DE4131325A1 - Imidazo-annellierte iso und heterocyclen, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung - Google Patents

Description

Aus EP-A 3 99 731, EP-A 3 99 732, EP-A 4 00 835 und EP-A 4 34 038 sind imidazo­ anellierte, aromatische Verbindungen als Antagonisten von Angiotensin-II- Rezeptoren bekannt. Jedoch beschreibt keine dieser Literaturstellen Verbindungen, die gleichzeitig einen cyclisch substituierten Phenylring als Substituenten am Stickstoff des Imidazolringes und einen an den Imidazolring anellierten Heterocyclus aufweisen; ebensowenig sind Verbindungen bekannt oder nahegelegt, die einen am Imidazol anellierten Homo-Aromaten tragen und gleichzeitig eine Biphenylgruppe am Stickstoffatom des Imidazols; desgleichen sind keine Verbindungen bekannt, die an der Biphenylylgruppe einen Sulfonylharnstoff- oder Sulfonylurethanrest tragen.

Es wurden nun Imidazol-Derivate gefunden, die überraschenderweise hochwirksame Antagonisten von Angiotensin-II-Rezeptoren sowohl in vitro als auch in vivo sind.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:

X steht für einen monocyclischen Rest mit 3, 4 oder 5 Ringatomen oder einen bicyclischen Rest mit 8-10 Ringatomen, der ganz oder teilweise hydriert sein kann und in dem eine oder mehrere CH- bzw. CH₂-Gruppen durch N, NH oder O ersetzt sein können;
R(1)
 1. (C₂-C₁₀)-Alkyl,
 2. (C₃-C₁₀)-Alkenyl,
 3. (C₃-C₁₀)-Alkinyl,
 4. OR(6)
 5. (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
 6. (C₄-C₁₀)-Cycloalkylalkyl,
 7. (C₅-C₁₀)-Cycloalkylalkenyl,
 8. (C₅-C₁₀)-Cycloalkylalkinyl,
 9. (CH₂)_m-B-(CH₂)_n-R(7)
10. Benzyl,
11. einem wie unter 1., 2., 3. oder 9. definierten Rest, der monosubstituiert ist mit CO₂R(6)
12. einem wie unter 1., 2., 3. oder 9. definierten Rest, worin 1 bis alle H- Atome durch Fluor substituiert sind, oder
13. den unter 10. definierten Rest, der am Phenyl mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy und Nitro substituiert ist;
R(2), R(3), R(4) und R(5) gleich oder verschieden sind und
1. Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Sulfo, Formyl, Benzoyl, (C₁-C₈)-Acyl, (C₁-C₈)-Acyloxy, Mercapto, Carboxy, (C₁-C₄)- Alkoxycarbonyl
2. einen linearen oder verzweigten, gegebenenfalls substituierten, bis zu 6 C-Atome enthaltenden Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Allylthio-Rest,
3. einen Aryl-, Arylalkyl oder Arylalkenyl-Rest, in denen der Alkyl- und Alkenyl-Substituent unverzweigt oder verzweigt bis zu 6 C-Atome aufweist und der Aryl-Substituent steht für einen monocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen oder für kondensierte Ringe mit 8 bis 14 Ringatomen, in denen ein oder mehrere Heteroatome wie O, N oder S enthalten sind und die gegebenenfalls substituiert sind,
4. einen Rest

bedeuten;
R(6)
1. Wasserstoff,
2. (C₁-C₈)-Alkyl,
3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
4. Phenyl,
5. Benzyl oder
6. den unter 2. definierten Rest, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind;
R(7)
1. Wasserstoff,
2. (C₁-C₆)-Alkyl,
3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
4. (C₂-C₄)-Alkenyl oder
5. (C₂-C₄)-Alkinyl;
R(8) und R(9) oder R(10) und R(11) entweder gleich oder verschieden für
1. Wasserstoff,
2. (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₆)-Alkenyl, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, Hydroxy oder (C₁-C₆)-Alkoxy,
3. Aryl oder (C₁-C₆)-Alkylaryl, worin der Arylrest monocyclisch mit 5 oder 6 Ringatomen oder bicyclisch mit 8-10 Ringatomen ist, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome wie O, N und S enthält und mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Hydroxy, Nitro, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkenyl, (C₁-C₄)-Alkanoyl, (C₁-C₄)-Alkanoyloxy und CO₂R⁶ substituiert ist; oder
R(8) und R(9) oder R(10) und R(11) zusammen mit dem sie tragenden N-Atom einen 4- bis 8gliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt ist, ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und unsubstituiert oder durch Halogen, Hydroxy-, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkenyl, (C₁-C₄)- Alkyloxy und CO₂R(6) substituiert ist, oder
R(10) und R(11) entweder gleich oder verschieden stehen für einen Acylrest aus bis zu 6 C-Atomen oder einen (C₁-C₆)-Alkyl- oder (C₆-C₁₂)-Arylrest, die gegebenenfalls durch Halogen oder (C₁-C₆)-Alkylreste substituiert sind;
L (C₁-C₃)-Alkandiyl bedeutet;
R(12) und R(13) gleich oder verschieden sind und
1. Wasserstoff,
2. Halogen,
3. Nitro,
4. (C₁-C₄)-Alkyl oder
5. (C₁-C₂)-Alkoxy
bedeuten;
q Null oder 1 ist;
A steht für entweder
1. den Rest eines Heterocyclus mit 5-10 Ringatomen, der mono- oder bicyclisch sein kann, und wovon bis zu 9 Ringatome C-Atome sind, der unsubstituiert oder mit bis zu 6, vorzugsweise bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Resten R(14) und R(15) substituiert ist, oder
2. einen Biphenylrest, der unsubstituiert oder mit bis zu 4, vorzugsweise bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten R(14) und R(15) substituiert ist, wobei A aber zwingend mit mindestens einem unter R(15) 18., 19. 28., 40. oder 42. definierten Rest substituiert und q=Null ist,
R(14)
 1. Halogen,
 2. Oxo,
 3. Nitroso,
 4. Nitro,
 5. Amino,
 6. Cyano,
 7. Hydroxy,
 8. (C₁-C₆)-Alkyl,
 9. (C₁-C₄)-Alkanoyl,
10. (C₁-C₄)-Alkanoyloxy,
11. CO₂R(6),
12. Methansulfonylamino,
13. Trifluormethansulfonylamino,
14. -CO-NH-OR(16)
15. -SO₂-NR(17)R(18),
16. -CH₂-OR(18),
17. (C₁-C₄)-Heteroaryl-(CH₂)q-, vorzugsweise 1-Tetrazolyl,
18. (C₇-C₁₃)-Aroyl,

21. (C₆-C₁₂)-Aryl
bedeutet;
R(15)
 1. Wasserstoff,
 2. (C₁-C₆)-Alkyl,
 3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
 4. (C₆-C₁₂)-Aryl
 5. (C₇-C₁₃)-Aroyl,
 6. (C₁-C₄)-Alkoxy,
 7. (C₁-C₄)-Alkanoyloxy,
 8. (C₁-C₉)-Heteroaryl,
 9. CO₂R(6),
10. Halogen,
11. Cyano,
12. Nitro,
13. NR(17)R(18),
14. Hydroxy,
15. -CO-NH-CHR(19)-CO₂R(6),
16. Sulfo,
17. -SO₃R(6),
18. -SO₂NR(18)-CO-NR(17)R(16),-SO₂-NR(18)-CO-O-R(17), -SO₂N(CO-O-R(17))₂ oder -SO₂-NR(18)-CS-NR(17)R(16)
19. -NR(18)-CO-NR(17)-SO₂-CH₂-R(18),
20. -C(CF₃)₂OH,
21. Phosphonooxy,
22. -PO₃H₂,
23. -NH-PO(OH)₂,
24. -S(O)_rR(17),
25. -CO-R(20),
26. -CO-NR(17)R(16),

31. 5-Tetrazolyl-NH-CO-,
32. -CO-NH-NH-SO₂CF₃,

39. -CO-NH-SO₂-R(6),
40. -SO₂-NH-CO-R(17),
41. den unter 4. definierten Rest, substituiert mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, NR(17)R(18) und Hydroxy,
42. R(15) zusammen mit R(14) bedeutet -CO-NH-SO₂-;
R(16), R(17) gleich oder verschieden
 1. Wasserstoff,
 2. (C₁-C₆)-Alkyl,
 3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
 4. (C₆-C₁₂)-Aryl, vorzugsweise Phenyl,
 5. (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₄)-Alkyl,
 6. (C₁-C₉)-Heteroaryl, welches teilweise oder vollständig hydriert sein kann, vorzugsweise 2-Pyrimidinyl, 1-Piperidinyl oder Chinuclidinyl,
 7. (C₃-C₆)-Alkenoyl,
 8. einen wie unter 4., 5., 6., 9., 14., 15., 16., 18., 19. oder 20. definierten Rest, substituiert mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Nitro, Cyano, CO₂R(6), Trifluormethyl, -NR(25)R(26) und

 9. (C₁-C₉)-Heteroaryl-(C₁-C₃)-alkyl, wobei der Heteroarylteil teilweise oder vollständig hydriert sein kann,
10. den unter 2. definierten Rest, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind,
11. (C₂-C₆)-Alkenyl,
12. (C₃-C₈)-Cycloalkenyl,
13. (C₃-C₈)-Cycloalkenyl-(C₁-C₃)-alkyl,
14. (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl,
15. (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₃-C₆)-Alkenyl,
16. (C₁-C₉)-Hetaryl-(C₃-C₆)-Alkenyl,
17. (C₃-C₆)-Alkinyl,
18. (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₃-C₆)-Alkinyl,
19. (C₁-C₉)-Hetaryl-(C₃-C₆)-Alkinyl,
20. ein Rest der Formel

wobei R(16) die Bedeutung von 20. nicht haben kann. Stereozentren können sowohl in der R- als auch in der S-Konfiguration vorliegen.
21. R(16)R(17) gemeinsam mit dem sie tragenden N-Atom ein Hetaryl bilden, das auch teilweise oder vollständig hydriert sein kann;
R(18)
1. Wasserstoff,
2. (C₁-C₆)-Alkyl,
3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
4. (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, vorzugsweise Benzyl,
5. Phenyl oder
6. (C₁-C₉)-Heteroaryl;
R(19)
1. Wasserstoff,
2. (C₁-C₆)-Alkyl,
3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
4. Phenyl oder
5. Benzyl;
R(20)
1. Wasserstoff,
2. (C₁-C₆)-Alkyl,
3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
4. Phenyl-(CH₂)q-,
5. OR(19),
6. NR(25)R(26) oder

R(21) Cyano, Nitro oder CO₂R(18) bedeutet;
R(22) CO₂R(6) oder CH₂CO₂R(6) bedeutet;
R(23) Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy bedeutet;
R(24) Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Phenyl bedeutet;
R(25) und R(26) gleich oder verschieden sind und
1. Wasserstoff,
2. (C₁-C₄)-Alkyl,
3. Phenyl,
4. Benzyl oder
5. α-Methylbenzyl
bedeuten;
D NR(23), O oder CH₂ bedeutet;
B O, NR(18) oder S bedeutet;
T
 1. eine Einfachbindung,
 2. -CO-,
 3. -CH₂-,
 4. -O-,
 5. -S-,
 6. -NR(28)-,
 7. -CO-NR(28)-,
 8. -NR(28)-CO-,
 9. -O-CH₂-,
10. -CH₂-O-,
11. -S-CH₂-,
12. -CH₂-S-,
13. -NH-CR(27)R(29),
14. -NR(28)-SO₂-,
15. -SO₂-NR(28)-,
16. -CR(27)R(29)-NH-,
17. -CH=CH-,
18. -CF=CF-,
19. -CH=CF-,
20. -CF=CH-,
21. -CH₂-CH₂-,
22. -CF₂-CF₂-,
23. -CH(OR(6))-,
24. -CH(OCOR(19))-,

R(27) und R(29) gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₁-C₅)-Alkyl, Phenyl, Allyl oder Benzyl bedeuten;
R(28) Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Benzyl oder Allyl bedeutet;
R(30)
1. NR(27)R(28),
2. Ureido,
3. Thioureido,
4. Toluol-4-sulfonyl oder
5. Benzolsulfonylamino
bedeutet;
R(31) und R(32) gleich oder verschieden sind und (C₁-C₄)-Alkyl bedeuten oder gemeinsam für -(CH₂)q- stehen;
Q CH₂, NH, O oder S bedeutet;
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
o eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist;
r Null, 1 oder 2 ist

sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Alkyl, Alkenyl und Alkinyl können geradkettig oder verzweigt sein. Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste, wie Alkanoyl oder Alkoxy.

Unter Cycloalkyl werden auch alkylsubstituierte Ringe verstanden.

(C₆-C₁₂)-Aryl ist beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Biphenylyl vorzugsweise Phenyl. Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste, wie Aroyl oder Aralkyl.

Unter (C₁-C₉)-Heteroaryl werden insbesondere Reste verstanden, die sich von Phenyl oder Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sind und/oder in welchen mindestens zwei benachbarte CH-Gruppen (unter Bildung eines fünfgliedrigen aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt sind. Weiter kann auch 1 oder beide Atome der Kondensationsstelle bicyclischer Reste (wie im Indolizinyl) ein N-Atom sein.

Dies sind z. B. Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyradiazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl.

Unter dem anellierten Heterobicyclus AH, von dem der Rest A abgeleitet ist, versteht man insbesondere ein bicyclisches Ringsystem mit 8 bis 10 Ringatomen, wovon bis zu 9 Ringatome C-Atome sind, worin zwei nebeneinanderliegende Atome gemeinsame Bestandteile beider Ringe sind. Einer oder beide dieser Ringe leiten sich formal vom Benzol ab, in welchem eine oder mehrere CH-Gruppen durch N, O⁺ und S⁺ ersetzt sind und/oder in welchem zwei benachbarte CH-Gruppen (unter Bildung eines fünfgliedrigen aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt sind.

A ist beispielsweise ein Rest von Benzothiophen, Benzofuran, Indol, Isoindol, Indazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Benzthiazol, Benzthiazol-1,1-dioxid, Cumarin, Chroman, Benzoxazol, Benzisothiazol, Benzodiazin, Benztriazol, Benztriazin, Benzoxazin, Imidazo-pyridin, Imidazo-pyrimidin, Imidazo-pyrazin, Imidazo-pyridazin, Imidazo-thiazol, Pyrazolopyridin, Thienopyridin und Pyrrolopyrimidin. Der genannte Heterobicyclus AH kann auch teilweise oder ganz hydriert sein. Vorzugsweise bleibt aber ein Ring von AH aromatisch, wobei ein benzanellierter Heterobicyclus AH besonders bevorzugt ist.

Im Falle von S-haltigen und/oder teilgesättigten Resten kann der Bicyclus z. B. auch oxosubstituiert sein, wie es beim Rest des Benz-1,2,3-triazinon der Fall ist.

Die Verknüpfung von A erfolgt vom isocyclischen oder vom heterocyclischen Teil aus bei q=Null über eine Alkandiyl-Brücke L und bei q=1 über eine Einfachbindung zur

Unter einem Iso- oder Heterocyclus XH₂, von denen der mono- oder bicyclische Rest X abgeleitet ist, versteht man beispielsweise einen Rest von Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclohepten, Benzol, Naphthalin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Indol, Indazol, Oxazol, Isooxazol, Chinolin, Isochinolin, Benzthiophen, Benzofuran, Benzthiazol, Benzoxazol, Imidazopyridin, Imidazopyrimidin und Furopyridin.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Unter physiologisch verträglichen Salzen von Verbindungen der Formel I versteht man sowohl deren organische als auch anorganische Salze, wie sie in Remington′s Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, Seite 1418 (1985) beschrieben sind. Aufgrund von physikalischer und chemischer Stabilität und Löslichkeit sind für saure Gruppen unter anderem Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze bevorzugt, für basische Gruppen unter anderen Salze mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel II:

in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:

Z(1), Z(2), Z(3) und Z(4):
1. -CH₂-,
2. -CH=,
3. ein unter 2. definierter Rest, wobei 1 oder 2 Methin-Gruppen durch Stickstoff ersetzt sind; bevorzugt ist Z(4)=N,
R(1)
1. (C₂-C₁₀)-Alkyl,
2. (C₃-C₁₀)-Alkenyl,
3. (C₃-C₁₀)-Alkinyl,
4. (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
5. Benzyl oder
6. Benzyl, das wie oben beschrieben substituiert ist;
R(2) und R(3) gleich oder verschieden stehen für:
1. Wasserstoff,
2. Hydroxy,
3. Halogen,
4. einen linearen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylrest, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁- C₄)-Alkylthio, Mercapto,
5. -CO₂R(6);
T eine Einfachbindung -O-, -CO-, -NHCO- oder -OCH₂- bedeutet

und die übrigen Reste und Variablen wie oben definiert sind.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel II, in welcher
R(1) (C₂-C₇)-Alkyl, (C₃-C₇)-Alkenyl oder (C₃-C₇)-Alkinyl bedeutet;
R(6) Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet;
q Null oder 1 ist;
R(12) und R(13) gleich oder verschieden und Wasserstoff und (C₁-C₄)-Alkyl bedeuten;
R(14)
 1. (C₁-C₄)-Alkyl,
 2. (C₁-C₄)-Alkoxy,
 3. Cyano,
 4. Amino,
 5. Nitro,
 6. Fluor, Chlor oder Brom,
 7. (C₁-C₄)-Heteroaryl-CH₂,
 8. (C₁-C₄)-Alkanoyloxy,
 9. (C₁-C₄)-Alkanoyl,
10. Benzoyl oder
11. Tetrazolyl bedeutet;
R(15)
 1. (C₁-C₄)-Alkyl,
 2. (C₆-C₁₂)-Aryl,
 3. (C₁-C₃)-Alkanoyloxy,
 4. (C₁-C₄)-Alkoxy,
 5. (C₁-C₉)-Heteroaryl, vorzugsweise 5-Tetrazolyl,
 6. Cyano,
 7. Nitro,
 8. Hydroxy,
 9. SO₃R(6),
10. Chlor, Brom,
11. CO₂R(6),
12. CO-NH-R(19),
13. CO-R(20),
14. SO₂-NR(18)-CO-NR(17)R(16),
15. SO₂-NR(18)-CO-O-R(17),
16. CO-CHR(19)-CO₂H,
17. (C₁-C₄)-Alkyl-CO₂H,
18. NH-CO-NH-SO₂-CH₂-R(19),

23. R(14) mit R(15) zusammen -CO-NH-SO₂;
L -CH₂-;
R(18) Wasserstoff;
R(25) und R(26) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeuten,

sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel III

worin R(1), R(2), R(3), R(4), R(5) und X wie oben definiert sind, alkyliert mit Verbindungen der Formel IV

worin L, q, R(12), R(13) und A wie oben definiert sind und U für eine Fluchtgruppe steht, gegebenenfalls temporär eingeführte Schutzgruppen wieder abgespaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt werden.

Geeignete Fluchtgruppen U sind vorzugsweise nucleofuge Gruppen (vgl. Angew. Chem. 72 (1960)) wie Halogen, o-Toluolsulfonat, Mesylat oder Triflat.

Verfahren zur Herstellung der Vorstufen der Formel III sind u. a. bekannt aus US 48 80 804, DE 39 11 603, EP-A-3 99 731, EP-A-3 99 732, EP-A-4 00 835, EP-A-4 00 974, EP-A4 15 886, EP-A-4 20 237, EP-A-4 25 921 und EP-A-4 34 038.

Zur Alkylierung der Verbindungen der Formel III sind z. B. entsprechende Benzylhalogenide, -tosylate, -mesylate oder -triflate oder entsprechende Alkylhalogenide, -tosylate, -mesylate oder -triflate geeignet.

Die Darstellung dieser Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Halogenierung der entsprechenden Methylvorstufen. Hierzu wird vorzugsweise N-Bromsuccinimid eingesetzt, siehe z. B. J. Org. Chem. 44, 4733 (1979) und Helv. Chim. Acta 62, 2661 (1979).

Die Synthese der Benzimidazol-, Benzthiophen-, Imidazo-pyridin- und Imidazo- pyrimidin-Derivate mit CH₃-Gruppe am Kern erfolgte unter anderem nach R. P. Dickson et al. in J. Med. Chem. 29, 1637 (1986), E. Abignente et al. in J. Heterocyclic Chem. 26, 1875 (1989), A. Koubsack et al. in J. Org. Chem. 41, 3399 (1976) und nach F. Santer et al. in Mh. Chem. 99, 715 (1968).

Die Biphenylderivate können z. B. ausgehend von Arylboronsäurederivaten durch Kopplung mit substituierten Arylhalogeniden mit Übergangsmetallkatalysatoren, insbesondere Palladium synthetisiert werden. Entsprechende Reaktionen werden von R. B. Miller et al. (Organometallics 1984, 3, 1261) oder von A. Zuzuki et al. (Synthetic Commun. 11 (7), 513 (1981)) beschrieben.

Die Sulfonylharnstoffderivate können aus entsprechenden Sulfonamiden durch Umsetzung mit Isocyanaten, oder wahlweise durch Umsetzung mit Chlorkohlensäureestern gefolgt durch Einwirkung eines geeigneten Amins in inerten hochsiedenden Lösungsmitteln wie Toluol bei Temperaturen von ca. 100°C bzw. den Siedepunkten der entsprechenden Lösungsmittel erhalten werden.

Die Sulfonylcarbamatderivate werden aus entsprechenden Sulfonamiden durch Umsetzung mit geeigneten Chlorkohlensäureestern dargestellt.

Der Sulfonamid-Rest kann, falls erforderlich, ausgehend von einer Aminogruppe mittels Meerwein-Umlagerung hergestellt werden. Hierfür wird das Hydrochlorid des Amins zuerst diazotiert und dann in Gegenwart eines Kupferkatalysators mit Schwefeldioxid in Eisessig umgesetzt. Nachfolgende Einwirkung von Ammoniak führt zur Sulfonamidogruppe.

Die Alkylierung erfolgt nach prinzipiell bekannten Verfahren in analoger Weise.

Die Imidazo-anellierten Derivate der Formel III werden z. B. in Gegenwart einer Base metalliert. Bevorzugte Basen sind Metallhydride der Formel MH wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydrid in beispielsweise DMF oder DMSO als Lösungsmittel oder Metallalkoxide der Formel MOR, wobei R für Methyl, Ethyl, t-Butyl steht, und die Reaktion in dem entsprechenden Alkohol, DMF oder DMSO durchgeführt wird. Die so gebildeten Salze der Imidazo-Derivate werden in einem aprotischen Lösungsmittel wie DMF oder DMSO gelöst und mit einer geeigneten Menge Alkylierungsreagenz versetzt.

Eine alternative Möglichkeit zur Deprotonierung der Imidazol-Derivate stellt z. B. die Umsetzung mit Kaliumcarbonat in DMF oder DMSO dar.

Die Umsetzungen werden bei Temperaturen unterhalb Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen +20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches während etwa 1 bis 10 Stunden durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I haben antagonistische Wirkung auf Angiotensin-II-Rezeptoren und können deshalb zur Behandlung der Angiotensin-II-abhängigen Hypertension verwendet werden.

Anwendungsmöglichkeiten bestehen weiterhin bei Herzinsuffizienz, Kardioprotektion, Myocardinfarkt, Herz-Hyperthrophie, Arteriosklerose, Nephropathie, Nierenversagen sowie cardiovasculären Erkrankungen des Gehirns wie transitorischen ischämischen Attacken und Gehirnschlag.

Renin ist ein proteolytisches Enzym aus der Klasse der Aspartyl-proteasen, welches als Folge verschiedener Stimuli (Volumendepletion, Natriummangel, β-Rezeptorenstimulation) vor den juxtaglomerulären Zellen der Niere in den Blutkreislauf sezerniert wird. Dort spaltet es von dem aus der Leber ausgeschiedenen Angiotensinogen das Dexapeptid Angiotensin I ab. Dieses wird durch das "angiotensin converting enzyme" (ACE) in Angiotensin II überführt. Angiotensin II spielt eine wesentliche Rolle bei der Blutdruckregulation, da es direkt den Blutdruck durch Gefäßkontraktion steigert. Zusätzlich stimuliert es die Sekretion von Aldosteron aus der Nebenniere und erhöht auf diese Weise über die Hemmung der Natrium-Ausscheidung das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen, was seinerseits zu einer Blutdrucksteigerung beiträgt.

Postrezeptor-Wirkungen sind unter anderen Stimulation des Phosphoinositol- Umsatzes (Ca²⁺-Freisetzung), Aktivierung der Proteinkinse C und Facilitation von AMP-abhängigen Hormon-Rezeptoren.

Die Affinität der Verbindungen der Formel I zum Angiotensin-II-Rezeptor kann durch Messung der ¹²⁵I-Angiotensin-II- oder ³H-Angiotensin-II-Verdrängung von Rezeptoren an Zona glomerulosa Membranen von Rindernebennieren bestimmt werden. Dazu werden die präparierten Membranen in Puffer bei pH 7,4 suspendiert. Um die Degradierung des Radioliganden während der Inkubierung zu verhindern, wird Aprotinin, ein Peptidase-Inhibitor, zugesetzt. Zusätzlich werden ca. 14 000 cpm eines Tracers mit spezifischer Aktivität von 74 TBq/mmol (käuflich bei Amersham Buchler) und eine Menge Rezeptorprotein, die 50% des Tracers bindet, verwendet. Die Reaktion wird durch Zugabe von 50µl Membransuspension zu einer Mischung von 100 µl Puffer+Aprotinin; 50 µl Puffer mit oder ohne Angiotensin-II oder Rezeptorantagonist und 50 µl Tracer gestartet. Nach einer Inkubationszeit von 60 Minuten bei 25°C werden gebundener und freier Radioligand durch einen Filtrationsassay mit Whatmann® GFIC-Filtern auf einem Skatron®- Zellsammler getrennt.

Unspezifische Bindungen werden durch Behandlung der Filter mit 0,3% Polyethylenimin pH=10 verhindert (Sigma, Nr. 3143). Durch Messung der Radioaktivität in einem Gamma-Szintillationszähler wird die Stärke der Verdrängung des Radioliganden vom Rezeptor bestimmt. Die IC₅₀-Werte, welche die Konzentration des Inhibitors bedeutet, um 50% des Liganden zu verdrängen, werden nach Chem. et al. J. Theor. Biol. 59, 253 (1970) bestimmt. Sie liegen für die Verbindungen der Formel (I) im Bereich von 1×10^-4-1×10^-9 M.

Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Verbindungen der Formel (I) kann ihr Effekt auf den Angiotensin-II-induzierten Blutdruckanstieg an narkotisierten Sprague-Dawley Ratten gemessen werden. Als Narkotikum dient Na-Thiobarbital (Trapanal®, Byk Gulden) in der Dosierung 100 mg/kg i. p.. Die i. v.-Applikationen erfolgen in die Vena Jugularis. Der Blutdruck wird in der A. carotis gemessen. Zunächst werden die Tiere mit Pentoliniumtartrat (10 mg/kg i. m.) vorbehandelt, so daß ein niedrigerer Blutdrucklevel erreicht wird (Ganglienblockade). ANG II (Hypertensin (CIBA)) wird im Volumen 0,1 ml/100 g in 10minütigen Intervallen i. v. appliziert. Die Dosis beträgt 0,5 µg/kg. Die Verbindungen der Formel (I) werden in Aqua dest. gelöst und in den Dosierungen 0,1-1,10 und 100 mg/kg intravenös oder intraduodenal appliziert.

Die Verbindungen der Formel (I) sind im Bereich von 0,1-100 mg/kg wirksam.

Die Erfindung bezieht sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus einer Verbindung der Formel I und anderen Wirkstoffen, wie z. B. Diuretika oder nichtstereoidalen, antiflammatorischen Wirkstoffen. Die Verbindungen der Formel I können auch als Diagnostika für das Renin-Angiotensin-System verwendet werden.

Pharmazeutische Präparate enthalten eine wirksame Menge des Wirkstoffs der Formel I und eventuell andere Wirkstoffe zusammen mit einem anorganischen oder organischen pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff. Die Anwendung kann intranasal, intravenös, subkutan oder peroral erfolgen. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Körpergewicht, Alter und von der Applikationsart ab.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannten Lösungs-, Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren hergestellt.

Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch übliche Methode in geeignete Darreichungsformen gebracht; wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose, Magnesiumstearylfumarat oder Stärke, insbesondere Maisstärke verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- und Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl und Lebertran.

Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche Salze, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittlern, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose oder Mannitlösungen oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.

Nach dem oben angeführten Verfahren wurden beispielsweise für die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 3 folgende IC₅₀-Werte bestimmt:

Beispiel
IC₅₀[nM]
1
78
2	65
3	149

Liste der Abkürzungen:

DCI Desorption-Chemical-Ionisation
DMF N,N-Dimethylformamid
EE Ethylacetat
FAB Fast Atom Bombardment
h Stunde(n)
Hep n-Heptan
Min Minute(n)
NBS N-Bromsuccinimid
RT Raumtemperatur

Beispiel 1 2-n-Butyl-1-[(2-carboxy-3-chlor-benzo[b]thiophen-6-yl)-methyl]-1H-be-nzimidazol-7- carbonsäure a) 2-Carboxy-6-nitro-benzoesäureamid

30 g (0,155 mol) 3-Nitrophthalsäureanhydrid werden portionsweise in 180 ml konz. Ammoniak-Lösung eingetragen und die resultierende Lösung unter Rühren 45 Min. bei 100°C erhitzt. Es wird am Rotationsverdampfer eingedampft, 2× mit Toluol co­ destilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wird mit EE verrührt, der beige Niederschlag abgesaugt und im Vakuum über P₂O₅ getrocknet. Es werden 31,8 g der Titelverbindung gewonnen.

Schmp.: 188°C
R_f (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 1 : 1)=0,3
MS (DCI): 211 (M+H)

b) 2-Amino-3-nitro-benzoesäure

31 g (0,147 mol) der Verbindung aus Beispiel 1a) werden in 50 ml 4N Natronlauge und 100 ml Wasser gelöst, 150 ml Natriumhypochlorid-Lösung (Überschuß gegen Kl-Stärkepapier) zugefügt und die erhaltene Lösung 60 Min bei 100°C erhitzt. Nach Ende der Reaktion wird abgekühlt, mit 250 ml ges. Na₂CO₃-Lösung und 400 ml ges. KH₂PO₄-Lösung versetzt, der pH der Lösung mit 4n HCl/konz. HCl auf 3 eingestellt und das Produkt 3× mit je 500 ml EE extrahiert. Nach Trocknung über MgSO₄, Einengung und Verrühren mit Diisopropylether werden 18 g der Titelverbindung gewonnen.

Schmp.: 188-194°C
R_f(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 1 : 1)=0,7
MS (DCI) 183 (M+H)

c) 2-Amino-3-nitro-benzoesäuremethylester

18 g (99 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1b) werden in 200 ml Thionylchlorid 48 h unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionslösung wird im Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand in 400 ml ges. Na₂CO₃-Lösung aufgenommen, 3× mit EE extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit verdünnter Na₂CO₃- und ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt.
Chromatographie an SiO₂ mit EE/Hep 9 : 1 und 7 : 3 liefert 11,5 g der Titelverbindung.

Schmp.: 86-88°C
R_f (SiO₂, EE/Hep 1 : 1)=0,5
MS(DCI) 197 (M+H)

d) 2-[N-(n-Pentanoyl)amino]-3-nitro-benzoesäuremethylester

7 g (35,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1c) werden in 50 ml Valeriansäurechlorid 1 h bei 110°C gerührt. Es wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Ether 30 Min. mit Aktivkohle behandelt, filtriert, eingeengt und chromatographisch an SiO₂ mit EE/Hep 2 : 8 gereinigt. Es resultieren 5,8 g der Titelverbindung.

Schmp.: 66-69°C
R_f (SiO₂, EE/Hep 1 : 1)=0,4
MS (DCI): 281 (M+H)

e) 6-Bromomethyl-3-chlor-2-methoxycarbonyl-benzo[b]-thiophen

2,5 g (10,4 mmol) 3-Chlor-2-methoxycarbonyl-6-methylbenzo[b]thiophen (hergestellt nach J. Org. Chem. 41, 3399 (1976)) werden in 150 ml Chlorbenzol mit 1,87 NBS und 420 mg Di-benzoylperoxid 5 h am Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Chlorbenzols im Rotationsverdampfer wird der erhaltene Rückstand in EE aufgenommen, die EE-Lösung mit ges. NaHCO₃-, 10%iger Na₂SO₃- und ges. NaCl- Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Chromatographie an SiO₂ mit EE/Hep 1 : 20 liefert 2,28 g der Titelverbindung.

Schmp.: 143-145°C
R_f (SiO₂, EE/Hep 1 : 20)=0,3
MS (DCI): 319, 321 (M+H)

f) 2-[N-(n-Pentanoyl)-((3-chlor-2-methoxycarbonyl-benzo[b]-thiophen- 6-yl)methyl)]amino-3-nitro-benzoesäuremethylester

800 mg (2,86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1d) werden in 5 ml abs. DMF gelöst, mit 395 mg K₂CO₃ versetzt und die Mischung 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Es wird eine Lösung von 913 mg der Verbindung aus Beispiel 1e) in 20 ml abs. DMF zugetropft und die Reaktions-Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das DMF wird dann im Vakuum abgezogen, der Rückstand in EE aufgenommen, die EE-Phase mit H₂O, verdünnter, gesättigter NaHCO₃ und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Chromatographie an SiO₂ mit EE/Hep 1 : 2 liefert 860 mg der Titelverbindung.

R_f (SiO₂, EE/Hep 1 : 2)=0,3
MS (FAB): 519 (M+H)

g) 2-n-Butyl-1-[(3-chlor-2-methoxycarbonyl-benzo[b]thiophen-6-yl)- methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäuremethylester

450 mg (0,85 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1f) werden in 50 ml Ethanol 1 h in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Es wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und der resultierende Rückstand in 10 ml EE/Isopropanol (1 : 1) und 10 ml einer mit HCl gesättigten EE-Lösung 30 Min. bei 50°C gerührt. Nach Einengung und Kristallisation aus Methanol resultiert 190 mg der Titelverbindung.

Schmp.: 167-170°C (Zers.)
R_f (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 49/1/0,1)=0,3
MS (DCI): 471 (M+H)

h) 2-n-Butyl-1-[(2-carboxy-3-chlor-benzo[b]thiophen-6-yl)-methyl)-1H- benzimidazol-7-carbonsäure

185 mg (0,39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1g) werden in 10 ml Ethanol gelöst, 1 ml H₂O und 1 ml konz. NaOH zugefügt und die erhaltene Lösung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das EtOH wird im Vakuum abgezogen, die wäßrige Lösung auf einen pH von 3 mit Eisessig eingestellt und der ausfallende Niederschlag abgesaugt. Nach Trocknung im Hochvakuum erhält man 100 mg der Titelverbindung in Form weißer Kristalle.

Schmp.: <260°C
R_f (SiO₂, EE/MeOH 2/1)=0,18
MS (FAB): 443 (M+H)

Beispiel 2 2-n-Butyl-1-[(3-carboxy-2-phenyl-imidazol[1,2-a]pyridin-7-yl)-methyl-]-1H- benzimidazol-7-carbonsäure a) 2-Benzoyl-2-brom-essigsäureethylester

25 ml (0,144 mol) Benzoylessigsäureethylester werden in 50 ml CCl₄ gelöst, bei 5°C 8,5 ml Brom zugetropft und die braune Lösung 1 h bei 5°C 3 h bei Raumtemperatur und 2 h bei 60°C gerührt. Es wird zur Trockene eingeengt, der Rückstand in EE aufgenommen, die EE-Lösung mit 10%iger Na₂SO₃- und ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es resultiert 38 g der Titelverbindung als rotes Öl.

R_f (SiO₂, EE/Hep 1/6)=0,28
MS (DCI): 271, 273 (M+H)

b) 7-Methyl-2-phenyl-imidazol[1,2-a]-pyridin-3-carbonsäureethylester

38 g (0,14 mol) der Verbindung aus Beispiel 2a) und 15,2 g 2-Amino-4- methylpyridin werden in Ethanol 8 h am Rückfluß gerührt. Es wird zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit ges. Na₂CO₃-Lösung versetzt, mit EE mehrfach extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit ges. NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Chromatographie an SiO₂ mit EE/Hep 2 : 1 liefert 12,2 g der Titelverbindung.

R_f (SiO₂, EE/Hep 2 : 1)=0,3
MS (DCI): 281 (M+H)

c) 7-Bromomethyl-2-phenyl-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-carbonsäureethyleste-r

3 g (10,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2b) werden mit 1,27 g NBS und 150 mg Benzoylperoxyd nach dem in Beispiel 1e) angegebenen Verfahren bromiert. Es resultiert 1,2 g der Titelverbindung.

R_f (SiO₂, EE/Hep 1/2) = 0,2
MS (DCI): 359, 361 (M + H)

d) 2-[N-(n-Pentanoyl)-((3-ethoxycarbonyl-2-phenyl-imidazo[1,2-a]- pyridin-7-yl)methyl]amino-3-nitro-benzoesäuremethylester

800 mg (2,85 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1d), 1,03 g der Verbindung aus Beispiel 2c) und 400 mg K₂CO₃ werden nach dem in Beispiel 1f) angeführten Verfahren umgesetzt. Es resultieren 520 mg der Titelverbindung.

R_f (SiO₂, EE/Hep 1 : 1) = 0,2
MS (FAB): 559 (M + H)

e) 2-n-Butyl-1-[(3-ethoxycarbonyl-2-phenyl-imidazo[1,2-a]-pyridin-7-yl)-- methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäuremethylester

400 mg (0,71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2d) werden nach dem in Beispiel 1g) angeführten Verfahren umgesetzt. Es resultieren nach Ausfällung aus Methanol mit Diethylether 250 mg der Titelverbindung.

Schmp.: 217-220°C (Zers.)
R_f (SiO₂, EE/Hep 9/1) = 0,5
MS (DCI): 511 (M + H)

f) 2-n-Butyl-1-[(3-carboxy-2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)methyl]--1H- benzimidazol-7-carbonsäure

230 mg (0,45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1e) werden nach dem in Beispiel 1h) angegebenen Verfahren verseift. Es resultieren 117 mg der Titelverbindung in Form weißer Kristalle.

Schmp.: 202-204°C
R_f (SiO₂, EE/MeOH 2/1) = 0,1
MS (FAB): 469 (M + H)

Beispiel 3 2-n-Butyl-1-[(3-carboxy-2-phenyl-imidazol[1,2-a]-pyrimidin-7-yl)meth-yl]-1H- benzimidazol-7-carbonsäure a) 7-Methyl-2-phenyl-imidazo[1,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäureethylester

Die Titelverbindung wird nach dem in Beispiel 2b) beschriebenen Verfahren aus der Verbindung aus Beispiel 2a) und 2-Amino-4-methylpyrimidin hergestellt.

R_f (SiO₂, EE/Hep 2 : 1) = 0,2
MS (DCI): 282 (M + H)

b) 7-Bromomethyl-2-phenyl-imidazo[1,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäureethyles-ter

Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt nach dem in Beispiel 2c) angeführten Verfahren; es resultieren dabei aus 2 g (7,11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3a) 510 mg der Titelverbindung.

R_f (SiO₂, EE/Hep 1 : 2) = 0,2
MS (FAB): 360, 362 (M + H)

c) 2-[N-(n-Pentanoyl)-((3-ethoxycarbonyl-2-phenyl-imidazo[1,2-a]- pyrimidin-7-yl)methyl]amino-3-nitro-benzoesäuremethylester

Die Darstellung dieser Verbindung erfolgt nach dem Verfahren des Beispiels 1f). Aus 435 mg (1,55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1d) und 558 mg der Verbindung aus Beispiel 3b) erhält man 550 mg der Titelverbindung.

R_f (SiO₂, EE/Hep 2 : 1) = 0,2
MS (DCI): 560 (M + H)

d) 2-n-Butyl-1-[(3-ethoxycarbonyl-2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl-)- methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäuremethylester

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 1g) angeführten Verfahren hergestellt; dabei resultieren aus 380 mg (0,68 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3c) 102 mg der Titelverbindung als schwach beiger, kristalliner Rückstand.

Schmp.: 185-187°C
R_f (SiO₂, EE/Hep 1 : 1) = 0,2
MS (FAB): 512 (M + H)

e) 2-n-Butyl-1-[(3-carboxy-2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl)- methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure

Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt nach dem in Beispiel 1h) angeführten Verfahren. Aus 45 mg (0,09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3d) werden 31 mg der Titelverbindung erhalten.

Schmp.: <260°C
R_f (SiO₂, EE/MeOH) = 0,1
MS (FAB): 470 (M + H)

Beispiel 4 2-n-Butyl-3-[(2-carboxy-3-chlor-benzo[b]thiophen-6-yl)methyl]-3H- imidazo[4,5-b]pyridin a) 2-n-Butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

10 g (91,6 mmol) 2,3-Diaminopyridin und 27,4 g Valeriansäure werden 18 h bei 170°C gerührt. Nach Ende der Reaktion wird mit 100 ml CH₂Cl₂ verdünnt, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Chromatographie an SiO₂ mit EE/Hep 20 : 1 liefert 9,7 g der Titelverbindung.

Schmp.: 103°C
R_f (SiO₂, EE/MeOH 20 : 1) = 0,3
MS (DCI): 176 (M + H)

b) 2-n-Butyl-3-[(3-chlor-2-methoxycarbonyl-benzo[b]thiophen-6-yl)- methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

300 mg (0,94 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1e) und 175 mg der Verbindung aus Beispiel 4a) werden mit 552 mg K₂CO₃ in 10 ml DMF 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand in EE aufgenommen, die EE-Lösung mit H₂O, verdünnter KHSO₄-, gesättigter NaHCO₃- und gesättigter NaCl- Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Chromatographie an SiO₂ mit EE/Hep 1 : 1 liefert 130 mg der Titelverbindung als schwach gelbes Pulver.

Schmp.: 127-129°C
R_f (SiO₂, EE/Hep 1 : 1) = 0,2
MS (DCI): 414 (M + H)

c) 2-n-Butyl-3-[(2-carboxy-3-chlor-benzo[b]thiophen-6-yl)methyl]-3H- imidazo[4,5-b]pyridin

117 mg (0,28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4b) werden nach dem in Beispiel 1h) angeführten Verfahren umgesetzt. Es resultieren 107 mg der Titelverbindung als weißes Pulver.

Schmp.: <260°C
R_f (SiO₂, EE/MeOH 2 : 1) = 0,3
MS (FAB): 400 (M + H)

Beispiel 5 2-n-Butyl-3-[(3-carboxy-2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-methyl]--3H-imidazo- [4,5-b]pyridin a) 2-n-Butyl-3-[(3-ethoxycarbonyl-2-phenyl-imidazo[1,2-a]-pyridin-7-yl)-- methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

Die Titelverbindung wird nach dem in Beispiel 4b) angeführten Verfahren aus den Verbindungen der Beispiele 2c) und 4a) hergestellt.

MS (DCI): 454 (M + H)

b) 2-n-Butyl-3-[(3-carboxy-2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)- methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

Die Titelverbindung wird nach dem in Beispiel 1h) angegebenen Verfahren aus der Verbindung aus Beispiel 5a) hergestellt.

MS (FAB): 426 (M + H)

Beispiel 6 2-n-Butyl-3-[(3-carboxy-2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl)- methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin a) 2-n-Butyl-3-[(3-ethoxycarbonyl-2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl-)-methyl]- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin

Diese Verbindung wird aus den Verbindungen der Beispiele 3b) und 4a) nach dem Verfahren des Beispiels 4b) hergestellt.

MS (DCI): 455 (M + H)

b) 2-n-Butyl-3-[(3-carboxy-2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl)-methy-l]-3H- imidazo[4,5-b]pyridin

Die Titelverbindung resultiert aus der Verbindung aus Beispiel 6a) nach der in Beispiel 1h) beschriebenen Umsetzung.

MS (FAB): 427 (M + H)

Beispiel 7 2-n-Butyl-3-[2-(4-methylphenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-imidazo[4,5-b]p-yridinyl]-3H- imidazo[4,5-b]pyridin a) 2-(4-Methyl-phenyl)-imidazo[4,5-a]pyridin

8,6 g (91,4 mmol) 2-Aminopyridin und 7,7 g (45,7 mol) Chlormethyl-p-tolyl-keton (hergestellt nach Chem. Lett., 1990, 1125-1128) werden 45 Min. bei 130°C gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Chromatographie am SiO₂ mit EE/Hep 4 : 1 1 : 1 liefert 6,8 g der Titelverbindung.

Schmp.: 142-144°C
R_f (SiO₂, EE/Hep 1 : 1) = 0,2
MS (DCI): 209 (M + H)

b) 3-Formyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[4,5-a]pyridin

21 ml (0,27 mol) DMF werden in 60 ml CH₂Cl₂ bei 0°C mit 3,6 ml POCl₃ versetzt, die Reaktionslösung 30 min. bei Zimmertemperatur gerührt und bei 0°C eine Lösung von 6,8 g (32,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7a) zugetropft. Nach 2 h Rühren bei 60°C wird eingeengt, der Rückstand mit einer Lösung von 20 g NaOH in 200 ml H₂O versetzt, 1 h unter Rückfluß gerührt und der nach Eisbadkühlung ausfallende Niederschlag abgesaugt. Umkristallisation aus Ethanol liefert 5,5 g der Titelverbindung.

Schmp.: 168-171°C
R_f (SiO₂, EE/Hep 8 : 2) = 0,4
MS (DCI): 237 (M + H)

c) 3-Hydroximino-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[4,5-a]pyridin

2 g (8,47 mmol) der Verbindung des Beispiels 7b) werden in 130 ml Methanol mit einer Lösung von 883 mg Hydroxylamin-hydrochlorid und 1,04 g Natriumacetat in 65 ml Wasser versetzt. Die Reaktionslösung wird 5 h bei Raumtemperatur und 1 h unter Rückfluß gerührt. Das Methanol wird im Rotationsverdampfer abgezogen, dann wird mit Wasser verdünnt und der nach Kühlung ausfallende Niederschlag abgesaugt. Nach Trocknung über P₂O₅ im Hochvakuum resultieren 2,04 g der Titelverbindung.

Schmp.: 202-206°C
R_f (SiO₂, EE/Hep 1 : 1) = 0,3
MS (DCI): 252 (M + H)

d) 3-Cyano-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[4,5-a]pyridin

2,1 g (9,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7c) werden bei Eiskühlung portionsweise unter Rühren in 45 ml Thionylchlorid eingetragen und die Reaktionslösung wird 45 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Thionylchlorid wird 2× aus Toluol abdestilliert, der Rückstand in EE aufgenommen, die EE-Lösung mit ges. Na₂CO₃ und ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Umkristallisation aus Diisopropylether/EE liefert 1,9 g der Titelverbindung.

Schmp.: 138-144°C
R_f (SiO₂, EE/Hep 1 : 1) = 0,2
MS (DCI): 234 (M + H)

e) 2-(4-Brommethyl-phenyl)-3-cyano-imidazo[4,5-a]pyridin

Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt nach dem in Beispiel 1e) angeführten Verfahren. Aus 1,7 g der Verbindung aus Beispiel 7d) resultieren 1,73 g der Titelverbindung.

Schmp.: 182-186°C
R_f (SiO₂, EE/Hep 1 : 1) = 0,2
MS (DCI): 312/314 (M + H)

f) 2-n-Butyl-3-[3-cyano-2-(4-methylphenyl)-imidazo[4,5-a]pyridinyl]-3H-- imidazo[4,5-b]pyridin

Die Titelverbindung wird aus den Verbindungen der Beispiele 4a) und 7e) nach dem in Beispiel 4b) angeführten Verfahren hergestellt.

MS (DCI): 407 (M + H)

g) 2-n-Butyl-3-[2-(4-methylphenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-imidazo[4,5-a]p-yridinyl]- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin

210 mg (0,51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7f) werden in 5 ml Toluol mit 308 mg Trimethylzinnazid 3 Tage unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 4 ml Ether verdünnt und nach Zugabe von 7 ml gesättigter KF- und 0,2 ml HBF₄- Lösung (50%ig) 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit EE verdünnt, filtriert, die organische Phase des Filtrates abgetrennt, mit H₂O und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Chromatographie an SiO₂ mit EE/MeOH 3 : 1 liefert 110 mg der Titelverbindung.

MS (FAB): 450 (M + H)

Beispiel 8 2-n-Butyl-1-[2-(4-methylphenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-imidazo[4,5-a]p-yridinyl]-1H- benzimidazol-7-carbonsäure a) 2-[N-(n-Pentanoyl)-(3-cyano-2-(4-methylphenyl)-imidazo[4,5-a]pyridin-yl]- amino-3-nitro-benzoesäuremethylester

Diese Verbindung wird aus den Verbindungen aus den Beispielen 1d) und 7e) nach dem in Beispiel 1f) angegebenen Verfahren hergestellt. Dabei resultieren aus 730 mg (2,34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7e) und 655 mg (2,34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1d) 988 mg der Titelverbindung.

Schmp.: 128-131°C
R_f (SiO₂, EE/Hep 8 : 2) = 0,3
MS (DCI): 512 (M + H)

b) 2-n-Butyl-1-[3-cyano-2-(4-methylphenyl)-imidazo[4,5-a]pyridinyl]-1H-- benzimidazol-7-carbonsäuremethylester

Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 8a) nach dem Verfahren des Beispiels 1g) hergestellt.

R_f (SiO₂)₂, CH₂Cl₂/MeOH 95 : 5) = 0,2
MS (DCI): 464 (M + H)

c) 2-n-Butyl-1-[2-(4-methylphenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)imidazo[4,5-a]py-ridinyl]-1H- benzimidazol-7-carbonsäure-methylester

157 mg (0,34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8b) werden nach dem in Beispiel 7g) angeführten Verfahren umgesetzt; es resultieren 88 mg der Titelverbindung.

Schmp.: 120-155°C
R_f (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 8 : 2) = 0,3
MS (FAB): 507 (M + H)

d) 2-n-Butyl-1-[2-(4-methylphenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-imidazo[4,5-a]p-yridinyl]- 1H-benzimidazol-7-carbonsäure

Die Titelverbindung wird aus der Verbindung des Beispiels 8b) nach dem in Beispiel 1h) angeführten Verfahren hergestellt.

R_f (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH (AcOH/H₂O 20 : 15 : 2 : 4) = 0,8
MS (FAB): 493 (M + H)

Beispiel 9 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-(2-carboxy-3-chlor-benzo[b]thiophen-6-yl)-met-hyl]-3H- imidazo[4,5-b]pyridin a) 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-[(3-chlor-2-methoxycarbonyl-benzo[b]thiophen-- 6-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

500 mg (2,8 mmol) 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3H-imidazol[4,5-b]pyridin (bekannt aus EP-A 4 00 974) werden unter Argon in 10 ml abs. DMF mit 165 mg NaH (50%ig) versetzt, zur Reaktionslösung werden nach 30 Min Rühren 900 mg (2,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4b) zugefügt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser versetzt, mit EE extrahiert, die vereinten EE- Extrakte mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Chromatographie an SiO₂ mit EE/MeOH 15 : 1 liefert 700 mg der Titelverbindung.

R_f (SiO₂, EE/MeOH 15 : 1) = 0,3
MS (DCI): 414 (M + H)

b) 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-[(2-carboxy-3-chlor-benzo[b]thiophen-6-yl- methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

680 mg (1,64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9a) werden nach dem in Beispiel 1h) angeführten Verfahren umgesetzt. Es resultieren 570 mg der Titelverbindung.

MS (DCI): 400 (M + H)

Beispiel 10 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-[(3-carboxy-2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridin-7--yl)methyl]-3H- imidazo[4,5-b]pyridin a) 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-[(3-ethoxycarbonyl-2-phenyl-imidazo[1,2-a]-py-ridin- 7-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt analog zu dem in Beispiel 9a) angegebenen Verfahren aus 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (dargestellt nach EP-A 4 00 974) und der Verbindung aus Beispiel 2c). Aus 280 mg (0,78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2c) resultieren 160 mg der Titelverbindung

R_f (SiO₂, EE) = 0,2
MS (FAB): 454 (M + H)

b) 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-[(3-carboxy-2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridin- 7-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 10b) nach dem in Beispiel 1h) angeführten Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 426 (M + H)

Beispiel 11 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-[(2-(4-methylphenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-imi-dazo[4,5-a]- pyridinyl]-3H-imidazo[4,5]pyridin a) 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-[3-cyano-2-(4-methylphenyl)-imidazo[4,5-a]-py-ridinyl]- 3H-imidazo[4,5]pyridin

Die Titelverbindung wird aus 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (dargestellt nach EP-A 4 00 974) und der Verbindung aus Beispiel 7e) hergestellt.

MS (DCI): 407 (M + H)

b) 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-[(2-(4-methylphenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)- imidazo[4,5-a]pyridinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 11a) nach dem in Beispiel 7g) angeführten Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 450 (M + H)

Beispiel 12 3-[(2′-Aminoethylphenyl)carbonylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-methyl]--5,7-dimethyl-2- ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin a) Sulfonamidobrombenzol

51,6 g (0,3 mol) o-Bromanilin werden unter Argon-Atmosphäre zu einer Lösung aus 100 ml konz. HCl und 30 ml Eisessig gegeben, bei -10°C eine Lösung von 22,4 g Natriumnitrit in 30 ml Wasser zugetropft und die Reaktionslösung 60 Min bei -5°C gerührt. Die erhaltene Lösung wird zu einer mit SO₂ gesättigten Lösung von 7 g CuCl₂×2 H₂O und 0,5 g CuCl in 300 ml Eisessig getropft, die Mischung nach 60 Min Rühren bei Raumtemperatur in ein Eis/Wasser-Gemisch gegossen, mit Ether extrahiert, die Ether-Extrakte mit ges. NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Die erhaltenen 67,8 g Sulfonylchloridverbindung werden in 500 ml Aceton unter Kühlung mit 300 ml konz. Ammoniak versetzt. Nach Abzug des Acetons wird die resultierende Suspension mit Wasser verdünnt, die ausfallenden weißen Kristalle abgesaugt, mit H₂O gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Die Titelverbindung wird ohne weitere Reinigung in der folgenden Reaktion eingesetzt.

b) 2-N,N-Dimethylaminoformylsulfonamidobrombenzol

0,236 mol der Verbindung aus Beispiel 12a) werden in 150 ml abs. DMF mit 40 ml N,N-Dimethylformamiddimethylacetal 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 200 ml 5%ige NaHSO₄-Lösung/Eis (1 : 1) gegossen, der ausfallende Niederschlag abgesaugt, mit H₂O gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 67 g der Titelverbindung.

R_f (SiO₂, EE/Hep 1 : 1) = 0,1
MS (DCI): 291/293 (M + H)

c) 4′-Methyl-biphenyl-2-N,N-dimethylaminoformylsulfonamid

Zu 11 g (37,9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12b), 1 g Triphenylphosphin, 8 g Na₂CO₃ in 150 ml Toluol und 40 ml H₂O gibt man unter Argon zuerst 420 mg Pd(OAC)₂ und anschließend 5,66 g (41,9 mmol) Tolylboronsäure in 100 ml Ethanol.

Nun wird 4 h zum Sieden erhitzt, dann eingeengt und in 500 ml EE und 500 ml H₂O aufgenommen. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und als Titelverbindung charakterisiert. Die EE-Phase wird abgetrennt, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Chromatographie an SiO₂ mit EE liefert einen weiteren Anteil der Titelverbindung.

Gesamtausbeute: 7,6 g
R_f (SiO₂, EE/Hep 1 : 1) = 0,2
MS (DCI): 303 (M + H)

d) 4′-Brommethylbiphenyl-2-N,N-dimethylamino-formylsulfonamid

Die Titelverbindung wird aus der Verbindung 12c) nach dem Verfahren des Beispiels 1e) hergestellt. Dabei resultieren aus 3,8 g (13,5 mmol) der Verbindung 12c) 1,2 g der Titelverbindung.

R_f (SiO₂, EE/Hep 2 : 1) = 0,2
MS (DCI): 381/383 (M + H)

e) 5,7-Dimethyl-3-[(2′-N,N-dimethylaminoformylsulfonamido-biphenyl-4-yl-)- methyl]-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

Die Titelverbindung wird aus der Verbindung des Beispieles 12d) und 5,7-Dimethyl- 2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin nach dem Verfahren des Beispiels 9a) hergestellt. Man erhält aus 3,2 g der Verbindung 12d) 1,1 g der Titelverbindung.

R_f (SiO₂, EE/MeOH 10 : 1) = 0,2
MS (FAB): 476 (M + H)

f) 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-[(2′-sulfonamidobiphenyl-4-yl)methyl]-3H-imid-azo- [4,5-b]pyridin

0,6 g (1,26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12e) werden in 20 ml Ethanol mit 10 ml konz. HCl-Lösung 45 Min. am Rückfluß gekocht. Das Ethanol wird im Vakuum entfernt, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung neutralisiert, mit NaHSO₄-Lösung auf pH ∼ 5-6 eingestellt und mit EE extrahiert. Die EE-Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, wobei man 380 mg der Titelverbindung erhält.

R_f (SiO₂, EE/Hep 5 : 1) = 0,5
MS (FAB): 421 (M + H)

g) 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-[(2′-ethoxycarbonylaminosulfonylbiphenyl-4-yl-)- methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

0,52 g (1,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12f) und 340 mg K₂CO₃ werden unter Argon in 10 ml trockenem DMF mit 266 mg (2,4 mmol) Chlorameisensäureethylester 3 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wird mit 10% NaHSO₄ versetzt, mit EE extrahiert und die organische Phase über MgSO₄ getrocknet. Einengung und Chromatographie an SiO₂ mit EE als Eluent liefert 250 mg der Titelverbindung.

R_f (SiO₂, EE) = 0,2
MS (FAB): 493 (M + H)

h) 3-[(2′-Aminoethylphenyl)carbonylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-methyl]--5,7- dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

80 mg (0,16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12g) und 50 µl Phenylethylamin werden in 5 ml abs. Toluol unter Argon 1,5 h am Rückfluß gekocht. Nach Einengung und Chromatographie an SiO₂ mit EE/MeOH 10 : 1 resultieren 70 mg der Titelverbindung nach Gefriertrocknung als amorphes Pulver.

R_f (SiO₂, EE/MeOH 10 : 1) = 0,4
MS (FAB): 568 (M + H)

Beispiel 13 3-[(2′-Aminomethylcyclohexyl)-carbonylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-m-ethyl]-5,7- dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

Die Titelverbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 12h) aus der Verbindung aus Beispiel 12g) und Cyclohexylmethylamin hergestellt; es resultieren aus 80 mg (0,16 mmol) Beispiel 12g) 90 mg der Titelverbindung nach Gefriertrocknung als amorpher Farbstoff.

R_f (SiO₂, EE) = 0,3
MS (FAB): 560 (M + H)

Beispiel 14 3-[(2′-(Diallylamino)carbonylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl)methyl]-5,7--dimethyl-2-ethyl- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin

Die Titelverbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 12h) aus der Verbindung aus Beispiel 12g) und Diallylamin hergestellt. Es resultieren 60 mg der Titelverbindung aus 80 mg (0,16 mmol) Beispiel 12g) als amorpher Feststoff.

R_f (SiO₂, EE/MeOH 10 : 1) = 0,2
MS (FAB): 544 (M + H)

Beispiel 15 3-[(2′-(N,N-Diallyloxycarbonyl)aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)methyl]-5-,7-dimethyl-2- ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

100 mg (0,23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12f) werden in 10 ml abs. DMF unter Argon mit 66 mg (0,46 mmol) K₂CO₃ und 57 mg (0,46 mmol) Chlorameisensäureallylester 45 Min. zum Sieden erhitzt. Nach Einengung, Aufnahme in EE, waschen der EE-Phase mit 10%iger Na₂HCO₄-Lösung, Trocknung (MgSO₄) und Chromatographie an SiO₂ mit EE resultieren 70 mg der Titelverbindung nach Gefriertrocknung.

R_f (SiO₂, EE) = 0,6
MS (FAB): 589 (M + H)

Beispiel 16 3-[(2′-(N,N-Dibenzyloxycarbonyl)aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)methyl]--5,7-dimethyl-2- ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispieles 15 aus der Verbindung des Beispieles 12f) und Chlorameisensäurebenzylester hergestellt. Es resultieren aus 100 mg (0,23 mmol) der Verbindung 12f) 70 mg der Titelverbindung.

R_f (SiO₂, EE) = 0,2
MS (FAB): 689 (M + H)

Beispiel 17 3-[(2′-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)methyl-]-5,7-dimethyl- 2-ethyl-imidazo[4,5-b]pyridin

Die Titelverbindung wird aus der Verbindung des Beispieles 12f) und Chlorameisensäurecyclohexylmethylester nach dem Verfahren des Beispieles 15 hergestellt, wobei Amid und Ester jedoch im äquimolaren Verhältnis eingesetzt werden.

R_f (SiO₂, Methyl-tert.-butylether) = 0,2
MS (FAB): 561 (M + H)

Beispiel 18 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-(2′-(ethyloxycarbonyl)aminosulfonyl-biphenyl--4-yl)methyl]-3H- imidazo[4,5-b]pyridin

Die Titelverbindung resultiert aus der Verbindung des Beispieles 12f) und Chlorameisensäureethylester nach dem Verfahren des Beispieles 17.

R_f (SiO₂, EE) = 0,2
MS (FAB): 493 (M + H)

Claims (5)

1. Verbindung der Formel I, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
X steht für einen monocyclischen Rest mit 3, 4 oder 5 Ringatomen oder einen bicyclischen Rest mit 8-10 Ringatomen, der ganz oder teilweise hydriert sein kann und in dem eine oder mehrere CH- bzw. CH₂-Gruppen durch N, NH oder O ersetzt sein können;
R(1)
 1. (C₂-C₁₀)-Alkyl,
 2. (C₃-C₁₀)-Alkenyl,
 3. (C₃-C₁₀)-Alkinyl,
 4. OR(6)
 5. (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
 6. (C₄-C₁₀)-Cycloalkylalkyl,
 7. (C₅-C₁₀)-Cycloalkylalkenyl,
 8. (C₅-C₁₀)-Cycloalkylalkinyl,
 9. (CH₂)_m-B-(CH₂)_n-R(7)
10. Benzyl,
11. einem wie unter 1., 2., 3. oder 9. definierten Rest, der monosubstituiert ist mit CO₂R(6)
12. einem wie unter 1., 2., 3. oder 9. definierten Rest, worin 1 bis alle H- Atome durch Fluor substituiert sind, oder
13. den unter 10. definierten Rest, der am Phenyl mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy und Nitro substituiert ist;
R(2), R(3), R(4) und R(5) gleich oder verschieden sind und
1. Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Sulfo, Formyl, Benzoyl, (C₁-C₈)-Acyl, (C₁-C₈)-Acyloxy, Mercapto, Carboxy, (C₁-C₄)- Alkoxycarbonyl
2. einen linearen oder verzweigten, gegebenenfalls substituierten, bis zu 6 C-Atome enthaltenden Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Allylthio-Rest,
3. einen Aryl-, Arylalkyl- oder Arylalkenyl-Rest, in denen der Alkyl- und Alkenyl-Substituent unverzweigt oder verzweigt bis zu 6 C-Atome aufweist und der Aryl-Substituent steht für einen monocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen oder für kondensierte Ringe mit 8 bis 14 Ringatomen, in denen ein oder mehrere Heteroatome wie O, N oder S enthalten sind und die gegebenenfalls substituiert sind,
4. einen Rest bedeuten;
R(6)
1. Wasserstoff,
2. (C₁-C₈)-Alkyl,
3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
4. Phenyl,
5. Benzyl oder
6. den unter 2. definierten Rest, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind;
R(7)
1. Wasserstoff,
2. (C₁-C₈)-Alkyl,
3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
4. (C₂-C₄)-Alkenyl oder
5. (C₂-C₄)-Alkinyl;
R(8) und R(9) oder R(10) und R(11) entweder gleich oder verschieden für
1. Wasserstoff,
2. (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₆)-Alkenyl, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, Hydroxy oder (C₁-C₆)-Alkoxy,
3. Aryl oder (C₁-C₆)-Alkylaryl, worin der Arylrest monocyclisch mit 5 oder 6 Ringatomen oder bicyclisch mit 8-10 Ringatomen ist, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome wie O, N und S enthält und mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen Hydroxy, Nitro, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkenyl, (C₁-C₄)-Alkanoyl, (C₁-C₄)-Alkanoyloxy und CO₂R⁶ substituiert ist; oder
R(8) und R(9) oder R(10) und R(11) zusammen mit dem sie tragenden N-Atom einen 4- bis 8gliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt ist, ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und unsubstituiert oder durch Halogen, Hydroxy-, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkenyl, (C₁-C₄)- Alkyloxy und CO₂R(6) substituiert ist, oder
R(10) und R(11) entweder gleich oder verschieden stehen für einen Arylrest aus bis zu 6 C-Atomen oder einen (C₁-C₆)-Alkyl- oder (C₆-C₁₂)-Arylrest, die gegebenenfalls durch Halogen oder (C₁-C₆)-Alkylreste substituiert sind;
L (C₁-C₃)-Alkandiyl bedeutet;
R(12) und R(13) gleich oder verschieden sind und
1. Wasserstoff,
2. Halogen,
3. Nitro,
4. (C₁-C₄)-Alkyl oder
5. (C₁-C₂)-Alkoxy
bedeuten;
q Null oder 1 ist;
A steht für entweder
1. den Rest eines Heterocyclus mit 5-10 Ringatomen, der mono- oder bicyclisch sein kann, und wovon bis zu 9 Ringatome C-Atome sind, der unsubstituiert oder mit bis zu 6, vorzugsweise bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Resten R(14) und R(15) substituiert ist, oder
2. einen Biphenylrest, der unsubstituiert oder mit bis zu 4, vorzugsweise bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten R(14) und R(15) substituiert ist, wobei A aber zwingend mit mindestens einem unter R(15) 18., 19., 28., 40. oder 42. definierten Rest substituiert und q= Null ist,
R(14)
 1. Halogen,
 2. Oxo,
 3. Nitroso,
 4. Nitro,
 5. Amino,
 6. Cyano,
 7. Hydroxy,
 8. (C₁-C₆)-Alkyl,
 9. (C₁-C₄)-Alkanoyl,
10. (C₁-C₄)-Alkanoyloxy,
11. CO₂R(6),
12. Methansulfonylamino,
13. Trifluormethansulfonylamino,
14. -CO-NH-OR(16)
15. -SO₂-NR(17)R(18),
16. -CH₂-OR(18),
17. (C₁-C₄)-Heteroaryl-(CH₂)_q-, vorzugsweise 2-Tetrazolyl,
18. (C₇-C₁₃)-Aroyl, 21. (C₆-C₁₂)-Aryl
bedeutet;
R(15)
 1. Wasserstoff,
 2. (C₁-C₆)-Alkyl,
 3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
 4. (C₆-C₁₂)-Aryl
 5. (C₇-C₁₃)-Aroyl,
 6. (C₁-C₄)-Alkoxy,
 7. (C₁-C₄)-Alkanoyloxy,
 8. (C₁-C₉)-Heteroaryl,
 9. CO₂R(6),
10. Halogen,
11. Cyano,
12. Nitro,
13. NR(17)R(18),
14. Hydroxy,
15. -CO-NH-CHR(19)-CO₂R(6),
16. Sulfo,
17. -SO₃R(6),
18. -SO₂-NR(18)-CO-NR(17)R(16), -SO₂-NR(18)-CO-O-R(17), -SO₂N(CO-O-R(17))₂ oder -SO₂-NR(18)-CS-NR(17)R(16)
19. -NR(18)-CO-NR(17)-SO₂-CH₂-R(18),
20. -C(CF₃)₂OH,
21. Phosphonooxy,
22. -PO₃H₂,
23. -NH-PO(OH)₂,
24. -S(O)_rR(17),
25. -CO-R(20),
26. -CO-NR(17)R(16), 31. 5-Tetrazolyl-NH-CO-,
32. -CO-NH-NH-SO₂CF₃, 39. -CO-NH-SO₂-R(6),
40. -SO₂-NH-CO-R(17),
41. den unter definierten Rest, substituiert mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, NR(17)R(18) und Hydroxy,
42. R(15) zusammen mit R(14) bedeutet -CO-NH-SO₂-;
R(16), R(17) gleich oder verschieden
 1. Wasserstoff,
 2. (C₁-C₆)-Alkyl,
 3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
 4. (C₆-C₁₂)-Aryl, vorzugsweise Phenyl,
 5. (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₄)-Alkyl,
 6. (C₁-C₉)-Heteroaryl, welches teilweise oder vollständig hydriert sein kann, vorzugsweise 2-Pyrimidinyl, 1-Piperidinyl oder Chinuclidinyl,
 7. (C₃-C₆)-Alkenoyl,
 8. einen wie unter 4., 5., 6., 9., 14., 15., 16., 18., 19. oder 20. definierten Rest, substituiert mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Nitro, Cyano, CO₂R(6), Trifluormethyl, -NR(25)R(26) und
 9. (C₁-C₉)-Heteroaryl-(C₁-C₃)-alkyl, wobei der Heteroarylteil teilweise oder vollständig hydriert sein kann,
10. den unter 2. definierten Rest, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind,
11. (C₂-C₆)-Alkenyl,
12. (C₃-C₈)-Cycloalkenyl,
13. (C₃-C₈)-Cycloalkenyl-(C₁-C₃)-alkyl,
14. (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl,
15. (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₃-C₆)-Alkenyl,
16. (C₁-C₉)-Hetaryl-(C₃-C₆)-Alkenyl,
17. (C₃-C₆)-Alkinyl,
18. (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₃-C₆)-Alkinyl,
19. (C₁-C₉)-Hetaryl-(C₃-C₆)-Alkinyl,
20. ein Rest der Formel wobei R(16) die Bedeutung von 20. nicht haben kann. [Stereozentren können sowohl in der R- als auch in der S-Konfiguration vorliegen]
21. R(16)R(17) gemeinsam mit dem sie tragenden N-Atom ein Hetaryl bilden, das auch teilweise oder vollständig hydriert sein kann;
R(18)
1. Wasserstoff,
2. (C₁-C₆)-Alkyl,
3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
4. (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, vorzugsweise Benzyl,
5. Phenyl oder
6. (C₁-C₉)-Heteroaryl;
R(19)
1. Wasserstoff,
2. (C₁-C₆)-Alkyl,
3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
4. Phenyl oder
5. Benzyl;
R(20)
1. Wasserstoff
2. (C₁-C₆)-Alkyl,
3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
4. Phenyl-(CH₂)q-,
5. OR(19),
6. NR(25)R(26) oder R(21) Cyano, Nitro oder CO₂R(18) bedeutet;
R(22) CO₂R(6) oder CH₂CO₂R(6) bedeutet;
R(23) Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy bedeutet;
R(24) Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Phenyl bedeutet;
R(25) und R(26) gleich oder verschieden sind und
1. Wasserstoff,
2. (C₁-C₄)-Alkyl,
3. Phenyl,
4. Benzyl oder
5. α-Methylbenzyl
bedeuten;
D NR(23), O oder CH₂ bedeutet;
B O, NR(18) oder S bedeutet;
T
 1. eine Einfachbindung,
 2. -CO-,
 3. -CH₂-,
 4. -O-,
 5. -S-,
 6. -NR(28),
 7. -CO-NR(28),
 8. -NR(28)-CO-,
 9. -O-CH₂-,
10. -CH₂-O-,
11. -S-CH₂-,
12. -CH₂-S-,
13. -NH-CR(27)R(29),
14. -NR(28)-SO₂-,
15. -SO₂-NR(28)-,
16. -CR(27)R(29)-NH-,
17. -CH=CH-,
18. -CF=CF-,
19. -CH=CF-,
20. -CF=CH-,
21. -CH₂-CH₂-,
22. -CF₂-CF₂-,
23. -CH(OR(6))-,
24. -CH(OCOR(19))-, R(27) und R(29) gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₁-C₅)-Alkyl, Phenyl, Allyl oder Benzyl bedeuten;
R(28) Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Benzyl oder Allyl bedeutet;
R(30)
1. NR(27)R(28),
2. Ureido,
3. Thioureido,
4. Toluol-4-sulfonyl oder
5. Benzolsulfonylamino
bedeutet;
R(31) und R(32) gleich oder verschieden sind und (C₁-C₄)-Alkyl bedeuten oder gemeinsam für -(CH₂)q- stehen;
Q CH₂, NH, O oder S bedeutet;
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
m eine ganze Zahl von Null bis 3 ist;
o eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist;
r Null, 1 oder 2 ist
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel II hat, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
Z(1), Z(2), Z(3) und Z(4):
1. -CH₂-,
2. -CH=,
3. ein unter 2. definierter Rest, wobei 1 oder 2 Methin-Gruppen durch Stickstoff ersetzt sind; bevorzugt ist Z(4)=N,
R(1)
1. (C₂-C₁₀)-Alkyl,
2. (C₃-C₁₀)-Alkenyl,
3. (C₃-C₁₀)-Alkinyl,
4. (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
5. Benzyl oder
6. Benzyl, das wie oben beschrieben substituiert ist;
R(2) und R(3) gleich oder verschieden stehen für:
1. Wasserstoff,
2. Hydroxy,
3. Halogen,
4. einen linearen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylrest, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁- C₄)-Alkylthio, Mercapto,
5. -CO₂R(6);
T eine Einfachbindung -O-, -CO-, -NHCO- oder -OCH₂- bedeutet
und die übrigen Reste und Variablen definiert sind.

3. Verbindung der Formel II nach Anspruch 2, in welcher
R(1) (C₂-C₇)-Alkyl, (C₃-C₇)-Alkenyl oder (C₃-C₇)-Alkinyl bedeutet;
R(6) Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet;
q Null oder 1 ist;
R(12) und R(13) gleich oder verschieden und Wasserstoff und (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet;
R(14)
 1. (C₁-C₄)-Alkyl,
 2. (C₁-C₄)-Alkoxy,
 3. Cyano,
 4. Amino,
 5. Nitro,
 6. Fluor, Chlor oder Brom,
 7. (C₁-C₄)-Heteroaryl-CH₂,
 8. (C₁-C₄)-Alkanoyloxy,
 9. (C₁-C₄)-Alkanoyl,
10. Benzoyl oder
11. Tetrazolyl bedeutet;
R(15)
 1. (C₁-C₄)-Alkyl,
 2. (C₆-C₁₂)-Aryl,
 3. (C₁-C₃)-Alkanoyloxy,
 4. (C₁-C₄)-Alkoxy,
 5. (C₁-C₉)-Heteroaryl, vorzugsweise 5-Tetrazolyl,
 6. Cyano,
 7. Nitro,
 8. Hydroxy,
 9. SO₃R(6),
10. Chlor, Brom,
11. CO₂R(6),
12. CO-NH-R(19),
13. CO-R(20),
14. SO₂-NR(18)-CO-NR(17)R(16),
15. SO₂-NR(18)-CO-O-R(17),
16. CO-CHR(19)-CO₂H,
17. (C₁-C₄)-Alkyl-CO₂H,
18. NH-CO-NH-SO₂-CH₂-R(19), 23. R(14) mit R(15) zusammen -CO-NH-SO₂;
L -CH₂-;
R(18) Wasserstoff;
R(25) und R(26) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeuten,
und in welcher die anderen Substituenten und Symbole wie in Anspruch 2 definiert sind.

4. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man Verbindungen der Formel III worin R(1), R(2), R(3), R(4), R(5) und X wie oben definiert sind, alkyliert mit Verbindungen der Formel IV, worin L, q, R(12), R(13) und A wie oben definiert sind und U für eine Fluchtgruppe steht, gegebenenfalls temporär eingeführte Schutzgruppen wieder abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.

5. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zum Herstellen eines Medikaments mit Angiotensin-II-Rezeptoren antagonistischer Wirkung.