JPWO2015129782A1 - 選択的ep2アゴニスト活性を有する化合物 - Google Patents

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Abstract

安全性に優れた選択的EP2アゴニストを提供する。一般式(I):(式中、全ての記号は明細書中に示す通り。)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、選択的EP2アゴニスト活性を有し、また安全性も高いため、医薬品、とりわけEP2受容体に関連した疾患、例えば、免疫疾患、アレルギー性疾患、神経細胞死、月経困難症、早産、流産、禿頭症、眼疾患、勃起不全、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、骨疾患、軟骨損傷などの治療剤として有用である。

Description

本発明は、以下の一般式(I):
Figure 2015129782
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ(以下、本発明化合物と略記することがある。)に関する。
プロスタグランジンE(以下、PGEと略記する。)は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮作用、発痛作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用などを有していることが知られている。
PGE受容体には、それぞれ役割の異なった4つのサブタイプが存在し、それぞれ、EP1、EP2、EP3、EP4と呼ばれている。PGEは、その生理活性が多岐にわたるため、それ自体を医薬品として使用すると、目的とする作用以外にも、望ましくない別の作用が発現してしまう問題を有している。そこで、それぞれのサブタイプが有する生理機能や発現部位を調べ、そのサブタイプのみに有効な化合物、いわゆるサブタイプ選択的なアゴニストを得ることによって、この問題を克服しようとする試みが続けられている。
例えば、EP2受容体は、TNF−α産生抑制、IL−10産生増強に関与していると考えられているため、選択的EP2アゴニストは、例えば、免疫疾患、アレルギー性疾患、神経細胞死、月経困難症、早産、流産、禿頭症、眼疾患、勃起不全、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、肝硬変、ショック、腎炎、腎不全、循環器系疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、骨疾患、軟骨損傷などの予防および/または治療に有用であると考えられている。
一方で、本発明化合物と構造が類似する化合物としては、例えば、国際公開第2011/013651号パンフレット(特許文献1)や国際公開第2012/102355号パンフレット(特許文献2)に選択的FPアゴニストが、例えば、特開昭61−218588号(特許文献3)や特開昭55−89261号(特許文献4)にプロスタサイクリン誘導体が、それぞれ開示されている。
しかしながら、これらの先行技術文献には、選択的EP2アゴニストに関する記載も示唆も一切ない。
国際公開第2011/013651号パンフレット 国際公開第2012/102355号パンフレット 特開昭61−218588号公報 特開昭55−89261号公報
本発明の課題は、安全性に優れた選択的EP2アゴニストを提供することにある。
本発明者らは鋭意検討した結果、後述の一般式(I)で示される化合物が前記の課題を解決するものであることを見出し、さらに検討を加えることにより本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
1.一般式(I):
Figure 2015129782
(式中、ring1は、5または6員単環式芳香環を表わし、
は、−(CH−COOH、−(CH−COOR11、−(CH−OH、−(CH−OR12、−CHNR1314または−CONR1314を表わし、
pは0または1〜4の整数を表わし、
qは0または1〜4の整数を表わし、
rは1〜4の整数を表わし、
sは1〜4の整数を表わし、
11は、C1〜4アルキル基を表わし、
12は、C1〜4アルキル基またはC1〜4アシル基を表わし、
13は、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
14は、水素原子、C1〜4アルキル基、C1〜4アシル基、またはR15O(C=O)−C1〜4アルキル基を表わし、
またはR13とR14は結合する窒素原子と一緒になって飽和の5〜8員環状アミンを表わし、
15は、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
Xは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、または−NH−を表わし、
は、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
は、水素原子または−OR31を表わし、
31は、水素原子、C1〜4アルキル基、またはC1〜4アシル基を表わし、
Eは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CH−、=CH−、または−NH−を表わし、
ring2は、3〜15員環状基を表わし、
は、(1)C1〜8アルキル基、(2)C2〜8アルケニル基、(3)C2〜8アルキニル基、(4)C3〜8シクロアルキル基、(5)C1〜8アルコキシ基、(6)C3〜8シクロアルキルオキシ基、(7)C1〜8アシル基、(8)C1〜8アシルオキシ基、(9)C1〜8アルキルチオ基、(10)C3〜8シクロアルキルチオ基、(11)C1〜8アルキルスルフィニル基、(12)C3〜8シクロアルキルスルフィニル基、(13)C1〜8アルキルスルホニル基、(14)C3〜8シクロアルキルスルホニル基、(15)C1〜8アルコキシカルボニル基、(16)5または6員環状基、(17)(5または6員環状基)−C1〜4アルキル基、(18)(5または6員環状基)−C1〜4アルコキシ基、(19)(5または6員環状基)−C1〜4アシル基、(20)ハロゲン原子、(21)ヒドロキシ基、(22)ニトロ基、(23)シアノ基、(24)−NR1617、(25)−CONR1819 または(26)−SONR2021を表わし、
16またはR17は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜8アルキル基、C1〜8アシル基、またはC1〜8アルキルスルホニル基を表わし、
18、R19、R20 またはR21は、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜8アルキル基を表わし、
nは0または1〜5の整数を表わし、nが2以上の時は、複数のRは同じでも異なっていてもよく、
ここで、Rのうち(1)〜(19)の基は、1〜3個のRで置換されていてもよく、
は、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、C1〜4アシル基、C3〜8シクロアルキル基、OH、−NR2223 またはハロゲン原子を表わし、Rが複数個置換する場合は、それぞれのRは同じでも異なっていてもよく、
22またはR23は、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
Figure 2015129782
は単結合または二重結合を表わし、
Figure 2015129782
は、α−配置、β−配置、またはそれらの任意の割合の混合物であることを表わす。)
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
2.Eが、−O−、−S−、または−NH−である前記1記載の化合物、
3.ring1が、5員の単環式芳香族複素環である前記1記載の化合物、
4.Xが、−O−または−S−である前記1記載の化合物、
5.一般式(I−1):
Figure 2015129782
(式中、ring1−1は、5員の単環式芳香族複素環を表わし、Eは、−O−、−S−、または−NH−を表わし、ring2−1は、ベンゼン環またはベンゼン環でEと結合する8〜15員ベンゼン縮合環を表わし、その他の記号は請求項1に記載の意味と同じ意味を表わす。)
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
6.ring1−1が、オキサゾール、チアゾール、フラン、またはチオフェンである前記5記載の化合物、
7.一般式(I)または一般式(I−1)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬組成物、
8.一般式(I)または一般式(I−1)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有するEP2受容体に関連した疾患の治療および/または予防剤、
9.EP2受容体に関連した疾患の治療および/または予防剤を製造するための一般式(I)または一般式(I−1)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、
10.EP2受容体に関連した疾患の治療および/または予防剤を製造するための一般式(I)または一般式(I−1)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
11.EP2受容体に関連した疾患の治療および/または予防に使用するための一般式(I)または一般式(I−1)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
12.EP2受容体に関連した疾患の治療および/または予防するための一般式(I)または一般式(I−1)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および
13.一般式(I)または一般式(I−1)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするEP2受容体に関連した疾患の治療および/または予防方法、
などに関する。
本発明化合物は、選択的EP2アゴニスト活性を有するため、EP2受容体に関連した疾患、例えば、免疫疾患(例えば、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など)、アレルギー性疾患(例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギーなど)、神経細胞死、月経困難症、早産、流産、禿頭症、眼疾患(例えば、緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障、眼圧上昇など)、勃起不全、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、肝硬変、ショック、腎炎(例えば、急性腎炎、慢性腎炎など)、腎不全、循環器系疾患(例えば、高血圧、心筋虚血、慢性動脈閉塞症、振動病など)、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、骨疾患(例えば、骨折、再骨折、難治性骨折、骨癒合不全、偽関節、骨軟化症、骨ページェット症、硬直性脊椎炎、癌骨転移、変形性関節症およびそれらの類似疾患における骨の破壊など)、または軟骨損傷などの治療剤として有用である。
本発明は、以下の一般式(I):
Figure 2015129782
(式中、ring1は、5または6員単環式芳香環を表わし、
は、−(CH−COOH、−(CH−COOR11、−(CH−OH、−(CH−OR12、−CHNR1314または−CONR1314を表わし、
pは0または1〜4の整数を表わし、
qは0または1〜4の整数を表わし、
rは1〜4の整数を表わし、
sは1〜4の整数を表わし、
11は、C1〜4アルキル基を表わし、
12は、C1〜4アルキル基またはC1〜4アシル基を表わし、
13は、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
14は、水素原子、C1〜4アルキル基、C1〜4アシル基、またはR15O(C=O)−C1〜4アルキル基を表わし、
またはR13とR14は結合する窒素原子と一緒になって飽和の5〜8員環状アミンを表わし、
15は、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
Xは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、または−NH−を表わし、
は、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
は、水素原子または−OR31を表わし、
31は、水素原子、C1〜4アルキル基、またはC1〜4アシル基を表わし、
Eは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CH−、=CH−、または−NH−を表わし、
ring2は、3〜15員環状基を表わし、
は、(1)C1〜8アルキル基、(2)C2〜8アルケニル基、(3)C2〜8アルキニル基、(4)C3〜8シクロアルキル基、(5)C1〜8アルコキシ基、(6)C3〜8シクロアルキルオキシ基、(7)C1〜8アシル基、(8)C1〜8アシルオキシ基、(9)C1〜8アルキルチオ基、(10)C3〜8シクロアルキルチオ基、(11)C1〜8アルキルスルフィニル基、(12)C3〜8シクロアルキルスルフィニル基、(13)C1〜8アルキルスルホニル基、(14)C3〜8シクロアルキルスルホニル基、(15)C1〜8アルコキシカルボニル基、(16)5または6員環状基、(17)(5または6員環状基)−C1〜4アルキル基、(18)(5または6員環状基)−C1〜4アルコキシ基、(19)(5または6員環状基)−C1〜4アシル基、(20)ハロゲン原子、(21)ヒドロキシ基、(22)ニトロ基、(23)シアノ基、(24)−NR1617、(25)−CONR1819、または(26)−SONR2021を表わし、
16またはR17は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜8アルキル基、C1〜8アシル基、またはC1〜8アルキルスルホニル基を表わし、
18、R19、R20、またはR21は、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜8アルキル基を表わし、
nは0または1〜5の整数を表わし、nが2以上の時は、複数のRは同じでも異なっていてもよく、
ここで、Rのうち(1)〜(19)の基は、1〜3個のRで置換されていてもよく、
は、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、C1〜4アシル基、C3〜8シクロアルキル基、OH、−NR2223、またはハロゲン原子を表わし、Rが複数個置換する場合は、それぞれのRは同じでも異なっていてもよく、
22またはR23は、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
Figure 2015129782
は単結合または二重結合を表わし、
Figure 2015129782
は、α−配置、β−配置、またはそれらの任意の割合の混合物であることを表わす。)
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ(以下、総じて本発明化合物と略記する場合がある。)、本発明化合物を含有する医薬組成物、および本発明化合物を含有するEP2受容体に関連した疾患の予防および/または治療剤に関するものである。
本明細書中、5または6員単環式芳香環とは、ベンゼン環、および5または6員の単環式芳香族複素環を表わす。5員の単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール環などが挙げられる。6員の単環式芳香族複素環としては、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンなどが挙げられる。
本明細書中、C1〜4アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜4アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜4アシル基とは、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、飽和の5〜8員環状アミンとしては、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、およびチオモルホリンなどが挙げられる。
本明細書中、C1〜8アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜8アルケニル基とは、例えば、二重結合を1〜2個有するC2〜8アルケニル基を意味し、具体的にはエテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル基、およびそれらの異性体などである。
本明細書中、C2〜8アルキニル基とは、例えば、三重結合を1〜2個有するC2〜8アルキニル基を意味し、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル基、およびそれらの異性体などである。
本明細書中、C3〜8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基である。
本明細書中、C1〜8アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、C3〜8シクロアルキルオキシ基とは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、およびシクロオクチルオキシ基である。
本明細書中、C1〜8アシル基とは、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜8アシルオキシ基とは、メタノイルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜8アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、C3〜8シクロアルキルチオ基とは、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ、およびシクロオクチルチオ基である。
本明細書中、C1〜8アルキルスルフィニル基とは、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、C3〜8シクロアルキルスルフィニル基とは、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、シクロヘプチルスルフィニル、およびシクロオクチルスルフィニル基である。
本明細書中、C1〜8アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、C3〜8シクロアルキルスルホニル基とは、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、およびシクロオクチルスルホニル基である。
本明細書中、C1〜8アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、5または6員環状基とは、5または6員炭素環および5または6員複素環を表わす。
5または6員炭素環としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼンなどが挙げられる。
5または6員複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアンなどが挙げられる。
本明細書中、3〜15員環状基とは、3〜15員炭素環および3〜15員複素環を表わす。
3〜15員炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、as−インダセン、s−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ[4.4]ノナン、スピロ[4.5]デカン、スピロ[5.5]ウンデカン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン、ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン、2,3−ジヒドロ−1H−インデン、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[8]アヌレン、2’,3’−ジヒドロスピロシクロプロパン−1,1’−インデン、3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロシクロプロパン−1,1’−ナフタレン、アダマンタン、ノルアダマンタン、およびキュバン環などが挙げられる。
3〜15員複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ[4.4]ノナン、オキサザスピロ[4.4]ノナン、ジオキサスピロ[4.4]ノナン、アザスピロ[4.5]デカン、チアスピロ[4.5]デカン、ジチアスピロ[4.5]デカン、ジオキサスピロ[4.5]デカン、オキサザスピロ[4.5]デカン、アザスピロ[5.5]ウンデカン、オキサスピロ[5.5]ウンデカン、ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、アザビシクロ[3.2.1]オクタン、オキサビシクロ[3.2.1]オクタン、アザビシクロ[2.2.2]オクタン、およびジアザビシクロ[2.2.2]オクタン環などが挙げられる。
本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素などである。
本明細書中、
Figure 2015129782
は単結合または二重結合を表わし、
Figure 2015129782
は紙面の向こう側(すなわちα−配置)に結合していることを表わし、
Figure 2015129782
は紙面の手前側(すなわちβ−配置)に結合していることを表わし、
Figure 2015129782
は、α−配置、β−配置、またはそれらの任意の割合の混合物であることを表わす。
一般式(I)で示される化合物のうち、好ましい態様としては、例えば、
一般式(I−1):
Figure 2015129782
(式中、ring1−1は、5員の単環式芳香族複素環を表わし、Eは−O−、−S−、または−NH−を表わし、ring2−1は、ベンゼン環またはベンゼン環でEと結合する8〜15員ベンゼン縮合環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物、または、
一般式(I−2):
Figure 2015129782
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物などが挙げられる。
一般式(I)中、ring1としては、5員の単環式芳香族複素環が好ましい。さらに好ましくは、オキサゾール、チアゾール、フラン、またはチオフェンである。
一般式(I−1)中、ring1−1としては、オキサゾール、チアゾール、フラン、またはチオフェンが好ましい。
一般式(I)、一般式(I−1)、または一般式(I−2)のいずれにおいても、pとしては、0が好ましい。
一般式(I)、一般式(I−1)、または一般式(I−2)のいずれにおいても、qとしては、0が好ましい。
一般式(I)、一般式(I−1)、または一般式(I−2)のいずれにおいても、rとしては、1が好ましい。
一般式(I)、一般式(I−1)、または一般式(I−2)のいずれにおいても、sとしては、1が好ましい。
一般式(I)、一般式(I−1)、または一般式(I−2)のいずれにおいても、Rとしては、−(CH−COOH、−(CH−COOR11、−(CH−OH、または−(CH−OR12が好ましく、特に−COOH、−COOR11、−CHOH、または−CHOR12が好ましい。R11としては、イソプロピル基が好ましい。
一般式(I)、一般式(I−1)、または一般式(I−2)のいずれにおいても、Rとしては、水素原子またはメチル基が好ましい。
一般式(I)中、Rとしては、−OR31が好ましい。
一般式(I)中、Eとしては、−O−、−S−、または−NH−が好ましい。さらに好ましくは、−O−または−S−である。
一般式(I−1)中、Eとしては、−O−が好ましい。
一般式(I)中、ring2としては、ベンゼン環または8〜15員ベンゼン縮合環が好ましい。8〜15員ベンゼン縮合環としては、例えば、インデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ビフェニレン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン、2,3−ジヒドロ−1H−インデン、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[8]アヌレン、2’,3’−ジヒドロスピロシクロプロパン−1,1’−インデン、3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロシクロプロパン−1,1’−ナフタレン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、およびベンゾジチアン環などが挙げられる。
ring2としてさらに好ましくは、ベンゼン環、または以下の8〜15員ベンゼン縮合環、インデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン、2,3−ジヒドロ−1H−インデン、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[8]アヌレン、2’,3’−ジヒドロスピロシクロプロパン−1,1’−インデン、3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロシクロプロパン−1,1’−ナフタレン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、およびクロマン環が挙げられる。
また、ring2が8〜15員ベンゼン縮合環である場合、ベンゼン環部分が一般式(I)中のEと結合することが好ましい。
ring2として特に好ましくは、
Figure 2015129782
(式中、矢印はEとの結合部位を表わす。)が挙げられる。
一般式(I−1)または一般式(I−2)のいずれにおいても、ring2−1としては、ベンゼン環、または前記の8〜15員ベンゼン縮合環として好ましい環として挙げられた環が好ましい。
一般式(I−1)中、ring2−1として特に好ましくは、
Figure 2015129782
(式中、矢印はEとの結合部位を表わす。)が挙げられる。
一般式(I−2)中、ring2−1として特に好ましくは、
Figure 2015129782
(式中、矢印は−O−との結合部位を表わす。)が挙げられる。
一般式(I)、一般式(I−1)、または一般式(I−2)中、ring2またはring2−1は無置換でもよいし、n個、すなわち1〜5個のRが置換していてもよい。Rが複数個置換する場合、すなわちnが2以上の時は、ring2またはring2−1を構成する同じ原子に置換していてもよいし、別々の原子に置換していてもよい。また、Rが複数個置換する場合は、それぞれのRは同じでも異なっていてもよい。
一般式(I)、一般式(I−1)、または一般式(I−2)のいずれにおいても、Rとしては前記の(1)〜(26)の置換基全てが好ましく、さらに好ましくは、(1)C1〜8アルキル基、(2)C2〜8アルケニル基、(3)C2〜8アルキニル基、(4)C3〜8シクロアルキル基、(5)C1〜8アルコキシ基、(6)C3〜8シクロアルキルオキシ基、(7)C1〜8アシル基、(9)C1〜8アルキルチオ基、(20)ハロゲン原子、(21)ヒドロキシ基、(22)ニトロ基、(23)シアノ基、または(24)−NR1617が挙げられる。
一般式(I)、一般式(I−1)、または一般式(I−2)のいずれにおいても、nとしては、0または1〜3の整数が好ましい。
一般式(I)、一般式(I−1)、または一般式(I−2)中、Rは1〜3個のRで置換されていてもよい。
また、Rが複数個置換する場合は、それぞれのRは同じでも異なっていてもよい。
一般式(I)で示される化合物としては、前記の好ましいring1、R、R、R、E、ring2、R、およびnを、一部もしくはすべて組み合わせた化合物が好ましい。
一般式(I−1)で示される化合物としては、前記の好ましいring1−1、R、R、E、ring2−1、R、およびnを、一部もしくはすべて組み合わせた化合物が好ましい。
一般式(I−2)で示される化合物としては、前記の好ましいR、ring2−1、R、およびnを、一部もしくはすべて組み合わせた化合物が好ましい。
また、実施例に記載された全ての化合物が好ましい。
[異性体]
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキレン基などには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E、Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在などによる異性体(R、S体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D、L、d、l体)、クロマトグラフ分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体もすべて包含される。
例えば、一般式(I)の不斉炭素の存在による異性体としては、これに限定されないが、
Figure 2015129782
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。)などを例示することができる。
[塩、N−オキシド体、溶媒和物]
本発明で開示される、一般式(I)で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属(例えば、カリウム、ナトリウム、リチウムなど)の塩、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、マグネシウムなど)の塩、アンモニウム塩(例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩など)、有機アミン(例えば、アルキルアミン[例:メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど]、複素環式アミン[例:ピリジン、ピコリン、ピペリジンなど]、アルカノールアミン[例:モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど]、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、フェネチルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N−メチル−D−グルカミン、塩基性天然アミノ酸[例:アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジンなど]など)の塩、酸付加塩(例えば、無機酸塩[例:塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩など]、有機酸塩[例:酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩など]、酸性天然アミノ酸との塩[例:アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など]など)などが挙げられる。
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式(I)で示される化合物の窒素原子が、R基によって四級化されたものを表す。ここでR基は、例えば、フェニル基によって置換されていてもよいC1−8アルキル基などを表す。
一般式(I)で示される化合物のN−オキシド体とは、一般式(I)で示される化合物の窒素原子が酸化されたものを表す。また、かかるN−オキシド体は、例えば、上記のアルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、有機アミンの塩、酸付加物塩などのような塩を形成していてもよい。
一般式(I)で示される化合物、その塩、またはそのN−オキシド体は、例えば、水やアルコール系溶媒(例えば、エタノールなど)などと溶媒和物を形成していてもよい。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であるものが好ましい。
一般式(I)で示される化合物は、公知の方法により上記の塩やN−オキシド体、溶媒和物に変換することができる。
[プロドラッグ]
一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式(I)で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式(I)で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基が、エステル化、アミド化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のカルボキシ基が、メチルエステル化、エチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、フタリジルエステル化、1−{(エトキシカルボニル)オキシ}エチルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、1−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など)など;一般式(I)で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基が、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物の水酸基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など)など;一般式(I)で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基が、アシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のアミノ基が、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など)などが挙げられる。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店「医薬品の開発」第7巻「分子設計」163−198頁(1990年刊)に記載されているような、生理的条件で一般式(I)で示される化合物に変化するものであってもよい。これら一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、一般式(I)で示される化合物と同様に、例えば、上記のアルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、有機アミンの塩、酸付加物塩などのような塩を形成していてもよく、例えば、水やアルコール系溶媒(例えば、エタノールなど)などと溶媒和物を形成していてもよい。
[標識化合物]
本発明化合物は、それらを構成する各原子の一部または全部がその同位元素によって置換された、いわゆる標識化合物をも包含する。これら標識化合物は、自体公知の方法によって製造することができる。標識のために用いられる同位元素としては、これに限定されないが、例えば、H、H、13C、14C、15N、16N、17O、18O、35S、36Cl、77Br、125Iなどを好適に用いることができる。
[本発明化合物の製造方法]
本発明化合物は、公知の方法、例えば、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ:ア・ガイド・トゥ・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション[Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)]に記載された方法、または実施例に示す方法などを適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
また、一般式(I)で示される化合物は、以下の方法にて製造することができる。
一般式(I)で示される化合物のうち、Eが−O−である化合物、すなわち一般式(Ia):
Figure 2015129782
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(II):
Figure 2015129782
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物と、一般式(III):
Figure 2015129782
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物を光延反応に付すことによって製造することができる。
光延反応は公知であり、例えば、アルコールを有機溶媒(ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエンなど)中、アゾ化合物(アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)など)およびホスフィン化合物(トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィンなど)の存在下、フェノール誘導体と0〜60℃で反応させることにより行なわれる。
Eが−S−である化合物については、一般式(III)で示される化合物の水酸基が−SHである化合物を用いて、上記と同様の反応によって製造することができる。また、Eが−SO−またはEが−SO−である化合物は、Eが−S−である化合物を硫黄原子の酸化反応に付すことによって製造することができる。
Eが−S−である化合物をEが−SO−である化合物にする酸化反応は公知であり、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、メタノール、t−ブチルアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸、N,N−ジメチルホルムアミドなど)中、水中またはこれらの混合溶媒中で、1〜1.2当量の酸化剤(過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過酸(3−クロロ過安息香酸、過酢酸など)、オキソン(商品名、以下、オキソンと略記する;ポタシウムパーオキシモノスルフェート)、過マンガン酸カリウム、クロム酸、ジメチルジオキソランなど)の存在下、−40〜0℃の温度で反応させることにより行なわれる。
また、Eが−S−である化合物をEが−SO−である化合物にする酸化反応は公知であり、例えば、適当な有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、メタノール、t−ブチルアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸、N,N−ジメチルホルムアミドなど)中、水中またはこれらの混合溶媒中で、過剰の酸化剤(過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過酸(3−クロロ過安息香酸、過酢酸など)、オキソン(商品名)、過マンガン酸カリウム、クロム酸、ジメチルジオキソランなど)の存在下、20〜60℃の温度で反応させることにより行なわれる。
一般式(I)で示される化合物のうち、Eが−NH−である化合物、すなわち一般式(Ib):
Figure 2015129782
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(IV):
Figure 2015129782
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物と、一般式(V):
Figure 2015129782
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことによって製造することができる。
還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒(ジクロロエタン、ジクロロメタン、など)中、三級アミン(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下、酸(酢酸、四塩化チタンなど)を用いて、0〜40℃で反応させ、さらに、還元剤(水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど)の存在下、0〜40℃の温度で行なわれる。
一般式(I)で示される化合物のうち、Eが=CH−である化合物、すなわち一般式(Ic):
Figure 2015129782
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(IV)で示される化合物と、一般式(VI):
Figure 2015129782
(式中、R101はフェニル、フェニルテトラゾール、ベンゾチアゾールなどをを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物を以下の反応に付すことによって製造することができる。
該反応は公知であり、例えば、有機溶媒(例えば、無水テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、ジメチルホルムアミドなど)中、塩基(例えば、カリウムヘキサメチルジシラジド(KHMDS)、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、ブチルリチウムなど)の存在下、−100〜−20℃の温度で行なわれる。
Eが−CH−である化合物は、Eが=CH−である化合物を公知の還元反応に付すことによって製造することができる。
還元反応は公知であり、例えば、水素雰囲気下、有機溶媒(例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、1,2−ジメトキシエタン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など)またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、パラジウム触媒(例えば、パラジウム−カーボン、水酸化パラジウムなど)存在下、室温〜約80℃の温度で行なわれる。
上記の各反応において、出発原料として用いた化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
例えば、一般式(II)で示される化合物のうち、以下に示す一般式(IIa):
Figure 2015129782
(式中、X’は−O−または−NH−を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、以下の反応工程式1に準じ、必要に応じて保護・脱保護反応を行なうことによって製造することができる。
Figure 2015129782
(式中、TおよびTはそれぞれ異なる水酸基の保護基(例えば、アセチル基、ベンゾイル基、2−テトラヒドロピラニル(THP)基、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMSまたはTBS)、tert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基など)を表わし、R102は−ZnI、−ZnBr、−ZnCl、−MgI、−MgBr、−MgClまたは−Liを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
反応工程式1中、還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒(例えば、トルエン、ヘキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど)中、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、−78〜0℃の温度で行なわれる。
反応工程式1中、反応1は公知であり、例えば、有機溶媒(例えば、無水トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)中、塩基(例えば、リチウムヘキサメチルジシラザン(LHMDS)、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、ブチルリチウム、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウムなど)の存在下、ウィティッヒ(Wittig)試薬(例えば、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム クロリドなど)を用いて、−78〜50℃の温度で行なわれる。
反応工程式1中、反応2は公知であり、例えば、有機溶媒(例えば、ジオキサン、無水トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)と水の混合溶媒中、酸(例えば、塩酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸など)を用いて、0〜100℃の温度で行なわれる。
反応工程式1中、反応3は公知であり、例えば、有機溶媒(例えば、ジオキサン、無水トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなど)中、ルイス酸(例えば、塩化アルミニウム、塩化スズ、ボロントリフルオリド−ジエチルエーテル錯体など)の存在下、有機金属試薬(例えば、5−エトキシカルボニル−2−フラニルジンクブロマイドなど)を用いて、−78〜50℃の温度で行なわれる。
反応工程式1中、脱保護反応は公知であり、以下の通り行なうことができる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル(MOM)基、1−エトキシエチル(EE)基、メトキシエトキシメチル(MEM)基、2−テトラヒドロピラニル(THP)基、トリメチルシリル(TMS)基、トリエチルシリル(TES)基、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)基、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基、アセチル(Ac)基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル(Bn)基、p−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル(Troc)基などが挙げられる。
保護基は、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、P.G.M.Wuts, T. W. Greene, Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Fourth Edition, New York, 2007に記載されたものが用いられる。
保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、
(6)金属錯体を用いた脱保護反応などが挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
(2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソールなど)中、有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トシル酸など)、または無機酸(塩酸、硫酸など)もしくはこれらの混合物(臭化水素/酢酸など)中、0〜100℃の温度で行なわれる。
(3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒(エーテル系(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなど)、アルコール系(メタノール、エタノールなど)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエンなど)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケトンなど)、ニトリル系(アセトニトリルなど)、アミド系(ジメチルホルムアミドなど)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒など)中、触媒(パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなど)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0〜200℃の温度で行なわれる。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒(テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど)中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
(5)金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒(酢酸、pH4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフランなどの有機溶媒との混合液)中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、0〜40℃の温度で行なわれる。
(6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノールなど)、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬(水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジンなど)、有機酸(酢酸、ギ酸、2−エチルヘキサン酸など)および/または有機酸塩(2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸カリウムなど)の存在下、ホスフィン系試薬(トリフェニルホスフィンなど)の存在下または非存在下、金属錯体(テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)など)を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えば、P.G.M.Wuts, T. W. Greene, Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Fourth Edition, New York, 2007に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
一般式(IV)で示される化合物のうち、Xが−O−または−NH−である化合物は、一般式(IIa)で示される化合物を、以下の酸化反応に付すことによって製造することができる。
水酸基の酸化反応は公知であり、例えば
(1)スワン酸化(Swern oxidation)を用いる方法、
(2)デス−マーチン試薬(Dess-Martin Reagent)を用いる方法,
(3)TEMPO試薬を用いる方法
などが挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)スワン酸化を用いる方法は、例えば、有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタンなど)中、オキザリルクロライドとジメチルスルホキシドを−78℃で反応させ、得られた溶液にアルコール化合物を反応させ、さらに三級アミン(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−エチルピペリジン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エンなど)と−78〜20℃で反応させることにより行なわれる。
(2)デス−マーチン試薬を用いる方法は、例えば、有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、t−ブチルアルコールなど)中、デス−マーチン試薬(1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3−(1H)−オン)の存在下、塩基(ピリジンなど)の存在下または非存在下、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
(3)TEMPO試薬を用いる方法は、例えば、有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、水など)中またはそれらの混合溶媒中、TEMPO試薬(2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ,フリーラジカル)および再酸化剤(過酸化水素水、次亜塩素酸ナトリウム、3−クロロ過安息香酸、ヨードベンゼンジアセテート、ポタシウムパーオキシモノスルフェート(オキソン;商品名)など)を用いて、四級アンモニウム塩(テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロミドなど)の存在下または非存在下、無機塩(臭化ナトリウム、臭化カリウムなど)の存在下または非存在下、無機塩基(炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウムなど)の存在下または非存在下、20〜60℃で反応させることにより行なわれる。
一般式(II)で示される化合物のうち、Xが−S−である化合物は、国際公開第2012/102355号パンフレットおよび米国特許第4,367,237号に記載された方法などを適宜参照して製造することができる。また、Xが−SO−またはXが−SO−である化合物は、Xが−S−である化合物を前記の硫黄原子の酸化反応に付すことによって製造することができる。
また、一般式(II)で示される化合物のうち、ring1がオキサゾールまたはチアゾールである化合物、すなわち一般式(IIb):
Figure 2015129782
(式中、Yは−O−または−S−を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、以下の反応工程式2よっても製造することができる。
Figure 2015129782
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。)
反応工程式2中、シアノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、アセトニトリルなど)中、ルイス酸(例えば、塩化チタン、ヨウ化トリメチルシラン、ボロントリフルオリド−ジエチルエーテル錯体など)の存在下、シアノ化試薬(例えば、トリメチルシリルシアニド、シアン化ナトリウムなど)を用いて、−78〜25℃の温度で行なわれる。
反応工程式2中、反応4は公知であり、Y=Sについては例えば、有機溶媒(例えば、メタノール、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミドなど)中、塩基(例えば、ピリジン、水素化カルシウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミンなど)の存在下、または硫黄化試薬(例えば、硫化水素、アンモニウムスルフィド、硫化ナトリウムなど)を用いて、0〜150℃の温度で行なわれる。Y=Oについては例えば、有機溶媒(例えば、メタノール、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミドなど)またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、塩基(例えば、ヒドロキシルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなど)の存在下、または酸(硫酸、塩酸など)を用いて、0〜100℃の温度で行なわれる。
反応工程式2中、反応5は公知であり、α−ハロケトン化合物を用いて、例えば、有機溶媒(例えば、ジメトキシエタン 、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミドなど)中、塩基(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジンなど)の存在下、ブロモピルビン酸エチル、脱水試薬(例えば、無水トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロスルホン酸など)を用いて、−78〜50℃の温度で行なわれる。
反応工程式2中の一般式(XIX)で示される化合物のうち、RがC1〜4アルキル基である化合物については、一般式(XIX)で示される化合物のうちRが水素原子である化合物を以下の反応に付すことによっても製造することができる。
該反応は公知であり、例えば、有機溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中、アルキル化剤(例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど)の存在下、塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジドなど)を用いて、−78〜50℃の温度で行なわれる。
その他の出発原料として用いた化合物および試薬として用いた化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ:ア・ガイド・トゥ・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション[Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)]に記載された方法などを組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、各基は保護が必要な場合には保護されていてもよく、適宜、保護基で保護された化合物を公知の脱保護反応に付すことができる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー(例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコールなど)に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
[毒性]
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。毒性の評価は、例えば、以下の方法などを用いて行なうことができる。
(1)病理組織学的検査
雄性サル(カニクイザル)に、各濃度に調製した被験化合物を、それぞれ片眼に30μL点眼する。4週間反復点眼したのち、チオペンタールナトリウム(ラボナール(登録商標)、田辺三菱製薬株式会社)麻酔下で後大静脈および腹大動脈を切断して放血致死させ、眼球を摘出する。摘出した眼球は、固定液(リン酸緩衝1%ホルムアルデヒド・2.5%グルタールアルデヒド液)にて固定後、ヘマトキシリン・エオジン染色標本を作製し、病理組織学的検査を行なう。
(2)眼科的検査
雄性サル(カニクイザル)に、各濃度に調製した被験化合物含有溶液30μLを、それぞれ片眼に単回〜4週間反復点眼した後、下記に示す眼科的検査を行なう。麻酔下で行なう操作については、麻酔に塩酸ケタミン[動物用ケタミン注5%「フジタ」(フジタ製薬株式会社)の0.1〜0.4mL/kg筋注]および塩酸キシラジン[セラクタール(登録商標)2%(バイエル)の0.05〜0.1mL/kg筋注]を用いる。また、散瞳下で行なう操作については、散瞳剤(点眼剤:ミドリン(登録商標)P、参天製薬株式会社)を用いる。
(2−1)レーザーフレアーセルメーターを用いた検査
両眼について、散瞳剤を点眼後、麻酔下でレーザーフレアーセルメーター(FC-2000、興和株式会社)を用いて、房水フレア値(細胞数含む)を測定する。また、レーザーフレアーセルメーターのスリットランプモードで角膜、水晶体および中間透光体を観察する。検査中並びに終了後は、ケタミンによる角膜の乾燥を防ぐため、十分に生理食塩液を点眼する。
(2−2)角膜厚測定
麻酔下の動物を保定し、眼科用表面麻酔剤(ベノキシール(登録商標)0.4%、参天製薬株式会社)を点眼後、超音波画像診断・眼軸長/角膜厚測定装置(US-4000エコースキャン、株式会社ニデック、以下角膜厚測定装置)を用いて、角膜厚を測定する。測定中は角膜が乾燥しないように、適時、生理食塩液を点眼する。
[医薬品への適応]
本発明化合物は、優れた選択的EP2アゴニスト活性を有するので、EP2受容体に関連した疾患、例えば、免疫疾患(筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など)、アレルギー性疾患(例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギーなど)、神経細胞死、月経困難症、早産、流産、禿頭症、眼疾患(緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障、眼圧上昇など)、勃起不全、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、肝硬変、ショック、腎炎(急性腎炎、慢性腎炎など)、腎不全、循環器系疾患(高血圧、心筋虚血、慢性動脈閉塞症、振動病など)、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、骨疾患(骨折、再骨折、難治性骨折、骨癒合不全、偽関節、骨軟化症、骨ページェット症、硬直性脊椎炎、癌骨転移、変形性関節症およびそれらの類似疾患における骨の破壊など)、軟骨損傷などの治療剤として有効である。
本発明化合物は、1)治療効果の補完および/または増強、2)該本発明化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および/または3)該本発明化合物の副作用の軽減のために、他の外科的治療および/または薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
本発明化合物と他の薬物の併用薬は、1つの製剤中に両成分を配合した配合製剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわない。併用する薬物の投与方法は特に限定されず、経口投与であってもよく、非経口投与であってもよい。
該他の薬物は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド(DNA、RNA、遺伝子)、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチンなどであってもよい。他の薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と他の薬物の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間などにより適宜選択することができる。例えば、本発明化合物1重量部に対し、他の薬物を0.01乃至100重量部用いればよい。他の薬物は任意の2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。本発明化合物と組み合わせる他の薬物には、下記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。
例えば、本発明化合物を軟骨損傷の治療薬として用いる場合、例えば、骨形成タンパク質(BMP)、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬、ヒアルロン酸製剤、プロスタグランジン類、成長因子類、ビタミンD誘導体、ビタミンA誘導体、メタロプロテイナーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害薬、エラスターゼ阻害薬、グリコサミノグリカン製剤、NFκBデコイオリゴ、オピオイド系鎮痛薬、非オピオイド系鎮痛薬、およびコンドロイチン硫酸などと組み合わせて使用してもよい。
例えば、本発明化合物を緑内障治療薬として用いる場合、例えば、交感神経作動薬(αアゴニスト:例えば、塩酸アプラクロニジンなど、βアゴニスト:例えば、塩酸ジピベフリンなど)、副交感神経作動薬(例えば、塩酸ピロカルピン、カルバコール、デメカリウム、エコチオフェートまたは臭化ジスチグミンなど)、交感神経抑制薬(αブロッカー:例えば、塩酸ブナゾシンなど、βブロッカー:例えば、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸カルテオロール、または塩酸ベタキソロールなど、αβブロッカー:例えば、塩酸レボブノロール、ニプラジロールなど)、プロスタグランジン系薬物(例えば、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラヴォプロスト、タフルプロスト、EP2アゴニスト、EP4アゴニストまたはDPアゴニストなど)、炭酸脱水酵素阻害薬(例えば、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、塩酸ドルゾラミド、またはブリンゾラミドなど)、高張浸透圧薬(例えば、グリセリン、グリセリンおよび果糖の配合製剤、イソソルビド、またはD−マンニトールなど)、ROCK(Rhoキナーゼ)阻害薬(例えば、Y−27632、リパスジル、またはAR−13324など)、NMDA拮抗薬などと組み合わせて使用してもよい。
組み合わせに際し、本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。他の薬剤は、任意の同種のまたは異種の2種以上を組み合わせて投与してもよい。
本発明化合物と組み合わせて用いられるこれら他の薬剤の投与量は、その薬剤もしくは類似薬の臨床上用いられている用量を基準に適宜増減することができる。また、本発明化合物と他の薬剤との配合比は、投与対象の年齢や体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状などを考慮して適宜調節することができる。おおむね、1重量部の本発明化合物に対して、他の薬剤を0.01乃至100重量部組み合わせればよい。他の薬剤は複数のものを用いてもよい。また、他の薬剤は、上に列挙したもののほか、それと同一メカニズムを有する薬物であってもよい。このような薬物には、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間などにより異なるが、通常、成人1人当たり、1回につき、1mgから300mgの範囲で1日1回から数回経口投与するか、または成人1人当たり、1回につき、0.1mgから150mgの範囲で1日1回から数回非経口投与するか、または1日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与すればよい。また、非経口投与の中でも、特に、点眼剤であれば好ましくは0.000001〜5%(w/v)、より好ましくは0.00001〜0.05%(w/v)の濃度のものを1回量1〜数滴を1日1〜数回(例えば、1〜8回)点眼すればよい。また、眼軟膏であれば好ましくは0.000001〜5%(w/w)、より好ましくは0.00001〜0.05%(w/w)の濃度のものを1日1〜数回(例えば、1〜4回)塗布すればよい。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物を単剤として、あるいは本発明化合物と他の薬剤とを組み合わせた併用剤として、上記の疾患の予防および/または治療の目的に用いるには、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤または溶媒などの薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社2000年刊「医薬品添加物事典」(日本医薬品添加剤協会編集)などに記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
投与に用いられる剤型としては、例えば、経口投与用製剤(例:錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤など)、口腔用製剤(例:口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤など)、注射用製剤(例:注射剤など)、透析用製剤(例:透析用剤など)、吸入用製剤(例:吸入剤など)、眼科用製剤(例:点眼剤、眼軟膏剤など)、耳科用製剤(例:点耳剤など)、鼻科用製剤(例:点鼻剤など)、直腸用製剤(例:坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤など)、腟用製剤(例:腟錠、腟用坐剤など)、および皮膚用製剤(例:外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤など)などが挙げられる。
[経口投与用製剤]
経口投与用製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤などが含まれる。また、経口投与用製剤には、製剤からの有効成分の放出性を特に調節していない速崩性製剤と、固有の製剤設計および製法により放出性を目的にあわせて調節した、例えば、腸溶性製剤や徐放性製剤などの放出調節製剤がある。腸溶性製剤は、有効成分の胃内での分解を防ぐ、または有効成分の胃に対する刺激作用を低減させるなどの目的で、有効成分を胃内で放出せず、主として小腸内で放出するよう設計された製剤をいい、通常、酸不溶性の腸溶性基剤を用いて皮膜を施すことにより製造することができる。徐放性製剤は、投与回数の減少または副作用の低減を図るなどの目的で、製剤からの有効成分の放出速度、放出時間、放出部位を調節した製剤をいい、通常、適切な徐放化剤を用いることにより製造することができる。経口投与用製剤のうち、カプセル剤、顆粒剤、錠剤などでは、服用を容易にする、または有効成分の分解を防ぐなどの目的で、糖類または糖アルコール類、高分子化合物など適切なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。
(1)錠剤
錠剤は、経口的に投与される一定の形状を有する固形の製剤であり、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、有核錠などの一般的に錠剤と称されるもののほか、口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などが含まれる。素錠を製造する際には、通常、下記の(a)、(b)、または(c)の手法:
(a)有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質とし、水または結合剤を含む溶液を用いて適切な方法で粒状とした後、滑沢剤などを加えて混和し、圧縮成形する;
(b)有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質としたものを、直接圧縮成形するか、または予め添加剤で製した顆粒に有効成分および滑沢剤などを加えて混和して均質とした後、圧縮成形する;
(c)有効成分に賦形剤、結合剤などの添加剤を加えて混和して均質とし、溶媒で湿潤させた練合物を一定の型に流し込んで成形した後、適切な方法で乾燥する;
が用いられる。フィルムコーティング錠は、通常、素錠に高分子化合物などの適切なコーティング剤で薄く剤皮を施すことにより製造することができる。糖衣錠は、通常、素錠に糖類または糖アルコールを含むコーティング剤で剤皮を施すことにより製造することができる。多層錠は、適切な方法により、組成の異なる粉粒体を層状に積み重ね、圧縮成形することにより製造することができる。有核錠は、内核錠を組成の異なる外層で覆うことにより製造することができる。また、錠剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶錠または徐放錠とすることもできる。口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、および溶解錠は、添加剤の適切な選択により錠剤に独特の機能を付与したものであり、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、口腔内速崩錠とは、口腔内で速やかに溶解または崩壊させて服用できる錠剤を;チュアブル錠とは、咀嚼して服用する錠剤を;発泡錠とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する錠剤を;分散錠とは、水に分散して服用する錠剤を;溶解錠とは、水に溶解して服用する錠剤をいう。発泡錠は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩などを添加剤に用いることにより製造することができる。
(2)カプセル剤
カプセル剤は、カプセルに充填またはカプセル基剤で被包成形した製剤であり、硬カプセル剤、軟カプセル剤などが含まれる。硬カプセル剤は、有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和して均質としたもの、または適切な方法で粒状もしくは成形物としたものを、カプセルにそのまま、または軽く成形して充填することにより製造することができる。軟カプセル剤は、有効成分に添加剤を加えたものを、グリセリン、D−ソルビトールなどを加えて塑性を増したゼラチンなどの適切なカプセル基剤で、一定の形状に被包成形することにより製造することができる。カプセル剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶性カプセル剤または徐放性カプセル剤とすることもでき、また、カプセル基剤に着色剤または保存剤などを加えることもできる。
(3)顆粒剤
顆粒剤は、粒状に造粒した製剤であり、一般的に顆粒剤と称されるもののほか、発泡性顆粒剤なども含まれる。顆粒剤を製造する際には、通常、下記の(a)、(b)、または(c)の手法:
(a)粉末状の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他の添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状とする;
(b)予め粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、均質とする;
(c)予め粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、適切な方法により粒状とする;
が用いられる。顆粒剤には、必要に応じて剤皮を施すこともでき、また、公知の適切な手法を用いて腸溶性顆粒剤または徐放性顆粒剤とすることもできる。発泡顆粒剤は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩などを添加剤に用いることにより製造することができる。なお、発泡顆粒剤とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する顆粒剤をいう。顆粒剤は、粒子の大きさを調節することにより、細粒剤とすることもできる。
(4)散剤
散剤は、粉末状の製剤であり、通常、有効成分に賦形剤またはその他の添加剤を加えて混和し、均質とすることにより製造することができる。
(5)経口液剤
経口液剤は、液状または流動性のある粘稠なゲル状の製剤であり、一般的に経口液剤と称されるもののほか、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などが含まれる。経口液剤は、通常、有効成分に添加剤および精製水を加え、混和して均質に溶解、または乳化もしくは懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。エリキシル剤とは、甘味および芳香のあるエタノールを含む澄明な液状の経口液剤をいい、通常、固形の有効成分またはその浸出液に、エタノール、精製水、着香剤、および白糖、その他の糖類、または甘味剤を加えて溶かし、濾過またはその他の方法によって澄明な液とすることにより製造することができる。懸濁剤とは、有効成分を微細均質に懸濁した経口液剤をいい、通常、固形の有効成分に懸濁化剤またはその他の添加剤と精製水または油を加え、適切な方法で懸濁し、全体を均質とすることにより製造することができる。乳剤とは、有効成分を微細均質に乳化した経口液剤をいい、通常、液状の有効成分に乳化剤と精製水を加え、適切な方法で乳化し、全体を均質とすることにより製造することができる。なお、リモナーデ剤とは、甘味および酸味のある澄明な液状の経口液剤をいう。
(6)シロップ剤
シロップ剤は、糖類または甘味剤を含む粘稠性のある液状または固形の製剤であり、シロップ用剤などが含まれる。シロップ剤は、通常、白糖、その他の糖類、もしくは甘味剤の溶液、または単シロップに有効成分を加えて溶解、混和、懸濁、または乳化し、必要に応じて混液を煮沸した後、熱時濾過することにより製造することができる。シロップ用剤とは、水を加えるとシロップ剤となる顆粒状または粉末状の製剤をいい、ドライシロップ剤とも称されることがある。シロップ用剤は、通常、糖類または甘味剤を添加剤として用いて、前記顆粒剤または散剤の製造手法に準じて製造することができる。
(7)経口ゼリー剤
経口ゼリー剤は、流動性のない成形したゲル状の製剤であり、通常、有効成分に添加剤および高分子ゲル基剤を加えて混和し、適切な方法でゲル化させ一定の形状に成形することにより製造することができる。
[口腔用製剤]
(1)口腔用錠剤
口腔用錠剤は、口腔内に適用する一定の形状の固形の製剤であり、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤などが含まれる。口腔用錠剤は、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、トローチ剤とは、口腔内で徐々に溶解または崩壊させ、口腔、咽頭などの局所に適用する口腔用錠剤を;舌下錠とは、有効成分を舌下で速やかに溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を;バッカル錠とは、有効成分を臼歯と頬の間で徐々に溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を;付着錠とは、口腔粘膜に付着させて用いる口腔用錠剤を;ガム剤とは、咀嚼により有効成分を放出する口腔用錠剤をいう。
(2)口腔用スプレー剤
口腔用スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状などとして噴霧する製剤であり、通常、溶剤などに有効成分および添加剤を溶解または懸濁させ、必要に応じて濾過した後、液化ガスまたは圧縮ガスと共に容器に充填するか、あるいは、有効成分および添加剤を用いて溶液または懸濁液を調製し、容器に充填後、スプレー用ポンプを装着することにより製造することができる。
(3)口腔用半固形剤
口腔用半固形剤は、口腔粘膜に適用する製剤であり、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤などが含まれる。口腔用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリンなどの油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。クリーム剤とは、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤をいい、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることがある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
(4)含嗽剤
含嗽剤は、口腔、咽頭などの局所に適用する液状の製剤であり、用時溶解して用いる固形の製剤なども含まれる。含嗽剤は、通常、有効成分に溶剤および添加剤を加えて混和して均質に溶解し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。用時溶解して用いる固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。
[注射用製剤]
(1)注射剤
注射剤は、皮下、筋肉内、または血管などの体内組織や器官に直接投与する、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤であり、一般的に注射剤と称されるもののほか、凍結乾燥注射剤、粉末注射剤、充填済みシリンジ剤、カートリッジ剤、輸液剤、埋め込み注射剤、および持続性注射剤などが含まれる。注射剤を製造する際には、通常、下記の(a)または(b)の手法:
(a)有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤などに溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封し、滅菌する;
(b)有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤などに溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを無菌濾過するか、無菌的に調製して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封する;
が用いられる。凍結乾燥注射剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および賦形剤などの添加剤を注射用水に溶解し、無菌濾過し、注射剤用の容器に充填した後に凍結乾燥するか、または専用容器で凍結乾燥した後に直接の容器に充填することにより製造することができる。粉末注射剤は、通常、無菌濾過により処理した後、晶析により得た粉末またはその粉末に滅菌処理した添加剤を加えて注射剤用の容器に充填することにより製造することができる。充填済みシリンジ剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製して注射筒に充填することにより製造することができる。カートリッジ剤とは、薬液が充填されたカートリッジを専用の注射器に入れて用いる注射剤をいい、薬液が充填されたカートリッジは、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製してカートリッジに充填することにより製造することができる。輸液剤とは、静脈内に投与される通常100mL以上の注射剤をいう。埋め込み注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、皮下、筋肉内などに埋め込み用の器具を用いて、または手術により適用する固形またはゲル状の注射をいう。埋め込み注射剤は、通常、生分解性高分子化合物を用い、ペレット、マイクロスフェア、またはゲル状にすることにより製造することができる。持続性注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、筋肉内などに適用する注射剤をいい、通常、有効成分を植物油などに溶解もしくは懸濁するか、または生分解性高分子化合物を用いたマイクロスフェアの懸濁液とすることにより製造することができる。
[透析用製剤]
(1)透析用剤
透析用剤は、腹膜透析または血液透析に用いる液状もしくは用時溶解する固形の製剤であり、腹膜透析用剤、血液透析用剤が含まれる。腹膜透析用剤とは、腹膜透析に用いる無菌の透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填し、密封し、必要に応じて滅菌処理を施すことにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。血液透析用剤とは、血液透析に用いる透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。
[吸入用製剤]
(1)吸入剤
吸入剤は、有効成分をエアゾールとして吸入し、気管支または肺に適用する製剤であり、粉末吸入剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤などが含まれる。粉末吸入剤とは、吸入量が一定となるように調製された、固体粒子のエアゾールとして吸入する製剤をいい、通常、有効成分を微細な粒子とし、必要に応じて乳糖などの添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。吸入液剤とは、ネブライザなどにより適用する液状の吸入剤をいい、通常、有効成分に溶剤および適切な等張化剤、pH調節剤などを加え、混和して均質に溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。吸入エアゾール剤とは、容器に充填した噴射剤と共に、一定量の有効成分を噴霧する定量噴霧式吸入剤をいう。吸入エアゾール剤は、通常、有効成分に溶剤および適切な分散剤、安定化剤などを加えて、溶液または懸濁液とし、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、定量バルブを装着することにより製造することができる。
[眼科用製剤]
(1)点眼剤
点眼剤は、結膜嚢などの眼組織に適用する、液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤である。点眼剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤などに溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
(2)眼軟膏剤
眼軟膏剤は、結膜嚢などの眼組織に適用する半固形の無菌製剤であり、通常、ワセリンなどの基剤と有効成分の溶液または微細な粉末を混和して均質とし、容器に充填することにより製造することができる。
[耳科用製剤]
(1)点耳剤
点耳剤は、外耳または中耳に投与する、液状、半固形、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の製剤である。点耳剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤などに溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
[鼻科用製剤]
(1)点鼻剤
点鼻剤は、鼻腔または鼻粘膜に投与する製剤であり、点鼻粉末剤、点鼻液剤などが含まれる。点鼻粉末剤とは、鼻腔に投与する微粉状の点鼻剤をいい、通常、有効成分を適度に微細な粒子とし、必要に応じて添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。点鼻液剤とは、鼻腔に投与する液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の点鼻剤をいい、通常、有効成分に溶剤および添加剤などを加え、溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。点鼻液剤の添加剤としては、等張化剤、pH調節剤などを用いることができる。
[直腸用製剤]
(1)坐剤
坐剤は、直腸内に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤である。坐剤は、通常、有効成分に分散剤、乳化剤などの添加剤を加えて混和して均一としたものを、加熱するなどして液状化させた基剤中に溶解または均一に分散させ、容器に一定量充填し、固化/成形することにより製造することができる。坐剤の基剤としては、通常、油脂性基剤または親水性基剤が用いられる。
(2)直腸用半固形剤
直腸用半固形剤は、肛門周囲または肛門内に適用する製剤であり、直腸用クリーム剤、直腸用ゲル剤、直腸用軟膏剤などが含まれる。直腸用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリンなどの油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。直腸用クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。直腸用ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。直腸用軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
(3)注腸剤
腸注剤は、肛門を通して適用する液状または粘稠なゲル状の製剤であり、通常、精製水または適切な水性溶剤を用い、有効成分を溶剤などに溶解または懸濁して一定容量とし、容器に充填することにより製造することができる。腸注剤の添加剤としては、分散剤、安定化剤、pH調節剤などを用いることができる。
[腟用製剤]
(1)腟錠
腟錠は、腟に適用する、水に徐々に溶解または分散することにより有効成分を放出する一定の形状の固形の製剤であり、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。
(2)腟用坐剤
腟用坐剤は、腟に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤であり、通常、前記直腸用坐剤などの製造手法に準じて製造することができる。
[皮膚用製剤]
(1)外用固形剤
外用固形剤は、頭皮を含む皮膚または爪に、塗布または散布する固形の製剤であり、外用散剤などが含まれる。外用散剤とは、粉末状の外用固形剤をいい、通常、有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和して均質とした後、粉末状とすることにより製造することができる。
(2)外用液剤
外用液剤は、頭皮を含む皮膚または爪に塗布する液状の製剤であり、リニメント剤、ローション剤などが含まれる。外用液剤は、通常、有効成分に溶剤、添加剤などを加え、溶解、乳化、または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。リニメント剤とは、皮膚にすり込んで用いる液状または泥状の外用液剤をいう。ローション剤とは、有効成分を水性の液に溶解または乳化もしくは微細に分散させた外用液剤をいい、通常、有効成分、添加剤、および精製水を用いて、溶液、懸濁液、または乳濁液として全体を均質とすることにより製造することができる。
(3)スプレー剤
スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状などとして皮膚に噴霧する製剤であり、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤などが含まれる。スプレー剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、必要に応じて濾過した後、容器に充填することにより製造することができる。外用エアゾール剤とは、容器に充填した液化ガスまたは圧縮ガスと共に有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。外用エアゾール剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、連続噴射バルブを装着することにより製造することができる。外用エアゾール剤には、必要に応じて、分散剤、安定化剤などの添加剤を加えることもできる。ポンプスプレー剤とは、ポンプにより容器内の有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。ポンプスプレー剤は、通常、有効成分および添加剤を溶解または懸濁し、充填後の容器にポンプを装着して製造することができる。
(4)軟膏剤
軟膏剤は、皮膚に塗布する、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤であり、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
(5)クリーム剤
クリーム剤は、皮膚に塗布する、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤であり、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることもある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。
(6)ゲル剤
ゲル剤は、皮膚に塗布するゲル状の製剤であり、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。
(7)貼付剤
貼付剤は、皮膚に貼付する製剤であり、テープ剤、バップ剤などが含まれる。貼付剤は、通常、高分子化合物またはこれらの混合物を基剤とし、有効成分を基剤と混和し均質として、支持体またはライナー(剥離体)に展延して成形することにより製造することができる。また、放出調節膜を用いて経皮吸収型製剤とすることもできる。貼付剤には、必要に応じて、粘着剤や吸収促進剤などの添加剤を用いることもできる。テープ剤とは、ほとんど水を含まない基剤を用いる貼付剤をいい、プラスター剤、硬膏剤などが含まれる。テープ剤は、通常、樹脂、プラスチック、ゴムなどの非水溶性の天然または合成高分子化合物を基剤とし、有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加え、全体を均質とし、布に展延またはプラスチック製フィルムなどに展延もしくは封入して成形することにより製造することができる。また、有効成分と基剤またはその他の添加剤からなる混合物を放出調節膜、支持体およびライナー(剥離体)でできた放出体に封入して成形することにより製造することもできる。バップ剤とは、水を含む基剤を用いる貼付剤をいい、通常、有効成分を精製水、グリセリンなどの液状の物質と混和し、全体を均質にするか、水溶性高分子、吸水性高分子などの天然または合成高分子化合物を精製水と混ぜて練り合わせ、有効成分を加え、全体を均質にし、布などに展延して成形することにより製造することができる。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびTLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
NMRデータは特に記載しない限り、300MHzのH−NMRのデータである。
NMRの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にIUPACの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Nameバッチ(登録商標)を用いるか、または、IUPAC命名法に準じて命名したものである。例えば、
Figure 2015129782
は、2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸と命名された。
[製造実施例]
参考例1:(3aR,4S,5R,6aS)−4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(参考化合物1)
窒素気流下、(3aR,4S,5R,6aS)−4−(ヒドロキシメチル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(458 g)に、N,N−ジメチルホルムアミド(2.1 L)およびイミダゾール(183 g)を加えた後、氷冷下でtert−ブチルジフェニルクロロシラン(541 g)を滴下した。室温にて1時間撹拌した後、反応液にエタノール(57 mL)を加えて、30分間撹拌した。反応液にメチルtert−ブチルエーテルおよび0.5 N塩酸を加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物を精製せずに次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.45 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例2:(3aR,4S,5R,6aS)−4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オール(参考化合物2)
窒素気流下、参考化合物1(463 g)に、トルエン(1.5 L)を加えた後、ドライアイス/メタノールで冷却し、1.00 M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン(995 mL)を滴下した。同温で1時間撹拌した後、L−酒石酸ナトリウムカリウム(434 g)の水(600 mL)溶液を滴下した。室温にて終夜撹拌後、反応液にメチルtert−ブチルエーテル(500 mL)および水(500 mL)を加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物を精製せずに次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.25 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例3:(1S,2R,3S,4R)−3−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−2−(3−メトキシアリル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)シクロペンタノール(参考化合物3)
窒素気流下、85%カリウム tert−ブトキシド(298 g)にテトラヒドロフラン(2.3 L)を加えた後、氷冷下で(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム クロリド(775 g)を加えた。氷冷下で30 分間撹拌した後、参考化合物2(488 g)のテトラヒドロフラン(600 mL)溶液を滴下した。氷冷下で30分間撹拌した後、反応液に水(100 mL)を滴下した。反応液に水および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣(1100 g)にジイソプロピルエーテル(400 mL)、ヘキサン(400 mL)を加えて濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→10:1→5:1→2:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(418 g)を得た。
TLC:Rf 0.45 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例4:(4aR,5S,6R,7aS)−5−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2,6−ジオール(参考化合物4)
窒素気流下、参考化合物3(418 g)に、テトラヒドロフラン(600 mL)、水(600 mL)、酢酸(1.2 L)を加え、内温55℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、トルエン(1.5 L)および飽和食塩水(400 mL)を加えた。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 1:0→4:1→2:1→1:3)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(229 g)を得た。
TLC:Rf 0.20 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
参考例5:(4aR,5S,6R,7aS)−5−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2,6−ジイル ジアセタート(参考化合物5)
窒素気流下、参考化合物4(229 g)にピリジン(900 mL)を加え、氷冷下、無水酢酸(182 g)を10 分間で滴下した。室温で終夜撹拌し、反応液を、トルエン(500 mL)、水(1.2 L)、氷(600 g)の溶液へ注ぎ、反応を停止させた。反応液をトルエンで抽出した後、有機層を水、1 N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物を精製せずに次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.25 (ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
参考例6:(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−2−シアノオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−イル アセタート(参考化合物6)
窒素気流下、参考化合物5(268 g)に、無水アセトニトリル(1.4 L)、96%−トリメチルシリルシアニド(91.9 g)を加えた後、氷冷下で1 M 四塩化スズ/ジクロロメタン(494 mL)を滴下した。氷冷下で40 分間撹拌した後、反応液を炭酸水素ナトリウム(468 g)、氷(600 g)、水(600 mL)の溶液へ注ぎ反応を停止させた。この混合液に水および酢酸エチルを加え、抽出し、水層を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物を精製せずに次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.35 (ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
参考例7:(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−2−カルバモチオイルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−イル アセタート(参考化合物7)
参考化合物6(238 g)にピリジン(1.2 L)を加え、氷冷下で20%硫化アンモニウム溶液(490 g)を滴下し、10℃以下で24 時間撹拌した。反応液に、氷(300 g)および水(2.0 L)を加え、トルエンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、トルエン(500 mL)で3 回共沸し、濃縮残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 9:1→5:1→4:1→3:1→2:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(95.4 g)を得た。
TLC:Rf 0.30 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例8:エチル 2−((2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−アセトキシ−5−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル)チアゾール−4−カルボキシラート(参考化合物8)
窒素気流下、参考化合物7(145 g)のジメトキシエタン(1.1 L)溶液をドライアイス/メタノールで冷却し、炭酸水素カリウム(202 g)を加えた。反応液に、90%ブロモピルビン酸エチル(164 g)を滴下した後、4時間撹拌した。そこに、ピリジン(160 g)を加えた後、無水トリフルオロ酢酸(212 g)を滴下し、30 分間撹拌した後、水(600 mL)を加えた。室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 1:0→10:1→6:1→4:1→3:1)で精製することによって、以下の物性値を有する標題化合物(156 g)を得た。
TLC:Rf 0.45 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例9:エチル 2−((2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−アセトキシ−5−(ヒドロキシメチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル)チアゾール−4−カルボキシラート(参考化合物9)
窒素気流下、参考化合物8(156 g)に、テトラヒドロフラン(370 mL)、酢酸(38.5g)を加え、1 Mフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン(642 mL)を滴下した。内温44℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(600 mL)を加えた。この混合液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 1:1→1:2)で精製することによって、以下の物性値を有する標題化合物(80.1 g)を得た。
TLC:Rf 0.20 (ヘキサン:酢酸エチル=2:3)。
実施例A:エチル 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−(アセトキシ)−5−[(3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物A)
Figure 2015129782
参考化合物9(30 mg)に、テトラヒドロフラン(0.80 mL)、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(28 mg)、3,5−ジフルオロフェノール(14 mg)を加え、トリブチルホスフィン(40 μL)を滴下した。室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 1:1→1:2)で精製することによって、以下の物性値を有する標題化合物(31 mg)を得た。
TLC:Rf 0.74 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.40,1.68-1.79, 1.92-2.07, 2.10, 2.15-2.28, 2.36-2.48, 2.50, 4.05, 4.30, 5.18, 6.39-6.44, 8.18。
実施例1:2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1)
Figure 2015129782
化合物A(31 mg)に、エタノール(1.0 mL)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(140 μL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にAG50W−X8レジン(商品名)(200 mg)を加え、室温で30分間撹拌した。ガラスフィルターにてろ過した後、ろ液を減圧濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物(31 mg)を得た。
TLC:Rf 0.40 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.58-1.94, 2.01-2.24, 3.85, 4.01, 4.05-4.18, 5.07, 6.65-6.80, 8.25。
実施例1(1)〜1(28)
3,5−ジフルオロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて、実施例A→実施例1と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例1(1):2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−1)
TLC:Rf 0.42 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.77, 1.87, 2.00-2.11, 2.12-2.22, 2.27, 2.47, 3.96, 4.06, 4.21, 5.22, 6.74, 6.81, 7.27, 8.30。
実施例1(2):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−2)
TLC:Rf 0.41 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.75, 1.88, 1.98-2.20, 2.27, 2.46, 3.95, 4.04, 4.15, 4.22, 5.22, 6.57-6.68, 7.20, 8.30。
実施例1(3):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−3)
TLC:Rf 0.38 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.66-1.79, 1.81-1.91, 1.97-2.20, 2.25-2.34, 2.41-2.50, 3.91, 4.01, 4.14-4.27, 5.22, 6.58, 6.71, 7.05, 8.32。
実施例1(4):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(3−メチル−4−ニトロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−4)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.44 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.65-1.81, 1.83-1.94, 1.97-2.21, 2.25-2.35, 2.44-2.56, 2.63, 4.04, 4.09-4.27, 5.23, 6.78, 6.79, 8.07, 8.32。
実施例1(5):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−5)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.41 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.60-1.94, 2.02-2.23, 2.28, 3.85, 3.94, 4.06, 4.12, 4.89, 5.08, 6.79, 6.95, 7.27, 8.35。
実施例1(6):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−6)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.42 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.60-1.94, 1.95-2.23, 2.69-2.84, 3.80-3.96, 4.03, 4.11, 5.06, 6.66, 6.80, 7.07, 8.31。
実施例1(7):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3,4−ジメチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−7)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.47 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.60-1.94, 2.01-2.23, 2.12, 2.16, 3.80-3.95, 4.02, 4.12, 4.89, 5.07, 6.64, 6.73, 7.00, 8.33。
実施例1(8):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(4−ニトロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−8)
TLC:Rf 0.37 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.59-1.95, 2.02-2.25, 3.88, 4.09-4.20, 4.23, 5.05, 7.15, 8.08, 8.19。
実施例1(9):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−クロロフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−9)
TLC:Rf 0.37 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.59-1.94, 2.02-2.25, 3.86, 3.95, 4.07, 4.11, 4.90, 5.08, 6.95, 7.30, 8.40。
実施例1(10):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−10)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.43 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.59-1.96, 2.02-2.25, 3.86, 4.06, 4.10, 4.19, 5.06, 6.99-7.10, 7.19-7.32, 8.20。
実施例1(11):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−シアノ−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−11)
TLC:Rf 0.04 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.28, 1.74, 1.87, 2.01, 2.06-2.19, 2.29, 2.47, 2.50, 4.00, 4.07, 4.20, 4.23, 5.22, 6.75, 6.79, 7.50, 8.32。
実施例1(12):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(1H−インドール−5−イルオキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−12)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.26 (クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.76, 1.92, 1.98-2.12, 2.16-2.37, 2.48, 3.99, 4.13, 4.24, 5.21, 6.46, 6.83, 7.10, 7.18, 7.30, 8.06, 8.30。
実施例1(13):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−13)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.50 (クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.77, 1.90, 1.98-2.10, 2.12-2.21, 2.28, 2.47, 2.82, 2.91, 3.99, 4.09, 4.23, 5.21, 6.64, 6.85, 7.10, 8.30。
実施例1(14):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−エチル−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−14)
TLC:Rf 0.70 (ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.16, 1.74, 1.86, 1.99, 2.12, 2.12-2.21, 2.27, 2.27-2.32, 2.44, 2.56, 3.92, 4.05, 4.16-4.22, 5.20, 6.67, 6.69, 7.04, 8.29。
実施例1(15):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−3−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−15)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.45 (クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.73, 1.88, 1.98, 2.22, 2.28, 2.44, 3.10, 3.91, 4.04, 4.23, 5.21, 6.65, 6.72, 6.93, 8.32。
実施例1(16):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−16)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.41 (クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.76, 1.92, 2.02, 2.08-2.23, 2.30, 2.49, 3.99, 4.11, 4.24, 5.22, 6.68, 6.85, 7.02, 7.43, 7.52, 8.31。
実施例1(17):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3−エチル−4−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−17)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.68 (ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.20, 1.79, 1.89, 1.95-2.08, 2.12-2.32, 2.23, 2.44, 2.58, 3.92, 4.07, 4.17, 4.24, 5.21, 6.62, 6.71, 7.02, 8.30。
実施例1(18):2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−{[(4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]メチル}−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−18)
TLC:Rf 0.59 (ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.76, 1.93, 2.01-2.16, 2.24-2.33, 2.50, 2.92, 3.95, 4.20, 4.25, 5.21, 6.70, 7.02, 8.30。
実施例1(19):2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−{[(4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]メチル}−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−19)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.19 (ジクロロメタン:メタノール:水=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.60-1.95, 1.99-2.22, 2.78-2.90, 3.86, 3.96, 4.08-4.18, 4.28, 4.90, 5.08, 6.88-6.98, 8.42。
実施例1(20):2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−{[(4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−20)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.44 (ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.76, 1.95, 1.96-2.22, 2.11, 2.29, 2.47, 2.84, 3.94, 4.06, 4.23, 5.22, 6.64, 6.98, 8.31。
実施例1(21):2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−{[(6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−21)
TLC:Rf 0.44 (ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.77, 1.95, 1.96-2.22, 2.15, 2.29, 2.47, 2.83, 3.95, 4.07, 4.22, 5.22, 6.72, 6.98, 8.30。
実施例1(22):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−クロロ−3−シクロプロピルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−22)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.42 (クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.66, 1.01, 1.73, 1.85, 1.98, 2.15, 2.28, 2.43, 3.89, 4.01, 4.18, 4.22, 5.21, 6.44, 6.62, 7.22, 8.31。
実施例1(23):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−エチル−3−フルオロフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−23)
TLC:Rf 0.45 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.19, 1.74, 1.87, 1.99, 2.02-2.20, 2.27, 2.45, 3.92, 4.04, 4.19, 4.22, 5.21, 6.57, 6.60, 7.07, 8.30。
実施例1(24):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3−シクロプロピル−4−エチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−24)
TLC:Rf 0.28 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 0.64, 0.93, 1.23, 1.49-2.36, 2.39-2.48, 2.75, 3.90, 4.03, 4.20, 5.20, 6.49, 6.65, 7.05, 8.29。
実施例1(25):2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(メトキシメチル)−3−メチルフェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−25)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.48 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.60-2.29, 2.32, 2.39-2.50, 3.36, 3.94, 4.06, 4.14-4.25, 4.38, 5.20, 6.68, 6.72, 7.18, 8.29。
実施例1(26):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−エチル−3−プロピルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−26)
TLC:Rf 0.48 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 0.99, 1.18, 1.50-2.38, 2.39-2.49, 2.50-2.61, 3.92, 4.05, 4.14-4.24, 5.20, 6.62-6.70, 7.05, 8.29。
実施例1(27):2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−(フェノキシメチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−27)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.29 (ジクロロメタン:メタノール:水=70:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.75, 1.92, 2.00, 2.17, 2.27, 2.44, 3.96, 4.09, 4.23, 5.22, 6.88, 6.96, 7.29, 8.32。
実施例1(28):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物1−28)
TLC:Rf 0.29 (ジクロロメタン:メタノール:水=70:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.72, 1.85, 2.00, 2.03-2.14, 2.27, 2.45, 3.95, 4.03, 4.17, 4.23, 5.22, 6.80, 6.96, 8.30。
実施例2:(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2)
Figure 2015129782
化合物A(20 mg)に、テトラヒドロフラン(1.0 mL)、水素化ホウ素リチウム(12mg)を加え、50℃で17時間撹拌した。反応液に、1 M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 1:1→0:100)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(8.2 mg)を得た。
TLC:Rf 0.46 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.69, 1.82, 2.00, 2.09, 2.20, 2.24, 2.46, 2.70, 3.93, 4.04, 4.17, 4.27, 4.77, 5.21, 6.37-6.45, 7.22。
実施例2(1)〜2(21)
3,5−ジフルオロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて、実施例A→実施例2と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例2(1):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−(フェノキシメチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−1)
TLC:Rf 0.23 (ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.69-1.77, 1.83-1.89, 1.96-2.16, 2.19-2.29, 2.47, 3.95, 4.08, 4.17, 4.27, 4.77, 5.19, 6.87, 6.94, 7.20, 7.28。
実施例2(2):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−2)
TLC:Rf 0.21 (ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.67-1.72, 1.73-1.85, 1.97-2.14, 2.22-2.28, 2.46, 3.93, 4.03, 4.14, 4.26, 4.77, 5.19, 6.79, 6.95, 7.21。
実施例2(3):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(3−メチル−4−ニトロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−3)
TLC:Rf 0.19 (酢酸エチル);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.62-1.87, 2.05-2.26, 2.54, 3.87, 4.14, 4.21, 4.53, 5.03, 5.28, 6.97, 7.03, 8.04。
実施例2(4):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−4)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.18 (ヘキサン:酢酸エチル=2:8);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.64-1.78, 1.80-1.88, 1.94-2.18, 2.19-2.35, 2.79-2.90, 3.91, 4.04, 4.16, 4.25, 4.76, 5.18, 6.66, 6.77, 7.09, 7.20。
実施例2(5):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(1H−インドール−5−イルオキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−5)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.21 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.73, 1.88, 2.00, 2.06-2.26, 2.49, 2.79, 3.98, 4.12, 4.22, 4.28, 4.77, 5.19, 6.46, 6.83, 7.10, 7.19, 7.27, 8.05。
実施例2(6):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−エチル−3−メチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−6)
TLC:Rf 0.21 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.17, 1.71, 1.83, 1.97, 2.06-2.15, 2.23, 2.27, 2.45, 2.55, 2.74, 3.90, 4.04, 4.15, 4.26, 4.76, 5.19, 6.67, 6.68, 7.03, 7.19。
実施例2(7):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−3−イルオキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−7)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.48 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.71, 1.84, 1.98, 2.11-2.16, 2.25, 2.45, 3.10, 3.90, 4.03, 4.17, 4.26, 5.19, 6.65, 6.71, 6.93, 7.21。
実施例2(8):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−8)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.46 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.74, 1.86, 1.99, 2.06-2.17, 2.25, 2.49, 3.99, 4.10, 4.20, 4.28, 4.77, 5.20, 6.68, 6.85, 7.02, 7.20, 7.43, 7.52。
実施例2(9):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3−エチル−4−メチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−9)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.19 (ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.20, 1.71, 1.84, 1.98, 2.04-2.28, 2.22, 2.45, 2.58, 3.91, 4.04, 4.17, 4.26, 4.77, 5.19, 6.62, 6.70, 7.02, 7.20。
実施例2(10):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−クロロ−3−シクロプロピルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−10)
TLC:Rf 0.41 (酢酸エチル);
Figure 2015129782
1H-NMR(CDCl3):δ 0.66, 1.01, 1.70, 1.81, 1.98, 2.05-2.19, 2.23, 2.44, 2.70, 3.88, 4.00, 4.15, 4.25, 4.76, 5.19, 6.43, 6.62, 7.20, 7.22。
実施例2(11):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3−シクロプロピル−4−エチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−11)
TLC:Rf 0.71 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.64, 0.93, 1.22, 1.62-2.30, 2.38-2.47, 2.76, 3.88, 4.03, 4.16, 4.25, 4.76, 5.18, 6.49, 6.65, 7.04, 7.20。
実施例2(12):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3,4−ジメチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−12)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.24(ヘキサン:酢酸エチル=2:8);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.64-1.78, 1.79-1.88, 1.93-2.34, 1.99, 2.22, 2.39-2.50, 2.73, 3.91, 4.04, 4.13-4.22, 4.26, 4.77, 5.19, 6.63, 6.70, 7.02, 7.21。
実施例2(13):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−13)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.21 (ヘキサン:酢酸エチル=2:8);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.64-1.78, 1.79-1.87, 1.93-2.10, 2.13, 2.39-2.50, 2.72, 3.91, 4.02, 4.10-4.21, 4.26, 4.77, 5.19, 6.66, 6.76, 7.21, 7.21。
実施例2(14):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イルオキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−14)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.48 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.74, 1.87, 1.99, 2.02-2.16, 2.26, 2.82, 2.91, 3.99, 4.09, 4.18, 4.27, 5.20, 6.64, 6.84, 7.10, 7.20。
実施例2(15):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−{[(4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]メチル}−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−15)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.40 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.76, 1.94, 1.98, 2.00-2.14, 2.19-2.28, 2.50, 2.92, 3.95, 4.10-4.22, 4.28, 4.76, 5.19, 6.70, 7.01, 7.20。
実施例2(16):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−{[(4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]メチル}−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−16)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.35 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.64-1.79, 1.82-1.93, 1.94-2.35, 2.42-2.54, 2.78-2.95, 3.98, 4.08-4.29, 4.77, 5.18, 6.76, 6.87, 7.21。
実施例2(17):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−{[(4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−17)
TLC:Rf 0.23 (ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.75, 1.93, 1.97-2.17, 2.10, 2.26, 2.49, 2.84, 3.93, 4.06, 4.21, 4.28, 4.77, 5.20, 6.64, 6.98, 7.20。
実施例2(18):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−エチル−3−フルオロフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−18)
TLC:Rf 0.23 (酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.19, 1.74, 1.83, 1.99, 2.04-2.14, 2.24, 2.45, 2.57, 2.72, 3.91, 4.02, 4.15, 4.26, 4.77, 5.19, 6.57, 6.60, 7.06, 7.20。
実施例2(19):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−19)
TLC:Rf 0.15 (酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.71, 1.82, 1.98, 2.04-2.17, 2.25, 2.46, 2.70, 3.90, 4.00, 4.13, 4.26, 4.76, 5.19, 6.57, 6.70, 7.05, 7.21。
実施例2(20):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−{[4−(メトキシメチル)−3−メチルフェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−20)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.55 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.62-1.78, 1.79-1.87, 1.95-2.27, 2.31, 2.40-2.50, 2.74, 3.35, 3.93, 4.05, 4.16, 4.26, 4.38, 4.76, 5.19, 6.68, 6.71, 7.18, 7.20。
実施例2(21):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−エチル−3−プロピルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物2−21)
TLC:Rf 0.67 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.99, 1.18, 1.50-1.79, 1.80-1.89, 1.94-2.29, 2.39-2.49, 2.50-2.62, 2.74, 3.91, 4.04, 4.17, 4.27, 4.77, 5.19, 6.62-6.70, 7.05, 7.20。
実施例3:イソプロピル 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(4−ニトロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物3)
Figure 2015129782
3,5−ジフルオロフェノールの代わりに4−ニトロフェノールを用いて、実施例A→実施例1と同様の操作を行なうことによって得られた2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(4−ニトロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(20 mg)に、N,N−ジメチルホルムアミド(1.0 mL)、炭酸カリウム(70 mg)、2−ヨードプロパン(30 μL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過後、N,N−ジメチルホルムアミド(1.0 mL)で洗浄し得られたろ液に、1M塩酸水溶液(40 μL)を加え、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 9:1→1:4)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(11 mg)を得た。
TLC:Rf 0.58 (ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38, 1.71, 1.86, 2.00-2.17, 2.21-2.40, 2.50, 2.59, 4.06, 4.15, 4.16, 4.26, 5.22, 5.27, 6.95, 8.14, 8.19。
実施例3(1)〜3(12)
4−ニトロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて、実施例3と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例3(1):イソプロピル 2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−(フェノキシメチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物3−1)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.58 (ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38, 1.68-1.76, 1.88, 1.96-2.20, 2.28, 2.46, 2.64, 3.94, 4.07, 4.14, 4.26, 5.22, 5.27, 6.88, 6.94, 7.28, 8.14。
実施例3(2):イソプロピル 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物3−2)
TLC:Rf 0.65 (ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38, 1.65-1.74, 1.85, 1.97-2.16, 2.21-2.37, 2.45, 2.59, 3.94, 4.05, 4.16, 4.25, 5.21, 5.27, 6.79, 6.96, 8.15。
実施例3(3):イソプロピル 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(3−メチル−4−ニトロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物3−3)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.30 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38, 1.73, 1.85, 2.00, 2.08-2.16, 2.27-2.34, 2.47, 2.59, 2.63, 4.03, 4.12, 4.17, 4.25, 5.22, 5.27, 6.77, 6.78, 8.08, 8.14。
実施例3(4):イソプロピル 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物3−4)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.78 (ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.37, 1.72, 1.85, 2.00, 2.02-2.17, 2.27, 2.43, 2.63, 2.87, 3.89, 4.04, 4.15, 4.24, 5.20, 5.26, 6.66, 6.77, 7.09, 8.13。
実施例3(5):イソプロピル 2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物3−5)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.74 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38, 1.70, 1.87, 2.00, 2.09-2.18, 2.31, 2.46, 2.61, 3.95, 4.07, 4.18, 4.26, 5.21, 5.27, 6.74, 6.81, 7.18-7.29, 8.14。
実施例3(6):イソプロピル 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物3−6)
TLC:Rf 0.71 (ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38, 1.71, 1.85, 2.01, 2.09-2.18, 2.30, 2.43, 2.61, 3.93, 4.05, 4.17, 4.26, 5.21, 5.27, 6.57-6.68, 7.19, 8.14。
実施例3(7):イソプロピル 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物3−7)
TLC:Rf 0.56 (ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38, 1.70, 1.89, 2.00, 2.08-2.20, 2.30, 2.45, 2.62, 4.00, 4.12, 4.20, 4.26, 5.21, 5.24, 6.65, 6.86, 8.14。
実施例3(8):イソプロピル 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−シアノ−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物3−8)
TLC:Rf 0.36 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38, 1.71, 1.85, 2.00, 2.05, 2.08-2.17, 2.27-2.33, 2.47, 2.51, 2.59, 3.99, 4.09, 4.16, 4.26, 5.22, 5.25, 6.76, 6.80, 7.52, 8.15。
実施例3(9):イソプロピル 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物3−9)
TLC:Rf 0.65 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38, 1.74, 1.89, 1.96-2.20, 2.31, 2.45, 2.70, 2.82, 2.91, 3.98, 4.09, 4.17, 4.26, 5.21, 5.26, 6.64, 6.84, 7.10, 8.14。
実施例3(10):イソプロピル 2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−{[(4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]メチル}−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物3−10)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.58 (ヘキサン:酢酸エチル=3:7);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38, 1.65-1.77, 1.83-2.31, 2.40-2.50, 2.87, 2.93, 3.97, 4.14, 4.18-4.28, 5.20, 5.27, 6.75, 6.87, 8.14。
実施例3(11):イソプロピル 2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−{[(6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物3−11)
TLC:Rf 0.59 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38, 1.72, 1.92, 1.99-2.20, 2.15, 2.31, 2.46, 2.70, 2.83, 3.93, 4.06, 4.20, 4.26, 5.21, 5.26, 6.72, 6.98, 8.14。
実施例3(12):イソプロピル 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−クロロフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物3−12)
TLC:Rf 0.74 (ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38, 1.70, 1.85, 1.98, 2.06-2.17, 2.29, 2.44, 2.60, 3.92, 4.04, 4.17, 4.24, 5.20, 5.26, 6.80, 7.22, 8.14。
実施例4:2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−N−エチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(化合物4)
Figure 2015129782
3,5−ジフルオロフェノールの代わりに2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−オールを用いて、実施例A→実施例1と同様の操作を行なうことによって得られた2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−N−エチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(50 mg)に、ジクロロメタン(1.0 mL)、2 Mエチルアミン/テトラヒドロフラン溶液(120 μL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(32 mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(46 mg)を加え、60℃で2.5時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 1:1→0:100)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(45 mg)を得た。
TLC:Rf 0.56 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.26, 1.76, 1.86, 1.95-2.23, 2.25-2.31, 2.46, 2.68, 2.85, 3.49, 3.93, 4.05, 4.21, 4.22, 5.18, 6.67, 6.78, 7.10, 7.28, 8.12。
実施例4(1)〜4(3)
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−オールまたは相当する置換フェノールを用いて、エチルアミンの代わりに相当するアミンを用いて実施例4と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例4(1):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−N−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(化合物4−1)
TLC:Rf 0.67 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.27, 1.73, 1.86, 1.95-2.19, 2.25, 2.45, 2.68, 2.85, 3.93, 4.05, 4.18, 4.21-4.30, 5.17, 6.67, 6.78, 7.07, 7.10, 8.10。
実施例4(2):(2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(3−メチル−4−ニトロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)(4−モルホリニル)メタノン(化合物4−2)
TLC:Rf 0.20 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.74, 1.81, 1.99, 2.04-2.16, 2.23-2.27, 2.51, 2.63, 2.64, 3.65-3.84, 3.90-3.99, 4.04, 4.12, 4.16-4.21, 5.21, 6.77, 6.78, 7.99, 8.07。
実施例4(3):エチル (2S)−2−{[(2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−エチル−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルブタノアート(化合物4−3)
TLC:Rf 0.74 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.00, 1.19, 1.30, 1.77, 1.86, 1.97, 2.04-2.18, 2.27, 2.45, 2.50, 2.56, 2.66, 3.91, 4.05, 4.13-4.67, 4.69, 5.20, 6.68, 6.70, 7.05, 7.75, 8.13。
実施例4(4):(2S)−2−{[(2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−エチル−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルブタン酸(化合物4−4)
化合物Aの代わりに化合物4(3)を用いて実施例1と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.61 (ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.04, 1.17, 1.75, 1.86, 1.97, 2.04-2.16, 2.27, 2.36-2.49, 2.55, 3.93, 4.06, 4.18, 4.20, 4.66, 5.19, 6.67, 6.69, 7.04, 7.73, 8.16。
参考例11:イソプロピル 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(3−メチル−4−ニトロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(参考化合物11)
3,5−ジフルオロフェノールの代わりに3−メチル−4−ニトロフェノールを用いて、実施例A→実施例1→実施例3と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.30 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38, 1.73, 1.85, 2.00, 2.08-2.16, 2.27-2.34, 2.47, 2.59, 2.63, 4.03, 4.12, 4.17, 4.25, 5.22, 5.27, 6.77, 6.78, 8.08, 8.14。
参考例12:イソプロピル 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−{(tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−[(3−メチル−4−ニトロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(参考化合物12)
アルゴン気流下、参考化合物11(170 mg)に、ジクロロメタン(3.5 mL)、2,6−ジメチルピリジン(62 μL)を加え、0℃で5分間撹拌した。tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(90 μL)を加え0℃で2.5時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 9:1→3:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(128 mg)を得た。
TLC:Rf 0.71 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例13:(2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−{(tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−[(3−メチル−4−ニトロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)メタノール(参考化合物13)
化合物Aの代わりに参考化合物12を用いて、実施例2と同様の操作を行なうことによって以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.71 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2)。
参考例14:2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−{(tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−[(3−メチル−4−ニトロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−4−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール(参考化合物14)
アルゴン気流下、参考化合物13(39 mg)に、テトラヒドロフラン(1.0 mL)、60% 水素化ナトリウム(3.8 mg)を加え、室温で5分間撹拌した。ヨードメタン(22 μL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 9:1→2:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(32 mg)を得た。
TLC:Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例5:(2R,4aR,5S,6R,7aS)−2−[4−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(3−メチル−4−ニトロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物5)
Figure 2015129782
アルゴン気流下、参考化合物14(32 mg)に、テトラヒドロフラン(1.0 mL)、1 Mフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液(116 μL)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 1:1→0:100)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(25 mg)を得た。
TLC:Rf 0.29 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.71, 1.84, 2.02-2.14, 2.27, 2.49, 2.62, 2.71, 3.48, 4.02, 4.12, 4.14, 4.27, 4.56, 5.20, 6.77, 6.78, 7.26, 8.07。
参考例15:(2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−{(tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−[(3−メチル−4−ニトロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル−2−メチルプロピオナート(参考化合物15)
アルゴン気流下、参考化合物13(39 mg)に、ジクロロメタン(1.0 mL)、ピリジン(17 μL)、塩化イソブチリル(8.4 μL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に、1 M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 9:1→2:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(43 mg)を得た。
TLC:Rf 0.75 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例6:(2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(3−メチル−4−ニトロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル 2−メチルプロパノアート(化合物6)
Figure 2015129782
参考化合物14の代わりに参考化合物15を用いて、実施例5と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.59 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.20, 1.72, 1.84, 1.98-2.16, 2.26, 2.50, 2.62, 4.03, 4.12, 4.18, 4.26, 5.16-5.26, 6.77, 6.78, 7.26, 8.07。
実施例6(1)、6(2)
3,5−ジフルオロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて、実施例A→実施例1→実施例3→参考例12→実施例2→参考例15→実施例6と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例6(1):(2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル 2−メチルプロパノアート(化合物6−1)
TLC:Rf 0.26 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.20, 1.70, 1.84, 2.00-2.16, 2.22, 2.45, 2.63, 2.85, 3.91, 4.06, 4.17, 4.26, 5.17-5.27, 6.67, 6.78, 7.10, 7.27。
実施例6(2):(2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−クロロ−3−シクロプロピルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル アセタート(化合物6−2)
TLC:Rf 0.34 (ヘキサン:酢酸エチル=4:6);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.66, 1.00, 1.60-1.87, 1.94-2.20, 2.12, 2.20-2.30, 2.39-2.48, 3.87, 4.00, 4.16, 4.26, 5.16-5.23, 6.44, 6.62, 7.22, 7.30。
参考例16:イソプロピル 2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(参考化合物16)
化合物Aの代わりに参考化合物8を用いて、実施例1→実施例3と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.20 (ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
参考例17:イソプロピル 2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(参考化合物17)
窒素気流下、参考化合物16(54.8 g)に、ジクロロメタン(220 mL)、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム(2.3 g)を加えた。室温で3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(15.9 g)を加え水浴下で一晩撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物を精製せずに次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
参考例18:イソプロピル 2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−(ヒドロキシメチル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(
参考化合物18
参考化合物14の代わりに参考化合物17を用いて、実施例5と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.40 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2)。
参考例19:イソプロピル 2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−ホルミル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(参考化合物19)
アルゴン気流下、参考化合物18(300 mg)に、ジクロロメタン(3.0 mL)、ジメチルスルホキシド(1.5 mL)を加え、0℃で5分間撹拌した。トリエチルアミン(589 μL)、三酸化硫黄ピリジン錯体(336 mg)を加え、室温で4.5時間撹拌した。反応液に、1 M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物を精製せずに次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.81 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2)。
参考例20:イソプロピル 2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)メチル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(参考化合物20)
アルゴン気流下、参考化合物19(298 mg)に、ジクロロメタン(3.0 mL)、5−アミノインダン(94 mg)、酢酸(80 μL)を加え、0℃で5分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(179 mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 9:1→2:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(357 mg)を得た。
TLC:Rf 0.45 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例7:イソプロピル 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物7)
Figure 2015129782
アルゴン気流下、参考化合物20(150 mg)に、パラトルエンスルホン酸一水和物(5.2mg)、メタノール(2.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。次に、パラトルエンスルホン酸一水和物(5.2mg)を加え、室温で4.5時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 9:1→2:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(123 mg)を得た。
TLC:Rf 0.24 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.39, 1.61-1.72, 1.91, 2.04, 2.11-2.20, 2.27, 2.60, 2.82, 3.01, 3.24, 4.05, 4.19, 5.19, 5.27, 6.45, 6.55, 7.04, 8.14。
実施例8:2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物8)
Figure 2015129782
化合物Aの代わりに化合物7を用いて、実施例1と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.48 (クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.62-1.71, 1.92, 1.95-2.08, 2.14-2.27, 2.81, 3.02, 3.25, 4.07, 4.15, 5.18, 6.46, 6.57, 7.03, 8.29。
実施例B:エチル 2−((2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−アセチルオキシ−5−((3,4−ジシクロプロピルフェノキシ)メチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル)チアゾール−4−カルボキシラート(化合物B)
3,5−ジフルオロフェノールの代わりに3,4−ジシクロプロピルフェノールを用いて、実施例Aと同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.63 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.60, 0.68, 0.87-0.99, 1.40, 1.69-1.76, 1.90-2.05, 2.08, 2.08-2.28, 2.39-2.49, 4.00, 4.33, 4.43, 5.09, 5.17, 6.47, 6.60, 6.91, 8.16。
実施例C:メチル 2−((2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−((3,4−ジシクロプロピルフェノキシ)メチル)−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル)チアゾール−4−カルボキシラート(化合物C)
アルゴン気流下、化合物B(110 mg)に、メタノール(2.0 mL)、炭酸カリウム(87 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後に、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→0:100)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(17 mg)を得た。
TLC:Rf 0.30 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.62, 0.68, 0.87-1.00, 1.41, 1.62-1.75, 1.81-1.90, 1.95-2.29, 2.33-2.45, 2.67, 3.86-3.91, 4.01-4.04, 4.16, 4.25, 4.43, 5.21, 6.48, 6.61, 6.90, 8.18。
実施例D:メチル 2−((2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−((3,4−ジシクロプロピルフェノキシ)メチル)−6−(ホルミルオキシ)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル)チアゾール−4−カルボキシラート(化合物D)
アルゴン気流下、化合物C(17 mg)に、テトラヒドロフラン(0.20 mL)、ギ酸(5.0 mg)、トリフェニルホスフィン(19 mg)を加え、撹拌した。2.2 Mアゾカルボン酸ジエチル/テトラヒドロフラン(33 μL)を滴下した後、室温で終夜撹拌した。反応液にギ酸(5.0 mg)、トリフェニルホスフィン(19 mg)を加え、2.2 Mアゾカルボン酸ジエチル/テトラヒドロフラン(33 μL)を滴下した後、50℃で終夜撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(15 mg)を得た。
TLC:Rf 0.74 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.62, 0.68, 0.87-0.98, 1.40, 1.60-1.66, 2.02-2.33, 2.61-2.67, 3.92-4.04, 4.31, 4.41, 5.11, 5.60, 6.46, 6.60, 6.90, 7.96, 8.16。
実施例9:2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3,4−ジシクロプロピルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9)
Figure 2015129782
アルゴン気流下、化合物D(6.0 mg)に、メタノール(0.40 mL)、ジメトキシエタン(0.40 mL)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(0.16 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液にAG50W−X8レジン(商品名)(100 mg)を加え、室温で30分間振騰した。ガラスフィルターにてろ過した後、ろ液を減圧濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物(4.7 mg)を得た。
TLC:Rf 0.33 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.62, 0.67, 0.91, 0.97, 1.95-2.30, 2.42-2.51, 4.10, 4.30, 4.63, 5.09, 6.51, 6.65, 6.92, 8.27。
実施例9(1)〜(45)
3,5−ジフルオロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて、実施例A→実施例C→実施例D→実施例9と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例9(1):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−1)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.14 (ジクロロメタン:メタノール:水=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.42-1.60, 1.90-2.25, 2.69-2.84, 3.86, 4.10, 4.19, 4.28, 4.60, 5.07, 6.66, 6.78, 7.07, 8.42。
実施例9(2):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−2)
TLC:Rf 0.39 (クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.60, 1.97-2.08, 2.16, 2.23, 2.34, 2.48, 4.10, 4.31, 4.63, 5.10, 6.70, 6.80, 7.22, 8.28。
実施例9(3):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−3)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.60 (ジクロロメタン:メタノール:水=80:20:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.43-1.59, 1.91-2.01, 2.05-2.29, 2.23, 3.91, 4.10-4.23, 4.28, 4.62, 5.07, 6.82, 6.97, 7.22, 8.43。
実施例9(4):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−エチル−4−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−4)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.50 (クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.20, 1.58, 1.97-2.21, 2.23, 2.49, 2.59, 4.13, 4.32, 4.65, 5.10, 6.67, 6.74, 7.04, 8.28。
実施例9(5):2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−{[(4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]メチル}−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−5)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.51 (クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.57, 1.97-2.05, 2.06-2.24, 2.87, 2.94, 4.18, 4.32, 4.68, 5.10, 6.82, 6.89, 8.28。
実施例9(6):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−エチル−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−6)
TLC:Rf 0.43 (クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.17, 1.58, 1.96-2.17, 2.22, 2.28, 2.49, 2.56, 4.12, 4.31, 4.63, 5.09, 6.69, 6.71, 7.05, 8.27。
実施例9(7):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−クロロ−3−シクロプロピルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−7)
TLC:Rf 0.46 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 0.69, 1.04, 1.27, 1.56-1.62, 1.95-2.29, 2.49, 4.03-4.17, 4.31, 4.64, 5.10, 6.48, 6.68, 7.25, 8.27。
実施例9(8):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−クロロ−4−エチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−8)
TLC:Rf 0.37 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.20, 1.57, 1.98-2.10, 2.23, 2.49, 2.68, 4.11, 4.31, 4.63, 5.10, 6.77, 6.93, 7.15, 8.27。
実施例9(9):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロプロピル−4−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−9)
TLC:Rf 0.41 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 0.64, 0.93, 1.45-1.75, 1.89, 1.98-2.23, 2.35, 2.47, 4.12, 4.32, 4.64, 5.10, 6.55, 6.66, 7.05, 8.28。
実施例9(10):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−10)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.48 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.62, 1.97-2.05, 2.18, 2.21, 2.22, 2.49, 2.34, 4.05, 4.16, 4.30, 4.63, 5.10, 6.66, 6.74, 7.29, 8.28。
実施例9(11):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−11)
TLC:Rf 0.56 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.59, 1.96-2.04, 2.20, 2.25, 2.48, 4.05-4.15, 4.32, 4.65, 5.10, 6.70, 6.74, 6.91, 8.28。
実施例9(12):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニルオキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−12)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.62 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.59, 1.77, 1.96-2.18, 2.23, 2.50, 2.71, 4.11, 4.31, 4.64, 5.09, 6.64, 6.69, 6.97, 8.27。
実施例9(13):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロプロピル−4−フルオロフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−13)
TLC:Rf 0.41 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 0.72, 0.99, 1.56, 1.97-2.07, 2.17, 2.23, 2.46, 4.07, 4.13, 4.30, 4.64, 5.10, 6.41, 6.64, 6.91, 8.27。
実施例9(14):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−14)
TLC:Rf 0.33 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.59, 1.97-2.08, 2.11-2.24, 2.49, 4.05, 4.13, 4.31, 4.63, 5.10, 6.78, 6.96, 7.05, 8.28。
実施例9(15):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3,4−ジクロロフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−15)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.35 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.59, 1.98-2.11, 2.16, 2.22-2.35, 2.48, 4.06, 4.16, 4.30, 4.63, 5.10, 6.78, 7.03, 7.33, 8.28。
実施例9(16):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−3−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−16)
TLC:Rf 0.41 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.56, 1.96-2.12, 2.13-2.20, 2.23, 2.50, 3.11, 4.11, 4.30, 4.64, 5.10, 6.69, 6.75, 6.94, 8.27。
実施例9(17):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−エチル−3−フルオロフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−17)
TLC:Rf 0.43 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.19, 1.58, 1.97-2.11, 2.14-2.32, 2.49, 2.60, 4.10, 4.31, 4.64, 5.10, 6.61, 6.64, 7.08, 8.28。
実施例9(18):2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−{[(7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]メチル}−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−18)
TLC:Rf 0.44 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.61, 1.97-2.30, 2.51, 2.89, 4.12, 4.30, 4.64, 5.11, 6.43, 6.61, 8.28。
実施例9(19):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(3−メトキシ−4−メチルフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−19)
TLC:Rf 0.40 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.58-1.66, 1.98-2.34, 2.44-2.57, 3.80, 4.14, 4.34, 4.64, 5.11, 6.40-6.46, 7.03, 8.29。
実施例9(20):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(4−メチル−3−プロピルフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−20)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.42 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 0.99, 1.50-1.70, 1.96-2.34, 2.41-2.59, 4.13, 4.32, 4.66, 5.10, 6.64-6.75, 7.04, 8.28。
実施例9(21):2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−ヒドロキシ−5−{[3−メチル−4−(メチルチオ)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−21)
TLC:Rf 0.37 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.50-1.70, 1.94-2.33, 2.38, 2.40, 2.42-2.56, 4.12, 4.32, 4.65, 5.10, 6.73-6.81, 7.19, 8.27。
実施例9(22):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−22)
TLC:Rf 0.30 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.50-1.70, 1.94-2.33, 2.41-2.54, 3.13, 4.11, 4.30, 4.58, 4.63, 5.10, 6.40-6.45, 7.04, 8.26。
実施例9(23):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3,4−ジエチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−23)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.37 (ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.19, 1.22, 1.60, 1.97-2.29, 2.49, 2.60, 2.62, 4.13, 4.32, 4.65, 5.10, 6.71, 6.75, 7.08, 8.27。
実施例9(24):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−フルオロ−3−イソプロピルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−24)
TLC:Rf 0.28 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.22, 1.49-2.40, 3.17, 3.94, 4.03, 4.25, 4.47, 4.93, 6.62, 6.72, 6.87, 7.93。
実施例9(25):2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−ヒドロキシ−5−{[4−メチル−3−(メチルチオ)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−25)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.28 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.50-1.65, 1.95-2.34, 2.44, 2.45-2.56, 4.14, 4.32, 4.66, 5.11, 6.64, 6.74, 7.03, 8.28。
実施例9(26):2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−ヒドロキシ−5−{[3−(メトキシメチル)−4−メチルフェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−26)
TLC:Rf 0.50 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.48-1.61, 1.93-2.30, 2.40-2.58, 3.48, 4.14, 4.32, 4.41, 4.64, 5.09, 6.76, 6.95, 7.06, 8.27。
実施例9(27):2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(メトキシメチル)−3−メチルフェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−27)
TLC:Rf 0.50 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.48-1.61, 1.93-2.35, 2.41-2.56, 3.36, 4.13, 4.31, 4.39, 4.64, 5.10, 6.68-6.78, 7.20, 8.27。
実施例9(28):2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−ヒドロキシ−5−({4−メチル−3−[(1E)−1−プロペン−1−イル]フェノキシ}メチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−28)
TLC:Rf 0.48 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.49-1.62, 1.90, 1.95-2.31, 2.42-2.57, 4.14, 4.31, 4.65, 5.10, 6.10, 6.54, 6.70, 6.96, 7.02, 8.27。
実施例9(29):2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−ヒドロキシ−5−{[3−メトキシ−4−(メトキシメチル)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−29)
TLC:Rf 0.45 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.48-1.61, 1.93-2.33, 2.41-2.56, 3.38, 3.82, 4.15, 4.32, 4.42, 4.66, 5.10, 6.46, 6.50, 7.21, 8.27。
実施例9(30):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−クロロ−3−ペンチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−30)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.43 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.85-0.98, 1.30-1.46, 1.50-1.69, 1.98-2.37, 2.42-2.58, 2.67, 4.04-4.19, 4.29-4.38, 4.64, 5.10, 6.69, 6.78, 7.22, 8.28。
実施例9(31):2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−ヒドロキシ−5−{[4−メチル−3−(1−プロピン−1−イル)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−31)
TLC:Rf 0.50 (ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.55-1.62, 2.04-2.11, 2.09, 2.14, 2.28, 2.34, 2.48, 4.12, 4.31, 4.63, 5.09, 6.75, 6.94, 7.05, 8.27。
実施例9(32):2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−({3−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−メチルフェノキシ}メチル)−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−32)
TLC:Rf 0.53 (酢酸エチル)ジオールシリカプレート;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.54, 1.91, 2.15, 2.20, 2.26, 2.42, 2.71, 3.16, 3.86, 4.11, 4.19, 4.28, 4.62, 5.06, 6.70, 6.81, 7.03, 8.36。
実施例9(33):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルオキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−33)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.48 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.50-1.69, 1.78-1.87, 1.95-2.31, 2.48, 2.70-2.79, 4.12, 4.31, 4.65, 5.10, 6.63, 6.69, 6.99, 8.28。
実施例9(34):2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−{[4−エチル−3−(エチルチオ)フェノキシ]メチル}−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−34)
TLC:Rf 0.23 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.20, 1.34, 1.50-1.63, 1.96-2.35, 2.43-2.55, 2.69, 2.92, 4.10-4.16, 4.32, 4.65, 5.10, 6.69, 6.84, 7.08, 8.28。
実施例9(35):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロプロピル−4−エチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−35)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.55 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.65, 0.93, 1.23, 1.49-1.62, 1.89-2.34, 2.41-2.52, 4.11, 4.32, 4.65, 5.11, 6.53, 6.70, 7.07, 8.30。
実施例9(36):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロブチル−4−エチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−36)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.26 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.17, 1.51-1.67, 1.79-1.90, 1.95-2.38, 2.44-2.61, 3.67, 4.16, 4.33, 4.67, 5.11, 6.72, 6.87, 7.06, 8.30。
実施例9(37):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,1’−インデン]−6’−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−37)
TLC:Rf 0.22 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.83-0.98, 1.51-1.63, 1.95-2.34, 2.41-2.54, 2.97, 4.11, 4.32, 4.64, 5.10, 6.23, 6.68, 7.09, 8.30。
実施例9(38):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−7’−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−38)
TLC:Rf 0.35 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.77-0.85, 0.92-0.99, 1.40-1.58, 1.60-1.67, 1.82-2.30, 2.37-2.51, 2.81, 4.07, 4.30, 4.61, 5.07, 6.21, 6.64, 6.97, 8.24。
実施例9(39):2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−{[3−(シクロプロピルメチル)−4−エチルフェノキシ]メチル}−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−39)
TLC:Rf 0.35 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.18-0.24, 0.53-0.60, 0.98, 1.18, 1.48-1.61, 1.95-2.32, 2.42-2.63, 4.14, 4.32, 4.64, 5.10, 6.74, 6.94, 7.09, 8.27。
実施例9(40):2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−ヒドロキシ−5−{[(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−キノリニル)オキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−40)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.33 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.44-1.60, 1.79-2.00, 2.04-2.25, 2.60, 2.80, 3.15, 3.85, 4.10, 4.20, 4.27, 5.07, 6.08-6.16, 6.75, 8.43。
実施例9(41):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[8]アヌレン−2−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−41)
TLC:Rf 0.53 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.30-1.42, 1.50-1.74, 1.99-2.34, 2.43-2.56, 2.66-2.77, 4.14, 4.32, 4.66, 5.11, 6.67-6.73, 7.02, 8.30。
実施例9(42):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロペンチル−4−エチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−42)
TLC:Rf 0.53 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.19, 1.50-1.90, 1.99-2.34, 2.43-2.56, 2.64, 3.19, 4.14, 4.32, 4.66, 5.11, 6.70, 6.83, 7.07, 8.30。
実施例9(43):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−シクロブチル−3−シクロプロピルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−43)
TLC:Rf 0.57 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.58-0.67, 0.85-0.95, 1.50-1.64, 1.79-2.55, 3.85, 4.11, 4.32, 4.64, 5.10, 6.53, 6.74, 7.16, 8.29。
実施例9(44):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロブチル−4−シクロプロピルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−44)
TLC:Rf 0.57 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.52-0.61, 0.80-0.91, 1.50-1.66, 1.75-2.60, 3.92, 4.15, 4.33, 4.66, 5.11, 6.66, 6.84, 6.91, 8.29。
実施例9(45):2−[(2R,4aR,5R,6S,7aS)−5−{[(3−シクロプロピル−4−エチルフェニル)チオ]メチル}−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物9−45)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.48 (ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.67, 0.96, 1.25, 1.51, 1.86-1.99, 2.01-2.28, 2.80, 2.95, 3.11, 4.27, 4.52, 5.05, 7.00, 7.11, 7.17, 8.28。
実施例10:(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3,4−ジシクロプロピルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10)
Figure 2015129782
アルゴン気流下、化合物D(9.0 mg)に、テトラヒドロフラン(0.36 mL)、水素化ホウ素リチウム(2.0 mg)を加え、メタノール(3.6 μL)を滴下し、50℃で2時間撹拌した。反応液に、1 M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 4:6→0:100→酢酸エチル:メタノール= 95:5)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(5.4 mg)を得た。
TLC:Rf 0.15 (ヘキサン:酢酸エチル=2:8);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.59-0.70, 0.86-1.00, 1.49-1.62, 1.93-2.26, 2.44-2.57, 4.09, 4.34, 4.63, 4.75, 5.08, 6.51, 6.65, 6.91, 7.18。
実施例10(1)〜(42)
3,5−ジフルオロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて、実施例A→実施例C→実施例D→実施例10と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例10(1):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−1)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.10 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.50-1.68, 1.93-2.27, 2.43-2.58, 2.79-2.92, 3.91, 4.12, 4.33, 4.65, 4.76, 5.08, 6.71, 6.81, 7.11, 7.18。
実施例10(2):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−2)
TLC:Rf 0.62 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.57, 1.87, 1.91-2.09, 2.20, 2.32, 2.51, 4.08, 4.13, 4.34, 4.64, 4.76, 5.09, 6.70, 6.81, 7.19, 7.22。
実施例10(3):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−エチル−4−メチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−3)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.45 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.20, 1.57, 1.93-2.10, 2.12-2.21, 2.23, 2.52, 2.59, 4.12, 4.33, 4.65, 4.76, 5.08, 6.67, 6.74, 7.04, 7.18。
実施例10(4):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−エチル−3−メチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−4)
TLC:Rf 0.36 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.18, 1.58, 1.96, 1.97-2.13, 2.19, 2.28, 2.50, 2.56, 4.12, 4.34, 4.64, 4.75, 5.08, 6.70, 6.73, 7.05, 7.18。
実施例10(5):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−クロロ−3−シクロプロピルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−5)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.64 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.69, 1.01, 1.53, 1.87, 1.92-2.23, 2.50, 4.07, 4.15, 4.32, 4.63, 4.78, 5.09, 6.49, 6.67, 7.18, 7.24。
実施例10(6):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロプロピル−4−メチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−6)
TLC:Rf 0.51(酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.62, 0.92, 1.57, 1.71, 1.82, 1.92-2.13, 2.15-2.29, 2.34, 2.43, 2.71, 3.90, 4.02, 4.17, 4.26, 4.78, 5.20, 6.46, 6.62, 7.01, 7.21。
実施例10(7):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニルオキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−7)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.60 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.56, 1.77, 1.92-2.07, 2.15-2.22, 2.50, 2.71, 4.11, 4.34, 4.64, 4.76, 5.08, 6.64, 6.68, 6.97, 7.18。
実施例10(8):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−8)
TLC:Rf 0.46 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.59, 1.93-2.03, 2.07-2.24, 2.52, 4.04, 4.13, 4.33, 4.63, 4.76, 5.09, 6.77, 6.95, 7.05, 7.18。
実施例10(9):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(3−メトキシ−4−メチルフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−9)
TLC:Rf 0.32 (酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.55-1.63, 1.93-2.25, 2.46-2.58, 3.80, 4.14, 4.34, 4.66, 4.76, 5.09, 6.40-6.45, 7.02, 7.19。
実施例10(10):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(4−メチル−3−プロピルフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−10)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.40 (酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.99, 1.50-1.70, 1.94-2.24, 2.46-2.58, 4.12, 4.35, 4.66, 4.77, 5.09, 6.68, 6.73, 7.03, 7.19。
実施例10(11):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−{[3−メチル−4−(メチルチオ)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−11)
TLC:Rf 0.33 (酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.50-1.63, 1.94-2.25, 2.38, 2.40, 2.42-2.58, 4.13, 4.35, 4.65, 4.76, 5.09, 6.73-6.81, 7.16-7.22。
実施例10(12):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−{[4−メチル−3−(メチルチオ)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−12)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.73 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.48-1.61, 1.93-2.23, 2.26, 2.46, 2.47-2.58, 4.12, 4.34, 4.65, 4.76, 5.09, 6.62, 6.72, 7.03, 7.18。
実施例10(13):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−{[4−(メトキシメチル)−3−メチルフェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−13)
TLC:Rf 0.56 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.48-1.61, 1.91-2.39, 2.43-2.58, 3.36, 4.13, 4.34, 4.39, 4.64, 4.75, 5.08, 6.73, 6.75, 7.16-7.23。
実施例10(14):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−({4−メチル−3−[(1E)−1−プロペン−1−イル]フェノキシ}メチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−14)
TLC:Rf 0.65 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.49-1.62, 1.84-2.31, 2.44-2.58, 4.11, 4.34, 4.65, 4.76, 5.08, 6.09, 6.53, 6.70, 6.96, 7.02, 7.18。
実施例10(15):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロプロピル−4−エチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10-15)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.56 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.65, 0.94, 1.24, 1.51-1.62, 1.89-2.01, 2.06-2.10, 2.10-2.23, 2.50, 2.77, 4.11, 4.35, 4.65, 4.77, 5.09, 6.53, 6.71, 7.08, 7.19。
実施例10(16):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルオキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−16)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.41 (ヘキサン:酢酸エチル=2:8);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.50-1.69, 1.78-1.87, 1.94-2.28, 2.32, 2.46-2.57, 2.70-2.79, 4.12, 4.34, 4.65, 4.76, 5.09, 6.64, 6.71, 7.01, 7.19。
実施例10(17):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロブチル−4−エチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−17)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.35 (ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.17, 1.55, 1.86, 1.94-2.25, 2.32, 2.55, 3.67, 4.16, 4.36, 4.66, 4.77, 5.10, 6.72, 6.88, 7.06, 7.19。
実施例10(18):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,1’−インデン]−6’−イルオキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−18)
TLC:Rf 0.31 (ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.90, 1.50-1.61, 1.92-2.09, 2.10-2.23, 2.50, 2.97, 4.10, 4.34, 4.77, 5.09, 6.23, 6.68, 7.09, 7.19。
実施例10(19):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−{[3−(シクロプロピルメチル)−4−エチルフェノキシ]メチル}−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−19)
TLC:Rf 0.38 (ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.21, 0.57, 0.99, 1.19, 1.49-1.62, 1.94-2.24, 2.54, 2.59, 4.15, 4.35, 4.67, 4.77, 5.09, 6.75, 6.94, 7.09, 7.19。
実施例10(20):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−{[(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−キノリニル)オキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−20)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.48 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.50-1.62, 1.91-2.03, 2.05-2.24, 2.49, 2.70, 2.87, 3.21, 4.12, 4.35, 4.67, 4.76, 5.09, 6.16, 6.19, 6.85, 7.19。
実施例10(21):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−21)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.19 (ヘキサン:酢酸エチル=3:7);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.50-1.72, 1.93-2.27, 2.30, 2.43-2.58, 4.05-4.18, 4.34, 4.64, 4.76, 5.09, 6.74, 6.95, 7.11, 7.19。
実施例10(22):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−{[(4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]メチル}−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−22)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.32 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.50-1.63, 1.93-2.05, 2.11, 2.17-2.24, 2.54, 2.87, 2.93, 4.17, 4.34, 4.68, 4.75, 5.08, 6.81, 6.85, 7.18。
実施例10(23):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−クロロ−4−エチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−23)
TLC:Rf 0.62 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.20, 1.56, 1.93-2.23, 2.51, 2.68, 4.05-4.16, 4.33, 4.64, 4.76, 5.09, 6.77, 6.93, 7.12, 7.18。
実施例10(24):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−24)
TLC:Rf 0.53 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.69, 1.94-2.03, 2.05-2.23, 2.52, 4.05, 4.15, 4.34, 4.63, 4.76, 5.09, 5.29, 6.74, 7.18, 7.27。
実施例10(25):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−25)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.50 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.56, 1.98-2.08, 2.11-2.23, 2.25, 2.50, 4.07, 4.12, 4.34, 4.64, 4.76, 5.09, 6.67, 6.73, 6.90, 7.18。
実施例10(26):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロプロピル−4−フルオロフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−26)
TLC:Rf 0.54 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.70, 0.99, 1.55, 1.93, 1.97-2.10, 2.15-2.23, 2.49, 4.05, 4.10, 4.33, 4.63, 4.76, 5.08, 6.41, 6.64, 6.90, 7.18。
実施例10(27):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3,4−ジクロロフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−27)
TLC:Rf 0.50 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.59, 1.94-2.05, 2.09-2.24, 2.52, 4.07, 4.16, 4.35, 4.63, 4.76, 5.09, 6.79, 7.04, 7.19, 7.33。
実施例10(28):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−3−イルオキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−28)
TLC:Rf 0.50 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.55, 1.96, 2.01-2.10, 2.19, 2.51, 3.11, 4.11, 4.33, 4.65, 4.76, 5.09, 6.69, 6.75, 6.95, 7.18。
実施例10(29):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−エチル−3−フルオロフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−29)
TLC:Rf 0.33 (酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.19, 1.58, 1.89, 1.91-2.17, 2.23, 2.50, 2.61, 4.10, 4.34, 4.65, 4.74, 5.09, 6.61, 6.67, 7.09, 7.19。
実施例10(30):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−{[(7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]メチル}−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−30)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.73 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.57, 1.89-2.02, 2.10, 2.12-2.25, 2.50, 2.91, 4.11, 4.33, 4.62, 4.75, 5.09, 6.43, 6.62, 7.19。
実施例10(31):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−31)
TLC:Rf 0.26 (酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.50-1.66, 1.92-2.24, 2.43-2.57, 3.14, 4.10, 4.34, 4.58, 4.63, 4.77, 5.08, 6.38-6.44, 7.05, 7.18。
実施例10(32):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3,4−ジエチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−32)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.57 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.19, 1.22, 1.51-1.63, 1.93-2.05, 2.09, 2.16-2.23, 2.51, 2.59, 2.61, 4.14, 4.34, 4.65, 4.75, 5.08, 6.71, 6.75, 7.07, 7.18。
実施例10(33):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−フルオロ−3−イソプロピルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−33)
TLC:Rf 0.73 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.24, 1.49-1.62, 1.94-2.26, 2.43-2.58, 3.20, 4.10, 4.34, 4.66, 4.76, 5.09, 6.67, 6.77, 6.91, 7.18。
実施例10(34):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−{[3−(メトキシメチル)−4−メチルフェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−34)
1H-NMR(CDCl3):δ 1.48-1.61, 1.91-2.29, 2.41-2.58, 3.42, 4.14, 4.34, 4.41, 4.64, 4.75, 5.08, 6.76, 6.94, 7.06, 7.18。
実施例10(35):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−{[3−メトキシ−4−(メトキシメチル)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−35)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.59 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.48-1.61, 1.91-2.27, 2.43-2.60, 3.38, 3.82, 4.14, 4.35, 4.42, 4.65, 4.75, 5.09, 6.46, 6.50, 7.19, 7.23。
実施例10(36):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−クロロ−3−ペンチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−36)
TLC:Rf 0.22 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.86-0.98, 1.30-1.43, 1.50-1.69, 1.89-2.28, 2.42-2.58, 2.66, 4.03-4.19, 4.31-4.39, 4.64, 4.76, 5.08, 6.69, 6.78, 7.19, 7.23。
実施例10(37):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−{[4−メチル−3−(1−プロピン−1−イル)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−37)
TLC:Rf 0.48 (ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.52-1.62, 1.92-2.07, 2.09, 2.14-2.21, 2.34, 2.50, 4.11, 4.33, 4.63, 4.75, 5.08, 6.75, 6.94, 7.05, 7.18。
実施例10(38):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−({3−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−メチルフェノキシ}メチル)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−38)
TLC:Rf 0.12 (酢酸エチル:メタノール=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.57, 1.92-2.10, 2.16-2.34, 2.25, 2.27, 2.51, 2.34, 4.13, 4.33, 4.63, 4.75, 5.08, 6.74, 6.90, 7.05, 7.18。
実施例10(39):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−{[4−エチル−3−(エチルチオ)フェノキシ]メチル}−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−39)
TLC:Rf 0.52 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.20, 1.34, 1.50-1.63, 1.94-2.28, 2.43-2.57, 2.68, 2.92, 3.48, 4.12, 4.34, 4.65, 4.76, 5.09, 6.70, 6.85, 7.08, 7.18。
実施例10(40):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−7’−イルオキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−40)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.34 (ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.80, 0.94, 1.48-1.60, 1.66, 1.85, 1.98-2.10, 2.15-2.22, 2.50, 2.81, 4.09, 4.33, 4.64, 4.76, 5.09, 6.22, 6.64, 6.98, 7.19。
実施例10(41):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[8]アヌレン−2−イルオキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−41)
TLC:Rf 0.52 (ヘキサン:酢酸エチル=2:8);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.30-1.42, 1.50-1.73, 1.94-2.29, 2.43-2.57, 2.64-2.76, 4.13, 4.35, 4.66, 4.76, 5.09, 6.67-6.73, 7.01, 7.19。
実施例10(42):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロペンチル−4−エチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物10−42)
TLC:Rf 0.51 (ヘキサン:酢酸エチル=2:8);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.18, 1.50-1.90, 1.92-2.30, 2.43-2.59, 2.64, 3.18, 4.13, 4.35, 4.66, 4.76, 5.09, 6.70, 6.83, 7.07, 7.19。
実施例11(1)〜(6)
3,5−ジフルオロフェノールまたは相当する置換フェノールを用いて、実施例A→実施例C→実施例D→実施例9→実施例3と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例11(1):イソプロピル 2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−ヒドロキシ−5−{[4−メチル−3−(メチルチオ)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物11−1)
TLC:Rf 0.41 (ヘキサン:酢酸エチル,1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38, 1.51-1.59, 1.96-2.08, 2.15-2.23, 2.26, 2.46, 2.49, 4.10-4.15, 4.35, 4.64, 5.10, 5.26, 6.61, 6.72, 7.03, 8.12。
実施例11(2):イソプロピル 2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物11−2)
TLC:Rf 0.57 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38, 1.50-1.70, 1.96-2.33, 2.41-2.55, 2.79-2.92, 4.12, 4.35, 4.64, 5.10, 5.26, 6.70, 6.81, 7.11, 8.11。
実施例11(3):イソプロピル 2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロプロピル−4−エチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物11−3)
TLC:Rf 0.51 (ヘキサン:酢酸エチル,1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.65, 0.94, 1.23, 1.37, 1.52, 1.89-1.98, 1.99-2.07, 2.14-2.44, 2.46, 2.76, 4.10, 4.35, 4.64, 5.10, 5.26, 6.52, 6.69, 7.06, 8.11。
実施例11(4):イソプロピル 2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルオキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物11−4)
TLC:Rf 0.35 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38, 1.50-1.64, 1.81, 1.96-2.08, 2.18, 2.25, 2.48, 2.74, 4.13, 4.35, 4.64, 5.11, 5.27, 6.64, 6.71, 7.00, 8.13。
実施例11(5):イソプロピル 2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロブチル−4−エチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物11−5)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.58 (ヘキサン:酢酸エチル=6:4);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.17, 1.38, 1.50-1.62, 1.79-1.90, 1.95-2.39, 2.43-2.61, 3.67, 4.15, 4.37, 4.66, 5.11, 5.27, 6.72, 6.87, 7.06, 8.13。
実施例11(6):イソプロピル 2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3,4−ジシクロプロピルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(化合物11−6)
TLC:Rf 0.55 (ヘキサン:酢酸エチル=6:4);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.59-0.71, 0.88-1.01, 1.38, 1.49-1.62, 1.95-2.32, 2.41-2.51, 4.10, 4.35, 4.63, 5.10, 5.27, 6.52, 6.66, 6.91, 8.13。
実施例12:2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロプロピル−4−エチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−N−エチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(化合物12)
Figure 2015129782
アルゴン気流下、化合物9(35)(50 mg)に、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5 mL)、2 Mエチルアミン/テトラヒドロフラン溶液(112 μL)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(43 mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(30 mg)、トリエチルアミン(94 μL)を加え、室温で20時間撹拌した。次に50℃で3時間撹拌し、さらに80℃で3時間撹拌した。反応液に、1 M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 1:1→0:100)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(29.6 mg)を得た。
TLC:Rf 0.67(酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.95, 1.24, 1.26, 1.57-1.61, 1.91-2.10, 2.18, 2.20, 2.50, 2.76, 4.11, 4.31, 4.65, 5.07, 6.53, 6.70, 7.08, 7.26, 8.10。
参考例24:メチル 2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(参考化合物24)
化合物Bの代わりに参考化合物8を用いて、実施例C→実施例D→実施例Cと同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.39 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例25:メチル 2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−6−メトキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(参考化合物25)
アルゴン気流下、参考化合物24(400 mg)にアセトニトリル(2.0 mL)、酸化銀(336 mg)、ヨードメタン(90 μL)を加え、室温で一晩撹拌した。セライト(商品名)を用いて反応液をろ過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 95:5→0:100)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(89.5 mg)を得た。
TLC:Rf 0.53 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例13(1)〜(6)
参考化合物14の代わりに参考化合物25を用いて実施例5と同様の操作を行ない、参考化合物9の代わりに得られた化合物を用い、3,5−ジフルオロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて、実施例A→実施例9と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例13(1):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−メトキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物13−1)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.61 (クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.59, 1.93-2.08, 2.17, 2.30, 2.34, 2.47, 3.25, 3.90, 3.99, 4.17, 4.27, 5.09, 6.69, 6.79, 7.21, 8.27。
実施例13(2):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−エチル−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−メトキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物13−2)
TLC:Rf 0.67 (ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.18, 1.64, 1.90-2.06, 2.17, 2.28, 2.47, 2.56, 3.26, 3.91, 4.00, 4.17, 4.27, 5.08, 6.70, 6.72, 7.04, 8.25。
実施例13(3):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−エチル−4−メチルフェノキシ)メチル]−6−メトキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物13−3)
TLC:Rf 0.67 (ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.21, 1.62, 1.88-2.06, 2.16, 2.23, 2.29, 2.48, 2.59, 3.27, 3.91, 4.00, 4.18, 4.27, 5.08, 6.66, 6.74, 7.03, 8.25。
実施例13(4):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−メトキシ−5−[(4−メチル−3−プロピルフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物13−4)
TLC:Rf 0.63 (ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.99, 1.63, 1.90-2.04, 2.13-2.23, 2.23, 2.54, 3.26, 3.91, 4.00, 4.17, 4.26, 5.08, 6.66, 6.71, 7.02, 8.25。
実施例13(5):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3,4−ジクロロフェノキシ)メチル]−6−メトキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物13−5)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.53 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.57-1.64, 1.90-2.39, 2.41-2.54, 3.25, 3.91, 3.99, 4.17, 4.27, 5.09, 6.77, 7.01, 7.31, 8.26。
実施例13(6):2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−メトキシ−5−{[4−メチル−3−(メチルチオ)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物13−6)
TLC:Rf 0.52 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.57-1.64, 1.90-2.10, 2.12-2.23, 2.26, 2.26-2.59, 2.41-2.53, 2.46, 3.26, 3.93, 4.01, 4.19, 4.28, 5.09, 6.62, 6.72, 7.02, 8.27。
実施例14(1)〜(6)
参考化合物14の代わりに参考化合物25を用いて実施例5と同様の操作を行ない、参考化合物9の代わりに得られた化合物を用い、3,5−ジフルオロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて実施例A→実施例10と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例14(1):(2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−メトキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)メタノール(化合物14−1)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.52 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.61, 1.91-2.10, 2.15, 2.26, 2.34, 2.49, 3.25, 3.89, 4.00, 4.16, 4.29, 4.76, 5.07, 6.68, 6.78, 7.16, 7.20。
実施例14(2):(2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−エチル−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−メトキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)メタノール(化合物14−2)
TLC:Rf 0.52 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.18, 1.64, 1.90-2.06, 2.10-2.24, 2.28, 2.49, 2.56, 3.26, 3.90, 4.00, 4.17, 4.29, 4.75, 5.07, 6.70, 6.72, 7.04, 7.16。
実施例14(3):(2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−エチル−4−メチルフェノキシ)メチル]−6−メトキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)メタノール(化合物14−3)
TLC:Rf 0.52 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.21, 1.64, 1.91-2.06, 2.10-2.19, 2.23, 2.49, 2.59, 3.26, 3.91, 4.01, 4.18, 4.30, 4.75, 5.07, 6.66, 6.74, 7.02, 7.16。
実施例14(4):(2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−メトキシ−5−[(4−メチル−3−プロピルフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)メタノール(化合物14−4)
TLC:Rf 0.38 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.99, 1.64, 1.92-2.06, 2.10-2.22, 2.26, 2.46, 2.54, 3.26, 3.91, 4.01, 4.17, 4.28, 4.75, 5.06, 6.66, 6.71, 7.01, 7.16。
実施例14(5):(2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3,4−ジクロロフェノキシ)メチル]−6−メトキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)メタノール(化合物14−5)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.29 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.56-1.65, 1.90-2.30, 2.43-2.56, 3.24, 3.90, 3.99, 4.17, 4.29, 4.75, 5.07, 6.76, 7.01, 7.17, 7.30。
実施例14(6):{2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−メトキシ−5−{[4−メチル−3−(メチルチオ)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}メタノール(化合物14−6)
TLC:Rf 0.31 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.57-1.64, 1.90-2.21, 2.26, 2.44-2.55, 3.26, 3.92, 4.01, 4.19, 4.30, 4.75, 5.07, 6.62, 6.73, 7.02, 7.16。
実施例15(1)〜(2)
参考化合物11の代わりに参考化合物9を用いて参考例12→実施例C→実施例D→実施例C→参考例17→実施例5→参考例19と同様の操作を行った。得られた化合物を参考化合物19の代わりに用い、5−アミノインダンの代わりに4−クロロ−3−メチルアニリンまたは4−エチル−3−メチルアニリンを用いて、参考例20→実施例7→実施例9と同様の操作を行なうことによって以下の化合物を得た。
実施例15(1):2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−{[(4−クロロ−3−メチルフェニル)アミノ]メチル}−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物15−1)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.34 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)カルボン酸シリカプレート;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.50-2.42, 3.21, 3.34, 4.27, 4.59, 5.07, 6.67, 6.75, 7.18, 8.27。
実施例15(2):2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−{[(4−エチル−3−メチルフェニル)アミノ]メチル}−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物15−2)
TLC:Rf 0.32 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.06, 1.40-1.55, 1.73-1.99, 2.00-2.20, 2.14, 2.41, 2.99, 3.11, 4.13-4.24, 4.51, 5.04, 6.31-6.40, 6.82, 8.42。
実施例16:(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−{[(4−クロロ−3−メチルフェニル)アミノ]メチル}−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物16)
Figure 2015129782
参考化合物11の代わりに参考化合物9を用いて参考例12→実施例C→実施例D→実施例C→参考例17→実施例5→参考例19と同様の操作を行った。得られた化合物を参考化合物19の代わりに用い、5−アミノインダンの代わりに4−クロロ−3−メチルアニリンを用いて、参考例20→実施例7→実施例10と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.57 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.89-2.01, 2.04-2.20, 3.19, 3.27, 4.32, 4.55, 4.75, 5.07, 6.45, 6.57, 7.12, 7.18。
参考例26:エチル 5−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−(アセチルオキシ)−5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]フラン−2−カルボキシラート(参考化合物26)
アルゴン気流下、参考化合物5(510 mg)にアセトニトリル(10 mL)を加え、0℃で5分間撹拌した。5−エトキシカルボニル−2−フラニルジンクブロマイド/0.5 M テトラヒドロフラン溶液(4.0 mL)を加え、0℃で5分間撹拌した後、塩化アルミニウム(266 mg)を加え、0℃で1時間撹拌し、さらに室温で30分間撹拌した。反応液に、水、1 M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 9:1→2:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(300 mg)を得た。
TLC:Rf 0.36 (ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例17:5−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−2−フランカルボン酸(化合物17)
Figure 2015129782
参考化合物8の代わりに参考化合物26を用いて参考例9と同様の操作を行ない、得られた化合物を参考化合物9の代わりに用い、3,5−ジフルオロフェノールの代わりに4−クロロ−3−メチルフェノールを用いて実施例A→実施例9と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.17 (ジクロロメタン:メタノール:水=80:20:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.55-1.82, 1.91-2.21, 2.28, 3.79-4.01, 4.08, 4.80-4.91, 6.57, 6.78, 6.94, 7.14, 7.26。
実施例17(1):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸(化合物17−1)
5−エトキシカルボニル−2−フラニルジンクブロマイドの代わりに相当するオキサゾール誘導体を用いて、参考例26→実施例17と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.12 (ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.75, 1.87, 1.95, 2.05-2.20, 2.33, 2.46, 3.92, 4.02, 4.09, 4.16, 5.12, 6.65, 6.76, 7.20, 8.34。
実施例18:(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)メチル]−2−[5−(ヒドロキシメチル)−2−フリル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物18)
Figure 2015129782
参考化合物8の代わりに参考化合物26を用いて参考例9と同様の操作を行ない、得られた化合物を参考化合物9の代わりに用い、3,5−ジフルオロフェノールの代わりに4−クロロ−3−メチルフェノールを用いて、実施例A→実施例2と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.27 (ヘキサン:酢酸エチル=20:80);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.65-1.89, 1.90-2.19, 2.33, 2.39-2.48, 2.85, 3.91, 4.00, 4.04-4.16, 4.61, 4.99, 6.23-6.27, 6.65, 6.76, 7.20。
実施例18(1):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物18−1)
5−エトキシカルボニル−2−フラニルジンクブロマイドの代わりに相当するオキサゾール誘導体を用いて、参考例26→実施例18と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.58 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.75, 1.83, 1.97, 2.05, 2.11-2.21, 2.34, 2.46, 2.70, 3.92, 4.03, 4.14, 4.62, 5.06, 6.65, 6.76, 7.20, 7.61。
実施例19:イソプロピル 5−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−2−フロアート(化合物19)
Figure 2015129782
参考化合物8の代わりに参考化合物26を用いて参考例9と同様の操作を行ない、得られた化合物を参考化合物9の代わりに用い、3,5−ジフルオロフェノールの代わりに4−クロロ−3−メチルフェノールを用いて、実施例A→実施例9→実施例3と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.38 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.34, 1.72, 1.84, 1.93, 2.00-2.23, 2.33, 2.79, 3.91, 4.00, 4.12, 5.05, 5.21, 6.41, 6.65, 6.76, 7.11, 7.20。
実施例20:5−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−2−フランカルボン酸(化合物20)
Figure 2015129782
化合物Bの代わりに参考化合物26を用い、実施例C→実施例D→実施例C→参考例17→実施例5と同様の操作を行ない、得られた化合物を参考化合物9の代わりに用い、3,5−ジフルオロフェノールの代わりに4−クロロ−3−メチルフェノールを用いて、実施例A→実施例7→実施例9と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.15 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.53-1.65, 1.86-2.21, 2.34, 2.45-2.58, 4.03-4.18, 4.22, 4.62, 4.97, 6.44, 6.69, 6.80, 7.21, 7.27。
実施例20(1)〜(3)
5−エトキシカルボニル−2−フラニルジンクブロマイドまたはその代わりに相当するフランまたはオキサゾール誘導体を用いて参考例26と同様の操作を行った。得られた化合物を用い、実施例C→実施例D→実施例C→参考例17→実施例5と同様の操作を行った。参考化合物9の代わりに得られた化合物を用い、3,5−ジフルオロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて実施例A→実施例7→実施例9と同様の操作を行なうことによって以下の化合物を得た。
実施例20(1):5−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−エチル−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−2−フランカルボン酸(化合物20−1)
Figure 2015129782
TLC:Rf 0.15 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.20, 1.53-1.65, 1.86-2.21, 2.23, 2.45-2.63, 4.13, 4.22, 4.63, 4.97, 6.44, 6.67, 6.76, 7.04, 7.28。
実施例20(2):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−エチル−4−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸(化合物20−2)
TLC:Rf 0.19 (ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.20, 1.59-1.68, 1.87-1.98, 2.03-2.24, 2.49-2.63, 4.10-4.18, 4.64, 5.01, 6.67, 6.74, 7.03, 8.33。
実施例20(3):4−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−2−フランカルボン酸(化合物20−3)
TLC:Rf 0.49 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.46-1.77, 1.86-2.21, 2.34, 2.45-2.61, 4.03-4.18, 4.64, 4.89, 6.69, 6.79, 7.21, 7.28, 7.53。
実施例21:(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)メチル]−2−[5−(ヒドロキシメチル)−2−フリル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物21)
Figure 2015129782
化合物Bの代わりに参考化合物26を用い、実施例C→実施例D→実施例C→参考例17→実施例5と同様の操作を行ない、得られた化合物を参考化合物9の代わりに用い、3,5−ジフルオロフェノールの代わりに4−クロロ−3−メチルフェノールを用いて、実施例A→実施例7→実施例2と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.20 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.53-1.65, 1.84-2.20, 2.34, 2.45-2.58, 4.03-4.20, 4.22, 4.57-4.68, 4.89, 6.19-6.26, 6.70, 6.80, 7.22。
実施例21(1)〜(3)
5−エトキシカルボニル−2−フラニルジンクブロマイドまたはその代わりに相当するフランまたはオキサゾール誘導体を用いて参考例26と同様の操作を行った。得られた化合物を用い、実施例C→実施例D→実施例C→参考例17→実施例5と同様の操作を行ない、3,5−ジフルオロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて実施例A→実施例7→実施例2と同様の操作を行なうことによって以下の化合物を得た。
実施例21(1):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−エチル−3−メチルフェノキシ)メチル]−2−[5−(ヒドロキシメチル)−2−フリル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物21−1)
TLC:Rf 0.22 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.18, 1.53-1.65, 1.79-2.19, 2.28, 2.45-2.63, 4.13, 4.53-4.68, 4.89, 6.22-6.28, 6.67-6.75, 7.05。
実施例21(2):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−エチル−4−メチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物21−2)
1H-NMR(CDCl3):δ 1.21, 1.57-1.67, 1.86-1.97, 2.00-2.21, 2.23, 2.50-2.63, 4.13, 4.19, 4.60-4.70, 4.97, 6.67, 6.74, 7.04, 7.61。
実施例21(3):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)メチル]−2−[5−(ヒドロキシメチル)−3−フリル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物21−3)
TLC:Rf 0.13 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.63-1.78, 1.81-2.19, 2.34, 2.47-2.61, 4.01-4.19, 4.57-4.68, 4.83, 6.31, 6.69, 6.79, 7.21, 7.29。
参考例27:(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−カルボニトリル(参考化合物27)
化合物Bの代わりに参考化合物6を用いて、実施例Cと同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.28 (ヘキサン:酢酸エチル=7:3)。
参考例28:(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−2−シアノオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−イル ベンゾアート(参考化合物28)
アルゴン気流下、参考化合物27(1.47 g)に、ピリジン(10 mL)、塩化ベンゾイル(0.47 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に、1 M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 100:0→85:15)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.68 g)を得た。
TLC:Rf 0.64 (ヘキサン:酢酸エチル=7:3)。
参考例29:(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−2−シアノ−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−イル ベンゾアート(参考化合物29)
アルゴン気流下、参考化合物28(892 mg)に、テトラヒドロフラン(6.64 mL)、N,N‘−ジメチルプロピレン尿素(1.66 mL)、ヨードメタン(1.03 mL)を加え、-40℃で10分間撹拌した。2 Mリチウムジイソプロピルアミド/テトラヒドロフラン(1.98 mL)をゆっくり滴下し、-40℃で1時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 100:0→85:15)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(293 mg)を得た。
TLC:Rf 0.29 (ヘキサン:酢酸エチル=9:1)。
実施例22:2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−クロロ−3−シクロプロピルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシ−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物22)
Figure 2015129782
参考化合物6の代わりに参考化合物29を用い、参考例7→参考例8→実施例5と同様の操作を行ない、得られた化合物を参考化合物9の代わりに用い、3,5−ジフルオロフェノールの代わりに4−クロロ−3−シクロプロピルフェノールを用いて、実施例A→実施例C→実施例9と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.55 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.66, 1.00, 1.56, 1.67-1.81, 1.90-2.20, 2.40-2.49, 2.50-2.59, 3.87, 3.99, 4.08-4.19, 4.22, 6.43, 6.61, 7.21, 8.29。
実施例22(1)〜(3)
4−クロロ−3−シクロプロピルフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて実施例22と同様の操作を行なうことによって以下の化合物を得た。
201
実施例22(1):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−エチル−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシ−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物22−1)
TLC:Rf 0.55 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.17, 1.56, 1.69-1.83, 1.90-2.15, 2.26, 2.40-2.60, 3.90, 4.03, 4.12, 4.17, 6.62-6.69, 7.03, 8.29。
実施例22(2):2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−2−メチル−5−{[4−メチル−3−(メチルチオ)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物22−2)
TLC:Rf 0.46 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.56, 1.69-1.83, 1.90-2.15, 2.24, 2.40-2.60, 3.91, 4.04, 4.12, 4.19, 6.56, 6.68, 7.02, 8.30。
実施例22(3):2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3−シクロプロピル−4−エチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシ−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物22−3)
TLC:Rf 0.53 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.60-0.68, 0.88-0.97, 1.22, 1.56, 1.68-1.82, 1.85-2.15, 2.40-2.60, 2.75, 3.89, 4.02, 4.12, 4.17, 6.48, 6.65, 7.05, 8.30。
実施例23(1)〜(2)
参考化合物6の代わりに参考化合物29を用い、参考例7→参考例8→実施例5と同様の操作を行ない、得られた化合物を参考化合物9の代わりに用い、3,5−ジフルオロフェノールの代わりに4−メチル−3−チオメチルフェノールまたは3−シクロプロピル−4−エチルフェノールを用いて実施例A→実施例C→実施例10と同様の操作を行なうことによって以下の化合物を得た。
実施例23(1):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチル−5−{[4−メチル−3−(メチルチオ)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物23−1)
TLC:Rf 0.15 (ヘキサン:酢酸エチル=2:8);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.54, 1.68-1.78, 1.90-2.05, 2.19, 2.24, 2.44, 2.44-2.50, 2.94, 3.89, 4.02, 4.11-4.22, 4.75, 6.56, 6.68, 7.01, 7.18。
実施例23(2):(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3−シクロプロピル−4−エチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物23−2)
TLC:Rf 0.40 (ヘキサン:酢酸エチル=3:7);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.60-0.67, 0.88-0.96, 1.22, 1.53, 1.65-1.78, 1.85-2.10, 2.23-2.32, 2.40-2.49, 2.75, 2.95, 3.87, 4.00, 4.10-4.21, 4.75, 6.48, 6.65, 7.05, 7.18。
実施例24:2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−{[4−エチル−3−(メチルアミノ)フェノキシ]メチル}−6−ヒドロキシ−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物24)
Figure 2015129782
参考化合物6の代わりに参考化合物29を用い、参考例7→参考例8→実施例5と同様の操作を行ない、得られた化合物を参考化合物9の代わりに用い、3,5−ジフルオロフェノールの代わりに4−エチル−3−メチルアミノフェノールを用いて、実施例A→実施例C→実施例D→実施例9と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.59 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.21, 1.50, 1.56-1.69, 1.81-2.04, 2.22, 2.33-2.58, 2.87, 4.09-4.18, 4.68, 6.20, 6.27, 6.96, 8.26。
実施例24(1)〜(4)
ヨードメタンまたはその代わりにヨードエタンを用い、参考例29と同様の操作を行った。得られた化合物を参考化合物29の代わりに用い、4−エチル−3−メチルアミノフェノールまたはその代わりに相当する置換フェノールを用いて、実施例24と同様の操作を行なうことによって以下の化合物を得た。
実施例24(1):2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−2−エチル−5−{[4−エチル−3−(メチルアミノ)フェノキシ]メチル}−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物24−1)
TLC:Rf 0.32 (ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.76, 1.21, 1.28, 1.59, 1.78, 1.85-1.97, 2.24, 2.34, 2.38, 2.53, 2.87, 4.10-4.13, 4.68, 6.19, 6.26, 6.95, 8.27。
実施例24(2):2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−ヒドロキシ−2−メチル−5−{[4−メチル−3−(メチルチオ)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物24−2)
TLC:Rf 0.41 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.51, 1.62, 1.93-1.99, 2.20, 2.26, 2.39-2.46, 2.46, 2.52, 4.08-4.18, 4.68, 6.62, 6.72, 7.04, 8.27。
実施例24(3):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3,4−ジシクロプロピルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシ−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物24−3)
TLC:Rf 0.53 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.62, 0.66, 0.91, 0.97, 1.50, 1.51-1.67, 1.82-2.02, 2.03-2.12, 2.14-2.28, 2.35-2.57, 3.49, 4.08, 4.13, 4.66, 6.50, 6.65, 6.91, 8.26。
実施例24(4):2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロプロピル−4−エチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシ−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物24−4)
TLC:Rf 0.29 (クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.62-0.69, 0.90-0.98, 1.24, 1.50, 1.57-1.68, 1.88-2.06, 2.22, 2.37-2.57, 2.77, 4.06-4.17, 4.67, 6.53, 6.71, 7.08, 8.29。
実施例25:(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−{[4−エチル−3−(メチルアミノ)フェノキシ]メチル}−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物25)
Figure 2015129782
参考化合物6の代わりに参考化合物29を用い、参考例7→参考例8→実施例5と同様の操作を行ない、得られた化合物を参考化合物9の代わりに用い、
3,5−ジフルオロフェノールの代わりに4−エチル−3−メチルアミノフェノールを用いて、実施例A→実施例C→実施例D→実施例10と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.58 (ヘキサン:酢酸エチル=1:9);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.21, 1.48, 1.56-1.69, 1.83-1.99, 2.05-2.28, 2.30-2.47, 2.48-2.61, 2.87, 4.13, 4.19, 4.69, 4.75, 6.20, 6.27, 6.96, 7.16。
実施例25(1)〜(4)
ヨードメタンまたはその代わりにヨードエタンを用い、参考例29と同様の操作を行った。得られた化合物を参考化合物29の代わりに用い、4−エチル−3−メチルアミノフェノールまたは相当する置換フェノールを用いて実施例25と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例25(1):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−2−エチル−5−{[4−エチル−3−(メチルアミノ)フェノキシ]メチル}−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物25−1)
TLC:Rf 0.42 (酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.78, 1.21, 1.28, 1.58-1.64, 1.76, 1.85-1.93, 2.11, 2.20, 2.26-2.33, 2.41, 2.52, 2.87, 4.11, 4.20, 4.68, 4.75, 6.19, 6.26, 6.95, 7.16。
実施例25(2):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチル−5−{[4−メチル−3−(メチルチオ)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物25−2)
TLC:Rf 0.17 (ヘキサン:酢酸エチル=2:8);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.48, 1.62, 1.87-1.98, 2.21, 2.26, 2.31-2.40, 2.46, 2.53, 4.08-4.13, 4.19, 4.68, 4.74, 6.62, 6.72, 7.03, 7.15。
実施例25(3):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロプロピル−4−エチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物25−3)
TLC:Rf 0.45 (ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.65, 0.94, 1.23, 1.55, 1.61, 1.86-1.97, 2.01, 2.15, 2.20, 2.35, 2.52, 2.77, 4.09, 4.19, 4.67, 4.75, 6.53, 6.71, 7.08, 7.17。
実施例25(4):(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロプロピル−4−プロピルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール(化合物25−4)
TLC:Rf 0.49 (ヘキサン:酢酸エチル=3:7);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.60-0.67, 0.90-1.02, 1.47, 1.50-1.70, , 1.80-2.02, 2.18-2.30, 2.52, 2.70, 4.03-4.15, 4.19, 4.67, 4.75, 6.51, 6.69, 7.05, 7.17。
[薬理実験例]
インビトロ(in vitro)試験
(1)各種プロスタノイド受容体に対するアゴニスト活性の測定
各種プロスタノイド受容体をそれぞれ強制発現させたChem1細胞またはCHO細胞を用いて、細胞内サイクリックAMP(以下、cAMPと略記する。)産生量、または細胞内カルシウム濃度を指標に、各種プロスタノイド受容体に対する被験化合物のアゴニスト活性を測定した。
<化合物処理>
被験化合物および対照物質(PGEおよびPGF2α)は、ジメチルスルホキシド(DMSO)にて溶解し、10 mmol/L溶液を調製した。調製した10 mmol/L溶液は、使用時に解凍し、DMSOを用いて段階希釈を行ない、測定用緩衝溶液もしくは測定用緩衝溶液2にて希釈して実験に供した。
<細胞培養>
各種プロスタノイド受容体強制発現細胞は、非働化(56℃、30分)した9.8 vol%非透析−FBS(Life Technologies社)および1 vol%Non Essential Amino Acids(Life Technologies社)、10 mmol/L HEPES Buffer Solution(Life Technologies社)、0.5 vol%GENETICIN(Life Technologies社)および1%ペニシリン−ストレプトマイシン(Life Technologies社)を含むDMEM(Sigma社)(FP-Chem1培養用)、もしくは非働化(56℃、30分)した9.8 vol%透析FBS(dialysed-FBS)(Life Technologies社)およびペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン(penicillin-streptomycin-glutamine)(Life Technologies社)を含むα−MEM培地(Sigma社)(EP2−CHO培養用)を用いて、5%CO存在下、37℃で静置培養した。継代培養は以下の方法で行なった。
培地を除去し、Ca2+およびMg2+を含まないリン酸緩衝生理食塩水で1回洗浄した。適量のトリプシン−EDTA(Life Technologies社)を加え、室温でインキュベーションし、細胞を剥離後、トリプシン−EDTAの10倍容量の培地を加え酵素反応を停止させた。遠心管に細胞を回収し120g、3分間室温で遠心分離した後、上清を除去した。細胞を適量の培地に懸濁し、培養フラスコに播種した。
(1−1)EP2アゴニスト活性測定(cAMP濃度の測定)
EP2−CHOは、測定日に、培地を除去し、2 mmol/L EDTAを含有するCa2+およびMg2+を含まないリン酸緩衝生理食塩水で1回洗浄した。適量の2 mmol/L EDTAを含有するCa2+およびMg2+を含まないリン酸緩衝生理食塩水を加え、5%CO存在下、37℃でインキュベーションし、細胞を剥離後、遠心管に細胞を回収し550g、3分間室温で遠心分離した後、上清を除去した。適量の測定用緩衝溶液1(1.0w/v% ウシ血清アルブミン(Sigma社)および2μmol/L ジクロフェナク(Sigma社)を含有したMEM培地(Invitrogen社))にて懸濁し、200g、3分間室温で遠心分離し、上清を除去した。測定用緩衝溶液2(1.0w/v% ウシ血清アルブミン(Sigma社)、2μmol/L ジクロフェナク(Sigma社)および1 mmol/L 3−イソブチル−1−メチルキサンチンを含有したMEM培地(Invitrogen社))にて懸濁し、96穴1/2エリアプレートに1ウェル当たり1.25×106個の細胞数となるように25μLずつ分注した。種々の濃度のアゴニストを含む測定用緩衝溶液2を25μL添加し、室温で30分間反応させた。cAMP濃度の測定は、cAMP HTRF HiRangeキット(CIS bio International社)を用いて行った。キット説明書のTwo step protocolに従い、ライシス緩衝液(Lysis Buffer)にて希釈したcAMP−D2およびクリプターゼ(Cryptase)を25μLずつ添加し、1時間室温にてインキュベーションした。1時間のインキュベーション後に、SpectraMax M5e(Molecular Device)を用いて340nmにて励起した時の620nmおよび660nmにおける時間分解蛍光を測定し、その比(TRF ratio)を求めることで、検量線よりcAMP濃度を算出した。
(1−2)FPアゴニスト活性測定(細胞内カルシウム濃度測定)
FP−Chem1は、継代培養と同様の方法にて細胞を剥離および懸濁し、測定の2日前に、96穴UVプレートに、1ウェルあたり0.5×104個の細胞数となるよう播種し、5%CO存在下、37℃で静置培養した。測定日に、96穴UVプレートの各ウェルから培地を除去した後、各ウェルをCa2+およびMg2+を含まないリン酸緩衝生理食塩水で1回洗浄した。各ウェルにFLIPR Calcium 5 Assay Kit(Molecular Devices社)を含む測定用緩衝溶液(0.1w/v% ウシ血清アルブミン、2.8μmol/L ジクロフェナック、1.25mmol/L プロベネシドおよび20mmol/L HEPES(Invitrogen社)を含有したハンクス液(Hank’s balanced salt solution)(Invitrogen社))を120μL加え、遮光下および室温にて約60分間インキュベーションした後、実験に供した。
96穴UVプレートを蛍光分光光度計(FDSS−7000EX、浜松ホトニクス社)にセットし、細胞内カルシウム濃度の測定をした。種々の濃度のアゴニストを含む測定用緩衝溶液を30μL添加し、反応させた。細胞内カルシウム濃度測定は、細胞に485nmの励起光を照射し、525nmの蛍光強度を測定した。
<結果>
以上の方法から得られた測定値を用いて、本発明化合物のヒトEP2およびヒトFP受容体に対するアゴニスト活性の指標としてEC50値を算出した。
結果を以下の表に示す。
Figure 2015129782
上記に示す通り、本発明化合物は強いEP2アゴニスト活性を示した。また、いずれの化合物もFPアゴニスト活性(EC50値)は10μM以上であった。
一方、本発明化合物と構造が類似している化合物、すなわち国際公開第2011/013651号パンフレットに記載された以下の化合物:
Figure 2015129782
、特開昭61−218588号に記載された以下の化合物:
Figure 2015129782
、および特開昭55−89261号に記載された以下の化合物:
Figure 2015129782
についてもEP2アゴニスト活性を測定したところ、いずれの化合物もEC50値は10μM以上であり、本願化合物と比較してEP2アゴニスト活性は非常に弱いものであった。
インビボ(in vivo)試験
インビボ(in vivo)試験においては、当業者には容易に理解できることではあるが、いずれの被験化合物についても、活性本体であるカルボン酸は角膜透過性が悪いことから、エチルエステル体、イソプロピルエステル体などのエステル体またはアルコール体に変換した化合物を点眼投与することによって、活性本体の薬理作用を評価した。
(2)眼圧下降作用
覚醒下の雄性サル(カニクイザル)の左眼または右眼に、各濃度に調製した被験化合物含有溶液を30μL点眼投与した。投与後の眼圧を経時的に投与開始から24時間後まで測定した。眼圧測定の際には、カニクイザルをモンキーチェアーに保定後、眼科用表面麻酔剤(ベノキシール点眼液0.4%、参天製薬株式会社)を点眼投与して麻酔した。開瞼器(株式会社はんだや)を装着後、空圧圧平式眼圧計(モデル30クラシック、ライカート社)を用いて、両眼の眼圧を測定した(各群7〜8例)。投与前の眼圧値と被験物質を投与した後の眼圧値の差を、以下の式を用いて眼圧下降率として算出し、測定中の最大眼圧下降率を用いて、眼圧下降作用を評価した。
Figure 2015129782
<結果>
結果を以下の表に示す。なお、投与濃度は、前記の方法で測定したEP2アゴニスト活性を目安に決定した。
Figure 2015129782
上記のとおり、本発明化合物は強い眼圧下降作用を示した。したがって、本発明化合物は、EP2受容体に関連した疾患の一つである眼疾患に有効であることが示された。
[製剤例]
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
1.注射剤
化合物1(200g)、マンニトール(20g)および蒸留水(50L)を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5mLずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル1万本を得た。
2.錠剤
化合物2(50g)、カルボキシメチルセルロースカルシウム(20g)、ステアリン酸マグネシウム(10g)および微結晶セルロース(920g)を常法により混合した後打錠して、一錠中に5mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。
3.点眼剤
滅菌精製水にグリセリン(2.5g)およびポリソルベート80(500mg)を加えた後、化合物3(1mg)を加え溶解し、滅菌精製水で全量100mLとし、メンブランフィルターで滅菌濾過した後、所定の容器に充填し、点眼液を得た。
本発明化合物は、選択的EP2アゴニスト活性を有し、また高い安全性を有するので、EP2受容体に関連した疾患、例えば、免疫疾患、アレルギー性疾患、神経細胞死、月経困難症、早産、流産、禿頭症、眼疾患、勃起不全、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、肝硬変、ショック、腎炎、腎不全、循環器系疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、骨疾患、軟骨損傷などの治療剤として有用である。

Claims (12)

  1. 一般式(I):
    Figure 2015129782
    (式中、ring1は、5または6員単環式芳香環を表わし、
    は、−(CH−COOH、−(CH−COOR11、−(CH−OH、−(CH−OR12、−CHNR1314または−CONR1314を表わし、
    pは0または1〜4の整数を表わし、
    qは0または1〜4の整数を表わし、
    rは1〜4の整数を表わし、
    sは1〜4の整数を表わし、
    11は、C1〜4アルキル基を表わし、
    12は、C1〜4アルキル基またはC1〜4アシル基を表わし、
    13は、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
    14は、水素原子、C1〜4アルキル基、C1〜4アシル基、またはR15O(C=O)−C1〜4アルキル基を表わし、
    またはR13とR14は結合する窒素原子と一緒になって飽和の5〜8員環状アミンを表わし、
    15は、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
    Xは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、または−NH−を表わし、
    は、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
    は、水素原子、−OR31を表わし、
    31は、水素原子、C1〜4アルキル基またはC1〜4アシル基を表わし、
    Eは−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CH−、=CH−または−NH−を表わし、
    ring2は、3〜15員環状基を表わし、
    は、(1)C1〜8アルキル基、(2)C2〜8アルケニル基、(3)C2〜8アルキニル基、(4)C3〜8シクロアルキル基、(5)C1〜8アルコキシ基、(6)C3〜8シクロアルキルオキシ基、(7)C1〜8アシル基、(8)C1〜8アシルオキシ基、(9)C1〜8アルキルチオ基、(10)C3〜8シクロアルキルチオ基、(11)C1〜8アルキルスルフィニル基、(12)C3〜8シクロアルキルスルフィニル基、(13)C1〜8アルキルスルホニル基、(14)C3〜8シクロアルキルスルホニル基、(15)C1〜8アルコキシカルボニル基、(16)5または6員環状基、(17)(5または6員環状基)−C1〜4アルキル基、(18)(5または6員環状基)−C1〜4アルコキシ基、(19)(5または6員環状基)−C1〜4アシル基、(20)ハロゲン原子、(21)ヒドロキシ基、(22)ニトロ基、(23)シアノ基、(24)−NR1617、(25)−CONR1819または(26)−SONR2021を表わし、
    16、R17、R18、R19、R20またはR21は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜8アルキル基、C1〜8アシル基またはC1〜8アルキルスルホニル基を表わし、
    nは0または1〜5の整数を表わし、nが2以上の時は、複数のRは同じでも異なっていてもよく、
    ここで、Rのうち(1)〜(19)の基は、1〜3個のRで置換されていてもよく、
    は、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、C1〜4アシル基、C3〜8シクロアルキル基、OH、−NR2223またはハロゲン原子を表わし、Rが複数個置換する場合は、それぞれのRは同じでも異なっていてもよく、
    22またはR23は、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
    Figure 2015129782
    は単結合または二重結合を表わし、
    Figure 2015129782
    は、α−配置、β−配置またはそれらの任意の割合の混合物であることを表わす。)
    で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  2. Eが、−O−、−S−または−NH−である請求項1記載の化合物。
  3. ring1が、5員の単環式芳香族複素環である請求項1記載の化合物。
  4. Xが、−O−または−S−である請求項1記載の化合物。
  5. 一般式(I−1):
    Figure 2015129782
    (式中、ring1−1は、5員の単環式芳香族複素環を表わし、Eは−O−、−S−または−NH−を表わし、ring2−1は、ベンゼン環、またはベンゼン環でEと結合する8〜15員ベンゼン縮合環を表わし、その他の記号は請求項1記載と同じ意味を表わす。)
    で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  6. ring1−1が、オキサゾール、チアゾール、フランまたはチオフェンである請求項5記載の化合物。
  7. (1) 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(3−メチル−4−ニトロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (2) 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (3) 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (4) 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3,4−ジメチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (5) 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(1H−インドール−5−イルオキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (6) 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (7) 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−3−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (8) 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (9) 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3−エチル−4−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (10) 2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−{[(4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]メチル}−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (11) 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−クロロ−3−シクロプロピルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (12) 2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−(フェノキシメチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (13) (2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、
    (14) (2R,4aR,5S,6R,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(1H−インドール−5−イルオキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、
    (15) (2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−3−イルオキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、
    (16) (2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、
    (17) (2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3−エチル−4−メチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、
    (18) (2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−クロロ−3−シクロプロピルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、
    (19) (2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(3,4−ジメチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、
    (20) (2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、
    (21) (2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イルオキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、
    (22) (2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−{[(4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]メチル}−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、
    (23) イソプロピル 2−[(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−(フェノキシメチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート、
    (24) イソプロピル 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(3−メチル−4−ニトロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート、
    (25) イソプロピル 2−{(2R,4aR,5S,6R,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート、
    (26) 2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3,4−ジシクロプロピルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (27) 2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (28) 2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (29) 2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−エチル−4−メチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (30) 2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−{[(4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]メチル}−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (31) 2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニルオキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (32) 2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3,4−ジエチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (33) 2−[(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−ヒドロキシ−5−{[4−メチル−3−(メチルチオ)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (34) 2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−6−ヒドロキシ−5−[(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルオキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (35) 2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロプロピル−4−エチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (36) 2−{(2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロブチル−4−エチルフェノキシ)メチル]−6−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、
    (37) (2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3,4−ジシクロプロピルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、
    (38) (2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、
    (39) (2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−エチル−4−メチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、
    (40) (2R,4aR,5S,6S,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニルオキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、
    (41) (2R,4aR,5S,6S,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−{[4−メチル−3−(メチルチオ)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、
    (42) (2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロプロピル−4−エチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、
    (43) (2R,4aR,5S,6S,7aS)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルオキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、
    (44) (2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−シクロブチル−4−エチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、
    (45) (2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、
    (46) (2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−{[(4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]メチル}−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール、または
    (47) (2R,4aR,5S,6S,7aS)−5−[(3,4−ジエチルフェノキシ)メチル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−6−オール
    である請求項1記載の化合物。
  8. 一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬組成物。
  9. 一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有するEP2受容体に関連した疾患の治療および/または予防剤。
  10. EP2受容体に関連した疾患の治療および/または予防剤を製造するための一般式(I)または一般式(I−1)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
  11. EP2受容体に関連した疾患の治療および/または予防に使用するための一般式(I)または一般式(I−1)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  12. 一般式(I)または一般式(I−1)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするEP2受容体に関連した疾患の治療および/または予防方法。
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