JP2017518317A - 治療用化合物としての新規のep4アゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられ、本出願の優先権及び/または利益クレームの基礎として役立つ、2014年6月6日に出願された、整理番号19451PROV(AP)の、「治療用化合物としての新規のEP4アゴニスト」と題する米国仮特許出願62/009,028の利益を主張する非仮特許出願である。
本発明は、障害を治療するための化合物及び方法に関するものであり、具体的にはEP4受容体のアゴニスト及びアンタゴニストに関する。
を有する化合物、または薬学上許容されるその塩またはジアステレオマーまたはエナンチオマーが提供され、式中、
n=0、1、2、3または4
m=0または1
Xは、シクロアルカン環またはシクロアルケン環におけるゼロ(完全に存在しないことを意味する)または1または2の置換基であり、前記置換基はH、低級アルキル(たとえば、C1−C6)、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、シクロアルケン、CF3、C(O)R、COCF3、SO2N(R)2、SO2NH2、NO2、及びCNから成る群から選択され;
Aは、CH=CH、CH2CH2、C(O)NH、C(O)NCH3、NHC(O)、CH2O、CH2N(H)、CH2S、OCH2、N(H)CH2及びSCH2から成る群から選択され;
Bは、アリーレン及びヘテロアリーレン、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、OCH2、OCH2CH2、及びCH2OCH2から成る群から選択され;
Eは、CO2R2、CH2OR2、CONR2R3またはテトラゾール−5−イルから成る群から選択され;
Arは、非置換のまたはモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されたアリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、前記置換基は低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、OR3、CF3、C(O)R、COCF3、SO2N(R)2、SO2NH2、NO2、及びCNから成る群から選択され;
Rは、C1−C6アルキルであり;
R2は、H、ヒドロキシアルキル、C1−C6アルキル、フェニルまたはビフェニルから成る群から選択され;
R3は、H、C(O)R5、SO2R5、C1−C6アルキルから成る群から選択され;
R5は、C1−C6アルキル、トリフルオロメチルを含むハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
を有する化合物、または薬学上許容されるその塩またはジアステレオマーまたはエナンチオマーを含み、式中
n=1、2、3または4;
m=0または1;
Aは、CH=CH、CH2CH2、C(O)NH、C(O)NCH3、NHC(O)、CH2O、CH2N(H)、CH2S、OCH2、N(H)CH2及びSCH2から成る群から選択され;
Bは、アリーレン、ヘテロアリーレン、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、OCH2、OCH2CH2、及びCH2OCH2から成る群から選択され;
Eは、CO2R2、CH2OR2、CONR2R3またはテトラゾール−5−イルから成る群から選択され;
Arは、非置換のまたはモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されたアリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、前記置換基は低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、OR3、CF3、C(O)R、COCF3、SO2N(R)2、SO2NH2、NO2、及びCNから成る群から選択され;
Rは、C1−C6アルキルであり;
R2は、H、ヒドロキシアルキル、C1−C6アルキル、フェニルまたはビフェニルから成る群から選択され;
R3は、H、C(O)R5、SO2R5、C1−C6アルキルから成る群から選択される。
を有する化合物、または薬学上許容されるその塩またはジアステレオマーまたはエナンチオマーを含み、式中、
破線は単結合または二重結合であり;
Yは、HまたはCH3であり;
Xは、シクロアルカン環またはシクロアルケン環におけるゼロ(完全に存在しないことを意味する)または1または2の置換基であり、前記置換基は、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、シクロアルケン、OR、CF3、C(O)R、COCF3、SO2N(R)2、SO2NH2、NO2、及びCNから成る群から選択され;
nは、0、1、2、3または4から成る群から選択され;
Rは、C1−C6アルキルであり;
R2は、H、ヒドロキシアルキル、C1−C6アルキル、フェニルまたはビフェニルから成る群から選択され;
R3は、H、C(O)R5、SO2R5、C1−C6アルキルから成る群から選択され
R5は、C1−C6アルキル、トリフルオロメチルを含むハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R6は、CO2H、CH3、CO2R2、CH2OR2、CONR2R3またはテトラゾール−5−イルであり;
R7は、H、CF3、OCH3から成る群から選択され;
R8は、H及びOCH3から成る群から選択される。
を有する化合物、または薬学上許容されるその塩またはジアステレオマーまたはエナンチオマーを含み、式中、
破線は単結合または二重結合であり;
Yは、HまたはCH3であり;
nは、0、1、2、3または4から成る群から選択され;
R2は、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルまたはビフェニルから成る群から選択され;
R3は、H、C(O)R5、SO2R5、C1−C6アルキルから成る群から選択され
R5は、C1−C6アルキル、トリフルオロメチルを含むハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R6は、CO2H、CH3、CO2R2、CH2OR2、CONR2R3またはテトラゾール−5−イルであり;
R7は、H、CF3、OCH3から成る群から選択され;
R8は、H及びOCH3から成る群から選択される。
実施形態1:以下の構造:
を含む群から選択される化合物または薬学上許容されるその塩またはジアステレオマーまたはエナンチオマー(式中、
nは0、1、2、3または4であり;
mは0または1であり;
破線は単結合または二重結合を表し、
Xは、シクロアルカン環またはシクロアルケン環におけるゼロ、1または2の置換基であり、前記置換基は、H、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、シクロアルケン、OR、CF3、C(O)R、COCF3、SO2N(R)2、SO2NH2、NO2、及びCNから成る群から選択され;
Aは、CH=CH、CH2CH2、C(O)NH、C(O)NCH3、NHC(O)、CH2O、CH2N(H)、CH2S、OCH2、N(H)CH2及びSCH2から成る群から選択され;
Bは、アリーレン、ヘテロアリーレン、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、OCH2、OCH2CH2、及びCH2OCH2から成る群から選択され;
Eは、CO2R2、CH2OR2、CONR2R3またはテトラゾール−5−イルから成る群から選択され;
Arは、非置換のまたはモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されたアリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、前記置換基は低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、OR3、CF3、C(O)R、COCF3、SO2N(R)2、SO2NH2、NO2、及びCNから成る群から選択され;
Rは、C1−C6アルキルであり;
R2は、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルまたはビフェニルから成る群から選択され;
R3は、H、C(O)R5、SO2R5、C1−C6アルキルから成る群から選択され;
R5は、C1−C6アルキル、トリフルオロメチルを含むハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)。
実施形態2:AがC(O)NHであり、mが1であり、Bがアリーレンであり、EがCO2R2、CH2OR2、CONR2R3及びテトラゾール−5−イルから成る群から選択される実施形態1の化合物。
実施形態3:Bがアリーレンであり、EがCO2Hであり、nが0であり、Arがアリールである実施形態2の化合物。
実施形態4:アリールがフェニルであり、OCH3によって二置換され、nが0または1である実施形態3の化合物。
実施形態5:nが0または1であり、Arが
から成る群から選択される実施形態3の化合物。
実施形態6:Arが
である実施形態5の化合物。
実施形態7:nが1であり、破線が二重結合を表し、Arが
である実施形態1の化合物。
実施形態8:nが1であり、破線が単結合を表し、Arが
である実施形態1の化合物。
実施形態9:nが2であり、破線が二重結合を表し、Arが
である実施形態1の化合物。
実施形態10:nが2であり、破線が単結合を表し、Arが
である実施形態1の化合物。
実施形態11:以下の構造:
を含む実施形態1の化合物、または薬学上許容されるその塩またはジアステレオマーまたはエナンチオマー(式中、
破線は単結合または二重結合であり;
YはHまたはCH3であり;
Xは、シクロアルカン環またはシクロアルケン環におけるゼロ(完全に存在しないことを意味する)または1または2の置換基であり、前記置換基は、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、シクロアルケン、OR、CF3、C(O)R、COCF3、SO2N(R)2、SO2NH2、NO2、及びCNから成る群から選択され;
nは、0、1、2、3または4から成る群から選択され;
Rは、C1−C6アルキルであり;
R2は、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルまたはビフェニルから成る群から選択され;
R3は、H、C(O)R5、SO2R5、C1−C6アルキルから成る群から選択され
R5は、C1−C6アルキル、トリフルオロメチルを含むハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R6は、CO2H、CH3、CO2R2、CH2OR2、CONR2R3またはテトラゾール−5−イルであり;
R7は、H、CF3、OCH3から成る群から選択され;
R8は、H及びOCH3から成る群から選択される)。
実施形態12:R6がCO2Hであり、nが0、1及び2から成る群から選択される実施形態11の化合物。
実施形態13:nが0、1及び2から成る群から選択され、破線が二重結合を表す実施形態11の化合物。
実施形態14:R7及びR8がOCH3である実施形態13の化合物。
実施形態15:R7がCF3であり、R8がHである実施形態13の化合物。
実施形態16:nが1及び2から成る群から選択される実施形態11の化合物。
実施形態17:破線が単結晶を表す実施形態11の化合物。
実施形態18:nが3及び4から成る群から選択される実施形態11の化合物。
実施形態19:R7及びR8がOCH3である実施形態11の化合物。
実施形態20:
から成る群から選択される実施形態1の化合物、及び薬学上許容されるその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
実施形態21:以下の構造:
を含む実施形態1の化合物、または薬学上許容されるその塩またはジアステレオマーまたはエナンチオマー(式中、
破線は単結合または二重結合を表し;
YはHまたはCH3であり;
R6はCO2Hであり;
nは0、1、2、3または4であり;
R7はH、OCH3及びCF3から成る群から選択され;
R8はH及びOCH3から成る群から選択される)。
実施形態22:nが1、2または3であり、R6がCO2Hであり、YがHであり、破線が単結合を表す実施形態11及び21の化合物。
実施形態23:R7及びR8がOCH3である実施形態11及び22の化合物。
実施形態24:R7がCF3であり、R8がHである実施形態11及び22の化合物。
実施形態25:nが1であり、R6がCO2Hであり、YがHであり、破線が二重結合を表す実施形態11及び21の化合物。
実施形態26:R7及びR8がOCH3である実施形態11及び25の化合物。
実施形態27:YがHであり、R7がCF3であり、R8がHである実施形態11及び22の化合物。
実施形態28:YがCH3であり、R6がCO2Hであり、R7がCF3であり、R8がHである実施形態21の化合物。
実施形態29:nが4であり、YがHであり、破線が二重結合を表し、R7及びR8がOCH3である実施形態11及び21の化合物。
実施形態30:低い骨量、特に骨粗鬆症、フレイル、骨粗鬆症骨折、骨欠損、小児特発性骨量低下、歯槽骨の消失、下顎骨の消失、骨折、骨切り、歯周炎に関連する骨消失、または人工装具内成長の治療、骨形成を誘導すること、炎症性腸疾患の予防、ランゲルハンス細胞の移動と成熟の促進、及び関節の炎症への介在における実施形態1、11、20及び21の化合物の使用。
実施形態31:たとえば、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、移植後移植片拒絶、喘息、異常骨形成、神経細胞死、肺障害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血圧症、心筋虚血、全身性炎症症候群、火傷により誘導される疼痛、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル病、カワサキ病、火傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析の際の高サイトカイン血症及び多臓器不全及びショック、食道潰瘍、アルコール性胃障害、十二指腸潰瘍、非ステロイド性抗炎症剤が誘導する胃腸障害及び腸管虚血のような自己免疫疾患の予防及び/または治療における実施形態1、11、20及び21の化合物の使用。
実施形態32:先天性免疫の抑制における、及びCD4+T細胞の増殖と活性化を下方調節するための、及びT細胞またはB細胞の応答を下方調節するための実施形態1、11、20及び21の化合物の使用。
実施形態33:急性肝炎、喘息、気管支炎、火傷、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、消化器潰瘍、緑内障(及び眼圧の上昇に関連する他の疾患)、血球貪食症候群、肝障害、透析の際の高サイトカイン血症、高血圧症、免疫性疾患(自己免疫疾患、臓器移植等)、炎症(たとえば、関節リウマチ)、カワサキ病、肝臓の損傷、マクロファージ活性化症候群、心筋虚血、腎炎、神経細胞死、骨粗鬆症及び骨障害に関連する疾患、早産、肺気腫、肺線維症、肺損傷、腎不全、敗血症、性機能障害、ショック、睡眠障害、スチル病、口内炎、全身性肉芽腫、全身性炎症症候群、血栓症及び卒中、及び潰瘍性大腸炎の治療における実施形態1、11、20及び21の化合物の使用。
実施形態34:EP4のアゴニスト及び/またはアンタゴニストとして有用である実施形態1、11、20及び21の化合物。
実施形態35:EP4受容体の活性に関連する病的状態を治療するのに有用である実施形態1、11、20及び21の化合物。
実施形態36:それを必要とする対象に実施形態1、11、20及び21から選択される有効量の化合物を投与することを含む皮膚傷を治療する方法。
実施形態37:皮膚傷が浅い傷、瘢痕または皺である実施形態36の方法。
実施形態38:皮膚傷が瘢痕である実施形態37の方法。
実施形態39:投与が瘢痕形成を出来るだけ抑える実施形態36の方法。
実施形態40:投与が瘢痕形成を防ぐ実施形態36の方法。
実施形態41:投与が、肥厚型瘢痕、窪んだ瘢痕、皮膚線条、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される瘢痕型の形成を軽減する実施形態38の方法。
実施形態42:皮膚傷が浅い傷である実施形態37の方法。
実施形態43:浅い傷の原因が、切開、裂傷、熱傷、化学火傷、擦り傷、刺創及び/またはそれらの組み合わせから成る群から選択される実施形態42の方法。
実施形態44:たとえば、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、移植後移植片拒絶、喘息、異常骨形成、神経細胞死、肺障害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血圧症、心筋虚血、全身性炎症症候群、火傷により誘導される疼痛、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル病、カワサキ病、火傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析の際の高サイトカイン血症及び多臓器不全及びショック、食道潰瘍、アルコール性胃障害、十二指腸潰瘍、非ステロイド性抗炎症剤が誘導する胃腸障害及び腸管虚血のような自己免疫疾患の予防及び/または治療のための薬物の製造における実施形態1、11、20及び21の化合物の使用。
実施形態45:先天性免疫を抑制するための、及びCD4+T細胞の増殖と活性化を下方調節するための、及びT細胞またはB細胞の応答を下方調節するための薬物の製造における実施形態1、11、20及び21の化合物の使用。
実施形態46:急性肝炎、喘息、気管支炎、火傷、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、消化器潰瘍、緑内障(及び眼圧の上昇に関連する他の疾患)、血球貪食症候群、肝障害、透析の際の高サイトカイン血症、高血圧症、免疫性疾患(自己免疫疾患、臓器移植等)、炎症(たとえば、関節リウマチ)、カワサキ病、肝臓の損傷、マクロファージ活性化症候群、心筋虚血、腎炎、神経細胞死、骨粗鬆症及び骨障害に関連する疾患、早産、肺気腫、肺線維症、肺損傷、腎不全、敗血症、性機能障害、ショック、睡眠障害、スチル病、口内炎、全身性肉芽腫、全身性炎症症候群、血栓症及び卒中、及び潰瘍性大腸炎の治療のための薬物の製造における実施形態1、11、20及び21の化合物の使用。
実施形態47:実施形態1の化合物と薬学上許容される組成物とを含む医薬組成物。
実施形態48:緑内障を治療する方法であって、該方法がそれを必要とする個人に有効量の実施形態1の化合物を投与することを含む方法。
実施例1
4−((2−(3,5−ジメトキシベンジル)シクロペンタンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの高いエステルジアステレオマーから):
4−((2−(3,5−ジメトキシベンジル)シクロペンタンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの低いエステルジアステレオマーから,実施例1を参照):
実施例1、工程5の手順に従って、4−((2−(3,5−ジメトキシベンジル)シクロペンタンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル(Rfの低いジアステレオマー,3.6mg,0.009ミリモル)を3mg(86%)の表題の化合物に変換した。
4−((2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロペント−1−エンカルボキサミド)メチル)安息香酸:
工程1:2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロペント−1−エンカルボン酸エチル
4−((2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロペンタンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの高いエステルジアステレオマーから,実施例4を参照):
工程1:4−((2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロペンタンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル
4−((2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロペンタンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの低いエステルジアステレオマーから,実施例5を参照):
実施例3、工程3の手順に従って、4−((2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロペンタンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル(Rfの低いジアステレオマー,5.9mg,0.014ミリモル)を2.6mg(46%)の表題の化合物に変換した。
4−((N−メチル−2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロペント−1−エンカルボキサミド)メチル)安息香酸:
工程1:4−((N−メチル−2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロペント−1−エンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル
4−((2−(3,5−ジメトキシベンジル)シクロヘクス−1−エンカルボキサミド)メチル)安息香酸:
工程1:2−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘクス−1−エンカルボン酸エチル
4−((2−(3,5−ジメトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの高いエステルジアステレオマーから)
工程1:4−((2−(3,5−ジメトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル
その相対的な立体化学を決定するためにROESY NMR実験にて、実施例9、工程1で単離された2つのジアステレオマー[4−((2−(3,5−ジメトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル(Rfの高いジアステレオマー)及び4−((2−(3,5−ジメトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル(Rfの低いジアステレオマー)]を調べた。観察された増大に基づいて高いRfのジアステレオマーはシクロヘキサンのコアに付加された基のシス配置を有し、低いRfのジアステレオマーはシクロヘキサンのコアに付加された基のトランス配置を有することが決定された(以下の図1を参照のこと)。この配置は本明細書に記載されているジアステレオマーのセットすべてについて成り立つと予想されるが、当業者は当該技術で既知の日常の技法(たとえば、ROESY NMR)を用いることによって相対的な及び/または絶対的な立体化学を決定することができる。
4−((2−(3,5−ジメトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの低いエステルジアステレオマーから,実施例9を参照):
実施例3、工程3の手順に従って、4−((2−(3,5−ジメトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル(Rfの低いジアステレオマー,13.7mg,0.0322ミリモル)を5.8mg(44%)の表題の化合物に変換した。
4−((2−(3,5−ジメトキシベンジル)シクロヘプト−1−エンカルボキサミド)メチル)安息香酸:
工程1:2−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘプト−1−エンカルボン酸メチル
4−((2−(3,5−ジメトキシベンジル)シクロヘプタンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの高いエステルジアステレオマーから,実施例11を参照):
工程1:4−((2−(3,5−ジメトキシベンジル)シクロヘプタンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル
4−((2−(3,5−ジメトキシベンジル)シクロヘプタンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの低いエステルジアステレオマーから,実施例12を参照):
実施例3、工程3の手順に従って、4−((2−(3,5−ジメトキシベンジル)シクロヘプタンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル(Rfの低いジアステレオマー,9.5mg,0.022ミリモル)を3.3mg(36%)の表題の化合物に変換した。
4−((2−(2,3−ジメトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの高いエステルジアステレオマーから):
工程1:4−((2−(2,3−ジメトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル
4−((2−(2,3−ジメトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの低いエステルジアステレオマーから,実施例14を参照):
実施例3、工程3の手順に従って、4−((2−(2,3−ジメトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル(Rfの低いジアステレオマー,15.0mg,0.0353ミリモル)を6.4mg(44%)の表題の化合物に変換した。
4−((2−(2,5−ジメトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの高いエステルジアステレオマーから):
工程1:4−((2−(2,5−ジメトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル
4−((2−(2,5−ジメトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの低いエステルジアステレオマーから,実施例18を参照):
実施例3、工程3の手順に従って、4−((2−(2,5−ジメトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル(Rfの低いジアステレオマー,13.8mg,0.0324ミリモル)を5.4mg(41%)の表題の化合物に変換した。
4−((2−(3,5−ジメトキシベンジル)シクロオクト−1−エンカルボキサミド)メチル)安息香酸:
工程1:2−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロオクト−1−エンカルボン酸エチル
4−((2−(3,4−ジメトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの高いエステルジアステレオマーから)
工程1:4−((2−(3,4−ジメトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル
4−((2−(3,4−ジメトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの低いエステルジアステレオマーから,実施例22を参照)
実施例3、工程3の手順に従って、4−((2−(3,4−ジメトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル(Rfの低いジアステレオマー,10.4mg,0.0244ミリモル)を4.1mg(41%)の表題の化合物に変換した。
4−((2−ベンジルシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの高いエステルジアステレオマーから)
工程1:4−((2−ベンジルシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル
4−((2−ベンジルシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの低いエステルジアステレオマーから)
実施例3、工程3の手順に従って、4−((2−ベンジルシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル(Rfの低いジアステレオマー,9.3mg,0.0254ミリモル)を4.5mg(50%)の表題の化合物に変換した。
4−((2−(3−メトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの高いエステルジアステレオマーから)
工程1:4−((2−(3−メトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル
4−((2−(3−メトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの低いエステルジアステレオマーから)
実施例3、工程3の手順に従って、4−((2−(3−メトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル(Rfの低いジアステレオマー,7.2mg,0.018ミリモル)を2.9mg(42%)の表題の化合物に変換した。
4−((2−(2−メトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの高いエステルジアステレオマーから)
工程1: 4−((2−(2−メトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル
4−((2−(2−メトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの低いエステルジアステレオマーから)
実施例3、工程3の手順に従って、4−((2−(2−メトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル(Rfの低いジアステレオマー,13.5mg,0.0341ミリモル)を7.2mg(55%)の表題の化合物に変換した。
4−((2−(4−メトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの高いエステルジアステレオマーから)
工程1:4−((2−(4−メトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル
4−((2−(4−メトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの低いエステルジアステレオマーから)
実施例3、工程3の手順に従って、4−((2−(4−メトキシベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)安息香酸メチル(Rfの低いジアステレオマー,9.8mg,0.0248ミリモル)を3.2mg(34%)の表題の化合物に変換した。
4−((3−(3,5−ジメトキシベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−2−カルボキサミド)メチル)安息香酸
工程1:3−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸メチル
4−(((1S,2R,4R,E)−3−(3,5−ジメトキシベンジリデン)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)メチル)安息香酸(ラセミ体)
工程1:(E)−4−((3−(3,5−ジメトキシベンジリデン)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)メチル)安息香酸メチル
4−((3−(3,5−ジメトキシベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの高いエステルジアステレオマーから)
工程1:4−((3−(3,5−ジメトキシベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)メチル)安息香酸メチル
4−((3−(3,5−ジメトキシベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)メチル)安息香酸(Rfの低いエステルジアステレオマーから)
実施例3、工程3の手順に従って、4−((3−(3,5−ジメトキシベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)メチル)安息香酸メチル(Rfの低いジアステレオマー,3つの異性体の混合物,3.8mg,0.0087ミリモル)を1.4mg(38%)の表題の化合物に今なお3つの異性体の混合物として変換した。
結合データ
本発明の化合物に関する稼働する結合及び活性の研究に由来するデータは、その内容が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第7,427,685号に記載されているように実行された。
競合結合実験は、総容量300μLにてハンクスの平衡塩類溶液、20mMのHepes、pH7.3、ヒトEP2受容体を安定して発現しているHEK293細胞に由来する膜(約60μgのタンパク質)または2×105個の細胞、[3H]PGE2(10nM)及び種々の濃度の試験化合物を含有する培地にて実施した。反応混合物を23℃で60分間インキュベートし、真空下でWatmanGFIBフィルター上にて濾過した。50mMのTris/HCl(pH7.3)を含有する氷冷緩衝液5mLで3回フィルターを洗浄した。過剰な非標識のPGE2(10μM)の存在下で非特異的な結合を推定した。非線形回帰解析を用いて単一クラスの結合部位についての結合モデルに結合データを当て嵌めた。こうして得られたIC50値を、Ki=(IC50/(1+[L]/KD)の方程式を用いてKiに変換した。式中、[L]はPGE2の濃度(10nM)を表し、KDはヒトEP2受容体での[3H]PGE2についての解離定数(40nM)を表す。
EP1、EP2、EP4及びFPの受容体を安定して発現している細胞
ヒト及びネコのFP受容体またはEP1、EP2、またはEP4の受容体を安定して発現しているHEK−293細胞をTME緩衝液で洗浄し、フラスコの底から掻き取り、Brinkman PT10/35ポリトロンを用いて30秒間均質化した。TME緩衝液を加えて遠心分離管における40mLの最終容量を達成した(TMEの組成は100mMのTRIS塩基、20mMのMgCl2、2MのEDTAである;ION HClを加えて7.4のpHを達成する)。
(a)細胞培養
100mmの培養皿にて10%ウシ胎児血清、2mMのI−グルタミン、選択マーカーとしての250μg/mlのゲネチシン(G418)及び200μg/mlハイグロマイシンB、及び100単位/mlのペニシリンG、100μg/mlのストレプトマイシン及び0.25μg/mlのアムホテリシンBを含有する高グルコースDMEM培地中で、組換えヒトプロスタグランジン受容体の型または亜型(発現されるプロスタグランジン受容体:hDP/Gqs5;hEP1;hEP2/Gqs5;hEP3A/Gqi5;hEP4/Gqs5;hFP;hIP;hTP)を安定して発現しているHEK−293(EBNA)細胞を培養した。
Biocoat(登録商標)ポリ−D−リジンを被覆した黒色壁で透明底の96穴プレート(Becton−Dickinson)にてウェル当たり5×104個の密度で細胞を播き、37℃のインキュベータで一晩付着させた。次いでDenley Cellwashプレート洗浄器(Labsystems)を用いてHBSS−HEPES緩衝液(重炭酸塩及びフェノールレッドを含まないハンクスの平衡塩類溶液,20mMのHEPES,pH7.4)で細胞を2回洗浄した。2μMの最終濃度でカルシウム感受性色素Fluo−4AMを用いた暗所での45分間の色素負荷の後、HBSS−HEPES緩衝液でプレートを4回洗浄して過剰な色素を除き、各ウェルにて100μLを残した。プレートを37℃で数分間再平衡化した。
Biomekステーションを用い、3つ組で16の連続希釈にて6つの試験化合物、PGE2及びcAMPを含有するように384穴薬剤プレートを準備した。刺激緩衝液(HBSS、0.1%BSA,0.5mMのIBMX及び5mMのHEPES,pH7.4)にて104個/5μLの密度で、標的PG受容体亜型(EP2またはEP4)を発現しているHEK−EBNA細胞を浮遊させた。ウェルにて5μLの薬剤希釈液を5μLのHEK−EBNA細胞と混合することによって反応を開始し、室温でそれを30分間実行し、その後、Tween20を伴った対照緩衝液(25mMのNaCl,0.03%のTween−20,5mMのHEPES,pH7.4)における5μLの抗cAMPアクセプタービーズを加えた。室温にて暗所での30分後、溶解/検出緩衝液(0.1%BSA,0.3%Tween−20及び5mMのHEPES,pH7.4)における15μLのビオチン化cAMP/ストレプトアビジンドナービーズとともに室温にて45分間、混合物をインキュベートした。Fusion−アルファHTマイクロプレートリーダーを用いて蛍光の変化を読み取った。
当業者は、薬物の投与または製造のために、本明細書にて開示されている化合物はそれ自体当該技術で既知である薬学上許容される賦形剤と混ぜることができることを容易に理解するであろう。具体的には、全身的に投与される薬剤、それは、経口または非経口の投与または吸入に好適な粉剤、丸薬、錠剤等として、または溶液、エマルション、懸濁液、エアロゾル、シロップまたはエリキシルとして調製されてもよい。
カルテオロール、レボブノロール、メチパラノロール、チモロール半水和物、マレイン酸チモロール、β1−選択性アンタゴニスト、たとえば、ベタキソロール等、または薬学上許容されるそれらの塩またはプロドラッグを含むβブロッカー(またはβ−アドレナリンアンタゴニスト);
非選択性アドレナリンアゴニスト、たとえば、ホウ酸エピネフリン、エピネフリン塩酸塩、及びジピベフリン等、または薬学上許容されるそれらの塩またはプロドラッグを含むアドレナリンアゴニスト;
α2選択性アドレナリンアゴニスト、たとえば、アプラクロニジン、ブリモニジン等または薬学上許容されるそれらの塩またはプロドラッグ;
アセタゾラミド、ジクロロフェナミド、メタゾラミド、ブリノゾラミド、ドルゾラミド等または薬学上許容されるそれらの塩またはプロドラッグを含む炭酸脱水酵素阻害薬;
直接作用するコリン作用性アゴニスト、たとえば、カルバコール、ピロカルピン塩酸塩、ピロカルピン硝酸塩、ピロカルピン等、または薬学上許容されるそれらの塩またはプロドラッグを含むコリン作用性アゴニスト;
コリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、デメカリウム、エコチオフェート、フィソスチグミン等、または薬学上許容されるそれらの塩またはプロドラッグ;
グルタミン酸アンタゴニスト及び他の神経保護剤、たとえば、Ca2+チャンネルブロッカー、たとえば、メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロファン、デキストロメトルファン、CGS−19755、ジヒドロピリジン、ベラパミル、エモパミル、ベンゾチアゼピン、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン、ジフェニルピペラジン、HOE166及び関連する薬剤、フルスピリレン、エリプロジル、イフェンプロジル、CP−101、606、チバロシン、2309BT及び840S、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジムピン、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、プレニラミン乳酸塩、アミロリド等、または薬学上許容されるそれらの塩またはプロドラッグ;
プロスタミド、たとえば、ビマトプロストまたは薬学上許容されるそれらの塩またはプロドラッグ;
トラボプロスト、UFO−21、クロプロステノール、フルプロステノール、13,14−ジヒドロ−クロプロステノール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト等を含むプロスタグランジン;
CB1アゴニスト、たとえば、WIN−55212−2及びCP−55940等、または薬学上許容されるそれらの塩またはプロドラッグを含むカンナビノイド。
Claims (22)
- 以下の構造:
を有する化合物、または薬学上許容されるその塩またはジアステレオマーまたはエナンチオマー(式中、
n=0、1、2、3または4;
m=0または1;
破線は単結合または二重結合を表し;
Xは、シクロアルカン環またはシクロアルケン環におけるゼロ、1または2の置換基であり、前記置換基はH、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、OR、CF3、C(O)R、COCF3、SO2N(R)2、SO2NH2、NO2、及びCNから成る群から選択され;
Aは、CH=CH、CH2CH2、C(O)NH、C(O)NCH3、NHC(O)、CH2O、CH2N(H)、CH2S、OCH2、N(H)CH2及びSCH2から成る群から選択され;
Bは、アリーレン、ヘテロアリーレン、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、OCH2、OCH2CH2、及びCH2OCH2から成る群から選択され;
Eは、CO2R2、CH2OR2、CONR2R3またはテトラゾール−5−イルから成る群から選択され;
Arは、非置換のまたはモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されたアリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、前記置換基は低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、OR3、CF3、C(O)R、COCF3、SO2N(R)2、SO2NH2、NO2、及びCNから成る群から選択され;
Rは、C1−C6アルキルであり;
R2は、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルまたはビフェニルから成る群から選択され;
R3は、H、C(O)R5、SO2R5、C1−C6アルキルから成る群から選択され;
R5は、C1−C6アルキル、トリフルオロメチルを含むハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)。 - AがC(O)NHであり、mが1であり、Bがアリーレンであり、EがCO2R2、CH2OR2、CONR2R3及びテトラゾール−5−イルから成る群から選択される請求項1に記載の化合物。
- Bがアリーレンであり、EがCO2Hであり、nが0であり、Arがアリールである請求項2に記載の化合物。
- アリールがフェニルであり、OCH3によって二置換され、nが0または1である請求項3に記載の化合物。
- 以下の構造:
を有する請求項1に記載の化合物、または薬学上許容されるその塩またはジアステレオマーまたはエナンチオマー(式中、
前記破線は単結合または二重結合であり;
YはHまたはCH3であり;
Xは、シクロアルカン環またはシクロアルケン環におけるゼロ、1または2の置換基であり、前記置換基は、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、シクロアルケン、CF3、C(O)R、COCF3、SO2N(R)2、SO2NH2、NO2、及びCNから成る群から選択され;
nは、0、1、2、3または4から成る群から選択され;
Rは、C1−C6アルキルであり;
R2は、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルまたはビフェニルから成る群から選択され;
R3は、H、C(O)R5、SO2R5、C1−C6アルキルから成る群から選択され
R5は、C1−C6アルキル、トリフルオロメチルを含むハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R6は、CO2H、CH3、CO2R2、CH2OR2、CONR2R3またはテトラゾール−5−イルであり;
R7は、H、CF3、OCH3から成る群から選択され;
R8は、H及びOCH3から成る群から選択される)。 - R6がCO2Hであり、nが0、1及び2から成る群から選択される請求項11に記載の化合物。
- nが0、1及び2から成る群から選択され、前記破線が二重結合を表す請求項11に記載の化合物。
- R7及びR8がOCH3である請求項13に記載の化合物。
- R7がCF3であり、R8がHである請求項13に記載の化合物。
- nが1及び2から成る群から選択される請求項11に記載の化合物。
- 前記破線が単結合を表す請求項11に記載の化合物。
- nが3及び4から成る群から選択される請求項11に記載の化合物。
- R7及びR8がOCH3である請求項11に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と薬学上許容される組成物とを含む医薬組成物。
- 緑内障の治療方法であって、前記方法がそれを必要とする個人に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、前記治療方法。
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