-metylindol-l-yl)propionitril (srov. příklad 9)
Ke 4 ml trimetylbenzylamoniumhydroxidu a 10 ml akrylonitrilu ve 100 ml dioxanu se za míchání přidá 13 g (0,1 mol)
5-metylindolu. Nyní se reakční směs zahřívá 2 hodiny na teplotu 80 °C a poté se ponechá 3 dny v klidu při teplotě místnosti. Potom se přidá silné zředěná octová kyselina ke zneutralizování báze. Získaná směs se třikrát extrahuje vždy 30 ml etylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zahusti se za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na Si02 za použití diizopropylétheru jako elučního činidla.
Rf (diizopropyléter) = 0,3.
Podmínky pro esterifikaci skupin A v příkladech 5, 6 a 7:
g 5-metyl-2,3-dikarboxybenzo(b]thiofenu (příkladu 5) se zahřívá 6 hodin ve 400 ml absolutního metanolu, který obsahuje 3 % kyseliny sirové, k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazeni na teplotu místnosti se směs vylije na led. Sraženina se odfiltruje a vodní fáze se třikrát extrahuje éterem. Étericky extrakt se po vysušení síranem sodným zahustí, přičemž se ve formě oleje získá ester.
Příklad 10a)
Alternativa ke zmýdelnění etylesteru z příkladu 10 na titulní sloučeninu 10
Ke 180 mg (0,38 mmol) etylesteru ve 2 ml etanolu se přidá
0,5 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 20 až hodin při teplotě 25 ’C. Reakční směs se zahusti a zbytek se čistí na SiO2 za použiti směsi metylenchloridu a metanolu v poměru 8:2 jako elučního činidla, přičemž se získá kyselina ve formě amorfního prášku.
-14CZ 280248 Ββ
Příklad 12
1-((3-karboxy-2-fenylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)metyl]-2-butyl-4-chlor-5-formylimidazol
a) 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazol
Ke 20 g (0,106 mol) 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazolu ve 350 ml ledové kyseliny octové se při teplotě 10 až 15 ’C pomalu přidá 305 ml 1M roztoku (NH4)2Ce(NO3)6 ve vodě. Po 2,5 hodině při teplotě místnosti se hodnota pH upraví přidáním 2N roztoku hydroxidu draselného na 4 (během přidávání báze se teplota udržuje na 20 ’C). Potom se směs 4x extrahuje vždy 500 ml metylenchloridu a spojené organické extrakty se 3x promyjí vždy 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se 18 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě bezbarvé pevné látky. Teplota tání 90 ’C.
b) 1—[3-etoxykarbonyl-2-fenylimidazolf1,2-a]pyridin-6-yl)-metyl]-2-butyl-4-chlor-5-formylimidazol
0,2 g (1,07 mmol) 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu, 0,38 g (1,07 mmol) 6-brommetyl-3-etoxykarbonyl-2-fenylimidazol[1,2-a]pyridinu, 0,15 g uhličitanu draselného (1,07 mmol) a 0,5 g práškového molekulového síta se míchá 5 hodin při teplotě 60 OC v 5 ml dimetylformamidu. Nyní se přidá 100 ml etylacetátu a směs se 3x promyje vodou. Po vysušení síranem sodným se směs zahustí a zbytek se chromatografuje na SiO2 za použití směsi etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1 jako elučního činidla.
MS (DCI): 465 (M+H+)
Rf [SiO2; rozpouštědlový systém: směs etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1] = 0,18.
c) Výroba brommetylderivátu z produktu z odstavce b) a zmýdelnění titulní sloučeniny z odstavce b) se provádí analogicky jako v přikladu 1 nebo příkladu 10a.
Sloučenina podle příkladu 13 se připravuje analogicky, jako je popsáno v příkladu 12. Tyto sloučeniny mají následující obecný vzorec:
-15CZ 280248 B6
MS (DCI; k-(O)n-L·M+H) q přiklad 12 437
příklad 13 438
příklad 14 437 příklad 15 437
příklad 16 411 příklad 17 377
-16CZ 280248 B6
MS (DCI; A-(O) -LM+H) q příklad 18 405
příklad 19 449 příklad 20 455
příklad 21 455
F k příkladu 15: Výroba heterocyklického základního skeletu
2-etoxykarbonyl-3-fenyl-6-metylimidazo[3,2-a]pyridin
a) Etylester pyrohroznové kyseliny
K 10 g (0,061 mol) fenylpyrohroznové kyseliny, 8,6 g (0,073 mol) diizopropyletylaminu ve 200 ml dichlormetanu se přidá
13,9 g (0,073 mol) trietyloxoniumtetrafluoroborátu. Po 4 hodinách při teplotě místnosti se organická fáze dvakrát promyje 10% roztokem kyseliny citrónové a dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se reakční směs zahusti. Po chromatografování na SÍO2 za použití směsi etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:5 jako elučního činidla se získá 7 g oleje.
Rf (rozpouštédlový systém: směs etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:5): 0,3
-17CZ 280248 B6
b) Etylester 2-brompyrohroznové kyseliny
K 7 g (0,036 mol) etylesteru pyrohroznové kyseliny z odstavce a) v 50 ml tetrachlormetanu se při teplotě 5 ’C přidá 2,6 ml bromu. Potom se reakční směs zahřívá 1 hodinu k varu, zahustí se a zbytek se vyjme 100 ml etylacetátu. Etylacetátová fáze se dvakrát promyje 10% roztokem siřičitanu sodného a jedenkrát vodou a potom se vysuší síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 9 g sloučeniny ve formě oleje.
MS (DCI) = 271 (M+H).
c) 2-etoxykarbonyl-3-fenyl-6-metylimidazo[3,2-a]pyridin g etylesteru 2-brompyrohroznové kyseliny z odstavce b) a 1,2 g 2-amino-5-metylpyridinu v 50 ml etanolu se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po oddestilování alkoholu se zbytek vyjme 100 ml etylacetátu. Organická fáze se lx promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a potom se vysuší síranem hořečnatým. Po zahuštění filtrátu se zbytek chromatografuje na SÍO2 za použití směsi etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1 jako elučního činidla.
Výtěžek: 1,7 g (rozpouštědlový systém: smés etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1) = 0,2
MS (DCI) = 281
Příklad 22
1-[2-(tetrazol-5-yl)-3-chlorbenzo[b]thiofen-6-yl)metyl]-2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazol
a) 3-chlor-6-metylbenzo(b]thiofen-2-karboxamid
Ke 30 g (12,3 mmol) chloridu 3-chlor-6-metylbenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny (J. Org. Chem. 41, 3399, (1976) v dimetoxyetanu se při teplotě 0 ’C přikape 100 ml 4N roztoku amoniaku v dimetylformamidu. Po 30 minutách se smés zahustí a zbytek se nechá vykrystalovat z etanolu, přičemž se získá 14,5 g sloučeniny, uvedené v názvu.
Teplota táni: 193 ’C.
Rf (rozpouštědlový systém: smés etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1) = 0,3.
MS (DCI) =226 (M+H).
b) 3-chlor-2-kyan-6-metylbenzo[b]thiofen
Ke 3 g (13,3 mmol) titulní sloučeniny z příkladu a) ve 40 ml pyridinu se při teplotě 0 QC přidá 6,2 g (53,2 mmol) thionylchloridu. Po 2 hodinách se smés vylije do ledem ochlazeného 4N rozto-18CZ 280248 B6 ku kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje vždy 50 ml etylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Chromatografií na SiO2 za použití etylacetátu a n-hexanu v poměru 1:2 jako elučního činidla se získá 1,5 g sloučeniny, uvedené v názvu.
Rf (rozpouštédlový systém: směs etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1) = 0,75.
MS (DCI) = 208 (M+H).
c) l-( (2-tetrazol-5-yl)-3-chlorbenzo[b]thiofen-6-yl)metyl]-2-n-buty1-4-chlor-5-hydroxymetylimidazol
0,4 g (1,0 mmol) l-[(2-kyan-3-chlorbenzo[b]thiofen-6-yl)metyl]-2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymetylimidazolu [(připraveného ze sloučeniny z příkladu 22b) analogickým postupem, jako je popsán v příkladu lb), c)] a 0,42 g (2,0 mmol) trimetylcínazidu se zahřívá v 50 ml toluenu po dobu 24 hodin k varu. Potom se reakční směs zahusti a zbytek se vyjme 20 ml etylacetátu a k tomuto roztoku se při teplotě místnosti přidá 0,6 ml HBF4 a 15 ml nasyceného roztoku fluoridu draselného. Po 12 hodinách se znovu přidá 20 ml etylacetátu a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Chromatografováním na SiO2 za použití směsi dichlormetanu a metanolu v poměru 5:1 se získá sloučenina uvedená v názvu.
Rf (rozpouštédlový systém: směs metylenchloridu a metanolu v poměru 5:1) - 0,4.
MS (FAB) = 437 (M+H).
Přiklad 23
1-[(2-fenyl-3-karboxyimidazol[1,2-a]pyrimidin-7-yl)metyl]-2-n-buty1-4-metylthioimidazol-5-karboxylová kyselina
a) Etylester 2-amino-2-kyanoctové kyseliny
Ke 35 g 2-oximu etylesteru 1-kyanglyoxylové kyseliny ve 350 ml vody a 280 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličítanu sodného se při teplotě místnosti po částech během 15 minut přidá 119 g dithioničitanu sodného. Potom se reakční směs zahřívá 1 hodinu na teplotu 35 C; směs se pak nasytí chloridem sodným a 5x se extrahuje dichlormetanem. Po vysušení chloridem vápenatým se organická fáze zahusti. Získá se 11,8 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje.
Rf (rozpouštédlový systém: směs metylenchloridu a metanolu v poměru 9:1) = 0,6.
b) Etylester 2-kyan-2-n-butylkarbonylaminooctové kyseliny
K 3,6 g (28,09 mmol) sloučeniny z příkladu 23a) v 50 ml absolutního metylenchloridu a 2,3 ml (28,09 mmol) pyridinu se při
-19CZ 280248 B6 teplotě -5 ’C až 0 °C přikape 3,39 ml (28,09 mmol) valeroylchloridu v 5 ml metylenchloridu. Potom se při teplotě místnosti reakční směs míchá 1 hodinu. Organická fáze se potom 3x promyje vodou, jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se chloridem vápenatým a zahustí se. Krystalizaci z diizopropyléteru se získá 1,7 g sloučeniny, uvedené v názvu.
Rf (rozpouštédlový systém: směs methylenchloridu a metanolu v poměru 9:1) = 0,35
Teplota tání: 87 °C.
c) Etylester 3-amino-2-n-butylkarbonylaminometylthioakrylové kyseliny
K 2,9 g (13,67 mmol) sloučeniny z příkladu 23b) a 0,19 ml (1,36 mmol) trietylaminu v 60 ml absolutního etanolu se při teplotě místnosti přidají 2 ml (27,26 mmol) zkondenzovaného metylmerkaptanu. Po 3 dnech se znovu přidá 0,5 ml metylmerkaptanu. Po dalších 24 hodinách při teplotě místnosti se znovu přidá 0,5 ml metylmerkaptanu a 0,19 ml trietylaminu a směs se míchá dále 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo odstraní a zbytek se nechá vykrystalovat z·diizopropyléteru, přičemž se získá 2,4 g sloučeniny, uvedené v názvu.
Rf (rozpouštédlový systém: směs metylenchloridu a etylacetátu v poměru 4:1) = 0,3.
Teplota tání: 120 ’C.
d) Etylester 2-n-butyl-4-metylthioimidazol-5-karboxylové kyseliny
K 4,17 g (20,0 mmol) chloridu fosforečného ve 20 ml metylenchloridu se při teplotě -78 ’C přikape 2,44 g (20,0 mmol)
4-dimetylaminopyridinu ve 12 ml metylenchloridu. Po 5 minutách se ke směsi přikape 2,42 g (10,0 mmol) sloučeniny z příkladu 23c) ve 25 ml metylenchloridu. Nyní se nechá teplota reakční směsi vystoupit na teplotu místnosti a směs se zředí 30 ml metylenchloridu. Po 2 hodinách se za chlazení ledem přidá 300 ml 1N roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Nyní se fáze oddělí, vodná fáze se třikrát extrahuje etylacetátem a spojené organické fáze se vysuší chloridem vápenatým. Chromátografovánim na SiO2 za použiti směsi metylenchloridu a etylacetátu v poměru 9:1 se získá 1,4 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje.
Rf (rozpouštédlový systém: směs methylenchloridu a etylacetátu v poměru 9:1) = 0,6
MS (DCI) = 243 (M+ + H).
Ostatní reakční stupně k získání titulní sloučeniny 23 se provádějí analogicky jako v příkladu 12b) a 10a).
Rf (rozpouštédlový systém: směs etylacetátu a metanolu v poměru
5:1) = 0,2.
-20CZ 280248 B6
MS (FAB) = 466 (M+H).
Příklad 24 l-[ (2-fenyl-3-karboxyimidazo(1,2-a)]pyrimidin-7-yl)metyl]-2-n-butyl-4-metylsulfoxylimidazol-5-karboxylová kyselina
a) Etylester l-[(2-fenyl-3-karboxyetylimidazo(l,2-a)]pyrimidin-7-yl)metyl]-2-n-butyl-4-metylsulfoxylimidazol-5-karboxylové kyseliny
K 80 mg (0,15 mmol) etylesteru l-[(2-fenyl-3-karboxyetylimidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl)metyl]-2-n-butyl-4-metylthioimidazol-5-karboxylové kyseliny v 5 ml dichlormetanu se přidá 52 mg (0,15 mmol) 50% metachlorperbenzoové kyseliny při teplotě místnosti. Po 1 hodině se směs lx promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a lx se promyje vodou. Organická fáze se zahustí. Zbytek skýtá po chromatografováni na SiO2 za použiti směsi etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1 jako elučního činidla sloučeninu uvedenou v názvu.
Rf (rozpouštědlový systém: směs etylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1) = 0,15
MS (FAB) = 538 (M+H)45.
b) Titulní sloučenina z příkladu 24 se získá analogicky, jako je popsáno v příkladu 10a).
Rf (rozpouštědlový systém: směs metylenchloridu a metanolu v poměru 5:1) = 0,2
MS (FAB) = 482 (M+H).
Příklad 25 l-[(2-fenyl-3-karboxyimidazo(1,2-a)pyrimidin-7-yl)metyl]-2-n-butyl-4-metylsulfonylimidazol-5-karboxylová kyselina
a) Ke 120 mg (0,23 mmol) etylesteru l-[(2-fenyl-3-karboxyetylimidazo(1,2-a)pyrimidin-7-yl)metyl]-2-n-buty1-4-metylthioimidazol-5-karboxylové kyseliny v 10 ml dichlormetanu se přidá při teplotě místnosti 158 mg (0,46 mmol) 50% metachlorperbenzoové kyseliny. Další průběh reakce a zpracování je stejný, jako je popsáno v přikladu 24a).
Rf (rozpouštědlový systém: etylacetát): 0,6
MS (FAB) = 554 (Μ + H).
b) Zmýdelnění za vzniku titulní sloučeniny se provádí analogicky, jako v příkladu 10a).
Rf (rozpouštědlový systém: směs metylenchloridu a metanolu v poměru 5:1) = 0,2
-21CZ 280248 B6
MS (FAB) = 498 (M+H)
Sloučeniny z příkladů 26 a 27 se připravují analogickým způsobem, jako je popsán v příkladech 24 a 25.
Sloučeniny z příkladů 28 až 33 se připravuji analogicky, jako je popsáno v příkladu 22.
Výroba 2-fenyl-3-amido-7-metylimidazo(1,2-a)pyrimidinu (pro příklad 28):
500 mg (1,78 mmol) 2-fenyl-3-etoxykarbonyl-7-metylimidazo(1,2-a)pyridinu, 213 μΐ (5,35 mmol) formamidu a 120 mg terc.butoxidu draselného se zahřívá v 10 ml dimetylformamidu 1 hodinu na 100 ’C. Nyní se směs vylije do vody, hodnota pH se upraví přidáním hydrogenuhličitanu sodného na 8 až 9 a produkt se odfiltruje.
Rf (etylacetát) = 0,3.
MS (DCI) = 252 (M+H).
MS (FAB; M+H)
A-(O)q-L
příklad 22 437 Cl ch2-oh
příklad 23 466 -s-ch3 co2h
příklad 24 482 -soch3 co2h
přiklad 25 498 -so2ch3 co2h
příklad 26 455 -soch3 co2h
přiklad 27 471 -so2ch3 co2h
co2h
-22CZ 280248 B6
MS (FAB; M+H)
A-(O)q-L
příklad 28 517 -s-ch3 CO2Et
příklad 29 488 —s—ch3 co2h
příklad 30 497 —s—ch3 CO2Et
příklad 31 463 -sch3 co2h
příklad 32 523 -so2ch3 CO2Et
příklad 33 495 -so2ch3 co2h
Cl
rV
-H2C N-Ň
Η
Příklad 34
l-[(2-(4-metoxykarbonyl)benzoxazolyl)metyl]-2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazol
a) Metylester 2-brommetylbenzoazol-4-karboxylové kyseliny
453 mg (2,37 mmol) metylesteru 2-metylbenzoxazol-4-karboxylové kyseliny [připraveného podle H. Heterocyclic Chem., 27, 335 (1990)] se rozpustí ve 40 ml chlorbenzenu, k získanému roztoku se přidá 421 mg (2,37 mmol) NBS a 20 mg benzoylperoxidu a získaná směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahusti, zbytek se vyjme etylacetátem, etylacetátový roztok se extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% roztokem siřičitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Zahuštěním a chromatografováním na SiO2 za použiti směsi n-heptanu a etylacetátu v poměru 2:1 se získá 128 mg sloučeniny, uvedené v názvu.
Teplota táni: 110 až 113 °C
MS (Cl) = 271 (M+H).
-23CZ 280248 B6
b) l-[(2-(4-metoxykarbonyl)benzoxazolyl)metyl-2-n-butyl-4-chlorformylimidazol
K suspenzi 176 mg (0,944 mmol) 2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu a 130 mg (0,944 mmol) uhličitanu draselného ve 2 ml absolutního dimetylformamidu se přikape roztok 255 mg (0,944 mmol) sloučeniny z odstavce a) v 1 ml absolutního dimetylformamidu a získaná suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí, zbytek se vyjme etylacetátem, etylacetátový roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahusti se. Chromatografováním na SiO2 za použití směsi metylénchloridu a etylacetátu v poměru 9:1 jako elučního činidla se získá 103 mg žádané sloučeniny.
MS (Cl) = 376 (M+H).
Příklad 35
1- ((2-(5-metoxykarbonyl)benzoxazolyl)metyl]-2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazol
a) Metylester 2-brommetylbenzoxazol-5-karboxylové kyseliny
Sloučenina, uvedená v názvu, se připravuje z metylesteru
2- metylbenzoxazol-5-karboxylové kyseliny postupem, popsaným v příkladu 14a).
MS (Cl) = 271 (M+H).
b) l-[(2-(5-metoxykarbonyl)benzoxazolyl)metyl] -2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazol
Tato sloučenina se připravuje ze sloučeniny, uvedené v odstavci a), a 2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu postupem, popsaným v příkladu 34b).
MS (Cl) = 376 (M+H).

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované azoly obecného vzorce I
    L-(O)q-A ve kterém
    Z značí dusíkový atom, o
    X a Y jsou stejné nebo různé a značí skupinu CR ,
    R1 značí alkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
    R2 značí nezávisle na sobě chlor, brom, skupinu -S(O)rR6, -CO-R8 nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou hydroxylem,
    R3 značí nezávisle vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    R5 značí nezávisle vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
    R6 značí nezávisle vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát stejně nebo různé substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou,
    O nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou -C02R a trifluormetylovou skupinou,
    R7 značí nezávisle vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylově části a 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části,
    R8 značí nezávisle vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinu -OR5 nebo morfolinovou skupinu,
    A značí zbytek kondenzovaného heterocyklu, vybraného ze skupiny, zahrnující benzothiofen, benzofuran, indol, izoindol, indazol, benzimidazol, chinolin, izochinolin, fta-25CZ 280248 B6 lazin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, benzothiazol, benzothiazol-1,1-dioxid, kumarin, chroman, benzoxazol, benzizothiazol, benzodiazin, benzotriazol, benzotriazin, benzoxazin, imidazopyridin, imidazopyrimidin, imidazopyrazin, imidazopyridazin, pyrazolopyridin, thienopyridin a pyrrolopyrimidin, který je nesubstituovaný nebo substituovaný až třemi stejnými nebo různými radikály R14 nebo -(ch2)n-1'(CHR6-CH2)ο-χ-R15,
    R14 značí nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitrozoskupinu, nitroskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu, skupinu -CH2OR7, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu, skupinu -NH-CO-R7 nebo tetrazolylovou skupinu,
    R15 značí nezávisle arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, atom chloru nebo bromu, skupinu
    O
    -CO2R nebo arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, která je jednou nebo dvakrát substituovaná radikály ze skupiny, zahrnující halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, 7 skupinu -NR R a hydroxyskupinu,
    L značí alkandiylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
    n značí číslo 1 nebo 2, o značí číslo 1 nebo 2, q značí číslo 0 nebo 1 a r značí číslo 0 , 1 nebo 2,
    a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Substituované azoly podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    A značí radikál, vybraný ze skupiny, zahrnující radikály benzoxazolu, benzothiofenu, imidazopyridinu, imidazopyrimidinu, benzofuranu a indolu, který je nesubstituovaný nebo substituovaný až třemi stejnými nebo různými radikály R14 nebo -(CH2)n_1-(CHR6-CH2)o_1-R15, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  3. 3. Substituované azoly podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém
    R^ značí nezávisle atom chloru nebo bromu, skupinu -S(O)nR nebo skupinu -COR8,
    -26CZ 280248 B6
    R14 značí tetrazolylovou skupinu,
    R15 značí skupinu -CO2R3, q značí nulu a
    L značí skupinu CH2, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  4. 4. Substituované azoly podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R2 značí nezávisle atom chloru nebo bromu, skupinu -S(O)nR6 nebo skupinu -COR8,
    R14 značí tetrazolylovou skupinu,
    R15 značí skupinu -CO2R3, q značí nulu a
    L značí skupinu CH2, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  5. 5. Způsob výroby substituovaných azolú obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II
    H ve kterém mají R1, X, Y a Z výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce III
    U - L - (0)q - A (III) , ve kterém mají L, A a q výše uvedený význam a
    U značí odštěpitelnou nukleofugni skupinu, jako je halogen, o-toluensulfonát, mesylát nebo triflát, případné dočasně zavedené chránící skupiny se odštěpí a získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou na svoje fyziologicky přijatelné soli.
  6. 6. Substituované azoly obecného vzorce II'
    -27CZ 280248 B6 (II’ ) ve kterém
    R1 značí alkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
    6>
    R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    8 *c
    R značí vodíkový atom nebo skupinu -OR3,
    5 **
    R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy a r značí číslo 0, 1 nebo 2, jako meziprodukty pro výrobu substituovaných azolů obecného vzorce I.
  7. 7. Substituované azoly podle nároku 6, obecného vzorce II', ve kterém
    R1 značí n-butylovou skupinu,
    R° značí metylovou skupinu,
    R8 značí skupinu -OR5 a ς
    R značí etylovou skupinu, jako meziprodukty pro výrobu substituovaných azolů obecného vzorce I.
  8. 8. Substituované azoly podle jednoho z nároků 1 až 4 pro použití jako léčiva.
  9. 9. Substituované azoly podle jednoho z nároků 1 až 4 pro použití jako léčiva k léčení vysokého krevního tlaku.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, účinný proti vysokému krevnímu tlaku, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden substituovaný azol obecného vzorce I podle nároku 1.
CS91906A 1990-04-04 1991-04-02 Substituované azoly, způsob jejich výroby, přípravky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití CZ280248B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4010797A DE4010797A1 (de) 1990-04-04 1990-04-04 Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS9100906A2 CS9100906A2 (en) 1991-11-12
CZ280248B6 true CZ280248B6 (cs) 1995-12-13

Family

ID=6403704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS91906A CZ280248B6 (cs) 1990-04-04 1991-04-02 Substituované azoly, způsob jejich výroby, přípravky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5350751A (cs)
EP (1) EP0450566B1 (cs)
JP (1) JP3212036B2 (cs)
KR (1) KR910018376A (cs)
CN (2) CN1031940C (cs)
AT (1) ATE124696T1 (cs)
AU (2) AU644857B2 (cs)
CA (1) CA2039622A1 (cs)
CZ (1) CZ280248B6 (cs)
DE (2) DE4010797A1 (cs)
DK (1) DK0450566T3 (cs)
ES (1) ES2076395T3 (cs)
FI (1) FI911584A (cs)
HU (2) HU213096B (cs)
IE (1) IE67790B1 (cs)
IL (1) IL97760A (cs)
MA (1) MA22112A1 (cs)
MX (1) MX25204A (cs)
MY (1) MY109937A (cs)
NO (1) NO177266C (cs)
NZ (2) NZ260561A (cs)
PT (1) PT97254B (cs)
RU (2) RU2060255C1 (cs)
SK (1) SK278797B6 (cs)
ZA (1) ZA912458B (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE4023215A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
US5374615A (en) * 1990-10-31 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives
PH31175A (en) * 1990-10-31 1998-03-20 Squibb & Sons Inc Indole and benzimi-dazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives.
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
TW197428B (cs) 1991-01-04 1993-01-01 Hoechst Ag
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
GB9108811D0 (en) * 1991-04-24 1991-06-12 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted indole
TW215434B (cs) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
US5364869A (en) * 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
RU2103262C1 (ru) * 1992-07-16 1998-01-27 Лонца АГ Гампель/Валлис Способ получения 2-замещенных 5-хлоримидазол-4-карбальдегидов
US5442075A (en) * 1993-03-12 1995-08-15 Lonza Ltd. Process for the production of 2-substituted 5-chlorimidazole-4-carbaldehydes
EP0614889A1 (de) * 1993-03-12 1994-09-14 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls 2-substituierten 5-Chlorimidazol-4-carbaldehyden
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
GB9725953D0 (en) * 1997-12-08 1998-02-04 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
DE19802969A1 (de) 1998-01-27 1999-07-29 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verfahren zur Herstellung von S-Alkyl(Aryl)-substituierten Imidazol-Derivaten
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
AU2002364381A1 (en) * 2001-11-23 2003-06-10 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
US20050065099A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Gail Walkinshaw Treatment of mitochondrial diseases
WO2007107470A2 (en) 2006-03-22 2007-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazoles as 11-beta-hsd-1
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20130005721A1 (en) * 2009-09-23 2013-01-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Indolizine inhibitors of 5-lipoxygenase
WO2011038097A2 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 Amira Pharmaceuticals, Inc. Indolizine inhibitors of 5-lipoxygenase
CN106866667B (zh) 2009-11-05 2019-11-15 圣母大学 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
KR20180053386A (ko) 2015-09-17 2018-05-21 마빈 제이. 밀러 마이코박테리아 감염에 대해 유용한 벤질 아민-함유 헤테로사이클릭 화합물 및 조성물
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT44957B (de) * 1907-12-24 1910-11-10 Charles Henri Perrin Apparat zum Filtrieren von Flüssigkeiten.
AT53390B (de) * 1908-10-15 1912-05-10 Elek Sche Ind Ges Kühleinrichtung für gekapselte elektrische Maschinen.
CH443777A (de) * 1965-08-06 1968-02-15 Agripat Sa Verfahren zum Schützen textiler Keratinfasern vor Insektenfrass und Mittel zur Durchführung dieses Verfahrens
US4182769A (en) * 1977-02-09 1980-01-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698356A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4690939A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4695577A (en) * 1979-08-14 1987-09-22 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690940A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690938A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698355A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
AU538665B2 (en) * 1979-10-30 1984-08-23 Juridical Foundation, Japanese Foundation For Cancer Research Human interferon dna
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
ZA81219B (en) * 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PT70158A1 (en) * 1980-03-03 1982-03-01 Univ Miami Process for preparing anti-hypertensive agents
US4833152A (en) * 1980-03-05 1989-05-23 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4734420A (en) * 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690936A (en) * 1980-03-05 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
DE3161915D1 (en) * 1980-03-05 1984-02-23 Univ Miami Angiotensin converting enzyme inhibitors
US4352808A (en) * 1980-12-12 1982-10-05 Schering Corporation 3-Aralkyloxy-2,3-dihydro-2-(imidazolylmethyl)benzo(b)thiophenes and related derivatives, their use as antimicrobials and pharmaceutical formulations useful therefore
US4507294A (en) * 1982-03-08 1985-03-26 Schering Corp. Imidazo[1,2-a]pyrazines
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4436746A (en) * 1982-09-30 1984-03-13 Ciba-Geigy Corporation Thromboxane synthetase inhibitory N-substituted-2-(1-imidazolyl)indoles
US4539410A (en) * 1982-09-30 1985-09-03 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-(1-imidazolyl)indoles
US4695578A (en) * 1984-01-25 1987-09-22 Glaxo Group Limited 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances
US4695579A (en) * 1984-12-21 1987-09-22 Schering Corporation Antifungal 2-azolylmethyl-3-difluorobenzyloxy-2,3-dihydrofluoro-benzo(B) thiophens
GB8518742D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Process
GB8518741D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Process
US4731364A (en) * 1985-08-12 1988-03-15 Schering Corporation Dihydrobenzo(B)thiophenes and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
AU7928787A (en) * 1986-10-07 1988-04-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
NZ221996A (en) * 1986-10-07 1989-08-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazo-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
GB8630759D0 (en) * 1986-12-23 1987-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv Carboxylic acid derivatives
US4943574A (en) * 1987-06-01 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-azol-1-ylmethyl) substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ224714A (en) * 1987-06-01 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4957931A (en) * 1987-07-08 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives
US4859691A (en) * 1987-07-08 1989-08-22 Ciba-Geigy Corporation Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
JP2614756B2 (ja) * 1988-08-10 1997-05-28 日本ケミファ株式会社 イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
US4977174A (en) * 1989-06-12 1990-12-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
EP0409332A3 (en) * 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
US5183810A (en) * 1990-02-13 1993-02-02 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE4023215A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
TW215434B (cs) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag

Also Published As

Publication number Publication date
IE67790B1 (en) 1996-04-17
CA2039622A1 (en) 1991-10-05
AU658781B2 (en) 1995-04-27
EP0450566B1 (de) 1995-07-05
IL97760A0 (en) 1992-06-21
FI911584A0 (fi) 1991-04-02
HU911091D0 (en) 1991-10-28
PT97254A (pt) 1992-01-31
RU2060255C1 (ru) 1996-05-20
HU211464A9 (en) 1995-11-28
NO177266C (no) 1995-08-16
HUT60734A (en) 1992-10-28
CS9100906A2 (en) 1991-11-12
PT97254B (pt) 1998-07-31
ZA912458B (en) 1991-12-24
ATE124696T1 (de) 1995-07-15
NO177266B (no) 1995-05-08
RU95108590A (ru) 1997-03-20
NO911302L (no) 1991-10-07
AU5256093A (en) 1994-02-24
CN1031940C (zh) 1996-06-05
MY109937A (en) 1997-10-31
US5350751A (en) 1994-09-27
NZ237644A (en) 1994-12-22
CN1105993A (zh) 1995-08-02
CN1036263C (zh) 1997-10-29
CN1055361A (zh) 1991-10-16
DK0450566T3 (da) 1995-10-30
NO911302D0 (no) 1991-04-03
JP3212036B2 (ja) 2001-09-25
AU7401391A (en) 1991-10-10
MX25204A (es) 1993-08-01
KR910018376A (ko) 1991-11-30
DE4010797A1 (de) 1991-10-10
FI911584A (fi) 1991-10-05
DE59105897D1 (de) 1995-08-10
ES2076395T3 (es) 1995-11-01
EP0450566A1 (de) 1991-10-09
RU2092482C1 (ru) 1997-10-10
JPH04234876A (ja) 1992-08-24
AU644857B2 (en) 1993-12-23
IE911098A1 (en) 1991-10-09
US5440046A (en) 1995-08-08
IL97760A (en) 1997-06-10
MA22112A1 (fr) 1991-12-31
NZ260561A (en) 1995-01-27
SK278797B6 (sk) 1998-03-04
HU213096B (en) 1997-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280248B6 (cs) Substituované azoly, způsob jejich výroby, přípravky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití
US5225414A (en) Substituted azoles, a process for their preparation, and their use
JP3225086B2 (ja) 複素環で置換されたフエニル酢酸誘導体
FI114983B (fi) Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi
US5322950A (en) Imidazole with angiotensin II antagonist properties
SK338092A3 (en) Substituted biphenylpyridones, method for their producing, pharmaceutical composition containing the same and their use
WO1993013077A1 (en) Angiotensin ii receptor antagonists
JPH04283569A (ja) 置換されたアゾール、該化合物の製法、該化合物を含有する組成物および該化合物の使用
SK297692A3 (en) Imidazolylpropene acid substituted derivatives
US5407942A (en) Biphenylmethyl-substituted pyridones
CZ297792A3 (en) Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid
US5389661A (en) Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
SK34993A3 (en) Propenoyl-imidazole derivatives
US5627285A (en) Sulphonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives
US5530016A (en) Substituted 2,4-imidazolidinediones
HUT64037A (en) Process for producing cycloalkyl- or heterocyclic group-substituted imidazolyolpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20000402