PT97254B - Processo para a preparacao de azoles substituido e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de azoles substituido e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

♦
kwnnssoíen significam N ou CR···, b) R ^ significa
1.. alquilo ( C .....C | M 2.. alcenilo (C3.....C \ 0) , 3.. a 1 c i n i 1 o ((¾ C | 0 ) 4.. OR3, 5.. c i. c 1 o a 1. q u ::i.. ].. o ( C3.....Cg ) , 8 .. c:: :i. c 1 o a ! q u "i I. a I q u ί I. o ( C4 .....c::i..0 "> 7 .. e i. (: 1 oa‘.l qui Lai eeni lo (Cg.....0··| 0 ) , 8.. cio 1 o a 1 q u i. 1. a 1. c i.n i lo (Cg.....C | 0 ) , 9.. .....(9H2)rn.....B.....< r:H2 n.....r4> 10.. bezilo, ou ou , ou no 11.. um grupo como cie fi ri ido em b) 1.. , 2.,, 3„
Q 9 , rn ο η o s s u b s t, 1. t u i. d o p o r C Ug I ? ' , 12.. um grupo como definido em b) 1.., 2.., 3.. 9., ern que de urn até todos os átomos de hidrogénio estão substituídos por fluor. 13.. o grupo definida em b) 10.., substituído anel fanilo por 1 ou 2 grupos Iguais ou diferentes, de entre a série:: halogénio. alc ooxi. I.0 ( C |.....C4) e nitro" c) significa 1.. . hidrogénio, 2.. halogénio, 3.. nitro, 4 r:v|:;2v Kl. » 5.. p e n t a f 1. u o r o f e ri i 1 o „ 6.. ciaria, 7.. fenilo, 8.. f e n ::i.. 1. a 1 q u i 1 o (C -1 C 3) , 9.. a I. qui lo (Cj C| 0 ) , 10.. alcenilo (Cg C-| 0 ) , 11.. fenil.....alcenilo (Cg.....Cg) , 12 .. 1. -1 rn ida rol il ( Cllg )m , 13.. 1, 2, 3 -triazolil.....(Cl l2)n....., 2
14. betrazo L::i 1. - ( UH 9) ,.(|....., 15.. (GH2)o | CIIR7 OR5, 16. (CH2)o 0 CG R3,
17.. .....( Cl l2 ) o.....S.....RB 18. S(0)r.....R6, 19. .....CH=CH.....(CH2)m.....CHR3.....OR6 ., 20.. .....CH=CH.....( ch2 )m.....GO.....R8, 21. .....CO.....R8, 22.. ......CH=CH.....(CH2 ),.„.....0.....CG.....R? , 23.. ·--( CI-I2 )rn.....CH(CI13).....CG.....R8 , 24.. --((::1-12)0.....CG.....R8-
25.. .....(CH2 )o.....G.....C.....MH.....R9 ,
II
W 26. .....(CH2)o.....NR7.....C.....OR8 ., 2?.. .....(Cl l2 ) o.....NR7.....CG.....NI IR9 , 28.. (GH2)o IMR7 SG9R9 , 29.. (CI-l2)o NR7 C R9,
W 30- .....(CH2n F, 31. .....( Cl l2 )n.....0.....IMl )2 , 32.. .....Cl-I2.....N3, 33. ( CH2 )n IM02, 34 .. CH=N NR5R7 ., 35.. Ftalimida.....(CH2) ,·,.....,
M-M
CF N 3
II
40.. f eni.l~S02.....ΜΗ.....N=CH-, 41. .....CH=N:~NH f | N —
I
I
II ο 42.. .....(CH2 )n.....S02 ”NR7--CO-NR® R9 , 43. (CH2)0.....H02H9., 44. Um grupo corno fefinido em c) 7. ou 3.., sutas ti. tu ido no anel fenilo por 1 ou 2 grupos iguais ou diferentes, de entre a série:: h a I o g é n 1. o h i d r o x i , rn e t o x i , t r ::i f 1 u o r o rn e t :i 1 o, fi.ViI?’ e fenilo, 45.. um grupo como definido em c) 9.., 10., ou 18, em que de um até os átomos de hidrogénio estão substituídos por flúor ou, 46.. o grupo definido em c) 13.., substituído por 1 ou 2 grupos iguais ou diferentes, de entre a série:: rn e t o x i c a r to o n i 1 o e a .1. q u i 1 o (C | C 4) :; d) R9 significa 1.. . hi.drogén::i..o, 2.. alquilo (C~|.....C3) , 3 „ c i. c 1 o a I. q u ::i„ 1. o (C 3 G 3) , 4.. fenilo, 5.. benzi lo , ou 6.. o grupo definido em d) 2„, ern que de um até todos os átomos de hidrogénio estão subs..... tituidos por' flúor:; e) R4 significa 1 „ hidrogénio, 4
2.. alquilo (C j.....Cg), 3.. cieloalquilo (C3.....Cg) , 4.. alcarrilo (03.....* γΐ.) . ou 5.. aleinilo (('>.<.....t q ) f) 1¾ significa 1hidrogénio 2.. alquilo (Cg.....Cg), 3.. c :i c 1 o a 1. q u i. 1 o (C 3.....Cg) , 4.. fenilo, ou 5.. benzilo" g) Rb significa ο 1.. hidrogénio, 2.. a 1. ciu i lo (C | - - C g) , 3.. cicloalquilo (C3.....Cg), 4 .. ar i. 1 o (Cg C | g) , de preferência fenilo, 5, ben 2:::1..1.0, 6.. heteroarilo (C-|.....Cg), que pode estar p a r c i. a 1. o u t o t a 1. m ente h i. d r o g e n a d o, 7.. aleanoiio ( U j -'C4 ) , 8.. um grupo como definido em g) 4 ou 6, sube..... tituido por 1. ou 2 grupos iguais ou dite..... rentes, de entre a série:: halogénio, hidro
O
x i d o , rn e t o x i., n i t r o, c i a η α, C1¾ R r (CH2) q. t r 1. f 1.. u o r o rn e t i 1. o ,
nr11r.12 ou n7 , D \_/ 9, heteroaril (Cg.....Cg).....alquilo (C-j.....Cg), em que a parte heteroarilo pode estar parcial ou to..... talrnente hidrogenada h) R ^ significa 1, hidrogénio, 2.. a 1 q u.].. 1 o (C | C 0) , 3 , c i. c 1 o a 1 q u i. 1 o ( C g C g) , 4.. arii. (Cg.....C| gl --alquilo (C|.....Cg), de preferência benzilo, 5.. f enilo, ou * 4
6. h e t e r 0 a r i 10 (C\.....C cj) , i) R^ significa 1.. hidrogénio 2. alquilo .....(0 |.....Cg) , 3.. cie 10a 1 qui.lo (C 2.....C g) 0 4. fenil.....(Uli2)C| ·, 5.. OR5, 6.. NRUrI2 ou 7.. = ...A / „i) R'J signi.fica 1.. alquilo (C-|.....Cg) ., 2.. 1......adarnantilo., 3. 1.....n cíf tilo, 4. 1.....naftiletilo., 5.. fenil.....(CHq)q....., ou 6. 0 grupo definido em j) 1,. ., ern que 1 1 a todos os átomos de hidrogénio estio substituído por flúor k) R-·*··® signi.f ica ciano, nitro ou CDgR 1) R --1--1- e Rsao iguais significam ou diferentes 1.. hidrogénio 2. alquilo (C | --C4 ) , 3. fenil.o., 4. benzilo, ou 5.. a.....rnetilbenzilo rn) D significa MR'., 0 ou Cl l2 n) R·* ^ significa hidrogénio ., alquilo ([>Ι.....Π4 ) ou tenri I n :: A significa o grupo de urn heterobiciclo ane..... lado com 8 a 10 átomos., no qual ate 9 átomos do anel seio carbono., e que pode estar subs..... ti. tu ido por até 6 grupos R-j 4 ., iguais ou d i ·· f e r e n t e s , o u p o r ( C l i·;) n.... | ( CI I CI lq ) n | R' ' ’ ·; significa
ρ) 6 « 4
2.. οχο, 3.. n iIroso ., 4.. nitro, 5.. a mino, G„ ciano, 7hiclroxilo, 8 .. alquilo ( C |.....Cg ) , 9.. alcanoilo (C | -C4 ) , 10.. alcanoilo xi (C|.....O4 ) , 11. co2r3,
12.. rn e t a η o s s u 1. f o n i lamino, 19 .. t r i f: 1 u o r o rn & t a η o ® s u I. f o n i. 1 a m i η o , 14 .. GO WH OR9 , 15. S02.....NR6R7, 16. CH2.....OR7, 17.. h e t e r o a r i 1 (C 2 C 9) (C H 2) q , d e p r eferê n c i a l--tetrazolilo, 1.8.. aro i 1 o ( C 7 C | 3) , / \ 19. CHo N 0 w
20 IL /“Y .....(CHoC)o.....W 0 ou 21.. ar:il° (Ce.....Cj..2 ) q) R 3:1 significa 1.. hidrogénio 2.. alquilo (C |.....Cg) , 3.. c 1. c 10 a 1 q u i 1.0 ( 3.....C g) , 4. arilo ( Cg.....Cj 2 ) , 5. aroilo (C'v.....U-| 3 ) , 6.. alcooxilo ( C-|.....C4 ) , 7.. al.canoilox (C|.....C4 ) , 8.. heteroarilo ( C~|.....Cg ) , 9. co2r3.
10.. Ha lo génio , 11. ciano, 12. nitro, 13. NRGr7. 14.. hidroxilo, 15. .....CD.....MH.....CHR5.....C02R3, 16.. sulfo, 17. .....S03R3, 18. .....S02.....NR7.....CO.....MR6R9, 19. .....NR7.....CO.....IMR6.....S02.....CH2 R5 20.. .....C(CF3)20H..
21f osf onooxi, 22. .....P03H2, 23. .....MH.....PO(OH)2, 24. .....S(0)rR6, 25 .. .....00.....R8 26. .....00.....NR6R9 2?.. .....CR20 (OH).....P0(0l l)2 , 29. o grupo definido em p) 20...
30. .....MH.....CO_C02H, /—\ 31. -0.....( Chh .....N Q, \—/ 32.. 5.....t e t r a z o 11.1.....NII.....GO-·, 33. .....00.....MH.....MH.....S02CF3, 34 3 b..
Rí » 4
37 .. M aatr Μ
40. CU.....NI I.....SU2.....R19 , ou 41.. 0 grupo definido ern q) 4,.., substituído por 1 ou 2 grupos, iguais ou diferentes, de entre a série:: halogénio, ciano, nitro, NR^R^ e hidroxilo:; r) B significa 0, NR^ ou S" s) W significa 0 ou S:; t) i.... s ::L r-ι n ::i.. f :i. c a a I. o a η o d :i ::i.. 1 o ( U | - Cg ) :; u) R ' 9 signi.fica CQ2R9 ou CH^Í^R9^ v) R - ^ ^ s 1. g n :i. f ::i.. c a h i d r o g é n ::i.. o, h a 1. o g é n 1. o, a 1. q u i. 1 o (C |.....C4 ) ou alcooxilo (C-|.....C4 ) ; w) R^ s 1 gnif 1.ca hidrogéni.o , a 1 qui 1 o (C-| C4) ou f enilo:: x) R··*··9 significa 1.. . alquilo (C| Cg), 2.. c i c I. o a 1 q u i 1 o (0 g C g) , 3.. f enilo, 4.. benxilo, ou 5.. 0 grupo definida em x) 1.. , no qual de 1 até todos os átomos de hidrogénio estão substi..... 9
buídos por flúor ou cloro y) Ϊ significa 1.. urna ligação simples, 2 .....CO..... 3. .....CH2..... 4 .. .....0..... 5.. -S..... 6.. .....WR21- 7. .....CO.....WR21·..... 8.. .....NR21.....CO..... 9.. .....0-CH2..... 10. .....OH2.....0..... 11. .....S.....ch2..... 1.2.. .....Cl I 2.....9..... 13. .....WH.....Cr20r22._„ 14. .....NR2:i.......S02 - 15. S02.....NR2::I....... 16. CR20R22.....WH..... 17.. .....CH=CH..... 1.8 .. .....CF .fí..... 1.9.. .....CH=CF..... 20.. .....CF=GH ··· 21. .....CH2.....CH2..... 22.. .....CF 2.....CF 2..... 23.. .....CH (OR3 )..... 24.. .....CH(OCOR5)..... 25.. .....(> II ......, WR··'2 ou 26.. -C..... / \ R240 OR25 z) R20 e R22, são iguais ou diferentes, e sig..... n ::i. f i c a rn h i d r o g é n i o , a l .g u ::ι 1 o (C | - CV,) , f e n i !.. o ,, alilo ou benzilo; a’) R2' significa hidrogénio, alquilo (C j.....C(;·) , 1.0
benzilo ou ali lo:; 23
R Ι:.Γ) 1.... 2.. 3.. 4.. 5.. c" ) cl Μ e ’ ) f ’ ) g’) 1ί 'λ ) 12) j’) significa IMR20R2i., ureido, tioureido, t ο I u ο η o .....4.....s u 1. f o n :i. 1 o, o u b enzen o ssulf onilarn i. no; R2^' e R2':j sao iguais ou diferentes e signi..... ficam al.quilo (C-j.....C4) ou representam em conjunto .....í CH;> )C|.....; Q significa Clb , NH, 0 ou S; rn significa um número intei.ro de 0 a 5; n significa um número inteiro de 1 a 5; o significa um número inteiro de 1 a 10; q é 0 (zero) ou 1; r é 0, 1 ou 2; v significa urn número inteiro de 1 a 6; bem como aos respectivos sais fisiológica..... mente assimi 1 áve 1.s., 0s grupos a 1 qu 11 o „ a 1 cen i. 1 o e a 1 ci.n i. I.o podem ser de cadeia linear ou ramificados.. 0 mesmo se aplica aos grupos deles derivados, como alcanoila e alcoaxila, P o r c 1. c 1 o a 1 q u i 1 o e n t e m d e rn se ta rn In é rn a n é 1. s a 1 c| u i. 1.....s u In s t i t u i d o s., A r i. 1 o (Cg.....C ·1 2) ·. é p o r exemplo., fenilo, naftilo ou b i leni I.o, de pref erência fenilo,. G mesmo se aplica aos grupos derivados, como aroilo e arilalquilo.
Por h e t e r o a r i. lo (C |.....Cg) entendem.....se em especial, grupos derivados de fenilo ou naftilo, nos quais um ou mais grupos CII estão substituídos por N e/ou nos quais pelo menos dois grupos CH vizinhos estão substituí dos por S., NH ou 0 (formando um anel aromático de 5 membros).. Além :1.1.
disso, um ou ambos o© átomos da posição de Junção de anéis b leio tinos (corno no indoXizinilo) podem ser um a torno de azoto„ E por exemplo o caso dos grupos furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tri.azoXi.Xo, tetrazoliXo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxali--ni.l o quinazolinilo e cinolinilo..
Pelo heterobicieXo aneXado AH, do quaX o grupo A é derivado, entendem-se em especial um sistema de aneis bicxcXico com 8 a 10 átomos nos anéis, 'los quais até 8 átomos dos cocXos sáo carbono, e no quaX dois átomos adjacentes sáo comuns a ambos os aneis, Urn ou ambos estes aneis são forrnarnente derivados do benzeno, no quaX um ou rnais grupos CH estão substituídos por N, O"1" e S1 e/ou no quaX dois grupos CH vizinhos estão substituidos por S, NH ou 0 (formando um anei aromático de 5 membros).. A é por exemplo urn grupo de benzotioteno, benzofurano, indoXe, isoindoXe, indazoXe. benzimidazoXe, quinolina, isoquinoXina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzotiazole, benzotiazole -1,X.....dióxido, cumarina, crornano, benzoxazole, benzoisotiazole, benzodiazina , benzo..... triazoXe, benzotriazina, benzoxazina, irnidazopiridina, imidazopiri.midina , imidazopirazina, irnidazopiridazina , irnida-zotiazole, pirazolopiridina, ti.enopiri.dina e pirroXo-pirimidina, 0 heterobicieXo AH referido pode também ser parci al ou totalmen te hidrogenado. De preferência, um anel de AH deve manter-se aromático, preferindo.....se em especial um heterobicieXo AH benzanelaclo.. • No caso de grupos contendo enxofre e/ou . paroialrnente saturados, o biciclo pode também por exemplo 12
estar substituído por grupos oxo, como ê o caso do grupo b e n ;··· o .....I ,2,3.....t r 1. a x i. η o n a .. A ligação de A efectua se a partir da parte isociolica ou heterociclica através de um ponto de alcanodiilo..
Por· sais f isi o log i carnente a s s i m i 1 àveis dos compostos de fórmula I entendem.....se tanto os seus sa:i.s orgânicos corno inorgânicos, como os descri.tos em Remington ’s Pharmaceutical Sciences, 1.7a Ed.. , pag. 1418 (1985).. Devido â
sua estabilidade física e química © á sua solubilidade preferem.....se para grupos ácidos, entre outros, sais de sódio, potássio, cálcio e amónia; para grupos básicos, entre outros, s a i s d o a c i cl o c 1. o r i cl r i c o, s u 1. f u r ::i, c o, f o sfó r i c o, â c i d o s c a r b c) x ::i 1 ::i„ c o s o u s u I f õ n :i. c o s , c o rn o á c i d o a c é t ;i. c o , ¢::: í t r x ¢::: o , benzóico, rnaleico, f urnárico , tartárico e p.....toluenossulfònico..
Preferêrn.....se os compostos de fórmula I, em que a) X significa N, Y significa CR2 e Z significa CR2; b) X significa OR2, Y significa N e Z significa CR2;
c) X significa CR2 , Y s i.gni fica CR2 e Z significa N; ou d) X, Y e Z significam todos N..
Preferem.....se ainda compostos de formula I, na qual a) r| significa 1, alquilo (U.....G -| (7j) , 2 .. a 1 e e n i 1 o (C 3 C -| $) , 3 a 1. c 1. n i 1. o (C 3 C | 3) , 4., cicloalquilo (°3.....c8) · 5., benziio; ou 6., benziio, substituído como definido na reivi.n..... 13
dicaçao 1 b) R3 significa 1.. hidrogénio 2.. halogénio, 3.. nitro, 4 · Cv F 2v i-l." 5.. p e n t a f 1 u o r o f e n i 1 o, 6.. ciano, 7.. fenilo, 8 , f e n i I. a 1 q u ::i.. I. o (C | C3 ) , 8.. alquilo ( C |.....G| 0 ) , ο 10. alcenilo (C3.....Dj 0), 11.. f e n :i. 1.....a I. c e n ::i.. 1 o ( C2.....1¾ ) , 12 .. 1.....i rn i d a z ο 1 i 1.....(C H2 ) rn.....» 13 .. 1,2,3.....t r 1. a z o 1 i. 1.....( C Hg ) 0.....- 14.. t e t r a z o 1 i 1.....(C Hg ) rn....... 15. .....(CH2)0.....1.....CHR7-0R5, 16.. -(CH2)0.....0.....CGR3, 17. .....COR8, 18.. .....(CH2)0-CG-~R8 , 19. .....S(D)rRB, 20.. .....CH=CH.....(Cl-I2 )m.....CHRf3 --006 , 21. .....CH2=CH (GH2)m.....C0.....R8,
LI 22.. .....(CH2)0.....MH.....CG.....OR9, 23.. .....(CH2)0.....NI I.....S02 -R® , 24.. (GH2 ) n F , 25.. .....(CH2)0.....SG3R9 , 26.. (CH2 ) n S02 -NH CG-NR6 R9 ou 27.. Um grupo definido como em b) , 8„, 1’.., 10.,, ou 13.., substituído por um grupo definido como descrito acima em e) 46.., 45. ou 44.., c) R8 significa hidrogénio, alquilo (G |.....Gr^) , OR9, |s|r! Ir I 2 ou rnorfoli.no d) T significa :!. .. urna ligação simples, 2 .. .....CG....., 1.4
IfícJt 3,. -CONR21., 4.. -OH2.....OH2....., 5.. .....IMR21.....00......, 6. .....0.....Cl-12......, 7.. .....CH2.....0....., 8. .....s.....ch2..... 9., .....CH2.....S.....„ 10. -•••MH.....OH 2..... 11. .....0H2.....MH, 0 12. .....011=014..... e os restantes grupos e variáveis se definem como
Preferem.....se em especial os compostos de fórmula a) R -·'·· s i g n i f :i c a a 1 q u i 1 o (0 3.....0 o ) a I. o e n i 1 o (C3.....Uy ) o u a l c :i n i 1. o.....( C3.....Cy ) :: b) R2 significa I .. Cloro 2. bromo, 3.. Cv f::2v+] ’ com V":::U2 ou 3, 4 p e n t a f 1 u o r o f e n i 1 o, 5.. S(0)rR6,
6. CCH2)0_i.....CHR7.....01¾5 , 7. (CHy)0.....0.....C0.....R3 8. COR8, a. --(ch2)0.....00.....r8 10. .....(0H2).....NI I.....00.....R8 11.. .....(CH2)0.....NH.....S02.....R9, 12.. Cll :=01-1 CHR30R6, I 3.. tetr azo 1 i I. .....( 0I I2) m..... 14 .. .....(0112 ) n.....S02 -MH.....00.....IMR6 Rg , 15. .....(OH2)0.....S03R9, ou a 1 q u i 1 o (0 -| 0 g) c o n f o r rn e o c aso s u b s t i t u i d o por hidroxido, de preferência hidroximetilo; c) R3 significa hidrogénio ou alquilo (C-j.....C4) ;
cl) significa hidrogénio, alquilo (0|.....C4) , alcanoilo (C|.....C4), um grupo como definido acima em g) 4., 6,. ou 9.., substituído por 1 u 2 grupos, iguais ou diferentes, de entre a serie:: ha 1 ogénio, h::i..droxi 1 o , metoxi , nitro , cri. anoCO2Re trif luorornetilo , ou heteroa..... r i 1 (C "| C q), d e p r e f erê n c i a 2 p i r i m i cl i 1 o; e) R ^ significa hidrogénio, alquilo (C-j.....C4) , heteroa ri lo ( C| Ccj) , ou aril (Cg (i | · > ) al qu ::i..l.o (C:L.....G4 ) f) R ^ © i. g n ::i.. f i c a h i d r o g é n i o , a 1 q u i 1 o ( G | G 4) ,
UR 5 ou rnorf olino g) R^ significa CF3, alquilo (G-|.....C3) ou fenilo; h) R * ^ s::i..gnif:i.ca I .. Alquilo ( Cj.....C/| ) , 2.. . alcooxi.lo í G | G4 ) , 3.. ciano 4.. ami.no, 5, ni.tr030, 6.. nitro, 7.. f luor , 8, cloro, 9.. bromo,
::1..0.. hidroxilo 11. gh2or7, 12.. heteroaril (G |.....Cçj).....GHp....., 13.. alcanoiloxi (C-|.....C4 ) , 14.. a l.nanni 1 o ( C-j.....C4 ) , 15.. benzoilo , r\ 16. .....CHo.....N Q,
\-J 17 .. .....WH.....CO.....R7 , ou 18.. tetrazolilo i) R i significa 1.. alquilo ( C-j.....C4 ) , 16
2,. a ri lo (C 0.....C| 2) , 3.. alcanoiloxi (C | --C 2 4. aicoox.ilo (C!.....) , 5.. heteroarilo (C|.....Ccj zolilo, 6. ciano, 7 nitro, 8.. hidroxilo., 9.. -S(0)rR6, 10. .....SOgR3, 11.. cloro, 12.. bromo, 13.. benzoilo„ 14.. .....COpR3, 15.. .....CO.....MH.....R6, 16.. .....NR6R7 , 17. .....CO.....R8, 18.. .....so2.....mr6r7 , , , Γ\ 19.. .(CHoCO).,.....N' \l , ^ J v_/ 20.. .....0.....(CHo)q.....N VQ ., 21.. .....S02.....MH.....C0-MR6Ra, 22.. .....PO3H 23.. .....CO.....CHR5.....0U;:.1I., 24.. .....MH.....CO.....MH.....S02.....R5, 25.. 5.....Te trazol.il.....MH.....CO 26.. ^ ^ r6 .....30·;,.....MH.....Sd© \r8 de preferência 5.....tetra.....
28.. HOo Cf R' S V—R7
32.. 33.. 34..J)k)l)
.....MH.....CG
go2h J R18 -CG.....NI I.....S02.....C Cl l2 )n..... Cr o grupo defxni. d o em ::i ..)2.. definicio acima Q significa CI-I2, MH ou 0; r *· 3 © 1. g n ::i,. f i c a h i d r o g é n .1. o, rn e t i I o o u e t i I o ou s u b s t ::i. . t u i d o corno T si.gnifica uma ligaçao simples, .....0....., .....C0....., .....MHCO..... ou .....0CH2....., e os outros restantes grupos e variáveis se definem como descrito acima.,
Preferem.....se muito em especial os compostos de fórmula I, na qual os símbolos R9, R-^', R··^,, Z, X, Y, L e q possuem os seguintes significados: a) R3 s i g n :i f 1. c a o 1 o r o, b r o rn o, (S ( 0) r R3 , C 0 R3 , ou .....(CH2)n.....SU2.....NH.....C0.....NReR9; b) R9 significa alquilo (C-|.....C^) ; c) R ^ ^ significa tetrazolilo; d) R15 significa .....C02R3, .....S02.....NR6R7, -S02.....NR6R7, 18
.....S02.....NI I.....ca.....NR6 R9 ou .....NH.....CO.....MH.....S02.....CH2.....R5 ;
e) Z significa N f) X e Y significam ambos CR , g) q é igual, a zero, h) I,... significa CIEj ·· A invenção refere.....se também a um processo
para a preparação de compostos de formula I, caracterizado por se alquilar um composto de formula II
|j (II)
X na qual R*··, X, Y e Z se definem como anterior.....
mente, com um composto de formula III U L (0)q A (III) na qual L., A e q se definem como anteriorrnente, e 1.1 reproson ta urn grupo regeitave 1 se removerem grupos protectores, conforme o caso temporariamente introduzidos, e se transformarem conforme o caso, os compostos de fórmula I assim obtidos nos seus s a i s f i s i o 1. o g i c a rn e n te a s s i. m ::i.. I. ave i s..
Grupos regeitáveis 1.) apropriados são de pref erên cia grupos nuc 1 eõf ogos (vide Angew. Chern.. 72 L 1960 J 71) corno halogénio, o.....toluenossulfonato, rnesil.ato ou triflato,
Processos para a preparação dos procure..... . sores de fórmula II são conhecidos entre outros, de Patente ] I.JS 4 355 044, EP.....A.....324 377 e EP.....A.....323 841... 19 -
Outros processas encontram.....se descritos ern (··;.. Lfabble, Chem. Rev.. 69. 345 í1969) ? T-Srodsky em "The Chemistry of the Azido Group”- Wiley, New York, 10M, Pag» 331" H.Warnhoff ern "Comprehens±v* Heterocyclic Chemistry" , 3.. Katritzky ed.. , Pergamon Press, New York (1984)..
Para a alquilação dos azoles de tòrmuia TT são apropriados, por exemplo, os halogenetos, tosilatos., mesilatos ou trifJ atos de benzilo correspondentes ou os halogenetos, tosilatos, mesilatos ou triflatos de alquilo correspondeu tos.. A sintese destes derivados corno benzofurano, benzotiofeno e indole, com grupos CH^ benzii.ioos encontra-se descrita , entre outras, por R..P..Dickson et ai... , em J.Med. Chem. 29, 1637 (1986) e ibicL 29, 1643 (1986).
Podem preparar.....se hidroxibenzotriazol.es adequados, de acordo
corn R„ Geiger et al. , Chem,, Ber,. 103, 788 (1970),, A preparação de benzimidazoI.es „ benzotiazoles, benzodiazinas , benzopi.ri.nas, benzoti.azoi.onas, beinz.otriazi.nas , benzoxazinas, benzoxazolonas, encontra.....se esquematizada na obra acima citada;: "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", S.. Katritzky ed.. , Pergamon Press, New York (1984).. Podem ainda preparar se ou Lr os heterocicios de acordo com E.. Abignente et ai.,, J .,
Heterocyclic Chem. 26, 1875 (1989); A.. Krubsack et aJ..... J .. Org,. Chem.. 41, 3399 (1976) e p. San ter et al..... Mh. Chem „99, 71.6 (1968),. A a 1. q u .1..].. a ç g t:;, f e c p u a ~se, em principio, de iiRido a na..Logo, de acordo com processo© conhecido©. U derivado de azole de fórmula II, pode metalar.....se, por exemplo, na presença de uma base., Bases preferenciais são Iíidretos metálicos de fórmula MH, corno por exemplo hidreto de li.fio, sódio ou potássio ern, por exemplo 20
DMSO como solvente, ou alcoóxidos em que R e meti.loetilo ou ter..... reacçao no álcool correspondente, dimetilformarnida (D Ml ) ou metálicos de fórmula MOR v bubil o <:> efeatuando.....se a
em D Ml ou DMSU
Os sais de azole assim formados dissovem..... se num solvente aprótico como I)ΓΊI ou DMSO e fazem se reagir com a quantidade apropriada do reagente de alquilação..
Uma possiba. lidade alternativa para a desprotonaçao dos derivados de azole é por exemplo a reacçao com carbonato de potássio em DMF ou DMSO..
As reacções efectuarn.....se a temperaturas desde abaixo da temperatura ambiente até ao ponto de ebulição da mistura reaccional, de preferência entre í20°G e o ponto de ebulição da mistura reaccional, durante cerca de 1 a 10 horas..
Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção tem uma acção antagonista sobre os receptores de angiotensina II e podem por isso utilizar.....se para o tratamento de hipertensões dependentes da angiotensina II..
Podem ainda empregar.....se em casos de insuficiência cardíaca, cardiopratecção, enfarte de miocárdio, hipertrofia cardíaca, arterioesclerose, nefropatia, insuficiência renal, bem como doenças vasculares do cérebro, como ataques isquérnicos transitórios e derrame cerebral., A renina é um enzima proteólitico da classe das aspartil.....proteases que é segregado, na sequência de vários estímulos (dei::>loeçâo de volume, falta de sódio, estimulação de receptores h) , pelas células justoglomeralares dos rins, para a corrente sanguínea,, Ai., liberta o . decapéptido angiotensina I, a partir do anqiotensi nogon i o . formado no fígado.. A angiotensina I transforma.....se em angio..... 21
t, ensina II através da enzima conversos de angiotensina ("an..... giotensin eonverting enzyme" (AGE).. A angiotensina II desern..... penha urn papel. efectivo na regulação da pressão sanguínea, uma vez que aumenta directarnente a pressão sanguínea por contracçao dos vasos.. Além disso, estimula a secreção de aldosterona pel.as cápsulas supra.....renais e aumenta deste modo, pela inibição da libertação de sódio, o volume de líquidos extracelulares, o que por sua vez contribui, para um aumento d a pressao sanguin ea,
Os efeitos pós-receptores são, entre ou..... t r os, e s 11. rn u 1 a ç a o d a ca rn p a s i ç a o cl e f o s f o i η o s i t o 1 (1 i b e r t a ç a o de Ca^+) , activaçao da proteinoquinase C e facilitação dos receptores de hormonas dependentes de cAMP.
A afinidade dos compostos de fórmula I para com os receptores da angiotensina II, pode determinar.....se por medição da substituição de I2bj.....angiotensina II ou .....an giotensina II de receptores em membranas da zona glurnerolosa da cápsula supra.....renais de vitela.. Para tal suspende.....se as membranas preparadas em tampão a pH 7,4.. Para impedir a degradação dos radio.....halogenetos durante a incubação, adi. cio na.....se aprotinina, um inibidor de peptidase „ Além disso, utilizam.....se cerca de 14000 eprn de um traça dor com actividade especifica de 74 TBq/mrnol (fornecido por Arnersham Buchler) e uma quantidade de proteína receptora, que se liga a 50% do traçador.. A reacção inicia.....se por adição de 50j.il de suspensão de membranas a uma mistura de 100j.il de tampão !· aprotinina:; b0j.il de tampão com ou sem angiotensina II ou antagonista do receptor e 50j.il de traçador. Após um tempo de incubação de 60 minutos a 25°C separam.....se os radioligantes ligados a livres por um ensaio de filtração com filtros Whatmann^ GFIC num colector de células Skatron ^ .. Impedem.....se ligações não especificas por tratamento dos filtros com polietilcnimi.no a 0,3%, pil = 10 (sigma, N2 3143).. por medição cia radio..... actividade num contador de cintilação gama determina.....se a 22
intensidade de substituição do radioligando do recaptor0 valor ICi^g.que representa a concentração do inibidor necessária para substituir 50% do ligando, determina.....se de acordo com o processo de Chern etal, J. fhear - Biol .59 , 253 (1970).. Este valor situa.....se, para os compostos de formula I, na gama de I... 10.....^ a 1... 10.....^11..
Par a a determi.naç:ão da acçaio antagonista dos compostos de fórmula I, pode medir.....se o seu efeito sobre o aumento de pressão sanguínea in diz ido pela angiotensina li., e m rat o s S p r a g u e D a w I. e y n a r c o t i z a d o s.. C o m o n a r c o t i c o u t i I. i z a - se Tiobarbital.....sódio (Trapanol ^, Byk Gulden) na dosagem de
100 rng/Kg i., p .. A aplicação i.. v efectua.....se na veia Jugular.. A pressão sanguínea mede.....se na carótide.. Tratam.....se previamente os animais com t ar tara to de pentolinea (10 mg/Kg i, m..), de modo a conseguir.....se um nivel de pressão sanguínea mais baixo (blacagern de gânglios). Aplica.....se ANG II (Hypertensin^ CIBA) em volumes de 0,1 m 1/1.00 g, com intervalos de 10 minutos, por via i.. /.. A dose é de 0,5 jtg/Kg.. Dissolvem.....se os compostos de formula I em água destilada e aplicam.....se em dosagens de 0.,1--1:) 10 e 100 rnG/Kg, por via intravenosa ou intraduodenal...
Os compostos de fórmula I sao activos na g a rn a d e 0,1.....:l. 0 0 rn g /1< g.. A invenção refere.....se também a composiçóes farmacêuticas constituídas por um composto de fórmula I e outros ingredientes activos, como por exemplo diuréticos ou agentes anti.....inflamatório nao esteróides.. Os compostos de fórmula I podem também utilizar.....se como meios de diagnostico para o sistema reni.no.....angi.otensina ..
As composiçóes farmacêuticas contêm uma quantidade efectiva de ingrediente acti.vo de fórmula I e eventualmente outros ingredientes activos, juntamente com um 23
veiculo inorgânico ou orgânico f armacologicarnente assi...... rnilável.. A aplicação pode efeetuar.....se por via irvbranasai, intravenosa., subcutânea ou perorai... A dosagem do ingrediente activo depende da espécie anirnal ., do peso corporal, da idade e do tipo de aplicação..
As composições farmacêuticas da presente invenção preparam.....se de acordo com processos em si conhecidos o o rn o d i s s o 1 u ç a o, m i s t u r a , g r a n u 1 aça o o u f o r rn açã o d e d r a g e i a s..
Para uma forma de aplicação oral. mis..... turarn.....se os compostos aetivos corn os adi ti. vos usuais para tal fim, como veículos, estabilizadores ou diiuentes inertes e transforrnarn.....se, através de métodos usuais, em formas de administração adequadas como comprimidos, drageias, capsulas, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas, ou soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas.. Como veículos inertes podem utilizar.....se por exemplo goma arábica, rnagnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose, esteroilfu.....
mar ato de magnésio ou amido, em especial amido de milho.. A preparação pode efeetuar.....se na forma de granulado seco ou húmido. Corno veículos eleosos ou solventes referem.....se por exemplo óleos vegetais ou animais, como óleos de girassol, ou óleo de fígado de bacalhau..
Para aplicação subcutânea ou intravenosa dissolvem.....se, suspendem.....se ou emulsionam.....se os compostos aetivos ou os seus sais fisiologicamente assimiláveis, nas substâncias usuais para esse fim, como solubilizantes ou outros aditivos.. Como solventes referem.....se por exemplo:: água, soro fisiológico ou álcoois, por exemplo, etanol, propanodiol ou glicerina, e ainda soluções de açucares, como soluções de glucose ou man.i toi , ou ainda misturas dos vários solventes mencionados LISTA DAS ABREVIATURAS: Γ)Γ ΙΙ · M „ M dimetilf orrnamida N B S M .....h r o rn o s s u c c i. n i rn i. d a A IBM a ,,a .....azobis.....isobutironitrilo ΙΞI impacto e 1 ec trõnico DCI ionizaçao por dessorpçao quimica
Rl" temperatura ambiente
Et. acetato de et 1.1 o (ETOAc) DIP éter· dissopropil.ico II n.....hep t ano
25
l'\o9MP.I,0......i 1.....[ ( 2.....carboxibenzo I.. b J f tirano.....5.....il) πιο til J.....2.....butil~4.....cloro.....5..... h i cl r o x i rn e t i 1 ± rn 1. d a z o 1 e a) éster etílico do acido 5-metilbenzo [b] furano-2-car-—boxilico
Dissolvem.....se 12 g (0,888 Mol) de 2..... hidroxi.....5.....rnetilbenxal.deido ern 150 ml. de DME absoluta.. Adiei..... onarn se 14,6 g de carbonato de potássio (o, 105 Mol) e em seguida, gota a gota, 9,5 g (0,088 Mol) de éster etilico do ácido cloroacético. Após 3 horas a refluxo dilui.....se a mistura reaccional com 500 ml de H2O, extrai. se 3 vezes com acetato de etilo, lava se 4 vezes com água, seca se com sulfato de rn a g n é s i o e c o n c e n t r a.....s e .,
Após cr orna togr afia em 8:1.1)2 com acetato de etilo/ciclo.....hexano (1.::5) obtém.....se 7,6 g de um óleo.. MS (EI) 0 204 (M+)
RfLSi02; EtOAc/ciclo.....hexano (1:: 4) J-=0,41.. b) éster etílico do ácido 5-bromornetilbenzo [b]furano—2-carboxilico-
Aquecem.....se a refluxo 7,6 g (37 mrnol) do composto a) com 6,6 g de MBS e 300 mg de A IBM, em 200 ml. de CG I4.. Após arref e cimento adiciona.....se H20., Separam.....se as fases, seca.....se a fase orgânica com MgSO^. e concentra.....se. Após c r o rn a t o gra f :;i, a e rn S1.. 02 c o rn E10 A c / c i c 1 o.....h exan o (1:: 4) o b t ê rn.....s e 5,4 g de um óleo, MS (EI) = 288,284 (M'f) R f L S i 0 2 ·. E10 A c / c i c 1 o h exan o (1:: 4) J = 0,38.. 26
c) l-[ (2-etoxxcarbanxlbenzo[b]furano-5-xl)rnetxl]-2~butxl-4-cloro-5-hxdroxxrnetxlxrnxdazole
Dissolve.....se .1 g (5,3 mmol) de 2.....butil.....4.....
cloro.....5.....hidroximetilimidazole (preparado de acordo com a EP.....A 253 310) em 20 ml de metanol, e mistura.....se com uma solução de 127 mg de sódio em 5 rnl de metanol.. Após 30 minutos concentra.....se a mistura e dissolve.....se o resíduo em 40 ml de DMF. Adiciona se 1,5 g (5,5 mmol) do composto b) e agita se durante 14 horas a 25°C„ após verter a mistura em 200 mi de
HgO extrai.....se com EtOAc , lava.....se a fase orgânica com II..)Π .. seca.....se com MgSO^ e concentra.....se.. Após cr orna togr afia em 3:1(..)2 corn E10Ac/eic 1 o hexano (1:: 1) obtêm se 0,73 g de um ó 1 eo .. MS (DCI) ·· 391 (M1 H l) R f I Silbo E tD Ac /ciclo.....hexano (1::2) J “» 0,29,. d) 1—[(2-carboxxbenzo [b] furano-5—xl)metxl]—2—butil—4—cloro-5-hidroxxrnetilimidazole
Aquecem.....se a refluxo 0,79 g (2,5 mmol) do composto o) ern 20 ml de etanol com 20 ml de NaUH2N„ Após duas
horas torna.....se a mistura em água, ajusta.....se o pll a 3,5 com MCI 2N e extrai.....se com cloreto de rnetileno.. Após secagem e concentração obtêm.....se 0,31 g do composto do titulo na forma de um pó a mor f o .. MS (DCI) = 363 (M++H)
Rf [ Si. 0 2» Et0 A c/ cic 1 o hexaη o (1:; 1) J - 0,03
Exemplo.2 1 L (2 carboxibenzoI.. bJtiofeno 5 ) rnetilJ 2 butil 4 cloro 5 h i.d r o x i rn e t i 1 x rn i.d a z o 1 e 27 a) Dietilacetal do 4-toliltioacetaldexdo A urna solução de 12,5 g de sódio em 250 rnl de etanol adicionam.....se gota a gota 62 g de p.....ti ocre sol em 100 rnl de etanol, a 0°C.. Após adicçao de 15 g de iodeto de sódio, adiciona.....se gota a gota 98,5g de dietilacetal de bromoacetaldeido e aquece.....se â ebulição durante 4 horas, sob refluxo.. Após arrefecimento deita.....se a mistura sobre 1 1 de água e extrai......se corn AtOAc.. Após secagem com MgSO,/| concentra..... se e destila.....se. P.eb. (ponto de ebulição)=118° (0,01 lorr), rendimento 92,9 g b) 5-metxlbenzo [b]txofeno
Mistura se 320 g de Pgt)5 com 246 rnl do ácido ortofoslarica e aquece se a 130°C (1 hora)., A 180°U, adicionam.....se 92,9 g do composto a), a 5 rnrn Hg, por mel.o de urn tubo capilar, sob a superfície do ácido poliíosfnrieo, 0 produto obtérn.....se por destilação
Obtém.....se 26 g de um óleo„ MS(EI) = 135 (M1) c ) 2-acetxl-5-metxlbenzo [ b ] tiofeno
Adiciona.....se gota a gota uma solução de 26g do composto b) e 13,5g de cloreto de acetilo ern 250 ml de CHgGI.2, a uma suspensão de 23,4g de AICI.3 era 780 rnl de OH•••jCIl.2·· Após 90 minutos deita.....se a solução verde escuro sobre lilII diluído gelado, separa.....se a fase orgânica, seca.....se sobre rigSO/! e concentra.....se.. Obtêrn.....se 25,5 g de produto na forrna de um óleo.. MS (EI) = 1.78 I M'·) .. d) Acido 5-rnetxlbenzo [b] txofeno-2-carboxilxco 28
Dissolvem.....se 11,7 g de Ma OH ern 58 ml. de M2U e misturam.....se, a 10°C, com 14,1 g de bromo.. A 0°C, adicionam se 5,2 g de 2 acetil 5 metilbenzo |..b.J fciofeno em 50 ml de dioxano., Apòs 90 minutos acidifica se com MCI. 5N e extrai......se corri UH28I2» Apòs secagem com Na2SQ4, concentra.....se..
Filtra.....se depois de agitar e resíduo com EtOAc.. Obtêm.....se 3 g de cristais„ MS (EI) = 192 CM+)
Rf [Si02; CH2C12/!vie(:iH «.37 e) ester etílico do ácido 5-metilbenzo[b]tiofeno-2-car--boxílico
Aquecem.....se a refluxo 3 g do composto d) em HC1 etanólico 2,5 N (50 ml), durante 2,5 horas,, Após concentração obtêm.....se 2,27 g de um óleo. MS (EI) =-- 220 ÍM1)
Rf I SiCl,:; CHpfJlg/MeOH (10::1)] = 0,82 f) Éster etilico do ácido 5-brornometilbenzo[b]tiofeno-2-carboxilico A partir de 2,27 g do composto e) e 1,83 9 de MBS obtêm.....se, de acordo com o processo descrito no o exemplo 1 b) , 1,77 g de um óleo.. MS (EI) = 298 I- 300 (M+) a) 1~[(2’-etoxicarbonilbenzo[b]tiofeno—5’-il)metil]-2—butil--4-cloro-5-hidroximetilirnidazole A partir de 1,1 g de 2.....butil.....4.....cloro.....5..... hidroxirnetilirnidazole e de 1,77 g do composto f) obtêm.....se, de rnodo análogo ao processo do exemplo lo) , 0,5 g do composto do bi.tu.l.o, na forrna de urn óleo. MS (DCI) ::::: 407 ( MM I)
Rf I. S ill·)" EtOAc/ciclo-hexano (1:1) J=0,2 29
h ) 1—[ ( 2-carboxibenzo [ b ] tiof eno-5-il) metil ] -2-butil-4-cloro~ 5-hidroxiinetilirnidazole
De modo análogo ao processa do exemplo 1D), obtêm.....se, a partir do composto g), 0,26 g do composto do titulo.. P.. 1 ·. (ponto de f usão) 0 19b°C (com decomposição) . lixemplgd 1.....L (2.....earboxiindole.....5.....il).....rnetil J.....2.....butil.....4.....cloro-5-hidroxi~ metilirnidazole a) Dissolvem.....se 30g (0,189 Mol) de p tol.il.....hidrazina em 600 rnl de HC11N e aquece.....se a 40.....50°C. Adicionam.....se 23 g de éster etilico do ácido fenilacético. Após 2 horas filtra-se o precipitado e seca.....se em vácuo.. Obtêm-se 37 g de produto. NS(EI) = 220 (M+) b) éster etilico do ácido 5-metilindole-2-carboxilico
Adicionam-se 130 g de 1¾¾ a H ml de ácido ortofosfórico. Após arrefecimento adicionam—se 37 g do composto a) e aquece-se a 80°0.. Após iniciada a reacçao a temperatura sobe a 130°C„ Depois de arrefecer deita-se a mistura sobre água gelada e extrai-se com acetato de etilo-Lava-se a fase orgânica com NaHUOcj (IN) , H2U e uma solução saturada de NaCl, seca-se com Na2S04 e concentra-se. 0 produto recristaliza-se de n.....hexano/btUAc.
Obtêm-se 11,7 g de produto de p-f. 158°0. c) Éster etilico do ácido 1—acetil—5—rnetilindole—2—carboxi— lico
Fazem—se reagir 11,7 g do composto b) em . 100 ml de DMF anidra com 2,6 g de hidreto de sódio (a 50% em * óleo).. Em seguida, adicionam.....se 4,5 g de cloreto de acetilo e 30
agita.....se durante 3,5 horas.. Apõs deitar a mistura em água extrai......se com EtOAc.. Lava.....se a fase orgânica 3 vezes com 11· t) e uma vez com uma solução saturada de IslaCl, seca.....se com e concentra.....se., Após crornatografia em SI.O2 obtêm.....se 6 g do composto do titulo na forma de urn óleo „ MS(EI) = 245 (M+ft)
EtOAc/eiclo.....hexano (1::4) J 0,23 d) Éster etilico do ácido l-acetil-5-brornoetilindole-2“ carboxilico
De modo análogo ao processo do exemplo lb) obtêm.....se, a partir de 6 g do composto do exemplo 3c) e 4,3 g deWBS, 3,6 g do composto do titulo, na forma de um óleo.. MS (EI) = 323 I 325 (M+)
Rf LSiOg; EtOAc/ciclo.....hexano ¢1::0).1 0,21 e) 1-[ ( 2-etoxicarbonilindole-5-il) rnetil] -2-butil~4—cloro-5-hidroximetilimidazole
De modo análogo ao processo do exemplo lc) obtêm.....se, a partir de 0,6 g de 2.....butil.....4.....cloro.....5- hidroximetilimidazole e 1,1 g do composto do exemplo 3d), 160 rng do composto do titulo, na forma de um óleo. MS ( DCI) :: 390 (ivl 11 i! ) R f L S ::L □ 2; 1110 A c / ¢:: ::i.. c 1 o h e x a η o (1:: 1) J ····· 0,2 •f ) 1—[(2-carboxiindole-5—il)rnetil]-2—butil—4-cloro—5—hidroxi— rnetilimidazole
De modo análogo ao processo do exemplo
Id) obtêm.....se, a partir de 1.60 mg do composto do exemplo 3e) , 40 mg do composto do titulo na forma de uma resina.. MS (DM) ::362 (M+H+)
Rf [ S i Li 2CH^Clg/MeOU ( 2 :: I) ]=0,27 31 4.....11
Us compostos dos exemplos 4.....11 sirrbe..... tixaram.....se de modo análogo ao do exemplo 1.. Estes compostos possuem a seguinte formula geral::
s I......(0) C|.....A
(DCIA.....(0),,,-1, MUI)
ExempI:o 4 413
• xet 423
::021-1
Fxeinp l o 6 179 "0h2
-OCT GO H 2
Iv xernp l o 7 407
32
Fxoirip l.n 9 371
ι::ΐ··|.,.....CH2.....CN
- L 1 ^
Exemplo 11 440 / |\,| |\| H-y/ 3 (5 rn e t i I i n d α 1.. e I. i. 1.) p r o p :i o n ri., t r ri 1.. o ( v e d e e x e m p 1. o 9) A 4 ml de hidróxido de trirnetilbenzil..... amónio e 10 ml de acrilonitrilo em 1.00 ml de d i oxido a d ri., c ri., o n a.....se, s o b a g ri., t a ç a o , 1.3 g (0,1. rn 1 o) d e 5.....rn e t i 1.1. n d o .1. e ..
Aquece.....se então durante 2 horas a 80 °C e deixa.....se depois durante 3 dias ern repouso a temperatura ambiente,, Adiciona.....se então acido acético muito diluido para neutralizar a base..
Extrai.....se depois com EE (3 x 30 rnl) „ As fases orgânicas reunidas secam.....se com Na2S04 e concentram.....se ern vècuo.,
Crornatograf a--se o resíduo ern So02 corn D IP corno eluente..
Rf | Dl.Pl - 0,3..
Condições para a esterificagão dos grupos A nos exemplos 5, 6 e 7:
Aquecem.....se a refluxo 20 g de 5.....rneti.1.....2,3..... d ri., c a r In o x ri.. In e η z o [. In J t ri., o f e η o ( e x e rn p 1 o 5) ,, dura n t e 6 In o ras, e rn Ί 00 rnl de metanol absoluto, contendo 3% de acido sulfúrico. Após arrefeci.rnento até a temperatura deita.....se a mistura sobre
gelo. Filtra.....se o precipitado e extrai......se a fase aquosa 3 vezes corri éter.. Após secagem com !\luo3(j/| concentra.....se, precipitando o éster na forma de um óleo..
Exemplo10a)
Alternativa para a saponi.ficaçâo de éster etílico do exemplo 10 para se obter o composto do titulo 10:
Fazem.....se reagir 180 mg (0,38 rnmol) do éster etílico em 2 ml de etanol com 0,5 ml de uma solução aquosa de NaOHlN e agita.....se durante 20.....60 horas a 20°C.
Concentra se depois e purifica.....se o resíduo em MiJJ··) com CHpClp/MeOH (8/2) cornoeluente, precipitando o acido na forma de um pó amorfo..
Exemplo12 1.....[ (3.....carboxi.....2.....fenilimidazoL1 , 2.....a Jpiriidina.....6.....il) met.i.1 J.....2..... b u t i 1.....4.....c 1 o r n.....5 - f o r rn i. 1 i. m ::i.. d a z o 1. e a ) 2.....ta u t i 1.....4.....c I. o r o.....5.....f o r m i. 1 i rn i d a z o J. e A 20 g (0,10 8 rn o 1) d e 2.....b u t i 1.....4.....c 1 o r o.....5..... hidroxirnetilirnidazole em 350 ml de acido acético adiciona.....se lentamente, a 10 15°C, 230 ml de uma solução 1M de (MH4) sCeOMOg) ^ em H2O, Após 2,5 horas à RI ajusta se o pH a 4 corn KOHgN (a 20°C durante a adição de base)., Extrai......se então 4 vezes com 500 ml de ClIpElp de cada vez lavam.....se os extrac- tos orgânicos reunidos 3 vezes com 300 ml de uma solução aquosa saturaria de NaHCOg de cada vez, seca-se com NagSí^j. e concentra.....se, precipitando o composto do titulo na forma de um sólido incolor (I8g)„ P.f. = 90°C. b) 1......[ (3.....etoxi.carbonil.....2.....f enilirnidazo[ 1,2.....a Jpiridina.....6.....il)..... rn e 1 i I J 2 b u t i i. 4 -· c I o r o - 5 i:: o r rn i i ::L rn i d a z o 1 e 34
Agitam.....se 0,2 g (1,07 mmol.) cie 2.....butil.....4 cloro.....5"formilimidazole, 0,38 g (1,07 mmol) de 6.....bromoetil..... 3.....etoxicarbanil.....2.....f enilirnidazo [ 1,2.....a J piridina , 0,1.5 g de l<9 CO3 (1,07 mmol) e 0,5 g de peneiras moleculares pulverizados, durante b horas a G0°C em b ml de DMI ..
Adicionam se en tão 100 ml de EE e lava -se 3 vezes com I !;.> U ··
Apòs secagem com Na^SO/j. concentra.....se e crornatografa.....se o resíduo em 8 i. (>) com EE/I I (1/1) como eluente.. MS (DCI) :: 465 (M+H+)
Rf [SiC)2; 1:1 /11 (1:1) ] = 0,18.. e a c) A preparação do composto bromoetil.ico de b) saponificaçao do composto cio titulo b) efectua.....se de modo análogo ao dos exemplos 1 ou 10 a. 0 composto do exemplo 13 prepara.....se de modo análogo ao do exemplo 1.2.. Estes compostos possuem a formula geral, seguinte::
L -( U )C|.....A MS (DCI; M-1-1-1)
43
txemplo13
Exemplo 1.4 xi;.’inp I. o l.b
U u
438 437 437
Exemplo 16 41.1 Ι;:χι:·’ΐηρ i n......17 377
Exemplo 18 405
Exernglt:;) 19 449
_H2C u>-
í ΙΓ C02H 'C09ll h2c
w,vJ~
(CH2)2Ca2H
C02H 36
Exemplo20 445
..... 2 ·
Para o exemplo 15: Preparação do substrato heterociclico 2 E t o x 1. c a r b o n i. 1-3 f e n i 1 6 m e t i 1 a m i d a z o L 3,2 a J p 1 r i d i n a a ) Ester e t i li o o do acido f1 e n i 1 a c é t :;L c o A 10 g (0,,001 Mo i) de ácido fenilacètico e 8,6 g (0,073 Mol) de diisopropiletilamina, em 200 ml de cloreto de rnetileno, adicionam-se 13,9 g (0,073 Mol) de tetrali.uoroborato de trietiloxònioApós 4 horas à RT lava.....se
a fase orgânica 2 vezes com uma solução de ácido cítrico a 2% e 2 vezes com uma solução saturada de hidrugenocarbonato de sodi.o.. Apos secagem com MgSU^ „ concentra.....se a solução. Apôs cromatografia em SiCE) corn EE/H (1/5) como eluente, obtêm.....se 7 n de um óleo..
Rf (EE/H=1:5)-0,3, b) Ester etílico do ácido 2.....brornofendlacético
Fazem.....se reagir 7 g (0,036 mol) de éster etílico do ácido fenilacètico (a) em 50 ml de tetracloreto de carbono, a 5° 6, com 2,6 ml de bromo,. Em segui, d a aquece.....se â 37
ií^ítoMjjeSSgifS· eawi® ebulição durante 1 hora, concentra.....se e torna.....se o resíduo em 100 ml de EE·.. Lava se a fase orgânica duas vezes com uma solução de Mu ^SUg a 10% e 1 vez com I IçU, e seca se com MgSD^..
Após remoção do solvente em vácuo obtém.....se 9 g do composto do titulo na forma de urn òleo.. MS (DCI )=271 (Mlll) c ) 2 et o x i car b o n i 1. 3 ··- f e n 11 ··· 6 rne t i 1 i rn i d a z o | 3 2 a J p i r i d i n a
Aquecem.....se a ebulição durante duas horas 3q de éster etílico do ácido 2.....bromofenilacètico (b) e 1,2 g de 2.....ami.no.....5.....metilpiridina, em 50 ml de etanol. Apôs remoção do álcool torna.....se o resíduo ern 100 rn I. de EELava.....se a fase orgânica uma vez com urna solução saturada de Nu/pCn.. e ern seguida seca.....se com Mg31.)4 .. Após concentração crornatografa.....se 0 resíduo ern 3102 com ΙΞΙΞ/ΙΙ (1:1) corno eluente.
Rendimento:: 1,7 g
Rf !. ΙΞΙΞ/Ι-Ι (1:: 1) | ~ 0,2 :; MS (DCI) :: 281 Exemplo22 1 .....1.2.....(tetr azole.....5.....1.1).....3.....clorobenzo [ b J tiofeno.....6......11.) rne til. .J.....2.....n..... .....b u t i 1.....4.....c 1 o r o.....5.....h 1 d r o x 1 rn e t i 1.1. rn 1 d a z o 1 e a ) Am :;i.. d o d o á c 1. d o 3.....c 1 o r o.....B.....rn e 11.1 b enz o |.. b J t i o f e η o.....2.....c a r I::j o x 1..... l.ico A 30 g (12,3 rnrnol) de cloreto do acido 3..... c 1 o r o 6 rn e t i 1 b e η z o [ b ] t i o f e η o 2 ca r b o x i 1 i c o (J, U r g „ C h e rn, 41,3399 (1976)) ern dimetoxietano, adicionam.....se gota a gota, a 0°C, 100 ml de NHg 4M ern DME.. Após 30 minutos concentra.....se a solução e recristaliza.....se o resíduo de etanol, precipitando 14,5 g do composto do titulo. P .. f .. ' 193°C.. R,.f(EE/M 1:1)=0,3 ; MS (DCI)=228 (M+H) b) 3.....cloro.....2.....c i.ano.....6.....rne tilbenzo[bJtiofeno 38
Fazem se reagir 3g (13,3 rnrnol) da composto a) ern 40 rnl de piri.di.na, a 0°C, com 6,2 g (53,2 rnrnol) de cloreto de tionilo. Após duas horas deita.....se a mistura sobre HCI 4N gelado e extrai......se 3 vezes com EE..
Secam se as fases orgânicas reunidas com MgS04 e concentram se. Por crornatografia em SiCE? com EE/li (1::2), obtem se o composto do titulo (!,5 g).
Rf (EE/li 1:1)- 0,75 ; MS (DCI )=208 (M l-FI) c) 1.....[ ( (2.....ietrazole.....5.....il).....3.....clorobenzo |..b J tiofeno.....6.....11) me..... t i 1J.....2.....n.....b u t i. 1.....4 - c 1 o r o.....5.....h i d ro x i me t i 1 i. rn i d a z o 1 e
Aquecem.....se a ebulição 0,4 g (1,0 rnrnol) de 1 | (2 o i.ano 3 clorobenzoLb J- -tiofeno 6 il)meti 1 J 2 n butil 4 5.....hidroxirnetilirnidazole (preparado a partir de 22b, de acordo corn o exemplo lb,c) e 0,42 g (2,0 rnrnol) de axida de trirnetilestanho, em 50 rnl. de tolueno, durante 24 horas..
Concentra.....se em seguida e torna.....se o residuo ern 20 ml de EE e faz.....se reagir â ET com 0,6 ml de HBF4 c 15 ml de uma solução saturada de KF. Após 12 horas adicionam-·se rnais 20 rnl. de EE e separam se as fases., Seca-se a fase orgânica corn MgSUή e concentra se.. Por crornatografia ern S i í )n corn cloreto de metileno/rnetanol 5:1, obtem-se o composto do titulo..
Rf ( CH 2C1 >;j/Me( )| I 5::.1.) = 0,4 ; MS (FAB )=437 (M*H)
Exemplo......23 Ã c i d ο I.....|..(2.....f e n i 1.....3.....c a r box i i rn i d a z o [ 1,2.....a ] p i r vi. rn i d i n a.....7.....i 1) rn e..... t i 1J.....2.....n.....b u t i 1.....4.....rn e t i 11 i o i rn i d a z o 1 e.....5.....c a r b o x i 1 i c o .. a) Ester etílico do ácido 2.....amino.....2.....cianoacético A 35 g (0,246 rnol) de 2.....oxirna do éster et lírico do ácido 1.....cianogXioxálico ern 350 ml de 11ol) e 280 rnl . de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, á ET, . adicionam.....se a pouco e pouco (durante 15 minutos) 11.9 g de 39
d i li.on.i bu de sódio.. Em seguida aquece.....se durante uma hora a 35'T!, sa tura.....se depois com MaCI e estrai......se 5 vezes c:om cloreto de metileno.. Após secagem com cloreto de cálcio, concentra.....se a fase orgânica.. Obtêm-se 11,8 g do composto do titulo na forma de um óleo,
Rf (CH2C12/CH3[:]H 9:1.) = 0,6 b ) éster etílico do ácido 2.....ciano—2.....n.....butilcarboni. lamino - .....acético
A 3,6 g (28,0 g rnmol) do composto 23 a) em 50 ml de CHgClg seco e 2,3 ml (28,09 rnmol) de piridina, adicionam se gota a gota, a 5 0°C, 3,39 ml (28,09 rnmol) de cloreto de valeroilo ern 5 ml. de liliC l2 ~ Evn seguiria agita.....se durante 1 hora à temperatura ambiente.. Lava.....se então a fase orgânica 3 vezes com H20 e urna vez corn urna solução saturada de NaCl, seca.....se com cloreto de cálcio e concentra.....se, Após r e c r 1. s t a 11. z a ç â o d e DIP , o b t ê rn.....s e 1,7 g d o c o rn p o s t o d o t r. t u 1 o ,
Rf (CH2Cl2/CH3aH 9:1) = 0,35 Pf = 87'°C c) E s t e r et i 1. i c o d o á c i d o 3 a rn ::i„ η o 2 n b u t i 1. c a r b o n i 1 a rn i η o .....rnetiXtioorillca
A 2,9 g (13,67 rnmol.) do composto 23 b) e 0,19 ml (1,36 rnmol) de trietilumina em 60 ml de etanel absoluto adiciona se à RT, 2 rnl (27,26 rnmol) de me til rnercaptano condensado.. Após 3 dias adicionam.....se rnais 0,5 ml de meti.lrnercaptano, Após rnais 24 horas à RT adicionam.....se rnais O, 5 rnl de rnetilrnercaptano e 0,19 rnl de trieti.larni.na e agita..... .....se durante rnais 24 horas â RT. Ern seguida remove.....se o solvente e recristaliza-se o residuo de DIP, precipitando 2,4 > 1 do composto do titulo,. R.f. (CH2C12/EE 4:1) = 0,3
P. f. = 120°C 40
d) Ester etílico do acido 2.....n.....butil.....4.....rnetiltio irnidazole.....b..... •carboxi.I ::i..co A 4,17 g (20,0 rnmol) de pentacloreto de fósforo em 2d rnl de CH2CI2» adiciona.....se gota a gota, a .....78 °C, 2,44 g (20,0 rnrnol) de 4.....dirnetilarninopiridina em 12 rnl. de dl i2*11..m.. Após 5 minutos adicionam.....se gota a gota 2,42 g (10,0 rnmol) do composto 23c) em 25 ml de Deixa.....se então a mistura atingir a temperatura ambiente e dilui.....se com 30 ml de GH2*1-1·-2» Após 24 horas adicionam.....se, sob arrefecirnento em
gelo, 300 mi. de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio IN e agita.....se durante 1 hora. Separam.....se então as fases, extrai- se a fase aquosa 3 vezes com EE e secam.....se as fases orgânicas reunidas com cloreto de cálcio.. Por cr orn a t ogra fia em 3:102 com *>Ι2*!Ι.2/ΕΡ (9:1) obtém.....se 1,4 g do composto do titulo na forma de um óleo„ R.f. (*:l l2C.1 :>/Ί Ir 9:1) = 0,6 MS (DCI)=243 (M++H)
Os passos racionais restantes até obter o composto do titulo 23 efectuam.....se de modo análogo ao dos exemplos 12b e 10a R.f. (EE/MeOH 5:1) = 0,2 MS (FAB) = 466 (M+H)
Exemplo24
Acido 1.....1.. (2.....fenil.....3.....carboxiimidazo |. 1,2-a J pirimidina.....7--:11) me..... t i. í |.....2.....n.....b u t i 1.....4 · rn e t i I. s u 1 f o x i i rn i d a z ο I. e.....5.....c a r b o x i 1 i c o a ) Ester e t í 1 i c o d o á c i d o 1.....[. (2.....f e n :i. 1.....3.....c a r b ox i e t i 1 i rn ::L d a z o..... I.. 1,2.....a J p ± r i. rn :i d i. n a - 7.....i 1.) rn e t ::i.. 1. J.....2.....n.....b u t :i. 1.....4.....rn e t ::i.. 1 s u .11 f o x ::i„ ::i.. rn 1.. d a z o i. e.....5.....c a r b o x ::L 1 i c o A 80 rng (0,15 rnmol) de éster etílico do ácido 1.....1. (2.....fenil.....3.....carboxietilimidaxo[ 1,2.....a Jpiridina.....7..... i 1) rn e t ::i. 1J 2 n b u t i 1 4 rn e t i 1. f i o i rn i. d a z o 5 c a r b o x 1.1. :i c o e rn 5 rn 1 41
de cloreto de meti leno adicionam se 52 mg (0,15 rnrnol) de ácido metacloroperbenzõico a 50%, á RT. Apôs uma hora lava-se uma vez com urna solução saturada de IMa2(..ll2 e 1 vez com HoU..
Concentra.....se a fase orgânica e cromatografa.....se o residuo em S±02 corn EE/M (1:1) como eluente, obtendo.....se o composto do titulo.. R.f. (EE/H 1:1) = 0,15 ; MS (FAB) = 538 (M l I I) 45 b) D composto do titulo 24 obtém se de modo análogo ao do exemp l o 10a) .. R.f. (CH2Cl2/lvleOH 5:1) = 0,2 ; MS(FAB)=482(M+H)
Exemplo25
Acido X.....[. ( 2.....f enil.....3.....carboxii.rnidazo [ 1,2.....a J pirirnidina.....7.....11)..... i n e t i. 1 j.....2.....n.....b u t i. 1.....4.....rn e t i. 1 s u I f o n :i 1 i rn ::i d a z o 1. e - 5.....c a r b o x i 1 :i. c o a) A 120 mg (0,23 rnrnol) de éster etílico do ácido I......|. (2 I o..... nil 3 --carboxietil irnidazo L1,2 a J pirirnidina 7 11) me til J 2n bu til.....4.....me til tio.....irnidazole.....5.....carboxilico em 10 ml. de cloreto de rnetiXeno, adicionam.....se, à RT, 158 rng (0,46 rnrnol) de ácido rnetacloroperbenzoico a 50%.. OS passos racionais seguintes, bem corno as operações subsequentes são análogos ao exemplo 24 a). R.f. (EE) : 0,6 MS (FAB) = 554 (M+H) b) A saponificação necessária à obtenção do composto do titulo efectua.....se de acordo com o exemplo 10a) ,. R.f. (CH2Cl2/l¥leOH 5:1) = 0,2 MS (FAB) = 498 (M+H)
Os compostos dos exemplos 26 e 27 pre..... param.....se de modo análogo ao dos exemplos 24 e 25.. 0s cornρostos de 2.....t en 1.1......3.....amido.....7 · me l i L..... irnidazo Ll.,2.....aj.....pirirnidina (para o exemplo 28) :
em
Aquecem.....se a 100 °C 500 mg (1.,78 mrnol) cie 2 fenil.....3.....carboetoxi.....7.....metilimidazoL1,2.....aJ piridina, 213 jjl (5,35 mrnol) de f orrnarnida e 120 mg de ter.....butoxido de potássio em 10 ml de I.jMP', durante 1 hora.. D ei. ta.....se então a mistura sobre H2O,ajusta.....se o pH a 8.....9 com NalICO^ e filtra.....se o precipitado.. R.. I .. (EE) = 0,3 ; MS (DCI) = 252 (M+H)
X Y .....A
MS A.....(1.0 q.....I...
(FAB; X Y
Exernplo ...22 437 Cl CH2.....OH Exemplo 23 466 .....s.....oh3 C02H Exemplo 24 482 .....SOCH3 co2h Exemplo 25 498 .....SO^CHg co2h Exemplo 26 455 .....SOCHçj co2h Exemplo 27 471 .....so2ch3 co2h Exemplo .28 517 .....S.....CHg CG2Et Exemplo 29 488 .....s.....OH3 co2h
..... 43 -
Exemplo 30 497 .....s.....ι··:Η3 CUçí:::. t Cl Exemplo 31 463 .....sch3 ca2ii xcv- #|s| N Λ H Exemplo 32 523 .....S(>) Cll-.j CUpEt •-I-12c s IM-IM 1 II Exemplo 33 495 .....S02CI-l3 co2h í/xernp l o......34
1.....[. ( 3'"' (4.....metoxi.carbonil) benzoxazolil) me til.].....2.....n.....but :11--4..... e 1 o r o.....5.....f o r m 1.1 i rn :i. da z o 1 e a) Éster rnet.j Lie:o do ácido 2.....bromometilbenzoxazole.....4.....car boxilico
Dissolvem.....se 453 mg de éster metálico do ácido 2 meti1benzoxazo1e 4 carboxi1ico (preparado d© acordo com I I.. Heterocyclic: Chem.. 27, 335 (1990)) em 40 ml de clorobenzeno, adicionam.....se 421 mg (2,37 rnrnol) de NBS e 20 mg de p©rõxido de benzo i.loe aquece.....se a mistura obtida durante 2 horas a refluxo. Concentra.....se, toma.....se o residuo em acetato de etilo, lava se com uma solução saturada de NaHC03, com uma solução de a 10% e com uma solução saturada de NaCl, e seca.....se sobre Νβ^Ο,ψ. Após concentração e crornatografia ern
SiO2 com n.....heptano/acetato de eti.lo (2::1) obtêm.....©e 128 mg do composto do titulo. EIS (Cl) - 271 (M-fH)
P.f. = 110-113°C b) 1 [. (2 (4 metoxiearbonil) benzoxazolil) rneti.l] 2 n buti.l 4 cloroformilirnidazol© 44
A urna suspensão de 176 mg (0,944 rninol) de 2.....n.....butil.....4.....cloro.....5.....tormi Li rn .i.daxo lo e 130 rng (0,944 rnrnol) de K :/li) em 2 rnl de D Ml7 absoluta adiciona se gota a gota urna
solução de 255 rng (0,944 rnrnol) do composto a) ern 1 rnl de I.)ΜI absoluta e agita.....se a suspensão obtida, durante urna hora a RT„ Evapora.....se até â secura, torna.....se o resíduo ern acetato de etilo, lava.....se com agua e com urna solução saturada de NaUX, seca.....se e concentra.....se.. Apõs crornatograf ia ern 3:1.02 corri CH2Cig /acetato de etilo (9:1) obtêm-se 103 rng do composto desejado.. MS í 0T ) ~ 376 (M+H).
Exemplo35 1.....1. ( 2.....( 5.....rnetoxicar bonil.) benzoxazolil) rnetil J.....2.....n.....butil.....4..... c 1 o r o.....5.....f o r rn 1.1 i. rn i d a x o 1 e a) Ester rnetilico do ácido 2.....brornometiXbenxoxaxoXe.....5..... carboxilico
Prepara.....se o composto do titulo a partir do éster rnetilico do ácido 2.....rnetilbenzoxazole.....5.....carboxilico de acordo com o processo indicado no exemplo 14 a) .. MS (Cl) -- 271 (M+H). b ) 1.....i ( 2.....(5.....rn e t o x i c a r b o n i 1) b e η z o xa z o 1 ::i.. 1) rn e t i 1J.....2.....n.....bu ti I......4..... o I. o r o - 5.....f o r rn ::i..' 1. i. rn i. d a z o 1 e
Prepara.....se este composto a partir do composto a) e de 2.....n.....butil.....4.....cloro.....5.....f orrnilirnidazoXe , de acordo com o processo do exemplo 34 b) .. MS (01)=376 (M+H)„ 45
R E I V I N D I C AQ Θ E S ..... iã .....
Processo para a preparação de urn compost
de formula I ,Ζ^γ r1- i! (i)
N—X
f......(U)q.....A na quai
a) X, Y e Z, podem ser iguais ou diferentes, e significam N ou Cif ~ b) li1 significa 1.. . alquilo (C2 C j 0) , 2.. a 1 <::: e n á. I. o (C 3- C -| 0) , 3.. alcinilo (¾.....G-| 0) , 4.. CR3, 5.. cicloalquilo ((¾.....(¾ ) , 6.. c 1. c 1 o a .1 q u i. 1 a 1. q u ::i.. I. o (C4 C-| 0) , 7 .. eie 1 oalquri. 1 a 1 aenri.. J.o ( Cr, C-j 0 ) , 8c i c 1 o a 1 q u i. 1 a 1 c ri., n ri.. 1 o (1¾ C | 0 ) , 9.. .....(Cl l;/)m.....B.....( CH2 ) n.....R4,
10.. bezilo, 11.. urn grupo corno definido ern b) 1,, 2, 3.. ou 9, monossubstituido por C02R3, 12.. um grupo como definido em b) 1.., 2.., 3.. ou 9, em que de um até todos as átomos de hidrogénio estão substituídos por flúor, ou 13.. o grupo definido em b) 10.., s u b s ti tu ri., d o no anel fenilo'por 1 ou 2 grupos iguais ou diferentes, de entre a série:: halogénio, alcooxilo (C-|.....C4) e nitro; c) 11’"' significa 1.. hidrogénio, 46

Claims (7)

  1. <c
    2.. halogénia, 3.. nitra, 4.. ·) ' 2 v i l. ·· 5.. p e n t a f 1 u o r o 1:: e n i 1 o, 6 ., cri.ano, ?.. fenilo, 8 .. f e n i 1.....a 1. q u i1 o ( C|.....li,) , 9.. alquilo ( C-| C | ^ ) ., 10 .. alcenilo (¾.....0-j ^ ), 11.. f e n i 1......alcenilo (Cp.....C5 ) , 12.. 1......imidazol.il......( CHp )m......, 13., 1, 2, 3 ••triazol.il.....(CHp 14 .. tetrazol.il.....( CHp )m --, 15.. .....(CHp) o.....·,.....CHR7.....l)Rh ., :1..8.. -((..1119) o.....0.....Cl).....R3, 1.7.. .....(CHp)o.....S.....R6, 18.. S(D)r.....R6, 19 .. .....CH=:CH---( CHp )rn.....CHR3.....OliB ., 20.. .....CH=CH.....(CH2)m.....CO.....R8 ., 21.... .....CO......R 8., 22.. ---011=(111-( CHp )rn.....0.....CO.....R7 ., 23 .. .....(CH2)rn.....Cll ( Cl l3 ).....CO.....R8., 24 .. .....(CHp)o.....CO.....R8’ 25.. .....(Cl-lp) o.....0.....C --NH--R9 , II w 26.. .....(CHp) o.....MR7.....C.....DR8, II W 27.. .....(Cl-lp)o.....MR7.....CO -lsll-IR9 ., 28.. .....(CHp) o.....NR?--SC)pR9v 29.. .....(Cl-lp)o.....MR7 -C.....R9, II W 30.. .....<»<2n F · 31.. .....( Cl-lp )n.....O-MUp , 32.. .....CH2.....Ns, 33 .. .....( CHp ),., · M( (p ,
    34.. 35. 36.. .....CH=N-NR5R7, F-talirnido- (UH2) n.....·, Μ=ΙΜ^ .....(CH2)n-C ^ MH p .,1..0 Q**7 o r .. CH2^ n"'"^ N*N ''“V Λ * 38., .....(CHp )n.....Μ >1' \_/ CICH3 ΓΛ 39- .....(CH2)0.....1.....CO.....N N-^J OCH o 40. fenil.....S02.....NH-IM=CH.....„ , Ν'-*. 41.. .....UI l~-N.....IMH f Ji 'N I I II 42 .. - (CH2 ) n.....SOg.....NR7.....CO.....NR6 Φ , 43. (CH2)0-'Da2R9,
  2. 44. Um grupa como fefinicio em o) 7., ou 8..., substituído no anel feni.lo por 1 ou 2 grupos iguais ou diferentes, de entre a série:: h a 1 o g é n 1. o, h i d r o x i., rn e t o x i , t r ::i.. f1. u o r o rn e t i 1 o„ C02R9 e fenilo, 45. um grupo como definido em c) 9.., 10.. ou 18, em que de um até os átomos de hidrogénio estio substituído© por fluor ou, 46.. o grupo definido em c) 13.., substituído por 1 ou 2 grupos iguais ou diferentes, de entre a série:: me boxicarboni1o e a1quilo (C|.....C 4):; 48 *
    cl) R':’ significa 1.. hidrogénio, 2 .. alquilo ( C |.....(¾ ) , 3.. cicloalquilo ( C3.....C3 ) , 4.. fonilo 5.. benzi Io , ou 6.. o grupo definido ern d) 2.., em que de um até bodos os átomos de hidrogénio estão subs..... tituiclos por flúor" e) R4 significa 1.. . hidrogénio, 2 .. alquilo ( C-| .....Cj:j ) , 3 .. c i c 1 o a 1 c| u i ] o ( C3 -·· C3 ) , 4. alcenilo (03.....C4 ) , ou 5.. alcinilo (1 2.1.....Q4 ) ; f) Rg significa 1.. hidrogénio 2.. alquilo ( C 2.....Cg), 3c i c I oa 1 q u i 1 o (C 3.....C 3) , 4.. fenilo, ou 5.. benzilo” g) R[;1 significa 1.. hi drogénio,
    2.. alquilo (Cj.....Cg) 3„ cicloalquilo (C3.....Uq), 4 a r i 1 o (0 3 C | >.j) , d e p r e f erê n c :i. a fenilo, 5.. benzilo, 6.. heteroarxlo (G|.....Cg) que pode estar parcelai ou totalmente hidrogenado, 7.. aicanoii.o (C-|.....U4 ) , 8.. um grupo como definido ern g) 4 ou 6, subs..... tituido por1 1 ou 2 grupos iguais ou d:ife..... rentes, de entre a série:: halogénio, hidro..... xido , rnetoxi., nitro, ciano, CClj R' ^ 49
    /"(ι -Η) q trif luorometilo , IMR:I1R12 ou .....N .D \_/ 9.. heteroaril ( C-|.....Ccj).....alquilo (C-|.....Cg), em que a parte heteroarilo pode estar parcial ou to..... talrnente hidrogenada h) R ^ significa 1.. hidrogénio, 2.. alquilo (G-j Cg) , 3.. cicloalquilo (Cg Cg) , 4.. aril (CB-C 12) alquilo (C j Cg), de preferência benzilo, 5.. fenilo, ou 6.. heteroarilo ( U |.....Ccj) , i) significa 1.. hidrogénio 2.. alquila .....(C j.....Cg) 3.. c i ο 1 o a 1 q u i 1. o (C g C g) 4.. fenil.....(CH2)q.....,
  3. 5.. OR5,
  4. 6.. NR::I1R12 ou 2. fenilo, benziΙο, ou a.....rnetilbenzilo D significa NR-*-3, 0 ou UH2:; R 9 s i g n i f i c a h i d r o g é n i o, a 1 q u i. 1 o (C|.....i) ou fenilo;; A significa o grupo cie um heterobiciclo ane..... lado com 8 a 10 átomos, no qual até 9 átomos do anel são carbono, e que pode estar subs..... tituído por até 6 grupos R-| 4, iguais ou di..... f e r e n t e s, o u p o r ( GH2 ) n | (C H R^J C l h ) α | Ff*·· 3 R-*··^ significa hologénio, oxo, nitroso, nitro, amino, ci.ano hidroxilo alquilo (C |.....Cg), alcanoilo (Gj.....C4), a 1. c a η o i 1 o x i. (G -j — G 4) , co2r3, rn e t a η o s s u 1 f o n i. 1 a rn ::i. no, t r i 'f11 uo r o rne t a η os su 1 f o n i I am:i η o .....CG.....NH-OR9, .....sa2.....NReR7 , .....CH2.....OR7, h e t e r o a r i (C 2.....13 g).....( GI I2) C(---, aroilo (Ογ.....C-| 2 ) , * t
    21.. q) 1.. 2.. 3.. 4.. 5. 6.. 7. 8.. 9. 10.. 11.. 12.. 13.. 14.. 15.. 16.. 17. 1.8.. 19.. 20.. 21.. 22,. 23.. 24.. 25.. 26.. 27.. 28.. 29.. Ι··ΐ:ΐ0 arilo (Cg.....C-jg) ; IIJ·'·’ significa hidrogénio alquilo (G |-Cg), c i c 1. α a 1 q u i 1 o (;j.....Cg) , arilo (Cg.....li) 2 ) , aroilo (Cy.....C-j g ) , alaooxilo (tJ-j.....C/j ) , aleanoi.1 ox (C:1-C4), heteroarilo (C|.....Cg), c°2r3, Halogénio, ciano., nitro, IMRbR7., hidroxilo., .....CG.....NH-CHR5.....CUI í3 ., sulf o., •~so3r3 , .....S02-NR7.....CO.....imr6r9 . .....IsIR7.....CO.....MR6.....S02.....cn2.....R!5 , .....C(CFg)20H. fosfonooxi, .....P0aH2« .....NH-"P0(0H)2, .....S(C)rR6, .....CO.....R8 .....CO.....NR6R9 , .....CR20 (OH).....PO (OH) 2 ., o grupo definido ern p) 20.. .,
    CUgH, 52 ..... I 30..
    32 . 5.....tetraxolil.....ΜΙ-Ί.....CO....., 33. .....CO.....Wl I.....NH.....S02CF3 , 34.. .....ca.....N
    R< HGgC 35.. ~7~\<„/ 36..
    40.. .....CO.....NII.....S02.....R19 , ou 41.. 0 grupo definido em q) A·,.., substituído por 1 ou 2 grupos , ::i.guais ou dif eren tes, de en tre a sé r i e:: h a Ί. og é n 1. o ,, c i. a η o ., n ::i t r o , N R9 Rf e hidroxilo" r) B significa 0, NR* ou S s) W significa 0 ou S; t) L. s i g n i f i c a a 1 c a η o d i i 1 o (Qj.....Cg ) u) R ·*· Id s i g n i. f :i. c a CO oR' ’ o u CII2C 0 gR 53
    v) R * ' significa hidrogénio, halogénio, alquilo ( C"|.....C4 ) ou alcooxilo (C|.....C4 ) w) R2*3 significa hidrogénio, alquilo (C-|.....C4) ou fenilo;; x) R3-3 significa 1alquilo (Ci.....Cg) , 2.. cicloalquilo (Cg.....Cg) 3.. f enilo, 4„ bervzilo, ou 5.. 0 grupo definido em x) 1.., no qual de 1 até todos os átomos de hidrogénio estão substi..... u tuido© por flúor ou cloro; y) T significa 1.. uma ligaçao simples , 2 .....CO..... 3.. .....t..’ II2..... 4 .. .....0..... 5.. .....S..... 6 .. .....NR2;j...... 7.. .....CQ-NR21..... 8.. .....NR21.....CO..... 8.. - .....0.....OH2..... :10.. .....OH μ.....0.....
    11.. .....S.....OH 2..... 12.. .....OH 2.....S..... 13. .....MH.....CR20R22..... 14.. .....NR2;:I.......S02.....
  5. 15.. SG2.....NR23.......
  6. 16. CR20R22-NH- :i?.. .....(:::ι··ιη:;!···ι..... 1.8.. .....CF=CF- 18. .....GH=CF..... 20 .. .....( :f 4..:11..... 21. .....CH2.....CII o..... 22 .. .....Cl 2.....01 2..... 23.. .....iGlltOR3)..... 54 s X
    24. 25.. 26.. \ z) b’) 1..2.. 3..4. 5. o’ ) d’) e’) f’) Q 'J ) h ’ ) i " ) j’ )
    .....CIKOCOR5)..... .....C..... 11 MR ·-'· ou -C..... / \ r24o or25 R2® e R22, suo iguais ou diferentes, e sig..... n if icarn hidrogénio, a 1 qui. 1 o (U-|.....Cr, ) , feni l.o al:i„Io ou benzi lo:; R2 *·· significa hidrogénio , alquilo (C|.....Cpj) , benzilo ou alilo; R22 significa nr20r21 v ureido, tioureido, tolueno .....4.....sulfonilo, ou b e n z e η o s s u I. f o n i. I. a rn i η o r24 e p25 sg;D ..j gUa;;j s qU diferentes e signi ficam alquilo (G-j.....C4 ) ou representam em con Junto ··( UHr )q..... Q significa Cif .1 ., NH, 0 ou S rn significa um número inteiro de 0 u !: 1 n significa um numero inteiro de 1 a 5:; o significa um número inteiro de 1 a 10" q é 0 (zero) ou 1; ré®, 1 ou 2 v significa um número inteiro de 1 a 6; c a r a c t e r i z a d o por se fazer reagir um composto de formula II \ Ml P,i: (II)
    na qual II*·, X, Y e X se definem como anterior..... mente, com um composto de fórmula III U.....L.....(0)q.....A (III) na qual L, A e q se definem como anteriormente e U repre..... sente um grupo regeitável, se removerem conforme o caso, os grupos protec..... toras temporariamente introduzidos, e se transformarem, eon..... forme o caso, os compostos de formula I obtidos, nos respon I., i vos sais fisiológicarnente assimiláveis. ..... 2§ ..... Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I, em que a) R"*·· signi.fica 1 · alquilo (Cg Cjw) , 2.. alcenilo (Cg.....C | , 3.. a i.. c :i. n ::i.. 1 o (C g.....G";| 0) , 4.. cicloal.qui.lo (Cg.....Cg) , 5.. benzilo: ou B.. benzi lo, substituído como definido na reivin..... dicução 1 b) R2 sign i.f ica 1.. hidrogénio, 2.. halogénio, 3. nitro, 4 " ( ;v 1 '2v l i ·' 5p e n t a f 1 u o r o f e η i 1 o, 6ciano, fenilo, B , f e n i1 a 1 q u i, 1 o ( G | C g) , 9.. alquilo ( C-j.....Π·| q ) , 10. alcenilo (Cg.....G-| q ) , 56
    11.. fenil.....aleenilo (Og.....Cg) , 12 .. 1.....i rn ::i.. cl a z o 1 i 1.....( C Hg ) rn -, 13 . 1,2,3.....t r i a z o '1. i 1......( C l-lg) 0 ··, 14. t e t r a z ο 1 i. 1.....(C Hg ) m...... 15.. .....(CHg)0.....| CIIR7.....GR5, 16. .....(CHg)0.....0.....CGR3, 17. .....COR8, 18. .....(CHg)0.....CG.....R8, 19. .....S(C)rR6, 20 .. .....CH=CH.....(CHg )m.....CI IR3.....CR6 , 21.. . .....CHg=CH.....(CHg ) rn.....00.....R8 ,
    22.. .....(CHg )0.....IMH.....C0.....GR9, 23. .....(CHg)0.....MH.....SOg.....R9, 24. .....(Cll2)nl·., 25. .....(CHg)®-SO3R9 , 20 .. .....(CHg ) n.....SOg.....MH.....00.....IMR6 R9 ou 2?.. Urn grupo definido como em b) 8.., 9.,, 10. ou 13.., substituído por urn grupo definido como descrito acima ern c) 46.., 45. ou 44., c:) R 8 s i. g n i f i c a h i. d r o g é n i o, a 1 q u i 1 o (0 | C 5) , OR, ^11^1..1^12 ou rnorfoli.no:; cl) T signi.fi.ca 1.. uma 1. i g a ç a o s i. rn ρ I. e s,
    2 .. .....CO....., 3 .. .....CONR21 , 4 ,. .....CHg.....CHg....., 5. .....IMR21.....00....., 6.. .....0.....CHg....., ?.. .....CHg.....0....., 8.. .....S.....CHg..... 9.. .....CHg.....S....., 10. .....MH.....CHg..... 11. .....CHg.....IMH, ou 12 . .....CH - CH..... 57
    e os restantes grupos e variáveis se definem como na reivindicação 1, bem como os respectivos sais fisiolo..... gi¢::arnen 'te ass:i rni 1 aveis.. ..... 3§ ..... Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se prepararem compostos de formula I, em que a) R -l- s i g n i f i c a a 1 q u i 1 o (G 3 G 7) , a 1 c e n :i. I. o (C3-C7) ou alcinilo.....(03.....Gy ) b) R2 significa 1.. Cloro, 2.. brorno, 3 .. Cv Ι::'2ν·ΐ· I ·· com ν:::·: 1 ·> 2 ou 3 -i 4.. p e n t a f 1 u o r o f e n i 1 o, 5.. S ( 0) K R® , 6.. ( CH2 )0.....1.....CHR7.....OR5 7. (CH2)0.....0.....CO-R3 8.. .....COR 3, 9.. .....(GH2 ) 0.....ca.....R8, 10. (CH2).....NH.....CO-R8 , 11. .....(CH2)0.....NH.....sa2.....R9, 12 .. .....CH=CH.....CHR3QR6, 13.. t e t r a z ο I. i 1 .....( C H 2) m..... 14 .. .....(CH2 ) n.....SU2.....NH--GG.....WttP Rg , 15. .....(CH2)0.....8O3R9, ou alquilo (C-j.....C0) eventualmente substituído p o r h :i d r ox i.1 o c) R 3 s i g n i. f i c a h i d r o g é η ::i.. o o u a 1 q u ::i. 1 o (-|.....C 4) " d) R9 s i g n 1. f i. c a h ::i.. d r o g é n i o, a 1 q u i 1 o (G |.....G 4) , alcanoilo ( G-j.....I y| ) , urn grupo como definido na reivindicação 1 em g) 4..., 6.. ou 9.., substituído por 1 ou 2 grupos, iguais ou diferentes, de entre a série: halogénio, h i d r o x i '1 o, m e t o x i , n :i t r o, c i a η o , C 02 R3 e 58
    trifluorornetilo, ou heterouril (U-|.....Cg); e) R significa hidrogénio, alquilo (C · |.....U4) , heteroarilo (C|......Cg), ou aril (Cg.....C|9)..... ai..... quilo (01 ί vj ) f) R<::* significa hidrogénio, alquilo (Uj.....C4) , 0RÍD ou morfoli.no; g) significa CF3, alquilo (C-|.....Cg) ou tenilo: h) pIl significa .1.. Alquilo ( C1.....C4 ) , 2, alcooxilo ( C-| -1-1).) , 3.. cia no
    4.. arnino, 5.. nitro ©o, 6.. nitro, 7flúor , 8, cloro, 9.. brorno, 10.. hidroxilo,
  7. 11.. CH^OR7, 12 .. heteroaril (C |.....Cg).....Cl l2....., 1.3.. alcanoiloxi ( C |.....C4 ) , 14, alcanoilo (C-j.....C4 ) , 15, benzoilo, u r\ 16.. .....Cll 9.....N .0, V—/ 1.7 .....WH.....GO.....R7 , ou 18, tetrazolilo i) R *!;;i significa 1.. alquilo ( C) .....C4 ) , 2, aril.o (Cg.....Cj 9 ) , 3.. alcanoiloxi ( C |.....Cg), 4. alcooxilo (C |.....C4) , 5, heteroarilo (C|.....Cg), de preferência 5.....tetra..... zolilo, 6.. cmo, 59 7.. nitro, 8 .. 1'T.i.dl ΟΧ Ί...Ι.Ο , 9.. .....S(0)rR6, 10 .. .....S03R3, 11.. cl oko 12 .. bromo, 13 .. benzoilo,, 14 .. .....co2R3, 15 .. .....CO.....NH-R6 , 16.. .....NR6R? , 17 .. .....ca.....R8... 1..8.. ......S09.....wr6r? 1 9 . -(ΠΙ ΙοΠΠ),., - \_y 20.. .....0.....(CH2 ) 3"" M/_X-Q \_/ 21.. .....SO^-NH.....CO .....MR6l49 22.. .....PO3.H 23.. .....CO.....CHR5.....C02H, 24 .. .....WH.....CO.....NH- S02.-Rs 26.. 5.....T e t r a z 01 :i 1.....NII.....
    26..
    27 .. 28..
    2 9 ..
    i Η
    r16 31.. 0 32. .....MH.....CO C02H pl8 /r\^ 33.. .....CO.....NH.....S0?.....(CH^)n4} ou 34 .. o g r u ρ o d e f i n i d o e rn i )2. , su b s t i t u i d o c o m o definido acima:; j) Q significa CHp, MH ou 0:; k) r si.gnifica hidrogénio, rnetilo ou et::i..l.o, 1) T significa uma ligação simples, .....□.....„ -ca- .....MMCI) ou OCI-lo , e os restantes grupos e variáveis se definem corno na reivindicação 1.. ..... 4§ ..... Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se prepararem com..... postos de formula I em que:: a) X significa N, Y significa CR™ e Z significa CP··’; b) X significa CR^, Y significa N e 7. significa CRS; c) X significa CR·*·, Y significa CR'" e Z significa M:; ou d) XY e Z significam N cada um deles,. ..... 5Ê ·- Processo para' a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo urn composto de formula I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, juntamente com um veiculo farmacêutico fisiológica mente adequado e 61 > I conforme o caso, com outros aditivo© ou adjuvantes, de modo a obter.....se urna f orma de administração apropriada.. pedido cie patente sol::» o N'.·1 1' 40 10 A requerente reivindica a prioridade do alemão apresentado em 4 de Abril de 1990, 797.. 3.. LisboaA • de Abril · de 1991 fy fyrrt-T · \ «λ. ^~··':·'::ΓΓ·~.· vv; T ··.,
    62 R......Ε......S......U......Μ......Ο "PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE AZOLES SUBSTITUÍDOS E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A invenção refere.....se a um processo para a preparação de um composto de formula I (I) R \ L.....(0)q.....A que compreende fazer.....se reagir um composto de fórmula II R' < II (II) w na qual com um coposto de fórmula III II.....L.....(0)q.....A (III) removerem.....se, conforme o caso, os grupos protectores temporariamente introduzidos, e transformarem.....se conforme u caso, os compostos de fórmula I obtidos, nos r espoc ti vi ís sais f i s i o l.oçi i comente assi.mi 1 áveis..
PT97254A 1990-04-04 1991-04-04 Processo para a preparacao de azoles substituido e de composicoes farmaceuticas que os contem PT97254B (pt)

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