JP2009541340A - 治療用化合物 - Google Patents

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Abstract

本明細書においては、下記の式(I)または(II)を有する化合物、その塩またはそのバイオイソスターを開示する。
【化１】
Figure 2009541340

また、これらの化合物に関連する治療方法、医薬品および組成物も開示する。

Description

本明細書においては、下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグを開示する：
Figure 2009541340
 (式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインター(中間)アリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
U1は、個々に、O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1およびJ2は、個々に、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
また、本明細書においては、カルボン酸またはそのバイオイソスター、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグも開示し、該カルボン酸は、下記の構造を有する：
Figure 2009541340
 (式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
U1は、個々に、O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1およびJ2は、個々に、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
本明細書において示すいずれの構造体も、単独でまたは他の構造体と一緒に存在するかのどうかにかかわらず、個々の実施態様として意図する。
さらにまた、本明細書において示す各個々の構造について、上記構造を有する化合物、および/または上記構造を有する化合物の１種以上のプロドラッグ、および/または上記構造を有する化合物の１種以上の製薬上許容し得る塩を含む実施態様を意図する。
また、上記構造を有する化合物、および/または上記構造を有する化合物の１種以上の製薬上許容し得る塩を含む実施態様も意図する。
また、上記構造を有する化合物、および/または上記構造を有する化合物の１種以上のプロドラッグを含む実施態様を意図する。
点線は結合の存在または不存在を示すので、下記の構造に従うもののような化合物が可能である：
Figure 2009541340
“バイオイソスターは、化学的または物理的類似性を有し且つ広範囲の同様な生物学的特性を生じる置換基または基である”。Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Edition, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29。
限定するつもりはないが、有機酸官能基は、カルボン酸のバイオイソスターである。１つの有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
さらに、上記で示した有機酸の１つの14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルも意図する。エステルにおいては、ヒドロカルビル成分により、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるような酸の水素原子を置換する。
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHを置換する。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2-SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する：CONSO2-ビフェニル、CONSO2-フェニル、CONSO2-ヘテロアリールおよびCONSO2-ナフチル。ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換しても置換しなくてもよい。
Han等(Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490)は、下記に示す基が、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターであることを最近証明している。これらの基を有する化合物のHCV NS3プロテアーゼ抑制における活性は、その基をCO2Hによって置換している同様な化合物と匹敵するか或いはそれよりも優れていた。即ち、Yは、下記に示す任意の基であり得る。
Han等に従うカルボン酸バイオイソスター
Figure 2009541340
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであり得る。エーテルは、ヒドロキシルの水素が炭素によって置換されている官能基であり、例えば、Yは、CH2OCH3、CH2OCH2CH3等である。また、これらの基も、カルボン酸のバイオイソスターである。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの-CH2O-C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
限定するつもりはないが、上記で示したYを有する化合物の例を、下記に示す。これらの例においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。下記の各構造は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを下記に示す。しかしながら、下記に示す構造の範囲に属し得ない他の例も可能である。
Figure 2009541340
テトラゾリル官能基は、カルボン酸のもう１つのバイオイソスターである。非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変異性体を、下記に示す。
Figure 2009541340
 さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、C12までの非置換およびヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
Figure 2009541340
 １つの実施態様においては、Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基である。
もう１つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記である：
Figure 2009541340
 (式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
Silverman (p.30)によれば、下記に示す成分もカルボン酸のバイオイソスターである。
Silvermanに従うカルボン酸バイオイソスター
Figure 2009541340
Orlek等(J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735)は、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターとしてのオキサジアゾール類を開示している。これらのエステル代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なムスカリン作用薬であることが証明されている。また、オキサジアゾール類は、Anderson等(Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425)によって、ベンゾジアゼピンレセプターにおいて改良された生体内有効性を有するカルボキサミド代替物としても説明されている。
Orlek等に従うカルボン酸バイオイソスター
Figure 2009541340
 Kohara等(J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235)は、テトラゾールに対する適切なバイオイソスターとしての酸性複素環を開示している。これらのカルボン酸代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬であることが証明されている。
Kohara等に従うテトラゾールバイオイソスター
Figure 2009541340
 Drysdale等(J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581)は、非ペプチドCCK-Bレセプター拮抗薬のカルボン酸擬態物を開示している。これらのバイオイソスターの多くの結合親和性は、親カルボン酸と同様である。
Drysdale等に従うカルボン酸バイオイソスター
Figure 2009541340
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
限定するつもりはないが、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり得る。
また、Aは、炭素のいずれかがSおよび/またはOによって置換されているこれら３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
Figure 2009541340
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
Figure 2009541340
 また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、Aは、下記の１つ等のように、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
Figure 2009541340
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。換言すれば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、１つの実施態様においては、Aは、1、2、3または4個のCH2成分とAr、例えば、-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH2-Ar-CH2-、-CH2Ar-(CH2)2-、-(CH2)2-Ar-(CH2)2-等を含み；もう１つの実施態様においては、Aは、O；0、1、2または3個のCH2成分およびAr、例えば、-O-Ar-、Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-O-CH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2等を含み；或いは、もう１つの実施態様においては、Aは、S；0、1、2または3個のCH2成分およびAr、例えば、-S-Ar-、Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-(CH2)2-S-Ar等を含む。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は2、3または4であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は2であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分と連結しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、上記２つの部分は、環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換してもまたは置換しなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有する。
１つの実施態様においては、Arは、置換されたまたは置換されていないインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2-Ph-である。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、４個以下の重原子を有し得る；重原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。また、特定の置換基において必要な任意の数の水素原子も含ませ得る。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する任意の他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記“４個以下の重原子”には計数しない。即ち、置換基は、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような、4個までの炭素原子を有するヒドロカルビル；C3までのヒドロカルビルオキシ；CO2H、SO3H、P(O)(OH)2等のような有機酸およびその塩類；CF3；F、ClまたはBrのようなハロ；ヒドロキシル；NH 2 およびC3までのアルキルアミン官能基；CN、NO2等のような他のNまたはS含有置換基等であり得る。
１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ph-(CH2)o-であり、mとoの和は1、2、3または4であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-Ph-OCH2-であり、もう１つの実施態様においては、Phは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm-インターフェニレンとして知られる。
Figure 2009541340
 もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得る；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
他の実施態様においては、Aは下記に示す構造の1つを有し、Yは、芳香環または芳香族複素環に結合している。
Figure 2009541340
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2OCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2SCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2O(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2S(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2C≡C-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)4OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、Phはインターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、mPhはm-インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは2,5-インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは2,5-インターフリレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(3-メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-(3-プロピルフェニル)である。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-(2-エチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6-ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)-6-ヘックス-4-エニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Ar-、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-、-(CH2)2OAr、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-または-(CH2)2OAr-であり、Arは単環式インターヘテロアリーレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、インターチアゾリレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、インターオキサゾリレンである。
下記に示す構造の各々に従う化合物が、可能である。
Figure 2009541340
U1は、個々に、O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
１つの実施態様においては、U1は、Oである。
１つの実施態様においては、U1は、Sである。
１つの実施態様においては、U1は、Fである。
１つの実施態様においては、U1は、Clである。
１つの実施態様においては、U1は、Brである。
１つの実施態様においては、U1は、Iである。
１つの実施態様においては、U1は、CNである。
１つの実施態様においては、U1は、1、2、3、4、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
J1およびJ2は、個々に、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3である。
１つの実施態様においては、J1は、水素である。
１つの実施態様においては、J1は、Fである。
１つの実施態様においては、J1は、Clである。
１つの実施態様においては、J1は、Brである。
１つの実施態様においては、J1は、Iである。
１つの実施態様においては、J1は、Oである。
１つの実施態様においては、J1は、OHである。
１つの実施態様においては、J1は、CNである。
１つの実施態様においては、J1は、1、2、3、4、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
１つの実施態様においては、J1は、1、2、3、4、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
１つの実施態様においては、J1は、CF3である。
１つの実施態様においては、J2は、水素である。
１つの実施態様においては、J2は、Fである。
１つの実施態様においては、J2は、Clである。
１つの実施態様においては、J2は、Brである。
１つの実施態様においては、J2は、Iである。
１つの実施態様においては、J2は、Oである。
１つの実施態様においては、J2は、OHである。
１つの実施態様においては、J2は、CNである。
１つの実施態様においては、J2は、1、2、3、4、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
１つの実施態様においては、J2は、1、2、3、4、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
１つの実施態様においては、J2は、CF3である。
従って、下記に示す構造に従う化合物が、可能である。
Figure 2009541340
Bは、アリールまたはヘテロアリールである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に１個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、１個以上の環炭素は、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
アリールまたはヘテロアリール置換基は、任意の安定な組合せにおいて各々20個までの非水素原子と必然なだけの水素原子を有し得る；非水素原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。しかしながら、組合せた全ての置換基における非水素原子の総数も、20個以下でなければならない。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記の原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。上記塩の任意のカチオンは、20個までの非水素原子に計数しない。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、ヒドロカルビル、即ち、線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルを含むアルキル、アルケニル、アルキニル等およびこれらの組合せのような炭素と水素のみからなる成分；OCH3、OCH2CH3、O-シクロヘキシル等のようなO-ヒドロカルビルを意味する、19個までの炭素原子のヒドロカルビルオキシ；CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等のような他のエーテル置換基；S-ヒドロカルビルおよび他のチオエーテル置換基のようなチオエーテル置換基；CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロカルビル-OHを意味する、19個までの炭素原子のヒドロキシヒドロカルビル；NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノも包含する窒素置換基；CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルビル；PO3 2-等のようなリン置換基；S-ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2-ヒドロカルビル、SO3-ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基であり得る。
置換アリールまたはヘテロアリールは、その環または環系が担持する限りの置換基を有し得、置換基は同一または異なるものであり得る。従って、例えば、アリール環またはヘテロアリール環は、クロロとメチル；メチル、OHおよびF；CN、NO2およびエチル等によって置換し得、本開示に照らして可能性のある任意の考えられる置換基または置換基の組合せを含み得る。
また、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、1個以上の環が芳香族であり、1個以上の環が芳香族ではない二環式または多環式環系も含む。例えば、インダノニル、インダニル、インダノリル、テトラロニル等は、置換アリールであり、また、置換フェニルでもある。このタイプの多環式環系においては、非芳香環ではない芳香環または芳香族複素環は、分子の残余、即ち、Bではない分子の部分に結合していなければならない。換言すれば、本明細書において-B(-は結合である)を示すいずれの構造においても、その結合は、芳香族環への直接結合である。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
Figure 2009541340
 (式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
Figure 2009541340
 (式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
Figure 2009541340
 (式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物である。
Figure 2009541340
“C1-10”ヒドロカルビルは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するヒドロカルビルである。
ヒドロカルビルは、炭素と水素のみからなる成分であり、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル等；さらにある場合にはアリール；およびそれらの組合せを包含する。
アルキルは、下記のような二重または三重結合を有さないヒドロカルビルである：
メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等のような線状アルキル；
イソプロピル、各枝分れブチル異性体(即ち、sec-ブチル、tert-ブチル等)、各枝分れペンチル異性体(即ち、イソペンチル等)、各枝分れヘキシル異性体およびより高級の枝分れアルキルフラグメントのような枝分れアルキル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のようなシクロアルキル；および、
分子の残余に末端、内部または環炭素原子のような任意の利用可能な位置で結合し得る、線状または枝分れいずれかの環状および非環状成分の双方からなるアルキルフラグメント。
アルケニルは、線状アルケニル、枝分れアルケニル、環状アルケニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビルである。
アルキニルは、線状アルキニル、枝分れアルキニル、環状アルキニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような非置換または置換芳香族環または環系である。アリールは、アリールがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
アリールアルキルは、アリールによって置換されたアルキルである。換言すれば、アルキルは、分子の残余部分にアリールを連結している。例としては、-CH2-フェニル、-CH2-CH2-フェニル等である。アリールアルキルは、アリール成分がヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
非共役ジエンまたはポリエン類は、共役していない１個以上の二重結合を有する。これらのジエンまたはポリエン類は、線状、枝分れまたは環状、或いはこれらの組合せであり得る。
また、上記の組合せも可能である。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換チエニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ナフチルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フリルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ピリジニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ベンゾチエニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換インダニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換テトラロニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4または5個の置換基を有し、各置換基は、1個以上の炭素、フッ素、塩素、ホウ素、酸素またはイオウ原子を有し、全ての置換基は、まとめて、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子、0、1、2または3個の塩素原子、0、1、2または3個のホウ素原子、0、1、2または3個の酸素原子、0、1、2または3個のイオウ原子、0、1、2または3個の窒素原子からなる。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4または5個の置換基を有し、各置換基は、1個以上の炭素、フッ素、塩素、ホウ素または酸素原子を有し、全ての置換基は、まとめて、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子、0、1、2または3個の塩素原子、0、1、2または3個のホウ素原子および0、1、2または3個の酸素原子からなる。
もう１つの実施態様においては、Bは、式CaHbOcの置換基を有し、式中、aは、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9であり；bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18または19であり；そして、cは、0、1、2または3である。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1、2、3または4個のアルキル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子および1または2個のヒドロキシ成分を有するヒドロキシアルキル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するアルキル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3または4個のハロゲン置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3または4個の塩素置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1個の塩素置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、2個の塩素置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3または4個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2または3個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、2個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、ヒドロキシル置換基を有する。
Bにおける有用な成分の例を下記に示す。各々を、個々に、１つの実施態様として意図する。
Figure 2009541340
Figure 2009541340
Figure 2009541340
Figure 2009541340
 上記実施態様においては、xは5、6または7であり、y ＋ zは2x ＋ 1である。
１つの実施態様においては、xは5であり、y ＋ zは11である。
もう１つの実施態様においては、xは6であり、y ＋ zは13である。
もう１つの実施態様においては、xは7であり、y ＋ zは15である。
“製薬上許容し得る塩”とは、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。
酸性官能基の製薬上許容し得る塩類は、有機または無機塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。とりわけ興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、とりわけモノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
“プロドラッグ”は投与後に治療活性化合物に転換する化合物であり、この用語は、当該技術において一般に理解されているように本明細書においても広く解釈すべきである。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。一般的には(必然的ではなく)、プロドラッグは、転換する治療活性化合物よりも不活性であるかまたはあまり活性でない。本明細書において開示する化合物のエステルプロドラッグを、とりわけ意図する。エステルは、C1のカルボン酸(即ち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)から誘導し得、或いはエステルは、フェニル環上のような分子の他の部分上のカルボン酸官能基から誘導し得る。限定するつもりはないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであり得る。用語アルキルとは、当業者が一般的に理解している意味を有し、線状、枝分れまたは環状アルキル成分を称する。エステルのアルキル成分が1〜6個の炭素原子を有するC1-6アルキルエステルは、とりわけ有用であり、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するこれらの組合せ等がある。
当業者であれば、医薬品の投与または製造に当っては、本明細書において開示する化合物を当該技術においてそれ自体周知である製薬上許容し得る賦形剤と混合し得ることは容易に理解し得るであろう。とりわけ、全身投与すべき薬物は、経口投与または非経口投与または吸入に適する粉末、ピル、錠剤等として、或いは、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアゾール、シロップまたはエリキシル剤として調合し得る。
固形の投与剤形または医薬品用には、無毒性固形担体として、限定するものではないが、製薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムがある。固形投与剤形は、コーティーングしてなくてもよく、或いは、既知の方法によってコーティーングして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期に亘る持続作用を付与し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。。また、固形投与剤形は、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号および第4,265,874号に記載された方法によってコーティーングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を調製することもできる。薬物投与可能な液体投与剤形は、例えば、例えば水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセリン、エタノール等のような担体中の１種以上の現在有用な化合物および任意成分としての製薬用アジュバントの溶液または懸濁液を含み、それによって、溶液または懸濁液を調製することができる。必要に応じて、投与すべき製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質もまた含有し得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与剤形の実際の調製方法は、既知であり、当業者にとっては明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980を参照されたい。投与すべき製剤組成物は、いずれにしても、一定量の１種以上の現在有用な化合物を所望する治療効果を与える有効量で含有する。
非経口投与は、一般的には、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射に特徴を有する。注射物質は、通常の剤形で、液体の溶液または懸濁液、注入前に液体中溶液または懸濁液にするのに適する固形剤形、またはエマルジョンのいずれかとして調製し得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール等である。さらに、必要に応じて、投与する注射用製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質も含有し得る。
投与する現在有用な化合物(1種以上)の量は、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(1種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(1種以上)の製薬上有効な投与量は、約0.5または約1〜約100mg/kg/日の範囲内であり得る。
眼科的に許容し得る液体を、眼に局所投与し得るように調合する。快適性を可能な限り最大限にするべきであるが、場合によって、製剤検討事項(例えば、薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を必要とする。快適性を最大限にできない場合、液体は、液体が患者にとって局所眼科使用において寛容であるように調合すべきである。さらに、眼科的に許容し得る液体は、単回使用用に包装するか、或いは、多数回使用における汚染を防止するために防腐剤を含有しなければならない。
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩溶液を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
本発明の製薬組成物において使用し得る防腐剤は、限定するものではないが、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の有用なビヒクルを、本発明の眼科用調製物において使用し得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水がある。
張度調節剤は、必要に応じてまたは便宜上添加し得る。張度調節剤としては、限定するものではないが、塩類、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム；マンニトールまたはグリセリン；或いは任意の他の適切な眼科的に許容し得る張度調節剤がある。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、得られる製剤が眼科的に許容し得る限り使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
同様な趣旨において、本発明において使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
上記の各成分は、通常、下記の量で使用する：
Figure 2009541340
局所用途においては、本明細書において開示する化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液等を使用する。局所製剤は、一般に、製薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系および皮膚軟化剤からなり得る。
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による；適切な投与量の選択は、明らかに熟練技術者の知識範囲内である。
緑内障のような眼を侵す疾患の治療においては、これらの化合物は、局所、眼周囲、眼内、或いは、当該技術において既知の任意の他の有効手段によって投与し得る。
当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wegde)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、さらに“点線”として示されるハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
化合物例：
以下は、有用な化合物の推定例である：
化合物例１：下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
Figure 2009541340
 (式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
U1は、個々に、O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1およびJ2は、個々に、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
化合物例２：下記の式を有するカルボン酸またはそのバイオイソスターである化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
Figure 2009541340
 (式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
U1は、個々に、O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1およびJ2は、個々に、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
化合物例３：Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
Figure 2009541340
 (式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
から選ばれる、化合物例１に従う化合物。
化合物例４：下記の式を有する化合物例１または３に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
Figure 2009541340
化合物例５：下記の式を有する化合物例１または３に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
Figure 2009541340
 化合物例６：下記の式を有する化合物例１または３に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
Figure 2009541340
化合物例７：Aが(3-メチルフェノキシ)メチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８：Aが(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９：Aが2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０：Aが2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１：Aが3-(メトキシメチル)フェニルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１２：Aが3-(3-プロピルフェニル)である、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１３：Aが3-メチルフェネチルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
化合物例１４：Aが4-(2-エチル)フェニルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
化合物例１５：Aが4-フェネチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１６：Aが4-メトキシブチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１７：Aが5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１８：Aが5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１９：Aが5-(3-プロピル)フラン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２０：Aが5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２１：Aが6-ヘキシルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２２：Aが(Z)-6-ヘックス-4-エニルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２３：下記の式を有する化合物例１、３、４および７〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
Figure 2009541340
 化合物例２４：下記の式を有する化合物例１、３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
Figure 2009541340
化合物例２５：下記の式を有する化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
Figure 2009541340
 化合物例２６：下記の式を有する化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
Figure 2009541340
化合物例２７：下記の式を有する化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
Figure 2009541340
 化合物例２８：下記の式を有する化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
Figure 2009541340
化合物例２９：下記の式を有する化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ。
Figure 2009541340
 化合物例３０：下記の式を有する化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ。
Figure 2009541340
化合物例３１：U1がOである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３２：U1がSである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３３：U1がFである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３４：U1がClである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３５：U1がBrである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３６：U1がIである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３７：U1がCNである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３８：U1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３９：J1が水素である、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４０：J1がFである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４１：J1がClである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４２：J1がBrである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４３：J1がIである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４４：J1がOである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４５：J1がOHである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４６：J1がCNである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４７：J1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４８：J1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４９：J1がCF3である、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜３８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５０：J2が水素である、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５１：J2がFである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５２：J2がClである、化合物１〜３および７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５３：J2がBrである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５４：J2がIである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５５：J2がOである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５６：J2がOHである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５７：J2がCNである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに記載の化合物。
化合物例５８：J2が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５９：J2が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６０：J2がCF3である、化合物例１〜３および７〜２２および３１〜４９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６１：Bが置換または非置換フェニルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６２：Bが置換または非置換チエニルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６３：Bが置換または非置換ナフチルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６４：Bが置換または非置換フリルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６５：Bが置換または非置換ピリジニルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６６：Bが置換または非置換ベンゾチエニルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６７：Bが置換または非置換インダニルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６８：Bが置換または非置換テトラロニルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６９：Bが、1、2、3、4または5個の置換基を有し；各置換基が、1個以上の炭素、フッ素、塩素、ホウ素または酸素原子を有し；全置換基が、まとめて、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個のホウ素原子；および0、1、2または3個の酸素原子からなる、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７０：Bが、式CaHbOcの置換基を有し；aが、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9であり；bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10,、11、12、13、14、15、16、17、18または19であ；、cが、0、1、2または3である、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７１：Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1、2、3または4個のアルキル置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７２：Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子および1または2個のヒドロキシ成分を有するヒドロキシアルキル置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７３：Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1個のアルキル置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７４：Bが1、2、3または4個のハロゲン置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７５：Bが1、2、3または4個の塩素置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７６：Bが1個の塩素置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７７：Bが2個の塩素置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７８：Bが1、2、3または4個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７９：Bが1、2または3個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８０：Bが1個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８１：Bが2個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８２：Bが1個のヒドロキシ置換基を有する、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８３：Bが非置換フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８４：Bが3,5-ジクロロフェニルである、請求項１〜６１のいずれか１項記載の化合物。
化合物例８５：Bが3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８６：Bが2-クロロフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８７：Bが3-クロロフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８８：Bが4-クロロフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８９：Bが3-(トリフルオロメチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９０：Bが3-イソプロピルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９１：Bが3-tert-ブチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９２：Bが3-ヒドロキシフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９３：Bが3-メトキシフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９４：Bが3-(ベンゾイルオキシ)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９５：Bが2,3-ジメチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９６：Bが3,4-ジメチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９７：Bが2,4-ジメチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９８：Bが、2,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つの化合物例に従う化合物。
化合物例９９：Bが3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１００：Bが2,6-ジメチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０１：Bが3-(ヒドロキシメチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０２：Bが、3-(1-ヒドロキシエチル)フェニルである、請求項１〜６１のいずれか１項記載の化合物。
化合物例１０３：Bが3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０４：Bが2-(ヒドロキシメチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０５：Bが4-(ヒドロキシメチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０６：Bが4-(メトキシメチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０７：Bが3-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０８：Bが4-(1-メトキシブチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０９：Bが4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１０：Bが4-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１１：Bが3-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１２：Bが2-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１３：Bが4-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１４：Bが3-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１５：Bが3-(アセトキシメチル)-5-クロロフェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１６：Bが1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１７：Bが1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１８：Bが5-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１９：Bが3-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１２０：Bが4-(2-フェニルプロパン-2-イル)フェニルである、化合物例１〜６１のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１２１：Bがナフタレン-2-イルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１２２：Bがナフタレン-1-イルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１２３：Bが4-クロロナフタレン-1-イルである、化合物例１〜６０のいずれか１つに従う化合物。
以下は、上記推定化合物例を使用しての組成物、キット、方法、使用および医薬品の推定例である。
組成物例：
化合物例１〜１２３のいずれか１つに従う化合物を含む組成物；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
医薬品例：
化合物例１〜１２３のいずれか１つに従う化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例１〜１２３のいずれか１つに従う化合物の、ヒトの脱毛症(はげ頭症)の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例１〜１２３のいずれか１つに従う化合物を含む医薬品；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
方法例：
化合物例１〜１２３のいずれか１つに従う化合物を哺乳類に緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを含む方法。
キット例：
化合物例１〜１２３のいずれか１つに従う化合物を含む組成物、容器、並びに緑内障または高眼圧症の治療のために上記組成物を哺乳類に投与することについての使用説明書を含むキット。
合成方法：
Figure 2009541340
合成実施例１
5-{3-[(1S,5S)-5-(3-クロロ-5-ヒドロキシメチル-フェノキシメチル)-4-オキソ-シクロペント-2-エニル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸(１３)：
工程１：アルケン３を得るためのラクトール１とホスホネート２とのウィッティング(Witting)反応
炭酸カリウム(99.99%、2.25g、16.3ミリモル)を、0℃のDMF(11mL)中のリン酸塩２(Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 58, 138-148参照；2.90g、6.40ミリモル)に添加した。0℃で30分後、DMF(11mL＋10mL)中の既知のラクトール１(1.20g、3.22ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を室温にし、１夜撹拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×)。混ぜ合せた抽出物を塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→30%EtOAc/ヘキサン、勾配)により精製して、1.50g(91％)のアルケン３を得た。
工程２：４を得るためのアルケン３の水素化
炭素上のパラジウム(10質量%、321mg)を、EtOAc(59mL)中のアルケン３(1.50g、2.94ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を排気および水素再充填する(5×)ことによって確立し、反応混合物を水素バルーン下に6時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、1.51g(定量)の飽和化合物４を得た。
工程３：５を得るための４のメシル化
トリエチルアミン(316μL、2.27ミリモル)とメタンスルホニルクロリド(142μL、1.80ミリモル)とを、0℃のCH2Cl2(11.3mL)中の４(769mg、1.50ミリモル)の溶液に順次添加した。反応混合物を室温に温め、室温で１夜撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(20mL)を添加し、CH2Cl2を真空除去し、残存混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、880mg(99%)の所望のメシラート５を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程４：メシラート５のクロリド６およびアルコール７への転換
テトラブチルアンモニウムクロリド(2.0g、7.2ミリモル)を、トルエン(15mL)中の５(880mg、1.5ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を40℃で18時間加熱した。冷却した混合物を塩水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。混ぜ合せた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、230mg(29%)のクロリド６と170mg(27%)のアルコール７を得た。
工程５：アルコール７を得るための脱シリル化
テトラブチルアンモニウムフルオライド(1.0M THF溶液 0.345mL、0.345 ミリモル)を、室温のTHF(5.4mL)中の６(61mg、0.11ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間後、反応混合物を、EtOAc(15mL)とH2O(10mL)間に分配させた。各相を分離し、水性相をEtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc/ヘキサン、勾配)により精製して、10mg(21％)のアルコール７を得た。
工程６：９を得るための７とフェノール８との光延反応(Mithunobu reaction)
トリフェニルホスフィン(160mg、0.61ミリモル)とジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD、90μL、0.49ミリモル)を、CH2Cl2(2.0mL)中のアルコール７(170mg、0.41ミリモル)とフェノール８(2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号(本明細書に参考として合体させる)参照；81mg、0.40ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間撹拌した後、混合物をCH2Cl2(15 mL)とNaHCO3飽和水溶液(20mL)間に分配させた。各相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(15mL)で洗浄し、次いで、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc/ヘキサン、勾配)により精製して、170mg(70％)の９を得た。
工程７：１０をえるための９の脱保護
p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPT、7mg、0.028ミリモル)を、室温のメタノール(2.8mL)中の９(170mg、0.28ミリモル)の溶液に添加した。溶液を40℃で１夜加熱し、その後冷却して、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc/ヘキサン、勾配)により精製して、90mg(62％)の１０を得た。
工程８：１１と１２を得るための１０の酸化
デス-マーチン ペルヨージナン(Dess-Martin periodinane) (35mg、0.083ミリモル)を、0℃のCH2Cl2(3.0mL)中の１０(35mg、0.068ミリモル)の溶液に添加し、混合物を室温に温めた。室温で2時間後、混合物をCH2Cl2(5mL)とH2O(5mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(5mL)で洗浄し、次いで、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、30mg(約87％)の１１と１２の混合物(１１優勢で約4：1)を得た。
Figure 2009541340
 工程９：１３を得るための１１/１２の脱保護
ウサギ肝臓エステラーゼ(134単位/mg、6mg)を、上記工程８からの１１と１２ (15mg、約0.03ミリモル)およびpH7.2の緩衝液(2.4mL)の混合物に添加した。室温で10分後、MeCN(0.16mL)を添加した。室温で24時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、30mg(約40％)の標示化合物１３を得た。
実施例２
5-{3-[(1S,2S)-2-(3-クロロ-5-ヒドロキシメチル-フェノキシメチル)-3-オキソ-シクロペンチル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸(１５)：
工程１：１２/１３を得るための１１/１２の脱保護
ウサギ肝臓エステラーゼ(134単位/mg、6mg)を、実施例１の上記工程８からの１１と１２(15mg、約0.03ミリモル)およびpH7.2の緩衝液(2.4mL)の混合物に添加した。室温で10分後、MeCN(0.16mL)を添加した。室温で24時間の撹拌後、反応混合物を濃縮乾固させて、10mg(約73%)の１２と１３の混合物(１２優勢で約3：1)を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：１４/１５を得るための１２/１３の水素化
炭素上のパラジウム(10質量%、1mg)を、EtOAc(0.42mL)中の１２と１３の混合物(10mg、約0.022ミリモル)に添加した。水素雰囲気を、排気および水素再充填する(10×)ことによって確立し、反応混合物を水素バルーン下に6時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、EtOAcで洗浄し、濾過物を真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、7mg(約68%)のエステル１４と2.7mg(30%)の標示化合物１５を得た。
１２のような中間体は、アルキル銅試薬のような求核剤と反応させてC-9においてアルキル基を有する化合物を得ることができるものと推定する。さらに、１４のような中間体も、リチウムジイソプロピルアミド(LDA、またはある種の他の適切な塩基)およびその後アルキルハライドまたはジメチルジオキシランのような求核剤と反応させてC-10においてアルキル基またはヒドロキシル基を有する化合物を得ることができるものと推定する。また、１２のような中間体は、C-9〜C-10におけるエポキシドまたはジオールが生じ得るような適切な試薬と反応させ得るものと推定する。さらにまた、１２と１４のような中間体は、ケトンがクロロ、フルオロまたはシアノ基で置換されている化合物に対するプレカーサーとして作用し得る。これらの場合、ケトンを先ず相応するアルコールに還元し、その後、このアルコールを相応するメシラートに転換し、その後、このメシラートを所望のハロまたはシアノ成分に転換する。また、上記中間体アルコール並びにその相応するエーテルおよびエステル誘導体も所望される。
結合性データ
Ki
競合結合試験を、300μlの総容量においてハンクス緩衝塩溶液、Hepes 20mM、pH7.3、ヒトEP2レセプターを安定発現するHEK293細胞由来の膜(約60μgタンパク質)または2×105細胞、[3H]PGE2 (10nM)および各濃度の試験化合物を含有する培地中で実施した。反応混合物を23℃で60分間インキュベートし、Whatman GF/Bフィルター上で真空下に濾過した。フィルターを、50mM Tris/HClを含有する5mlの氷冷緩衝液(pH7.3)で3回洗浄した。非特異結合性は、過剰のラベル化していないPGE2(10μM)の存在下に評価した。結合性データを、非線形回帰分析を使用して、単一群の結合部位に対する結合性モデルに適合させた。そのようにして得られたIC50値を、Ki = (IC50/(1＋[L]/KD)の等式 (式中、[L]はPGE2濃度(10nM)を示し、KDはヒトEP2レセプター(40nM)における[3H]PGE2の解離定数を示す)を使用してKiに変換した。
放射性リガンド結合性
EP 1 、EP 2 、EP 4 およびFPレセプターを安定発現する細胞
ヒトまたはネコFPレセプター、或いはEP1、EP2またはEP4レセプターを安定発現するHEK-293細胞を、TME緩衝液で洗浄し、フラスコ底部からすくい取り、ブリンクマン(Brinkman)PT 10/35ポリトロンを使用して30秒間均質化した。TME緩衝液を添加して、遠心分離チューブ内で最終の40ml容量を得た(TMEの組成は、100mM TRIS塩基、20mM MgCl2、2M EDTAである；10N HClを添加して7.4のpHを得る)。
細胞ホモジネートを、Beckman Ti-60ローターを使用して19000rpmにて4℃で20分間遠心分離した。得られたペレットを、TME緩衝液中に再懸濁させて、Bioradアッセイにより測定したときに1mg/mlの最終タンパク質濃度を得た。[3H-]17-フェニルPGF2α(5nM)に対する放射性リガンド結合性競合アッセイを、100μl容量で60分間実施した。結合反応は、原形質膜画分を添加することによって開始させた。反応を、4mlの氷冷TRIS-HCl緩衝液を添加し、Brandel細胞ハーベスターを使用してガラス繊維GF/Bフィルターにより急速濾過することによって終了させた。フィルターを氷冷緩衝液で3回洗浄し、1時間オーブン乾燥させた。
[3H-]PGE2(特異性活性180Ciミリモル)を、各EPレセプターに対する放射性リガンドとして使用した。[3H]17-フェニルPGF2αを、FPレセプター結合性試験において使用した。EP1、EP2、EP4およびFPレセプターを使用する結合性試験を、少なくとも３回の別々の試験において正副二通りで実施した。200μlのアッセイ容量を使用した。インキュベーションは、25℃で60分間であり、4mlの氷冷50mM TRIS-HClを添加することによって終了させ、その後、WhatmanGF/Bフィルターによる急速濾過および細胞ハーベスター(Brandel)内での３回のさらなる4ml洗浄を行った。競合試験は、5nM [3H]-PGE2または5nM [3H]17-フェニルPGF2αの最終濃度を使用して実施し、非特異結合性は、試験するレセプターサブタイプに応じて10-5Mのラベル化していないPGE2または17-フェニルPGF2αによって測定した。
FLIPR TM 試験方法
(a) 細胞培養
組換えヒトプロスタグランジンレセプターの１つのタイプまたはサブタイプを安定発現するHEK-293(EBNA)細胞(発現させるプロスタグランジンレセプター：hDP/Gqs5；hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5；hFP；hIP；hTP)を、100mm培養皿内で、10%ウシ胎仔血清、2mMのl-グルタミン、選択的マーカーとして250μg/mlのジェネティシン(G418)および200μg/mlのハイグロマイシンB、並びに100単位/mlのペニシリンG、100μg/mlストレプトマイシンおよび0.25μg/mlのアンフォテリシンBを含有する高グルコースDMEM培地中で培養した。
(b) FLIPR TM 上のカルシウムシグナル試験
細胞を、ウェル当り5×104個の細胞数密度でBiocoatR Poly-D-リシンコーティーング黒壁透明底96-ウェルプレート(Becton-Dickinson社)中に接種し、37℃のインキュベーター内で１夜結合させた。その後、細胞を、Denley Cellwashプレート洗浄器(Labsystems社)を使用して、HBSS-HEPES緩衝液(重炭酸塩とフェノールレッドを含まないハンクス平衡塩溶液、20mM HEPES、pH7.4)で２回洗浄した。カルシウム感受性染料Fluo-4 AMを2μMの最終濃度で使用して暗中で45分間染料を負荷させた後、プレートを、HBSS-HEPES緩衝液によって4回洗浄して過剰の染料を除去し、各ウェル中に100μlを残存させた。プレートを数分間37℃に再平衡化させた。
細胞を488nmのアルゴンレーザーで励起し、発光を、510〜570nm帯域幅発光フィルター(FLIPRTM；Molecular Devices社、カリフォルニア州サニーベール)により測定した。薬物溶液を50μlの容量で各ウェルに添加して、所望の最終濃度を得た。蛍光強度のピーク上昇を各ウェルにおいて記録した。各プレートにおいて、各々４個のウェルが、陰性対照(HBSS-HEPES緩衝液)および陽性対照(標準作用薬：レセプターに応じてのBW245C(hDP)；PGE2(hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5)；PGF2α(hFP)；カルバサイクリン(hIP)；U-46619(hTP))として機能した。その後、各薬物含有ウェルのピーク蛍光変化を、対照と対比して表した。
化合物を、高スループット(HTS)または濃度応答(CoRe)フォーマットで試験した。HTSフォーマットにおいては、プレート当り44種の化合物を、10-5M濃度で正副二通り試験した。濃度応答曲線を描くためには、プレート当り４種の化合物を、10-5〜10-11M範囲の濃度で正副二通り試験した。正副値を平均した。HTSまたはCoReフォーマットのいずれにおいても、各化合物を、種々の継代に由来する細胞を使用して少なくとも３つの別々のプレート上で試験して、n≧3を得た。
cAMPアッセイ
384ウェル薬物プレートを、Biomekステーションを使用して、３複製において、16回連続希釈で６種の試験化合物、PGE2およびcAMPを含有するように準備した。ターゲットPGレセプターサブタイプ(EP2またはEP4)を発現するHEK-EBNA細胞を、刺激緩衝液(HBSS、0.1% BSA、0.5mM IBMXおよび5mM HEPES、pH 7.4)中に104個細胞/5μlの密度で懸濁させた。反応を、ウェル中で5μLの薬物希釈物を5μlのHEK-EBNA細胞と混合することによって開始させ、室温で30分間実施し、その後、Tween-20を含む調整緩衝液(25mM NaCl、0.03% Tween-20、5mM HEPES、pH7.4)中の5μlの抗-cAMP受容体ビーズを添加した。室温で暗中の30分後、混合物を、溶解/検出緩衝液(0.1% BSA、0.3% Tween-20および5mM HEPES、pH7.4)中の15μlのビオチン化cAMP/ストレプトアビジン供与体ビーズと一緒に室温で45分間インキュベートした。蛍光変化を、Fusion-alpha HTマイクロプレートリーダーを使用して読み取った。
下記の表１に示す結合性および活性試験の結果は、本明細書において開示する化合物が、選択性プロスタグランジンEP2作用薬であり、従って、緑内障、高眼圧症および他の疾患または症状の治療において有用であることを実証している。
Figure 2009541340
治療例
以下は、人を如何にして本明細書において開示する化合物によって処理し得るかを示す推定実施例である：
治療例１：0.1%のH１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２：0.1%のH２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３：0.1%のH３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４：0.1%のH４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５：0.1%のH５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例６：0.1%のH６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例７：0.1%のH７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例８：0.1%のH８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
Figure 2009541340
治療例９：0.1%のH９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１０：0.1%のH１０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１１：0.1%のH１１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１２：0.1%のH１２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１３：0.1%のH１３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１４：0.1%のH１４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１５：0.1%のH１５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１６：0.1%のH１６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
Figure 2009541340
治療例１７：0.1%のH１７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１８：0.1%のH１８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１９：0.1%のH１９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２０：0.1%のH２０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２１：0.1%のH２１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２２：0.1%のH２２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２３：0.1%のH２３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２４：0.1%のH２４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
Figure 2009541340
治療例２５：0.1%のH２５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２６：0.1%のH２６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２７：0.1%のH２７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２８：0.1%のH２８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２９：0.1%のH２９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３０：0.1%のH３０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３１：0.1%のH３１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３２：0.1%のH３２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
Figure 2009541340
治療例３３：0.1%のH３３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３４：0.1%のH３４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３５：0.1%のH３５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３６：0.1%のH３６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３７：0.1%のH３７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３８：0.1%のH３８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３９：0.1%のH３９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４０：0.1%のH４０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
Figure 2009541340
治療例４１：0.1%のH４１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４２：0.1%のH４２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４３：0.1%のH４３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４４：0.1%のH４４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４５：0.1%のH４５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４６：0.1%のH４６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４７：0.1%のH４７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４８：0.1%のH４８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
Figure 2009541340
治療例４９：0.1%のH４９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５０：0.1%のH５０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５１：0.1%のH５１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５２：0.1%のH５２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５３：0.1%のH５３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５４：0.1%のH５４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５５：0.1%のH５５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５６：0.1%のH５６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
Figure 2009541340
治療例５７：0.1%のH５７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５８：0.1%のH５８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５９：0.1%のH５９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例６０：0.1%のH６０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例６１：0.1%のH６１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例６２：0.1%のH６２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例６３：0.1%のH６３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例６４：0.1%のH６４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
Figure 2009541340
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。

Claims (25)

  1. 下記の式を有する化合物、その製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ：
    Figure 2009541340
     (式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
    Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
    Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
    U1は、個々に、O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
    J1およびJ2は、個々に、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；そして、
    Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
  2. 下記の構造を有するカルボン酸またはそのバイオイソスターである化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
    Figure 2009541340
     (式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
    Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
    U1は、個々に、O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
    J1およびJ2は、個々に、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；そして、
    Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
  3. Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
    Figure 2009541340
     (式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
    から選ばれる、請求項１記載の化合物。
  4. 前記化合物が、下記の式を有し、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである、請求項１または３記載の化合物：
    Figure 2009541340
  5. 前記化合物が、下記の式を有し、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである、請求項１または３記載の化合物：
    Figure 2009541340
     前記化合物が、下記の式を有し、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである、請求項１または３記載の化合物：
    Figure 2009541340
  6. Aが、-(CH2)3Ar-、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-、-(CH2)2OAr、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-または-(CH2)2OArであり；Arが、単環式のインターヘテロアリーレンである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Arが、インターチエニレンである、請求項６記載の化合物。
  8. Arが、インターチアゾリレンである、請求項６記載の化合物。
  9. Arが、インターオキサゾリレンである、請求項６記載の化合物。
  10. Aが、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、請求項７記載の化合物。
  11. Aが、6-ヘキシルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  12. Aが、(Z)-6-ヘックス-4-エニルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  13. 下記の式を有する請求項１、３および６〜１２のいずれか１項記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ。
    Figure 2009541340
  14. 下記の式を有する請求項１、３および６〜１２のいずれか１項記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ。
    Figure 2009541340
  15. 下記の式を有する請求項１、３および６〜１２のいずれか１項記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ。
    Figure 2009541340
  16. 下記の式を有する請求項１、３および６〜１２のいずれか１項記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ。
    Figure 2009541340
  17. 下記の式を有する請求項１、３および６〜１２のいずれか１項記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ。
    Figure 2009541340
  18. 下記の式を有する請求項１、３および６〜１２のいずれか１項記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ。
    Figure 2009541340
  19. 下記の式を有する請求項１、３および６〜１２のいずれか１項記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ。
    Figure 2009541340
  20. 下記の式を有する請求項１、３および６〜１２のいずれか１項記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ。
    Figure 2009541340
  21. Bが、置換または非置換フェニルである、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
  22. Bが、1、2、3、4または5個の置換基を有し、各置換基が、1個以上の炭素、フッ素、塩素、ホウ素または酸素原子を有し、全ての置換基が、まとめて、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個のホウ素原子；および0、1、2または3個の酸素原子からなる、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
  23. 下記から選ばれる請求項７記載の化合物：
    5-{3-[(1S,5S)-5-(3-クロロ-5-ヒドロキシメチル-フェノキシメチル)-4-オキソ-シクロペント-2-エニル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸；および、
    5-{3-[(1S,2S)-2-(3-クロロ-5-ヒドロキシメチル-フェノキシメチル)-3-オキソ-シクロペンチル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸。
  24. 請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の、哺乳類の眼内圧低下用または緑内障治療用の医薬品の製造における使用。
  25. 請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物を必要とする哺乳類に投与することを含む、眼内圧の降下または緑内障の治療方法。
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