CN1055361A - 取代吡咯，其制法，含该化合物制剂，及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及下式化合物：其中X、Y和Z相同或 不同，为N或CR²，R¹和R²如说明书定义，L为亚 烷基，q为0或1，A为稠合杂双环基。本发明还涉 及这些化合物的制法，含这些化合物的制剂及其应 用。

Description

EP-A-324377，EP-A-253310，EP-A-28834和EP-A-323841公开了咪唑，吡咯，吡唑和三唑衍生物及其作为血管紧张素Ⅱ受体的拮抗药。

现已发现新吡咯型化合物，出人意料地为体内体外血管紧张素Ⅱ受体的高活性拮抗药。

本发明涉及式Ⅰ新化合物及其生理允许的盐

其中

a）X，Y和Z相同或不同，为N或CR²，

b）R¹为

1.2-10碳烷基

2.3-10碳烯基

3.3-10碳炔基

4.OR³

5.3-8碳环烷基

6.4-10碳环烷基烷基

7.5-10碳环烷基烯基

8.5-10碳环烷基炔基

9.-（CH₂）m-B-（CH₂）n-R⁴

10.苄基

11.b）中1，2，3或9所述并用CO₂R³单取代的基

12.b）中1，2，3或9所述并用氟取代1-所有氢原子的基或

13.b）中10所述苯基上用1或2个相同或不同，选自卤素，1-4碳烷氧基和硝基的基取代的基;

c）R²为

1.氢

2.卤素

3.硝基

4.CvF_2V+1

5.五氟苯基

6.氰基

7.苯基

8.苯基（1-3）碳烷基

9.1-10碳烷基

10.3-10碳烯基

11.苯基（2-6）碳烯基

12.1-咪唑基-（CH₂）m-

13.1，2，3-三唑基-（CH₂）n-

14.四唑基-（CH₂）m-

15.-（CH₂）_0-1-CHR⁷-OR⁵

16.-（CH₂）₀-O-CO-R³

17.-（CH₂）₀-S-R⁶

18.-S（O）r-R⁶

19.-CH＝CH-（CH₂）m-CHR³-OR⁶

20.-CH₂＝CH-（CH₂）m-CO-R⁸

21.-CO-R⁸

22.-CH＝CH-（CH₂）m-O-CO-R⁷

23.-（CH₂）m-CH（CH₃）-CO-R⁸

24.-（CH₂）o-CO-R⁸

27.-（CH₂）o-NR⁷-CO-NHR⁹

28.-（CH₂）o-NR⁷-SO₂R⁹

29.

30.-（CH₂）nF

31.-（CH₂）n-O-NO₂

32.-CH₂-N₃

33.-（CH₂）n-NO₂

34.-CH＝N-NR⁵R⁷

35.苯二（甲）酰亚氨基-（CH₂）n-

40.苯基-SO₂-NH-N＝CH-

42.-（CH₂）n-SO₂-NR⁷-CO-NR⁶R⁹，

43.-（CH₂）o-SO₂R⁹，

44.c）中7或8所述并在苯基上用1或2个相同或不同，选自卤素，羟基，甲氧基，三氟甲基，CO₂R³和苯基的基取代的基

45.c）中9、10或18所述并用氟取代1-所有氢原子的基或

46.c）中13所述并用1或2个相同或不同，选自甲氧羰基和1-4碳烷基的基取代的基;

d）R³为

1.氢

2.1-8碳烷基

3.3-8碳环烷基

4.苯基

5.苄基或

6.d）中2所述并用氟取代1-所有氢原子的基;

e）R⁴为

1.氢

2.1-6碳烷基

3.3-8碳环烷基

4.2-4碳烯基或

5.2-4碳炔基;

f）R⁵为

1.氢

2.1-6碳烷基

3.3-8碳环烷基

4.苯基或

5.苄基;

g）R⁶为

1.氢

2.1-6碳烷基

3.3-8碳环烷基

4.6-12碳芳基，优选苯基

5.苄基

6.部分或全部氢化（1-9）碳杂芳基，优选2-嘧啶基

7.1-4碳烷酰基

8.g）中4或6所述并由1或2个相同或不同，选自卤素，羟基，甲氧基，硝基，氰基，CO₂R³和三氟甲基的基取代的基，

9.1-9碳杂芳基（1-3）碳烷基，杂芳基可部分或全部氢化;

h）R⁷为

1.氢

2.1-6碳烷基

3.3-8碳环烷基

4.6-12碳芳基（1-6）碳烷基，优选苄基

5.苯基或

6.1-9碳杂芳基;

i）R⁸为

1.氢

2.1-6碳烷基

3.3-8碳环烷基

4.苯基-（CH₂）q-

5.OR⁵

6.NR¹¹R¹²或

j）R⁹为

1.1-6碳烷基

2.1-金刚烷基

3.1-萘基

4.1-萘基乙基

5.苯基-（CH₂）q-或

6.j）中1所述并用氟取代1-所有氢原子的基;

k）R¹⁰为氰基，硝基或CO₂R⁷;

l）R¹¹和R¹²相同或不同，为

1.氢

2.1-4碳烷基

3.苯基

4.苄基或

5.α-甲基苄基

m）D为NR¹³，O或CH₂;

n）R¹³为氢，1-4碳烷基或苯基;

o）A为稠合杂双环基，有8-10个环原子，其可有多达9个环原子为碳原子，并可用多达6，优选多达3个相同或不同基R¹⁴或-（CH₂）_n-1-（CHR⁶-CH₂）_0-1-R¹⁵取代;

p）R¹⁴为

1.卤素

2.氧代（o×o）

3.亚硝基

4.硝基

5.氨基

6.氰基

7.羟基

8.1-6碳烷基

9.1-4碳烷酰基

10.1-4碳烷酰氧基

11.CO₂R³

12.甲烷磺酰氨基

13.三氟甲烷磺酰氨基

14.-CO-NH-OR⁹

15.-SO₂-NR⁶R⁷

16.-CH₂-OR⁷

17.1-9碳杂芳基-（CH₂）q-，优选1-四唑基

18.7-13碳芳酰基

21.6-12碳芳基;

q）R¹⁵为

1.氢

2.1-6碳烷基

3.3-8碳环烷基

4.6-12碳芳基

5.7-13碳芳酰基

6.1-4碳烷氧基

7.1-4碳烷酰氧基

8.1-9碳杂芳基

9.CO₂R³

10.卤素

11.氰基

12.硝基

13.NR⁶R⁷

14.羟基

15.-CO-NH-CHR⁵-CO₂R³

16.磺基

17.-SO₃R³

18.-SO₂-NR⁷-CO-NR⁶R⁹

19.-NR⁷-CO-NR⁶-SO₂-CH₂-R⁵

20.-C（CF₃）₂OH

21.膦酰氧基

22.-PO₃H₂

23.-NH-PO（OH）₂

24.-S（O）rR⁶

25.-CO-R⁸

26.-CO-NR⁶R⁹

27.-CR²⁰（OH）-PO（OH）₂

28.p）20中所述基

32.5-四唑基-NH-CO-

33.-CO-NH-NH-SO₂CF₃

40.-CO-NH-SO₂-R¹⁹或

41.q）中4所述并由1或2个相同或不同，选自卤素，氰基，硝基，NR⁶R⁷和羟基的基取代的基;

r）B为O，NR⁷或S;

s）W为O或S;

t）L为1-3碳烷二基;

u）R¹⁶为CO₂R³或CH₂CO₂R³;

v）R¹⁷为氢，卤素，1-4碳烷基或1-4碳烷氧基;

w）R¹⁸为氢，1-4碳烷基或苯基;

x）R¹⁹为

1.1-8碳烷基

2.3-8碳环烷基

3.苯基

4.苄基或

5.x）中1所述并用氯或氟取代1-所有氢原子的基;

y）T为

1.单键

2.-CO-

3.-CH₂-

4.-O-

5.-S-

6.-NR²¹-

7.-CO-NR²¹-

8.-NR²¹-CO-

9.-O-CH₂-

10.-CH₂-O-

11.-S-CH₂-

12.-CH₂-S-

13.-NH-CR²⁰R²²-

14.-NR²¹-SO₂-

15.SO₂-NR²¹-

16.-CR²⁰R²²-NH-

17.-CH＝CH-

18.-CF＝CF-，

19.-CH＝CF-，

20.-CF＝CH-，

21.-CH₂-CH₂-，

22.-CF₂-CF₂-，

23.-CH（OR³）-

24.-CH（OCOR⁵）-

25. 或

26.

z）R²⁰和R²²相同或不同，为氢，1-5碳烷基，苯基，烯丙基或苄基;

a′）R²¹为氢;1-6碳烷基，苄基或烯丙基;

b′）R²³为

1.NR²⁰R²¹

2.脲基

3.硫代脲基

4.甲苯-4-磺酰基或

5.苯磺酰氨基;

c′）R²⁴和R²⁵相同或不同，为1-4碳烷基或一起为-（CH₂）q-;

d′）Q为CH₂，NH，O或S;

e′）m为0-5的整数;

f′）n为1-5的整数;

g′）o为1-10的整数;

h′）q为0或1;

i′）r为0，1或2或

j′）v为1-6的整数。

烷基，烯基和炔基可为直链或支链，这一定义适用于这些基的衍生基，如烷酰基或烷氧基。

环烷基还包括烷基取代环。

6-12碳芳基如苯基，萘基或联苯基，优选苯基。这一定义适用于这些基的衍生基，如芳酰基或芳烷基。

1-9碳杂芳基特别是苯基或萘基衍生基，其中一个或多个CH基用N取代和/或至少两个相邻CH基由S、NH或O取代（形成5圆芳环）。双环基的稠合点可一个或两个原子为氮原子（如中氮茚基中）。

这些基的例子为呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基。

衍生出基A的稠合杂双环化合物AH特别指8-10环原子双环体系，其中可有高达9个环原子为碳原子并且两个相邻的原子为两个环共有的结构原子。一个或两个环形式上是从苯衍生的，其中一个或多个CH基被N，O⁺和S⁺取代和/或两个相邻CH基由S，NH或O取代（形成5圆芳环）。A例如为苯并噻吩，苯并呋喃，吲哚，异吲哚，吲唑，苯并咪唑，喹啉，异喹啉，2，3-二氮杂萘，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯并噻唑，苯并噻唑1，1-二氧，香豆素，苯并二氢吡喃，苯并噁唑，苯并异噻唑，苯并二嗪，苯并三唑，苯并三嗪，苯并噁嗪，咪唑并吡啶，咪唑并嘧啶，咪唑并吡嗪，咪唑并哒嗪，咪唑并噻唑，吡唑并吡啶，噻吩并吡啶和吡咯并嘧啶。该杂双环化合物AH也可部分或全部氢化。但是，AH之一个环优选为芳环，此时特别优选苯并稠合杂双环化合物AH。

在含硫和/或部分饱和基情况下，双环化合物也可例如氧代，苯并-1，2，3-三嗪酮的基就可这样。

A可用烷二基桥L与异构环或杂环基相连。

式Ⅰ化合物的生理允许盐可为其无机和有机酸盐，如已见于Remington′s  Pharmaceutical  Sciences，17thedition，page  1418（1985）。以物理和化学稳定性和溶解度为基础，酸基优选成钠，钾，钙和铵盐;碱基则与盐酸，硫酸，磷酸，羧酸或磺酸，如乙酸，柠檬酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，酒石酸和对甲苯磺酸成盐。

优选式Ⅰ化合物中：

a）X为N，Y为CR²和Z为CR²;

b）X为CR²，Y为N和Z为CR²;

c）X为CR²，Y为CR²和Z为N;

或

d）X，Y和Z均为N。

更优选式Ⅰ化合物中：

a）R¹为

1.3-10碳烷基

2.3-10碳烯基

3.3-10碳炔基

4.4-8碳环烷基

5.苄基或

6.上述定义的取代苄基;

b）R²为

1.氢

2.卤素

3.硝基

4.CvF_2V+1

5.五氟苯基

6.氰基

7.苯基

8.苯基（1-3）碳烷基

9.1-10碳烷基

10.3-10碳烯基

11.苯基（2-6）碳烯基

12.1-咪唑基-（CH₂）m-

13.1，2，3-三唑基-（CH₂）o-

14.四唑基-（CH₂）m-

15.-（CH₂）_0-1-CHR⁷-OR⁵

16.-（CH₂）₀-O-COR³

17.-COR⁸

18.-（CH₂）₀-CO-R⁸

19.-S（O）rR⁶

20.-CH＝CH-（CH₂）m-CHR³-OR⁶

21.-CH₂＝CH-（CH₂）m-CO-R⁸

22.-（CH₂）₀-NH-CO-OR⁹

23.-（CH₂）₀-NH-SO₂-R⁹

24.-（CH₂）nF

25.-（CH₂）₀-SO₃R⁹

26.-（CH₂）n-SO₂-NH-CO-NR⁶R⁹或

27.b）中7，8，9，10或13所述并且如同上述的c）中46，45或44所述取代的基，每种情况下均对这类基进行了说明;

c）R⁸为氢;1-5碳烷基，OR⁵，NR¹¹R¹²或吗啉代;

d）T为

1.单一键

2.-CO-

3.-CONR²¹-

4.-CH₂-CH₂-

5.-NR²¹-CO-

6.-O-CH₂-

7.-CH₂-O-

8.-S-CH₂-

9.-CH₂-S-

10.-NH-CH₂-

11.-CH₂-NH-或

12.-CH＝CH-

并且其它基和变化基如上述。

特别优选式Ⅰ化合物中：

a）R¹为3-7碳烷基，3-7碳烯基或3-7碳炔基;

b）R²为

1.氯

2.溴

3.CvF_2V+1，v＝1，2或3

4.五氟苯基

5.-S（O）rR⁶

6.（CH₂）_0-1-CHR⁷-OR⁵

7.（CH₂）₀-O-CO-R³

8.-COR⁸

9.-（CH₂）₀-CO-R⁸

10.-CH₂-NH-CO-R⁸

11.-（CH₂）₀-NH-SO₂-R⁹

12.-CH＝CH-CHR³-OR⁶

13.四唑基-（CH₂）m-

14.-（CH₂）nSO₂-NH-CO-NR⁶R⁹

15.-（CH₂）o-SO₃R⁹或

必要时羟基取代的1-6碳烷基，优选羟甲基;

c）R³为氢或1-4碳烷基;

d）R⁶为氢，1-4碳烷基，1-4碳烷酰基，g）中4，6或9中所述并用1或2个相同或不同，选自卤素，羟基，甲氧基，硝基，氰基，CO₂R³和三氟甲基取代，或1-9碳杂芳基，优选2-嘧啶基;

e）R⁷为氢，1-4碳烷基，1-9碳杂芳基或6-12碳芳基（1-4）碳烷基;

f）R⁸为氢，1-4碳烷基，OR⁵或吗啉代;

g）R⁹为CF₃，1-6碳烷基或苯基;

h）R¹⁴为

1.1-4碳烷基

2.1-4碳烷氧基

3.氰基

4.氨基

5.亚硝基

6.硝基

7.氟

8.氯

9.溴

10.羟基

11.CH₂OR⁷

12.1-9碳杂芳基-CH₂-

13.1-4碳烷酰氧基

14.1-4碳烷酰基

15.苯甲酰基

16.

17.-NH-CO-R⁷或

18.四唑基;

i）R¹⁵为

1.1-4碳烷基

2.6-12碳芳基

3.1-3碳烷酰氧基

4.1-4碳烷氧基

5.1-9碳杂芳基，优选5-四唑基

6.氰基

7.硝基

8.羟基

9.-S（O）rR⁶

10.-SO₃R³

11.氯

12.溴

13.苯甲酰基

14.-CO₂R³

15.-CO-NH-R⁶

16.-NR⁶R⁷

17.-CO-R⁸

18.-SO₂-NR⁶R⁷

21.-SO₂-NH-CO-NR⁶R⁹

22.-PO₃H

23.-CO-CHR⁵-CO₂H

24.-NH-CO-NH-SO₂-CH₂-R⁵

25.5-四唑基-NH-CO-

34.i）中2所述并如上述取代的基;

j）Q为CH₂，NH或O;

k）R¹⁸为氢，甲基或乙基;

l）T为单一键，-O-，-CO-，-NHCO-或-OCH₂-;并且其它基和变化基如上述。

特别优选的式Ⅰ化合物中R²，R⁹，R¹⁴，R¹⁵，Z，X，Y，L和q如下述：

a）R²为氯，溴，-S（O）rR⁶，-COR⁸或-（CH₂）nSO₂-NH-CO-NR⁶R⁹;

b）R⁹为1-6碳烷基

c）R¹⁴为四唑基

d）R¹⁵为-CO₂-R³，-SO₂-NR⁶R⁷，-SO₂-NH-CO-NR⁶R⁹或-NH-CO-NH-SO₂-CH₂-R⁵;

e）Z为N;

f）X和Y均为CR²;

g）q为O;和

h）L为CH₂

本发明还涉及式Ⅰ化合物制法，其中包括使式Ⅱ化合物烷基化：

其中R¹，X，Y和Z如上述，其中采用式Ⅲ化合物：

其中L，A和q如上述，而U为离去基，必要时去除暂时引入的保护基，并在必要时将生成的式Ⅰ化合物转换成其生理允许盐。

合适的离去基U优选为离核基（cf.Angew.Chem.72〔1960〕71），如卤素，邻甲苯磺酸根，甲磺酸根或triflate。

式Ⅱ母体制法已见于US4，355，044，EP-A-324，377和EP-A-323，841。

其它制法已见于G.L′abbe，Chem，Rev，69，345（1969）;T.Srodsky，“The  Chemistry  of  the  Azido  Group”，Wiley，New  York，1971，page  331;H.Wamhoff，“Comprehensive  Heterocyclic  Chemistry”，S.Katritzky  Ed，Pergamon  Press，New  York（1984）。

适用于将式Ⅱ吡咯烷基化的有例如合适的苄基卤，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯或triflates或合适的烷基卤，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯或triflates。

用苄基的CH₃合成这些衍生物，如苯并呋喃，苯并噻吩和吲哚已见于例如R.P.Dickson et al.，J.Med Chem.29 1637（1986），和ibid.29，1643（1986）。适宜的羟基苯并三唑可用R.Geiger et al.，Chem.Ber.103，788（1970）的方法制得。而苯并咪唑，苯并噻唑，苯并二嗪，苯并吡喃酮，苯并噻唑酮，苯并三嗪，苯并噁嗪，苯并噁唑的制法已见于上述版本，“Comprehensive  Heterocyclic  Chemistry”，S.Katritzky  Ed.Pergamon  Press，New  York（1984）。还可用E.Abignente  et  al.，J.Heterocyclic  Chem.26，1875（1989）;A.Krubsack  et  al.，J.Org.Chem.41，3399（1976）和E.Santer  et  al.，Mh.Chem.99，715（1968）的方法制得其它杂环化合物。

烷基化用已知方法按类似方式进行。

式Ⅱ吡咯衍生物可在例如碱存在下用金属取代。优选碱为式MH金属氢化物，如锂、钠或钾氢化物，其中以例如DMF或DMSO作为溶剂或为式MOR金属醇盐，其中R为甲基，乙基或叔丁基，反应在相应醇，DMF或DMSO中进行。这样形成的吡咯盐溶于非质子溶剂，如DMF或DMSO中，再加入适宜量烷基化剂。

吡咯衍生物脱质子的另一种可能性是例如与碳酸钾在DMF或DMSO中反应。

反应温度为室温以下至反应混合物沸点，优选+20℃至反应混合物沸点，反应时间约1-10小时。

本发明式Ⅰ化合物对血管紧张素Ⅱ受体具有拮抗作用，因此可用来治疗与血管紧张素Ⅱ有关的高血压。其它可能的用途包括治疗心机能不全，保护心脏，治疗心肌梗塞，心肥大，动脉硬化，肾病，肾衰竭和脑血管障碍，如暂时性局部缺血发作。

肾素是一种蛋白水解酶，属于天冬氨酰蛋白酶类，因各种刺激（容积缺乏，钠不足，β-受体刺激）而分泌并通过肾的近肾小球细胞而进入血液循环。循环过程中，由血管紧张素经肝分泌而分裂出十肽血管紧张素Ⅰ，再经血管紧张素转化酶（ACE）而转化成血管紧张素Ⅱ。而血管紧张素Ⅱ在血压调节过程中起着重要的作用，因为可直接经血管收缩而使血压升高。另外，还刺激肾上腺的醛甾酮分泌，并因此因钠排泄受阻而增加细胞外液流容积，这也使血压升高。

受体后效应包括例如刺激磷酸肌醇转换（Ca²⁺释放），活化蛋白激酶C，以及促进cAMP有关的激素受体。

式Ⅰ化合物对血管紧张素Ⅱ的亲和性测定方法是确定受体在牛肾上腺的丝球带膜上的¹²⁵J-血管紧张素Ⅱ或³H-血管紧张素Ⅱ替代作用。为此，可将剖割下的膜悬浮在PH7.4的缓冲液中。为了防止放射性配位体在接种过程中降解，可加入aprotinin，一种肽酶。此外还应用大到14，000cpm的见体74TBq/mmol特定活性的示踪剂（由Amersham Buchler出售）以及可粘结50%示踪剂受体蛋白量。将50μl膜悬浮液加到100μl缓冲液+aprotinin;50μl含有或不含血管紧张素Ⅱ或受体拮抗药以及50μl示踪剂的混合物中，即可开始反应。25℃的60分钟培育过程中，用Skatron GFIC过滤器进行过滤试验，即可将粘结和游离的放射性配位体分开。

用0.3%聚乙烯亚胺PH＝10（Sigma，№.3143）处理过滤器即可避免非特异性粘结。放射性配位剂取代受体的强度可通过测定γ-闪烁计数器而确定出来。IC₅₀值为替代50%配位体所需抑制剂浓度，可用Chem et al.，J.Theor Biol 59，253（1970）的方法测定。对于式Ⅰ化合物，该范围为1×10^-4-1×10^-9M。

为确定式Ⅰ化合物的拮抗效果，可用受麻醉的Sprague-Dawley鼠进行试验，测定其对血管紧张素Ⅱ诱发血压升高的功效。所用麻醉剂为硫巴比妥钠（Trapanal

，Byk Gulden），i.p.剂量100mg/Kg。i.v.用药而进入颈静脉。测定颈动脉内的血压。动物先用酒石酸盘托林（10mg/Kgi.m.）预处理以达到较低的血压值（神经节阻塞）。每隔10分钟i.v.服用ANGⅡ（Hypertensin ，CIBA），用量为0.1ml/100g。剂量达到0.5mg/Kg。将式Ⅰ化合物溶于蒸馏水中并静脉内或十二指肠内给药，剂量为0.1-1;10和10mg/Kg。

式Ⅰ化合物活性范围为0.1-100mg/Kg。

本发明还涉及由式Ⅰ化合物和其它活性物质，如利尿剂或非甾族消炎活性物质构成的药物组合物。式Ⅰ化合物也可用作肾素-血管紧张素体系的治疗助剂。

药用产品含有有效量的式Ⅰ化合物活性物质和必要时的其它活性物质连同无机或有机药用赋形剂。可鼻内，静脉内，皮下用药或口服。活性物质剂量取决于热血体种类，体重，年龄和给药方式。

本发明药物产品可用已知的溶解，混合，造粒或涂层方法制得。

对于口服剂型，可将活性化合物与这方面常用的添加剂，如赋形剂，稳定剂或惰性稀释剂混合，并用常规方法转换成合适的剂型，如片，包衣片，硬胶囊，水，醇或油悬浮液或水，醇或油溶液。可应用的惰性载体例子为阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖，硬脂酰富马酸镁或淀粉，特别是玉米淀粉。这种制剂可为干和湿颗粒。适宜的油类赋形剂或溶剂例子为植物油或动物油，如葵花子油或鱼肝油。

对于皮下或静脉内用药，活性化合物或其生理允许盐必要时用这方面常用的物质，如助溶剂，乳化剂或其它助剂转换成溶液，悬浮液或乳液。适宜的溶剂例子为水，生理盐溶液或醇，如乙醇，丙二醇或甘油，以及糖液，如葡萄糖，甘露糖醇液，或上述各种溶剂的混合物。

本文所用缩写：

DMF  N，N-二甲基甲酰胺

NBS  N-溴琥珀酰亚胺

AIBN  α，α-偶氮双异丁腈

EI  电子碰撞

DCI  脱附化学离子化

RT  室温

EA  乙酸乙酯（EtOAc）

DIP  异丙醚

H  正庚烷

实例1

1-〔（2-羧基-苯并〔b〕呋喃-5-基）甲基〕-2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑

a）5-甲基苯并〔b〕呋喃-2-羧酸乙酯

将12g（0.088mol）2-羟基-5-甲基苯甲醛溶于150ml无水DMF中，加14.6g碳酸钾（0.105mol），然后滴加9.5g（0.088mol）氯乙酸乙酯。回流3小时后，混合物用500mlH₂O稀释，用乙酸乙酯萃取3x，用水洗涤4x，硫酸镁干燥后浓缩。SiO₂色谱〔乙酸乙酯/环己烷（1∶5）〕分离得7.6g油。

MS（EI）＝204（M⁺）

Rf〔SiO₂;EtOAc/环己烷（1∶4）〕＝0.41

b）5-溴甲基苯并〔b〕呋喃-2-羧酸乙酯

将7.6g（37mmol）a）中所得化合物与6.6g NBS和300mgAIBN在200mlCCl₄中回流煮10h。冷却后，加H₂O。相分离后有机相用MgSO₄干燥并浓缩。SiO₂〔EtOAc/环己烷（1∶4）〕分离得5.4g油。

MS（EI）＝282，284（M⁺）

Rf〔SiO₂，EtOAc/环己烷（1∶4）〕＝0.38

c）1-〔2-乙氧羰基苯并〔b〕呋喃-5-基）甲基〕-2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑。

将1g（5.3mmol）2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑（按EP-A-253，310制取）溶于20ml甲醇中，并加127mg钠的5ml甲醇液。30min后，混合物浓缩并溶于40ml DMF中。加1.5g（5.5mmol）b）中所得化合物并25℃搅拌14h。混合物倒入200mlH₂O中，用EtOAc萃取，有机相用H₂O洗涤，MgSO₄干燥和浓缩。SiO₂色谱〔EtOAc/环己烷（1∶1）〕分离得0.73g油。

Ms（DCI）＝391（M⁺+H）

Rf〔SiO₂;EtOAc/环己烷（1∶2）〕＝0.29

d）1-〔（2-羧基苯并〔b〕呋喃-5-基）甲基〕-2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑

将0.79g（2.5mmol）c）中所得化合物与20ml2NNaOH在20ml乙醇中回流煮。2h后，混合物用水提取，用2N  HCl调至PH3.5并用二氯甲烷萃取。干燥并浓缩而得0.31g题示化合物，无定形粉。

Ms（DCI）＝363（M⁺+H）

Rf〔SiO₂;EtOAc/环己烷（1∶1）〕＝0.03

实例2

1-〔（2-羧基苯并〔b〕噻吩-5-基）甲基〕-2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑

a）4-甲苯基乙硫醛缩二乙醇

将62g对甲苯硫酚的100ml乙醇液0℃滴加入12.5g钠的250ml乙醇液。加15g碘化钠后滴加入98.5g乙溴醛缩二乙醇并回流煮4h。冷却后，混合物倒入1l水中，用EtOAc萃取。MgSO₄干燥后浓缩并蒸馏。

沸点118℃（0.01乇），产率92.9g

b）5-甲基苯并〔b〕噻吩

将320gP₂O₅与246ml正磷酸混合并130℃加热（1h）。180℃，将92.9ga）中所得化合物引入聚磷酸表面以下，其中采用毛细管，压力5mmHg。产品蒸馏出来，得26g油。

MS（EI）＝135（M⁺）

c）2-乙酰-5-甲基苯并〔b〕噻吩

26gb）中所得化合物和13.5g乙酰氯的250ml CH₂Cl₂液滴加入23.4gAlCl₃的780mlCH₂Cl₂液中。90min后，将深绿色液倒入冰冷稀HCl中，有机相分出，MgSO₄干燥并浓缩。得25.5g产品油。

MS（EI）＝178（M⁺）

d）5-甲基苯并〔b〕噻吩-2-羧酸

将11.7gNaOH溶于58mlH2O中，10℃加14.1g溴。0℃加5.2g2-乙酰-5-甲基苯并〔b〕噻吩的50ml二噁烷液。90min后，混合物用5NHCl酸化并用CH₂Cl₂萃取。Na₂SO₄干燥后浓缩。EtOAc研制后吸滤。得3g晶体

MS（EI）＝192（M⁺）

Rf〔SiO₂;CH₂Cl₂/MeOH（10∶1）〕＝0.37

e）5-甲基苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯

将3gd）中所得化合物在2.5N乙醇HCl（50ml）中回流煮2.5h。浓缩而得2.27g油。

MS（EI）＝220（M⁺）

Rf〔SiO₂;CH₂Cl₂/MeOH（10∶1）〕＝0.82

f）5-溴甲基苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯

将2.2ge）中所得化合物和1.83gNBS按实例1b）操作而得1.77g油。

MS（EI）＝298+300（M⁺）

g）1-〔（2-乙氧羰基苯并〔b〕噻吩-5-基）甲基〕-2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑

将1.1g2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑和1.77gf）中所得化合物按实例1C）操作而得0.5g题字化合物。

MS（DCI）＝407（M+H）

Rf〔SiO₂;EtOAc/环己烷（1∶1）〕＝0.2

h）1-〔（2-羧基苯并〔b〕噻吩-5-基）甲基〕-2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑

将g）中所得化合物按实例1d）操作而得0.26g题示化合物。其熔点为195℃（分解）。

实例3

1-〔（2-羧基吲哚-5-基）甲基〕-2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑。

a）将30g（0.189mol）对甲苯肼溶于600ml  1NHCl中，加热到40-50℃。加23g丙酮酸乙酯。2h后，沉淀吸滤并干燥（真空）。得37g产品。

MS（EI）＝220（M⁺）

b）5-甲基吲哚-2-羧酸乙酯

将130gP₂O₅加入111ml正磷酸中。冷却后，将37ga）中所得化合物，混合物加热到80℃。反应开始后，温度升到130℃。混合物冷却后倒入冰-水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用NaHCO₃（1N），H₂O和饱和HCl液洗涤，MgSO₄干燥后浓缩。产品用正己烷/EtOAc重结晶。得11.7g产品，熔点158℃。

c）1-乙酰-5-甲基吲哚-2-羧酸乙酯

将2.6g氢化钠（50%，油中）加入11.7gb）中所得化合物的100ml无水DMF液中。加4.5g乙酰氯，混合物搅拌3.5h。倒入水中后用EtOAc萃取。有机相用H₂O洗3x用饱和NaCl液洗1x，MgSO₄干燥后浓缩。SiO₂色谱分离得6g油状题示化合物。

MS（EI）＝245（M⁺）

R_f〔SiO₂;EtOAc/环己烷（1∶4）〕＝0.23

d）1-乙酰-5-溴甲基吲哚-2-羧酸乙酯

将实例3c）中所得6g化合物和4.3gNBS按实例1b）操作得3.6g油状题示化合物。

MS（EI）＝323+325（M⁺）

R_f〔SiO₂;EtOAc/环己烷（1∶4）〕＝0.21

e）1-〔（2-乙氧

基吲哚-5-基）甲基〕-2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑

将1，1g实例3d）所得化合物和0.6g2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑按实例1c）操作得160mg油状题示化合物。

MS（DCI）＝390（M+H⁺）

R_f〔SiO₂;EtOAC/环己烷（1∶）〕＝0.2

f）1-〔（2-羧基吲哚-5-基）甲基〕-2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑

将160mg实例3e）中所得化合物按实例1d）操作而得40mg树脂状题示化合物。

MS（DCI）＝362（M+H⁺）

R_f〔SiO₂;CH₂Cl₂/MeOH（2∶1）〕＝0.27

实例4-11化合物按实例1操作合成。

这些化合物结构式如下：

3-（5-甲基吲哚-1-基）丙腈（见实例9）

将13g（0.1mol）5-甲基吲哚加入4ml三甲基苄基铵氢氧化物和10ml丙烯腈的100ml二噁烷液中，同时进行搅拌。混合物80℃加热2h，然后室温放置3天。加很稀的乙酸，以中和碱。用EA（3×30ml）萃取。综合有机相用Na₂SO₄干燥后真空浓缩。剩余物SiO₂色谱分离，DIP作洗脱剂。

R_f（DIP）＝0.3。

实例5，6和7中基A酯化条件

将20g5-甲基-2，3-二羧基苯并〔b〕噻吩（实例5）在400ml含3%硫酸的无水甲醇中回流煮6h。冷至室温后，混合物倒入冰中。沉淀滤出，H₂O相用乙醚萃取3X。Na₂SO₄干燥后，在酯为油状时，进行浓缩。

实例10a）

实例10中乙酯水解而得题示化合物10的另一种途径

将0.5ml1NNaOH水溶液加入180mg乙酯（0.38mmol）的2ml乙醇液中，混合物25℃搅拌20-60h。浓缩后剩余物用SiO₂提纯，CH₂Cl₂/MeOH（8/2）作流动相，酸以无定形粉状形成。

实例12

1-〔（3-羧基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基）甲基〕-2-丁基-4-氯-5-甲酰咪唑

a）2-丁基-4-氯-5-甲酰咪唑

将305ml1M（NH₄）₂Ce（NO₃）₆的H₂O液10-15℃慢加入20g（0.106mol）2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑的350ml冰醋酸液。RT2.5h后，用2NKOH将PH调为4（加碱时20℃）。用500mlCH₂Cl₂萃取4X，每次用300ml饱和NaHCO₃水液3X洗涤综合有机萃取物，Na₂SO₄干燥后浓缩，得无色固状题示化合物（18g）。熔点90℃。

b）1-〔（3-乙氧羰基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基）甲基-2-丁基-4-氯-5-甲酰咪唑

将0.2g（1.07mmol）2-丁基-4-氯-5-甲酰咪唑，0.38g（1.07mmol）6-溴甲基-3-乙氧羰基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕吡啶，0.15gK₂CO₃（1.07mmol）和0.5g粉状分子筛在5mlDMF中60℃搅拌5h。加100mlEA后用H₂O洗3x。Na₂SO₄干燥后浓缩，剩余物SiO₂色谱分离，以EA/H（1/1）作洗脱剂。

MS（DCI）＝465（M⁺H⁺）

R_f〔SiO₂;EA/H（1∶1）〕＝0.18

c）b）中溴甲基化合物制法和b）中题示化合物的水解按实例1或10a操作。

实例13中按实例12操作。这些化合物如下式

对于实例15：制取基本杂环结构

2-乙氧羰基-3-苯基-6-甲基咪唑并〔3，2-a〕吡啶

a）苯基丙酮酸乙酯

将13.9g（0.073mol）四氟硼酸三乙基氧鎓加入10g（0.061mol）苯基丙酮酸以及8.6g（0.073mol）二异丙基乙基胺的200ml二氯甲烷中。RT4h后，有机相用10%柠檬酸液洗涤两次，用饱和碳酸氢钠液洗涤两次。MgSO₄干燥后浓缩。SiO₂色谱〔洗脱剂EA/H（1/5）〕分离得7g油。

R_f（EA/H1/5）＝0.3

b）α-溴苯基丙酮酸乙酯

将2.6ml溴5℃加入7g（0.036mol）苯基丙酮酸乙酯（a）的50ml四氯甲烷中。混合物1h加热煮沸，浓缩后剩余物用100mlEA提取。EA相用10%Na₂SO₃液洗涤两次，用H₂O洗涤一次，MgSO₄干燥。真空蒸除溶剂得9g油状化合物。

MS（DCI）＝271（M+H）

c）2-乙氧羰基-3-苯基-6-甲基咪唑并〔3，2-a〕吡啶

将3gα-溴苯基丙酮酸乙酯（b）和1.2g2-氨基-5-甲基吡啶的50ml乙醇液加热煮沸2h。醇汽提后，剩余物用100mlEA提取。有机相用饱和Na₂CO₃液洗涤一次后用MgSO₄干燥。浓缩剩余物SiO₂色谱〔EA/H（1/1）作洗脱剂〕分离。收率1.7g。

Rf〔EA/H（1/1）〕＝0.2

MS（DCI）＝281

实例22

1-〔2-（5-四唑基）-3-氯苯并〔b〕噻吩-6-基）甲基〕-2-正丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑

a）3-氯-6-甲基苯并〔b〕噻吩-2-酰胺

将100ml4NNH₃的DME液0℃滴加入30g（12.3mmol）3-氯-6-甲基苯并〔b〕噻吩-2-酰氯（J.Org.Chem.41，3399（1976））的二甲氧乙烷液中。30min后，混合物浓缩，题示化合物用乙醇结晶，收率14.5g。

熔点＝193℃

Rf（EA/H  1/1）＝0.3

MS（DCI）＝226（M+H）

b）3-氯-2-氰基-6-甲基苯并〔b〕噻吩

将6.2g（53.2mmol）亚硫酰（二）氯0℃加入3g（13.3mmol）题示化合物a）的40ml吡啶液中。2h后，混合物倒入冰冷4N HCl中，每次用50mlEA萃取3次。综合有机相用MgSO₄干燥并浓缩。SiO₂色谱（EA/H 1/2）分离得题示化合物（1.5g）。

Rf（EA/H  1/1）＝0.75

MS（DCI）＝208（M+H）

c）1-〔（2-（5-四唑基）-3-氯苯并〔b〕噻吩-6-基）甲基〕-2-正丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑

将0.4g（1.0mmol）1-〔（2-氰基-3-氯苯并〔b〕噻吩-6-基）甲基〕-2-正丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑（用22b按实例1b，c操作得到）和0.42g（2.0mmol）三甲基锡叠氮化物的50ml甲苯液加热煮沸24h。混合物浓缩后剩余物用20mlEA提取，RT下加入0.6ml HBF₄和15ml饱和KF液。12h后，再加20mlEA，相分离后有机相用MgSO₄干燥并浓缩。SiO₂色谱（二氯甲烷/甲醇 5/1）分离得题示化合物。

Rf（CH₂Cl₂/MeOH 5/1）＝0.4

MS（FAB）＝437

实例23

1-〔（2-苯基-3-羧基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-7-基）甲基〕-2-正丁基-4-甲基硫代咪唑-5-羧酸

a）2-氨基-2-氰基乙酸乙酯

将119g连二亚硫酸钠分批（15min）室温加入35g（0.246mol）1-氰基乙醛酸乙酯-2-肟的350mlH₂O和280ml饱和碳酸氢钠液中。混合物35℃加热1h;用NaCl饱和并用二氯甲烷萃取5x。氯化钙干燥后，有机相浓缩。得11.8g油状题示化合物。

Rf（CH₂Cl₂/CH₃OH 9/1）＝0.6

b）2-氰基-2-正丁基羰基氨基乙酸乙酯

将3.39ml（28.09mmol）戊酰氯的5mlCH₂Cl₂-5-0℃滴加入3.6g（28.09mmol）化合物23a）的50ml无水CH₂Cl₂和2.3ml（28.09mmol）吡啶液中。混合物室温搅拌1小时。有机相用H₂O洗涤3次，用饱和NaCl液洗涤一次，用氯化钙干燥后浓缩。DIP结晶得1.7g题示化合物。

Rf（CH₂Cl₂/CH₃OH 9/1）＝0.35

熔点＝87℃

c）3-氨基-2-正丁基羰基氨基甲基硫代丙烯酸乙酯

将2ml（27.26mmol）冷凝甲硫醇室温加入0.9g（13.67mmol）化合物23b）和0.19ml（1.36mmol）三乙胺的60ml无水乙醇液中。3天后，再加0.5ml甲硫醇。室温下再过24h，注入0.5ml甲硫醇和0.19ml三乙胺，混合物又于室温搅拌24h。溶剂去除后剩余物用DIP结晶，得2.4g题示化合物。

R_f（CH₂Cl₂/EA 4/1）＝0.3

熔点＝120℃

d）2-正丁基-4-甲基硫代咪唑-5-羧酸乙酯

将2.44g（20.0mmol）4-二甲基氨基吡啶的12mlCH₂Cl₂液-78℃滴加入4.17g（20.0mmol）五氯化磷的20mlCH₂Cl₂液中。5mm后，滴加2.42g（10.0mmol）化合物23c）的25mlCH₂Cl₂液。混合物放置到室温后用30mlCH₂Cl₂稀释。2h后，加300ml1N碳酸氢钠液，同时用冰冷却，混合物搅拌1h。相分离后，水相用EA萃取3次，综合有机相用氯化钙干燥。SiO₂色谱（CH₂Cl₂/EA 9/1）分离得1.4g油状题示化合物。

Rf（CH₂Cl/EA 9/1）＝0.6

MS（DCI）＝243（M⁺+H）

按实例12b），1b）和10a进行题示化合物的其它反应步骤。

R_f（EA/MeOH 5/1）＝0.2

MS（FAB）＝466（M+H）

实例24

1-〔（2-苯基-3-羧基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-7-基）甲基〕-2-正丁基-4-甲基亚磺酰咪唑-5-羧酸

a）1-〔（2-苯基-3-羧基乙基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-7-基）甲基〕-2-正丁基-4-甲基亚磺酰咪唑-5-羧酸乙酯

将52mg（0.15mmol）50%纯间氯过苯甲酸室温加入80mg（0.15mmol）1-〔（2-苯基-3-羧基乙基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-7-基）甲基〕-2-正丁基-4-甲基硫代咪唑羧酸乙酯的5ml二氯甲烷液中。1h后，混合物用饱和Na₂CO₃液洗涤一次，用H₂O洗涤一次。有机相浓缩后剩余物SiO₂色谱（EA/H 1/1作洗涤剂）分离后得题示化合物。

R_f（EA/H 1/1）＝0.15

MS（FAB）＝538（M+H）45

b）按实例10a）操作得题示化合物24。

R_f（CH₂Cl₂/MeOH 5/1）＝0.2

MS（FAB）＝482（M+H）

实例25

1-〔（2-苯基-3-羧基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-7-基）甲基〕-2-正丁基-4-甲基磺酰基咪唑-5-羧酸

a）将158mg（0.46mmol）50%纯间氯过苯甲酸RT下加入120mg（0.23mmol）1-〔（2-苯基-3-羧基乙基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-7-基）甲基〕-2-正丁基-4-甲基硫代咪唑-5-羧酸乙酯的10ml二氯甲烷液中。进一步的反应和加工如24a）。

R_f（EA）＝0.6

MS（FAB）＝554（M+H）

b）按实例10a）操作进行水解而得题示化合物。

R_f（CH₂Cl₂/MeOH 5/1）＝0.2

MS（FAB）＝498（M+H）

实例26和27按实例24和25进行操作。

实例28-33按实例22操作而制得。

制取2-苯基-3-酰氨基-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶（实例28）：500mg（1.78mmol）2-苯基-3-乙氧基-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶，213μl（5.35mmol）甲酰胺和120mg叔丁酸钾的10mlDMF液100℃加热1h。混合物倒入H₂O，PH用NaHCO₃调为8-9，并吸滤。

R_f（EA）＝0.3

MS（DCI）＝252（M+H）

实例34

1-〔（2-（4-甲氧羰基）苯并噁唑基）甲基〕-2-正丁基-4-氯-5-甲酰咪唑

a）2-溴甲基苯并噁唑-4-羧酸甲酯

将453mg（2.37mmol）2-甲基苯并噁唑-4-羧酸甲酯（按J.Heterocyclic Clevn.27，335（1990）方法制得）溶于40ml氯苯，加421mg（2.37mmol）NP.S和20mg苯甲酰过氧化物，所得混合物回流2h。浓缩后剩余物用乙酸乙酯提取，用饱和NaHCO₃，10%Na₂SO₃和饱和NaCl液振动萃取后，Na₂SO₄干燥。浓缩和SiO₂色谱（正庚烷-乙酸乙酯（2∶1）〕分离而得128mg题示化合物。

熔点＝110-113℃

MS（CI）＝271（M+H）

b）1-〔（2-（4-甲氧羰基）苯并噁唑基〕-2-正丁基-4-氯-5-甲酰咪唑

将255mg（0.944mmol）a）中所得化合物的1ml无水DMl液滴加入176mg（0.944mmol）2-正丁基-4-氯-5-甲酰咪唑和130mg（0.944mmol）K₂CO₃的2ml无水CMF悬浮液中，所得悬浮液RTF搅拌1h。蒸发至干，剩余物用乙酸乙酯提取，用水和饱和NaCl液洗涤，干燥和浓缩。

SiO₂色谱〔CH₂Cl₂/乙酸乙酯（9∶1）〕分离而得103mg要求化合物。

MS（CI）＝376（M+H）

实例35

1-〔（2-（5-甲氧羰基）苯并噁唑基）甲基〕-2-正丁基-4-氯-5-甲酰咪唑

a）2-溴甲基苯并噁唑-5-羧酸甲酯

用2-甲基苯并噁唑-5-羧酸甲酯按实例14a）操作而得题示化合物。

MS（CI）＝271（M+H）

b）1-〔（2-（5-甲氧羰基）苯并噁唑）甲基〕-2-正丁基-4-氯-5-甲酰咪唑

用a）中所得化合物和2-正丁基-4-氯-5-甲酰咪唑按实例34b）操作得到该化合物。

MS（CI）＝376（M+H）

Claims (5)

1、式Ⅰ化合物制法：

其中

a)X，Y和Z相同或不同，为N或CR²，

b)R¹为

1.2-10碳烷基

2.3-10碳烯基

3.3-10碳炔基

4.0R³

5.3-8碳环烷基

6.4-10碳环烷基烷基

7.5-10碳环烷基烯基

8.5-10碳环烷基炔基

9.-(CH₂)m-B-(CH₂)n-R⁴

10.苄基

11.b)中1，2，3或9所述并用CO₂R³单取代的基

12.b)中1，2，3或9所述并用氟取代1-所有氢原子的基或

13.b)中10所述苯基上用1或2个相同或不同，选自卤素，1-4碳烷氧基和硝基的基取代的基

c)R²为

1.氢

2.卤素

3.硝基

4.Cv+F₂v+1

5.五氟苯基

6.氰基

7.苯基

8.苯基(1-3)碳烷基

9.1-10碳烷基

10.3-10碳烯基

11.苯基(2-6)碳烯基

12.1-咪唑基-(CH₂)m-

13.1，2，3-三唑基-(CH₂)n-

14.四唑基-(CH₂)m-

15.-(CH₂)_0-1-CHR⁷-OR⁵

16.-(CH₂)₀-O-CO-R³

17.-(CH₂)₀-S-R⁶

18.-CS(O)r-R⁶

19.-CH=CH-(CH₂)m-CHR₃-OR⁶

20.-CH₂=CH-(CH₂)m-CO-R⁸

21.-CO-R⁸

22.-CH=CH-(CH₂)m-O-CO-R⁷

23.-(CH₂)m-CH(CH₃)-CO-R⁸

24.-(CH₂)₀-CO-R⁸

27.-(CH₂)₀-NR⁷-CO-NHR⁹

28.-(CH₂)₀-NR⁷-SO₂R⁹

30.-(CH₂)nF

31.-(CH₂)n-O-NO₂

32.-CH₂-N₃

33.-(CH₂)n-NO₂

34.-CH=N-NR⁵R⁷

35.苯二(甲)酰亚氨基-(CH₂)n-

41.苯基-SO₂-NH-N=CH-

42.

43.-(CH₂)_n-SO₂-NR⁷-CO-NR⁶R⁹，

44.-(CH₂)_o-SO₂R⁹，

45.c)中7或8所述并在苯基上用1或2个相同或不同，选自卤素，羟基，甲氧基，三氟甲基，CO₂R³和苯基的基取代的基

45.c)中9、10或18所述并用氟取代1-所有氢原子的基或

46.c)中13所述并用1或2个相同或不同，选自甲氧羰基和1-4碳烷基的取代的基；

d)R³为

1.氢

2.1-8碳烷基

3.3-8碳环烷基

4.苯基

5.苄基或

6.d)中2所述并用氟取代1-所有氢原子的基；

e)R⁴为

1.氢

2.1-6碳烷基

3.3-8碳环烷基

4.2-4碳烯基或

5.2-4碳炔基；

f)R⁵为

1.氢

2.1-6碳烷基

3.3-8碳环烷基

4.苯基或

5.苄基；

g)R⁶为

1.氢

2.1-6碳烷基

3.3-8碳环烷基

4.6-12碳芳基，优选苯基

5.苄基

6.部分或全部氢化(1-9)碳杂芳基，优选2-嘧啶基

7.1-4碳烷酰基

8.g)中4或6所述并由1或2个相同或不同，选自卤素，羟基，甲氧基，硝基，氰基，CO₂R³和三氟甲基的基取化的基，

NR¹¹R¹²或

9.1-9碳芳基(1-3)碳烷基，杂芳基可部分或全部氢化；

h)R⁷为

1.氢

2.1-6碳烷基

3.3-8碳环烷基

4.6-12碳芳基(1-6)碳烷基，优选苄基

5.苯基或

6.1-9碳杂芳基；

i)R⁸为

1.氢

2.1-6碳烷基

3.3-8碳环烷基

4.苯基-(CH₂)q-

5.OR⁶

6.NR¹¹R¹²或

7.

j)R⁹为

1.1-6碳烷基

2.1-金刚烷基

3.1-萘基

4.1-萘基乙基

5.苯基-(CH₂)q-或

6.j)中1所述并用氟取代1-所有氢原子的基；

k)R¹⁰为氰基，硝基或CO₂R⁷；

l)R¹¹和R¹²相同或不同，为

1.氢

2.1-4碳烷基

3.苯基

4.苄基或

5.α-甲基苄基

m)D为NR¹³，O或CH₂；

n)R¹³为氢，1-4碳烷基或苯基；

o)A为稠合杂双环基，有8-10个环原子，其可有多达9个环原子为碳原子，并可用多达6，优选多达3个相同或不同基R¹⁴或-(CH₂)_n-1-(CHR⁶-CH₂)_o-1-R¹⁵取代；

p)R¹⁴为

1.卤素

2.氧代(o×o)

3.亚硝基

4.硝基

5.氨基

6.氰基

7.羟基

8.1-6碳烷基

9.1-4碳烷酰基

10.1-4碳烷酰氧基

11.CO₂R³

12.甲烷磺酰氨基

13.三氟甲烷磺酰氨基

14.-CO-NH-OP⁹

15.-SO₂-NR⁶R⁷

16.-CH₂-OR⁷

17.1-9碳杂芳基-(CH₂)q-，优选1-甲唑基

18.7-13碳芳酰基

21.6-12碳芳基；

q)R¹⁵为

1.氢

2.1-6碳烷基

3.3-8碳环烷基

4.6-12碳芳基

5.7-13碳芳酰基

6.1-4碳烷氧基

7.1-4碳烷酰氧基

8.1-9碳杂芳基

9.CO₂R³

10.卤素

11.氰基

12.硝基

13.NR⁶R⁷

14.羟基

15.-CO-NH-CHR⁵-CO₂R³

16.磺基

17.-SO₃R³

18.-SO₂-NR⁷-CO-NR⁶R⁹

19.-NR⁷-CO-NR⁶-SO₂-CH₂-R⁵

20.-C(CF₃)₂OH

21.膦酰氧基

22.-PO₃H₂

23.-NH-PO(OH)₂

24.-S(O)rR⁶

25.-CO-R⁸

26.-CO-NR⁶R⁹

27.-CR²⁰(OH)-PO(0H)₂

28.p)20中所述基

32.5-四唑基-NH-CO-

33.-CO-NH-NH-SO₂CF₃

40.-CO-NH-SO₂-R¹⁹或

41.q)中4所述并由1或2个相同或不同，选自卤素，氰基，硝基，NR⁶R⁷和羟基的基取代的基；

r)B为O，NR⁷或S；

s)W为O或S；

t)L为1-3碳烷二基；

u)R¹⁶为CO₂R³或CH₂CO₂R³；

v)R¹⁷为氢，卤素，1-4碳烷基或1-4碳烷氧基；

w)R¹⁸为氢，1-4碳烷基或1-4碳烷氧基；

x)R¹⁹为

1.1-8碳烷基

2.3-8碳环烷基

3.苯基

4.苄基或

5.x)中1所述并用氯或氟取代1-所有氢原子的基；

y)T为

1.单键

2.-CO-

3.-CH₂-

4.-O-

5.-S-

6.-NR²¹-

7.-CO-NR²¹-

8.-NR²¹-CO-

9.-O-CH₂-

10.-CH₂-O-

11.-S-CH₂-

12.-CH₂-S-

13.-NH-CR²⁰R²²-

14.-NR²¹-SO₂-

15.SO₂-NR²¹-

16.-CR²⁰R²²-NH-

17.-CH=CH-

18.-CF=CF-，

19.-CH=CF-，

20.-CF=CH-，

21.-CH₂-CH₂-，

22.-CF₂-CF₂-，

23.-CH(OR³)-

24.-CH(OCOR⁵)-

25.

26.

z)R²⁰和R²²相同或不同，为氢，1-5碳烷基，苯基，烯丙基或苄基；

a′)R²¹为氢；1-6碳烷基，苄基或烯丙基；

b′)R²³为

1.NR²⁰R²¹

2.脲基

3.硫代脲基

4.甲苯-4-磺酰基或

5.苯磺酰氨基；

c′)R²⁴和R²⁵相同或不同，为1-4碳烷基或一起为-(CH₂)q-；

d′)Q为CH₂，NH，O或S；

e′)m为0-5的整数；

f′)n为1-5的整数；

g′)o为1-10的整数；

h′)q为0或1；

i′)r为0，1或2或

j′)v为1-6的整数。

其中包括使式Ⅱ化合物烷基化：

其中R¹，X，Y和Z如上述，其中采用式Ⅲ化合物：

其中L，A和q如上述，而U为离去基，必要时去除暂时引入的保护基，并在必要时将生成的式Ⅰ化合物转换成其生理允许盐。

2、权利要求1的制法，其中式Ⅰ中：

a）R¹为

1.3-10碳烷基

2.3-10碳烯基

3.3-10碳炔基

4.4-8碳环烷基

5.苄基或

6.上述定义的取代苄基;

b）R²为

1.氢

2.卤素

3.硝基

4.CvF₂v+1

5.五氟苯基

6.氰基

7.苯基

8.苯基（1-3）碳烷基

9.1-10碳烷基

10.3-10碳烯基

11.苯基（2-6）碳烯基

12.1-咪唑基-（CH₂）m-

13.1，2，3-三唑基-（CH₂）o-

14.四唑基-（CH₂）m-

15.-（CH₂）_0-1-CHR⁷-OR⁵

16.-（CH₂）o-O-COR³

17.-COR⁸

18.-（CH₂）o-CO-R⁸

19.-S（O）rR⁶

20.-CH＝CH-（CH₂）m-CHR³-OR⁶

21.-CH₂＝CH-（CH₂）m-CO-R⁸

22.-（CH₂）o-NH-CO-OR⁹

23.-（CH₂）o-NH-SO₂-R⁹

24.-（CH₂）nF

25.-（CH₂）o-SO₃R⁹

26.-（CH₂）n-SO₂-NH-CO-NR⁶R⁹或

27.b）中7，8，9，10或13所述并且如同上述的c）中46，45或44所述取代的基，每种情况下均对这类基进行了说明;

c）R⁸为氢;1-5碳烷基，OR⁵，NR¹¹R¹²或吗啉代;

d）T为

1.单一键

2.-CO-

3.-CONR²¹-

4.-CH₂-CH₂-

5.-NR²¹-CO-

6.-O-CH₂-

7.-CH₂-O-

8.-S-CH₂-

9.-CH₂-S-

10.-NH-CH₂-

11.-CH₂-NH-或

12.-CH＝CH-

并且其它基和变化基如上述，还包括制成其生理允许的盐。

3、权利要求1或2的制法，其中式Ⅰ中：

a）R¹为3-7碳烷基，3-7碳烯基或3-7碳炔基;

b）R²为

1.氯

2.溴

3.CvF_2V+1，v＝1，2或3

4.五氟苯基

5.-S（O）rR⁶

6.（CH₂）_0-1-CHR⁷-OR⁵

7.（CH₂）o-O-CO-R³

8.-COR⁸

9.-（CH₂）o-CO-R⁸

10.-CH₂-NH-CO-R⁸

11.-（CH₂）o-NH-SO₂-R⁹

12.-CH＝CH-CHR³-OR⁶

13.四唑基-（CH₂）m-

14.-（CH₂）nSO₂-NH-CO-NR⁶R⁹

15.-（CH₂）o-SO₃R⁹或

必要时羟基取代的1-6碳烷基，优选羟甲基;

c）R³为氢或1-4碳烷基;

d）R⁶为氢，1-4碳烷基，1-4碳烷酰基，g）中4，6或9中所述并用1或2个相同或不同，选自卤素，羟基，甲氧基，硝基，氰基，CO₂R³和三氟甲基或1-9碳杂芳基，优选2-嘧啶基;

e）R⁷为氢，1-4碳烷基，1-9碳杂芳基或6-12碳芳基（1-4）碳烷基;

f）R⁸为氢，1-4碳烷基，OR⁵或吗啉代;

g）R⁹为CF₃，1-6碳烷基或苯基;

h）R¹⁴为

1.1-4碳烷基

2.1-4碳烷氧基

3.氰基

4.氨基

5.亚硝基

6.硝基

7.氟

8.氯

9.溴

10.羟基

11.CH₂OR⁷

12.1-9碳杂芳基-CH₂-

13.1-4碳烷酰氧基

14.1-4碳烷酰基

15.苯甲酰基

16.

17.-NH-CO-R⁷或

18.四唑基;

i）R¹⁵为

1.1-4碳烷基

2.6-12碳芳基

3.1-3碳烷酰氧基

4.1-4碳烷氧基

5.1-9碳杂芳基，优选5-四唑基

6.氰基

7.硝基

8.羟基

9.-S（O）rR⁶

10.-SO₃R³

11.氯

12.溴

13.苯甲酰基

14.-CO₂R³

15.-CO-NH-R⁶

16.-NR⁶R⁷

17.-CO-R⁸

18.-SO₂-NR⁶R⁷

19.

，

20.

，

21.-SO₂-NH-CO-NR⁶R⁹

22.-PO₃H

23.-CO-CHR⁵-CO₂H

24.-NH-CO-NH-SO₂-CH₂-R⁵

25.5-四唑基-NH-CO-

34.i）中2所述并如上述取代的基;

j）Q为CH₂，NH或O;

k）R¹⁸为氢，甲基或乙基;

l）T为单一键，-O-，-CO-，-NHCO-或-OCH₂-;并且其它基和变化基如上述。

4、权利要求1-3中任一项的制法，其中式Ⅰ中：

a）X为N，Y为CR²和Z为CR²;

b）X为CR²，Y为N和Z为CR²;

c）X为CR²，Y为CR²和Z为N;

或

d）X，Y和Z均为N。

5、药物制剂制法，其中包括将权利要求1-4中任一项所述制成的化合物与生理可接受载体和必要时的其它添加剂或制剂一起制成适当的制剂形式。