RU2060255C1 - Способ получения производных имидазола или их физиологически переносимых солей - Google Patents
Способ получения производных имидазола или их физиологически переносимых солей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2060255C1 RU2060255C1 SU914894882A SU4894882A RU2060255C1 RU 2060255 C1 RU2060255 C1 RU 2060255C1 SU 914894882 A SU914894882 A SU 914894882A SU 4894882 A SU4894882 A SU 4894882A RU 2060255 C1 RU2060255 C1 RU 2060255C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- compound
- methyl
- general formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 0 CC1C(*I)=CCC(*)C1* Chemical compound CC1C(*I)=CCC(*)C1* 0.000 description 6
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Coloring (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в химико-фармацевтической промышленнности в качестве антогонистов ангиотензина 2. Сущность: способ получения производных имидазола ф-лы 1 или их физиологически переносимых солей. Реагент 1: соединения ф-лы 2 с определенными значениями радикалов. Реагент 2: соединения ф-лы 3. Структура соединений ф-лы 1, 2, 3:
и CH2A′ III 3 табл.
и CH2A′ III 3 табл.
Description
Изобретение относится к области органической химии и касается способа получения новых производных имидазола.
Из Европейских заявок ЕР-А-324377, ЕР-А253310, ЕР-А-28834 и ЕР-А-323841 известны производные имидазола, пиррола, пиразола или триазола и их применение в качестве антагонистов рецепторов ангиотензина-11.
Согласно данному изобретению получают новые производные имидазола, которые являются неожиданно высокоэффективными антагонистами рецепторов ангиотензина-11 как in vitro, так и in vivo.
Согласно изобретению предлагается способ получения производных имидазола общей формулы I
где R1 алкил (С3-С7);
R2 группа формила, карбоксила, (С1-С4)-алкоксикарбонила или гидроксиметила;
R2' хлор или группа S(O)r R3;
R3 алкил (С1-С6);
А гетероциклический остаток из группы: имидазо-(1,2а)-пиридил, имидазо-(1,2-а)-пиримидил, бензоксазолил, бензо(в)-тиофе- нил, причем этот остаток может быть замещен одним или двумя одинаковыми или различными остатками, выбранными из группы: хлор, тетразолил, карбоксил, карбокси-(С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алкоксикарбонил и фенил, возможно замещенный на фтор;
r 0,1 или 2; или их физиологически переносимых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
R
где R1 и R2 имеют указанные выше значения,
R2' хлор или группа S-R3, где R3 имеет вышеуказанное значение, причем когда заместитель R2 содержит карбоксильную группу, то она может быть защищена, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
UCH2A1 где А1 означает вышеуказанный гетероциклический остаток, замещенный одним или двумя одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда, содержащего хлор, циано, карбоксил, карбокси (С1-С4) алкил, (С1-С4) алкоксикарбонил и фенил, возможно замещенный фтором, причем, когда заместитель А1 содержит карбоксильную группу, то она может быть защищена, U отщепляемая группа с получением соединений общей формулы Ia
R
где R1, R2 и А1 имеют вышеуказанные значения,
R2 хлор или группа S-R3, где R3 имеет вышеуказанное значение, причем когда R2 содержит карбоксильную группу, то она может быть защищена, и в случае получения соединений общей формулы I, в которой R2' означает группу S(O)r R3, где R3 имеет вышеуказанное значение;
r равно 1 или 2, соединение формулы Iа, где R2' означает группу S-R3, где R3 имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с окислителем, или в случае получения соединений общей формулы I, в которой заместитель А содержит тетразольный остаток, соединение формулы Iа, где заместитель А2 содержит цианогруппу, подвергают взаимодействию с циклизующим агентом с последующим удалением при необходимости карбоксизащитной группы и выделением целевого соединения в свободном виде или в виде физиологически переносимой соли.
R2 группа формила, карбоксила, (С1-С4)-алкоксикарбонила или гидроксиметила;
R2' хлор или группа S(O)r R3;
R3 алкил (С1-С6);
А гетероциклический остаток из группы: имидазо-(1,2а)-пиридил, имидазо-(1,2-а)-пиримидил, бензоксазолил, бензо(в)-тиофе- нил, причем этот остаток может быть замещен одним или двумя одинаковыми или различными остатками, выбранными из группы: хлор, тетразолил, карбоксил, карбокси-(С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алкоксикарбонил и фенил, возможно замещенный на фтор;
r 0,1 или 2; или их физиологически переносимых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
R
R2' хлор или группа S-R3, где R3 имеет вышеуказанное значение, причем когда заместитель R2 содержит карбоксильную группу, то она может быть защищена, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
UCH2A1 где А1 означает вышеуказанный гетероциклический остаток, замещенный одним или двумя одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда, содержащего хлор, циано, карбоксил, карбокси (С1-С4) алкил, (С1-С4) алкоксикарбонил и фенил, возможно замещенный фтором, причем, когда заместитель А1 содержит карбоксильную группу, то она может быть защищена, U отщепляемая группа с получением соединений общей формулы Ia
R
R2 хлор или группа S-R3, где R3 имеет вышеуказанное значение, причем когда R2 содержит карбоксильную группу, то она может быть защищена, и в случае получения соединений общей формулы I, в которой R2' означает группу S(O)r R3, где R3 имеет вышеуказанное значение;
r равно 1 или 2, соединение формулы Iа, где R2' означает группу S-R3, где R3 имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с окислителем, или в случае получения соединений общей формулы I, в которой заместитель А содержит тетразольный остаток, соединение формулы Iа, где заместитель А2 содержит цианогруппу, подвергают взаимодействию с циклизующим агентом с последующим удалением при необходимости карбоксизащитной группы и выделением целевого соединения в свободном виде или в виде физиологически переносимой соли.
Под физиологически переносимыми солями соединений формулы I понимают их органические и неорганические соли, которые описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, изд. 17, с. 1418 (1985). Исходя из физической и химической стабильности и растворимости предпочтительны для кислых групп соли натрия, калия, кальция и аммония; для щелочных групп являются предпочтительными соли соляной кислоты, серной кислоты, фосфоновой кислоты, карбоновой кислоты или сульфоновых кислот таких, как уксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, р-толуолсульфоновая кислота.
Реакции проводятся при температурах от ниже комнатной до температуры кипения реакционной смеси, преимущественно между +20оС и температурой кипения реакционной смеси в течение приблизительно 1-10 ч.
Соответствующие изобретению соединения формулы I антагонистически влияют на ангиотензин-11 рецепторы, поэтому могут применяться для лечения зависимой гипертензии ангиотензина 11. Применение возможно далее при сердечной недостаточности, кардиозащите, инфаркте миокарда, гипертрофии сердца, артериосклерозе, нефропатии, почечной недостаточности, а также сосудистых заболеваниях мозга таких, как транзисторные ишемические приступы и апоплексия.
Ренин является протеолитическим ферментом из класса аспартилпротеаз, который как следствие различных стимуляторов (уменьшение объема, дефицит натрия, В-рецепторная стимуляция) выделяется юкстагломеруларными клетками почки в кровообращение. Там он отщепляет от выделившегося из печени ангиотензиногена декапептид ангиотензин 1. Последний переводится с помощью фермента превращения ангиотензина (АСЕ) в ангиотензин-II. Ангиотензин играет существенную роль при регуляции кровяного давления, так как он непосредственно повышает кровяное давление при ангиоспазме. К тому же он стимулирует выделение альдостерона из надпочечника и повышает таким образом с помощью замедления выделения натрия внеклеточный объем жидкости, что, со своей стороны, содействует повышению кровяного давления.
Действиями пострецептора являются к тому же стимуляция реакции обмена фосфоинозитола (Са2+ -высвобождение), активизация протеинокиназы С и упрощение зависимых от сАМР гормонрецепторов.
Сродство соединений формулы I к рецептору ангиотензина-11 может определяться при измерении 125j-ангиотензин-11 или 3Н-ангиотензин-11 вытеснения рецепторами в гломерулозной зоне мембран надпочечников крупного рогатого скота. К этому суспендируются препарированные мембраны в порошке при рН 7,4.
Чтобы помешать распаду радиоактивной лиганды во время инкубирования, добавляется апротинин, ингибитор пептидазы. Дополнительно применяются приблизительно 14000 срм индикатора с удельной активностью 74 ТВg (ммоль) товарный продукт) и некоторое количество рецепторного протеина, которое связывает 50% индикатора. Реакция начинается при добавлении 50 мкл мембранной суспензии к смеси из 100 мкл буфера + апротинина; 50 мкл буфера с ангиотензином-11 или рецептор ангатонистом или без них и 50 мкл индикатора. Через 60 мин инкубационного времени при 25оС отделяется связанный и свободный радиолиганд благодаря фильтрационному анализу с фильтрами Whatmann® GFIC на Skatron -клеточном накопителе. Нехарактерные связи разрушаются при обработке фильтров 0,3% полиэтиленимино рН-10 (sigma, N 3143). При измерении радиоактивности в гаммасцинтилляционном счетчике определяется сила вытеснения радиолиганды рецептором. IС50 значения, которые обозначают концентрацию ангибитора для вытеснения 50% лиганды, определяются по Сhem. и др. J.Theor.Biol. 59, 253 (1970). Они находятся для соединений формулы (I) в пределах 1·10-4 1·10-9 М. Для определения антагонистического действия соединений формулы (I) может измеряться их действие на индуцированное ангиотензином-11 повышение кровяного давления у наркотизированных крыс Sprague-Dawley.
В качестве наркотика служит Na-тиобарбитал /Trapanal® Byk Gulden (в дозировке 100 мг/кг внутрибрюшинно. Внутривенное введение осуществляется в яремную зону. Кровяное давление измеряется в А.сarotis, прежде всего предварительно обрабатываются животные тартратом пентолиния. (10 мг/г внутримышечно) таким образом, что достигается более низкий уровень кровяного давления (блокада ганглиев). АНG 11 /гипертензин®, Циба) вводится в объеме 0,1 мл (100 г внутривенно через 10-минутные промежутки. Доза составляет 0,5 мг/кг. Соединения формулы (I) растворяются в дистиллированной воде и вводятся в дозировках 0,1-1; 10 и 100 мг/кг внутривенно или интрадуоденально.
Соединения формулы (I) эффективны в пределах 0,1 100 мг/кг. Изобретение касается также получения фармацевтических составов, состоящих из соединения формулы I и других активных веществ, например диуретика, или нестероидные антивоспалительные активные вещества. Соединения формулы I могут применяться также в качестве диагностика для ренин-ангиотензин-системы.
Фармацевтические препараты содержат эффективное количество активного вещества формулы I и, возможно, другие активные вещества вместе с неорганическим или органическим применяемым в фармацевтике веществом-носителем. Применение может осуществляться через нос, внутривенно, подкожно или через рот. Дозировка активного вещества зависит от вида теплокровных, веса тела, возраста и от вида употребления.
Фармацевтические препараты данного изобретения получаются в виде раствора, смеси, гранул или драже.
Для оральной формы применения смешиваются активные соединения с обычными для этого дополнительными веществами добавками, такими как вещества-носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и с помощью обычных методов доводятся до необходимой формы введения (таблетка, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные суспензии или водные, спиртовые или масляные растворы). В качестве инертных носителей могут применяться, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза, стеарилфумарат магния или крахмал, в частности маисовый крахмал. При этом можно получать как сухие, так и влажные гранулы. В качестве масляных веществ-носителей или растворителей рассматриваются, например, растительные или животные масла такие, как подсолнечное масло или рыбий жир.
Для подкожной или внутривенной инъекции активные соединения или их физиологически переносимые соли желательно с обычными для этого веществами, такими как растворители-посредники, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, переводят в форму растворов, суспензии или эмульсии. В качестве растворителей рассматриваются, например вода, физиологические растворы повареной соли или спирты, например, этанол, пропандиол или глицерин, наряду с этим также сахарные растворы такие, как растворы глюкозы или маннита или также смесь из различных упомянутых растворителей.
1. Примеры на получение новых химических соединений.
Используемые в примерах сокращения имеют следующие значения:
DMF N, N-диметилформамид,
NBS N-бромсукцинимид,
AlBN -α,α-азобис-изобутиронитрил,
EI обработка быстрыми электронами,
DCl десорбционная химическая ионизация,
RT комнатная температура,
ЕЕ этилацетат (ЕtOAC),
DIP диизопропиловый эфир,
Н н.гептан.
DMF N, N-диметилформамид,
NBS N-бромсукцинимид,
AlBN -α,α-азобис-изобутиронитрил,
EI обработка быстрыми электронами,
DCl десорбционная химическая ионизация,
RT комнатная температура,
ЕЕ этилацетат (ЕtOAC),
DIP диизопропиловый эфир,
Н н.гептан.
П р и м е р 1. 1-[(2-карбокси-бензо[b]фуран-5-ил)метил]-2-бутил-4-хлоро-5-гидрокси- метил-имидазол
а) сложный этиловый эфир 5-метил-бензо[b]фуран-2-карбоновой кислоты.
а) сложный этиловый эфир 5-метил-бензо[b]фуран-2-карбоновой кислоты.
12 г (0,088 моль) 2-гидрокси-5-метил-бензальдегида растворяются в 150 мл абс. DMF. Добавляются 14,6 г карбоната калия (0,105 моль), затем по каплям 9,5 г (0,088 моль) этилового эфира хлоруксусной кислоты. Через 3 ч разбавляют с обратным потоком 500 мл Н2О, экстрагируют 3 раза этилацетатом, 4 раза промывают водой, сушат с сульфатом магния и сгущают. Хроматография на SiO2 с этилацетатом (циклогексаном (1: 5) дала 7,6 г масла. МS (EI) 204 (М+)Rf [SiO2; ЕtOAc)циклогексан (1:4)] 0,41.
b) сложный этиловый эфир 5-бромометил-бензо[b]фуран-2-карбоновой кислоты.
7,6 г (37 ммоль) соединения из а) кипятятся с 6,6 г N-BS и 300 мг AlBN 10 ч в 200 мл ССl4 при обратном потоке. После охлаждения смешиваются с Н2О. Фазы разделяются, органические фазы сушатся с MgSO4 и сгущаются. Хроматография на SiO2 с ЕtОАс (циклогексаном (1:4) дает 5,4 г масла. MS (EI) 282,284 (М+).
Rf [SiO2, Et OAc/циклогексан (1:4)] 0,38
с) 1-[(2-Этоксикарбонил-бензо[b] фуран-5-ил)метил]-2-бутил-4-хлоро-5-гидроксиме- тил-
1 г (5,3 ммоль) 2-бутил-4-хлоро-5-гидроксиметил-имидазола (полученного согласно ЕР-А 253 310) растворяют в 20 мл метанола и смешивают с раствором 127 мг натрия в 5 мл метанола. Через 30 мин смесь сгущают и растворяют в 40 мл ДМF. 1,5 г (5,5 ммоль) соединения из b) добавляют и перемешивают 14 ч при 25оС. После вливания в 200 мл Н2О экстрагируют EtОАс, органическую фазу промывают водой, сушат с MgSO4 и сгущают. Хроматография на SiO2 с Еt ОАс/циклогексаном (1:1) дает 0,73 г масла.
с) 1-[(2-Этоксикарбонил-бензо[b] фуран-5-ил)метил]-2-бутил-4-хлоро-5-гидроксиме- тил-
1 г (5,3 ммоль) 2-бутил-4-хлоро-5-гидроксиметил-имидазола (полученного согласно ЕР-А 253 310) растворяют в 20 мл метанола и смешивают с раствором 127 мг натрия в 5 мл метанола. Через 30 мин смесь сгущают и растворяют в 40 мл ДМF. 1,5 г (5,5 ммоль) соединения из b) добавляют и перемешивают 14 ч при 25оС. После вливания в 200 мл Н2О экстрагируют EtОАс, органическую фазу промывают водой, сушат с MgSO4 и сгущают. Хроматография на SiO2 с Еt ОАс/циклогексаном (1:1) дает 0,73 г масла.
MS (DCl) 391 (М+ + Н).
Rf [SiO2; Et OAс (циклогексан) (1:2)]0,29.
d) 1-[2-карбокси-бенз-[b] -фуран-5-ил)-метил]-2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил- имидазол.
0,79 г (2,5 ммоль) соединения из с) кипятят в 20 мл этанола с 20 мл 2N NaOH при обратном потоке. Через 2 ч растворяют в воде, устанавливают рН 3,5 2N HCl и экстрагируют с дихлорметаном. После высушивания и сгущения получают 0,31 г вышеназванного соединения в виде аморфного порошка.
MS(DCl) 363 (M+ + H).
Rf (SiO2, Et OAc/циклогексан (1:1)]0,03.
П р и м е р 2. 1-[(2-карбокси-бензо[b]тиофен-5-ил)метил]-2-бутил-4-хлоро-5-гидро-ксиметилим идаз
а) 4-Толуол-тио-ацетальдегид-диэтилацетат.
а) 4-Толуол-тио-ацетальдегид-диэтилацетат.
В раствор 12,5 г натрия в 250 мл этанола прикапывают 62 г пара-тиокрезола в 100 мл этанола при 0оС. После добавки 15 г иодида натрия прикапывают 98,5 г бромацетальдегид диэтилацеталя и кипятят 4 ч при обратном потоке. После охлаждения выливают на 1 л воды и экстрагируют с Еt ОАс. После высушивания с MgSO4 сгущают и дистиллируют.
Температура кипения 118о (0,01 торр), выход 92,9 г.
b) 5-метилбензо[b]тиофен.
320 г Р2O5 смешивают с 246 мл ортофосфорной кислоты и нагревают до 130оС (1 ч). При 180оС добавляют 92,9 г соединения из а) при 5 мм Нg с помощью капиллярной трубки ниже поверхности полифосфорной кислоты. Продукт отгоняют. Получают 26 г в качестве масла.
MS(EI) 135 (М+)
с) 2-ацетил-5-метилбензо[b]тиофен.
с) 2-ацетил-5-метилбензо[b]тиофен.
Раствор 26 г соединения из b) и 13,5 г ацетилхлорида в 250 мл СН2Сl2 прикапывают к суспензии 23,4 г AlCl3 в 780 мл СН2Сl2. Через 90 мин наливают темно-зеленый раствор в ледяную разбавленную НСl, органическую фазу отделяют, сушат с MgSO4 и сгущают. Получают 25,5 г продукта в виде масла.
MS(EI) 178 (M+).
d) 5-метил-бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота.
11,7 г NaOH растворяют в 58 мл Н2О и смешивают при 10оС с 14,1 г брома. При 0оС добавляют 5,2 г 2-ацетил-5-метил-бензо[b]тиофена в 50 мл диоксана. Через 90 мин устанавливают кислое значение рН с помощью 5N HCl и экстрагируют с СН2Сl2. После высушивания с Na2SO4 сгущают. После растирания с Еt ОАс отсасывают. Получают 3 г криталлов. MS (EI) 192 (M+).
Rf[SiO2; CH2Cl2/MeOH (10:1)] 0,37
е) этиловый сложный эфир 5-метил-бензо[b]-тиофен-2-карбоновой кислоты.
е) этиловый сложный эфир 5-метил-бензо[b]-тиофен-2-карбоновой кислоты.
3 г соединения из d) кипятят в 2,5 н. этанольном растворе НСl (50 мл) в течение 2,5 ч с обратным потоком. После сгущения получают 2,27 г масла.
MS (EI) 220 (M+)
Rf [SiO2; CH2Cl2) MeOH (100:1)] 0,82.
Rf [SiO2; CH2Cl2) MeOH (100:1)] 0,82.
f) этиловый сложный эфир 5-бром-метил-бензо-[b] -тиофен-2-карбоновой кислоты.
Из 2,27 г соединения из е) и 1,83 г NBS получают согласно примеру 1b (1,77 г масла).
MS (EI) 298 + 300 (М+).
g) 1-[(2'-этоксикарбонил-бензо[b]тиофен-5'-ил)метил]-2-бутил-4-хлоро-5-гидрок- симетилимидазол.
Из 1,1 г 2-бутил-4-хлоро-5-гидроксиметилимидазола и 1,77 г соединения из f) получают аналогично примеру 1 с) 0,5 г вышеназванного соединения в виде масла.
MS (DCI) 407 (М + Н)
Rf (SiO2; ЕtОАс/циклогексан (1:1) 0,2
h) 1-[(2-карбоксил-бензо[b] тиофен-5-ил)метил] -2-бутил-4-хлоро-5-гидроксиметил- имидазол.
Rf (SiO2; ЕtОАс/циклогексан (1:1) 0,2
h) 1-[(2-карбоксил-бензо[b] тиофен-5-ил)метил] -2-бутил-4-хлоро-5-гидроксиметил- имидазол.
Аналогично примеру 1 d) получают из соединения из g) 0,26 г вышеназванного соединения, температура плавления 195оС (разложение).
П р и м е р 3. 1-[(2-карбокси-индол-5-ил)-метил]-2-бутил-4-хлоро-5-гидроксиметил- имидазол.
а) 30 г (0,189 моль) р-толилгидразина растворяют в 600 мл 1N HCl и нагревают до 40-50оС. Добавляют 23 г пировиноградной кислоты. Через 2 ч отсасывают осадок и сушат (вакуум). Получают 37 г продукта.
МS (EI) 220 (М+)
b) Этиловый эфир 5-метил-индол-2-карбоновой кислоты.
b) Этиловый эфир 5-метил-индол-2-карбоновой кислоты.
130 г Р2О5 добавляют к 111 мл ортофосфорной кислоты. После охлаждения добавляют 37 г соединения из а) и нагревают до 80оС. После начала реакции температура повышается до 130оС. После охлаждения выливают на ледяную воду и экстрагируют с уксусным эфиром. Органическую фазу промывают NaHCO3 (1N), Н2О и насыщенным NaCl раствором, сушат с Na2SO4 и сгущают. Продукт перекристаллизовывается из н-гексана (Еt OAc). Получают 11,7 г продукта с температурой плавления 158оС.
с) этиловый эфир 1-ацетил-5-метил-индол-2-карбоновой кислоты.
11,7 соединения из b) смешивают в 100 мл обезвоженного DMF с 2,6 г гидрида натрия (50% в масле). Затем добавляют 4,5 г ацетилхлорида и перемешивают 3,5 ч. После выливания в Н2О экстрагируют Et ОАс. Органическую фазу промывают трижды Н2О и 1 раз насыщенным раствором NaCl, сушат с MgSO4 и сгущают. После хроматографии на SiO2 получают 6 г вышеназванного соединения в виде масла.
MS (EI) 245 (М+)
Rf [SiO2; Et OAc (циклогексан (1:4)] 0,23
d) этиловый эфир 1-ацетил-5-бромметил-индол-2-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 1 b) получают из 6 г соединения из примера 3 с) и 4,3 г NBS вышеназванного соединения в виде 3,6 г масла.
Rf [SiO2; Et OAc (циклогексан (1:4)] 0,23
d) этиловый эфир 1-ацетил-5-бромметил-индол-2-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 1 b) получают из 6 г соединения из примера 3 с) и 4,3 г NBS вышеназванного соединения в виде 3,6 г масла.
MS(ЕI) 323 + 325 (М+)
Rf [(SiO2); Et OAc (циклогексан (1:0)]0,21
е) 1-[(2-этоксикарбонил-индол-5-ил)-метил] -2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имид- азол.
Rf [(SiO2); Et OAc (циклогексан (1:0)]0,21
е) 1-[(2-этоксикарбонил-индол-5-ил)-метил] -2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имид- азол.
Аналогично примеру 1 с) получают из 0,6 г 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имидазола и 1,1 соединения из примера 3d) 160 мг вышеназванного соединения в виде мыла.
MS (DCI) 390 (М + Н+)
Rf[SiO2; Et OAc (циклогексан (1:1)] 0,2
f) 1-[(2-карбокси-индол-5-ил)-метил] -2-бутил-4-хлоро-5-гидроксиметилимидазол.
Rf[SiO2; Et OAc (циклогексан (1:1)] 0,2
f) 1-[(2-карбокси-индол-5-ил)-метил] -2-бутил-4-хлоро-5-гидроксиметилимидазол.
Аналогично примеру 1 d) получают из 160 мг соединения из примера 3 е) 40 мг вышеназванного соединения в виде смолы.
MS (DCl) 362 (M + H+);
Rf [SiO2; CH2Cl2 (MeOH) (2:1)] 0,27
Соединения примеров 4 11 синтезируют аналогично примеру 1. Эти соединения имеют следующую общую формулу:
H3C(CH2)
CH2OH
MS Пример (DCl; A-CH2
M + H)
4 413
5 423
6 379
7 407
8 409
9 371
10 439
11 440
3-(5-Метил-индол-1-ил)-пропионитрил (см. пример 9).
Rf [SiO2; CH2Cl2 (MeOH) (2:1)] 0,27
Соединения примеров 4 11 синтезируют аналогично примеру 1. Эти соединения имеют следующую общую формулу:
H3C(CH2)
MS Пример (DCl; A-CH2
M + H)
4 413
5 423
6 379
7 407
8 409
9 371
10 439
11 440
3-(5-Метил-индол-1-ил)-пропионитрил (см. пример 9).
К 4 мл гидрокиси триметилбензиламмония и 10 мл акрилнитрила в 100 мл диоксана добавляют при помешивании 13 г (0,1 моль) 5-метилиндола. Затем нагревают 2 ч до 80оС, затем дают постоять 3 дня при комнатной температуре. Сильно разбавленную уксусную кислоту добавляют затем, чтобы нейтрализовать основание. Далее экстрагируют с ЕЕ (3х30 мл). Объединенные органические фазы сушатся с Na2SO4 и сгущаются в вакууме. Осадок хроматографировался на SiO2 с DIP в качестве элюента.
Rf(DIP) 0,3
Условия для этерификации радикала А в примерах 5, 6 и 7 20 г 5-метил-2,3-дикарбокси-бензо[b] тиофена (пример 5) кипятят 6 ч в 400 мл абсолютного метанола, который содержит 3% серной кислоты, при обратном потоке. После охлаждения до комнатной температуры выливают на лед. Осадок отфильтровывают и Н2О-фазу экстрагируют 3 раза с эфиром, после сушки сгущают с Na2SO4, причем эфир образуется в виде масла.
Условия для этерификации радикала А в примерах 5, 6 и 7 20 г 5-метил-2,3-дикарбокси-бензо[b] тиофена (пример 5) кипятят 6 ч в 400 мл абсолютного метанола, который содержит 3% серной кислоты, при обратном потоке. После охлаждения до комнатной температуры выливают на лед. Осадок отфильтровывают и Н2О-фазу экстрагируют 3 раза с эфиром, после сушки сгущают с Na2SO4, причем эфир образуется в виде масла.
П р и м е р 10 (а) Альтернатива для омыления этилового эфира примера 10 до соединения, полученного в примере 10.
180 мг (0,38 ммоль) этилового эфира в 2 мл этанола смешивают с 0,5 мл водного 1N NaOH и перемешивают 20-60 ч при 25оС. Затем сгущают, а осадок очищают на SiO2 с СН2СL2/МеОН 8/2 в качестве жидкости носителя, причем кислота образуется в виде аморфного порошка.
П р и м е р 12. 1-[(3-карбокси-2-фенилимидазол[1,2-a]пиридин-6-ил)метил] -2-бутил-4-хлоро-5-ф орми
а) 2-бутил-4-хлоро-5-формил-имидазол.
а) 2-бутил-4-хлоро-5-формил-имидазол.
К 20 г (0,106 моль) 2-бутил-4-хлоро-5-гидроксиметил-имидазола в 350 мл ледяной уксусной кислоты добавляют при 10-15оС медленно 305 мл раствора 1 М (NH4)2Ce(NO3)6 в Н2О. Через 2,5 ч при RT устанавливают рН-значение и с помощью 2Н КОН (20оС во время добавления основания). Далее экстрагируют 4 раза каждый раз по 50 мл с СН2Сl2 и промывают объединенные органические экстракты 3 раза каждый раз по 30 мл с насыщенным водным NaНСО3 раствором, сушат с Na2SO4 и сгущают, причем вышеназванное соединение образуется в виде бесцветного твердого вещества (18 г). Т.пл. 90оС.
b) 1-[(3-этоксикарбонил-2-фенилимидазол[1,2-a] пиридин-6-ил)метил]-2-бутил-4- хлоро-5-формил-имидазол.
0,2 г (1,07 ммоль) 2-бутил-4-хлоро-5-формил-имидазола, 0,38 г (1,07 ммоль) 6-бромметила-3-этоксикарбонил-2-фенилимидазо) 1,2-а(пиридина, 0,15 г К2СО3) (1,07 ммоль) 0,5 порошкообразного молекулярного сита перемешивают 5 ч при 60оС в 5 мл DMF. Далее добавляют 100 мл ЕЕ и 3 раза промывают водой. После высушивания с Na2SO4 сгущают, а осадок хроматографируют на SiO2 c ЕЕ/H 1/1 в качестве элюента.
MS(DCI) 465 (М+ + Н);
Rf[SiO2; EE/H (1:1)] 0,18.
Rf[SiO2; EE/H (1:1)] 0,18.
с) Получение бромметилового соединения из b) и омыление вышеназванного соединения b) проводится аналогично примеру 1 или 10а.
Пример 13 осуществляют аналогично примеру 12. Эти соединения имеют следующую общую формулу
H2C-(CH2)
MS Пример (DCl; A-CH2
M + H)
12 437 -H2C
13 438
14 437
15 437
16 411
17 377
18 405
19 449
20 455
F
21 455
F
К примеру 15: получение гетероциклического основного вещества.
H2C-(CH2)
MS Пример (DCl; A-CH2
M + H)
12 437 -H2C
13 438
14 437
15 437
16 411
17 377
18 405
19 449
20 455
21 455
К примеру 15: получение гетероциклического основного вещества.
а) этиловый эфир пировиноградной кислоты.
К 10 г (0,061 моль) фенилпировиноградной кислоты, 8,6 г (0,073 моль) диизопропилэтиламина в 200 мл дихлорметана добавляют 13,9 г (0,073 моль) триэтилоксониегоитетрафторобората. Через 4 ч при RT промывают органическую фазу 2 раза 10%-ным раствором лимонной кислоты и 2 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия. После высушивания с MgSO4сгущают. После хроматографии на SiO2 c ЕЕ/H 1/5 в качестве элюента получают 7 г масла.
Rf (ЕЕ/Н 1/5) 0,3
b) 2-этиловый эфир бромопировиноградной кислоты.
b) 2-этиловый эфир бромопировиноградной кислоты.
7 г (0,036 моль) этилового эфира пировиноградной кислоты (а), 50 мл четыреххлористого углерода смешивают при 5оС с 2,6 мл брома. Затем нагревают до кипения 1 ч, сгущают и растворяют осадок в 100 мл ЕЕ. ЕЕ-фаза промывается 2 раза с 10%-ным раствором Na2SO4 и 1 раз с Н2О и сушится с MgSO4. Удаление растворителя в вакууме доставляет 9 г соединения в виде масла.
МS(DCI) 271 (М + Н)
c) 2-этоксикарбонил-3-фенил-6-метил-имидазо[3,2-a]пиридин
3 г 2-бромпировинограднокислого этилового эфира (b) и 1,2 г 2-амино-5-метилпиридина в 50 мл этанола нагревают 2 ч до кипения. После удаления спирта осадок растворяют в 100 мл ЕЕ. Органическую фазу промывают 1 раз с насыщенным раствором Na2CO3 и затем сушат с MgSO4. После сгущения хроматографируют на SiO4 с ЕЕ/Н 1/1 в качестве элюента.
c) 2-этоксикарбонил-3-фенил-6-метил-имидазо[3,2-a]пиридин
3 г 2-бромпировинограднокислого этилового эфира (b) и 1,2 г 2-амино-5-метилпиридина в 50 мл этанола нагревают 2 ч до кипения. После удаления спирта осадок растворяют в 100 мл ЕЕ. Органическую фазу промывают 1 раз с насыщенным раствором Na2CO3 и затем сушат с MgSO4. После сгущения хроматографируют на SiO4 с ЕЕ/Н 1/1 в качестве элюента.
Выход: 1,7 г
MS (DCI) 281;
Rf (ЕЕ/H 1/1) 0,2
П р и м е р 22. 1-[2-(тетразол-5-ил)-3-хлор-бензо[о]тиофен-6-ил(метил] -2-n-бутил-4-хлор-5-ги дрок
а) 3-хлор-6-метил-бензо(о)тиофен-2-карбонокислый амид.
MS (DCI) 281;
Rf (ЕЕ/H 1/1) 0,2
П р и м е р 22. 1-[2-(тетразол-5-ил)-3-хлор-бензо[о]тиофен-6-ил(метил] -2-n-бутил-4-хлор-5-ги дрок
а) 3-хлор-6-метил-бензо(о)тиофен-2-карбонокислый амид.
К 30 мл (12,3 ммоль) хлорида 3-хлор-6-метил-бензо(о)тиофен-2-карбоновой кислоты.
(J. Org. Chem. 41, 3399, (1976) в диметоксиэтане прикапывают при 0оС 100 мл 4 Н NH3 в ДМЕ. Через 30 мин сгущают и кристаллизуют из этанола, причем образуется 14,5 г вышеназванного соединения.
MS(DCI) 226 (М + Н)
Rf (EE/H 1/1 0,3
Т.пл. 193оС.
Rf (EE/H 1/1 0,3
Т.пл. 193оС.
b) 3-хлор-2-циано-6-метил-бензо[b]тиофен
3 г (13,3 ммоль) вышеназванного соединения а) в 40 мл пиридина смешивают при 0оС с 6,2 г (53,2 ммоль) тионилхлорида. Через 2 ч выливают на холодную, как лед 4n HCl и 3 раза экстрагируют каждый раз по 50 мл с ЕЕ. Объединенные органические фазы сушатся с MgSO4 и сгущаются. Хроматография на SiO2 c ЕЕ/H 1/2 дает вышеназванное соединение (1,5 г).
3 г (13,3 ммоль) вышеназванного соединения а) в 40 мл пиридина смешивают при 0оС с 6,2 г (53,2 ммоль) тионилхлорида. Через 2 ч выливают на холодную, как лед 4n HCl и 3 раза экстрагируют каждый раз по 50 мл с ЕЕ. Объединенные органические фазы сушатся с MgSO4 и сгущаются. Хроматография на SiO2 c ЕЕ/H 1/2 дает вышеназванное соединение (1,5 г).
MS (DCI) 208 (M+H)
Rf (EE/H 1/1) 0,75
с) 1-[(2-тетразол-5-ил)-3-хлор-бензо-[b]-тиофен-6-ил-метил]-2-н.бутил-4-хлор-5- гид-роксиметил-имидазол.
Rf (EE/H 1/1) 0,75
с) 1-[(2-тетразол-5-ил)-3-хлор-бензо-[b]-тиофен-6-ил-метил]-2-н.бутил-4-хлор-5- гид-роксиметил-имидазол.
0,4 г (1,0 ммоль) 1-[(2-циано-3-хлор-бензо-[b]-тиофен-6-ил)-метил]-2-н. бутил-4-хлор-5-гидрокси мети(получен из соединения 22в аналогично примеру 1 b,c) и 0,42 г (2,0 ммоль) триметилолово-азида в 50 мл толуола нагревали 24 ч до кипения. Затем сгущали и остаток обрабатывали 20 мл ЕЕ, далее при комнатной температуре добавляли 0,6 мл НВF4 и 15 мл насыщенного раствора КF. Через 12 ч добавляли снова 20 мл ЕЕ и разделяли фазы. Органическую фазу высушивали с MgSO4 и сгущали.
Хроматографией на SiO2 с дихлорметан (метанол 5) 1 получали вышеназванное соединение.
Rf/CH2Cl2/MeOH 5/1) 0,4
MS (FAB) 437 M + H)
П р и м е р 23. 1-[(2-фенил-3-карбокси-имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)метил]-2-n-бутил-4-метил тио-кислота
а) этиловый эфир 2-амино-2-циано-уксусной кислоты
К 35 г (0,246 моль) 2-оксима этилового эфира 1-цианоглиоксиаловой кислоты в 350 мл воды и 280 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия добавляют при комнатной температуре порционно (15 мин) 119 г дитионита натрия. Вслед затем нагревают 1 ч до 35оС; затем насыщают NaCl и 5 раз экстрагируют с дихлорметаном. После сушения с хлоридом кальция органическая фаза сгущается. Получают 11,8 г масла целевого вышеназванного соединения.
MS (FAB) 437 M + H)
П р и м е р 23. 1-[(2-фенил-3-карбокси-имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)метил]-2-n-бутил-4-метил тио-кислота
а) этиловый эфир 2-амино-2-циано-уксусной кислоты
К 35 г (0,246 моль) 2-оксима этилового эфира 1-цианоглиоксиаловой кислоты в 350 мл воды и 280 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия добавляют при комнатной температуре порционно (15 мин) 119 г дитионита натрия. Вслед затем нагревают 1 ч до 35оС; затем насыщают NaCl и 5 раз экстрагируют с дихлорметаном. После сушения с хлоридом кальция органическая фаза сгущается. Получают 11,8 г масла целевого вышеназванного соединения.
Rf (CH2Cl2)CH3OH 9/1) 0,6
b) этиловый эфир 2-циано-2-н.бутил-карбоний-амино-уксусной кислоты.
b) этиловый эфир 2-циано-2-н.бутил-карбоний-амино-уксусной кислоты.
К 3,6 г (28,09 ммоль) соединения 23 b в 50 мл сухого СН2Сl2 и 2,3 мл (28,09 ммоль) пиридина накапывают при от -5оС до 0оС 3,39 мл (28,09 ммоль) валероилхлорида в 5 мл СН2Сl2. Затем 1 ч помешивают при комнатной температуре. Органическая фаза промывается затем 3 раза с Н2О, 1 раз насыщенным раствором NaCl, сушится с хлоридом кальция и сгущается. Кристаллизация из DIP дает 1,7 г названного целевого соединения.
Rf (CH2Cl2/CH3OH 9/1) 0,35
Т.пл. 87оС.
Т.пл. 87оС.
с) этиловый эфир 3-амино-2-н.бутилкарбониламина-метилтиоакриловой кислоты.
К 2,9 г (13,67 ммоль) соединения 23 b) и 0,19 мл (1,36 ммоль) триэтиламина в 60 мл абсолютного этанола добавляют при комнатной температуре 2 мл (27,26 ммоль) конденсированного метилмеркаптана. Через 3 дня добавляют еще раз 0,5 мл метилмеркаптана. Через следующие 24 ч при комнатной температуре еще раз вспрыскиваются 0,5 мл метиленмеркаптана и 0,19 мл триэтиламина и перемешивают следующие 24 ч при комнатной температуре. Вслед за тем растворитель удаляют, а осадок кристаллизуется из DIP, причем образуется 2,4 г указанного целевого соединения.
Rf (CH2Cl2/EE 4/1) 0,3
Т.пл 120оС.
Т.пл 120оС.
d) этиловый эфир 2-н.бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты
К 4,27 г (20,0 ммоль) пентахлорида фосфора в 20 мл СНСl2прикапывают при -78оС 2,44 (20 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 12 мл СН2Сl2. Через 5 мин прикапывают 2,42 г (10,0 ммоль) соединения 23 с) в 25 мл СН2Сl2. Затем поднимают температуру до комнатной температуры и разбавляют 30 мл СН2Сl2. Через 2 ч при охлаждении льдом добавляют 300 мл 1 Н раствора бикарбоната натрия и перемешивают 1 ч. Затем фазы разделяют, водную фазу 3 раза экстрагируют ЕЕ, а объединенные органические фазы сушат с хлоридом кальция. Хроматография на SiO2 с СН2Сl2 (ЕЕ/9/1) дает 1,4 г вышеназванного соединения в виде масла.
К 4,27 г (20,0 ммоль) пентахлорида фосфора в 20 мл СНСl2прикапывают при -78оС 2,44 (20 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 12 мл СН2Сl2. Через 5 мин прикапывают 2,42 г (10,0 ммоль) соединения 23 с) в 25 мл СН2Сl2. Затем поднимают температуру до комнатной температуры и разбавляют 30 мл СН2Сl2. Через 2 ч при охлаждении льдом добавляют 300 мл 1 Н раствора бикарбоната натрия и перемешивают 1 ч. Затем фазы разделяют, водную фазу 3 раза экстрагируют ЕЕ, а объединенные органические фазы сушат с хлоридом кальция. Хроматография на SiO2 с СН2Сl2 (ЕЕ/9/1) дает 1,4 г вышеназванного соединения в виде масла.
Rf/CH2Cl2/EE 9/1/ 0,6
МS/DCI 243 /M+ + H/
Остальные мероприятия процесса для указанного целевого соединения 23 осуществляются аналогично примерам 12b и 10а.
МS/DCI 243 /M+ + H/
Остальные мероприятия процесса для указанного целевого соединения 23 осуществляются аналогично примерам 12b и 10а.
Rf /EE/MeOH 5/1/ 0,2
MS/FAB/ 466 /M + H/
П р и м е р 24 1-[(2-фенил-3-карбокси-имидазо[1,2-a]-пиримидин-7-ил)-метил]-2- н.бутил-4-метилсульфоксил-имидазол-5- карбоновая кислота.
MS/FAB/ 466 /M + H/
П р и м е р 24 1-[(2-фенил-3-карбокси-имидазо[1,2-a]-пиримидин-7-ил)-метил]-2- н.бутил-4-метилсульфоксил-имидазол-5- карбоновая кислота.
а) этиловый эфир 1-[(2-фенил-3-карбоксиэтил-имидазо [1,2-a]-пиримидин-7-ил)метил]-2-n-бутил-4-метилсульфоксил-имида- зол-5-карбоновой кислоты.
К 80 мг (0,15 ммоль) этилового эфира 1-[(2-фенил-3-карбоксиэтил-имидазо [1,2-a] пиримидин-7-ил)-метил] -2-н. бутил-4-метилтил-имидазол-5-карбоновой кислоты в 5 мл дихлорметана добавляют 52 г (0,15 ммоль) 50%-ной метахлорпербензойной кислоты при RT. Через 1 ч смесь промывают 1 раз насыщенным раствором Na2CO3 и 1 раз водой. Органическая фаза сгущается, осадок дает после хроматографии на SiO2 с ЕЕ/H 1/1 в качестве элюента целевое указанное соединение.
Rf/EE/H 1/1/ 0,15
MS/FAB/ 538 /M+H) 45
b) Указанное целевое соединение 24 получают аналогично примеру 10а.
MS/FAB/ 538 /M+H) 45
b) Указанное целевое соединение 24 получают аналогично примеру 10а.
Rf/CH2Cl2/MeOH 5/1/ 0,2
MS/FAB/ 482 /M + H/
П р и м е р 25. 1-[(2-фенил-3-карбокси-имидазо [1,2-a]пиримидин-7-ил)-метил]-2-н.бутил-4-метилсульфонил-имидазол-5-кар- боновая кислота.
MS/FAB/ 482 /M + H/
П р и м е р 25. 1-[(2-фенил-3-карбокси-имидазо [1,2-a]пиримидин-7-ил)-метил]-2-н.бутил-4-метилсульфонил-имидазол-5-кар- боновая кислота.
К 120 мг (0,23 ммоль) этилового эфира 1-[(2-фенил-3-карбоксиэтил-имидазо [1,2-a] -пиримидин-7-ил)-метил] -2н. бутил-4-метил-тио-имидазол-5-карбоновой кислоты в 10 мл дихлорметана добавляют при RT 158 мг (0,46 ммоль) 50%-ной метахлорпербензойной кислоты. Последующий ход реакции и разделение аналогичны примеру 24а.
Rf (EE) 0,6
MS (FAB) 554 (M + H)
b) омыление указанного целевого соединения осуществляют аналогично примеру 10а).
MS (FAB) 554 (M + H)
b) омыление указанного целевого соединения осуществляют аналогично примеру 10а).
Rf (CH2Cl2/MeOH 5/1) 0-2
MS (FAB) 498 (М + Н)
Соединение 26 и 27 получили аналогично примерам 24 и 25.
MS (FAB) 498 (М + Н)
Соединение 26 и 27 получили аналогично примерам 24 и 25.
Примеры 28 33 осуществляют аналогично примеру 22.
Получение 2-фенил-3-амидо-7-метил-имидазо [1,2-a] пиримидина (для примера 28): 500 мг (1,78 ммоль) 2-фенил-3-карбетокси-7-метил-имидазо[1,2-a]пиридина, 213 микролитров (5,35 ммоль) формамида и 120 мг третичного бутилата калия нагреваются в 10 мл DMF 1 ч до 100оС. Затем выливают в Н2О, рН 8-9 устанавливают с помощью NaHCO3 и отсасывают.
Rf (EE) 0,3
MS (DCI) 252 (М + Н)
MS Пример
(FAB; M+H) X Y A-CH2 22 437 Cl CH2-OH
N 23 466 -S-CH3 CO2H 24 482 -SOCH3 CO2H 
25 498 -SO2CH3 CO2H 26 455 SOCH3 CO2H 
27 471 -SO2CH3 CO2H 28 517 -S-CH3 CO2Et 
F 29 488 -S-CH3 CO2H 30 497 -S-CH3 CO2Et 31 463 -SCH3 CO2H 
32 523 -SO2CH3 CO2Et 33 495 -SO2CH3 CO2H 34 
1-[2-(4-Метоксикарбонил)-бензоксазолил)-метил] -2-н. бутил-4-хлор-5-формил-имидазол
а) метиловый сложный эфир 2-бромметил-бензоазол-4-карбоновой кислоты.
MS (DCI) 252 (М + Н)
MS Пример
(FAB; M+H) X Y A-CH2 22 437 Cl CH2-OH
1-[2-(4-Метоксикарбонил)-бензоксазолил)-метил] -2-н. бутил-4-хлор-5-формил-имидазол
а) метиловый сложный эфир 2-бромметил-бензоазол-4-карбоновой кислоты.
453 мг (2,37 ммоль) 2-метил-бензоксазол-4-карбонокислого метилового эфира (полученного согласно Н.Heterocyclic Chem. 27, 335, 1990) растворяются в 40 мл хлорбензола, 421 мг (2,37 ммоль) NBS и 20 мг перекиси бензоила добавляют, и полученная смесь нагревается 2 ч при обратном потоке. Смесь сгущают, осадок растворяется в этилацетате, взбалтывается с насыщенным раствором NaHCO3, 10% NaS2O3 и насыщенным раствором NaCl и сушится над Na2SO4. Сгущение и хроматография на SiO2 с н.гептаном/этилацетатом (2:1) дают 128 мг целевого соединения.
Т.пл. 110-113оС
MS (CI) 271 (M+H)
b) 1-[2-(4-метоксикарбонил)-бензоксазолил)метил]2-н.бутил-4-хлоро-формил-ими-да зол.
MS (CI) 271 (M+H)
b) 1-[2-(4-метоксикарбонил)-бензоксазолил)метил]2-н.бутил-4-хлоро-формил-ими-да зол.
К суспензии 176 мл (0,944 ммоль) 2-н.бутил-4-хлоро-5-формил-имидазола и 130 мг (0,944 ммоль) К2СО3 в 2 мл абсолютного DMF накапывается раствор 255 мг (0,944 ммоль) соединения из а) в 1 мл абсолютного DMF, и полученная суспензия перемешивается 1 ч при комнатной температуре. Сгущается досуха, осадок растворяется в этилацетате, промывается с водой и насыщенным раствором NaCl, сушится и сгущается. Хроматография на SiO2 c CH2Cl2/этилацетатом (9:1) дает 103 мг необходимого соединения.
MS (CI) 376 (M + H)
П р и м е р 35. 1-[(2-(5-метоксикарбонил)-бензоксазолил)-метил]-2-н. бутил-4-хло- ро-5-формил-имидазол.
П р и м е р 35. 1-[(2-(5-метоксикарбонил)-бензоксазолил)-метил]-2-н. бутил-4-хло- ро-5-формил-имидазол.
а) метиловый эфир 2-бромметил-бензоксазол-5-карбоновой кислоты
Целевое указанное соединение получают из метилового эфира 2-метил-бензоксазол-5-карбоновой кислоты аналогично примеру 14а.
Целевое указанное соединение получают из метилового эфира 2-метил-бензоксазол-5-карбоновой кислоты аналогично примеру 14а.
MS (CI) 271 (M + H)
b) 1-[(2-(5-метоксикарбонил)-бензоксазолил)метил]-2-н.бутил-4-хлоро-5-формил-им идаз
Это соединение получается из соединения, полученного по а) и 2-Н-бутил-4-хлоро-формил-имидазола способом по примеру 34 b).
b) 1-[(2-(5-метоксикарбонил)-бензоксазолил)метил]-2-н.бутил-4-хлоро-5-формил-им идаз
Это соединение получается из соединения, полученного по а) и 2-Н-бутил-4-хлоро-формил-имидазола способом по примеру 34 b).
MS (CL) 376 (M + H)
II. Испытания биологической активности
Связывание in vitro рецептора ангиотензина 11 (АТ1).
II. Испытания биологической активности
Связывание in vitro рецептора ангиотензина 11 (АТ1).
Принцип работы.
Это испытание проводится для определения сродства испытуемых соединений к рецептору ангиотензина-11 (ANG-11-подвид-1 (АТ1) путем измерения его ингибирующего эффекта на связывание простого или радиоиодированного ANG 11 с плазменной мембраной, приготовленной из печени крысы.
Приготовление мембраны.
Получают 1 г печени самца крысы Sprague Dawley (150-200 г) и гомогенизируют в 40 мл 50 мМ трис-НСl буфера, рН7,4, с Brinkmann Polytron (4х10 с импульсов). Гомогенат центрифугируют при 25000 g в течение 15 мин. Получают чешуйки, которые ресуспендируют в 40 мл трис-НСl буфера концентрацией 50 мМ, рН 7,4 и снова центрифугируют. Эту процедуру промывки повторяют дважды. Окончательно чешуйки суспендируют в 400 мл (2,5 мг влажного веса исходной ткани (мл) инкубационного буфера и хранят на льду до использования.
Процедура испытания.
Все инкубированные образцы (общий объем 200 мкл были приготовлены трижды. В качестве инкубационного буфера был использован 20 мМ трис-НСl буфер 20 мМ, рН 7,4, содержащий 135 мМ NaCl, 10 мМ KCl, 5 мМ глюкозы, 10 мМ MgCl2, 0,3 мМ ПМСФ, 0,1 мМ Bacitracine и 1 г/л лизоцима; 50 мкл радиолиганда и 50 мкл раствора испытуемого вещества (или стандарта) наносят пипеткой на стенки 96-стеночной микроплаты; реакция начинается добавлением 100 мкл суспензии мембраны на каждую стенку. Микроплаты затем закрывают лентой и инкубируют при комнатной температуре на качающейся пластине в течение 60 мин.
Эксперименты по определению значения IС50, которые сравнивали, проводили с одной концентрацией радиолиганда (3Н-АNG-11, 0,5-1 нМ) и 8-12 концентрациями (10 микроМ 0,1 нМ) стандартного или испытуемых соединений. Неспецифичное связывание измеряли добавлением 10 микроМ небелкового ANG-11-антагониста DUP-753 к набору образцов. Реакцию останавливали быстрой вакуумной фильтрацией через стекловолокнистые фильтры (Whatman GF/B) на приборе Scatnon с 96 ячейками микроплат и интенсивно промывают 50 мМ трис-НСl. Измеряли остаточную связанную с мембраной радиоактивность на фильтре (после отсасывания индивидуальных дисков фильтра в минисцинтиллирующие ампулы и добавлением 3 мл жидкой сцинтиллирующей смеси) на жидкостном счетчике сцинтилляции Taurus (ICN).
Расчет результатов.
Рассчитывали следующие параметры:
общее связывание (ОС) связывание радиолабильного ANG 11 в отсутствие ингибитора.
общее связывание (ОС) связывание радиолабильного ANG 11 в отсутствие ингибитора.
связь (С) связывание радиолабильного ANG 11 в присутствии испытуемого соединения или стандарта.
неспецифичное связывание (НСС)связывание в присутствии высокой концентрации антагониста (10 микроМ DUP-753),
специфическое связывание (СС) С -НСС.
специфическое связывание (СС) С -НСС.
Значение IC и К для соединений, вытесняющих радиолабильный ANG 11 из его рецептора, рассчитывают с использованием Biosoft Ligand PC-Software.
Для оценки соответствия изобретения критерию "положительный эффект" ниже приводятся данные по активности соединений согласно изобретению с аналогом по структуре.
Для сравнения брали следующие соединения:
а) соединения для сравнения;
Пример 28 из ЕР 253 310:
2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1-(4-N-фталимидобензил)-имидазол
значение IC50: 8,0 х 10-6 моль (см. таблицу 20 на стр. 278 ff).
а) соединения для сравнения;
Пример 28 из ЕР 253 310:
2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1-(4-N-фталимидобензил)-имидазол
значение IC50: 8,0 х 10-6 моль (см. таблицу 20 на стр. 278 ff).
Пример 183 из ЕР 253 310: 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1-[(2'-аминобифенил)-метил]-имидазол
значение IC50: 6,3 х 10-6 моль
б) соединение согласно изобретению по примеру 22; 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1-[2-(5-тетразолил)-3-хлорбензо[b]-тио- фен-6-ил-метил]-имидазол
значение IC50 1,8 х 10-6 моль.
значение IC50: 6,3 х 10-6 моль
б) соединение согласно изобретению по примеру 22; 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1-[2-(5-тетразолил)-3-хлорбензо[b]-тио- фен-6-ил-метил]-имидазол
значение IC50 1,8 х 10-6 моль.
Таким образом, экспериментальные данные подтверждают, что введение различных гетероциклических остатков в молекулы соединений по изобретению приводит к заметному улучшению их фармакологических свойств.
Пример IC50 [μM] на печени крыс
13 2,8
14 3,2
15 1,1
16
17 16,2
18
19
20 7,9
21
22 1,8
23 0,78
24
25
26 7,0
27 1,0
28 2,5
29 0,41
30 0,8
31 0,01
32 5,3
33 0,6
34
35 8,6
13 2,8
14 3,2
15 1,1
16
17 16,2
18
19
20 7,9
21
22 1,8
23 0,78
24
25
26 7,0
27 1,0
28 2,5
29 0,41
30 0,8
31 0,01
32 5,3
33 0,6
34
35 8,6
Claims (1)
- Способ получения производных имидазола общей формулы I
где R1 C3-C7-алкил;
R2 формильная, карбокси, C1-C4-алкоксикарбонильная или гидроксиметильная группа;
R
A гетероциклический остаток, выбранный из ряда, содержащего бензо(b)тиофенил, имидизо(1,2-a)пиридил, имидазо(1,2-a)пиримидил, бензооксазолил, замещенный одним или двумя одинаковыми остатками, выбранными из ряда, содержащего хлор, тетразолил, карбоксил, карбокси, C1-C4-алкил, C1-C4-алкоксикарбонил и фенил, возможно замещенный на фтор,
или их физиологически переносимых солей, отличающийся тем, что производное имидазола общей формулы II
где R1 и R2 имеют указанные значения;
R
причем когда заместитель R2 содержит карбоксильную группу, то она может быть защищена,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
UCH2A1,
где A1 -указанный гетероциклический остаток, замещенный одним или двумя одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда, содержащего хлор, циано, карбоксил, карбокси, C1-C4-алкил, C1-C4-алкоксикарбонил и фенил, возможно замещенный на фтор,
причем когда заместитель A1 содержит карбоксильную группу, то она может быть защищена;
U отщепляемая группа,
с получением соединений общей формулы Iа
где R1, R2 и A1 имеют указанные значения;
R
и в случае получения соединений общей формулы I, в которой R
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP4010797.3 | 1990-04-04 | ||
| DE4010797A DE4010797A1 (de) | 1990-04-04 | 1990-04-04 | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2060255C1 true RU2060255C1 (ru) | 1996-05-20 |
Family
ID=6403704
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU914894882A RU2060255C1 (ru) | 1990-04-04 | 1991-04-03 | Способ получения производных имидазола или их физиологически переносимых солей |
| RU9595108590A RU2092482C1 (ru) | 1990-04-04 | 1995-05-30 | Производные имидазола |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU9595108590A RU2092482C1 (ru) | 1990-04-04 | 1995-05-30 | Производные имидазола |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5350751A (ru) |
| EP (1) | EP0450566B1 (ru) |
| JP (1) | JP3212036B2 (ru) |
| KR (1) | KR910018376A (ru) |
| CN (2) | CN1031940C (ru) |
| AT (1) | ATE124696T1 (ru) |
| AU (2) | AU644857B2 (ru) |
| CA (1) | CA2039622A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ280248B6 (ru) |
| DE (2) | DE4010797A1 (ru) |
| DK (1) | DK0450566T3 (ru) |
| ES (1) | ES2076395T3 (ru) |
| FI (1) | FI911584A (ru) |
| HU (2) | HU213096B (ru) |
| IE (1) | IE67790B1 (ru) |
| IL (1) | IL97760A (ru) |
| MA (1) | MA22112A1 (ru) |
| MX (1) | MX25204A (ru) |
| MY (1) | MY109937A (ru) |
| NO (1) | NO177266C (ru) |
| NZ (2) | NZ260561A (ru) |
| PT (1) | PT97254B (ru) |
| RU (2) | RU2060255C1 (ru) |
| SK (1) | SK278797B6 (ru) |
| ZA (1) | ZA912458B (ru) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE4023215A1 (de) * | 1990-07-21 | 1992-01-23 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
| US5374615A (en) * | 1990-10-31 | 1994-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Indole- and benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives |
| PH31175A (en) * | 1990-10-31 | 1998-03-20 | Squibb & Sons Inc | Indole and benzimi-dazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives. |
| DE4036706A1 (de) * | 1990-11-17 | 1992-05-21 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
| TW197428B (ru) | 1991-01-04 | 1993-01-01 | Hoechst Ag | |
| CA2058198A1 (en) * | 1991-01-04 | 1992-07-05 | Adalbert Wagner | Azole derivatives, process for their preparation, and their use |
| GB9108811D0 (en) * | 1991-04-24 | 1991-06-12 | Erba Carlo Spa | N-imidazolyl derivatives of substituted indole |
| TW215434B (ru) * | 1992-03-07 | 1993-11-01 | Hoechst Ag | |
| US5364869A (en) * | 1992-03-09 | 1994-11-15 | Abbott Laboratories | Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists |
| RU2103262C1 (ru) * | 1992-07-16 | 1998-01-27 | Лонца АГ Гампель/Валлис | Способ получения 2-замещенных 5-хлоримидазол-4-карбальдегидов |
| US5442075A (en) * | 1993-03-12 | 1995-08-15 | Lonza Ltd. | Process for the production of 2-substituted 5-chlorimidazole-4-carbaldehydes |
| EP0614889A1 (de) * | 1993-03-12 | 1994-09-14 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls 2-substituierten 5-Chlorimidazol-4-carbaldehyden |
| US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
| GB9725953D0 (en) * | 1997-12-08 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| DE19802969A1 (de) | 1998-01-27 | 1999-07-29 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verfahren zur Herstellung von S-Alkyl(Aryl)-substituierten Imidazol-Derivaten |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| GB0008269D0 (en) * | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
| AU2002364381A1 (en) * | 2001-11-23 | 2003-06-10 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident |
| ITTO20030140U1 (it) * | 2003-09-16 | 2005-03-17 | Interfila Srl | Matita cosmetica |
| US20050065099A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-24 | Gail Walkinshaw | Treatment of mitochondrial diseases |
| WO2007107470A2 (en) | 2006-03-22 | 2007-09-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazoles as 11-beta-hsd-1 |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US20130005721A1 (en) * | 2009-09-23 | 2013-01-03 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | Indolizine inhibitors of 5-lipoxygenase |
| WO2011038097A2 (en) * | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Indolizine inhibitors of 5-lipoxygenase |
| CN106866667B (zh) | 2009-11-05 | 2019-11-15 | 圣母大学 | 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| KR20180053386A (ko) | 2015-09-17 | 2018-05-21 | 마빈 제이. 밀러 | 마이코박테리아 감염에 대해 유용한 벤질 아민-함유 헤테로사이클릭 화합물 및 조성물 |
| WO2020113094A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT44957B (de) * | 1907-12-24 | 1910-11-10 | Charles Henri Perrin | Apparat zum Filtrieren von Flüssigkeiten. |
| AT53390B (de) * | 1908-10-15 | 1912-05-10 | Elek Sche Ind Ges | Kühleinrichtung für gekapselte elektrische Maschinen. |
| CH443777A (de) * | 1965-08-06 | 1968-02-15 | Agripat Sa | Verfahren zum Schützen textiler Keratinfasern vor Insektenfrass und Mittel zur Durchführung dieses Verfahrens |
| US4182769A (en) * | 1977-02-09 | 1980-01-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones |
| US4690937A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4698356A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| ZA794723B (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690939A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4695577A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-22 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690940A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690938A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4698355A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| AU538665B2 (en) * | 1979-10-30 | 1984-08-23 | Juridical Foundation, Japanese Foundation For Cancer Research | Human interferon dna |
| JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
| ZA81219B (en) * | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| PT70158A1 (en) * | 1980-03-03 | 1982-03-01 | Univ Miami | Process for preparing anti-hypertensive agents |
| US4833152A (en) * | 1980-03-05 | 1989-05-23 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4734420A (en) * | 1980-03-05 | 1988-03-29 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690936A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4692458A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-08 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| DE3161915D1 (en) * | 1980-03-05 | 1984-02-23 | Univ Miami | Angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4352808A (en) * | 1980-12-12 | 1982-10-05 | Schering Corporation | 3-Aralkyloxy-2,3-dihydro-2-(imidazolylmethyl)benzo(b)thiophenes and related derivatives, their use as antimicrobials and pharmaceutical formulations useful therefore |
| US4507294A (en) * | 1982-03-08 | 1985-03-26 | Schering Corp. | Imidazo[1,2-a]pyrazines |
| DE3269604D1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-04-10 | Schering Corp | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4436746A (en) * | 1982-09-30 | 1984-03-13 | Ciba-Geigy Corporation | Thromboxane synthetase inhibitory N-substituted-2-(1-imidazolyl)indoles |
| US4539410A (en) * | 1982-09-30 | 1985-09-03 | Ciba-Geigy Corporation | N-Substituted-2-(1-imidazolyl)indoles |
| US4695578A (en) * | 1984-01-25 | 1987-09-22 | Glaxo Group Limited | 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances |
| US4695579A (en) * | 1984-12-21 | 1987-09-22 | Schering Corporation | Antifungal 2-azolylmethyl-3-difluorobenzyloxy-2,3-dihydrofluoro-benzo(B) thiophens |
| GB8518742D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8518741D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| US4731364A (en) * | 1985-08-12 | 1988-03-15 | Schering Corporation | Dihydrobenzo(B)thiophenes and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| AU7928787A (en) * | 1986-10-07 | 1988-04-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
| NZ221996A (en) * | 1986-10-07 | 1989-08-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Imidazo-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB8630759D0 (en) * | 1986-12-23 | 1987-02-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Carboxylic acid derivatives |
| US4943574A (en) * | 1987-06-01 | 1990-07-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (1H-azol-1-ylmethyl) substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ224714A (en) * | 1987-06-01 | 1990-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4957931A (en) * | 1987-07-08 | 1990-09-18 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives |
| US4859691A (en) * | 1987-07-08 | 1989-08-22 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 1,2-benzisoxazole derivatives |
| GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| JP2614756B2 (ja) * | 1988-08-10 | 1997-05-28 | 日本ケミファ株式会社 | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 |
| US4977174A (en) * | 1989-06-12 | 1990-12-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| EP0409332A3 (en) * | 1989-07-19 | 1991-08-07 | Merck & Co. Inc. | Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists |
| US5183810A (en) * | 1990-02-13 | 1993-02-02 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element |
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE4023215A1 (de) * | 1990-07-21 | 1992-01-23 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
| TW215434B (ru) * | 1992-03-07 | 1993-11-01 | Hoechst Ag |
-
1990
- 1990-04-04 DE DE4010797A patent/DE4010797A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-03-28 NZ NZ260561A patent/NZ260561A/xx unknown
- 1991-03-28 NZ NZ237644A patent/NZ237644A/en unknown
- 1991-04-02 SK SK906-91A patent/SK278797B6/sk unknown
- 1991-04-02 FI FI911584A patent/FI911584A/fi unknown
- 1991-04-02 EP EP91105178A patent/EP0450566B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-02 CZ CS91906A patent/CZ280248B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-02 DE DE59105897T patent/DE59105897D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-02 DK DK91105178.7T patent/DK0450566T3/da active
- 1991-04-02 AT AT91105178T patent/ATE124696T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-02 ES ES91105178T patent/ES2076395T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-02 US US07/679,233 patent/US5350751A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-02 MY MYPI91000552A patent/MY109937A/en unknown
- 1991-04-03 CN CN91102043A patent/CN1031940C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-03 RU SU914894882A patent/RU2060255C1/ru active
- 1991-04-03 ZA ZA912458A patent/ZA912458B/xx unknown
- 1991-04-03 CA CA002039622A patent/CA2039622A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-03 AU AU74013/91A patent/AU644857B2/en not_active Ceased
- 1991-04-03 NO NO911302A patent/NO177266C/no unknown
- 1991-04-03 JP JP09611991A patent/JP3212036B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-03 IE IE109891A patent/IE67790B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-03 IL IL97760A patent/IL97760A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-04-03 MX MX2520491A patent/MX25204A/es unknown
- 1991-04-04 HU HU911091A patent/HU213096B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-04 MA MA22381A patent/MA22112A1/fr unknown
- 1991-04-04 PT PT97254A patent/PT97254B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-04 KR KR1019910005416A patent/KR910018376A/ko active IP Right Grant
-
1993
- 1993-12-21 AU AU52560/93A patent/AU658781B2/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-05-27 US US08/250,491 patent/US5440046A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-22 CN CN94117640A patent/CN1036263C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-30 RU RU9595108590A patent/RU2092482C1/ru active
- 1995-06-28 HU HU95P/P00507P patent/HU211464A9/hu unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Европейская заявка N 253910, кл. C 07 D 233/68, 1987. Европейская заявка N 324377, кл. C 07 D 233/64, 1989. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2060255C1 (ru) | Способ получения производных имидазола или их физиологически переносимых солей | |
| US5225414A (en) | Substituted azoles, a process for their preparation, and their use | |
| US5444068A (en) | Imidazopyridine derivatives as angiotensin II receptor antagonists, pharmaceuticals, and treatment of hypertension therewith | |
| US5604251A (en) | Imidazole derivatives with a biphenylsulfonylurea or biphenylsulfonylurethane side chain and their use as angitensin II receptors | |
| DE69306792T2 (de) | Imidazol-derivate mit angiotensin ii antagonistischer wirkung | |
| CA2114621A1 (en) | Compounds having angiotensine ii antagonistic activity | |
| HUT72086A (en) | Dioxcyclobutene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production | |
| US5500427A (en) | Cyclic compounds and their use | |
| HUT59673A (en) | Process for producing substituted imidazoles and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT62576A (en) | Process for producing substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US5281615A (en) | Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin II antagonists for control of hypertension | |
| US5407942A (en) | Biphenylmethyl-substituted pyridones | |
| IL107333A (en) | In transfused triphenyls, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| HUT62578A (en) | Process for producing cyclic group-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPH05140161A (ja) | 窒素誘導体 | |
| DE69309280T2 (de) | Imidazoläther mit a ii antagonistischer wirkung | |
| US5554624A (en) | Imidazopyridine derivatives as angiotensin II antagonists | |
| US5627285A (en) | Sulphonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives | |
| US5364942A (en) | Sulphonylbenzyl-substituted imidazopyridines | |
| CA2108815A1 (en) | Alkoxymethyl-substituted pyridonebiphenyls | |
| KR0156948B1 (ko) | 이소인다졸 화합물 | |
| JPH0753550A (ja) | スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用 | |
| JPH06329676A (ja) | ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体 |