JP2010516779A - 眼圧降下剤として有用なチオフェン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2007年1月22日に出願された米国出願第60/886,013号の権利を主張する;該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧症エピソード、緑内障のような多くの各種高眼圧症状の治療において、さらに、術前補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β‐アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
Bは、C=O、CH2、CHOH、CHCl、CHF、CHBrまたはCHCNであり;
Gは、OHまたはHであり;そして、
Dは、置換フェニルである)。
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHを置換する。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2‐SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する:CONSO2‐ビフェニル、CONSO2‐フェニル、CONSO2‐ヘテロアリールおよびCONSO2‐ナフチル。上記ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換されていても置換されてなくてもよい。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの‐CH2O‐C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
下記の各構造は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを下記に示す。
線状、枝分れまたは環状のアルキル、アルケニル、アルキニルのようなヒドロカルビル、例えば、メチル、エチル、各プロピル異性体、各ブチル異性体等;
アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシのようなヒドロカルビルオキシ、例えば、‐OCH3、Oエチル、O‐i‐イソプロピル等;
アセチル、プロパニル等のようなアシル、即ち、下記:
アシルオキシ、即ち、ホルメート、アセテート、プロパノエート等ような‐O‐アシル;
アミノ、即ち、NH2、NH(ヒドロカルビル)、またはN(ヒドロカルビル)2;
1個以上のヒドロキシル基を有するアルキルを意味するヒドロキシアルキル、例えば、CH2OH、CH2CH2OH等;
CF3;
F;
Cl;
Br;
I;
CN;
NO2;
SO3H;および/または、
OH。
1つの実施態様においては、フェニルは、1、2または3個の置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、少なくとも1個の置換基は、C1‐3アルキル、ClまたはFである。
もう1つの実施態様においては、全ての置換基が、C1‐3アルキル、Cl、Fまたはヒドロキシアルキルである。
本開示の目的においては、“治療する”“処置する”または“治療”とは、化合物、組成物、治療活性剤または薬物の、疾患または他の望ましくない症状の診断、治療、緩和、処置、予防における使用を称する。
3‐クロロ‐5‐ヒドロキシフェネチルアセテート(9、スキーム1)
工程1:エーテル2を得るためのフェノール1の保護
炭酸カリウム(4.3g、31.1ミリモル)と4‐メトキシベンジルクロライド(2.02mL、14.9ミリモル)を、DMF(100mL)中のフェノール1(2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号参照(本明細書に参考として合体させる);2.30g、12.3ミリモル)の溶液に添加した。混合物を100℃に加熱した。3時間後、混合物を室温に冷却し、その後、水(150mL)とEtOAc (200mL)間に分配させた。相を分離し、有機相をさらなる水(100mL)と塩水(50mL)で洗浄した。その後、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3.25g (86%)のエーテル2を得た。
THF(17mL)中のエステル2(3.25g、10.6ミリモル)の溶液を、0℃のTHF(5mL)中のLiBH4(0.346g、15.9ミリモル)の溶液にシリンジによって添加した。混合物を80℃で1夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で失活させ、5%クエン酸水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(75mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2.91g (99%)のアルコール3を得た。
CH2Cl2 (125mL)中のアルコール3(2.50g、8.97ミリモル)の溶液を、CH2Cl2 (125mL)中のデス・マーチンペルヨージナン(Dess‐Martin periodinane) (4.57g、10.8ミリモル)の溶液に添加した。室温で2時間後、反応物を、水(500mL)とCH2Cl2 (300mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×250mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(200mL)で洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2.42g (97%)のアルデヒド4を得た。
カリウムtert‐ブトキシド(2.54g、22.6ミリモル)を、0℃のTHF(60mL)中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド(3.72g、10.8ミリモル)の溶液に添加した。0℃で30分後、THF(30mL)中のアルデヒド4(2.5g、9.03ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を室温に温め、1夜撹拌した。反応物を、H2Oをゆっくり添加するによって0℃で失活させ、その後、10%HCl水溶液(95mL)とEtOAc(100mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をEtOAc (2×50mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(20mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2.70g (98%)のエノールエーテル5を得た。
MのHCl水溶液(2.84mL、0.28ミリモル)を、ジオキサン(90mL)中のエノールエーテル5(2.70g、8.86ミリモル)の溶液に添加した。室温で1時間後、混合物を60℃で2.5時間加熱し、その後、室温に冷却した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(300mL)とCH2Cl2(300mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×300mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相をH2Oと塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、812mg (32%)のアルデヒド6を得た。
水素化ホウ素ナトリウム(159mg、4.20ミリモル)を、0℃のMeOH(34mL)中のアルデヒド6(812mg、2.79ミリモル)の溶液に添加した。混合物を室温に温めた。室温で20分後、反応物を0℃に冷却し、水をゆっくり添加するによって失活させた。その後、混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc (2×300mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、816mg (99%)のアルコール7を得た。
ピリジン(247μL、3.05ミリモル)と塩化アセチル(216μL、3.04ミリモル)を、CH2Cl2 (15mL)中のアルコール7(816mg、2.79ミリモル)の溶液に連続添加した。5分後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(150mL)とCH2Cl2(150mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×150mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、850mg (91%)のアセテート8を得た。
2,3‐ジクロロ‐5,6‐ジシアノ‐1,4‐ベンゾキノン(DDQ、814mg、3.59ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (9mL)およびH2O (0.45mL)中のエーテル8(400mg、1.19ミリモル)の混合物に添加した。0℃で1時間後、反応物を室温に温めた。室温で4時間後、反応物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)で失活させた。混合物をCH2Cl2 (3×100mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を水と塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、80mg (31%)の標示化合物(9)を得た。
工程1:11を得るための9と10との光延反応
トリフェニルホスフィン(98mg、0.37ミリモル)とジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD、58μL、0.30ミリモル)を、CH2Cl2(1.0mL)中のアルコール10(2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号参照;100mg、0.25ミリモル)とフェノール9(調製物1、80mg、0.37ミリモル)との溶液に連続添加した。室温で18時間の撹拌後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(20mL)とCH2Cl2 (15mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、108mg (72%)のアリールエーテル11を得た。
ピリジニウム p‐トルエンスルホネート(PPTs、4.7mg、0.019ミリモル)を、室温のメタノール(2.0mL)中の11(108mg、0.18ミリモル)の溶液に窒素下に添加した。溶液を40℃で5時間加熱し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、53mg (57%)のアルコール12を得た。
水酸化リチウム(0.15mLの1.0M 水溶液、0.15ミリモル)を、THF(0.13mL)中のエステル12(13mg、0.025ミリモル)の溶液に添加した。室温で2時間後、反応物を、10%HCl水溶液(3mL)とEtOAc (7mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をEtOAc (2×7mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、11mg(定量)の標示化合物(13)を得た。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (20mg、0.017ミリモル)とピロリジン(14μL、0.17ミリモル)を、CH2Cl2(1.0mL)中のアリルエステル12(30mg、0.058ミリモル)の溶液に連続添加した。5分後、反応混合物を、1.0M HCl水溶液(5mL)とCH2Cl2(15mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、9mg (33%)の標示化合物(14)を得た。
工程1:16を得るための15の加水分解
エステル15(2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号参照;200mg、0.343ミリモル)を、実施例1の工程3の手順に従い、140mg (57%)のヒドロキシ酸16に転換した。
DMF(0.5mL)中のヒドロキシ酸16(54 mg、0.11ミリモル)の溶液を、DMF(0.5mL)中の水素化ナトリウム(11mgの60質量%懸濁液、0.28ミリモル)の懸濁液に添加した。その後、ヨードメタン(67□L、1.08ミリモル)を添加した。反応混合物を、水(5mL)とEtOAc (10mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をEtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、50mg (88%)の17を得た。
アセタール17(50mg、0.094ミリモル)を、実施例1の工程2の手順に従い、23mg (55%)のアルコール18に転換した。
工程4:19を得るための18の加水分解
エステル18(23mg、0.052ミリモル)を、実施例1の工程3の手順に従い、13mg (58%)の標示化合物(19)に転換した。
工程1:21を得るための20の光延反応
トリフェニルホスフィン(38mg、0.14ミリモル)とDIAD(23μL、0.12ミリモル)を、CH2Cl2 (1.0mL)中のアルコール20(2006年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号参照、参考として本明細書に合体させる;40mg、0.096ミリモル)および3,5‐ジクロロフェノール(23mg、0.14ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間の撹拌後、混合物を、CH2Cl2 (10mL)と飽和NaHCO3水溶液(10mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、20mg (37%)の21を得た。
ピリジニウム p‐トルエンスルホネート(PPTs、1mg、0.004ミリモル)を、室温のメタノール(0.35mL)中の21(20mg、0.036ミリモル)の溶液に添加した。溶液を40℃に1夜加熱し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、10mg (59%)の24を得た。
エステル24(10mg、0.021ミリモル)を、実施例1の工程3の手順に従うが以下のように修正して、3mg (31%)の標示化合物(27)に転換した:反応物を室温で18時間撹拌し、粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により精製した。
エステル25(2006年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号参照;30mg、0.058ミリモル)を、実施例4の工程3の手順に従い、13mg (49%)の標示化合物(28)に転換した。
工程1:23を得るための20の光延反応
トリフェニルホスフィン(47mg、0.18ミリモル)とDIAD(27μL、0.14ミリモル)を、CH2Cl2 (0.6mL)中のアルコール20(2006年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号参照;50mg、0.12ミリモル)と3,5‐ジメチルフェノール(17mg、0.14ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間の撹拌後、混合物を、CH2Cl2 (10mL)と飽和NaHCO3水溶液(10mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、53mg (85%)の23を得た。
アセタール23(53mg、0.10ミリモル)を、実施例4の工程2の手順に従い、37mg (83%)のアルコール26に転換した。
エステル26(37mg、0.085ミリモル)を、実施例1の工程3の手順に従うが以下のように修正して、15mg (42%)の標示化合物(29)に転換した:反応物を40℃で18時間撹拌し、粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により精製した。
工程1:31を得るための30の保護
ジヒドロピラン(391μL、4.29ミリモル)とPPTs (50mg、0.20ミリモル)を、CH2Cl2 (3.0mL)中のアルコール30(2006年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号参照;550mg、1.07ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を40℃で1夜加熱し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、550mg (86%)の31を得た。
フッ化テトラブチルアンモニウム(2.51mLの1.0M THF溶液、2.51ミリモル)を、THF (7.6mL)中の31(500mg、0.84ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間後、反応混合物を、水(10mL)とEtOAc (20mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をEtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、393mg (97%)の32を得た。
アルコール32(437mg、0.91ミリモル)と3‐クロロ‐5‐ヒドロキシベンジルアセテート(2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号参照;218mg、1.09ミリモル)を、実施例6の工程1の手順に従い、350mg (58%)のアリールエーテル33に転換した。
ビス‐アセタール33(350mg、0.53ミリモル)を、実施例4の工程2の手順に従い、150mg (57%)のジオール34に転換した。
トリエチルアミン(63□L、0.45ミリモル)、ジメチルアミノピリジン(7mg、0.057ミリモル)およびtert‐ブチルジメチルシリルクロライド(50mg、0.33ミリモル)を、CH2Cl2 (1.5mL)中の34(150mg、0.30ミリモル)の溶液に連続添加した。室温で18時間の撹拌後、混合物を、CH2Cl2 (10mL)と飽和NaHCO3水溶液(5mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、90mg (49%)の35を得た。
デス・マーチンペルヨージナン(75mg、0.18ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (7.35mL)中の35(90mg、0.15ミリモル)の溶液に添加し、混合物を室温に温めた。室温で2時間後、混合物を、CH2Cl2 (10mL)と水(10mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、80mg (89%)のケトン36を得た。
リチウムジイソプロピルアミドの溶液(0.41mLのヘプタン‐THF‐エチルベンゼン中2.0 M溶液、0.82ミリモル)を、−78℃のTHF (2.3mL)中の36(80mg、0.13ミリモル)の溶液に添加した。−78℃で90分後、混合物を室温に温めた。室温で15分後、反応物を 0.1N HCl水溶液(15mL)を添加することによって失活させ、EtOAc (3×20mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、40mg (64%)のエノン37を得た。
炭素上のパラジウム(10質量%、8mg)を、EtOAc (1.6mL)中のエノン37(40mg、0.084ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を、抜気し水素を再充填すること(5×)によって確立し、反応混合物を水素バルーン下で18時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、31mg (77%)の飽和ケトン38を得た。
工程9:39を得るための38の加水分解
エステル38(5mg、0.010ミリモル)を、実施例4の工程3の手順に従い、3.5mg (79%)の標示化合物(39)に転換した。
工程1:40を得るための38の還元
L‐セレクトリド(selectride)の溶液(74μLのTHF中1.0 M溶液、0.074ミリモル)を、−78℃のTHF(1.8mL)中の38(26mg、0.054ミリモル)の溶液に添加した。−78℃で1時間後、追加のL‐セレクトリド(108μL、0.108ミリモル)を添加した。−78℃で5時間後、反応物を、3%H2O2水溶液(1.5mL)を添加することによって失活させ、混合物を室温に温めた。水(5mL)を添加し、混合物をEtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、13mg (50%)のアルコール40を得た。
トリエチルアミン(5.6μL、0.040ミリモル)と塩化メタンスルホニル(2.6μL、0.033ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (0.2mL)中の40(13mg、0.027ミリモル)の溶液に連続添加し、反応物を室温に温めた。室温で18時間後、飽和NaHCO3水溶液(5 mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (3×5mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(2mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮し、15mg (99%)のメシラート41を得た。
テトラブチルアンモニウムクロライド(38mg、0.14ミリモル)を、トルエン(0.27mL)中の41(15mg、0.027ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を50℃で18時間加熱した。冷却した混合物を塩水(10mL)で希釈し、EtOAc (3×25 mL)で抽出した。混ぜ合せた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、5mg (37%)のクロライド42を得た。
エステル42(5mg、0.010ミリモル)を、実施例4の工程3の手順に従い、1mg (23%)の標示化合物(43)に転換した。
工程1:ニトリル45を得るための44の転換
シアン化カリウム(569mg、8.74ミリモル)を、DMSO(97mL)中のメシラート44(2006年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号参照;2.10g、3.55ミリモル)の溶液に添加した。混合物を65℃で18時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を水(100mL)と塩水(100mL)で希釈し、CH2Cl2 (3×200mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、270mg (15%)のニトリル45を得た。
シリルエーテル45(270mg、0.52ミリモル)を、実施例7の工程2の手順に従い、150mg (71%)のアルコール46に転換した。
工程3:47を得るための46の光延反応
アルコール46(50mg、0.12ミリモル)と3,5‐ジクロロフェノール(24mg、0.15ミリモル)を、実施例6の工程1の手順に従い、50mg (74%)のアリールエーテル47に転換した。
工程4:48を得るための47の脱保護
アセタール47(50mg、0.090ミリモル)を、実施例4の工程2の手順に従い、20mg (47%)のアルコール48に転換した。
エステル48(15mg、0.032ミリモル)を、実施例1の工程3の手順に従うが以下のように修正して、8mg (55%)の標示化合物(49)に転換した:濃度はTHF中で0.4Mであり、反応物を40℃で18時間撹拌し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により精製した。
工程1:30のフルオライド50とアルケン51への転換
(ジエチルアミノ)イオウトリフルオライド(DAST、104μL、0.79ミリモル)を、−78℃のCH2Cl2 (92mL)中のアルコール30(2006年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号参照;200mg、0.39ミリモル)の溶液に添加した。室温で30分後、反応物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)により失活させた。混合物を水(25mL)で希釈し、CH2Cl2 (2×25mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、42mg (約20%)の50と51の分離不能な混合物を得た。
シリルエーテル50/51(42mg、約0.08ミリモル)を、実施例7の工程2の手順に従い、25mg (約77%)の分離不能なアルコール52/53に転換した。
工程3:52/53の54/55への光延反応
アルコール52/53(25mg、約0.06ミリモル)と3,5‐ジクロロフェノール(9mg、0.055ミリモル)を、実施例6の工程1の手順に従い、24mg (約70%)の分離不能なアリールエーテル54/55に転換した。
アセタール54/55(24mg、約0.45ミリモル)を、実施例4の工程2の手順に従い、1mg (約5%)のヒドロキシルアルケン57および20mg (約83%)の56と57の混合物に転換した。
工程5:57の58への加水分解
エステル57(1mg、0.022ミリモル)を、実施例6の工程3の手順に従い、1mg(定量)の標示化合物(58)に転換した。
工程1:純粋56を得るための56/57の酸化
四酸化オスミウム(160μLの水中4質量%溶液、0.026ミリモル)を、0℃のアセトン(1.1mL)中の4‐メチルモルホリンN‐オキシド(NMO、11.4mg、0.097ミリモル)および56と57との混合物(実施例10の工程4、20mg、約0.044ミリモル)の溶液に添加し、反応物を室温に温めた。1時間後、反応を5%NaHCO3水溶液(5mL)で失活させ、EtOAc (3×5mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、5mg(約24%)のフルオライド56を得た。
エステル56(5mg、0.011ミリモル)を、実施例6の工程3の手順に従い、2mg (41%)の標示化合物(59)に転換した。
1,8‐ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ‐7‐エン(DBU、19μL、0.13 ミリモル)と2‐ヨードプロパン(167μL、1.68ミリモル)を、室温のアセトン(0.8mL)中の酸60(2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号参照;35mg、0.084ミリモル)の溶液に添加した。室温で72時間後、反応物をEtOAc (5mL)で希釈し、0.1N HCl水溶液(2×5mL)と塩水(5mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、6.1mg(16%)の標示化合物(61)を得た。
工程1:62を得るための15の選択的脱保護
エステル15(120mg、0.21ミリモル)を、実施例2の工程1の手順に従うが以下のように修正して、120mg(トリフェニルホスフィンを伴って不純)の酸62に転換した:濃度は0.1Mであり、1当量のピロリジンを使用した。
工程2:酸62のエステル63への転換
酸62(120mg、0.21ミリモル)を、実施例12の手順に従い、87mg(2工程で72%)のエステル63に転換した。
工程3:64を得るための63の脱保護
アセタール63(87mg、0.15ミリモル)を、実施例4の工程2の手順に従い、37mg (50%)の標示化合物(64)に転換した。
酸28(8mg、0.21ミリモル)を、実施例12の手順に従い、3mg (34%)の標示化合物(65)に転換した。
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((4‐クロロナフタレン‐1‐イルオキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((4‐クロロ‐3,5‐ジメチルフェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3,5‐ジフルオロフェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸。
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(フェノキシメチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((4‐ヘプチルフェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((ナフタレン‐1‐イルオキシ)メチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((ナフタレン‐2‐イルオキシ)メチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸。
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((3‐プロピルフェノキシ)メチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((5,6,7,8‐テトラヒドロナフタレン‐1‐イルオキシ)メチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((5,6,7,8‐テトラヒドロナフタレン‐2‐イルオキシ)メチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((4‐クロロ‐3‐エチルフェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸。
5‐{3‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3,5‐ジクロロ‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(27、スキーム5)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間1日1回投与して複数の濃度で試験した。0.1%において、ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、30時間で999.915Pa (7.5mmHg)(48%)であり;最高眼表面充血(OSH)スコアは、26時間で2.75であった。0.01%においては、ベースラインからの最高IOP降下は、76時間で999.915Pa (7.5mmHg)(43%)であり;最高OSHスコアは、26時間で2.0であった。0.005%においては、ベースラインからの最高IOP降下は、78時間で879.925Pa (6.6mmHg)(35%)であり;最高OSHスコアは、74時間で1.75であった。また、この化合物を、レーザー誘発高血圧サルにおいても、1回の単回投与日量を使用して試験した。0.01%において、ベースラインからの最高IOP降下は、24時間で2693.1Pa (20.2mmHg) (53%)であった。
5‐{3‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3,5‐ジメチル‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(29、スキーム5)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間1日1回投与して試験した。0.01%において、ベースラインからの最高IOP降下は、78時間で853.261Pa (6.4mmHg) (33%)であり;最高OSHスコアは、74時間で1.9であった。
(Z)‐イソプロピル 7‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3‐クロロ‐5‐(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート(61、スキーム10)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間1日1回投与して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、100時間で786.6Pa (5.9mmHg) (33%)であり;最高OSHスコアは、28時間で0.8であった。また、この化合物を、レーザー誘発高血圧サルにおいても、1回の単回投与日量を使用して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、6時間で986.583Pa (7.4mmHg) (21%)であった。
イソプロピル 5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3‐クロロ‐5‐ヒドロキシメチルフェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)‐プロピル)チオフェン‐2‐カルボキシレートを、正常血圧のイヌにおいて、5日間1日1回投与して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、6時間で813.264Pa (6.1mmHg) (36%)であり;最高OSHスコアは、26時間で1.9であった。
Claims (18)
- Bが、C=Oである、請求項1または2記載の化合物。
- Bが、CH2である、請求項1または2記載の化合物。
- Bが、CHOHである、請求項1または2記載の化合物。
- Bが、CHClである、請求項1または2記載の化合物。
- Bが、CHFである、請求項1または2記載の化合物。
- Bが、CHBrである、請求項1または2記載の化合物。
- Bが、CHCNである、請求項1または2記載の化合物。
- Gが、OHである、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- Gが、OHである、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- Dが、クロロ置換基を有する、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- Dが、2個のクロロ置換基を有する、請求項12記載の化合物。
- Dが、ヒドロキシメチル置換基を有する、請求項12記載の化合物。
- 置換基が、0〜4個の炭素原子、0〜2個の酸素原子、0または1個の塩素原子、および0〜10個の水素原子からなる、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- 各置換基が、個々に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである、請求項15記載の化合物。
- 請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む、緑内障または高眼圧症の治療方法。
- 請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物の、緑内障または高眼圧症の治療用の医薬品の製造における使用。
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