ES2394622T3

ES2394622T3 - Gamma-lactamas sustituidas como agente terapéutico

Info

Publication number: ES2394622T3
Application number: ES07798359T
Authority: ES
Inventors: David W. Old
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2006-06-14
Filing date: 2007-06-11
Publication date: 2013-02-04
Anticipated expiration: 2027-06-11
Also published as: AU2007257768B2; JP2009540009A; EP2041128A2; AU2007257768A1; US20090233974A1; JP5501760B2; WO2007146856A3; CA2655106A1; WO2007146856A2; EP2041128B1; DK2041128T3; US7786154B2; US20070293551A1; BRPI0713806A2; US7553860B2

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula:o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,dondeY es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o un éster del mismo, que contiene hasta unmáximo de 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetolo o un éter del mismo que contiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;A es -(CH2)8, cis -CH2CH>=CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-, donde se pueden sustituir 1 o 2 átomosde carbono por S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o, donde Ar es interarileno o heterointerarileno, lasuma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u O;U es O, S, NR1, donde R1 es H, alquilo C1-6, acilo C1-7, benzoilo, bifenilacilo, sulfonilo C1-6,fenilsulfonilo, bifenilsulfonilo, trifluorometilacilo o trifloilo; yes arilo o heteroarilo.

Description

GAMMA-LACTAMAS SUSTITUIDAS COMO AGENTE TERAPEUTICO

5 DESCRIPCION DE LA INVENCION En la presente se describen los compuestos que tienen la siguiente formula:

10 o una sal o un profarmaco farmaceuticamente aceptable de los mismos; donde Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo, que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)s, cis CH2CH=CH-(CH2)--, o -CH2C=C-(CH2)--, donde se pueden sustituir 1 o 2 atomos de carbono por S u

15 0; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o, donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u 0; U es 0, S, NR1, donde R1 es H, alquilo C1-6, acilo C1-7, benzoilo, bifenilacilo, sulfonilo C1-6, fenilsulfonilo, bifenilsulfonilo, trifluorometilacilo o trifloilo; y B es arilo o heteroarilo

20 Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo. Un grupo funcional acido organico es un grupo funcional acido o una molecula organica. Los grupos funcionales acidos pueden contener un oxido de carbono, azufre o fosforo. En ciertos

25 compuestos, Y es un grupo funcional acido carboxilico, acido sulfonico o acido fosfonico, es decir una de las estructuras que se observan a continuacion.

Tambien se contemplan las sales de cualquiera de estos acidos o cualquier forma farmaceuticamente aceptable.

Adicionalmente, se contempla tambien una amida o un ester de uno de los acidos organicos que se muestran mas arriba que contienen hasta un maximo de 12 atomos de carbono. En un ester, 5 una fraccion hidrocarbilo reemplaza a un atomo de hidrogeno de un acido, como en un ester de acido

carboxilico, p. ej., C02Me, C=2Et, etc.

En una amida, un grupo amina reemplaza a un 0H del acido. Algunos ejemplos de amidas son C0N(R2)2, C0N(0R2)R2, C0N(CH2CH20H)2 y C0NH(CH2CH20H) donde R2 es independientemente H1, alquilo C1-C6, fenilo o bifenilo. Las fracciones tales como C0NHS02R2

10 tambien son amidas del acido carboxilico, a pesar del hecho de que tambien pueden ser consideradas amidas del acido sulfonico R2-S0-H. Y tambien puede ser hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono. De este modo, son posibles los compuestos que tienen una estructura como la que se muestra a continuacion.

Adicionalmente, tambien son posibles los eteres de estos compuestos. Un eter es un grupo funcional en el cual se reemplaza un hidrogeno de un hidroxilo por un carbono, p. ej., Y es CH20CH-, CH20CH2CH-, etc.

Finalmente, Y puede ser un grupo funcional tetrazolilo, tales como los compuestos que tienen 20 una estructura acorde a la siguiente formula:

Cualquier grupo funcional tetrazolilo no sustituido tiene dos formas tautomericas, que se pueden interconvertir rapidamente en medios acuosos o biologicos y, en consecuencia, son equivalentes entre si. Estos tautomeros se observan a continuacion.

Adicionalmente, si R2 es alquilo C1-C6, fenilo o bifenilo, son posibles otras formas isomericas del grupo funcional tetrazolilo, tal como la que se observa a continuacion; se considera que el tetrazolilo no sustituido o sustituido por hidrocarbilo hasta C12 se encuentra dentro del alcance del termino "tetrazolilo".

En una realizacion, Y se escoge del grupo compuesto por C02(R2), C0N(R2)2, C0N(0R2)R2, C0N(CH2CH20H)2, C0NH(CH2CH20H), CH20H, P(0)(0H)2, C0NHS02R2, S02N(R2)2, S02NHR2 y tetrazolilo-R2, donde R2 es independientemente H1, alquilo C1-C6, fenilo o bifenilo.

En otra realizacion, Y no es C0NH-fenilo ni C0NH-ciclohexilo.

10 En relacion con la identidad de A que se describe en las estructuras quimicas que se presentan en la presente, A es -(CH2)6, cis -CH2CH=CH-(CH2)--, o -CH2C=C-(CH2)--, donde se pueden sustituir 1 o 2 atomos de carbono por S u 0; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o, donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u 0;

15 A puede ser -(CH2)6, cis -CH2CH=CH-(CH2)--, o -CH2C=C-(CH2)--. Alternativamente, A puede ser un grupo que se relacione con una de estas tres fracciones en el sentido de que cualquier carbono se sustituye por S y/u 0. Por ejemplo, A puede ser una fraccion sustituida por S, tal como una de las siguientes o similar.

Alternativamente, A puede ser una fraccion sustituida por 0, tal como una de las siguientes o

similar.

Alternativamente, A puede tener sustituciones 0 y S en la cadena, tal como una de las siguientes o similar.

Alternativamente, en ciertas realizaciones, A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o, donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u 0. En otras palabras, en una realizacion, A contiene de 1 a 4 fracciones de CH2 y Ar, p. ej., -CH2-AR, (CH2)2-Ar, -CH2-Ar-CH2, CH2-Ar-(CH2)2, -(CH2)2-Ar-(CH2)2 y similares; o

A contiene 0, de 0 a - fracciones de CH2 y Ar, p. ej., -0-Ar, Ar-CH2-0-, -0-AR-(CH2)2-, 0-CH2-Ar-, 0CH2-Ar-(CH2)2 y similares; o A contiene S, de 0 a - fracciones de CH2 y Ar, p. ej., -S-Ar, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, S-CH2-Ar(CH2)2-, (CH2)2-S-Ar y similares; o

5 En otra realizacion, lasuma de my o es de 2 a 4, donde un CH2 puede estar sustituido porS u 0. En otra realizacion, la suma de m y o es -, donde un CH2 puede estar sustituido por S u 0. En otra realizacion, la suma de m y o es 2, donde un CH2 puede estar sustituido por S u 0. En otra realizacion, la suma de m y o es 4, donde un CH2 puede estar sustituido por S u 0. Interarileno o heterointerarileno se refiere a un anillo o sistema de anillos arilo o a un anillo o

10 sistema de anillos heteroarilo que conecta otras dos partes de una molecula, es decir que ambas partes estan enlazadas al anillo en dos posiciones diferentes del anillo. El interarileno o el heterointerarileno pueden estar sustituidos o no sustituidos. El interarileno o el heterointerarileno no sustituido no tienen sustituyentes mas alla de las dos partes de la molecula que conecta. El interarileno o el heterointerarileno tienen uno o mas sustituyentes ademas de las dos partes de la

15 molecula que conecta.

En una realizacion, Ar es interfenileno, intertienileno, interfurileno, interpiridinileno, interoxazolileno e intertiazolileno. En otra realizacion, Ar es interfeninfeno (ph). En otra realizacion, A es -(CH2)2-Ph-. Sin intentar limitar de modo alguno el alcance de esta invencion, los sustituyentes pueden tener 4 atomos pesados o menos o, en otras palabras, atomos que no sean de hidrogeno.

20 De este modo, el sustituyente puede ser: hidrocarbilo, es decir una fraccion que consiste solo en carbono e hidrogeno, tal como un alquilo, que tiene hasta 4 atomos de carbono, incluido alquilo hasta C4, alquenilo, alquinilo y similares; hidrocarbiloxi hasta C-; CF-;

25 halo, tal como F, Cl o Br; hidroxilo; grupos funcionales NH2 y alquilamina hasta C-; otros sustituyentes que contienen N o s y similares.

-: 0 El interarileno o el interheteroarileno sustituido puede tener uno o mas sustituyentes, tantos como el anillo o el sistema de anillos pueda contener, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Asi, por ejemplo, un anillo interarileno o un anillo interheteroarileno pueden estar sustituidos por cloro y metilo; metilo, 0H y F; CH, N02 y etilo y similares, incluidos cualquier sustituyente o cualquier combinacion de sustituyentes posibles y concebibles a la luz de esta

-: 5 divulgacion. En una realizacion, A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o, donde Ar es interfenileno, la suma de m y o es de 1 a -, y donde un CH2 puede sustituirse por S u 0. En otra realizacion, A es -CH2-Ar-0CH2 y Ar es interfenileno. En otra realizacion, Ar es interarilo o interheteroarilo 1,-, donde Ar esta unido en las posiciones 1 y -, como cuando A presenta 40 la estructura a continuacion.

En los siguientes ejemplos de A-Y, se presentan otros ejemplos de interheteroarilo o interarilo 1,-.

En otra realizacion, A es -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)--, o -CH2C=C-(CH2)-, donde 1 o 2 5 atomos de carbono pueden estar sustituidos por S u 0; o A es -(CH2)2-Ph-donde un CH2 se pueden sustituir por S u 0.

En otra realizacion, A es -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)--, donde 1 o 2 atomos de carbono pueden estar sustituidos por S u 0, o A es -(CH2)2-Ph-. En otra realizacion, A no es -(CH2)6-.

10 En otras realizaciones, A tiene una de las siguientes estructuras, donde Y esta unido al anillo de oxazolilo o tiazolilo.

En otras realizaciones, A es una de las estructuras que se muestran a continuacion, donde Y esta unido al anillo de fenilo o heteroarilo.

En otra realizacion, A es -CH20CH2Ar. En otra realizacion, A es -CH2SCH2Ar.

En otra realizacion, A es -(CH2)-Ar.

En otra realizacion, A es -CH20(CH2)4.

En otra realizacion, A es -CH2S(CH2)4.

En otra realizacion, A es -S(CH2)-S(CH2)2-.

5 En otra realizacion, A es -(CH2)40CH2-.

En otra realizacion, A es cis -CH2CH=CH-CH20CH2-.

En otra realizacion, A es -CH2CH=CH-CH20CH2-.

En otra realizacion, A es -(CH2)2S(CH2)--.

En otra realizacion, A es -CH2-Ph-0CH2-, donde Ph es interfenileno. 10 En otra realizacion, A es -CH2-mPh-0CH2-, donde mPh es m-interfenileno.

En otra realizacion, A es -CH2-0-(CH2)4-.

En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es intertienileno 2,5.

En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es interfurileno 2,5.

U es 0, S, NR1, donde R1 es H, alquilo C1-6, acilo C1-7, benzoilo, bifenilacilo, sulfonilo C1-6, 15 fenilsulfonilo, bifenilsulfonilo, trifluorometilacilo o trifloilo.

El acilo, benzoilo, bifenilacilo, sulfonilo, fenilsulfonilo y bifenilsulfonilo tienen las estructuras

que se muestran a continuacion, donde N indica el atomo de nitrogeno de U.

Bifenilacilo Trifluorometilacilo

Acilo Benzoilo

Sulfonilo Fenilsulfonilo Bifenilsulfonilo Trifloilo

20 Por lo tanto, son posibles los compuestos segun las formulas que aparecen a continuacion, como tambien las sales farmaceuticamente aceptables o los profarmacos de los mismos, donde R7 es H o alquilo C1-6.

En una realizacion, R7 es H. En otra realizacion, R7 es metilo. En otra realizacion, R7 es etilo. En otra

realizacion, R7 es un isomero de propilo, En otra realizacion, R7 es H o alquilo C1--. B es arilo o heteroarilo. El arilo es un anillo o un sistema de anillos aromaticos sustituidos o no sustituidos, tales como como

5 fenilo, naftilo, bifenilo, y similares.

El heteroarilo es un arilo que tiene uno o mas atomos de N, 0 o S en el anillo, es decir, un anillo de carbono se sustituye por N, 0 o S. Sin intencion de incorporar una limitacion, los ejemplos de heteroarilo incluyen tienilo, piridinilo, furilo, benzotienilo, benzofurilo, imidizololilo, indolilo, etcy similares, sustituidos

o no sustituidos.

10 Los sustituyentes del arilo o heteroarilo pueden tener hasta 12 atomos que no sean de hidrogeno cada uno y todos los atomos de hidrogenos que sean necesarios. Por lo tanto, sin intencion alguna de limitar el alcance de la invencion, los sustituyentes pueden ser los siguientes: hidrocarbilo, es decir, una fraccion que contiene solo carbono e hidrogeno, como alquilo, alquenilo, alquinilo, y similares, hidrocarbilo lineal, ciclico o ramificado y sus combinaciones;

15 hidrocarbiloxi, es decir, 0-hidrocarbilo, como 0CH-, 0CH2CH-, 0-ciclohexilo, etc., hasta 11 atomos de carbono; otros sustituyentes del eter, como CH20CH-, (CH2)20CH(CH-)2, etc., sustituyentes del tioeter, incluidos S-hidrocarbilo y otros sustituyentes del tioeter; hidroxihidrocarbilo, es decir, hidrocarbilo-0H, como CH20H, C(CH-)20H, etc. hasta 11 atomos de

20 carbono; sustituyentes del nitrogeno, como N02, CN, etc., que incluyen: amino, como NH2, NH(CH2CH-0H), NHCH-, etc., hasta 11 atomos de carbono; sustituyentes del carbonilo, como C02H, ester, amida, etc.; halogenos, como cloro, fluor, bromo, etc.;

25 fluorocarbilo, como CF-, CF2CF-, etc.; sustituyentes del fosforo, como P0-2-, etc.; sustituyentes del azufre, incluidos S-hidrocarbilo, SH, S0-H, S02-hidrocarbilo, S0--hidrocarbilo, etc.

En ciertas realizaciones, la cantidad de atomos que no sean hidrogeno es de 6 o menos en un sustituyente. En otras realizaciones, la cantidad de atomos que no sean de hidrogeno es de -o menos en un sustituyente. En otras realizaciones, la cantidad de atomos que no sean de hidrogeno en un sustituyente es 1.

5 En ciertas realizaciones, los sustituyentes contienen solo hidrogeno, carbono, oxigeno, halogeno, nitrogeno y azufre. En otras realizaciones, los sustituyentes contienen solo hidrogeno, carbono, oxigeno y halogeno.

A menos que se indique lo contrario, las referencias a arilo, heteroarilo, fenilo, tienilo, benzotienilo, etc., significan tanto la fraccion sustituida como la no sustituida.

10 El arilo o el heteroarilo sustituidos pueden tener uno o mas sustituyentes, hasta la cantidad maxima que el anillo o el sistemas de anillos lo permitan, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Por lo tanto, a modo de ejemplo, un anillo de arilo o de heteroarilo pueden sustituirse por cloro y metilo; metilo, 0H y F; CN, N02 y etilo; etc., incluidos todos los sustituyentes o las combinaciones de sustituyentes posibles y concebibles a la luz de esta divulgacion.

15 Por lo tanto, en el presente se contemplan los compuestos donde B es cualquiera de las clases o especies de arilo o heteroarilo expuestas anteriormente. Ademas, sin intencion de limitar de forma alguna el alcance de la invencion, en una realizacion B es fenilo. En otra realizacion, B es clorofenilo, es decir, fenilo con uno o mas sustituyentes de cloro. En otra realizacion, D es -,5-diclorofenilo. En otra realizacion, B es fenilo no

20 sustituido. En otra realizacion B, es alquilfenilo. En otra realizacion, B es t-butilfenilo. En otra realizacion, B es hidroxialquilfenilo, es decir, fenilo con un sustituyente de hidroxialquilo, como Ph-CH(0H)C(CH-)-. B tambien puede ser cualquiera de los grupos que se muestran a continuacion, donde el resto de la molecula se une al anillo de fenilo. Los nombres de estas fracciones se muestran a la 25 derecha de la estructura.

-: (1-hidroxifenil)fenil

(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenil

(1-hidroxi-2-metilpropil)fenil

(hidroximetil)fenil [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenil

t-butilfenil

(ciclohexilhidroximetil)fenil

(ciclohexilmetil)fenil

Indanil

Indanolil

indanonil

(1-hidroxiciclobutil)fenil

(2-metil---hidroxipropil)fenil

(1-hidroxi-2-feniletil)fenil

En otras realizaciones, B tiene una de las estructuras a continuacion, donde el resto de las moleculas estan unidas al anillo de fenilo, y donde x es 5, 6 o 7, e y + z es 2x + 1.

En una realizacion, x es 5 e y + z es 11. En otra realizacion, x es 6 e y + z es 1-.

En otra realizacion, x es 7 e y + z es 15. Los compuestos tienen la formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde una linea punteada indica la presencia o ausencia de enlace; R es hidrocarbilo o hidroxihidrocarbilo con 1 a 12 atomos de carbono.

0tros compuestos tienen la formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, donde una linea punteada indica la presencia 10 o ausencia de enlace; R-, R4 y R5 son independientes de H o alquilo C1-6.

Como la linea punteada indica la presencia o ausencia de enlace, R4 y R5 pueden ser dos

fracciones separadas. Por ejemplo, en una realizacion, R4 y R5 es metilo, y no hay enlace presente

donde lo indica la linea punteada.

15 Por ejemplo, se contempla un compuesto segun la formula a continuacion:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Alternativamente, R4 y R5 pueden formar un anillo. En otras palabras, es posible un compuesto, como el que se muestra a continuacion, donde x es de 1 a 6.

Tambien se contempla una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. 0tra realizacion tiene la formula:

Tambien se contempla una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. 0tros compuestos utiles tienen la formula:

Tambien se contempla una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. 0tros ejemplos de compuestos utiles tienen la formula:

: o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. 0tros compuestos tienen la formula:

: o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde R6 es cicloalquilo que contiene de - a 10 atomos de carbono.

0tros compuestos tienen la formula:

: o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. 0tros compuestos tienen la formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. 0tro compuesto util es:

: o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. 0tro compuesto util es:

: o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

E es un fenilo, clorofenilo, fluorofenilo o dimetilaminofenilo no sustituido. 0tros compuestos tienen la formula:

: o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, donde G es 1,- interarileno o

interheteroarileno, o -(CH2)--. 0tros compuestos tienen la formula:

15 o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, donde G es 1,--interarileno o interheteroarileno, o -(CH2)--. 0tros compuestos tienen la formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable o un profarmaco de los mismos, donde una linea punteada indica la presencia o ausencia de enlace; R es hidrocarbilo o hidroxihidrocarbilo que contiene de 1 a 12 atomos de carbono; X es CHz, 0 o S; y G es 1,- interarileno o interheteroarileno, o -(CH2)--.

Sin intencion de limitar de manera alguna el alcance de la invencion, a continuacion se incluyen ejemplos de compuestos utiles y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

En una realizacion, A es -S(CH2)-S(CH2)2- y B es fenilo. En otra realizacion, A es -(CH2)40CH2-y B es fenilo. En otra realizacion, A es cis -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es fenilo.

5 En otra realizacion, A es -CH2CH=CH-CH20CH2- y B es fenilo. En otra realizacion, A es -(CH2)2S(CH2)--y B es fenilo. En otra realizacion, A es -CH2-Ph-0CH2-, donde Ph es interfenileno, y B es fenilo. En otra realizacion, a es -CH2-mPh-0CH2-, donde mPh es m-interfenileno, y B es fenilo. En otra realizacion, A es -CH2-0-(CH2)4-y B es fenilo.

10 En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 intertienileno, y B es fenilo. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar, donde Ar es 2,5 interfurileno, y B es fenilo. Como se menciono anteriormente, el fenilo en las realizaciones anteriores significa fenilo sustituido o no sustituido, a menos que se indique lo contrario.

15 En otra realizacion, A es -S(CH2)-S(CH2)2-y B es (1-hidroxihexil)fenil. En otra realizacion, A es -(CH2)40CH2-y B es (1-hidroxihexil)fenil. En otra realizacion, A es cis -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es (1-hidroxihexil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es (1-hidroxihexil)fenil. En otra realizacion, A es -(CH2)2S(CH2)--y B es (1-hidroxihexil)fenil.

20 En otra realizacion, A es -CH2-Ph-0CH2-, donde Ph es interfenileno, y B es (1-hidroxihexil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-mPh-0CH2-, donde mPh es m-interfenileno, y B es (1hidroxihexil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-(CH2)4-y B es (1-hidroxihexil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 intertienileno, y B es (1-hidroxihexil)fenil.

25 En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar, donde Ar es 2,5 interfurileno, y b es (1-hidroxihexil)fenil. En otra realizacion, A es -S(CH2)-S(CH2)2-y B es (1-hidroxi- 2,2 dimetilpropil)fenil. En otra realizacion, A es -(CH2)40CH2-y B es (1-hidroxi- 2,2 dimetilpropil)fenil. En otra realizacion, a es cis -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es (1-hidroxi-2,2 dimetilpropil)fenil. En otra realizacion, a es -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es (1-hidroxi-2,2 dimetilpropil)fenil.

-: 0 En otra realizacion, A es -(CH2)2S(CH2)--y b es (1-hidroxi- 2,2 dimetilpropil)fenil. En otra realizacion, a es -CH2-Ph-0CH2-, donde Ph es interfenileno, y B es (1- hidroxi2,2 dimetilpropil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-mPh-0CH2-, donde mPh es m-interfenileno, y B es (1-hidroxi 2,2 dimetilpropil)fenil.

-: 5 En otra realizacion, A es -CH2-0-(CH2)4-y B es (1- hidroxi- 2,2 dimetilpropil)fenil. En otra realizacion, a es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 intertienileno, y B es (1-hidroxi2,2 dimetilpropil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 interfurileno, y B es (1-hidroxi2,2 dimetilpropil)fenil.

40 En otra realizacion, A es -S(CH2)-S(CH2)2-y B es (1-hidroxi-2-metilpropil)fenil.

En otra realizacion, A es -(CH2)40CH2-y B es (1-hidroxi-2-metilpropil)fenil. En otra realizacion, A es cis -CH2CH=CH-CH20CH2-, y B es (1-hidroxi-2-metilpropil)fenil. En otra realizacion, a es -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es (1-hidroxi-2-metilpropil)fenil. En otra realizacion, A es -(CH2)2S(CH2)--Y b ES (1-hidroxi-2-metilpropil)fenil.

5 En otra realizacion, A es -CH2-Ph-0CH2-, donde Ph es interfenileno y B es (1-hidroxi-2metilpropil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-mPh-0CH2-, donde mPh es m-interfenileno, y B es (1-hidroxi-2metilpropil)fenil. En otra realizacion, a es -CH2-0-(CH2)4-y B es (1-hidroxi-2-metilpropil)fenil.

10 En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5-intertienileno y B es (1-hidroxi-2metilpropil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 interfurileno y b es (1-hidroxi-2metilpropil)fenil. En otra realizacion, A es -S(CH2)S(CH2)2-y B es (hidroximetil)fenil.

15 En otra realizacion, A es -(CH2)40CH2-y B es (hidroximetil)fenil. En otra realizacion, A es cis -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es (hidroximetil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2CH=CH-CH20CH2- y B es (hidroximetil)fenil. En otra realizacion, A es -(CH2)2S(CH2)--y B es (hidroximetil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-Ph-0CH2-, donde Ph es interfenileno y B es (hidroximetil)fenil.

20 En otra realizacion, A es -CH2-mPh-0CH2-, donde mPh es m-interfenileno y B es (hidroximetil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-(CH2)4-y B es (hidroximetil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 intertienileno y B es (hidroximetil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar, donde Ar es 2,5 interfurileno y B es (hidroximetil)fenil. En otra realizacion, A es -S(CH2)-S(CH2)2-y B es [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenil.

25 En otra realizacion, A es -(CH2)40CH2-y B es [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenil. En otra realizacion, A es cis -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenil. En otra realizacion, A es -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenil. En otra realizacion, A es -(CH2)2S(CH2)--y B es [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenil. En otra realizacion, A es -CH2-Ph-0CH2-, donde Ph es interfenileno y B es [(1

-: 0 propilciclobutil)hidroximetil]fenil. En otra realizacion, A es -CH2-mPh-0CH2-, donde mPh es m-interfenileno y B es [(1propilciclobutil)hidroximetil]fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-(CH2)4-y B es [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 intertienileno y B es [(1

-: 5 propilciclobutil)hidroximetil]fenil. En otra realizacion, a es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 interfurileno, y B es [(1propilciclobutil)hidroximetil]fenil.

En otra realizacion, A es -S(CH2)-S(CH2)2-y B es t-butilfenil. 40 En otra realizacion, A es -(CH2)40CH2-y B es t-butilfenil.

En otra realizacion, A es cis -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es t-butilfenil. En otra realizacion, A es -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es t-butilfenil. En otra realizacion, A es -(CH2)2S(CH2)--y B es t-butilfenil. En otra realizacion, A es -CH2-Ph-0CH2-, donde Ph es interfenileno y B es t-butilfenil.

5 En otra realizacion, A es -CH2-mPh-0CH2-, donde mPh es m-interfenileno y B es t-butilfenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-(CH2)4 y b es t-butilfenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 intertienileno y B es t-butilfenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar, donde Ar es 2,5 interfurileno y B es t-butilfenil. En otra realizacion, A es -S(CH2)-S(CH2)2-y B es (ciclohexilhidroximetil)fenil.

10 En otra realizacion, A es -(CH2)40CH2-y B es (ciclohexilhidroximetil)fenil. En otra realizacion, A es cis -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es (ciclohexilhidroximetil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es (ciclohexilhidroximetil)fenil. En otra realizacion, A es -(CH2)2S(CH2)--y B es (ciclohexilhidroximetil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-Ph-0CH2-, donde Ph es interfenileno y B es

15 (ciclohexilhidroximetil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-mPh-0CH2-, donde mPh es m-interfenileno y B es (ciclohexilhidroximetil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-(CH2)4-y B es (ciclohexilhidroximetil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 intertienileno y B es

20 (ciclohexilidroximetil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 interfurileno y B es (ciclohexilhidroximetil)fenil. En otra realizacion, A es -S(CH2)-S(CH2)2-y B es (ciclohexilmetil)fenil. En otra realizacion, A es -(CH2)40CH2-y B es (ciclohexilmetil)fenil.

25 En otra realizacion, A es cis -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es (ciclohexilmetil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es (ciclohexilmetil)fenil. En otra realizacion, A es -(CH2)S(CH2)--y B es (ciclohexilmetil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-Ph-0CH2-, donde Ph es interfenileno y B es (ciclohexilmetil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-mPh-0CH2-, donde mPh es m-interfenileno y B es

-: 0 (ciclohexilmetil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-(CH2)4-y B es (ciclohexilmetil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 intertienileno y b es (ciclohexilmetil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde a es 2,5 interfurileno y b es (ciclohexilmetil)fenil. En otra realizacion, A es -S(CH2)-S(CH2)2- y B es indanilo.

-: 5 En otra realizacion, A es -(CH2)40CH2-y B es indanilo. En otra realizacion, A es cis -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es indanilo. En otra realizacion, A es -CH2CH=CH-CH20CH2- y B es indanilo. En otra realizacion, A es -(CH2)2S(CH2)--y B es indanilo. En otra realizacion, A es -CH2-Ph-0CH2-, donde Ph es interfenileno y b es indanilo.

40 En otra realizacion, A es -CH2-mPh-0CH2-, donde mPh es m-interfenileno y B es indanilo.

En otra realizacion, A es -CH2-0-(CH2)4-y b es indanilo. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 intertienileno y B es indanilo. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 intertienileno y B es indanilo. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 interfurileno y b es indanilo.

5 En otra realizacion, A es -S(CH2)-S(CH2)2- y B es indanolilo. En otra realizacion, A es -(CH2)40CH2-y B es indanolilo. En otra realizacion, A es cis -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es indanolilo. En otra realizacion, A es -CH2CH=CH-CH20CH2- y B es indanolilo. En otra realizacion, A es -(CH2)2S(CH2)--y B es indanolilo.

10 En otra realizacion, A es -CH2-Ph-0CH2-, donde Ph es interfenileno y B es indanolilo. En otra realizacion, A es -CH2-mPh-0CH2-, donde mPh es m-interfenileno y B es indanolilo. En otra realizacion, A es -CH2-0-(CH2)4- y B es indanolilo. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 intertienileno y B es indanolilo. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 interfurileno y B es indanolilo.

15 En otra realizacion, A es -S(CH2)-S(CH2)2-y B es indanonilo. En otra realizacion, A es -(CH2)40CH2-y B es indanonilo. En otra realizacion, A es cis -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es indanonilo. En otra realizacion, A es -CH2CH=CH-CH20CH2- y B es indanonilo.

20 En otra realizacion, A es -(CH2)2S(CH2)--y B es indanonilo. En otra realizacion, A es -CH2-Ph-0CH2-, donde Ph es interfenileno y B es indanonilo. En otra realizacion, A es -CH2-mPh-0CH2-, donde mPh es m-interfenileno y B es indanonilo. En otra realizacion, A es -CH2-0-(CH2)4-y B es indanonilo. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 intertienileno y B es indanonilo.

25 En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 interfurileno y B es indanonilo.

En otra realizacion, A es -S(CH2)-S(CH2)2- y B es (1-hidroxiciclobutil)fenil. En otra realizacion, A es -(CH2)0CH2- y B es (1-hidroxiciclobutil)fenil. En otra realizacion, A es cis -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es (1-hidroxiciclobutil)fenil.

-: 0 En otra realizacion, A es -(CH2)2S(CH2)--y b es (1-hidroxiciclobutil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-Ph-0CH2-, donde Ph es interfenileno y B es (1-hidroxiciclobutil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-mPh-0CH2-, donde mPh es m-interfenileno y B es (1hidroxiciclobutil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-(CH2)4-y B es (1-hidroxiciclobutil)fenil.

-: 5 En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 intertienileno y B es (1hidroxiciclobutil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar, donde Ar es 2,5 interfurileno y B es (1hidroxiciclobutilo)fenil.

40 En otra realizacion, A es -S(CH2)-S(CH2)2-y B es (2-metil---hidroxipropil)fenil.

En otra realizacion, A es -(CH2)40CH2-y B es (2-metil---hidroxipropil)fenil. En otra realizacion, A es cis -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es (2-metil---hidroxipropil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es (2-metil---hidroxipropil)fenil. En otra realizacion, A es -(CH2)2S(CH2)--y B es (2-metil---hidroxipropil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-Ph-0CH2-, donde Ph es interfenileno y b es (2-metil--hidroxipropil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2_mPh-0CH2-, donde mPh es m-interfenileno y B es (2-metil--droxipropil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-(CH2)4-y B es (2-metil---hidroxipropil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 intertienileno y B es (2-metil--hidroxipropil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 interfurileno y B es (2-metil--hidroxipropil)fenil.

En otra realizacion, A es -S(CH2)-S(CH2)2-y B es (1-hidroxi-2-fenitetil)fenil. En otra realizacion, A es -(CH2)40CH2-y B es (1-hidroxi-2-feniletil)fenil. En otra realizacion, A es cis -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es (1-hidroxi-2-feniletil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2CH=CH-CH20CH2-y B es (1-hidroxi-2-feniletil)fenil. En otra realizacion, A es -(CH2)2S(CH2)--y B es (1-hidroxi-2-feniletil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-Ph-0CH2-, donde Ph es interfenileno y B es (1-hidroxi-2-feniletil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-mPh-0CH2-, donde mPh es m-interfenileno y B es (1-hidroxi-2feniletil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-(CH2)4-y B es (1-hidroxi-2-feniletil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar-, donde Ar es 2,5 intertienileno y B es (1-hidroxi-2feniletil)fenil. En otra realizacion, A es -CH2-0-CH2-Ar, donde Ar es 2,5 interfurileno y B es (1-hidroxi-2feniletil)fenil. Ejemplos de compuestos

Ejemplo de compuesto 1. Un compuesto con la formula

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; donde

Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo, que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)s, cis -CH2CH=CH-(CH2)--, o -CH2C=C-(CH2)--, donde se pueden sustituir 1 o 2 atomos

5 de carbono por S u 0; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o, donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u 0; U es 0, S, NR1, donde R1 es H, alquilo C1-6, acilo C1-7, benzoilo, bifenilacilo, sulfonilo C1-6, fenilsulfonilo, bifenilsulfonilo, trifluorometilacilo o trifloilo; y B es arilo o heteroarilo

10 Ejemplo de compuesto 2. El compuesto del ejemplo de compuesto 1, donde B es fenilo. Ejemplo de compuesto 3. El compuesto del ejemplo de compuesto 2 , donde B es alquilfenil. Ejemplo 4 del compuesto. El compuesto del ejemplo de compuesto 2, donde B es p-t-butilfenil. Ejemplo del compuesto de refer plo de compuesto 1, que tiene la

Compuesto de referencia

formula:

15 o es una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde G es 1,- interarileno o interheteroarileno -(CH2)--. Ejemplo del compuesto de referencia 6. El compuesto del ejemplo de compuesto 5, donde B es fenilo. Ejemplo del compuesto de referencia 7. El compuesto del ejemplo de compuesto 6, donde B

20 es hidroxialquilfenil. Ejemplo del compuesto de referencia 8. El compuesto del ejemplo de compuesto 1, que tiene la formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde una linea punteada indica la presencia o

ausencia de enlace; 25 R es hidrocarbilo o hidroxihidrocarbilo que contiene de 1 a 12 atomos de carbono;

x es CH2, 0 o S; y

G es 1,- interarileno o interheteroarileno, o -(CH2)--.

Ejemplo de compuesto 9. El compuesto del ejemplo de compuesto 1, que tiene la formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Ejemplo de compuesto 10. El compuesto del de compuesto ejemplo 1, que tiene la formula:

: o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Ejemplo de compuesto 11. El compuesto del ejemplo de compuesto 1, que tiene la formula:

: o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Ejemplo de compuesto 12. El compuesto del ejemplo de compuesto 1, que tiene la formula:

: o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Ejemplo de compuesto 13. El compuesto del ejemplo de compuesto 1, que tiene la formula:

: o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

10 Ejemplo de compuesto 14. Un compuesto seleccionado de (S)-metil 5(((--(4-(1-hidroxihexil)fenil)-2-oxooxazolidina-4-il)metoxi)metil)tiofeno-2-carboxilato; (S)-metil 5-(((--(4-(1-fluorohexil)fenil)-2-oxooxazolidina-4-il)metoxi)metil)tiofeno-2-carboxilato: (S)-5-(((--(4-(1-hidroxihexil)fenil)-2-oxooxazolidina-4-il)metoxi)metil)tiofeno-2-acido carboxilico; y (S)-5-(((--(4-(1-fluorohexil)fenil-2-oxooxazolidina-4-il)metoxi)metil)tiofeno-2-acido carboxilico.

Los compuestos que se especifican aqui son utiles para la prevencion o el tratamiento del glaucoma o la hipertension ocular en mamiferos, o para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del glaucoma o la hipertension ocular. Tambien son utiles para el tratamiento de las

5 enfermedades que en la materia se conocen como las enfermedades que pueden tratarse con un agonista de la prostaglandina EP2, tales como tratamiento o prevencion de la inflamacion y el dolor articular y muscular (p. ej., artritis reumatoidea, espondiloartritis, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil, etc.), afecciones inflamatorias cutaneas (p. ej., eritema solar, quemaduras, eccema, dermatitis, etc.), afecciones oculares inflamatorias (p. ej., conjuntivitis, etc.), trastornos pulmonares en

10 los que hay inflamacion (p. ej., asma, bronquitis, neumopatia de los avicultores, pulmon del granjero, etc.), afecciones del tracto gastrointestinal asociadas con inflamacion (p. ej., ulcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atrofica, gastritis varioliforme, colitis ulcerativa, enfermedad celiaca, ileitis regional, sindrome del intestino irritable, etc.), gingivitis, inflamacion, dolor y edema tras una intervencion quirurgica o lesion, pirexia, dolor y otras afecciones relacionadas con la inflamacion,

15 enfermedades alergicas, lupus eritematoso sistemico, esclerodermia, polimiositis, tendinitis, bursitis, periarteritis nodosa, fiebre reumatica, sindrome de Sjogren, enfermedad de Behcet, tiroiditis, diabetes tipo I, complicacion diabetica (microangiopatia diabetica, retinopatia diabetica, nefropatia diabetica, etc.), sindrome nefrotico, anemia aplasica, miastenia gravis, uveitis, dermatitis de contacto, psoriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Alzheimer,

20 disfuncion renal (nefritis, sindrome nefritico, etc.), disfuncion hepatica (hepatitis, cirrosis, etc.), disfuncion gastrointestinal (diarrea, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.), shock, osteopatia caracterizada por un metabolismo oseo anormal, como la osteoporosis (especialmente la osteoporosis posmenopausica), hipercalciemia, hiperparatiroidismo, enfermedad osea de Paget, osteolisis, hipercalciemia de neoplasia maligna con o sin metastasis oseas, artritis reumatoidea,

25 periodontitis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia por cancer, calculosis, litiasis (especialmente urolitiasis), carcinoma solido, glomerulonefritis proliferativa mesangial, edema (p. ej., edema cardiaco, edema cerebral, etc.), hipertension, como hipertension maligna, hipertension pulmonar, etc., sindrome premenstrual, calculos urinarios, oliguria, como la provocada por la insuficiencia renal cronica o aguda, hiperfosfaturia, estrenimiento, trastornos renales, disfuncion

-: 0 sexual, calvicie, cancer, trastornos de la regulacion inmunitaria, infarto agudo de miocardio, trombosis vascular, cardiopatia isquemica, insuficiencia cardiaca congestiva, angina de pecho, etc. Una "sal farmaceuticamente aceptable" es cualquier sal que conserve la actividad del compuesto original y que no tenga ningun efecto perjudicial o adverso adicional para el sujeto a quien se le administra y en el contexto en que se administra en comparacion con el compuesto original. La sal

-: 5 farmaceuticamente aceptable tambien se refiere a cualquier sal que pueda formarse in vivo como consecuencia de la administracion de un acido, otra sal o un profarmaco que se convierte en acido o sal.

Las sales farmaceuticamente aceptables de los grupos funcionales acidos pueden derivarse de bases organicas o inorganicas. La sal puede contener un ion monovalente o polivalente. Los iones 40 inorganicos, el litio, el sodio, el potasio, el calcio y el magnesio resultan de especial interes. Las sales

organicas pueden obtenerse con aminas, particularmente sales de amonio, como mono, di-y trialquil aminas o etanolaminas. Las sales tambien pueden formarse con cafeina, trometamina y moleculas similares. El acido clorhidrico u otro acido farmaceuticamente aceptable pueden formar una sal con un compuesto que incluya un grupo basico, como un anillo de amina o piridina.

5 Un "profarmaco" es un compuesto que se convierte en un compuesto terapeuticamente activo luego de la administracion, y el termino debe interpretarse en este documento con la misma amplitud con la que se interpreta en la materia. Puede haber conversion por hidrolisis de un grupo ester u algun otro grupo biologicamente labil. En general, aunque no necesariamente, un profarmaco es inactivo o tiene menos actividad que el compuesto terapeuticamente activo en el cual se convierte.

10 Los profarmacos ester de los compuestos que se divulgan en el presente documento se divulgan en forma especifica. El ester puede derivarse de un acido carboxilico de C1 (es decir, el acido carboxilico terminal de una prostaglandina natural) o de un grupo funcional acido carboxilico en otra parte de la molecula, como en el anillo de fenilo. Sin intencion de limitar de modo alguno el alcance de la presente, un ester puede ser un ester alquilico, ester arilico o ester heteroarilico. El termino

15 alquilo tienen el significado que en general entienden las personas avezadas en la materia y se refiere a las fracciones alquilo lineales, ciclicas o ramificadas. Los esteres de alquilo C1-6 son particularmente utiles, donde la parte alquilo del ester tiene de 1 a 6 atomos de carbono e incluye, a modo no taxativo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, isomeros del pentilo, isomeros del hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y combinaciones de los

20 mismos que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, etc. Un metabolito se define, en forma amplia, como el compuesto que se forma in vivo a partir del compuesto divulgado. Los avezados en la materia comprenderan facilmente que para la administracion o la fabricacion de los medicamentos, los compuestos divulgados en este documento pueden mezclarse

25 con excipientes farmaceuticamente aceptables que, per se, son muy conocidos en el campo. Especificamente, un farmaco que debe administrarse por via sistemica puede elaborarse como polvo, pildora, comprimido, etc., o como solucion, emulsion, suspension, aerosol, jarabe o elixir adecuado para la administracion oral, parenteral o por inhalacion. En el caso de las formas posologicas o los medicamentos solidos, los vehiculos solidos no

-: 0 toxicos incluyen, entre otras cosas, grados farmaceuticos de manitol, lactosa, almidon, estearato de magnesio, sacarina sodica, polialquilenglicoles, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio. Las formas posologicas solidas pueden no tener recubrimiento o estar recubiertas mediante tecnicas conocidas, a fin de demorar la desintegracion y la absorcion en el tracto gastrointestinal y, por ende, brindar una accion sostenida durante un periodo mas prolongado. Puede

-: 5 utilizarse, por ejemplo, un material de demora temporal como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo. Tambien pueden estar recubiertas mediante la tecnica descrita en las Patentes Estadounidenses N.D 4,256,10s; 4,166,452 y 4,265,s74 para formar comprimidos terapeuticos osmoticos para liberacion controlada. Las formas posologicas liquidas farmaceuticamente administrables pueden, por ejemplo, contener una solucion o una suspension de

40 uno o mas de los compuestos actualmente utiles y los auxiliares farmaceuticos opcionales en un

vehiculo como, por ejemplo, agua, suero fisiologico, dextrosa en solucion acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar una solucion o una suspension. Si asi se desea, el complejo farmaceutico que se administrara tambien puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no toxicas como agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores del pH y similares. 5 Constituyen ejemplos tipicos de tales agentes auxiliares el acetato de sodio, el monolaurato de sorbitan, la trietanolamina, el acetato de sodio, el oleato de trietanolamina, etc. Los metodos que efectivamente se usan para preparar tales formas posologicas son conocidos, o seran evidentes, para quienes tienen las competencias especificas en la materia; consultar, por ejemplo, Remington, Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, 16.a edicion, 1 s0. La composicion de

10 la formulacion que se administrara, en todo caso, contiene una cantidad de uno o mas de los compuestos actualmente utiles en una cantidad eficaz para proporcionar el efecto terapeutico deseado.

Por lo general, la administracion parenteral se caracteriza por ser una inyeccion, por via subcutanea, intramuscular o intravenosa. Las sustancias inyectables pueden prepararse de maneras 15 convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones liquidas, formas solidas adaptables para solucion o suspension en un liquido antes de la inyeccion, o como emulsiones. Constituyen excipientes adecuados, por ejemplo, el agua, el suero fisiologico, la dextrosa, el glicerol, el etanol y similares. Ademas, si asi se desea, los complejos farmaceuticos inyectables que se administraran tambien pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no toxicas, como agentes

20 humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores del pH y similares. La cantidad del compuesto o de los compuestos actualmente utiles depende, por supuesto, del (de los) efecto(s) terapeutico(s) deseado(s), del mamifero especifico que reciba el tratamiento, de la gravedad y la naturaleza de la afeccion del mamifero, del modo de administracion, de la potencia y la farmacodinamia del compuesto o de los compuestos en particular y del criterio del medico que

25 indique el (los) compuesto(s). La dosis eficaz desde el punto de vista terapeutico del (de los) compuesto(s) actualmente util (utiles) se encuentra, preferentemente, dentro del rango de alrededor de 0,5 o alrededor de 1 a 100 mg/kg/dia. Un liquido aceptable desde el punto de vista oftalmico se formula para que se pueda administrar por via topica en el ojo. La comodidad debe maximizarse lo mas posible, aunque a veces

-: 0 las consideraciones de la formulacion (p. ej., la estabilidad del farmaco) pueden requerir una comodidad inferior a la optima. En este caso en que no pueda maximizarse la comodidad, el liquido debe formularse de manera tal que sea tolerable para el paciente para uso oftalmico topico. Adicionalmente, un liquido aceptable desde el punto de vista oftalmico deberia envasarse para un uso unico o contener un conservante para impedir la contaminacion en caso de usos multiples.

-: 5 Para aplicacion oftalmica, las soluciones o los medicamentos con frecuencia se preparan mediante una solucion salina fisiologica como vehiculo principal. Es posible que las soluciones oftalmicas tambien contengan conservantes, estabilizantes o surfactantes convencionales, aceptables desde el punto de vista farmaceutico. Los conservantes que pueden usarse en los complejos farmaceuticos de la presente

40 invencion incluyen, entre otros, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercurico

y el nitrato fenilmercurico. Un surfactante util es, por ejemplo, Tween s0. Del mismo modo, pueden usarse diversos vehiculos utiles en las preparaciones oftalmicas de esta invencion. Estos vehiculos incluyen, entre otros, alcohol polivinilico, povidona, hidroxipopilmetilcelulosa, poloxameros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada.

5 Pueden agregarse ajustadores de la tonicidad segun sea necesario o conveniente. Estas incluyen, entre otras, sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otra sustancia adecuada que ajuste la tonicidad y resulte aceptable desde el punto de vista oftalmico.

Pueden usarse diversos amortiguadores y medios para ajustar el pH en la medida en que la

10 preparacion resultante sea aceptable desde el punto de vista oftalmico. En funcion de lo anterior, los amortiguadores incluyen amortiguadores de acetato, amortiguadores de citrato, amortiguadores de fosfato y amortiguadores de borato. Pueden usarse acidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones en la medida en que sea necesario.

En un sentido similar, un antioxidante aceptable desde el punto de vista oftalmico para uso 15 en esta invencion incluye, entre otros, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteina, hidroxianisol butilado y hidroxitolueno butilado.

0tros componentes excipientes que pueden incluirse en las preparaciones oftalmicas son agentes quelantes. Un agente quelante es el edetato disodico, aunque tambien pueden usarse otros agentes quelantes en su reemplazo o en conjunto con el.

20 Los ingredientes habitualmente se usan en las siguientes cantidades:

Ingrediente Cantidad {% p/v}

principio activo Alrededor de 0,001-5 conservantes 0-0,10 vehiculo 0-40 sustancia para 1-10

ajustar la tonicidad amortiguador 0,01-10 sustancia para cantidad necesaria para

ajustar el pH lograr un pH de 4,5 a 7,5 antioxidante cantidad necesaria surfactante cantidad necesaria agua purificada cantidad necesaria para

llegar al 100% Para uso topico, se emplean cremas, pomadas, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contengan el compuesto divulgado en el presente documento. Por lo general, las formulaciones topicas pueden contener un sistema de vehiculo farmaceutico cosolvente, emulsionante, mejorador de la penetracion, sistema conservante y emoliente. 25 La dosis real de los compuestos activos de esta invencion depende del compuesto especifico y de la afeccion que se trate; quienes tengan las competencias especificas en la materia sabran seleccionar la dosis adecuada.

Los compuestos divulgados en el presente documento tambien son utiles en combinacion con otros farmacos utiles para el tratamiento de glaucoma y otras afecciones. Para el tratamiento del glaucoma, se contempla la posibilidad de administrar tratamiento combinado con las siguientes clases de farmacos:

5 Betabloqueantes (o antagonistas beta adrenergicos), entre los que se incluyen carteolol, levobunolol, metiparanolol, hemihidrato de timolol, maleato de timolol, antagonistas selectivos beta 1, como betaxolol y similares, o sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos de los mismos; Agonistas adrenergicos, que incluyen: agonistas adrenergicos no selectivos, como borato de epinefrina, clorhidrato de epinefrina y

10 dipivefrina, y similares, o sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos de los mismos; y agonistas adrenergicos selectivos 02, como apraclonidina, brimonidina y similares, o sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos de los mismos; inhibidores de la anhidrasa carbonica, incluidos acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, brinzolamida, dorzolamida y similares, o sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos de los

15 mismos; Agonistas colinergicos, que incluyen: agonistas colinergicos de accion directa, como carbacol, pilocarpina clorhidrato, pilocarpina nitrato, pilocarpina y similares; o sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos de los mismos; inhibidores de la colinesterasa, como demecario, ecotiofato, fisostigmina y similares, o sales

20 farmaceuticamente aceptables o profarmacos de los mismos; Antagonistas del glutamato y otros agentes neuroprotectores como bloqueadores de los canales de calcio Ca2+, como memantina, amantadina, rimantadina, nitroglicerina, dextrofano, dextrometorfano, CGS-1�755, dihidropirinas, verapamilo, emopamilo, benzodiazepinas, bepridilo, difenilbutilpiperidinas, bepridilo, difenilbutilpiperidinas, difenilpiperazinas, H0E 166 y farmacos

25 relacionados, fluspirileno, eliprodilo, ifenprodilo, CP-101,606, tibalosina, 2-0� BT y s40S, flunarizina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, barnidipina, verapamilo, lidoflazina, lactato de prenilamina, amilorida y farmacos similares, o sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos de los mismos; Prostamidas, como bimatoprost, o sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos de los mismos; y

-: 0 Prostaglandinas, como travoprost, UF0-21, cloprostenol, fluprostenol, 1-,14-dihidrocloprostenol, unoprostona isopropilica, latanoprost y similares. Cannabinoides, incluidos los agonistas del CB1, como WIN-55212-2 y CP-55 �40 y similares, sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos de los mismos. Para el tratamiento de enfermedades que afectan el ojo, incluido el glaucoma, estos compuestos

-: 5 pueden administrarse por via topica, periocular, intraocular, o de cualquier otro modo eficaz conocido en la especialidad.

El tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal puede lograrse mediante la administracion de los compuestos descritos en este documento al mamifero que la padece. El 40 termino enfermedad inflamatoria intestinal describe a una serie de enfermedades caracterizadas por

la inflamacion intestinal, que incluyen, entre otras, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. El tratamiento puede realizarse mediante administracion oral, por supositorios, o administracion parenteral, u otro metodo adecuado.

Sin intencion de limitar de modo alguno el alcance de la invencion, la llegada de los

5 compuestos divulgados en este documento al colon a traves de formas posologicas orales puede obtenerse mediante cualquiera de una serie de metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, los articulos publicados por Chourasia y Jain en Pharm Pharmaceut Scie 6 (1): ---66, 200-y por Shareef et al. (AAPS PharmSci 200-; 5 (2) Article 17) describen algunos metodos. Sin intencion de limitar de modo alguno el alcance de la invencion, estos metodos incluyen: 1) administracion de un

10 profarmaco, como los profarmacos a base de azo o carbohidratos; 2) recubrimiento, encapsulamiento

o impregnacion del farmaco con un polimero disenado para llegar al colon, -) administracion del farmaco con liberacion controlada, 4) uso de un sistema bioadhesivo; y similares. Si bien no es la intencion atenerse de modo alguno a la teoria, se considera que la microflora intestinal es capaz de realizar un clivaje reductivo de un enlace azo, y dejar los dos atomos de

15 nitrogeno como grupos amino funcionales. Sin intencion de limitar de modo alguno el alcance de la invencion, el metodo de profarmaco a base de grupos azo se ha usado para administrar acido 5 aminosalicilico al colon de seres humanos en estudios clinicos para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Tambien se considera que las bacterias del tracto gastrointestinal inferior tambien tienen enzimas que pueden digerir los glucosidos, los glucuronidos, las ciclodextrinas, las

20 dextranasas y otros carbohidratos, y se ha demostrado que los profarmacos esteres formados a partir de estos carbohidratos administran los farmacos originales activos en forma selectiva al colon. Por ejemplo, los estudios in vivo e in vitro en ratas y cobayos con dexametasona, prednisolona, hidrocortisona y fludrocortisona sugieren que es posible que los conjugados de glucosidos sean utiles para la administracion de esteroides al colon humano. 0tros estudios in vivo han sugerido que los

25 profarmacos de glucuronidos, ciclodextrina y dextrano de farmacos esteroides y no esteroides son utiles para la administracion de estos farmacos en el tracto gastrointestinal inferior. Se ha demostrado que una amida del acido salicilico y acido glutamico es util para la administracion de acido salicilico al colon de conejos y perros. Sin intencion de limitar de modo alguno el alcance de la invencion, los polimeros de

-: 0 carbohidratos como amilasa, arabinogalactano, chitosan, sulfato de condritin, dextrano, goma guar, pectina, xilina y similares, o grupos azo que contienen polimeros pueden usarse para recubrir un compuesto farmaceutico, o un farmaco puede estar impregnado del polimero o encapsulado en el. Se cree que despues de la administracion oral, los polimeros permanecen estables en el tracto gastrointestinal superior, pero son digeridos por la microflora del tracto gastrointestinal inferior, y de

-: 5 este modo, liberan el farmaco para el tratamiento. Tambien es posible usar polimeros sensibles al pH, dado que el colon tiene un pH mas alto que el tracto gastrointestinal superior. Por ejemplo, Rohm Pharmaceuticals, Darmstadt, Alemania, comercializa polimeros y copolimeros a base de metacrilato dependiente del pH que tienen solubilidades variadas en diferentes rangos de pH basados en la cantidad de grupos de carboxilato

40 libres en el polimero cuyo nombre comercial es Eudragit®. Actualmente se utilizan varias formas posologicas de Eudragit® para administrar salsalazina para el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Tambien se han estudiado sistemas de liberacion controlada, sistemas bioadhesivos y otros sistemas de administracion.

Una realizacion es el uso de un compuesto en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, que tiene la siguiente formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; donde Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo, que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)s, cis

10 CH2CH=CH-(CH2)--, o -CH2C=C-(CH2)--, donde se pueden sustituir 1 o 2 atomos de carbono por S u 0; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o, donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u 0; U es 0, S, NR1, donde R1 es H1 alquilo C1-6, acilo C1-7, benzoilo, bifenilacilo, sulfonilo C1-6, fenilsulfonilo, bifenilsulfonilo, trifluorometilacilo o trifloilo; y

15 B es arilo o heteroarilo. 0tra realizacion es el uso de un compuesto en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, que tiene la siguiente formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; donde

20 Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo, que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)s, cis -CH2CH=CH-(CH2)--, o -CH2C=C-(CH2)--, donde se pueden sustituir 1 o 2 atomos de carbono por S u 0; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o, donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la

25 suma de myo es de 1 a 4,y donde un CH2 puede sustituirse porS u 0; U es 0, S, NR1, donde R1 es H1 alquilo C1-6, acilo C1-7, benzoilo, bifenilacilo, sulfonilo C1-6, fenilsulfonilo, bifenilsulfonilo, trifluorometilacilo o trifloilo; y B es fenilo.

0tra realizacion es el uso de un compuesto en la fabricacion de un medicamento para el -0 tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, que tiene la siguiente formula: o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; donde Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo, que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un

5 maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6, cis -CH2CH=CH-(CH2)--, o -CH2C=C-(CH2)--, donde se pueden sustituir 1 o 2 atomos de carbono por S u 0; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o, donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u 0; U es 0, S, NR1, donde R1 es H1 alquilo C1-6, acilo C1-7, benzoilo, bifenilacilo, sulfonilo C1-6,

10 fenilsulfonilo, bifenilsulfonilo, trifluorometilacilo o trifloilo; y B es alquilfenilo. 0tra realizacion es el uso de un compuesto en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, que tiene la siguiente formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma;

15 donde Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo, que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6, cis -CH2CH=CH-(CH2)--, o -CH2C=C-(CH2)--, donde se pueden sustituir 1 o 2 atomos

20 de carbono por S u 0; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o, donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u 0; U es 0, S, NR1, donde R1 es H1 alquilo C1-6, acilo C1-7, benzoilo, bifenilacilo, sulfonilo C1-6, fenilsulfonilo, bifenilsulfonilo, trifluorometilacilo o trifloilo; y B es p-t-butilfenilo.

25 0tra realizacion es el uso de un compuesto en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Dicho compuesto contiene: o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; donde Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo, que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; G es interarileno o heterointerarileno -1,- o -(CH2)--; y B es arilo o heteroarilo.

0tra realizacion es el uso de un compuesto en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Dicho compuesto contiene:

10 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; donde Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo, que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;

15 G es 1,--interarileno o heterointerarileno -1,- o -(CH2)--; y B es fenilo. 0tra realizacion es el uso de un compuesto en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Dicho compuesto contiene:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;

20 donde Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo, que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; G es interarileno o heterointerarileno -1,- o -(CH2)--; y

25 B es hidroxialquilfenilo.

0tra realizacion es el uso de un compuesto en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Dicho compuesto tiene la siguiente formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; donde una linea punteada indica la presencia o ausencia de un enlace;

5 Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo, que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; R es hidrocarbilo o hidroxi hidrocarbilo con 1 a 12 atomos de carbono; X es CH2, 0, o S; y

10 G es interarileno o heterointerarileno -1,- o -(CH2)--. 0tra realizacion es el uso de un compuesto en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Dicho compuesto tiene la siguiente formula:

: o una sal o un profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo; donde A, Y y U son tal como se divulgan en la presente.

0tra realizacion es el uso de un compuesto en la fabricacion de un medicamento para el 20 tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Dicho compuesto tiene la siguiente formula:

: o una sal o un profaramaco farmaceuticamente aceptable del mismo; donde A, Y y R1 son tal como se divulgan en la presente.

: o una sal o un profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo; donde A e Y son tal como se divulgan en la presente.

: o una sal o un profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo; donde A e Y son tal como se

10 divulgan en la presente. 0tra realizacion es un compuesto con la siguiente formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; donde Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo, que contiene hasta un

15 maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6, cis -CH2CH=CH-(CH2)--, o -CH2C=C-(CH2)--, donde se pueden sustituir 1 o 2 atomos de carbono por S u 0; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o, donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u 0;

20 U es 0, S, NR1, donde R1 es H, alquilo C1-6, acilo C1-7, benzoilo, bifenilacilo, sulfonilo C1-6, fenilsulfonilo, bifenilsulfonilo, trifluorometilacilo o trifloilo; y B es arilo o heteroarilo.

0tra realizacion es un compuesto con la siguiente formula:

5 maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6, cis -CH2CH=CH-(CH2)--, o -CH2C=C-(CH2)--, donde se pueden sustituir 1 o 2 atomos de carbono por S u 0; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o, donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u 0;

10 U es 0, S, NR1, donde R1 es H, alquilo C1-6, acilo C1-7, benzoilo, bifenilacilo, sulfonilo C1-6, fenilsulfonilo, bifenilsulfonilo, trifluorometilacilo o trifloilo; y B es fenilo.

0tra realizacion es un compuesto con la siguiente formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;

20 de carbono por S u 0; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o, donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u 0; U es 0, S, NR1, donde R1 es H, alquilo C1-6, acilo C1-7, benzoilo, bifenilacilo, sulfonilo C1-6, fenilsulfonilo, bifenilsulfonilo, trifluorometilacilo o trifloilo; y B es alquilfenilo.

25 0tra realizacion es un compuesto con la siguiente formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; donde

Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo, que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6, cis -CH2CH=CH-(CH2)--, o -CH2C=C-(CH2)--, donde se pueden sustituir 1 o 2 atomos

5 de carbono por S u 0; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o, donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u 0; U es 0, S, NR1, donde R1 es H, alquilo C1-6, acilo C1-7, benzoilo, bifenilacilo, sulfonilo C1-6, fenilsulfonilo, bifenilsulfonilo, trifluorometilacilo o trifloilo; y B es p-t-butilfenilo.

10 Tambien se divulga un compuesto con la siguiente formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; donde Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo, que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un

15 maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; G es interarileno o heterointerarileno -1,- o -(CH2)--; y B es arilo o heteroarilo.

0tra realizacion es un compuesto con la siguiente formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;

25 B es fenilo. 0tra realizacion es un compuesto con la siguiente formula:

o una sal o un profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo; donde

Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo, que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; G es interarileno o heterointerarileno -1,- o -(CH2)--; y B es hidroalquilfenilo.

0tra realizacion es un compuesto con la siguiente formula:

o una sal o un profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo; donde una linea punteada indica la presencia o ausencia de un enlace; Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo, que contiene hasta un

10 maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; R es hidrocarbilo o hidroxi hidrocarbilo con 1 a 12 atomos de carbono; X es CH2, 0, o S; y G es interarileno o heterointerarileno -1,- o -(CH2)--.

15 0tra realizacion es un compuesto con la siguiente formula:

: o una sal o un profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo; donde Y, A y U son tal como se

divulgan en la presente. 0tra realizacion es un compuesto con la siguiente formula:

: o una sal o un profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo. 0tra realizacion es un compuesto con la siguiente formula:

: o una sal o un profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo; donde Y, A y R1 son tal como se divulgan en la presente.

: o una sal o un profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo; donde Y y A son tal como se

0tra realizacion es un compuesto con la siguiente formula:

5 o una sal o un profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo; donde Y y A son tal como se divulgan en la presente.

Las realizaciones contempladas para cada compuesto divulgado en la presente constituyen el uso del compuesto en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del glaucoma o de la hipertension ocular.

10 Las realizaciones contempladas para cada compuesto divulgado en la presente constituyen el uso del compuesto en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Las realizaciones contempladas para cada compuesto divulgado en la presente son complejos que contienen el compuesto, donde dichos complejos son liquidos oftalmicamente 15 aceptables.

Metodos sinteticos

(a) Cul, MeN(H)CH2CH2N(H)Me, A, K2C0-, MeCN; (b) NaH, B, DMF; (c) HF-piridina HF, MeCN; (d) 5 Li0H, H20, THF.

Ejemplo 1

5-{(S)---[4-(1-hidroxihexil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-4-ilmetoximetil}-tiofeno-2-acido carboxilico (5)

Paso 1. Arilacion de 1 a 2

10 Se agrego carbonato de potasio (7-0 mg, 5,2s mmol) a una solucion de (S)-4-hidroximetiloxazolidina-2-uno (1, preparada a partir de clorhidrato del ester metilico de la D-serina de conformidad con los procedimientos de Sibi y Renhowe Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7407-7410, -71 mg, -,17 mmol) y bromuro de arilo A ( �s0 g, 2,64 mmol) (ver la Solicitud Provisional de Patente

N.D 60/742,77 �, presentada el 6 de diciembre de 2005, que expresamente se incorpora a la presente

15 como referencia) en acetonitrilo [MeCN] (6 ml). Luego, se agregaron ioduro de cobre (I) y N,N1dimetiletilenediamina, y se coloco un condensador de reflujo en el matraz de la reaccion. La mezcla de la reaccion se calento a reflujo durante - d, luego se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo en etanoato de etilo [Et0Ac], se filtro con celite y se lavo con el Et0Ac excedente. El filtrado se concentro al vacio. En la purificacion del residuo crudo mediante cromatografia en columna flash en

20 40 g de gel de silice (hexano - Et0Ac, gradiente) se obtuvieron -6- mg (-4%) del alcohol deseado

2. Paso 2. Alquilacion de 2 a 3

Se agrego hidruro de sodio (dispersion oleosa al 60%, 26 mg, 0,65 mmol) a una solucion de alcohol 2 (1s0 mg, 0,44 mmol) en DMF (1,1 ml) a 0 DC. Despues de 5 min, se permitio que la reaccion se calentara a temperatura ambiente. Despues de -0 min a temperatura ambiente, la mezcla se enfrio a -40 DC y se agrego una solucion de bromuro B (Preparacion 1, 125 mg, 0,5- mmol) en DMF (1,1 ml)

5 mediante una canula. Despues de - h a -40 DC, la reaccion se aplaco con 1 N HCl (10 ml) y se extrajo con Et0Ac (-x-0 ml). Los extractos combinados se lavaron con H20 (2x15 ml) y salmuera (20 ml), luego se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacio. En la purificacion del residuo crudo mediante cromatografia en columna flash, en 12 g de gel de silice (hexano -Et0Ac, gradiente) se obtuvieron �7 mg (-�%) del producto deseado 3.

10 Paso 3. Desproteccion de 3 para obtener 4 y Se agrego piridina HF (0,25 ml) a una solucion de eter de sililo 3 ( �7 mg, 0,17 mmol) en MeCN (-,4 ml) a 0 DC en un vial de centelleo de plastico. Despues de 1 h a 0 DC, se dejo que la mezcla de la reaccion se calentara a temperatura ambiente. Despues de -0 min a temperatura ambiente, la reaccion se aplaco con NaHC0-acuoso y saturado y se extrajo con Et0Ac (-x20 ml). Los extractos

15 combinados se lavaron con salmuera (10 ml), luego se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacio. En la purificacion del residuo crudo mediante cromatografia en columna flash, en 4 g de gel de silice (hexano - Et0Ac, gradiente) se obtuvieron - mg (-%) de -,6 mg (s%) del fluoruro y 62 mg (s0%) del alcohol 4. Paso 4. Saponificacion de 4 para obtener 6

20 Se agrego hidroxido de litio acuoso (1 N, 0,- ml, 0,- mmol) a una solucion de ester 4 (26 mg, 0,05s mmol) en THF (0,6 ml). Despues de 1s h a temperatura ambiente, la reaccion se acidifico con 1,0 M HCl (2 ml), luego, se extrajo con Et0Ac (-x10 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacio. En la purificacion del residuo crudo mediante cromatografia en columna flash, en 4 g de gel de silice (CH2Cl2 - 10%

25 Me0H/CH2Cl2, gradiente) se obtuvieron 24 mg ( �5%) del compuesto del titulo (6). Ejemplo 2 5-{(S)---[4-(1-fluorohexil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-4-ilmetoximetil}-tiofeno-2-acido carboxilico (7) Se agrego hidroxido de litio acuoso (1 N, 0,075 mmol) a una solucion de ester (6 mg, 0,01- mmol) en THF (0,15 ml). Despues de 1s h a temperatura ambiente, se elimino el solvente bajo una corriente

-: 0 de nitrogeno, se acidifico el residuo con 1,0 M HCl (1 ml) y la mezcla se extrajo con Et0Ac (-x5 ml). ). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacio. En la purificacion del residuo crudo mediante cromatografia en columna flash en 40 g de gel de silice (CH2Cl2 - 10% Me0H/CH2Cl2, gradiente) se obtuvieron 2,5 mg (4-%) del compuesto del titulo (7).

-: 5 Preparacion 1 Metil 5-bromometil-tiofeno-2-carboxilato (B) Se agrego bromo (0,47 ml, �,12 mmol) a una solucion de imidazol (617 mg, �,06 mmol) y trifenilfosfina (2,40 g, �,15 mmol) en CH2Cl2 (-0 ml) a temperatura ambiente. Luego, se agrego una solucion de metil 5-hidroximetil-tiofeno-2-carboxilato (preparada de conformidad con los

40 procedimientos descritos en W02004/0-7s0s; 1,-0 g, 7,5� mmol) en CH2Cl2 (10 ml). Despues de 10 min a temperatura ambiente, la mezcla de la reaccion se concentro al vacio. En la purificacion del residuo crudo mediante cromatografia en columna flash, en s0 g de gel de silice (hexano -Et0Ac, gradiente) se obtuvieron 1,70 g ( 5%) del fluoruro del compuesto del titulo (B).

5 Se preve que un compuesto como 2 serviria como precursor de analogos de los compuestos 6 y 7 que reemplazan el atomo de oxigeno de la cadena alfa por un atomo de carbono. Esto podria lograrse mediante los procedimientos establecidos en la Solicitud de Patente Provisional en los Estados Unidos N.D 60/777,506, presentada el 2s de febrero de 2006, que expresamente se incorpora mediante referencia en la presente. Tambien se preven otros analogos donde el tiofeno de

10 la cadena alfa es reemplazado por un grupo arilo o heteroarilo diferente.

Asimismo, los analogos de los compuestos 6 y 7 que reemplazan el atomo de oxigeno del anillo del nucleo por un atomo de sulfuro o un atomo de nitrogeno. Los analogos del material de 1 que pueden usarse inicialmente para preparar estos compuestos son (S)-4-hidroximetiltiazolidina-2-uno y (R)-215 oxo-imidazolidina-1,4-acido dicarboxilico 1-ester de bencilo 4-ester de metilo. La (S)-4hidroximetiltiazolidina-2-uno se prepararia a partir de D-cisteina de conformidad con los procedimientos descritos por Han et al., W02004/01�� -s. La (R)-2-oxo-imidazolidina-1,4-acido dicarboxilico 1-ester de bencilo 4-ester de metilo se prepararia a partir de (R)-N-carboxibencilasparagina (derivada de D-asparagina) de conformidad con los procedimientos descritos por Saijo et 20 al., Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 145 �-1467. En el caso de la tiazolidinona, los procedimientos descritos anteriormente para la oxazolidinona se aplicaran directamente. Tambien se preven otras condiciones de arilacion, como las catalizadas por complejos de paladio. Adicionalmente, puede ser beneficioso proteger el alcohol libre de (S)-4-hidroximetiltiazolidina-2 antes de la reaccion de arilacion, posiblemente como su eter de sililo. Estas condiciones se han descrito anteriormente 25 (Solicitud de Patente Provisional en los Estados Unidos N.D 60/660,740, presentada el 10 de marzo de 2005, que actualmente es el documento prioritario para la Solicitud via PCT N.D 2006/0077 �7 presentada el 6 de marzo de 2006; ambas se incorporan expresamente mediante referencia en la presente; y Solicitud de Patente Provisional en los Estados Unidos N.D 60/777,506, presentada el 2s de febrero de 2006, que expresamente se incorpora mediante referencia en la presente). En el caso -0 de la imidazolidinona, son necesarios algunos procedimientos adicionales. Por ende, despues de la arilacion del nitrogeno del anillo del nucleo, la fraccion ester de metilo seria reducida selectivamente al derivado de hidroximetilo mediante NaBH4 en Et0H. Despues de la elaboracion de la cadena alfa, la hidrolisis alcalina de la fraccion ester C-1 tambien deberia quitar el grupo carboxibencil del atomo de nitrogeno del anillo del nucleo. La reesterificacion del acido C-1 con diazometano, entonces,

-: 5 permitiria la alquilacion, la acilacion o la sulfonilacion selectivas del atomo de nitrogeno del anillo del nucleo. La rehidrolisis (mediante esterasa, de ser necesario a los fines de la selectividad) entonces permitiria obtener el acido C-1 deseado. Metodos de ensayos biologicos Datos de union

40 Ki

Los experimentos de union competitiva se realizan en un medio que contiene una solucion de sal balanceada de Hank, HEPES 20 mM, pH 7,-, membranas (proteina de �60 �g) o 2x105 celulas de las celulas HEK 2� - que expresan establemente los receptores EP2 humanos, [-H]PGE2 (10 nM) y concentraciones diversas de compuestos de prueba en un volumen total de -00 �l. Las mezclas de

5 reaccion se incuban a 2- DC durante 60 min, y se filtran a traves de filtros Whatman GF/B al vacio. Los filtros se lavan tres veces con un amortiguador helado de 5 ml que contiene 50 mM de Tris/HCl (pH 7,-). Se calcula una union no especifica en presencia de PGE2 no marcado en exceso (10 �M). Los datos de union se aplican al modelo de union de una unica clase de lugares de union, mediante analisis de regresion no lineal. Por ende, los valores de la CI50 obtenidos se convierten en Ki

10 mediante la ecuacion de Ki=(CI50/(1+[L]/KD) donde [L] representa la concentracion de PGE2 (10 nM) y KD, la constante de disociacion de [-H]PGE2 en receptores EP2 humanos (40 nM). Union a radioligando Celulas �ue e�presan establemente los receptores EP1, EP2, EP4 y �P Las celulas HEK 2 �- que expresan establemente el receptor FP humano o felino, o los

15 receptores EP1, EP2 o EP4 se lavan con amortiguador TME, se raspan del fondo de los matraces y se homogeneizan durante -0 s usando un politron Brinkman PT 10/-5. Se agrega el amortiguador TME para alcanzar un volumen final de 40 ml en los tubos centrifugos (el complejo del TME es de base TRIS de 100 mM, MgCl2 20 mM, EDTA 2 M; se incorporan 10 N HCl para alcanzar un pH de 7,4). El homogenado celular se centrifuga a 1�.000 rpm durante 20 min a 4 DC usando un rotor

20 Beckman Ti-60. Se vuelve a suspender la bolita resultante en el amortiguador TME para obtener una concentracion final de proteinas de 1 mg/ml, segun lo determina el ensayo Biorad. Se realizan ensayos de union competitiva a radioligandos en comparacion con [-H]17 -fenil PGF20 (5 nM) en un volumen de 100 �l durante 60 min. Las reacciones de union se inician mediante la incorporacion de una fraccion de membrana plasmatica. La reaccion finaliza mediante la incorporacion de 4 ml de

25 amortiguador helado TRIS-HCl y la rapida filtracion a traves de filtros de fibra de vidrio GF/B mediante una cosechadora de cultivo celular Brandel. Los filtros se lavan -veces con un amortiguador helado y se secan en el horno durante una hora.

El [-H] PGE2 (actividad especifica de 1s0 Ci mmol) se usa como radioligando de los receptores EP. El [-H]17 -fenil PGF20 se emplea para estudios de union a receptores FP. Los -0 estudios de union en que se utilizan receptores EP1, EP2, EP4 y FP se realizan por duplicado en, al menos, tres experimentos separados. Se usa un volumen del ensayo de 200 �l. Las incubaciones se realizan durante 60 min a 25 DC y se terminan con la incorporacion de 4 ml de amortiguador helado TRIS-HCl y la rapida filtracion a traves de filtros GF/B Whatman y tres lavados adicionales de 4 ml en una cosechadora de cultivo celular (Brandel). Los estudios de competencia se realizan con una

-: 5 concentracion final de 5 nM [-H] PGE2, o 5 nM de [-H]17 -fenil PGF20 y la union no especifica se determina con 10-5M de PGE2 no marcado o 17 -fenil PGF20, segun el subtipo de receptor que se estudie. M�T0D0S PARA L0S ESTUDI0S FLIPRTM

(a) CULTI�0 CELULAR

Las celulas HEK-2 �-(EBNA), que expresan establemente un tipo o un subtipo de receptores de prostaglandina humana recombinante (receptores de prostaglandina expresados del siguiente modo: hDP/Gqs5; hEP1; hEP2/Gqs5; hEP-A/Gqi5; hEP4/Gqs5; hFP; hIP; hTP) se cultivan en placas de cultivo de 100 mm, en un medio DMEM con alto contenido de glucosa que contiene un 10% de

5 suero fetal bovino, 2 mM de I-glutamina, 250 �g/ml de geneticina (G41s) y 200 �g/ml de higromicina B como marcadores de seleccion, y 100 unidades/ml de penicilina G, 100 �g/ml de estreptomicina y 0,25 �g/ml de anfotericina B

(b) ESTUDI0S DE SE�ALES DE CALCI0 EN FLIPRTM Se siembran las celulas con una densidad de 5x104 celulas por pocillo en placas Biocoat® de

10 �6 pocillos de fondo transparente, de paredes negras, recubiertas con poli-D-lisina (Becton-Dickinson); y se les permite fijarse durante la noche en una incubadora a -7 DC. Luego, las celulas se lavan dos veces con un amortiguador HBSS-HEPES (Solucion Salina Equilibrada Hanks sin bicarbonato y rojo de fenol, 20 mM HEPES, pH 7,4) con una lavadora de placas Cellwash (Labsystems). Despues de 45 minutos de carga de la tintura a oscuras, con la tintura sensible al

15 calcio Fluo-4 AM y con una concentracion final de 2 �M, las placas se lavan cuatro veces con un amortiguador HBSS-HEPES para retirar el exceso de tintura y se dejan 100 �l en cada pocillo. Las placas se vuelven a equilibrar a -7 DC durante algunos minutos.

Las celulas se excitan con un laser argon a 4ss nm, y la emision se mide a traves de un filtro de emision de ancho de banda de 510-570 nm (FLIPRTM, Dispositivos moleculares, Sunnyvale, CA). 20 Se incorpora una solucion farmacologica en un volumen de 50 �l para cada pocillo a fin de obtener la concentracion final deseada. Se registra el aumento maximo en la intensidad de la fluorescencia respecto de cada pocillo. En cada placa, cada uno de los cuatro pocillos funcionan como controles negativos (amortiguador HBSS-HEPES) y positivos (agonistas estandares: BW245C [hDP], PGE2 [hEP1; hEP2/Gqs5; hEP-A/Gqi5; hEP4/Gqs5]; PGF20 [hFP]; carbaciclina [hIP]; U-4661 [hTP], segun el

25 receptor). Luego, se expresa el cambio en la fluorescencia maxima en cada pocillo con contenido del farmaco, con respecto a los controles. Los compuestos se prueban en formato de alto rendimiento (hi�h-throu�hput, HTS) o de concentracion-respuesta (CoRe). En el formato HTS, se examinan cuarenta y cuatro compuestos por placa en duplicados, a una concentracion de 10-5 M. Para generar las curvas de concentracion

-: 0 respuesta, se evaluan cuatro compuestos por placa en duplicados, en un rango de concentracion de 10-5 M a 10-11 M. Los valores duplicados se promedian. En cada uno de los formatos, HTS o CoRe, cada compuesto se evalua en - placas separadas, con celulas de diferentes pasajes, para obtener un n�-.

Los resultados de ejemplos de compuestos figuran a continuacion: -5

Estructura: Datos de EP2 Datos de EP4 0tros receptores (EC50 en nM)

flipr, EC50: cAM P, EC5 Ki Flipr EC5 0 KI hFP hEP 1 hEP-A hTP hI P hDP

0

: s17 14 2711 NC NC NC ��5 NC N C �1000 0

: 1 104-

Presion intraocular (I0P)

Entre los estudios de presion intraocular que se realizan en perros se incluye la neumotonometria en perros de raza Beagle de ambos sexos (10-15 kg). Los animales permanecen conscientes durante el estudio y se los inmoviliza suavemente con las manos. Los farmacos se

5 administran en forma topica en un ojo, en forma de una gota de 25 �l de volumen, el otro ojo recibe un vehiculo 25 �l (0,1% de polisorbato s0:10 mM TRIS) como control. Se utiliza proparacaina (0,1%) como anestesia durante la tonometria. La presion intraocular se determina inmediatamente antes de la administracion del farmaco, 2, 4 y 6 h despues y cada dia de los 5 dias del estudio. El farmaco se administra inmediatamente despues de la primera lectura de la presion intraocular.

10 Los compuestos que se divulgan son utiles para el tratamiento de glaucoma, hipertension ocular, enfermedad inflamatoria intestinal y otras enfermedades o afecciones divulgadas en la presente.

La siguiente descripcion detalla metodos y composiciones especificos que pueden emplearse para practicar la presente invencion, y representan el mejor modo contemplado. No obstante, para 15 una persona con conocimientos ordinarios de la especialidad es evidente que pueden prepararse compuestos adicionales con las propiedades farmacologicas deseadas en una forma analoga, y que los compuestos divulgados tambien pueden obtenerse de diferentes compuestos iniciales, a traves de diferentes reacciones quimicas. De manera similar, pueden prepararse diferentes composiciones farmaceuticas y utilizarse con, sustancialmente, el mismo resultado. Por ende, sin perjuicio del detalle

20 con que lo que antecede pueda figurar en el texto, no debe interpretarse de manera que limite el alcance general del texto, sino que el ambito de la presente invencion debe regirse unicamente por la interpretacion legal de las reivindicaciones anexadas.

Claims

REIvINDICACIoNES

1. Un compuesto que tiene la formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

5 donde Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo, que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetolo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)s, cis -CH2CH=CH-(CH2)--, o -CH2C=C-(CH2)--, donde se pueden sustituir 1 o 2 atomos

10 de carbono por S u 0; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o, donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u 0; U es 0, S, NR1, donde R1 es H, alquilo C1-6, acilo C1-7, benzoilo, bifenilacilo, sulfonilo C1-6, fenilsulfonilo, bifenilsulfonilo, trifluorometilacilo o trifloilo; y B es arilo o heteroarilo.

15 2. El compuesto de la reivindicacion 1, donde B es fenilo, alquilfenilo o p-t-butilfenilo. -. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde G es 1,--interarileno o interheteroarileno, o -(CH2)--.
4.

El compuesto de la reivindicacion -, donde B es fenilo.
5.

El compuesto de la reivindicacion 4, donde G es intertienileno.
6.

El compuesto de la reivindicacion 5, donde B es hidroxialquilfenilo.
7.

El compuesto que tiene la formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde una linea punteada indica la presencia o ausencia de un enlace. R es hidrocarbilo o hidroxihidrocarbilo que tiene de 1 a 12 atomos de carbono; X es CH2, 0 o S; y G es 1,--interarileno o interheteroarileno, o -(CH2)--.

s. El compuesto de la reivindicacion 7, donde G es intertienileno. �. El compuesto de la reivindicacion s, donde X es CH2 u 0.
10. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

1-. El compuesto de la reivindicacion 1 seleccionado a partir de: (S)-metil 5-(((--(4-(1-hidroxihexil)fenil)-2-oxooxazolidin-4-il)metoxi)metil)tiofeno-2-carboxilato;

5 (S)-metil 5-(((--(4-(1-fluorohexil)fenil)-2-oxooxazolidina-4-il)metoxi)metil)tiofeno-2-carboxilato; (S)-5-(((--(4-(1-hidroxihexil)fenil)-2-oxooxazolidina-4-il)metoxi)metil)tiofeno-2-acido carboxilico; y (S)-5-(((--(4-(1-fluorohezil)fenil)-2-oxooxazolidina-4-il)metoxi)metil)tiofeno-2-acido carboxilico.
14. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 1- para la preparacion de un medicamento utilizado para reducir la presion intraocular en mamiferos.

10 15. Uso de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 1- en la fabricacion de un medicamento para reducir la presion intraocular en mamiferos.