ES2204888T3 - Isociclos y heterociclos imidazo-condensados como antagonistas de angiotensina ii. - Google Patents
Isociclos y heterociclos imidazo-condensados como antagonistas de angiotensina ii.Info
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Abstract
LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA (I) EN LA QUE LOS SIMBOLOS TIENEN EL SIGUIENTE SIGNIFICADO: X EQUIVALE A UN RESTO MONOCICLICO CON 3, 4 O 5 ATOMOS EN ANILLO, R1,R2,R3,R4,R5,R12 Y R13 P.EJ. UN RESTO ALQUILO Q CERO O 1 L P.EJ. UN GRUPO METILENO A EL RESTO P.EJ. DE UN HETEROCICLO SON ALTAMENTE EFECTIVOS COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ANGIOTENSINA II. SE PUEDEN APLICAR COMO FARMACOS O AGENTES DE DIAGNOSTICO.
Description
Isociclos y hetericiclos
imidazo-condensados como antagonistas de
angiotensina II.
De los documentos EP-A 399 731,
EP-A 399 732, EP-A 400 835 y
EP-A 434 038 se conocen compuestos aromáticos
imidazo-condensados como antagonistas de los
receptores de angiotensina II.
En el documento EP-A 461 039 se
describen bencimidazoles, en el documento EP-A 470
543 se describen imidazoles heterocíclicos que portan un grupo
bifenilo en el nitrógeno del imidazol. Sin embargo, ninguna de las
citas bibliográficas mencionadas con anterioridad describen
derivados de imidazopiridina que portan un grupo bifenilo en el
nitrógeno del imidazol y, al mismo tiempo, portan en el grupo
bifenilo un radical sulfonilurea o sulfoniluretano.
Se han encontrado ahora derivados de
imidazopiridina que, sorprendentemente, son antagonistas altamente
eficaces de receptores de angiotensina II tanto in vitro
como in vivo.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula (I)
en la cual
significan:
a)
R(1) etilo;
R(2) metilo;
R(3) hidrógeno;
R(15)
- 1.
- -SO_{2}-NH-CO-O-R(17), con R(17) igual a metilo, etilo, propilo, vinilo o bencilo;
- 2.
- -SO_{2}-NH-CO-NH-R(17), con R(17) igual a metilo, etilo, propilo, bencilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o alilo;
- 3.
- -SO_{2}-NH-CO-N(CH_{3})-R(17), con R(17) igual a metilo o propilo; o
- 4.
- -SO_{2}-NH-CO-N;
b)
R(1) etilo;
R(2) metilo;
R(3) metilo;
R(15)
- 1.
- -SO_{2}-NH-CO-O-R(17), con R(17) igual a metilo, etilo, propilo, ciclopropilmetilo, bencilo o ciclohexilmetilo;
- 2.
- -SO_{2}-NH-CO-NH-R(17), con R(17) igual a metilo, etilo, propilo, alilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo o fenil-etilo;
- 3.
- SO_{2}NH-CO-N(alilo)_{2};
- 4.
- SO_{2}N-(CO-O-alilo)_{2}; o
- 5.
- SO_{2}N-(CO-O-bencilo)_{2};
c)
R(1) n-butilo;
R(2) hidrógeno;
R(3) hidrógeno;
R(15)
- 1.
- -SO_{2}-NH-CO-O-R(17), con R(17) igual a etilo o bencilo; o
- 2.
- -SO_{2}-NH-CO-NH-R(17), con R(17) igual a n-propilo; iso-propilo o alilo;
así como sus sales fisiológicamente
tolerables.
Por sales fisiológicamente tolerables de
compuestos de la fórmula I se entiende tanto sus sales orgánicas
como inorgánicas, tal como se describen en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, página 1418 (1985). Debido a
la estabilidad física y química y la solubilidad se prefieren para
grupos de carácter ácido, entre otras, sales de sodio, potasio,
calcio y amonio, para grupos de carácter básico, entre otras, sales
con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácidos
carboxílicos o ácidos sulfónicos tales como ácido acético, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido p-toluensulfónico.
La invención también se refiere a un
procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I, que se
caracteriza porque se alquilan compuestos de la fórmula II
en la cual R(1), R(2) y R(3)
son como se definieron con anterioridad, con compuestos de la
fórmula
III
en la cual R(15) es como se definió con
anterioridad y U es un grupo lábil, eventualmente se vuelven a
separar los grupos de protección introducidos y se convierten los
compuestos de la fórmula I obtenidos eventualmente en sus sales
fisiológicamente
tolerables.
Grupos lábiles U apropiados son, con preferencia,
grupos nucleófugos (véase Angew. Chem. 72 (1960)) tales como
halógeno, o-toluensulfonato, mesilato o
triflato.
Procedimientos para preparar los precursores de
la fórmula II se conocen, entre otros, de los documentos US 4 880
804, DE 3 911 603, EP-A-399 731,
EP-A-399 732,
EP-A-400 835,
EP-A-400 974,
EP-A-415 886,
EP-A-420 237,
EP-A-425 921 y
EP-A-434 038.
Para alquilar los compuestos de la fórmula II son
apropiados, por ejemplo, los correspondientes halogenuros,
tosilatos, mesilatos o triflatos de bencilo o los correspondientes
halogenuros, tosilatos, mesilatos o triflatos de alquilo.
\newpage
La preparación de estos compuestos se lleva a
cabo de una manera conocida en sí, por ejemplo por halogenación de
los correspondientes precursores de metilo. Para ello se emplea con
preferencia N-bromosuccinimida, véase por ejemplo J.
Org. Chem. 44, 4733 (1979) y Helv. Chim. Acta 62, 2661 (1979).
La síntesis de los derivados de bencimidazol,
benzotiofeno, imidazo- piridina e imidazo-pirimidina
con un grupo CH3 en el núcleo se llevó a cabo, entre otros, según
R. P. Dickson et al. en J. Med. Chem. 29, 1637 (1986), E.
Abignente et al. en J. Heterocyclic Chem. 26, 1875 (1989), A.
Koubsack et al. en J. Org. Chem. 41, 3399 (1976) y según F. Santer
et al. en Mh. Chem. 99, 715 (1968).
Los derivados de bifenilo pueden sintetizarse,
por ejemplo, a partir de derivados de ácido arilborónico por
acoplamiento con halogenuros de arilo sustituidos con catalizadores
de metales de transición, en especial paladio. Se describen
reacciones correspondientes por R. B. Miller et al.
(Organometallics 1984, 3, 1261) o por A. Zuzuki et al. (Synthetic
Commun. 11 (7), 513 (1981)).
Los derivados de sulfoniluretano de la fórmula
(I) pueden obtenerse a partir de las correspondientes sulfonamidas
de la fórmula (I) por reacción con ésteres de ácido clorocarbónico
o por conversión con dimetildicarbonato y bases como, por ejemplo,
carbonato de potasio en disolventes inertes a temperaturas de hasta
el punto de ebullición del correspondiente disolvente.
Los derivados de sulfonilurea de la fórmula (I)
pueden prepararse a elección, ya sea a partir de las
correspondientes sulfonamidas de la fórmula (I) por reacción con
isocianatos o con derivados de
2,2,2-tricloroacetamida de una amina adecuada en
disolventes inertes de alto punto de ebullición como, por ejemplo,
DMSO, o a partir de sulfonil-uretanos de la fórmula
(I) por acción de la correspondiente amina en un disolvente inerte
de alto punto de ebullición como, por ejemplo, tolueno, a
temperaturas de hasta el punto de ebullición del respectivo
disolvente.
El radical sulfonamida puede prepararse, en caso
requerido, a partir de un grupo amino mediante la transposición de
Meerwein. Para ello, en primer lugar se somete al hidrocloruro de
la amina a diazotación y luego se hace reaccionar en presencia de
un catalizador de cobre con dióxido de azufre en ácido acético
glacial. La siguiente acción de amoníaco conduce al grupo
sulfonamido.
La alquilación se realiza de modo análogo según
procedimientos en principio conocidos.
Los derivados imidazo-condensados
de la fórmula II se metalizan, por ejemplo, en presencia de una
base. Son bases de preferencia los hidruros metálicos de la fórmula
MH tales como hidruro de litio, de sodio o de potasio en, por
ejemplo, DMF o DMSO como disolventes o alcóxidos de metales de la
fórmula MOR, representando R metilo, etilo,
t-butilo, y la reacción se realiza en el
correspondiente alcohol, DMF o DMSO. Las sales de los derivados de
imidazo, así formadas, se disuelven en un disolvente aprótico como
DMF o DMSO y se mezclan con una cantidad apropiada de reactivo de
alquilación.
Una posibilidad alternativa para la
desprotonación de los derivados de imidazol lo representa, por
ejemplo, la reacción con carbonato de potasio en DMF o DMSO.
Las reacciones se efectúan a temperaturas por
debajo de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición de
la mezcla de la reacción, con preferencia, entre +20ºC y el punto
de ebullición de la mezcla de reacción durante aproximadamente 1 a
10 h.
Los compuestos de la fórmula I según la invención
presentan un efecto antagonista sobre receptores de la angiotensina
II y, por esa razón, pueden emplearse para el tratamiento de la
hipertensión dependiente de la angiotensina II.
Existen otras posibilidades de aplicación en caso
de insuficiencia cardíaca, cardioprotección, infarto de miocardio,
hipertrofia del corazón, arterioesclerosis, nefropatía,
insuficiencia renal, así como enfermedades cardiovasculares del
cerebro, tales como ataques isquémicos transitorios y derrame
cerebral.
La renina es una enzima proteolítica de la clase
de las aspartil-proteasas que es segregada al
sistema circulatorio sanguíneo como consecuencia de diferentes
estímulos (depleción de volumen, carencia de sodio, estimulación de
los receptores \beta) delante de las células yuxtaglomerulares
del riñón. Allí se separa del dexapéptido angiotensina I a partir
del angiotensinógeno segregado del hígado. Aquélla se convierte en
angiotensina II a través de la enzima convertidora de angiotensina
("angiotensin converting enzyme" - ACE). La angiotensina II
desempeña un papel esencial en la regulación de la presión
arterial, dado que aumenta directamente la presión arterial a través
de la contracción de los vasos. Adicionalmente, estimula la
secreción de aldosterona de las cápsulas suprarrenales, aumentando
de ese modo el volumen de líquido extracelular a través de la
inhibición de la secreción de sodio, lo que, a su vez, coopera en el
aumento de la presión arterial.
Los efectos de los postreceptores son, entre
otros, la estimulación de la conversión de fosfoinositol
(liberación de Ca^{2+}), la activación de la proteinquinasa C y
la facilitación de receptores de hormonas dependientes del AMP.
\newpage
La afinidad de los compuestos de la fórmula I
respecto del receptor de angiotensina II puede determinarse por
medición del desplazamiento por la ^{125}I- angiotensina II o la
^{3}H-angiotensina II de receptores a membranas de
la zona glomerulosa de cápsulas suprarrenales bovinas. Para ello se
suspenden las membranas preparadas en tampón a un pH de 7,4. A fin
de evitar la degradación del radioligando durante la incubación, se
agrega aprotinina, un inhibidor de la peptidasa. Adicionalmente se
emplean aproximadamente 14.000 cpm de un trazador con actividad
específica de 74 TBg/mmol (que puede adquirirse de Amersham
Buchler) y una cantidad de proteína receptora que une el 50% del
trazador. La reacción se inicia mediante la adición de 50 \mul de
suspensión de membrana a una mezcla de 100 \mul de tampón +
aprotinina; 50 \mul de tampón con o sin angiotensina II o
antagonista del receptor y 50 \mul del trazador. Después de un
tiempo de incubación de 60 min a 25ºC, se separan el radioligando
unido y el libre mediante un ensayo de filtración con filtros
Whatmann® GFIC sobre un recolector de células Skatron®.
Las uniones no específicas se evitan con el
tratamiento de los filtros con polietilenimina al 0,3% y un pH = 10
(Sigma, nº 3143). Midiendo la radiactividad en un contador de
centelleo gamma se determina hasta qué grado el receptor desplazó
el radioligando. Los valores IC_{50}, que significan la
concentración del inhibidor para desplazar el 50% del ligando, se
determinan según Chem. et al. J. Theor. Biol. 59, 253 (1970). Para
los compuestos de la fórmula (I) se encuentran en el intervalo de
1x10^{-4} - 1x10^{-9} M.
De modo alternativo puede determinarse la
afinidad de los compuestos de la fórmula I respecto del receptor de
angiotensina II, mediante la medición del desplazamiento de la
^{125}I-angiotensina II o la
^{3}H-angiotensina II por medio de la preparación
de receptores de distintos órganos (hígado, pulmón, cápsula
suprarrenal, cerebro, etc.).
Para ello, las membranas preparadas se suspenden
en un tampón de incubación (Tris 20 mM, pH 7,4, que contiene NaCl
135 mM, KCl 10 mM, MgCl_{2} 10 mM, glucosa 5 mM, albúmina sérica
bovina al 0,2%, así como los inhibidores de proteasa PMSF 0,3 mM y
bacitracina 0,1 mM) y se incuban durante 90 min a 25ºC junto con la
angiotensina II radiomarcada y diferentes concentraciones de los
compuestos a ensayar. A continuación se separan el radioligando
unido y el radioligando libre por filtración a través de filtros de
microfibra de vidrio (GF51, Schleicher & Schüll) sobre un
recolector de células (SKATRON).
Con la medición de la radiactividad unida a los
receptores en los filtros mediante un espectrómetro beta o gamma se
determina hasta qué grado el receptor mediante los compuestos de
ensayo desplazó al radioligando. El grado de desplazamiento del
radioligando a través del receptor con los compuestos de ensayo se
indica en IC_{50}, es decir la concentración del inhibidor que
desplaza 50% del radioligando unido del receptor. El cálculo de los
valores IC_{50} se efectúa mediante un software para PC (LIGAND,
G. A. McPherson 1985, Elsevier-BIOSOFT, 68 Hills
Road, Cambridge CB 21LA, Reino Unido). Los valores IC_{50} medidos
para los compuestos de la fórmula (I) están en el intervalo de 1 x
10^{-5} a 1 x 10^{-11} M.
A fin de determinar el efecto antagonista de los
compuestos de la fórmula (I) in vivo, puede medirse su
efecto inhibidor sobre el aumento de la presión arterial inducido
por la angiotensina II en ratas Sprague-Dawley sin
médula ósea (Möllegard, Dinamarca). La presión arterial se mide en
la carótida. La aplicación i.v. se efectúa en la vena del pene.
Después de preparar al animal y de un tiempo de espera de 20 min
para estabilizar los parámetros hemodinámicos, se administran 3
inyecciones consecutivas de 10, 30 y 100 ng de angiotensina II en
0,1 ml de solución acuosa a intervalos de 5 min. Los compuestos de
la fórmula (I) se aplican disueltos en agua destilada, eventualmente
con la adición de etanol al 10% y/o bases (pH < 10) o ácidos (pH
> 3) y en dosis de 1-300 \mug/kg por vía
intravenosa, o bien 5-1000 \mug/kg por vía
intraduodenal.
En caso de una administración intraduodenal, la
inyección de angiotensina II se efectúa a los 20, 40 y 60 min,
mientras que en la administración intravenosa la secuencia de
respuesta presora se realiza a intervalos de 10 min.
Los compuestos de la fórmula (I) actúan
especialmente en el intervalo de 1-300 \mug/kg
intravenoso, o bien, 5-300 \mug/kg
intraduodenal.
La invención se refiere asimismo a composiciones
farmacéuticas formadas por un compuesto de la fórmula I y otras
sustancias activas como, por ejemplo, diuréticos o sustancias
activas antiinflamatorias no esteroides. Los compuestos de la
fórmula I también pueden usarse como agentes de diagnóstico para el
sistema de renina- angiotensina.
Los preparados farmacéuticos contienen una
cantidad efectiva de la sustancia activa de la fórmula I y
eventualmente otras sustancias activas junto con un vehículo
inorgánico u orgánico de uso farmacéutico. La administración puede
efectuarse por vía intranasal, intravenosa, subcutánea o peroral.
La dosis de la sustancia activa depende de la especie de animal
homeotermo, el peso corporal, la edad y de la forma de
aplicación.
Los preparados farmacéuticos de la presente
invención se obtienen mediante procedimientos de disolución, mezcla,
granulación o formación de grageas en sí conocidos.
Para una forma de administración oral se mezclan
los compuestos activos con los aditivos usuales para ese fin, tales
como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes, y se preparan
mediante métodos usuales en formas de administración adecuadas tales
como comprimidos, grageas, cápsulas enchufables, suspensiones
acuosas, alcohólicas u oleosas o soluciones acuosas, alcohólicas u
oleosas. Como vehículos inertes pueden usarse, por ejemplo, goma
arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio,
lactosa, glucosa, estearilfumarato de magnesio o almidón,
especialmente almidón de maíz. La preparación puede realizarse como
granulado seco y también como granulado húmedo. Como vehículos o
disolventes oleosos pueden usarse, por ejemplo, aceites vegetales o
animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de
bacalao.
Para la aplicación subcutánea o intravenosa, los
compuestos activos o sus sales fisiológicamente tolerables se
convierten en soluciones, suspensiones o emulsiones, empleando en
caso deseado las sustancias usuales para ello tales como
solubilizantes, emulsionantes u otros excipientes. Como disolventes
se usan, por ejemplo agua, solución salina fisiológica o alcoholes,
por ejemplo, etanol, propanodiol o glicerina, adicionalmente
también soluciones de azúcar, como glucosa o soluciones de manitol o
también una mezcla de los distintos disolventes mencionados.
Según el procedimiento indicado precedentemente
se determinaron a modo de ejemplo los siguientes valores IC_{50}
para los compuestos de los Ejemplos 4, 10, 14 y 34:
| Ejemplo | IC_{50} [nM] | |
| 4 | 0,8 | |
| 10 | 1,1 | |
| 14 | 0,48 | |
| 34 | 1,8 |
| DCI | ionización química por desorción |
| DMF | N,N-dimetilformamida |
| AE | acetato de etilo |
| FAB | bombardeo con átomos rápidos |
| h | hora(s) |
| Hep | n-heptano |
| min | minuto(s) |
| NBS | N-bromosuccinimida |
| TA | temperatura ambiente |
Ejemplo de referencia
1
Se vierten en porciones 30 g (0,155 mol) de
anhídrido de ácido 3- nitroftálico en 180 ml de solución concentrada
de amoníaco y la solución resultante se calienta bajo agitación
durante 45 min a 100ºC. Se concentra por evaporación en el
evaporador rotativo, se codestila 2 veces con tolueno y el residuo
se seca a alto vacío. Se agita mezclando con AE, se filtra con
succión el precipitado de color beige y se seca a alto vacío sobre
P_{2}O_{5}. Se obtienen 31,8 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 188ºC
R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 1:1) =
0,3
MS (DCI): 211 (M+H)
Se disuelven 31 g (0,147 mol) del compuesto del
Ejemplo de referencia 1a) en 50 ml de lejía de sosa 4 N y 100 ml de
agua, se agregan 150 ml de solución de hipoclorito de sodio (exceso
respecto de papel de almidón Kl) y la solución obtenida se calienta
durante 60 min a 100ºC. Una vez terminada la reacción, se enfría, se
mezcla con 250 ml de solución saturada de Na_{2}CO_{3} y 400 ml
de solución saturada de KH_{2}PO_{4}, se ajusta a 3 el pH de la
solución con HCl 4 N/HCl concentrado y se extrae el producto 3 veces
con 500 ml de AE cada vez. Después de secar sobre MgSO_{4},
concentrar y agitar mezclando con éter diisopropílico, se obtienen
18 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 188-194ºC
R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 1:1) =
0,7
MS (DCI) 183 (M+H)
Se agitan a reflujo 18 g (99 mmol) del compuesto
del Ejemplo de referencia 1b) en 200 ml de metanol con 20 ml de
cloruro de tionilo durante 48 h. La solución de reacción se
concentra por evaporación en el evaporador rotativo, el residuo se
recoge en 400 ml de solución saturada de Na_{2}CO_{3}, se
extrae 3 veces con AE, las fases orgánicas reunidas se lavan con
solución diluida de Na_{2}CO_{3} y solución saturada de NaCl, se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. La cromatografía en
SiO_{2} con AE/hep 9:1 y 7:3 proporciona 11,5 g del compuesto del
título.
Punto de fusión: 86-88ºC
R_{f} (SiO_{2}, AE/hep 1:1) = 0,5
MS (DCI) 197 (M+H)
Se agitan 7 g (35,5 mmol) del compuesto del
Ejemplo de referencia 1c) en 50 ml de cloruro de ácido valeriánico
durante 1 h a 110ºC. Se concentra por evaporación hasta sequedad,
el residuo se trata con carbón activo en éter durante 30 min, se
filtra, se concentra y se purifica por cromatografía en SiO_{2}
con AE/hep 2:8. Resultan 5,8 del compuesto del título.
Punto de fusión: 66-69ºC
R_{f} (SiO_{2}, AE/hep 1:1) = 0,4
MS (DCI): 281 (M+H)
Se hierven a reflujo 2,5 g (10,4 mmol) de
3-cloro-2-metoxicarbonil-6-metilbenzo[b]tiofeno
(preparado de acuerdo con J. Org. Chem. 41, 3399 (1976)) en 150 ml
de clorobenceno con 1,87 g de NBS y 420 mg de
di-benzoilperóxido durante 5 h. Después de separar
por destilación, el clorobenceno en el evaporador rotativo, se
recoge el residuo obtenido en AE, se lava la solución de AE con
solución saturada de NaHCO_{3}, solución de Na_{2}SO_{3} al
10% y solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentra. La cromatografía en SiO_{2} con AE/hep 1:20
proporciona 2,28 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 143-145ºC
R_{f} (SiO_{2}, AE/hep 1:20) = 0,3
MS (DCI): 319, 321 (M+H)
Se disuelven 800 mg (2,86 mmol) del compuesto del
Ejemplo de referencia 1d) en 5 ml de DMF absoluta, se mezclan con
395 mg de K_{2}CO_{3} y la mezcla se agita durante 10 min a
temperatura ambiente. Se añade gota a gota una solución de 913 mg
del compuesto del Ejemplo 1e) en 20 ml de DMF absoluta, y la
solución de reacción se agita durante la noche a temperatura
ambiente. La DMF se extrae luego al vacío, el residuo se recoge en
AE, la fase en AE se lava con agua, solución saturada diluida de
NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra. La cromatografía en SiO_{2} con
AE/hep 1:2 proporciona 860 mg del compuesto del título.
R_{f} (SiO_{2}, AE/hep 1:2) = 0,3
MS(FAB): 519 (M+H)
Se hidrogenan 450 mg (0,85 mmol) del compuesto
del Ejemplo de referencia 1f) en 50 ml de etanol durante 1 h en
presencia de níquel Raney. Se separa por filtración el catalizador,
se concentra el filtrado hasta sequedad y el residuo resultante se
agita en 10 ml de AE/isopropanol (1:1) y 10 ml de una solución de AE
saturada con HCl durante 30 min a 50ºC. Tras concentrar y
cristalizar en metanol, resultan 190 mg del compuesto del
título.
Punto de fusión: 167-170ºC
(desc.)
R_{f} (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 49/1/0,1) = 0,3
MS (DCI): 471 (M+H)
Se disuelven 185 mg (0,39 mmol) del compuesto del
Ejemplo de referencia 1g) en 10 ml de etanol, se agregan 1 ml de
H_{2}O y 1 ml de NaOH concentrado, y la solución obtenida se
agita durante 3 h a temperatura ambiente. El EtOH se extrae al
vacío, la solución acuosa se regula a un pH de 3 con ácido acético
glacial, y el precipitado resultante se filtra con succión. Tras
secar a alto vacío, se obtienen 100 mg del compuesto del título en
forma de cristales blancos.
Punto de fusión: > 260ºC
R_{f} (SiO_{2}, AE/MeOH 2/1) = 0,18
MS (FAB): 443 (M+H)
Ejemplo de referencia
2
Se agitan 10 g (91,6 mmol) de
2,3-diaminopiridina y 27,4 g de ácido valeriánico
durante 18 h a 170ºC. Una vez finalizada la reacción, se diluye con
100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lava con solución saturada de
NaHCO_{3}, agua y solución saturada de NaCl, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra. La cromatografía en SiO_{2} con
AE/hep 20:1 proporciona 9,7 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 103ºC
R_{f} (SiO2, AE/MeOH 20:1) = 0,3
MS (DCI): 176 (M+H)
Se agitan 300 mg (0,94 mmol) del compuesto del
Ejemplo de referencia 1e) y 175 mg del compuesto del Ejemplo 4 a)
con 552 mg de K_{2}CO_{3} en 10 ml de DMF durante 8 h de
temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad, el residuo se
recoge en AE, la solución de AE se lava con H2O, solución diluida
de KHSO_{4}, solución saturada de NaHCO_{3} y solución saturada
de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. La
cromatografía en SiO_{2} con AE/hep 1:1 proporciona 130 mg del
compuesto del título como un polvo ligeramente amarillo.
Punto de fusión: 127-129ºC
R_{f} (SiO_{2}, AE/hep 1:1) = 0,2
MS (DCI): 414 (M+H)
Se convierten 117 mg (0,28 mmol) del compuesto
del Ejemplo de referencia 2 b) según el procedimiento detallado en
el Ejemplo 1 h). Resultan 107 mg del compuesto del título en forma
de un polvo blanco.
Punto de fusión: > 260ºC
R_{f} (SiO_{2}, AE/MeOH 2:1) = 0,3
MS (FAB): 400 (M+H)
Ejemplo de referencia
3
Se agitan 7,9 g (28,2 mmol) del compuesto del
Ejemplo de referencia 1d) con 10,7 g (28,2 mmol) del compuesto del
Ejemplo 12d) y 11,7 g (84,6 mmol) de K_{2}CO_{3} en 200 ml de
DMF absoluta durante 24 h a temperatura ambiente. Luego se concentra
hasta sequedad, el residuo se recoge en AE, la solución de AE se
lava 3 veces con H_{2}O, 1 vez con solución de KHSO_{4} (al
25%), 1 vez con solución saturada de NaHCO_{3} saturada y 1 vez
con solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se
concentra. El residuo oleoso proporciona, después de la
cristalización en AE/éter diisopropílico, 7,9 g del compuesto del
título. La cromatografía de las aguas madres concentradas en
SiO_{2} con n-heptano/AE (2/3) proporcionó 2,54 g
más del compuesto del título.
Punto de fusión: 148-152ºC.
R_{f} (SiO_{2}, n-heptano/AE
2:8) = 0,33
MS(FAB): 581 (M+H)
Se hidrogenan 10,4 g (17,9 mmol) del compuesto
del Ejemplo de referencia 3 a) en 800 ml de metanol durante 3 h en
presencia de níquel Raney. El catalizador se separación por
filtración, el filtrado se concentra hasta sequedad y el residuo se
seca a alto vacío. Resultan 9,9 g del compuesto del título en forma
de una espuma amorfa.
R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) =
0,3
MS(FAB): 551 (M+H)
Se agitan a reflujo 9,8 g (17,8 mmol) del
compuesto del Ejemplo de referencia 3 en 180 ml de metanol con 90
ml de ácido clorhídrico concentrado durante 3 h. El disolvente se
evapora, la solución restante se ajusta con solución de NaOH 6 n a
un pH \approx 5-6, la solución acuosa se extrae 3
veces con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas reunidas se lavan
con solución saturada de NaCl y se secan sobre MgSO_{4}. La
recristalización en AE proporcionó 8,16 g del compuesto del título
en forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 192-195ºC
R_{f} (SiO_{2}, AE/n-heptano
8:2) = 0,38
MS(FAB) = 478 (M+H)
De modo alternativo, el compuesto del título
también resulta del compuesto del Ejemplo de referencia 3 a) según
este procedimiento. En este caso, se obtienen, a partir de 100 mg
(0,19 mmol) del compuesto del Ejemplo de referencia 3 a), 60 mg del
compuesto deseado.
Se dejan reposar 150 mg (0,18 mmol) del compuesto
del Ejemplo de referencia 3 b) bajo argón en 10 ml de
isopropanol/AE (1:1) con 10 ml de una solución de AE saturada con
HCl durante la noche a temperatura ambiente. Se concentra, el
residuo se recoge en CH_{2}Cl_{2}, la fase de CH_{2}Cl_{2}
se lava con solución saturada de Na_{2}CO_{3}, agua y solución
saturada de NaCl y se seca sobre MgSO_{4}. La concentración y el
secado a alto vacío proporcionan 138 mg del compuesto del título en
forma de una espuma amorfa.
R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) =
0,5
MS(FAB): 533 (M+H)
Se mezclan 3,25 g (6,81 mmol) del compuesto del
Ejemplo de referencia 3 c) y 170 mg (1,36 mmol) de DMAP en 12 ml de
piridina absoluta bajo argón a 0ºC con 1,53 g (13,6 mmol) de
terc-butilato de potasio y después de agitar durante
10 min a la misma temperatura se mezcla con 0,65 ml (6,81 mmol) de
éster etílico del ácido clorofórmico. Se agita durante la noche a
temperatura ambiente. Posteriormente, la solución se ajusta
enfriándola con hielo con una solución de KHSO_{4} al 25% hasta
reacción ácida y se extrae varias veces con AE. Las fases orgánicas
reunidas se lavan con solución saturada de NaCl, se secan sobre
MgSO_{4} y se concentran. La cromatografía en SiO_{2} con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} (9:1:0,1) proporcionó 1,8 g del
compuesto del título en forma de una espuma amorfa.
R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/HOAC
9:1:0,2) = 0,71
MS(FAB): 550 (M+H)
La preparación del compuesto del título a partir
del compuesto del Ejemplo de referencia 19e) se lleva a cabo según
el procedimiento indicado en el Ejemplo de referencia 1h).
R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/HOAC
9:1:0,2) = 0,64
MS(FAB): 536 (M+H)
Ejemplo de referencia
4
Se hierven a reflujo 100 mg (0,21 mmol) del
compuesto del Ejemplo de referencia 3 c) en 8 ml de acetona
absoluta con 90 mg (0,6 mmol) de K_{2}CO_{3} en 24 \mul (0,25
mmol) de n-propilisocianato durante 2 h. Después de
enfriar, la solución se ajusta a un pH \approx 1 agregando HCl 2
N y se extrae varias veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases
orgánicas reunidas se lavan 1 vez con H_{2}O y 1 vez con solución
saturada de NaCl, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran. La
recristalización en AE proporciona 107 mg del compuesto del
título.
Punto de fusión: 150-152ºC
R_{f} (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 9:1:0,2) = 0,24
MS(FAB): 563 (M+H)
El compuesto del título se prepara a partir del
compuesto del Ejemplo de referencia 4 a) según el procedimiento
detallado en el Ejemplo de referencia 1h). A partir de 38 mg (0,07
mmol) de 20 a) se obtienen 30 mg del compuesto deseado en forma de
una espuma amorfa.
R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/AcOH
9:1:0,2) = 0,2
MS(FAB): 549 (M+H)
Se vierten 51,6 g (0,3 mol) de
o-bromoanilina bajo una atmósfera de argón en una
solución de 100 ml de HCl concentrado y 30 ml de ácido acético
glacial, se agrega gota a gota, a -10ºC, una solución de 22,4 g de
nitrito de sodio en 30 ml de agua y la solución de reacción se
agita durante 60 min a -5ºC. La solución obtenida se agrega gota a
gota a una solución saturada con SO_{2} de 7 g de CuCl_{2} x 2
H_{2}O y 0,5 g de CuCl en 300 ml de ácido acético glacial, la
mezcla se vierte después de agitar durante 60 min a temperatura
ambiente en una mezcla de hielo/agua, se extrae con éter, los
extractos en éter se lavan con solución saturada de NaHCO_{3} y
agua, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran. Los 67,8 g
obtenidos del compuesto de cloruro de sulforilo se mezclan en 500 ml
de acetona enfriando con 300 ml de amoníaco concentrado. Tras
extraer la acetona, la suspensión resultante se diluye con agua,
los cristales blancos producidos se filtran por succión, se lavan
con H_{2}O y se secan a alto vacío. El compuesto del título se
emplea sin posterior purificación en la siguiente reacción.
Se agitan 0,236 mol del compuesto del Ejemplo 1
a) en 150 ml de DMF absoluta con 40 ml de dimetilacetato de
N,N-dimetilformamida durante 2 h a temperatura
ambiente. La solución de reacción se vierte en 200 ml de solución de
NaHSO_{4} al 5%/hielo (1:1), se filtra con succión el precipitado
resultante, se lava con H_{2}O y se seca al vacío. Se obtienen 67
g del compuesto del título.
R_{f} (SiO_{2}, AE/hep 1:1) = 0,1
MS (DCI): 291/293 (M+H)
A 11 g (37,9 mmol) del compuesto del Ejemplo 1
b), 1 g de trifenilfosfina, 8 g de Na_{2}CO_{3} en 150 ml de
tolueno y 40 ml de H_{2}O se agregan bajo una atmósfera de argón
primero 420 mg de Pd(OAC)_{2} y luego 5,66 g (41,9
mmol) de ácido tolilborónico en 100 ml de etanol. Se calienta
entonces durante 4 h hasta ebullición, luego se concentra y se
recoge en 500 ml de AE y 500 ml de agua. El precipitado resultante
se separa por filtración y se caracteriza como compuesto del
título. La fase en AE se separa, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentra. La cromatografía en SiO_{2} con AE proporciona otra
cantidad más del compuesto del título; rendimiento total: 7,6
g.
R_{f} (SiO_{2}, AE/hep 1:1) = 0,2
MS (DCI): 303 (M+H)
El compuesto del título se prepara a partir del
compuesto 1 c) según el procedimiento del Ejemplo de referencia 1
e). En este caso resultan, a partir de 3,8 g (13,5 mmol) del
compuesto 1 c), 1,2 g del compuesto del título.
R_{f} (SiO_{2}, AE/hep 2:1) = 0,2
MS (DCI): 381/383 (M+H)
El compuesto del título se prepara a partir del
compuesto del Ejemplo 1 d) y
5,7-dimetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
según el procedimiento del Ejemplo 9 a). Se obtienen, a partir de
3,2 g del compuesto 1 d), 1,1 g del compuesto del título.
R_{f} (SiO_{2}, AE/MeOH 10:1) = 0,2
MS (FAB): 476 (M+H)
Se hierven a reflujo 0,6 g (1,26 mmol) del
compuesto del Ejemplo 1 e) en 20 ml de etanol con 10 ml de solución
de HCl concentrada durante 45 min. El etanol se elimina al vacío,
se neutraliza con solución saturada de NaHCO_{3}, se ajusta con
solución de NaHSO_{4} a un pH \approx 5-6 y se
extrae con AE. La fase en AE se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
concentra, obteniéndose 380 mg del compuesto del título.
R_{f} (SiO_{2}, AE/hep 5:1) = 0,5
MS (FAB): 421 (M+H)
Se calientan a reflujo 0,52 g (1,2 mmol) del
compuesto del Ejemplo 1 f) y 340 mg de K_{2}CO_{3} bajo argón
en 10 ml de DMF seca con 266 mg (2,4 mmol) de éster etílico del
ácido clorofórmico durante 3 h. Tras enfriar a temperatura ambiente,
se mezcla con NaHSO_{4} al 10%, se extrae con AE y la fase
orgánica se seca sobre MgSO_{4}. La concentración y la
cromatografía en SiO_{2} con AE como eluyente proporcionan 250
mg del compuesto del título.
R_{f} (SiO_{2}, AE) = 0,2
MS (FAB): 493 (M+H)
Se hierven a reflujo 80 mg (0,16 mmol) del
compuesto del Ejemplo 1 g) y 50 \mul de feniletilamina en 5 ml de
tolueno absoluto bajo argón durante 1,5 h. Después de concentrar y
cromatografiar en SiO_{2} con AE/MeOH 10:1 resultan 70 mg del
compuesto del título después de liofilizar como polvo amorfo.
R_{f} (SiO_{2}, AE/MeOH 10:1) = 0,4
MS (FAB): 568 (M+H)
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento del Ejemplo 1 h) a partir del compuesto del Ejemplo 1
g) y ciclohexilmetilamina; resultan a partir de 80 mg (0,16 mmol)
del Ejemplo 1 g) 90 mg del compuesto del título después de
liofilizar como colorante amorfo.
R_{f} (SiO_{2}, AE) = 0,3
MS (FAB): 560 (M+H)
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento del Ejemplo 1 h) a partir del compuesto del Ejemplo 1
g) y dialilamina. Resultan 60 mg del compuesto del título a partir
de 80 mg (0,16 mmol) del Ejemplo 1 g) en forma de una sustancia
sólida amorfa.
R_{f} (SiO_{2}, AE/MeOH 10:1) = 0,2
MS (FAB): 544 (M+H)
Se calientan hasta ebullición 100 mg (0,23 mmol)
del compuesto del Ejemplo 1 f) en 10 ml de DMF absoluta bajo argón
con 66 mg (0,46 mmol) de K_{2}CO_{3} y 57 mg (0,46 mmol) de
éster alílico del ácido clorofórmico durante 45 min. Tras
concentrar, recoger en AE, lavar la fase en AE con solución de
NaHSO_{4} al 10%, secar (MgSO_{4}) y cromatografiar en
SiO_{2} con AE, resultan 70 mg del compuesto del título después de
liofilizar.
R_{f} (SiO_{2}, AE) = 0,6
MS (FAB): 589 (M+H)
Este compuesto se prepara según el procedimiento
del Ejemplo 4 a partir del compuesto del Ejemplo 1 f) y éster
bencílico del ácido clorofórmico. Resultan a partir de 100 mg (0,23
mmol) del compuesto 1 f) 70 mg del compuesto del título.
R_{f} (SiO_{2}, AE) = 0,2
MS (FAB): 689 (M+H)
El compuesto del título se prepara a partir del
compuesto del Ejemplo 1 f) y éster ciclohexilmetílico del ácido
clorofórmico según el procedimiento del Ejemplo 4, empleando amida y
éster, pero en una relación equimolar.
R_{f} (SiO_{2}, éter metilbutílico terciario)
= 0,2
MS (FAB): 561 (M+H)
El compuesto del título resulta del compuesto del
Ejemplo 1 f) y éster etílico del ácido clorofórmico según el
procedimiento del Ejemplo 6.
R_{f} (SiO_{2}, AE) = 0,2
MS (FAB): 493 (M+H)
El compuesto del título se prepara a partir de
los compuestos del Ejemplo de referencia 2 a) y el Ejemplo 1 d)
según el procedimiento descrito en el Ejemplo de referencia 4b). La
purificación se llevó a cabo por cromatografía en SiO_{2} con
AE/MeOH 20:1 como eluyente y cristalización en AE/éter
diisopropílico.
Punto de fusión: 205-211ºC
R_{f} (SiO_{2}, AE/MeOH 20:1) = 0,15
MS(FAB): 476 (M+H)
Este compuesto se prepara a partir del compuesto
del Ejemplo 8 a) según el procedimiento del Ejemplo de referencia 3
c) y la cromatografía en SiO_{2} con AE/MeOH 20:1 como
eluyente.
R_{f} (SiO_{2}, AE/MeOH 20:1) = 0,39
MS(FAB): 421 (M+H)
Se calentó 1 g (2,38 mmol) del compuesto del
Ejemplo 8 b) bajo argón en 25 ml de dimetoxietano absoluto con 1 g
de tamiz molar 4 \ring{A} activado (secado a alto vacío a 150º C
durante 3 h), 0,66 g de K_{2}CO_{3} y 232 \mul de éster
etílico del ácido clorofórmico durante 6 h a reflujo. Tras enfriar,
se mezcla con 100 ml de solución de KH_{2}PO_{4} al 10% (pH
\approx 4), se extrae 3 veces con AE, los extractos en AE reunidos
se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran. La cromatografía
en SiO_{2} (AE/MeOH 20:1) proporciona 0,5 g del compuesto del
título.
Punto de fusión: 172ºC
R_{f} (SiO_{2}, AE/MeOH 20:1) = 0,3
MS(FAB): 493 (M+H)
El compuesto del título resulta a partir de 100
mg (0,2 mmol) del compuesto del Ejemplo 8 c) después de hervir a
reflujo durante 3 h con 209 \mul (2,44 mmol) de isopropilamina en
5 ml de tolueno, concentrar y cromatografiar en SiO_{2} (AE) con
un rendimiento de 45 mg.
Punto de fusión: 113-114ºC
R_{f} (SiO_{2}, AE/MeOH 20:1) = 0,36
MS(FAB): 506 (M+H)
El compuesto del título resulta de la conversión
del compuesto del Ejemplo 8 b) con alilisocianato análogamente al
procedimiento descrito en el Ejemplo de referencia 4 a).
Punto de fusión: 121ºC
R_{f} (SiO_{2}, AE/MeOH 20:1) = 0,26
MS(FAB): 504 (M+H)
Se hierven a reflujo 150 mg (0,3 mmol) del
compuesto del Ejemplo 8 c) en 5 ml de tolueno con 295 \mul (3,6
mmol) de n-propilamina durante 3 h. Se concentra y
el residuo se cromatografía en SiO_{2} (AE). Se obtuvieron 90 mg
del compuesto del título.
Punto de fusión: 137-138ºC
R_{f} (SiO_{2}, AE) = 0,2
MS(FAB): 506 (M+H)
El compuesto del título se prepara a partir del
compuesto del Ejemplo 8 b) y éster bencílico del ácido clorofórmico
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 c).
Punto de fusión: 85ºC
R_{f} (SiO_{2}, AE/MeOH 20:1) = 0,29
MS(FAB): 555 (M+H)
Se hidrogenan 10 g (65,3 mmol) de
2-amino-4-metil-3-nitropiridina
en 40 ml de tetrahidrofurano y 40 ml de metanol en presencia de
níquel Raney. El catalizador se filtra, el disolvente se extrae, el
residuo se mezcla con solución etanólica de HCl y el hidrocloruro de
2,3-diamino-metilpiridina resultante
se filtra con succión. Se disuelven 7 g de este hidrocloruro en 57
g de ácido polifosfórico (de 28,5 g de P_{2}O_{5} y 28,5 g de
H_{3}PO_{4} (al 85 %)), se mezcla con 1,26 ml de ácido
propiónico y la solución se agita durante 2 h a 100º C. Tras
enfriar, se vierte en agua helada, se alcaliniza agregando
Na_{2}CO_{3} y se extrae varias veces con AE. Las fases reunidas
en AE se lavan con solución saturada de NaCl, se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentran y el residuo se cromatografía en
SiO_{2} (AE/MeOH 5:1). Resultan 4,2 g del compuesto del
título.
R_{f} (SiO_{2}, AE/MeOH 5:1) = 0,4
MS (DCI): 162 (M+H)
Se agitan 3,1 g (19,26 mmol) del compuesto del
Ejemplo 13 a) y 9,15 g (19,26 mmol) del compuesto del Ejemplo 1 d)
(al 75%) en 200 ml de DFM absoluta en presencia de 2,6 g (19,6
mmol) de K_{2}CO_{3} durante la noche a temperatura ambiente. A
continuación se retira el disolvente, el residuo se recoge en
CH_{2}Cl_{2}, se lava la solución de CH_{2}Cl_{2} con agua,
se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. La cromatografía en
SiO_{2} (AE/MeOH 20:1) proporciona 2,8 g del compuesto del
título.
Punto de fusión: 168-170ºC
R_{f} (AE/MeOH 20:1) = 0,13
MS(FAH): 462 (M+H)
Se convierten 2,8 g (6,06 mmol) del compuesto del
Ejemplo 13 b) según el procedimiento detallado en el Ejemplo de
referencia 3 c) en el compuesto del título (2,2 g).
Punto de fusión: 211-212ºC
R_{f} (SiO_{2}, AE/MeOH) = 0,35
MS(FAB): 407 (M+H)
El compuesto del título se prepara a partir del
compuesto del Ejemplo 13 c) y n-propilisocianato
según el procedimiento del Ejemplo de referencia 4 a). A partir de
70 mg (0,172 mmol) del compuesto 13 c) resultan 43 mg del producto
deseado.
Punto de fusión: 215-220ºC
R_{f} (SiO_{2}, AE/MeOH 20:1) = 0,36
MS(FAB): 492 (M+H)
El compuesto del título se prepara a partir del
compuesto del Ejemplo 13 c) e isocianato de etilo según el
procedimiento del Ejemplo de referencia 4 a).
Punto de fusión: 240-245ºC
R_{f} (SiO_{2}, AE) = 0,14
MS(FAB): 478 (M+H)
La preparación del compuesto del título se lleva
a cabo por conversión del compuesto del Ejemplo 13 c) e isocianato
de alilo según el procedimiento del Ejemplo de referencia 4 a).
Punto de fusión: 216-219ºC
R_{f} (SiO_{2}, AE) = 0,13
MS(FAB): 490 (M+H)
Se agitan a reflujo 100 mg (0,245 mmol) del
compuesto del Ejemplo 13 c) con 171 mg (1,24 mmol) de
K_{2}CO_{3}, 62 \mul (0,62 mmol) de dimetildicarbonato y 25
mg de DMAP en 10 ml de éter dimetílico de dietilenglicol durante 2
h. Posteriormente se separa por destilación, el residuo se mezcla
con una solución de AE/KH_{2}PO_{4}, se separa la fase orgánica
y se lava 2 veces con una solución de KH_{2}PO_{4}. El secado
sobre Na_{2}SO_{4}, la concentración y la cromatografía en
SiO_{2} (AE) proporcionaron 44 mg del compuesto del título.
R_{f} (SiO_{2}, AE) = 0,15
MS(FAB): 465 (M+H)
Los ejemplos de la fórmula V detallados en la
siguiente tabla se prepararon en forma análoga a las prescripciones
indicadas en los Ejemplos de referencia 1-4 y los
Ejemplos 1-16 a partir de las unidades
descritas:
Claims (10)
1. Procedimiento para preparar un compuesto de la
fórmula (I)
en la cual
significan:
a)
R(1) etilo;
R(2) metilo;
R(3) hidrógeno;
R(15)
- 1.
- -SO_{2}-NH-CO-O-R(17), con R(17) igual a metilo, etilo, propilo, vinilo o bencilo;
- 2.
- -SO_{2}-NH-CO-NH-R(17), con R(17) igual a metilo, etilo, propilo, bencilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o alilo;
- 3.
- -SO_{2}-NH-CO-N(CH_{3})-R(17), con R(17) igual a metilo o propilo; o
- 4.
- -SO_{2}-NH-CO-N;
b)
R(1) etilo;
R(2) metilo;
R(3) metilo;
R(15)
- 1.
- -SO_{2}-NH-CO-O-R(17), con R(17) igual a metilo, etilo, propilo, ciclopropilmetilo, bencilo o ciclohexilmetilo;
- 2.
- -SO_{2}-NH-CO-NH-R(17), con R(17) igual a metilo, etilo, propilo, alilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo o fenil-etilo;
- 3.
- SO_{2}NH-CO-N(alilo) _{2};
- 4.
- SO_{2}N-(CO-O-alilo) _{2}; o
- 5.
- SO_{2}N-(CO-O-bencilo) _{2};
c)
R(1) n-butilo;
R(2) hidrógeno;
R(3) hidrógeno;
R(15)
- 1.
- -SO_{2}-NH-CO-O-R(17), con R(17) igual a etilo o bencilo; o
- 2.
- -SO_{2}-NH-CO-NH-R(17), con R(17) igual a n-propilo; iso-propilo o alilo;
así como sus sales fisiológicamente
tolerables,
caracterizado porque se alquilan
compuestos de la fórmula II
en la cual R(1), R(2) y R(3)
son como se definieron con anterioridad, con compuestos de la
fórmula
III
en la cual R(15) es como se definió con
anterioridad y U representa un grupo lábil, eventualmente se
vuelven a separar los grupos de protección introducidos y se
convierten los compuestos de la fórmula I obtenidos eventualmente en
sus sales fisiológicamente
tolerables.
2. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo
con la reivindicación 1 para preparar un medicamento con acción
antagonista de los receptores de la angiotensina II.
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