RU2076105C1 - Имидазо-аннелированные изо- и гетероциклы и способ их получения - Google Patents

Имидазо-аннелированные изо- и гетероциклы и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2076105C1
RU2076105C1 SU925053022A SU5053022A RU2076105C1 RU 2076105 C1 RU2076105 C1 RU 2076105C1 SU 925053022 A SU925053022 A SU 925053022A SU 5053022 A SU5053022 A SU 5053022A RU 2076105 C1 RU2076105 C1 RU 2076105C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
imidazo
sio
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
SU925053022A
Other languages
English (en)
Inventor
Хайч Хольгер
Вагнер Адальберт
Клееманн Хайнц-Вернер
Герхардс Херманн
Шелькенс Бернвард
Original Assignee
Хехст АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19914131325 external-priority patent/DE4131325A1/de
Application filed by Хехст АГ filed Critical Хехст АГ
Application granted granted Critical
Publication of RU2076105C1 publication Critical patent/RU2076105C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Использование в качестве высокоэффективных антагонистов рецепторов ангиотензина-2. Сущность изобретения: имидазо-аннелированные изо- и гетероциклы и способ их получения алкилированием соответствующего имидазопроизводного подходящим алкилирующим агетом. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к имидазо- аннелированному изо- и гетероциклам, способу их получения и к средствам на их основе.
Из ЕР-А 399 731, ЕР-А 399 732, ЕР-А 400 835 и ЕР-А 434 038 известны имидазо- аннелированные, ароматические соединения такие как антагонисты рецепторов ангиотензина II. Однако ни в одной из этих публикаций не описаны соединения, которые одновременно имеют циклически замещенное фенильное кольцо, в качестве заместителя у азота имидазольного кольца и гетероцикл, аннелированный с имидазольным кольцом, точно так же мало известны соединения, несущие аннелированные с имидазолом гомоароматические углеводороды и одновременно бифенильную группу на атоме азота имидазола; так же неизвестны никакие соединения, которые на бифенильной группе несут остаток сульфонилмочевины или сульфонилуретановый остаток.
В настоящее время найдены производные имидазола, которые неожиданным образом являются высокоэффективными антагонистами рецепторов ангиотензина-II, как ин виво, так и также ин витро.
Изобретение касается соединений формулы
Figure 00000001

символы имеют следующее значение:
Х означает моноциклический остаток с 3, 4 или 5 атомами в кольце или бициклический остаток с 8-10 атомами в кольце, который частично или полностью может быть гидрирован и в котором одна или несколько СН- или СН2-групп могут быть замещены N, NH или О;
R(1)
1. (С1-C10)-алкил,
2. (С3-C10)-алкенил,
3. (С3-C10)-алкинил,
4. OR (6)
5. (С3-C8)-циклоалкил,
6. (С4-C10)-циклоалкилалкил,
7. (С5-C10)-циклоалкилалкенил,
8. (С5-C10)-циклоалкилалкинил,
9. (CH2/m-B-(CH2)n-R(7)
10. бензил,
11. остаток, определяемый под номерами 1. 2. 3 или 9, который монозамещен с помощью СО2R(6)
12. Остаток, определяемый под номером 1. 2. 3, или 9, где от 1 вплоть до всех Н-атомов замещены фтором, или
13. Остаток, определяемый под номером 10, который у фенила замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда включающего галоген, (С1-C4)-алкоксил и нитро; R(2), R(3), R(4) и R(5) одинаковые или различные и означают:
1. водород, галоген, гидроксил, циано, сульфо, формил, бензоил, (С1-C8)-ацил, (С1-C8)-ацилокси, меркапто, карбоксил, (С1-C4)-алкоксикарбонил;
2. линейный или разветвленный, в случае необходимости замещенный, содержащий вплоть до 6 С-атомов алкильный, алкенильный, алкоксильный или аллилтио- остаток;
3. арильный, арилалкильный или арилалкенильный остаток, в котором алкильный или алкенильный заместитель, неразветвленный или разветвленный, имеет вплоть до 6 С-атомов, а арильный заместитель означает моноциклический остаток с 5 или 6 атомами в кольце или конденсированные кольца с 8 до 14 атомами в кольце, в которых содержатся один или несколько гетероатомов, как 0, N или S, и которые могут быть в случае необходимости замещены,
Figure 00000002

R(6)
1. водород,
2. (С1-C8)-алкил,
3. (С3-C8-циклоалкил,
4. фенил,
5. бензил или
6. определяемый в п.2 остаток, в котором от 1 вплоть до всех Н-атомов замещены фтором;
1(7)
1. водород,
2. (С1-C8)-алкил,
3. (С3-C(8)-циклоалкил,
4. (С2-C4)-алкенил или
5. (С2-C4)-алкинил;
R(8) и R(9) или R(10) и R(11) или одинаковые или разные, и означают:
1. водород,
2. (С1-C6)-алкил или (С1-C6)-алкенил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом или (С1-C6)-алкоксилом;
3. арил или (С1-C6)-алкиларил, где алкильный остаток- моноциклический с 5 или 6 атомами в кольце или бициклический с 8-10 атомами в кольце, в случае необходимости содержит один или несколько гетероатомов, как О, N и S, и замещен 1-им или 2-мя одинаковыми или разными остатками из ряда: галоген, гидрокси, гидроксил, нитро, (C1-C6)-алкил, (С1-C6)-алкенил, (С1-C4)-алканоил, (С1-C4)-алканоилокси и СО2/R (6);
или
R(8) и R(9) или R(10) и R(11) вместе с несущим их N-атомом образуют 2- до 8-членное кольцо, которое насыщено или ненасыщенно, может содержать другой гетероатом, выбираемый из группы: N, O и S, и незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом, (С1-C4)-алкилом, (С1-C4)алкенилом, (C1-C4)-алкилокси и СО2R(6),
или
R(10) и R(11), или одинаковые или разные, означают ацильный остаток, содержащий до 6 C-атомов, или (С1-C6)-алкильный или (С6-C12)-арильный остаток, которые могут быть в случае необходимости замещены галогеном или (C1-C6)-алкильными остатками; L (C1-C3) алкандиил;
R(12)- и R(13)-одинаковые или различные, и означают:
1. водород,
2. галоген,
3. нитро,
4. (C1-C4)-алкил или
5. (С1-C2 алкоксил;
q 0 или 1;
А означает или:
1. остаток гетероцикла с 5-10 атомами в кольце; который может быть моноциклическим или бициклическим, и где вплоть до 9 атомов кольца являются С-атомами; который замещен или замещен вплоть до 6 преимущественно до 3-х, одинаковыми или различными остатками R(14) и R(15),
или
2. бифенильный остаток, который не замещен или замещен вплоть до 4-х, преимущественно до 2-х, одинаковыми или разными остатками R(14) и R(15), причем "А" однако обязательно замещен, по меньшей мере, одним остатком, определяемом для R(15) в п.п. 18. 19. 28. 40 или 42, а q нулю, R(14)-1. галоген,
2. оксо,
3. нитрозо,
4. нитро,
5. амино,
6. циано,
7. гидроксил,
8. (C1-C6)-алкил,
9. (C1-C4)-алканоил,
10. (С1-C4)-алкакноилоксил,
11. СО2R(6),
12. метансульфониламино,
13. трифторметансульфониламино,
14. -СО-NH-OR (16)
15. -CO2-NR (17)R (18),
16. -СН2-OR (18),
17. (С1-C4)-гетероарил-(СН2)q-, преимущественно 1-тетразолил,
18. (C7-C13)-ароил,
Figure 00000003

21. (С6C12)-арил;
R15 означает:
1. водород,
2. (С1-C6)-алкил,
3. (С3-C8)-циклоалкил
4. (С6-C12)-арил,
5. (С7-C13)-ароил,
6. (С1-C4)-алкокси,
7. (С1-C4)-алканоилокси,
8. (C1-C9)-гетероарил,
9. СО2R (6)-
10. галоген,
11. циано,
12. нитро,
13. NR (17) R (18),
14. гидроксил,
15. -СО-NH-CHR (19) -СO2R (6),
16. сульфо,
17. -SO3R (6),
18. -SO2-NR (18)-CO-NR (17) R (16), -SO20-NR (18) -CO-O-R (17), -SO2N(CO-O-R) (17))2 или -SO2-NR (18) -CS -R (17) R (16)
19. -NR (18) -CO-NR (17) -SO2-CH2-R (18),
20. -С(CF3)2ОН,
21. фосфоноокси,
22. -РО3H2,
23. -NH-PO(OH)2,
24. -S(O)L R (17),
25. -CO-R (20),
Figure 00000004

Figure 00000005

31. 5-тетразолил-NH-СО-,
32. -СО-NH-NH-SO2CF3,
Figure 00000006

Figure 00000007

39. -CO-NH-SO2-R (6),
40. -SO2-NH-CO-R (17),
41. определяемый в п.4 остаток, замещенный 1-м или 2-мя одинаковыми или разными, остатками из ряда: галоген, циано, нитро, R (17) R (18) и гидроксил;
42. R вместе с R (14) означает -СО-NH-SO2-; R (16), R (17) - одинаковые или различные
1. водород,
2. (C1-C6)-алкил,
3. (C3)-С8)-циклоалкил,
4. (C6)-C12)-арил, преимущественно фенил,
5. (С6-С10)-арил-(С1-C4)-алкил,
6. (С1-C9)-гетероарил, который частично или полностью может быть гидрирован, преимущественно 2-пиримидинил, 1-пиперидинил или хинуклидинил;
7. (С3-C6)-алкеноил;
8. определяемый под номерами в п.п. 4. 5. 6. 9. 14. 15. 16. 18. 19. или 20, остаток, замещенный 1-м или 2-мя одинаковыми или различными остатками из ряда: гидроксил, метокси, нитро, циано, СО2R (6), трифторметил, -NR (25) R (26)
Figure 00000008

9. (С1-С9-гетероарил- (С1-C3)-алкил, причем гетероарильная часть частично или полностью может быть гидрирована,
10. определяемый под номером 2 остаток, в котором от 1 вплоть до всех Н-атомов могут быть замещены фтором,
11. (С2-C6)-алкенил,
12. (С3-C8)-циклоалкенил,
13. (С3-С8)-циклоалкенил-(С1-C3)-алкил,
14. (С3-C8)-циклоалкил-(С1-C4)-алкил,
15. (C6-C10)-арил-(С3-C6)-алкенил,
16. (С1-C9)-гетарил-(С3-C6)-алкенил,
17. (С3--C6)-алкинил,
18. (С6-C10)-арил(С3-C6)-алкинил,
19. (C1-C9)-гетероарил-(С3-C6)-алкинил,
20. Остаток формулы
Figure 00000009
, причем R (16) не может иметь значение, указанное в п.20.
Стереоцентры могут быть как в R-, так и в S-конфигурациии
21. R (16) R (17) вместе с несущим их N-атомом образуют гетероарил, который также частично или полностью может быть гидрирован.
R (18)
1. Водород,
2. (С1-C6)-алкил,
3. (С3-C8)-циклоалкил,
4. (С6-С12)-арил-(C1-C6)-алкил, преимущественно бензил,
5. фенил или
6. (C1-C9)-гетероарил;
R (19)
1. водород,
2. (C1-C6)-алкил,
3. (С3-C8)-циклоалкил,
4. фенил или
5. бензил;
R (20)
1. водород;
2. (С1-C6) алкил,
3. (С3-C8)-циклоалкил
4. фенил-(СН2)q-,
5. OR (19)
6. P (25) P (26) или
Figure 00000010

R (21) означает циано, нитро или СО2R (18);
R (22) означает СО2R (6) или CH2CO2R (6);
R (23) означает водород, галоген, (С1-C4) алкил или (С1-C4)-алкоксил;
R (24) означает водород, (С1-C4) алкил или фенил;
R (25) и R (26) одинаковые или разные и означают:
1. водород,
2. (С1-C4)-алкил,
3. фенил,
4. бензил или
5. α метилбензил;
I означает NR (23), О или СН2;
В означает О, NR (18) или S;
Т означает:
1. простую связь,
2. -СО-
3. -СН2-
4. -О-,
5. -S-,
6. -NR (28)-,
7. -СО-NR (28)-,
8. -NR (28) -CO-,
9. -О-CH2-,
10. -CH2-О-,
11. -S-CH2-,
12. -CH2-S-,
13. -NH-CR (27) R (29)-,
14. -NR (28) -SO2-,
15. -SO2-NR (28)-,
16. -CR (27) R (29) -NH-,
17. -СН=CH-,
18. -CF=CF-,
19. -CH=CF,
20. -CF=CH-,
21. -CH2-CH2-,
22. -CF2-CF2,
23. -CH(OR) (6)-,
24. -CH(OCOR) (19))-,
Figure 00000011

R (27) и R (29) одинаковые или разные и означают:
водород, (С1-C5)-алкил, фенил, аллил или бензил;
R (28) означает: водород, (С1-C6)-алкил, бензил или аллил;
R (30) означает: 1. R (27) R (28),
2. уреидо,
3. тиоуреидо,
4. толуол-4-сульфонил или
5. бензолсульфониламино;
R (31) и R (32) одинаковые или разные и означают (С1-C4)-алкил,
или вместе (СН2)q;
Q означает: СН2, NH, O или S;
n означает: целое число от 1 до 5;
m означает: целое число от 0 до 3;
о означает: целое число от 1 до 10;
r означает нуль, 1 или 2;
а также их физиологически совместимых солей.
Алкил, алкенил и алкинил могут быть линейными или разветвленными. Соответствующее относится и к производным от них остаткам, как алканоил или алкоксил.
Под циклоалкилом понимают также замещенные алкилом кольца. (C6-C12)-Арил это, например, фенил, нафтил, или бифенил, преимущественно фенил. Соответствующее имеет значение для производимых от них остатков, как ароил или аралкил.
Под (С1-C9) гетероарилом понимают, в особенности, остатки, которые производятся от фенила или нафтила, в которых одна или несколько СН-групп заменены N и/или в которых по меньшей мере две соседние СН-группы (при образовании пятичленного ароматического кольца) заменены S, NH или О. Далее также один или оба атома конденсационного участка бициклических остатков (как в индолизиниле) может быть N-атомом.
Это например, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пирадиазинил, индолил, индазолил, хинолил, ихозинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил.
Под анеллированным гетеробициклом АН, от которого произведен остаток А, понимают, в частности, бициклическую систему с 8-10 атомами в кольце, из которых вплоть до 9 атомов кольца это С-атомы, причем два расположенных рядом друг с другом атома представляют собой общие составные части обоих колец. Одно или оба этих кольца формально производятся от бензола, в котором одна или несколько СН-групп заменены на N, O+ и S+ и/или в котором две соседние СН-группы [при образовании пятичленного ароматического кольца] заменены на S, NH или О.
"А" это, например, остаток бензотиофена, бензофурана, индола, изоиндола, индазола, бензимидазола, хинолина, изохинолина, фталазина, хиноксалина, хиназолина, циннолина, бензтиазола, бензтиазол-1,1-диоксида, кумарина, хромана, бензоксазола, бензизотиазола, бензодиазина бензтриазола, бензтриазина, бензоксазина имидазо-пиридина, имидазопиримидина, имидазопиразина, имидазо-пиридазина, имидазо-тиазола, пиразолопиридина, тиенопиридина и пирролипиримидина. Названный гетеробицикл АН может быть также частично или полностью гидрирован. Преимущественно однако кольцо АН остается ароматическим, причем бензанеллированный гетеробицикл АН является особенно предпочтительным.
В случае S-содержащих и/или частично насыщенных остатков бицикла, например, также может быть оксо-замещен, как это имеет место в остатке бенз-1,2,3-триазинона.
Связывание "А" осуществляет от изоциклической или гетероциклической части при о нулю через алкандиил-мостик L, а при q 1 через одинарную связь, к группе
Figure 00000012

Под изо- или гетероциклом ХН2, от которого производится моно- или бициклический остаток Х, понимают, например, остаток циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклопентена, циклогексена, циклогептена, бензола, нафталина, фурана, тиофена, пиррола, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, индола, индазола, оксазола, изоаксазола, хинолина, изохинолина, бензтиофена, бензофурана, бензтиазола, бензоксазола, имидазопиридина, имидазопиримидина и фурапиридина. Галоген это фтор, хлор, бром и йод.
Под физиологически совместимыми солями соединений формулы 1 понимают как их органические, так и неорганические соли, как они описаны в Remington's Pharmaceuti cal Sciences, I. Auflage Seite 1418 (1985).
На основании физической и химической стабильности и растворимости для кислотных групп предпочтительными являются соли натрия, калия, кальция и аммония; для основных групп соли с соляной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, карбоновыми кислотами или сульфоновыми кислотами, такими как уксусная, лимонная, бензойная, малеиновая, фумаровая, винная, п-толуолсульфоновая кислоты.
Предпочтительными соединениями формулы II являются:
Figure 00000013

в которой символы имеют следующее значение:
L(1), L(2), L(3), и L(4):
1. -СН2-,
2. -СН=
3. остаток, определяемый под номером 2, причем 1 или 2 метиновые группы замены азотом; предпочтительно L(4) N,
R(1)
1. (С1-C10)-алкил,
2. (С3-C10)-алкенил
3. (С3-C10)-алкинил,
4. (С3-C8)-циклоалкил,
5. бензил или
6. бензил, который замещен, как описано выше;
R (2) и R (3) одинаковые или разные и обозначают:
1. водород,
2. гидроксил,
3. галоген,
4. линейный или разветвленный (С1-C6)-алкильный остаток, незамещенный или замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из ряда: галоген, гидроксил, (С1-C4)-алкоксил, (С1-C4)-алкилтио, меркапто;
5. -СО2R (6);
Т означает простую связь, -0-, -CO-, NHCO- или -ОСН2-, а остальные остатки и заместители определены, как указано выше.
особенно предпочтительными являются соединения формулы II, в которой R (1) означает (С1-C7)-алкил, (С3-C7)-алкенил или (С3-C7)-алкинил;
R (12) и R (13) одинаковые или различные и означают
водород и (С1-C4) алкил;
R (14) означает: 1. (С1-C4) алкил,
2. (С1-C4)-алкоксил,
3. циано,
4. амино,
5. нитро,
6. фтор, хлор или бром,
7. (С1-C4)-гетероарил СН2;
8. (С1-C4)-алканоилокси,
9. (С1-С4)-алканоил,
10. бензоил или
11. тетразолил;
R (15) означает:
1. (С1-C4)-алкил,
2. (С6-C12)-арил,
3. (С1-С3)-алканоилоксил,
4. (C1-C4)-алкоксил,
5. (С1-C9)-гетероарил, преимущественно 5-тетразолил,
6. циано,
7. нитро,
8. гидрокси,
9. SO3R (6),
10. хлор, бром,
11. СО2R (6),
12. CO-NH-R (19),
13. СО-R (20),
14. SO2-NR (18) -CO-NR (17) R (16),
15. SO2-NR (18)-CO-O-R (17) или SO2N (CO-OR) 17))2
16. СО-СНR (19) -CH2H
17. (С1-C4) алкил СО2Н,
18. Н-CO-NH-SO2-CH2-R (19),
Figure 00000014

23. R (14) c R (15) вместе -СО-NH-SO2;
L -CH2-;
R (18) водород;
R (25) и R (26), независимо друг от друга, означают водород или (C1-C4)-алкил, а также их физиологически совместимые соли.
Изобретение касается также способа получения соединений формулы 1, который отличается тем, что соединения формулы III
Figure 00000015

в которой R (1),
R (2), R (3), R (4), R (5) и Х имеют вышеуказанные значения, алкилируют с помощью соединений формулы IV
Figure 00000016

в которой L, q, R (12), R (13) и А имеют вышеуказанные значения, а U означает летучую группу, при необходимости временно введенные защитные группы снова отщепляют, а полученные соединения формулы 1 при необходимости переводят в их физиологически совместимые соли.
Пригодными летучими группами U являются предпочтительно нуклеофугные группы (см. Angew Chem. 7 (1960)), как галоген, о-толууолсульфонат, мезилат или трифлат.
Способы получения предстадий формулы III известны из патента США 4 880 8044, патента ФРГ 3 911 603, Европейских патентов: ЕР-А-399 731, ЕР-А-399 732, ЕР-А-400 835, ЕР-А-400 974, ЕР-А-415 886, ЕР-А-420 237, ЕР-А-425 921 и ЕР-А-434 038.
Для алкилирования соединений формулы III пригодны, например, соответствующие бензилгалогениды, бензилтозилаты, бензил-мезилаты или бензил-трифлаты или соответствующие алкилгалогениды, -тозилаты, -мелзиллаты или -трифлаты. Получение этих соединений осуществляется, само по себе, известным образом, например, путем галогенирования соответствующих метильных промежуточных соединений. Для этого используется преимущественно N-бромсукцинимид, см. например, J. Org, Chemk. 44, 4733 (1979) и Helv. Chim. Acta 62, 2661 (1979).
Синтез производных бензимидазола, бензитиофена, имидазо-пиридина и имидазо-пиримидина с СН3-группой у ядра осуществляется согласно R.P.Dickson et al in y. Med. Chem. 29, 1937 (1986), E. Abinente en al, in y. Heterocuclic Chem. 26, 1875, (1989), A. Koubsock et al in y Org. Chem. 41, 3399 (1976) и согласно F. Santer et al in Mh Chem. 99, 715 (1968).
Бифенильные производные могут быть синтезированы, например, исходя из производных арилбороновой кислоты путем связывания с замещенными арилгалогенидами с помощью катализаторов переходных металлов, в частности, палладия. Соответствующие реакции описываются -R. B. Milleret al (Organometallics 1984, 3, 1261) или A. Zuzuki et al (Synthetic Commun 11 (7)- 513 (1981)).
Сульфонилуретановые производные формулы (I) могут быть получены из соответствующих сульфонамидов формулы (I) путем взаимодействия со сложными эфирами хлоругольной кислоты или путем взаимодействия с диметилдикарбонатом и основаниями, как, например, карбонат калия, в инертных растворителях при температурах вплоть до температуры кипения соответствующего растворителя.
Производные сульфонилмочевины (I) можно получать по выбору или из соответствующих сульфонамидов формулы (I) путем взаимодействия с изоцианатами или с 2,2,2-трихлорацетамидными производными пригодного амина, в инертных, высококипящих растворителях, как, например, диметилсульфоксид или из сульфонилуретанов формулы (I) путем воздействия соответствующего амина в инертном, высококипящем растворителе, как, например, толуол, при температурах вплоть до температуры кипения соответствующего растворителя.
Остаток сульфонамида можно получить, в случае необходимости, исходя из амино-группы, посредством перегруппировки Меервайна. Для этого гидрохлорид амина сначала диазотируют, а потом, в присутствии медного катализатора, вводят во взаимодействие с диоксидом серы в ледяной уксусной кислоте. Последующее воздействие аммиака приводит к сульфонамид-группе.
Алкилирование осуществляется в принципе известными способами аналогичным образом.
Имидазо-анналированные производные формулы III металлуруют, например, в присутствии основания. Предпочтительные основания это гидриды металлов формулы МН, как гидрид лития, натрия, или гидрид калия, например, в диметилформамиде или диметилсульфоксиде как растворителе, или алкоголяты металлов формулы МОR, причем R означает метил, этил, трет-бутил, и реакция осуществляется в соответствующем спирте, диметилформамиде или диметилсульфоксиде. Образованные таким образом соли имидазопроизводных растворяют в апротонном растворителе, как ДМФ или ДМСО, и разбавляют подходящим количеством алкилирующего реагента.
Альтернативную возможность для депротонирования имидазольных производных представляет собой, например, реакцию взаимодействия с карбонатом калия в ДМФ или DMCO.
Реакцию взаимодействия осуществляют при температурах ниже комнатной вплоть до температуры кипения реакционной смеси, преимущественно в пределах между +20oС и температурой кипения реакционной смеси, в течение примерно от 1 до 10 ч.
Предложенные согласно изобретению соединения формулы 1 оказывают антагонистическое действие на рецепторы ангиотензина II и поэтому их можно применять для лечения гипертензии, зависимой от ангиотензина-II.
Возможности применения заключаются при лечении таких заболеваний, как сердечная недостаточность, кардио-протекция, инфаркт миокарда, гипертрофия сердца, артериосклероз, нефропатия, почечная недостаточность, а также сердечно-сосудистые заболевания мозга, как транзисторные ишемические приступы и кровоизлияние в мозг.
Ренин это протеолитический фермент из класса аспартилпротез, который как следствие различных стимулов (уменьшение объема, дефицит натрия, стимуляция В-рецепторов) окологломерулярными клетками почек выделяется в круг кровообращения. Там он отщепляет выделившийся из печени ангиотензлиногена дексапептил ангиолллтензина-1. Последний благодаря "превращающим ангиотензин ферментам" (АСЕ) переводится в агиотензин-II. Антиотензин II играет существенную роль при регуляции кровяного давления, так как он непосредственно повышает кровяное давление вследствие ангиоспазма. Дополнительно он стимулирует секрецию альдостерона из надпочечника и повышает таким образом через подавление выделения натрия внеклеточный объем жидкости, что в свою очередь, способствует повышению кровяного давления.
Пострецепторные действия это стимуляция фосфоинозитолового обмена (выделение Са2+), активация протеинкиназы С и способствование гормональным рецепторам, зависимым от АМР.
Сродство соединений формулы I к рецептору ангиотензина II можно определять путем измерения вытеснения 125I-ангиотензина-II или 3H-ангиотензина-II рецепторов в зону гломерулозных мембран надпочечников крупного рогатого скота. Для этого препарированные мембраны суспендируют в буфере при рН 7,4. Для того, чтобы предотвратить деградацию радиолиганды во время инкубации добавляют апротинин, ингибитор цептидазы. Дополнительно применяют приблизительно 1400 срm изотопного индикатора с удельной активностью 74 ТБq (ммоль) продается фирмой "Amershan Buchler" и такое количество рецепторного протеина, который связывает 50% изотопного индикатора. Реакция начинается в результате добавления 50 мкл мембранной суспезии к смеси 100 мкл буфера + апротинин; 50 мкл буфера с ангиотензином-II или без него или рецепторного антагониста и 50 мкл изотопного индикатора. После инкубационного периода в 60 мин, при температуре 25oС связанный и свободный радиолиганд отделяют путем фильтрационного анализа с помощью фильтров whatmann (R) GFIC на СкатронR (Skatron) накопителе клеток.
Неспецифические связывания предотвращаются путем обработки фильтров с помощью 0,3% полиэтиленимина, рН 10 (Sigma, N 3143). На основе измерения радиоактивности в гамма сцинтилляционном счетчике определяют интенсивность вытеснения радиолиганда рецептором. IC50 величины, которые обозначают концентрацию ингибитора, с тем, чтобы вытеснить 50% лиганда, определяют согласно Сhem. et al. Theor. Biol, 59, 253 (1970). Для соединений формулы (I) они находятся в диапазоне 1х10-4 1х10-9М.
Альтернативно можно определить сродство соединений формулы I к рецептору ангистензина-II в результате измерения вытеснения 1251-ангиотензина-II или 3Н-ангиотензина-II препарираций рецепторов из различных органов (печень, легкие, надпочечники, мозг, и т.д.).
Для этого препарированные мембраны суспендируют в инкубационном буфере (20 мМ Трис), содержащем 135 мМ NaCl, 10 мM KCl, 10 мМ Mg Сl2, 5 мM глюкозы, 0,2% альбумина сыворотки крупного рогатого скота, а также ингибиторы протеазы РМSF 0,3 мM и бацитрацина 0,1 мM) и вместе с радиоактивно маркированным ангиотензином-II и различными концентрациями испытуемых соединений инкубируют 90 мин при температуре 25oС. После этого связанный и свободный радио-лиганд разделяют в результате фильтрации через микростекловолокнистый фильтр (JF 51, Schleicher Schiill) на накопителе клеток (SKATRON).
Измерением связанной с рецептором радиоактивности на фильтрах посредством бета или гамма спектрометра определяют степень вытеснения радиолиганда рецептоа испытуемыми соединениями. Интенсивность вытеснения радиолиганда рецептора испытуемыми соединениями указывается через IC50, т.е. концентрацию ингибитора, которая вытесняет 50% связанного радиолиганда рецептору. Расчет IC50-величин осуществляется посредством РС-математического обеспечения (LIGAND, G. A.Mcpherson 1985, Elsinier-BiosoFT, 68 Hills Road, Cambridge CB 2ILA, UK). Измеренный для соединений формулы (I) IC50 величины находятся в диапазоне 1х10-5 до 1х10-11 М.
Для определения антагонистического действия соединений формулы (I) ин виво их ингибирующий эффект на индуцированное ангиотензином-II повышение кровяного давления можно измерять на демиелинизированных Spragne Dawley - крысах (Mollegard, Danemark). Повышение кровяного давления измеряется на Аоvta саrotis. Внутривенное введение осуществляется в вену пениса. После препарирования животного и 20-минутного времени выдержки для стабилизации гемодинамических параметров осуществляют 3 следующие друг за другом инъекции 10, 30 и 100 нг ангиотензина-II в 0,1 мл водного раствора через интервалы в 5 мин. Соединения формулы (I) растворяют в дистиллированной воде, возможно при добавлении 10%-го этанола и/или оснований -(рН<10) или кислот (рН>3), и вводят в дозах 1-300 мкг/rq/ кг внутривенно или 5-100 мкг/кг интрадуоденально.
При интрадуоденальном введении инъекции ангиотензина-II осуществляют через 20, 40 и 60 мин, в то время как при внутривенном введении - осуществляется последовательно с интервалом через 10 мин. Соединения формулы (I) являются особенно эффективными в диапазоне 1-300 мкг/кг внутривенно или 5-300 мкг/кг интрадуоденально.
Изобретение относится также к фармацевтическому составу, состоящему из соединения формулы I и других биологически активных веществ, как, например, мочегонных средств или нестероидальных противовоспалительных биологически активных веществ. Соединения формулы (I) можно применять также и в качестве диагностики для ренин-ангиотензин-системы.
Фармацевтические препараты содержат эффективное количество активного вещества формулы (I) и возможные другие активные вещества вместе с неорганическим или органическим носителем, используемым в фармацевтических целях. Применение может осуществляться через нос, внутривенно, подкожно или перорально. Дозировка активного вещества зависит от вида теплокровного веса тела, возраста и от рода введения.
Фармацевтические препараты данного изобретения получают известными способами растворения, смешения, гранулирования или дражирования.
Для оральной формы применения активные соединения смешивают с обычными для этого добавками, как носители, стабилизаторы или инертные разбавители и посредством обычных методов перерабатывают в природные формы введения, такие как таблетки, драже, разъемные капсулы, водные спиртовые или масляные суспензии или водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно применять, например, гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, лактозу, глюкозу, стеарилфумарат магния или крахмалы, особенно кукурузный крахмал. При этом можно осуществлять приготовление в виде сухого или влажного гранулята. В качестве масляных носителей или растворителей можно рассматривать, например, растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир.
Для подкожного и внутривенного применения активные соединения или их физиологически совместимые соли, желательно, вместе с обычными для этого веществами, такими как агенты растворения, эмульгаторы, или другие вспомогательные вещества, переводят в растворы, суспензии или эмульсии. В качестве растворителей принимают во внимание, например, воду, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например, этанол, пропандиол или глицерин; наряду с этим также растворы сахара, такие как глюкоза или растворы маннита, или также смесь из различных названных растворителей.
Согласно вышеуказанному способу были определены, например, для соединений примеров 1, 2, 3, 15, 19, 27, 31 и 51, следующие IC50 величины:
П р и м е р IC50/nM/
1 78
2 65
3 149
15 0,8
19 0,74
27 1,1
31 0,48
51 1,8
Перечень сокращений:
DCl десорбционно-химическая ионизация
ДМФ N,N-диметилформамид
ЕЕ атилацетат
FAB Fast Atom Bombardment-бомбардировка быстрыми атомами
h час (часы)
Нер n-гептан
Min минута (минуты)
NBS N-бромсукцинимид
RT комнатная температура
Пример 1
2-н-Бутил-1-/2-карбокси-3-хлор-бензо/b/тиофен-6-ил/ метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
а) Амид 2-карбокси-6-нитро-бензойной кислоты
30 г (0,155 моль) ангидрида 3-нитрофталовой кислоты вносят порциями в 180 мл концентрированного раствора аммиака и полученный раствор нагревают при перемешивании в течение 45 мин. при температуре 100oС. Выпаривают на ротационном испарителе, дважды перегоняют вместе с толуолом, а остаток высушивают в глубоком вакууме. Перемешивают его с этилацетатом, осадок бежевого цвета отсасывают и высушивают в вакууме над P2O5. Получают 31,8 г целевого соединения.
Температура плавления: 180oС
Rf /SiO2, CH2Cl2/CH3OH 1:1/ 0,3
MS/DCI/ 211 /M + J/
b) 2-Амино-3-нитро-бензойная кислота
31 г /0,147 моль/ соединения из примера 1а растворяют в 50 4 н натрового щелока и 100 мл воды, добавляют 150 мл раствора гипохлорида натрия /избыток по отношению к КI крахмальной бумаге/ и полученный раствор нагревают в течение 60 мин при температуре 100oС. После окончания реакции охлаждают, разбавляют с помощью 250 мл насыщенного раствора Na2CO3- и 400 мл насыщенного раствора КH2PO4-, устанавливают рН-значение раствора 3 с помощью 4н НСl /концентрированной НСl и продукт экстрагируют трижды по 500 мл этилацетатом. После высушивания над MgSO4, концентрирования и перемешивания с диизопропиловым эфиром получают 18 г целевого соединения.
Температура плавления:188 194oС
Rf /SiO2, CH2CI2/CH3OH 1:1/ 0,7
MS /DCI/ 183 /M+H/
c). Метиловый эфир 2-амино-3-нитро-1-бензойной кислоты
18 г /99 ммоль/ Соединения из примера 1b/ в 200 мл метанола вместе с 20 мл тионилхлорида перемешивают в течение 48 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционный раствор выпаривают в ротационном испарителе, остаток обрабатывают 400 мл насыщенного раствора Na2CO3, трижды экстрагируют этилацетатом, соединенные органические фазы промывают разбавленным раствором Na2CO4 и насыщенным раствором NaCl, высушивают над Na2SO4 и концентрируют. Хроматографический анализ над SiO2 с помощью ЕЕ/Heр 9:1 и 7:33 дает 11,5 г целевого соединения. Температура плавления: 86-88oС
Rf /SiO2, EE/Hep 1:1/ 0,5
Ms /DCI/ 197 /M + H/
d Метиловый эфир 2-/M-/н-пентаноил/амино/-3-нитро бензойной кислоты
7 г /35,5 ммоль/ соединения из примера 1 с/ в 50 мл хлорангидрида валериановой кислоты в течение 1 ч при 110oС. Концентрируют досуха, остаток в эфире обрабатывают в течение 30 мин активированным углем, фильтруют, концентрируют и подвергают хроматографической очистке на SiO2 посредством ЕЕ/Hep 2:8. Получают 5,8 г целевого соединения.
Температура плавления: 66-69oС
Rf/SiO2, EE/Hep 1:1 0,4
Ms /DCI/ 281 /M + H/
e) 6-Бром-метил-3-хлор-2-метоксикарбонил-бензо/b/- тиофен
2,5 г /10,4 ммоль/ Х-хлор-2-метоксикарбонил-6-метилбензо/b/тиофена/ полученного согласно J, Org.Chem. 41, 3399 /1976/ кипятят с обратных холодильником в 150 мл хлорбензола с 1,87 NBS и 420 мг дибензоилпероксида в течение 5 ч. После отгонки хлорбензола в ротационном испарителе полученный остаток обрабатывают ЕЕ, ЕЕ-раствор промывают насыщенным раствором NаРСО3-, 10%-ным раствором Na2SO3 и насыщенным раствором высушивают над Na2SO4 и концентрируют. Хроматография на SiO2 с помощью ЕЕ/Нер 1:2 дает 2,28 г целевого соединения.
Температура плавления: 143 145oС
Rf /SiO2/, EE/Неp 1:20/ 0,3 -
MS /DCI/ 319, 321 /M+H/.
f) Метиловый эфир 2-/N-/н-пентаноил/-//3-хлор-2- метоксикарбонилбензо/b/-тиофен-6-ил/метил/ /амино-3-нитробензойной кислоты/
800 мг /2,86 ммоль/ соединения из примера 1d/растворяют в 5 мл абс. ДМФ, смешивают с К2СО3 в количестве 395 мг и смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Прикапывают раствор 913 мг соединения из примера 1е в 20 мл абс. ДМФ, и реакционный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. ДМФ удаляют затем в вакууме, остаток обрабатывают ЕЕ, ЕЕ-фазу промывают водой, разбавленным, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl высушивают над Na2SO4 и концентрируют. Хроматография на SiO2 с помощью ЕЕ/Нер 1:2 дает 860 мг титульного соединения.
Rf /SiO2, EE/Hep 1:2 0,3
MS /FAB/ 519 /M + H/.
g) /Метиловый эфир 2-Н-бутил-1-//3-хлор-2-метоксикарбонилбензо/b /тиофен-6-ил/метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты
450 мг /0,85 ммоль/ соединения из примера 1f/ гидрируют в 50 мл этанола в течение 1 ч в присутствии никеля Ренея. Катализатор отфильтровывают. Фильтрат концентрируют досуха, полученный остаток в 10 мл ЕЕ/изопропанол /1:1/ и 10 мл насыщенного НСl ЕЕ-раствора перемешивают в течение 30 мин при температуре 50oС. После концентрирования и кристаллизации из метанола получают 190 мг целевого соединения.
Температура плавления: 167-170oС (разложение)
Rf /SiO2, CH2CI2/ СН3OH /NH4OH 49/ 1 /0,1/ 0,3
MS /DCI/ 471 /M + H/
h) 2-H-Бутил-1-//2-карбокси-3-хлор-бензо/ b /тиофен-6-ил/ метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
185 мг /0,39 ммоль/ соединения из примера 1g/ растворяют в 10 мл этанола, добавляют 1 мл Н2O и 1 мл конц. NaOH, и полученный раствор перемешивают в течение 3ч при комнатной температуре. Этанол удаляют в вакууме, устанавливают рН водного раствора на 3 посредством ледяной уксусной кислоты, и выпавший осадок отсасывают. После сушки в высоком вакууме получают 100 мг целевого соединения в виде белых кристаллов. Температура плавления: > 260oС.
Rf /SiO2, EE/CH3OH 2/1 0,18
Ms /FAB/ 443 /M + H/
Пример 2
2-Н-Бутил-1-//3-карбокси-2-фенил-имидазол/1,2-а/пиридин-7-ил/-метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
Этиловый эфир
а) 2-Бензоил-2-бром-уксусной кислоты
25 мл (0,144 моль). Этилового эфира бензоилуксусной кислоты растворяют в 50 мл СCl4, при температуре 5oС прикапывают 8,5 мл брома, и раствор коричневого цвета перемешивают в течение 1 ч при 5oС, в течение 3 ч при комнатной температуре и в течение 2 ч при температуре 60oС. Осуществляют концентрирование досуха, остаток обрабатывают ЕЕ, ЕЕ-раствор промывают 10%-ным раствором Na2SO3 насыщенным раствором NaCI высушивают над MgSO4, концентрируют и высушивают в высоком вакууме. Получают 38 г титульного соединения в виде масла красного цвета.
Rf /SiO2, EE/Hep 1/6/ 0,28.
MS /DCI/ 271, 273 /M + H/.
b) Этиловый эфир 7-метил-2-фенил-имидазо /1,2-а/ пиридин-3-карбоновой кислоты
38 г /0,14 моль/ соединения из примера 2а/ и 15,2 г 2-амино-4-метил-пиридина перемешивают в этаноле в течение 8 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Концентрируют досуха, остаток разбавляют насыщенным раствором Na2CO3, многократно экстрагируют с помощью ЕЕ, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaCl, высушивают над Na2SO4 и концентрируют. Хроматография на SiO2 с ЕЕ/Hep 2:1 дает 12,2 г целевого соединения.
Rf /SiO2, EE/Hep 2:1/ 0,3
MS /DCI) 281 /M + H/
c) Этиловый эфир 7-бромометил-2-фенил-имидазо/1,2-а/ пиридин-3-карбоновой кислоты
3 г /10,7 ммоль/ соединения из примера 2b бромируют с помощью 1,27 г NBS и 150 мг бензоил-пероксида в соответствии со способом, указанным в примере 1е. Получают 1,2 г целевого соединения.
Rf /SIO2, EE/Hep 1/2 0,2
Ms /DCI/ 359, 361 /M + H/.
d) Метиловый эфир 2-/N-/n-пентаноил/-//3-этоксикарбонил-2-фенил-имидазо/1,2-а/-пиридин-7-ил /метил/амино-3-нитро-бензойной кислоты
300 мг /2,85 ммоль /соединения из примера 1d/, 1,03 г соединения из примера 2с) и 400 мг К2CO3 подвергают взаимодействию согласно способу, указанному в примере 1f). Получают 520 мг целевого соединения.
Rf /SiO2; EE /Hep 1:1/ 0,2
MS/FAB/ 559 /M + H/
e) Mетиловый эфир 2-н-бутил-1-//3-этоксикарбонил-2-фенил-имидоазо/1,2-а/пиридин- 7-ил/-метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты
400 мг /0,71 ммоль/ Соединения из примера 2d подвергают взаимодействию по способу, указанному в примере 1g/. После осаждения из метанола посредством диэтилового эфира получают 250 мг целевого соединения.
Температура плавления: 217 220oС (разложение)
Rf /SiO2, EE-Hep 9/1/ 0,5
MS /DCI/ 511 /M + H/
h) 2-н-Бутил-1-//3-карбокси-2-фенил-имидазо/1,2-а/пиридин-7-ил/метил/ 1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
230 мг /0,45 ммоль/ Соединения из примера 1е/ омыляют согласно способу, указанному в примере 1h. Получают 117 г целевого соединения в виде кристаллов белого цвета.
Температура плавления: 202-204oС.
Rf/SiO2, EE/СH3OH 2/1 0,1
MS /FAB/ 469 /M + H/.
Пример 3
2-H-бутил-1-//3-карбокси-2-фенил-имидазол/1,2-а/пиримидин-7-ил/метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
а) Этиловый эфир 7-метил-2-фенил-имидазо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способом, описанным в примере 2b, из соединения которое указано в примере 2а, и 2-амино-4-метилпиримидина.
Rf /SiO2, EE/ Hep 2:1 0,2
/DCl/ 282 /M + H/.
в) /Этиловый эфир 7-бромометил-2-фенил-имидазо/1,2-а/пиримидин-3-карбоновой кислоты.
Получение этого соединения осуществляется по способу, указанному в примере 2 с/; при этом из 2 г /7,11 ммоль/ соединения из примера 3а получают 510 мг целевого соединения.
Rf /SiO2, EE/Hep 1:2/ 0,2
MS /FAB/ 360, 362 /M + H/.
с) Метиловый эфир 2-/N-/н-пентаноил/-//3-этоксикарбонил-2-фенил-имидазо /1,2-а)-пиримидин-7-ил/метил/амино-3-нитробензойной кислоты
Получение этого соединения осуществляется согласно способу примера 1f/. Из 435 мг /1,55 моль/ соединения из примера 1d/ и 558 г соединения из примера 3b получают 550 мг целевого соединения.
Rf /SiO2, EE/Hep 2:1/ 0,2
Ms /DCl/ 560 /M + H/.
b) Метиловый эфир /2-н-бутил-1-//3-этоксикарбонил-2-фенилимидазо/1,2-а/пиримидин-7-ил/-метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты.
Это соединение получают согласно указанному в примере 1g) способу; при этом из 380 мг (0,68 ммоль) соединения из примера 3с получают 102 мг целевого соединения в виде кристаллического остатка светло-бежевого цвета.
Температура плавления: 185-187oС
Rf /SiO2, EE/Hep 1:1/ 0,2
MS /FAB/ 512 /M + H/
е) 2-н-Бутил-1-/3-карбокси-2-фенил-имидазо/1,2-а/пиримидин-7-ил/метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
Получение этого соединения производится согласно способу, указанному в примере Ih). Из 45 мг (0,99 ммоль) соединения из примера 3d) получают 31 мг целевого соединения.
Температура плавления: > 260oС
Rf/SiO2, ЕЕ/СH3OH/ 0,1
MS/FAB/470 /M + H/
Пример 4
2-н-Бутил-3-/2-карбокси-3-хлор-бензо/b/тиофен-6-ил/метил/-3Н- имидазо/4,5-b/пиридин
а) 2-н-Бутил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
10 г /91,6 ммоль/ 2,3-Диаминопиридина и 27,4 г валериановой кислоты перемешивают в течение 18 ч при температуре 170oС. После окончания реакции разбавляют с помощью 100 мл СH2CI2, промывают насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным NaCl раствором, высушивают над Na2SO4 и концентрируют. Хроматография на SiО2 с помощью ЕЕ/Hep 20:1 дает 9,7 г целевого соединения.
Температура плавления: 103oC
Rf/SiO2, EE/CH3OH 20:1/ 0,3
MS/DCl/ 176/ M + H/.
b) 2-н-Бутил-3-//3-хлор-2-метоксикарбонил-бензо/b/ тиофен-6-ил/метил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
300 мг 0,94 /ммоль/ Соединения из примера 1е/ и 175 мг соединения из примера 4а/ перемешивают с 552 мг К2СО3 в 10 мл ДМФ в течение 8 ч при комнатной температуре. Концентрируют досуха остаток, обрабатывают ЕЕ, ЕЕ-раствор промывают водой, разбавленным раствором КНSO4, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором NaCI, высушивают над Na2SO4 и концентрируют. Хроматография на SiO2 посредством ЕЕ/Нер 1:1 дает 130 мг целевого соединения в виде порошка слабо-желтого цвета.
Температура плавления: 127 129oС.
Rf/SiO2, ЕЕ/Нер 1:1/ 0,2
MS /DCI/ 414 /M + H/
c) 2-н-Бутил-3-//2-карбокси-3-хлор-бензо/b/тиофен-6-ил/метил/-3Н-имидазо/ 4,5-b/пиридин
117 мг /0,28 ммоль/ Соединения из примера 4b/ вводят во взаимодействие по способу, указанному в примере 1h. Получают 107 мг целевого соединения в виде порошка белого цвета.
Температура плавления: > 260oС
Rf/SiO2, EE/CH3OH 2:1/ 0,3
MS /FAB/ 400 /M + H/
Пример 5
2-н-Бутил-3-//3-карбокси-2-фенил-имидазо/1,2-а/пиридин-7 ил/-метил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
а) 2-n-Бутил-3-//3-этоксикарбонил-2-фенил-имидазо/1,2/-а/ пиридин-7-ил/метил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают согласно способу, указанному в примере 4b, /из соединений примеров 2С и 4а/.
MS /DCl/ 454 /M + H/
b/ 2-н-Бутил-3-//3-карбокси-2-фенил-имидазо/1,2-а/пиридин-7-ил/ метил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают согласно способу, указанному в примере 1h, /из соединения примера 5а/.
MS /FAB/ 426 /M + H/
Пример 6
2-н-Бутил-3-//3-карбокси-2-фенил-имидазо/1,2-а/пиримидин-7-ил/-метил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
a) 2-н-Бутил-3-//3-этоксикарбонил-2-фенил-имидазо/1,2-пиирмидин-7-ил/метил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Это соединение получают из соединений примеров 3b /и 4а/ по способу примера 4b/.
MS /DCl/ 455 /M + H/
b) 2-н-Бутил-3-//3-карбокси-2-фенил-имидазо/1,2-а/пиримидин-7- ил/-метил/-3Н-имидазо/4,5-пиридин
Целевое соединение получают из соединения примера 6а согласно реакции взаимодействия, описанной в примере 1h.
MS /FAB/ 427 /M + H/
Пример 7.
2-н-Бутил-3-/2-/4-метилфенил/-3-/1Н-тетразол-5-ил/-имидазо/4,5-b/ пиридинил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
а) 2-4-Метил-фенил/-имидазо/4,5-а/пиридин
8,6 г (91,4 ммоль) 2-Аминопиридина и 7,7 г (45,7 моль) хлорметил-п-толилкетона /полученного согласно Сhem.Iett. 1990, 1125-1128/ перемешивают в течение 45 мин при температуре 130oС. После этого реакционный раствор разбавляют с помощью СН2CI2, промывают водой и насыщенным раствором NaCl, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Хроматография на SiO2 посредством ЕЕ/Hep 4:1 1:1 дает 6,8 г целевого соединения.
Температура плавления: 142 144oС
Rf /SiO2/, EE/Hep 1:1/ 0,2
MS (DCI) 209 /M + H/
b/ 3-Формил-2-/4-метил-фенил/имидазо/4,5-а/пиридин.
21 мл /0,27 моль/ ДМФ в 60 мл СН2CI2 при 0oС смешивают с 3,6 мл РОСI3, реакционный раствор помешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, и при 0oС прикапывают раствор 6,8 г /32,7 ммоль/ соединения из примера 7а/ соединения из примера 7а/. Через 2 ч перемешивания при 60oС осуществляют концентрирование, остаток смешивают с раствором 20 г NaOH в 200 мл Н2O, перемешивают в течение 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником и отсасывают осадок, выпавший после охлаждения на ледяной бане. Перекристаллизация из этанола дает 5,5 г целевого соединения.
Температура плавления: 168-171oС
Rf /SiO2, EE/Hep 8:2/ 0,4
MS /DCl/ 237/ M + H/
с) 3-Оксимино-2-/4-метил-фенил/-имидазо/4,5-а/пиридин
2 г /8,47 ммоль/ Соединения примера 7b/ в 30 мл метанола смешивают с раствором 883 мг гидроксиламин гидрохлорида и 1,04 u ацетата натрия в 65 мл воды. Реакционный раствор перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Метанол удаляют в ротационном испарителе, затем разбавляют водой, и выпавший после охлаждения осадок отсасывают. После высушивания над Р2O5 в высоком вакууме получают 2,04 г целевого соединения. Температура плавления: 202-206oС
Rf/SiO2, EE/Hep 1:1/ 0,3
MS /DCl/ 252 /M + H/
d/ /3-Циано-2-/4-метил-фенил/имидазо/4,5-a/пиридин
2.1 г /9,0 ммоль/ Соединения из примера 7с/ при охлаждении льдом вносят порциям и при перемешивании в 45 мл тионилхлорида, и реакционный раствор перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре. Тионилхлорид дважды отгоняют из толуола, остаток обрабатывают ЕЕ, ЕЕ раствор промывают насыщенным раствором Na2CO3 и насыщенным раствором NaCl, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Перекристаллизация из диизопропилового эфира /EE дает 1,9 г целевого соединения.
Температура плавления: 133 144oС.
Rf /SiO2, EE/Hep 1 1/ 0,2
MS /DCl/ 234 /M + H/
e) 2-/4-Бромметил-фенил/-3-циано-имидазо/4,5-а/пиридин
Получение этого соединения осуществляется по способу, указанному в примере 1е. Из 1,7 г соединения из примера 7d получают 1,73 г целевого соединения.
Температура плавления: 182 186oС.
Rf/SiO2, EE/Hep 1:1 0,2
MS/SCl/ 312 /314 / M + H/
f/ 2-н-Бутил-3-/3-циано-2-/4-метилфенил/-имидазо/4,5-а/ пиридинил/-3Н имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают из соединений примеров 4а и 7е /в соответствии со способом, указанным в примере 4b/.
Ms /DCl/ 407 /M + H/
g/ 2-н-Бутил-3-/2-/4-метилфенил/-3-/1Н-тетразол-5-ил/имидазо/4,5-а/ пиридинил//-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
210 мл /0,51 ммоль/ Соединения из примера 7f/ перемешивают в 5 мл толуола с 308 мг триметилцинназида в течение 3 дн при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционный раствор разбавляют 4 мл эфира и после добавлением 7 мл насыщенного раствора КF и 0,2 мл раствора НВF4 /50%/-ного перемешивают в течение 2 дн при комнатной температуре. Разбавляют посредством ЕЕ, фильтруют, отделяют органическую фазу фильтрата, промывают с помощью Н2О и насыщенного раствора NaCI высушивают над Na2SO4 и концентрируют. Хроматография на SiO2 посредством ЕЕ/СH3OH 3:1 дает 110 мг целевого соединения.
MS /FAB/ 450 /M + H/.
Пример 8.
2-н-Бутил-1-/2-/4-метилфенил/-3-/1Н-тетразол-5-ил/- имидазо/4,5-а/пиридинил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
а) Метиловый эфир 2-/N-/н-пентаноил/-3-циано-2-/4-метилфенил/имидазо-/4,5-а/пиридинил/-амино-3-нитро-бензойной кислоты
Это соединение получают из соединений, указанных в примерах 1d и 7e/, в соответствии со способом, приведенным в примере 1f/. При этом из 730 мг /2,34 ммоль/ соединения из примера 7е/ и 655 мг /2,34 ммоль/ соединения из примера 1d/ получают 988 мг целевого соединения.
Температура плавления: 128 131oС
Rf/SiO2, EE/Hep 8:2/ 0,3
MS/DCl/ 512 /M + H/
b/ Метиловый эфир 2-н-бутил-1-/3-циано-2-/4-метилфенил/-имидазо/4,5-а/пиридинил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают из соединения примера 8а/ согласно способу, указанному в примере 1g/.
Rf/SiO2, CH2Cl2/CH3OH 95:5/ 0,2
MS/DCl/ 464 /C + H/
c/ Метиловый эфир 2-н-бутил-1-/2-/4-метилфенил/-3-1Н-тетразол-5-ил/имидазо/4,4-а/ пиридинил/-1Н-бензимидазол-7 карбоновой кислоты
157 мг /0,34 ммоль/ Соединения из примера 8b/ вводят во взаимодействие по способу, указанному в примеру 7g/; получают 88 мг целевого соединения.
Температура плавления: 120-155oС
Rf/SiO2, CH2Cl2/CH2OH 8:2/ 0,3
MS/FAB/ 507 /M + H/
d/ 2-н-Бутил-1-/2-/4-метилфенил/3-/H-тетразол-5-ил/-имидазо /4,5-а/пиридинил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
Целевое соединение получают из соединения примера 8b по способу, приведенному в примере 1h/.
Rf/SiO2 CH2Cl/CH3OH/CH3COOH/H2O 20:15:2:4 0,8 ///1 MS/FAB/ 493 /M + H/
Пример 9
5,7-Диметил-2-этил-3-/2-карбокси-3-хлор-бензо/b/тиофен-6-ил/-метил/3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
a/ 5,7-Диметил-2-этил-3-//3-хлор-2-метоксикарбонил-бензо/b/ тиофен-6-ил/метил/3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
500 мг /2,8 ммоль/ 5,7-Диметил-2-этил-3Н-имидазол/4,5-b/ пиридина/известного из ЕР-А 400 974/ в атмосфере аргона в 10 мл абс. ДМФ смешивают со 165 мг NaH /50%-ный/; к реакционному раствору через 30 мин перемешивания, добавляют 900 мг /2,8 ммоль/ соединения из примера 4b/, и в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционный раствор смешивают с водой, экстрагируют посредством ЕЕ, объединенные ЕЕ-экстракты промывают водой и насыщенным раствором NaCl, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Хроматография на SiO2 с помощью ЕЕ/СН3ОН 15:1 дает 700 мг целевого соединения.
Rf/SIO2, EE/CH3 15:1/ 0,3
MS/DCl/ 414 /M + H/
b/ 5,7-Диметил-2-этил-3-//2-карбокси-3-хлор-бензо/b/тиофен-6-ил-метил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
680 мг /1,64 ммоль/ Соединения из примера 9а превращают согласно способу, указанному в примере 1L. Получают 570 мг целевого соединения.
MS /DCl/ 400 /M + H/
Пример 10
5,7-Диметил-2-этил-3-//3-карбокси-2-фенил-имидазо/1,2-а/ пиридин-7-ил/метил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
а/ 5,7-Диметил-2-этил-3-//3-этоксикарбонил-2-фенил-имидазо /1,2-а/-пирдин-7-ил/метил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Получение этого соединения осуществляется аналогично указанному в примере 9а, из 5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо /4,5-b/пиридина получается согласно ЕР-А 400 974/ и соединения из примера 2с/. Из 280 мг /0,78 ммоль/ соединения из примера 2с/ получают 160 мг целевого соединения.
Rf/SiO2, ЕЕ / 0,2
MS/FAB/ 454 /M + H/.
b/ 5,7-Диметил-2-этил-3-//3-карбокси-2-фенил-имидазо/1,2- a/ пиридин-7-ил/метил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают из соединения из примера 10b/ по способу, указанному в примере 1L/.
MS /FAB/ 426 /M + H/
Пример 11
5,7-Диметил-2-этил-3-//2-/4-метилфенил/-3-/1Н-тетразол-5-ил/имидазо/ 4,5-а/пиридинил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
а/ 5,7-Диметил-2-этил-3-/3-циано-2-/4-метилфенил/имидазо/ 4,5-a/пиридинил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают из 5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридина/ получается согласно ЕР-А 400 974/ и соединения из примера 7е/
MS/DCI/ 407 /M + H/
b/ 5,7-Диметил-2-этил-3-//2-/4-метилфенил/-3-/1Н- тетразол-5-ил/имидазо/4,5-а/пиридинил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают из соединения из примера 11а/ согласно способу, указанному в примере 7g/.
MS/FAB/ 450 /M + H/.
Пример 12
3-//2'-Аминоэтилфенил/карбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/-метил/-5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
а) Сульфонамидобромбензол
51,6 г (0,3 моль) 0-Броманилина в атмосфере аргона добававляюут к раствору, состоящему из 100 мл концентрированной НСl и 30 мл ледяной уксусной кислоты; при температуре 10oС прикапывают pаствоp 22,4г нитpита в 30 мл воды, и pеакционный pаствоp пеpемешивают в течение 60 мин при -5oС. Полученный раствор прикапывают к насыщенному SO2 раствору 7 г СuCl2 х 2Н2O и 0,5 г СuCl в 300 мл ледяной уксусной кислоты, смесь через 60 мин перемешивания при комнатной температуре выливают в смесь, состоящую из льда/воды, экстрагируют эфиром, эфирные экстракты промывают насыщенным раствором NaHCO3 и водой, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Полученное сульфорилхлоридное соединение в количестве 67,8 г в 500 мл ацетона, при охлаждении, смешивают с 300 мл концентрированного аммиака. После удаления ацетона полученную суспензию разбавляют водой, выделившиеся кристаллы белого цвета отсасывают, промывают Н2O, и высушивают в высоком вакууме. Целевое соединение без дальнейшей очистки используют в следующей реакции.
b/ 2-N,N-Диметиламиноформилсульфонамидобромбензол
0,236 моль Соединения из примера 12а в 150 мл абс. ДМФ с 40 мл N,N-димтилформамиддиметилацетала перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в 200 мл 5%-ного раствора NaHSO4 со льдом /1: 1/, выпавший осадок отсасывают, промывают H2 и высушивают в вакууме. Получают 67 г целевого соединения.
Rf /SiO2, EE/Hep 1:1/ 0,1
MS/DCI/ 291 /M + N/
c/ 4'-Метил-бифенил-2-N,N-диметиламиноформилсульфонамид
К 11 г /37,9 ммоль/ соединения из примера 12b, 1 г трифенилфосфина, 8 г Na2CO3 в 150 мл толуола и 40 мл H2O добавляют, в атмосфере аргона, сначала 420 мг Pd/OAC/2, а затем 5,66 г 41,9 ммоль /толилбороновой кислоты в 100 мл этанола.
Теперь кипятят в течение 4 ч, затем концентрируют и обрабатывают 500 мл ЕЕ и 500 мл H2O. Образующийся осадок отфильтровывают, и характеризуют как целевое соединение. ЕЕ-фазу отделяют, высушивают над Na2SO4, и концентрируют. Хроматография на SiO2 с помощью ЕЕ дает дальнейшее количество целевого соединения;
Общий выход: 7,6 г
Rf/SiO2, ЕЕ/Нер 1:1/ 0,2
MS /DCI/ 303 /M + H/.
d/ 4'-Бромметилбифенил-2-N,N-диметиламино-формилсульфонамид
Целевое соединение получают из соединения 12 с /по способу примера 1к/. При этом из 3,8 г /13,5 ммоль/ соединения 12 с получается 1,2 г целевого соединения.
Rf/SiO2, ЕЕ/Hep 2:1/ 0,2
MS/DCI/ 381 /383/ M + H/
e/ 5,7-диметил-3-//2'-N,N-диметиламиноформилсульфонадобифенил-4-ил /-метил/-2-этил-3Н-имидазо-4:5-о/пиридин
Целевое соединение получают из соединения примера 12d и 5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо/4,5-о/пиридина по способу примера 9а. Из 3,2 г соединения 12d получают 1,1 г целевого соединения;
Rf/SiO2, ЕЕ/CH3 10:1/ 0,2
MS/FAB/: 476 /M + H/
f/ /5,7-Диметил-2-этил-3-//2'-сульфонамидобифенил-4-ил/метил/ 3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
0,6 г /1,26 ммоль/ Соединения из примера 12е /кипятят/ с обратным холодильником в 20 мл этанола с 10 мл концентрированного раствора НCl в течение 45 мин. Этанол удаляют в вакууме, нейтрализуют посредством насыщенного NaHCO3, с помощью раствора NaHSO4 устанавливают рН приблизительно 5-6 и экстрагируют посредством ЕЕ. ЕЕ-фазу высушивают /Na2SO4 и концентрируют, причем получают 380 мг целевого соединения.
RF/SiO2, EE/Hep 5:1/ 0,5
MS/FAB/: 421 /M + H/.
g/ 5,7-Диметил-2-этил-3-//2'-этоксикарбониламиносульфонилбифенил-4-ил/-метил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
0,52 г /1,2 ммоль/ Соединения из примера 12 f и 340 мг К2CO3 в атмосфере аргона в 10 мл безводного ДМФ вместе 266 мг /2,4 ммоль/ этилового эфира хлормуравьиной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смешивают с 10%-ным раствором NaHSO4, экстрагируют с помощью ЕЕ и органическую фазу высушивают над MgSO4. Концентрирование и хроматография на SiO2 с помощью ЕЕ как элюэнта дает 250 мг целевого соединения.
Rf/SiO2, EE/ 0,2
MS/FAB/ 493 /M + H/
h/ 3-//2'-Аминоэтилфенил/карбониламиносульфонил-бифенил-4- ил/метил//-5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
80 мг /0,16 ммоль/ Соединения из примера 12g и 50 мкл фенилэтиламина кипятят с обратным холодильником в 5 мл абс. толуола в атмосфере аргона в течение 1,5 ч. После концентрирования и хроматографии на SiO2 посредством ЕЕ/СH3OH 10: 1 получают 70 мг целевого соединения, после сушки вымораживанием, в виде аморфного порошка,
Rf/SiO2, EE/CH2OH 10:1/ 0,4
MS/FAB/ 568 /M + H/
Пример 13
3-//2'-/Аминометилциклогексил/-карбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/-метил/-5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают согласно способу примера 12h из соединения из примера 12g и циклогексилметиламина; получают из 80 мг /0,16 ммоль) соединения из примера 12 g/ 90 мг целевого соединения после сушки вымораживанием в виде аморфного твердого вещества.
Rf/SiO2, EE 0,3
MS/FAB/ 560 /M + H/
Пример 14
3-//2'-/Диметиллиламино/карбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/-метил/ /5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают согласно способу примера 12h из соединения из примера 12g/ и циклогексилметиламина; получают из 80 мг /0,16 ммоль/ соединения из примера 12g 90 мг целевого соединения после сушки вымораживанием в виде аморфного твердого вещества.
Rf/SiO2, EE/ 0,3
MS/FAB/ 560 /M + H/
Пример 14
3-//2'-/Диметиллиламино/карбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/-5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо//4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают согласно способу примера 12h из соединения примера 12g и диаллиламина. Получают 60 мг целевого соединения из 80 мг/0,16 ммоль/cоединения примера 12g) в виде аморфного твердого вещества.
Rf/SiO2, ЕЕ/СH3OH 10:1/ 0,2
MS/FAB/ 544 /M + H/
Пример 15.
3-//2'-/N, N-Диаллилоксикарбонил-аминосульфонил-бифенил-4-ил/метил/-5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
100 мг /0,23 ммоль/ Соединения из примера 12f /в 10 мл абс. ДМФ в атмосфере аргона с 66 мг /0,46 ммоль/ К2CO3 и 57 мг (0,47 ммоль) аллилового эфира хлормуравьиной кислоты кипятят в течение 45 мин. После концентрирования, обработки ЕЕ, промывки ЕЕ-фазы посредством 10%-го раствора Na2HSO4, высушивания /MgSO4/ и хроматографии на SiO2 посредством ЕЕ получают 70 мг целевого соединения после сушки вымораживанием.
Rf/SiO2, EE/ 0,6
MS/FAB/ 589 /M + H/
Пример 16
3-//2'-/N, N-Дибензилоксикарбонил/аминосульфонил-бифенил-4-ил/-5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Это соединение получают согласно способу примера 15 из соединения примера 12f и бензилового эфира хлормуравьиной кислоты. Из 100 мг /0,23 ммоль/ соединения 12f/ получают 70 мг целевого соединения.
Rf /SiO2, EE/ 0,2
MS/FAB/ 689 /M + H/
Пример 17
3-//2'-/Циклогексилметоксикарбонил/аминосульфонил -бифенил/-4-ил/-5,7-диметил-2-этил-имиазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают из соединения примера 12f и циклогексилметилового эфира хлормуравьиной кислоты по способу примера 15, причем амид и эфир используют однако в эквимолярном соотношении.
Rf/SiO2; метил-трет.-бутиловый эфир/ 0,2
MS/FAB/, 561 /M + H/
Пример 18
5,7-Метил-2-этил-3-//2'-этилоксикарбонил/аминосульфонил-бифенил-4-ил/метил/-3Н-имиазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают из соединения примера 12 и этилового эфира хлормуравьиной кислоты по способу примера 17.
Rf/SiO2, EE/ 0,2
MS/FBA/ 493 /M + H/
Пример 19
2-н-Бутил-1-//2'-этоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/метил-1Н-бензимиазол-7-карбоновая кислота
а/ Метиловый эфир 2-/N-/н-пентаноил/-2'-N,N-диметиламиноформилсульфонамидо-бифенил-4-ил/ метил//амино-3-нитро-бензойной кислоты
7,9 г /28,2 ммоль/ Соединения из примера 1d перемешивают с 10,7 г /28,2 ммоль/ соединения из примера 12 d и 11,7 г /84,6 ммоль/ К2СO3 в 200 мл абс. ДМФ в течение 24 ч при комнатной температуре. После этого концентрируют досуха, остаток обрабатывают ЕЕ, ЕЕ-раствор трижды пpомывают с помощью H2О, 1 раз раствором КНSO4 /25%-ным/ однократно насыщенным раствором NaHCO3 и один раз насыщенным раствором NaCl, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Маслянистый остаток дает после кристаллизации из ЕЕ/ диизопропиловый эфир, 7,9 целевого соединения. Хроматография концентрированного маточного раствора на SiO2 с помощью н-гептан /ЕЕ (2/3) дает еще 2,54 г целевого соединения.
Температура плавления: 148 152oС.
Rf/SiO2, н-гептан /ЕЕ 2:8/ 0,33
MS /FAB/ 581 /M + H/
b/ Метиловый эфир 2-/N-/н-пентаноил/-//2'-N,N-диметиламиноформилсульфонамидо-бифенил-4-ил/ метил/амино/-3-амино-бензойной кислоты
10,4 г /17,9 ммоль/ Соединения из примера 19а гидрируют в 800 мл метанола в течение 3 ч в присутствии никеля Ренея. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют досуха, остаток высушивают в высоком вакууме. Получают 9,9 г целевого соединения в виде аморфной пены.
Rf /SiO2, CH2CI2/CH3OH 95:5/ 0,3
MS /FAB/ 551 /M + H/
c/ Метиловый эфир 2-н-бутил-1-//2'-сульфонамидобифенил-4-ил/метил/-1Н-бензимидазол -7-карбоновой кислоты
9,8 г /17,8 ммоль/ Соединения из примера 19h перемешивают в 180 мл метанола с 90 мл концентрированной соляной кислоты в течение 3 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Растворитель выпаривают, в оставшемся растворе устанавливают с помощью 6Н раствора NaOH рН приблизительно 5-6, водный раствор трижды экстрагируют посредством СH2Cl2, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaCl и высушивают над MgSO4. Перекристаллизация из ЕЕ дает 8,16 г целевого соединения в виде кристаллов белого цвета.
Температура плавления: 192 195oС
Rf/SiO2, EE/н гептан 8:2/ 0,38
MS/FAB/ 478 /M + H/
Альтернативно целевое соединение получают также из соединения примера 19а по этом способу. При этом получают из 100 мг /0,19 ммоль/ соединения из 19а 60 мг целевого соединения.
d/ Метиловый эфир 2-н-бутил-1-//2'-диметиламиноформилсульфонамидо-бифенил-4-ил/метил/-1Н-бензимиазол-7-карбоновой кислоты
150 мг /0,18 ммоль/ Соединения из примера 19b в атмосфере аргона в 10 мл смеси изопропанол /EE/ /1:1/ с 10 мл насыщенного HCl EE-раствора оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Концентрируют, остаток обрабатывают СH2CI2, CH2CI2-фазу промывают насыщенным раствором Na2СO3 водой и насыщенным раствором NaCI и высушивают на MgSO4. Концентрирование и сушка в высоком вакууме дает 138 мг целевого соединения в виде аморфной пены
Rf/SiO2, CH2СI/СH3OH 95:5/ 0,5
MS /FAB/ 533 /M + H/
e/ Метиловый эфир 2-n-бутил-1-//2'-этоксикарбониламиносульфонилбифенил-4-ил/-1Н-бензимиазол-7-карбоновой кислоты
3,25 г /6,81 ммоль/ Соединения из примера 19 с и 170 мл /1,36 ммоля/ DMAP в 12 мл абс. пиридина в атмосфере аргона при 0oС смешивают с 1,53 г /13,6 ммоль/ трет. -бутилата калия и через 10 мин перемешивания при той же температуре смешивают с 0,65 мл /6,81 ммоль/ этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После этого в растворе при охлаждении льдом устанавливают кислую реакцию с помощью 25% -го раствора КНSO4 и многократного экстрагируют с помощью ЕЕ. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaCl, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Хроматография на SiO2 посредством СН2CI2/CH3OH/NH3 9:1:0,1/ дает 1,8 г целевого соединения в виде аморфной пены.
Rf/SiO2; СН2CI2/ CH3OH/CH3COOH 9:1:0,2/ 0,71
MS /FAB/ 550 /M + H/
f/ 2-N-Бутил-1-//2'-этоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/метил/-1Н-бензиимидазол-7-карбоновая кислота
Получение целевого соединения из соединения примера 19е осуществляется по способу, указанному в примере 1h.
Rf/SiO2, CH2CI2/CH3OH/CH3СООН 9:1:0,2/ 0,64
MS /FAB/ 536 /M + H/
Пример 20
2-н-Бутил-1-//2'-н-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
а/ Метиловый эфир 2-н-бутил-1-//2'-н-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/ метил/-1Н-бензимиазол-7-карбоновой кислоты
100 мг /0,21 ммоль/ Соединения из примера 19 с в 8 мл абс. ацетона с 90 мг /0,6 ммоль/ К2СO3 в 24 мкл /0,25 ммоль/ н-пропилизоцианата в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения в растворе в результате добавления 2 NHCl устанавливают рН приблизительно 1, и многократно экстрагируют посредством СH2CI2. Объединенные органические фазы промывают один раз с помощью H2О и один раз насыщенным раствором NaCI, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Перекристаллизация из ЕЕ дает 107 мг целевого соединения.
Температура плавления: 150-152oС.
Rf/SiO2; CH2CI2/CH3OH/NH3 9:1:0,2/ 0,24
MS /FAB/ 563 /M + H/.
b/ 2-н-Бутил-1-//2'-n-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил/-4-ил/метил/-1H-бензимидазол-7-карбоновая кислота
Целевое соединение получают из соединения из примера 20а по способу, указанному в примере 1h. Из 38 мг /0,07 ммоль/ соединения примера 20 а получают 30 мг целевого соединения в виде аморфной пены.
Rf /SiO2, CH2CI2/CH3OH/CH3COOH 9:1:0,2/ 0,2
MS /FAB/ 549 /M + H/
Пример 21
2-н-Бутил-1-//2'-изопропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
206 мг /0,38 ммоль/ Соединения из примера 19е в 50 мл толуола вводят во взаимодействие с 5 мл изопропиламина в течение 8 ч в автоклаве при температуре 80oС. Реакционный раствор концентрируют, а остаток хроматографируют на SiO2 с помощью СН2CI2/CH3OH/ 95:5/. Получают 38 мг целевого соединения в виде аморфной пены.
Rf/SiO2, СН2Cl2/CH3OH/CH3COOH 9:1:0,2/ 0,35
Ms /FAB/ 549 /M + H/
Пример 22
2-н-Бутил-1-//2'-аллиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/-метил/-1Н-бензимиазол-7-карбоновая кислота
a/ Метиловый эфир 2-н-бутил-1-//2'-аллиламинокарбониламиносульфонил-биофенил-4-ил/-метил-1Н-бензимиазол-7-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают из соединения из примера 19 с по способу примера 20 а при применении аллилизоцианата вместо н-пропилизоцианата. Из 150 мг /0,31 ммоль/ соединения из примера 19с получают 136 мг целевого соединения.
Температура плавления; 142 145oС.
Rf/SiO2, CH2CI2/CH3OH/NH3 9:1:0,2/ 0,19
MS/FAB /561/ M + H/
b/ 2-н-Бутил-1-//2'-аллиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/ метил-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
Получение этого соединения осуществляется по способу примера 1h и из 123 мг /0,22 ммоль/ соединения из 22 а получают 73 мг целевого соединения.
Температура плавления: 220oС
Rf/SiO2, CH2CI2/CH3OH/CH3COOH 9:1:0,2/ 0,35
MS /FAB/ 547 /M + H/
Пример 23
2-н-Бутил-1-//2'-этиламинокарбониламиносульфонил-4-ил/-метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
а/ Метиловый эфир 2-n-бутил-1-//2'-этиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/ -метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают из соединения, указанного в примере 19с, путем взаимодействия с этилизоцианатом по способу примера 20 а.
Температура плавления: 182oС.
Rf/SiO2, CH2CI2/CH3OH/NH3 9:1:0,2/ 0,22
MS /FAB/ 549 /M + H/
b/ 2-н-Бутил-1-//2'-этиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
Это соединение получают из соединения из примера 23 а по способу, приведенному в примере 1h.
Температура плавления: > 220oС
Rf/SiO2, CH2CI2/CH3COOH 9:1:0,2/ 0,35
MS/FAB/ 535 /M + H/
Пример 24
2-n-Бутил-1-//2'-циклопропилметиламинокарбониламиносульфонил -бифенил-4-ил/метил-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
а/ Метиловый эфир 2-n-бутил-1-//2'-циклопропилметиламинокарбониламиносульфонил -бифенил-4-ил/метил-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты
139 гм /0,29 ммоль/ Соединения из примера 19c/ в атмосфере аргона в 2 мл абс. ДМСО с 35 мг /0,88 ммоль/ измельченного в порошок NaCН и 67 мг /0,32 ммоль/ 2,2,2-трихлоро-N-циклопропилметил-ацетамида /полученного из циклопропилметиламина и трихлорацетилхлорида/перемешивают в течение 30 мин при 80oС. Реакционный раствор выливают на лед, подкисляют с помощью 2н НСl и выпавший осадок отсасывают. После перекристаллизации из ЕЕ получают 69 мг целевого соединения.
Температура плавления: 158-161oС
Rf/SiO2, н-гептан/EE/ 2:8/ 0,23
MS /FAB/ 575 /M + H/
b/ 2-n-Бутил-1-//2'-циклопропилметиламинокарбониламиносульфонил -бифенил-4-ил/метил-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
Целевое соединение получают из соединения примера 24 а по способу, указанному в примере 1h.
Температура плавления: 234 236oС
Rf/SiO2, CH2CI2/CH3OH/CH3COOH 9:1:0,2/ 0,28
MS /FAB/ 561 /M + H/.
Пример 25
2-н-Бутил-3-//2'-этоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/метил-3Н-имидазо-/4,5-b/ /5,4-b/-пиридин
а/ 2-н-Бутил-3-//2'-N, N-диметиламиноформилсульфонамидо -бифенил-4-ил/метил/-3Н-имидазо-/4,5-b/ /5,4-b/-пиридин
Целевое соединение получают из соединений, указанных в примерах 4 а и 12 d по способу, описанному в примере 4 b. Очистка осуществляется путем хроматографии на SiO2 с помощью ЕЕ/СH3OH 20:1 как растворителя и кристаллизации из ЕЕ/диизопропилового эфира. Температура плавления: 205-211oС.
Rf/SiO2, EE/CH3OH 20:1/ 0,15
MS /FAB/ 476 /M + H/
b/ 2-н-Бутил-3-//2'-сульфонамидобифенил-4-ил/метил-3Н-имидазо- /4,5-b/ / /5,4-b/-пиридин
Это соединение получают из соединения примера 25 а по способу примера 19 с и хроматографией на SiO2 с помощью ЕЕ/СН3ОН 20:1 как растворителя.
Rf/SiO2, EE/CH3OH 20:1/ 0,39
MS /FAB/ 421 /M + H/
c/ 2-н-Бутил-3-//2' -этоксикарбонилсульфонил-бифенил-4-ил/ метил-3Н-имидазо/4,5-b/ / /5,4-b/ пиридин
1 г /2,38 ммоль/ Соединения из примера 25b/ в атмосфере аргона в 25 мл абс. диметоксиэтана с 1 г активированного /сушка в высоком вакууме при 150oС 3 ч/ молекулярного сита 4
Figure 00000017
, 0,66 г К2CO3 и 232 мкл этилового эфира хлормуравьиной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения смешивают со 100 мл 10%-го раствора КН2PO4/pH приблизительно 4/, трижды экстрагируют с помощью ЕЕ, объединенные ЕЕ экстракты высушивают над Na2SO4 и концентрируют. Хроматография на SiO2/EE/CH3ОН 20:1/ дает 0,5 г целевого соединения.
Температура плавления: 172oС
Rf/SiO2, EE/CH3OH 20:1/ 0,3
MS/FAB/ 493 /M + H/
Пример 26
2-н-Бутил-3-//2'-изопропиламинокарбониламиносульфонил -бифенил-4-ил/метил/-3Н-имидазо/4,5-b/ / /5,4-b/пиридин
Целевое соединение получают из 100 мг /0,2 ммоль/ соединения из примера 25 с после кипячения обратным холодильником в течение 3 ч с 209 мкл /2,44 ммоль/ изопропиламина в 5 мл толуола, концентрирования и хроматографии на SiO2 (ЕЕ) с выходом 45 мг.
Температура плавления: 113-114oС
Rf/SiO2, EE/CH3OH 20:1/ 0,36
Ms /FAB/ 506 /M + H/
Пример 27
2-н-Бутил-3-//2'-аллиламинокарбонилсульфонил-бифенил-4-ил-/метил-3Н-имидазо/4,5-b/ / /5,4-b/пиридин
Целевое соединение получают путем взаимодействия соединения, примера 25 b/ с аллилизоцианатом аналогично способу, описанному в примере 20 а.
Температура плавления: 121oС
Rf/SiO2, ЕЕ/СН3ОН 20:1/ 0,26
MS/FAB/ 504 /M + H/
Пример 28
2-н-Бутил-3-[/2'-н-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/-метил]-3Н-имидазо-/4,5-b/ / /5,4-b/ пиридин
150 мг /0,3 ммоль/ соединения примера 25с/ в 5 мл толуола с 295 мкл /3,6 ммоль/ н-пропиламина кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч.
Осуществляют концентрирование и остаток подвергают хроматографии на SiO2 /ЕЕ/. Получают 90 мг целевого соединения.
Температура плавления: 137 138oС.
Rf/SiO2, EE/ 0,2
MS /FAB/ 506/ M + H/
Пример 29
2-н-Бутил-3-//2'-бензилоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/метил-3Н-имидазол-/4,5-b/ / /5,4-b/ пиридин
Целевое соединение получают из соединения из примера 25 b и бензилового эфира хлормуравьиной кислоты по способу, описанному в примере 25 с.
Температура плавления: 85oС
Rf/SiO2, EE/CH3OH 20:1 0,29
MS /FAB/ 555 /M + H/
Пример 30
2-Этил-7-метил-3-//2'-н-пропиламинокарбониламинослуьфонил-бифенил-4-ил/метил-имидазо-/4,5-b/пиридин
а/ 2-Этил-7-метил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
10 г /65,3 ммоль/ 2-Амино-4-метил-3-нитропиридина подвергают гидрированию в 40 мл тетрагидрофурана и 40 мл метанола в присутствии никеля Ранея. Катализатор отфильтровывают, растворитель удаляют, остаток смешивают с этанольным раствором HCl и осадившийся 2,3-диамино-4-метил-пиридин-гидрохлорид отсасывают. 7 г этого гидрохлорида растворяют в 57 г полифосфорной кислоты /из 28,5 г Р2O5 и 28,5 г Н3PO4 /85-ной//, смешивают с 1,26 мл пропионовой кислоты и раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре 100oС. После охлаждения выливают в ледяную воду, подщелачивают в результате добавки Na2CO3 и многократно экстрагируют с помощью ЕЕ. Объединенные ЕЕ-фазы промывают насыщенным раствором NaCl высушивают над Na2SO4, концентрируют и остаток хроматографируют на SiO2 /EE/ CH3OH 5:1/. Получают 4,2 г целевого соединения.
Rf/SiO2, EE/CH3 5:1/ 0,4
MS /DCl/ 162 /M + H/
b/ 3-//2'-N,N-Диметиламиноформилсульфонамидо-бифенил-4-ил/метил/-2-этил-7-метил-имидазо/4,5-b/пиридин
3,1 г /19,26 ммоль/ Соединения из примера 30 а и 9,15 г /19,26 ммоль/ соединения из примера 12 d /75%-ный/ в 200 мл абс. ДМФ в присутствии 2,6 г /19,6 ммоль/ К2CO3 перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель затем удаляют, остаток обрабатывают СН2Cl2, СН2Cl2 раствор промывают водой, высушивают над Na2SO4 и концентрируют. Хроматография на SiO2 /EE/ CH3OH /20:1/ дает 2,8 г целевого соединения. Температура плавления: 168 170oC.
Rf/EE/CH3OH 20:1/ 0,13
MS /FAB/ 462 /M + H/
с/ 2-Этил-7-метил-3-//2'-сульфонамидобифенил-4-ил/-метил-имидазо /4,5-b/пиридин
2,8 г /6,06 ммоль/ Соединения из примера 30b переводят в целевое соединение (2,2 г) cогласно способу, приведенному в примере 19 с.
Температура плавления: 211-212oС
Rf/SiO2, ЕЕ/СР3ОН/ 0,35
MS /FAB/ 407 /M + H/
b/ 2-Этил-7-метил-3-[(2'-н-пропиламинокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил) -метил-имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают из соединения примера 30 с и н-пропилизоцианата по способу примера 20 а. Из 70 мг /0,172 ммоль/ соединения 30 с получают 43 мг целевого продукта.
Температура плавления: 215-220oС
Rf/SiO2, EE /CH3 20:1/ 0,36
MS /FAB/ 492 /M + H/
Пример 31
2-Этил-3-//2'-этиламинокарбониламиносульфонил -бифенил-4-ил/метил-7-метил-имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают из соединения примера 30 с и этилизоцианата по способу примера 20 a. температура плавления: 240 245oС
Rf /SiO2, EE / 0,14
MS /FAB/ 478 /M + H/
Пример 32
3-//2'-Аллиламинокарбониламиносульфонил -бифенил-4-ил/метил/-2-этил-7-метил-имидазо/4,5-b/пиридин
Получение целевого соединения осуществляют путем реакции взаимодействия соединения примера 30с аллилизоцианатом по способу примера 20а.
Температура плавления: 216 219oС
Rf/SiO2, ЕЕ/ 0,13
MS /SAB/ 490 /M + H/
Пример 33
2-Этил-3-//2'-метоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил/-7-метил-имидазо/4,5-b/пиридин
100 мг /0,245 ммоль/ Соединения из примера 30 с перемешивают с 171 мг /1,24 ммоля/ К2CO3, 62 мкл /0,62 ммоль/ диметилкарбоната и 25 мг DMAP в 10 мл диэтиленгликольдиметилового эфира в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Затем осуществляют отгонку, остаток смешивают с раствором ЕЕ/КН2PO4 органическую фазу отделяют и дважды промывают раствором KH2PO4. Высушивание над Na2SO4, концентрирование и хроматография на SiO2 дают 44 мг целевого соединения.
Rf/SiO2, EE/ 0,15
MS/FAB/: 465 /M + H/.
Указанные в таблице примеры формулы Y получают аналогично приведенным в примерах 1 33 методикам из описанных структурных элементов:
Figure 00000018
е

Claims (3)

1. Имидазо-аннелированные изо- и гетероциклы общей формулы I
Figure 00000019

где Х моноциклический остаток с 4 атомами в кольце, в котором одна из CH-групп может быть заменена на N;
R1 C1 C7-алкил;
R2 и R3 одинаковые или различные, водород, карбоксил, C1 C6-алкил, C1 C4-алкоксикарбонил;
L C1 C3-алкандиил;
А остаток бициклического гетероцикла с 9 атомами в кольце, содержащий 1 атом S или 1 3 атома N, замещенный остатками R4 и R5, или бифенильный остаток, замещенный одинаковыми или разными остатками R4 и R5, причем А обязательно замещен по меньшей мере одним остатком R5;
R4 галоген, 2-тетразолил, -SO2NH2, циано;
R5 водород, C1 C4-алкил, алкоксикарбонил, карбоксил, -SO2-NHCONR6R7, -SO2-NHCOOR7, -SO2-N(COOR<M^>7<D)2, -SO2N=CHN(CH3)2, фенил, метилфенил;
R6, R7 одинаковые или различные, водород, C1 - C4- алкил, C3 С8-циклоалкил-C1 С4-алкил, фенил-C1 С4-алкил, C2 - С6-алкенил или R6 и R7 образуют вместе с несущим их атомом азота гетероарил, который может быть частично или полностью гидрирован,
а также их физиологически совместимые соли.
2. Способ получения соединения формулы I
Figure 00000020

где радикалы принимают значения, определенные для формулы I п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы II
Figure 00000021

где R1, R2, R3 имеют указанные значения,
алкилируют соединением формулы III
U L A,
где A и L имеют указанные значения;
U отщепляемая группа, в случае необходимости временно введенные защитные группы,
снова отщепляют с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде физиологически приемлемой соли.
3. Соединение формулы I по п. 1, проявляющее антагонистическое действие на рецепторы ангиотензина II.
SU925053022A 1991-09-14 1992-09-11 Имидазо-аннелированные изо- и гетероциклы и способ их получения RU2076105C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4130659 1991-09-14
DEP4130659.7 1991-09-14
DEP4131325.9 1991-09-20
DE19914131325 DE4131325A1 (de) 1991-09-20 1991-09-20 Imidazo-annellierte iso und heterocyclen, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2076105C1 true RU2076105C1 (ru) 1997-03-27

Family

ID=25907347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925053022A RU2076105C1 (ru) 1991-09-14 1992-09-11 Имидазо-аннелированные изо- и гетероциклы и способ их получения

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5444068A (ru)
EP (1) EP0533058B1 (ru)
JP (1) JP3459659B2 (ru)
KR (1) KR930006020A (ru)
CN (1) CN1070646A (ru)
AT (1) ATE247644T1 (ru)
AU (1) AU659485B2 (ru)
BR (1) BR9203543A (ru)
CA (1) CA2078058A1 (ru)
CZ (1) CZ280492A3 (ru)
DE (1) DE59209986D1 (ru)
DK (1) DK0533058T3 (ru)
ES (1) ES2204888T3 (ru)
FI (1) FI924054A (ru)
HU (1) HUT62892A (ru)
IL (1) IL103141A0 (ru)
NO (1) NO300326B1 (ru)
NZ (1) NZ244303A (ru)
PL (1) PL171766B1 (ru)
PT (1) PT533058E (ru)
RU (1) RU2076105C1 (ru)
TW (1) TW300219B (ru)

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7879849B2 (en) 2003-10-03 2011-02-01 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US7897597B2 (en) 2003-08-27 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
US7897767B2 (en) 2003-11-14 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazoquinolines
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US7923429B2 (en) 2003-09-05 2011-04-12 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
US7943609B2 (en) 2004-12-30 2011-05-17 3M Innovative Proprerties Company Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
US7968563B2 (en) 2005-02-11 2011-06-28 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8034938B2 (en) 2004-12-30 2011-10-11 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
US8598192B2 (en) 2003-11-14 2013-12-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazoquinolines
US8673932B2 (en) 2003-08-12 2014-03-18 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo-containing compounds
US8691837B2 (en) 2003-11-25 2014-04-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8697873B2 (en) 2004-03-24 2014-04-15 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8735421B2 (en) 2003-12-30 2014-05-27 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl sulfonamides
US8802853B2 (en) 2003-12-29 2014-08-12 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
US8871782B2 (en) 2003-10-03 2014-10-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5210092A (en) * 1990-09-25 1993-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Angiotensin ii antagonizing heterocyclic derivatives
CA2062558A1 (en) * 1991-03-08 1992-09-09 Prasun K. Chakravarty Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
US5627191A (en) * 1992-07-10 1997-05-06 The Boots Company Plc Therapeutic agents
TW348175B (en) * 1993-01-06 1998-12-21 Hoechst Ag Process for the preparation of biphenyl derivatives
CA2125251C (en) * 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
US5571813A (en) * 1993-06-10 1996-11-05 Beiersdorf-Lilly Gmbh Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
EP0628559B1 (en) * 1993-06-10 2002-04-03 Beiersdorf-Lilly GmbH Pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
DE4320432A1 (de) * 1993-06-21 1994-12-22 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate
FR2708612B1 (fr) * 1993-08-05 1996-03-01 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés bicycliques de l'imidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
WO1996004270A1 (en) 1994-08-04 1996-02-15 Synaptic Pharmaceutical Corporation Novel benzimidazole derivatives
US6122929A (en) * 1996-12-18 2000-09-26 Showa Aluminum Corporation Accumulator
US6495583B1 (en) 1997-03-25 2002-12-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Benzimidazole derivatives
BR9810508A (pt) 1997-07-03 2000-09-05 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de uma desordem
US6124463A (en) * 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
JP3923255B2 (ja) 1998-07-15 2007-05-30 帝人株式会社 チオベンズイミダゾール誘導体
US20050267148A1 (en) * 1998-07-15 2005-12-01 Teijin Limited Benzimidazole derivative
WO2000019156A1 (en) * 1998-09-29 2000-04-06 Stanhope Products Company Self-positioning adsorbent package for air conditioning accumulators
US6279341B1 (en) * 1999-07-01 2001-08-28 Multisorb Technologies, Inc. Self-retaining adsorbent unit
US20030083315A1 (en) * 2000-01-17 2003-05-01 Naoki Tsuchiya Human chymase inhibitors
WO2003064414A1 (en) * 2002-01-29 2003-08-07 Vicore Pharma Ab. Tricyclic compounds useful as angiotensin ii agonists
PL375981A1 (en) * 2002-09-17 2005-12-12 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
US20040102360A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-27 Barnett Stanley F. Combination therapy
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
JP6612874B2 (ja) 2014-12-16 2019-11-27 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハー α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換キヌクリジンアミド化合物
KR20180044256A (ko) 2015-06-10 2018-05-02 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 A7-니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용제로서의 아미노벤즈이소옥사졸 화합물
US10428062B2 (en) 2015-08-12 2019-10-01 Axovant Sciences Gmbh Geminal substituted aminobenzisoxazole compounds as agonists of α7-nicotinic acetylcholine receptors
KR102419223B1 (ko) * 2021-11-16 2022-07-08 세진산업(주) 수소유기균열 방지를 위한 초고압 배관
KR102643639B1 (ko) * 2023-02-20 2024-03-05 (주) 범강기연 무용접 가스 파이프 연결 구조 및 방법

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4612323A (en) * 1983-06-27 1986-09-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Insecticidal and acaricidal derivatives of 1-benzylbenzimidazole
IT1173196B (it) * 1984-02-02 1987-06-18 Bellon Roger Schoum Rbs Pharma Composti imidazopiridinici farmacologicamente attivi
JPS61151176A (ja) * 1984-12-24 1986-07-09 Sumitomo Chem Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
US4728741A (en) * 1985-01-08 1988-03-01 Smithkline Beckman Corporation 1-substituted-2-mercapto benzimidazole compounds and intermediates
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
JPH0273071A (ja) * 1988-09-09 1990-03-13 Sumitomo Chem Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
GB8904174D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5102880A (en) * 1989-05-30 1992-04-07 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5298518A (en) * 1989-09-29 1994-03-29 Eisai Co., Ltd. Biphenylmethane derivative and pharmacological use
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
JPH03223281A (ja) * 1989-12-01 1991-10-02 Glaxo Group Ltd ベンゾチオフェン誘導体
GB8927277D0 (en) * 1989-12-01 1990-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2658511B1 (fr) * 1990-02-16 1992-06-19 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole et d'azabenzimidazole, antagonistes des recepteurs au thromboxane; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
AU653524B2 (en) * 1990-06-08 1994-10-06 Roussel-Uclaf New imidazole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
DK0461039T3 (da) * 1990-06-08 1999-06-14 Hoechst Marion Roussel Inc Nye benzimidazolafledte forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling, de opnåede mellemprodukter, deres anvendelse so
EP0470543A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-12 Dr. Karl Thomae GmbH Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung
DE4025359A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-13 Triumph Adler Ag Verfahren zur einstellung der abdruckenergie einer type und schreibmaschine, drucker o. dgl. zur durchfuehrung des verfahrens
US5087702A (en) * 1991-01-30 1992-02-11 Merck & Co., Inc. Microbial transformation process for producing an antihypertensive product
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5158327A (en) * 1991-10-11 1992-10-27 Neil Rowe Hydraulic hose coupling handle and method of making same
US5376666A (en) * 1992-11-30 1994-12-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Angiotension-II receptor blocking, azacycloalkyl or azacycloalkenyl
DE4304455A1 (de) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
US5395844A (en) * 1993-06-10 1995-03-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент EP N 253310, кл. C 07 D 233/68, 1988. *

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8673932B2 (en) 2003-08-12 2014-03-18 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo-containing compounds
US7897597B2 (en) 2003-08-27 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
US7923429B2 (en) 2003-09-05 2011-04-12 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
US8871782B2 (en) 2003-10-03 2014-10-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7879849B2 (en) 2003-10-03 2011-02-01 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US8598192B2 (en) 2003-11-14 2013-12-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazoquinolines
US7897767B2 (en) 2003-11-14 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazoquinolines
US8691837B2 (en) 2003-11-25 2014-04-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8802853B2 (en) 2003-12-29 2014-08-12 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
US8735421B2 (en) 2003-12-30 2014-05-27 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl sulfonamides
US8697873B2 (en) 2004-03-24 2014-04-15 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US8034938B2 (en) 2004-12-30 2011-10-11 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
US7943609B2 (en) 2004-12-30 2011-05-17 3M Innovative Proprerties Company Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
US10071156B2 (en) 2005-02-04 2018-09-11 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
US7968563B2 (en) 2005-02-11 2011-06-28 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods

Also Published As

Publication number Publication date
EP0533058B1 (de) 2003-08-20
AU659485B2 (en) 1995-05-18
EP0533058A1 (de) 1993-03-24
CN1070646A (zh) 1993-04-07
PT533058E (pt) 2004-01-30
IL103141A0 (en) 1993-02-21
DE59209986D1 (de) 2003-09-25
HUT62892A (en) 1993-06-28
US5635525A (en) 1997-06-03
ATE247644T1 (de) 2003-09-15
NZ244303A (en) 1995-12-21
HU9202931D0 (en) 1992-11-30
TW300219B (ru) 1997-03-11
FI924054A (fi) 1993-03-15
NO923535L (no) 1993-03-15
NO300326B1 (no) 1997-05-12
ES2204888T3 (es) 2004-05-01
KR930006020A (ko) 1993-04-20
PL171766B1 (pl) 1997-06-30
JP3459659B2 (ja) 2003-10-20
BR9203543A (pt) 1993-04-13
JPH05262742A (ja) 1993-10-12
US5444068A (en) 1995-08-22
CA2078058A1 (en) 1993-03-15
DK0533058T3 (da) 2003-11-24
CZ280492A3 (en) 1993-04-14
PL295911A1 (en) 1993-03-22
AU2353392A (en) 1993-03-18
FI924054A0 (fi) 1992-09-10
NO923535D0 (no) 1992-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2076105C1 (ru) Имидазо-аннелированные изо- и гетероциклы и способ их получения
RU2047604C1 (ru) Замещенные азолы и способ их получения
AU702324B2 (en) Cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors
RU2116300C1 (ru) Производные имидазола или их физиологически совместимые соли, способ их получения, средство для снижения высокого давления крови и фармацевтическая композиция для снижения кровяного давления
AU2011202214B2 (en) Imidazo[4,5-C]Pyridine Compounds And Methods Of Antiviral Treatment
JP4287649B2 (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類
US6462047B1 (en) Carboline derivatives as cGMP phosphodiesterase inhibitors
JP3535534B2 (ja) ピリジンの新規な二環式誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
JPH04235974A (ja) 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
NO159724B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,2-a)-pyraziner.
CS9100906A2 (en) Substituted azoles, method of their production, preparations that contain these compounds and their application
NO303541B1 (no) Substituerte bifenylpyridoner og deres anvendelse til fremstilling av legemidler
AU2004255191A1 (en) Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
USRE38200E1 (en) Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
WO2017147047A1 (en) Fxr modulators and methods of their use
RU2126401C1 (ru) Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием
JP2004509873A (ja) セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを示す新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体
US4192944A (en) Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents
JP2899757B2 (ja) ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体
JPS6396187A (ja) インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体
JP2003520768A (ja) ＴＮＦα阻害剤として有用なチアゾロピリミジン
US5066649A (en) 8,9-annelated-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline derivatives
DE4131325A1 (de) Imidazo-annellierte iso und heterocyclen, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
KR20240110040A (ko) 질환 또는 장애 치료용 나프티리디논 유도체
JP2002030085A (ja) キノリン誘導体およびこれを含む医薬組成物