KR20240110040A - 질환 또는 장애 치료용 나프티리디논 유도체 - Google Patents

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KR20240110040A
KR20240110040A KR1020247020200A KR20247020200A KR20240110040A KR 20240110040 A KR20240110040 A KR 20240110040A KR 1020247020200 A KR1020247020200 A KR 1020247020200A KR 20247020200 A KR20247020200 A KR 20247020200A KR 20240110040 A KR20240110040 A KR 20240110040A
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이러한 화합물을 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것으로, 식에서 A, R1, 및 R3은 본원에 기술된 바와 같다.

Description

질환 또는 장애 치료용 나프티리디논 유도체
본 발명은 나프티리디논 화합물, GIRK1/4 채널 억제를 위한 이의 용도, 및 이를 사용하여 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
정상적인 심장 주기는 동심방 결절에서 시작되며, 이는 심방 및 심실 심근 전체에 걸쳐 규칙적으로 전파되어 수축(수축기)을 유도하는 흥분성 전기 자극을 생성한다. 세포 수준에서, 흥분성 전기 자극은 심장 활동 전위를 유발한다. 이는 초기의 급속한 막 탈분극에 이은 평탄기, 및 휴지막 전위로 되돌리는 후속 재분극을 특징으로 한다. 심장 활동 전위는 심장 전체에 걸쳐 신호 전파를 제어한다. 예를 들어, 초기 세포 탈분극의 속도는 흥분성 자극이 전파되는 속도를 결정한다. 재분극 단계의 지속기간은 활동 전위 지속기간(APD)과 불응기, 또는 심근세포가 다른 전기 자극에 반응할 수 없는 시간을 결정한다.
심장 활동 전위의 이상은 부정맥과 관련이 있다. 예를 들어, 활동 전위 지속기간의 과도한 감소 및 관련 불응기는 소위 회귀성 빈맥부정맥의 원인이 될 수 있다. 이 상태에서는, 심장 자극이 정상적으로 전파되는 대신 흥분성 조직을 통해 스스로 피드백되어 회귀성 회로를 형성한다(Waldo et al., Lancet 341, 1189-1193). 기존 클래스 III 항부정맥제는 APD 및 관련 유효 불응기(ERP)를 연장시켜 재흥분 및 후속 세동 회귀성 회로 형성의 위험을 최소화함으로써 작용하는 것으로 여겨진다(Singh et al., British Journal of pharmacology 39, 675-687).
특정 클래스 III 항부정맥제(예를 들어, 소탈롤)는 심방세동(AF) 치료에 사용된다. AF는 인간의 지속적인 심장 부정맥의 가장 흔한 형태이며, 심방 기능을 손상시키는 세동성 수축을 특징으로 한다. AF는 심혈관계 부작용과 관련이 있다. 특히, AF의 존재는 혈전색전성 뇌졸중, 심부전, 및 모든 원인으로 인한 사망에 대한 독립적인 위험 인자이다(Estes et al., (2008). Journal of the American College of Cardiology 51, 865-884)(Fang et al., 2008. Journal of the American College of Cardiology 51, 810-815). AF는 심계항진을 유발하고 운동 내성을 감소시켜 일부 환자의 삶의 질을 저하시킬 수도 있다(Thrall et al., 2006. The American journal of medicine 119, 448.e441-419). AF에 대한 항부정맥 치료법의 목표는 이러한 부작용 및 부정적 결과를 피하는 것이다.
기존 클래스 III 항부정맥제는 심방과 심실 둘 다에서 유효 불응기를 연장시키는 작용을 한다는 단점이 있다. 심실 조직의 과도한 연장은 QTc 간격을 연장시키고 부정맥을 유발할 수 있으며, 이러한 작용 기전을 가진 특정 약물(예를 들어, 도페틸리드)은 Torsades de Pointes(다형성 심실빈맥)과 같이 잠재적으로 생명을 위협하는 심실 부정맥을 유발하는 것으로 알려져 있다(Redfern et al., 2003. Cardiovascular Research 58, 32-45). 따라서, 심실이 아닌 심방 조직을 선택적으로 표적화하는 AF에 대한 새로운 항부정맥 치료법이 필요하다.
심장 활동 전위의 구성과 지속기간은 다수의 서로 다른 막관통 이온 채널의 작용에 의해 세포 수준에서 제어된다. 예를 들어, 초기 탈분극 단계는 심장-특이적 Nav1.5 채널을 통한 나트륨 이온의 유입에 의해 매개된다. 칼륨 채널은 후반기의 재분극을 담당하므로, 활동 전위의 전체 지속기간을 조절하는 데 도움이 된다. 실제로, 칼륨 채널을 표적화하는 클래스 III 항부정맥제(예를 들어, 도페틸리드)는 활동 전위 지속기간과 유효 불응기를 둘 다 연장한다. 다음을 포함하여 여러 다양한 종류의 막관통 칼륨 채널이 있다(Schmitt et al., 2014. Physiological reviews 94, 609-653; Tamargo et al., 2004. Cardiovascular research 62, 9-33):
Figure pct00001
전압 개폐형 채널(Kv1-9)
칼슘-활성화 채널(KCa1-2)
탠덤 포어 도메인 채널(예를 들어, TASK)
내향성 정류 채널(Kir1-6)
대부분의 심장 칼륨 채널은 인간의 심방 및 심실 조직 둘 다에서 재분극에 기여하지만, Kv1.5 및 GIRK1/4(즉, G-단백질 조절 내향성 정류 칼륨 채널 1/4) 두 가지는 심방에서만 발현되는 것으로 여겨진다(Gaborit et al., 2007. The Journal of physiology 582, 675-693). 이러한 심방-특이적 발현 패턴으로 인해 이들은 도페틸리드와 같은 기존 클래스 III 약물의 심실 부작용을 갖지 않으므로 AF에 대한 새로운 항부정맥 치료법을 위한 특히 매력적인 표적이 된다.
포유류는 4개의 상이한 GIRK 채널(GIRK 1, 2, 3, 및 4; 각각 KCNJ3, KCNJ6, KCNJ9, 및 KCNJ5에 의해 암호화됨)을 발현한다. 이러한 막관통 단백질은 사량체(동종 또는 이종사량체)로 배열되어 기능성 칼륨 채널을 형성한다(Krapivinsky et al., 1995. Nature 374, 135-141). 이들 채널은 리간드 개폐형이다(즉, 동일한 세포막에 존재하는 Gi-단백질 커플링된 수용체에 대한 리간드의 결합에 의해 조절됨). 예를 들어, GIRK1/4 채널은 심방 심근뿐만 아니라 동심방 및 방실 결절에서 강력하게 발현되는 이종사량체(GIRK1 및 GIRK4 각각 2개의 서브유닛)이다(Wickman et al., 1999. Annals of the New York Academy of Sciences 868, 386-398). 이 채널의 한 가지 기능은 심박수의 자율적 조절을 매개하는 것이다. 심장 미주신경 원심성 뉴런의 부교감신경 자극시 방출되는 아세틸콜린은 심장에서 Gi-커플링된 M2 무스카린 수용체에 결합한다. 이는 Gβγ 서브유닛을 유리시키고, 결국 GIRK1/4 채널을 개방하여 심근세포로부터 칼륨의 유출을 가능하게 하므로 막 재분극을 촉진한다. 동심방 결절의 자발적 탈분극 심박조율 세포에서, 이러한 재분극의 크기는 탈분극 사이의 타이밍을 결정하고, 따라서 심박수를 결정한다. 이는 아세틸콜린에 의해 조절되기 때문에, GIRK1/4 채널에 의해 매개되는 전류를 I KAch라고 한다(Wickman et al., 1999).
AF에 대한 바람직한 항부정맥 표적으로서 GIRK1/4를 가리키는 여러 증거가 있다. 동물에서, 미주신경 자극은 구심성 미주신경으로부터 아세틸콜린 방출을 촉진하고 I KAch 증가를 촉진한다. 이는 결국 심방(심실이 아님) 활동 전위 지속기간과 유효 불응기를 단축하고, 회귀성 메커니즘을 통해 AF를 유도할 수 있다(Hashimoto et al., 2006. Pharmacological research: the official journal of the Italian Pharmacological Society 54, 136-141). 지속적인 AF가 있는 인간으로부터의 심방 조직뿐 아니라 심방 고속 조율을 받은 동물(전기적 리모델링 및 AF에 대한 민감성을 촉진하기 위한 허용된 모델)로부터의 심방 조직에서, I KAch는 조절 장애를 보여주었다. 구체적으로, 아세틸콜린이 없어도 채널은 구조적으로 개방되어 있는 경향이 있다(Cha et al., 2006. Circulation 113, 1730-1737; Voigt et al., 2014. Advances in pharmacology (San Diego, Calif) 70, 393-409). 이들 연구에서는, 환자 및 동물에서 심방 APD/ERP가 짧은 것으로 관찰된다.
따라서, GIRK1/4 차단제의 개발은 다양한 심장 관련 질환의 치료에 유익할 것이다. 이러한 이유로 인해 GIRK1/4의 소분자 억제제가 여전히 필요하다.
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 식에서,
R1은 -OH, -C(O)NHRa, 및 4 내지 6원 헤테로환(하나 이상의 -OH로 임의로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
A는 -SO2(C1-C4)알킬, -NHC(O)Rb, 및 -C(O)NHRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 -OR2이고;
R2는 -NHC(O)Rd 및 -C(O)NHRe로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬이고, (C1-C6)알킬은 추가로 할로, -OH, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra, Rb, Rc, Rd, 및 Re는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬(하나 이상의 -OH로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R3은 (C1-C4)알킬이다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 하나 이상의 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 심장부정맥, 심방세동, 서맥부정맥, 서맥, 심차단, 동기능부전증후군, 부교감신경 과활성화, 원발성 고알도스테론증, 저혈압, 및 미주신경성 실신으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 GIRK1/4 수용체의 억제에 반응하는 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 지속적이거나 최근에 발생한 심방세동 환자의 심율동전환 후 동리듬을 유지하거나 발작성 심방세동 환자의 재발을 방지하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 치료에 있어서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 하기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1a는 실시예 1의 변형 A-1의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 1b는 실시예 1의 변형 A-1의 시차 주사 열량측정법 열분석도를 나타낸다.
도 1c는 실시예 1의 변형 A-1의 열중량 분석을 나타낸다.
도 2a는 실시예 1의 변형 A-2의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2b는 실시예 1의 변형 A-2의 시차 주사 열량측정법 열분석도를 나타낸다.
도 2c는 실시예 1의 변형 A-2의 열중량 분석을 나타낸다.
도 3a는 실시예 1의 변형 A-3의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 3b는 실시예 1의 변형 A-3의 시차 주사 열량측정법 열분석도를 나타낸다.
도 3c는 실시예 1의 변형 A-3의 열중량 분석을 나타낸다.
도 4a는 실시예 1의 변형 A-4의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 4b는 실시예 1의 변형 A-4의 시차 주사 열량측정법 열분석도를 나타낸다.
도 4c는 실시예 1의 변형 A-4의 열중량 분석을 나타낸다.
도 5a는 실시예 1의 변형 A-5의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 5b는 실시예 1의 변형 A-5의 시차 주사 열량측정법 열분석도를 나타낸다.
도 5c는 실시예 1의 변형 A-5의 열중량 분석을 나타낸다.
도 6a는 실시예 1의 변형 A-6의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 7a는 실시예 1의 변형 A-7의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 8a는 실시예 1의 변형 A-8의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 9a는 실시예 1의 변형 A-9의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 9b는 실시예 1의 변형 A-9의 시차 주사 열량측정법 열분석도를 나타낸다.
도 9c는 실시예 1의 변형 A-9의 열중량 분석을 나타낸다.
도 10a는 실시예 1의 변형 A-10의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 10b는 실시예 1의 변형 A-10의 시차 주사 열량측정법 열분석도를 나타낸다.
도 10c는 실시예 1의 변형 A-10의 열중량 분석을 나타낸다.
도 11a는 실시예 1의 변형 A-11의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 11b는 실시예 1의 변형 A-11의 시차 주사 열량측정법 열분석도를 나타낸다.
도 11c는 실시예 1의 변형 A-11의 열중량 분석을 나타낸다.
도 12a는 실시예 1의 변형 A-12의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 12b는 실시예 1의 변형 A-12의 시차 주사 열량측정법 열분석도를 나타낸다.
도 12c는 실시예 1의 변형 A-12의 열중량 분석을 나타낸다.
도 13a는 실시예 1의 변형 A-13의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 13b는 실시예 1의 변형 A-13의 시차 주사 열량측정법 열분석도를 나타낸다.
도 13c는 실시예 1의 변형 A-13의 열중량 분석을 나타낸다.
특정 양태에서, 본 발명은 치환된 나프티리디논 화합물 및 이의 약학적 조성물을 제공한다. 특히, 이러한 치환된 화합물은 GIRK1/4 수용체의 억제제로서 유용하고 경구 생체이용률이 우수하므로, 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 세부 사항은 아래 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료를 이제 기술한다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 장점은 발명의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수형은 문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 복수형도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공개자료는 전체가 본원에 참조로 포함된다.
화합물
따라서 일 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 식에서,
R1은 -OH, -C(O)NHRa, 및 4 내지 6원 헤테로환(하나 이상의 -OH로 임의로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
A는 -SO2(C1-C4)알킬, -NHC(O)Rb, 및 -C(O)NHRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 -OR2이고;
R2는 -NHC(O)Rd 및 -C(O)NHRe로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬이고, (C1-C6)알킬은 추가로 할로, -OH, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra, Rb, Rc, Rd, 및 Re는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬(하나 이상의 -OH로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R3은 (C1-C4)알킬이다.
달리 명시되지 않는 한, "본 발명의 화합물들" 또는 "본 발명의 화합물"이라는 용어는 화학식 I의 화합물, 및 예시된 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 회전이성질체, 호변이성질체, 수화물, 용매화물, 다형체, 공결정, 및 동위원소 표지 화합물(중수소 치환 포함), 뿐만 아니라 내재적으로 형성된 모이어티를 지칭한다.
본 발명의 다양한 구현예가 본원에 기술된다. 각각의 구현예에 명시된 특징이 다른 구현예의 명시된 다른 특징과 조합되어 추가 구현예를 제공할 수 있음이 인정될 것이다.
일부 구현예에서, R1은 -OH, -C(O)NHRa, 및 4 내지 6원 헤테로환(하나 이상의 -OH로 임의로 치환되는 적어도 하나의 O를 함유함)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -OH, -C(O)NHRa, 및 4 내지 6원 헤테로환(하나의 -OH로 임의로 치환되는 적어도 하나의 O를 함유함)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -OH, -C(O)NHRa, 및 4원 헤테로환(하나 이상의 -OH로 임의로 치환되는 적어도 하나의 O를 함유함)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -OH, -C(O)NHRa, 및 4원 헤테로환(하나의 -OH로 치환되는 적어도 하나의 O를 함유함)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 -OH, -C(O)NHCH3, 및 로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -OH, -C(O)NHCH3, 및 로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬이다.
특정 구현예에서, R1은 , , , , 및 로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R1은 , , 및 로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R1은 및 로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R1은 이다.
일부 구현예에서, Ra는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, A는 -OR2이다.
일부 구현예에서, R2는 -NHC(O)CH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH2OH, 및 -C(O)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬이고, (C1-C6)알킬은 추가로 할로, -OH, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 -NHC(O)CH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH2OH, 및 -C(O)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬이고, (C1-C4)알킬은 추가로 할로, -OH, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 -NHC(O)CH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH2OH, 및 -C(O)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬이고, (C1-C4)알킬은 추가로 할로 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 -NHC(O)CH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH2OH, 및 -C(O)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬이고, (C1-C4)알킬은 추가로 플루오로 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 구현예에서, R2는 , , , , , , , , , 및 로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 , , , , , , 및 로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 , , , , , 및 로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 및 로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 및 로부터 선택된다.
일부 구현예에서, A는 -SO2CH3 및 -NHC(O)CH3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 일부 구현예에서, A는 -SO2CH3 및 -NHC(O)CH3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이다.
특정 구현예에서, A는 , , , 및 로부터 선택된다. 특정 구현예에서, A는 , , 및 로부터 선택된다. 특정 구현예에서, A는 이다.
일부 구현예에서, R3은 -CH3 및 -CH2CH3로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R3은 -CH3이다.
일부 구현예에서, Ra는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Rb는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Rc는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Rd는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R3은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Ra는 H 및 (C1-C4)알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Rb는 H 및 (C1-C4)알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Rc는 H 및 (C1-C4)알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Rd는 H 및 (C1-C4)알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R3은 H 및 (C1-C4)알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Re는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 H로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "약학적으로 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 일반적으로는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 많은 경우, 본 발명의 화합물은 아미노기 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 염기성 기와 산성 기가 둘 다 동일 분자에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 양쪽이온성 분자를 형성할 수 있다.
약학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설포살리실산 등을 포함한다.
약학적으로 허용되는 염기 부가염은 무기 염기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어 암모늄염 및 주기율표의 I 내지 XII열의 금속을 포함한다. 특정 구현예에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진, 및 트로메타민을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 캄포설포네이트, 카프레이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/디하이드로젠 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설포살리실레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트, 또는 시나포에이트 염 형태로 본 발명의 화합물을 제공한다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내고자 한 것이다. 동위원소 표지 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소는 예를 들어 수소의 동위원소를 포함한다.
또한, 특정 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)의 혼입은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료적 이점, 예를 들어 생체내 반감기의 증가, 또는 투약 요건의 감소, 또는 치료지수 또는 내약성의 개선을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 본 발명의 화합물의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정 동위원소의 동위원소 존재비와 자연 존재비의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물에서 치환기가 중수소인 것으로 표시되는 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입률), 적어도 4000(60%의 중수소 혼입률), 적어도 4500(67.5%의 중수소 혼입률), 적어도 5000(75%의 중수소 혼입률), 적어도 5500(82.5%의 중수소 혼입률), 적어도 6000(90%의 중수소 혼입률), 적어도 6333.3(95%의 중수소 혼입률), 적어도 6466.7(97%의 중수소 혼입률), 적어도 6600(99%의 중수소 혼입률), 또는 적어도 6633.3(99.5%의 중수소 혼입률)의 동위원소 농축 계수를 갖는다. 용어 "동위원소 농축 계수"는 중수소에 대해 설명된 것과 동일한 방식으로 임의의 동위원소에 적용될 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 다른 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 따라서, 본 발명은 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소를 포함하여 상기 임의의 동위원소 중 하나 이상을 포함하는 화합물, 또는 2H 및 13C와 같은 비방사성 동위원소가 존재하는 것들을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하여 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)과 같은 검출 또는 이미징 기법, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물은 일반적으로 당업자에게 알려진 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 이용된 비표지 시약 대신 적절한 동위원소 표지 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 일반 합성 반응식에 기술된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체 풍부 상태로, 예를 들어 (R)-, (S)-, 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배열에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률, 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능하다면, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)-형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 가능한 입체이성질체, 회전이성질체, 회전장애 이성질체, 호변이성질체 또는 이의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하학적(시스 또는 트랜스) 입체이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체(거울상체), 라세미체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다.
입체이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이를 기반으로, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 얻어지는 이들의 부분입체이성질체 염의 분리, 및 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물의 유리에 의해 광학 거울상체로 분할될 수 있다. 따라서, 특히 염기성 모이어티를 사용하여, 예를 들어 광학적으로 활성인 산, 예를 들어 타타르산, 디벤조일 타타르산, 디아세틸 타타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타타르산, 만델산, 말산, 또는 캄포-10-설폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 광학 거울상체로 분할할 수 있다. 본 발명의 라세미 화합물 또는 라세미 중간체는 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분할될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물(이의 유리 형태, 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물 포함)은 적절한 조건에서 하나 이상의 결정질 형태로 단리될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "결정질 형태"는 무수 결정질 형태, 수화물 결정질 형태, 용매화물 결정질 형태 및 결정질 형태의 혼합물에 대한 언급을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 결정질 형태는 이의 유리 형태, 수화물, 용매화물, 다형체, 및 공결정으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "유리 형태"는 염 형성 또는 용매와의 회합(예를 들어, 용매화물)이 없는 화학식 I의 화합물 자체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "수화물"은 3차원의 주기적 배열로 하나 이상의 물 분자를 함유하는 결정질 형태를 지칭한다. 이는 비화학양론적 수화물 또는 화학양론적 수화물, 예컨대 반수화물, 일수화물, 이수화물, 및 삼수화물을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 3차원의 주기적 배열로 물 이외의 하나 이상의 용매 분자를 함유하는 결정질 형태를 나타낸다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 내재적으로 또는 설계에 의해, 약학적으로 허용되는 용매와 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "다형체"는 화학적 조성은 동일하지만 결정을 형성하는 분자, 원자, 및/또는 이온의 공간적 배열이 상이한 결정질 형태를 지칭한다.
일 구현예에서, 수소 결합에 대한 공여체 및/또는 수여체로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적합한 공결정 형성제와 공결정질 형태를 형성할 능력이 있을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "공결정질" 및 "공결정"은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적합한 공결정 형성제를 포함하는 공결정을 의미하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
이러한 공결정은, 예를 들어 결정화 조건하에 공결정 형성제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 분쇄하거나, 가열하거나, 공승화시키거나, 공용융시키거나, 용액 중에서 접촉시키고 이에 따라 형성된 공결정을 단리시키는 것과 같은 알려진 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 제조될 수 있다. 적합한 공결정 형성제는 예를 들어 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 유리 결정질 형태에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 수화물 결정질 형태에 관한 것이다. 이 구현예의 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 수화물 결정질 형태는 반수화물, 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물 결정질 형태이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 수화물 결정질 형태에 관한 것이다. 이 구현예의 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 수화물 결정질 형태는 반수화물, 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물 결정질 형태이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물 결정질 형태에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 시클로펜타논의 용매화물 결정질 형태에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 메탄올의 용매화물 결정질 형태에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 피리딘의 용매화물 결정질 형태에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 공결정에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 공결정 형성제를 포함하는 공결정에 관한 것이다. 바람직하게는, 공결정 형성제는 인산, 벤조산, 석신산, 사카린, 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 인산을 포함하는 공결정이 제공된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 벤조산을 포함하는 공결정이 제공된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 석신산을 포함하는 공결정이 제공된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 사카린을 포함하는 공결정이 제공된다.
본 발명에 따른 공결정에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 대 공결정 형성제의 몰비는 화학양론적이거나 비화학양론적일 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 공결정에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 대 공결정 형성제의 적합한 몰비는 1:2 내지 2:1, 바람직하게는 1.5:1 내지 1:1.5, 더 바람직하게는 1:1.1 내지 1.1:1이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 결정질 형태는 실질적으로 순수한 형태로 제공된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 결정질 형태와 관련하여 사용될 때 "실질적으로 순수한"은 화합물의 중량을 기준으로 90 중량% 초과(90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 및 99 중량% 초과를 포함하고, 또한 약 100 중량%를 포함함)의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 순도를 갖는 화합물을 의미한다. 나머지 물질은 화합물의 다른 형태(들) 및/또는 이의 제조로부터 발생하는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 결정질 형태는 현재 당업계에 알려져 있는 일반적으로 허용되는 수단으로 측정시 90 중량% 초과의 순도를 갖는다는 점에서 실질적으로 순수한 것으로 간주될 수 있고, 나머지 10 중량% 미만의 물질은 화학식 I의 화합물의 다른 형태(들) 및/또는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 특정 결정질 형태는 "결정질 형태 X", "결정 형태 X", "공결정 형태", "다형체 형태 X", "변형 X", 또는 "HX"로 지칭될 수 있으며, 'X'는 특정 결정 형태에 할당된 문자이다. 특정 결정질 형태를 특징짓기 위해 본원에서 사용되는 명칭, 예를 들어 "A-1" 등은 유사하거나 동일한 물리적 및 화학적 특징을 가진 임의의 다른 물질에 대해 제한적인 것으로 간주되어서는 안 되며, 오히려 이러한 명칭은 본원에서도 제시된 특성화 정보에 따라 해석되어야 하는 식별자에 불과한 것으로 이해되어야 한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 결정질 형태에 관한 것으로, 결정질 형태는 본원에 상세히 설명된 다양한 변형, 바람직하게는 변형 A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7, A-8, A-9, A-10, A-11, A-12, 및 A-13으로부터 선택된다.
각각의 변형은 도면에 기본적으로 표시된 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 따라서, 결정질 형태가 해당 도면에 표시된 것과 실질적으로 일치하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 본원에 상세히 설명된 다양한 변형으로부터 선택되는 결정질 형태가 제공된다.
추가 구현예에서, 본 발명은 결정질 형태가 다음 특징 중 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 특정 변형 형태의, 실시예에 설명된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 임의의 결정질 형태를 제공한다:
(a) 해당 특정 변형과 관련된 도면에 표시된 것과 실질적으로 일치하는 X선 분말 회절 패턴; 및/또는
(b) 실시예 섹션의 각 변형에 대해 제시된 바와 같은 융점; 및/또는
(c) 실시예 섹션의 각 변형에 대해 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정법 열분석도.
본 발명의 일 구현예에서, 결정질 형태가 도 1a에 표시된 것과 실질적으로 일치하는 X선 분말 회절 패턴을 갖거나, 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 하기 표에 제시된 바와 같은 2θ 값으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값(± 0.1도)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 변형 A-1로 명명된 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-1)의 유리 결정질 형태가 제공된다:
본 발명의 일 구현예에서, 결정질 형태가 도 2a에 표시된 것과 실질적으로 일치하는 X선 분말 회절 패턴을 갖거나, 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 하기 표에 제시된 바와 같은 2θ 값으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값(± 0.1도)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 변형 A-2로 명명된 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-1)의 수화물 결정질 형태가 제공된다:
본 발명의 다른 구현예에서, 결정질 형태가 도 3a에 표시된 것과 실질적으로 일치하는 X선 분말 회절 패턴을 갖거나, 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 하기 표에 제시된 바와 같은 2θ 값으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값(± 0.1도)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 변형 A-3으로 명명된 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-1)의 수화물 결정질 형태가 제공된다:
본 발명의 일 구현예에서, 결정질 형태가 도 4a에 표시된 것과 실질적으로 일치하는 X선 분말 회절 패턴을 갖거나, 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 하기 표에 제시된 바와 같은 2θ 값으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값(± 0.1도)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 변형 A-4로 명명된 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-1)의 수화물 결정질 형태가 제공된다:
본 발명의 일 구현예에서, 결정질 형태가 도 5a에 표시된 것과 실질적으로 일치하는 X선 분말 회절 패턴을 갖거나, 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 하기 표에 제시된 바와 같은 2θ 값으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값(± 0.1도)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 변형 A-5로 명명된 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-1)의 수화물 결정질 형태가 제공된다:
약학적 조성물
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 하나 이상의 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 추가 구현예에서, 본 조성물은 본원에 기술된 것과 같은 약학적으로 허용되는 적어도 2가지의 담체를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 적어도 하나의 추가 약학적 활성제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 약학적 활성제는 클래스 I 항부정맥제, 클래스 II 항부정맥제, 클래스 III 항부정맥제, 클래스 IV 항부정맥제, 클래스 V 항부정맥제, 강심배당체 및 심방 불응성에 영향을 미치는 기타 약물; 지혈 조절제, 항혈전제; 트롬빈 억제제; 인자 VIla 억제제; 항응고제, 인자 Xa 억제제, 및 직접적 트롬빈 억제제; 항혈소판제, 시클로옥시게나제 억제제, 아데노신 디포스페이트(ADP) 수용체 억제제, 포스포디에스테라제 억제제, 당단백질 IIB/IIA, 아데노신 재흡수 억제제; 항이상지질혈증제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 기타 콜레스테롤-저하제; 담즙산 격리제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제; 회장 담즙산 수송 시스템 억제제(IBAT 억제제); 담즙산 결합 수지; 니코틴산 및 이의 유사체; 항산화제; 오메가-3 지방산; 아드레날린성 수용체 길항제, 베타 차단제, 알파 차단제, 혼합 알파/베타 차단제를 비롯한 항고혈압제; 아드레날린성 수용체 효능제, 알파-2 효능제; 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 칼슘 채널 차단제; 안지오텐신 II 수용체 길항제; 알도스테론 수용체 길항제; 중추 작용 아드레날린성 약물, 중추성 알파 효능제; 이뇨제; 항비만제, 췌장 리파제 억제제, 마이크로솜 전달 단백질(MTP) 조절제, 디아실 글리세롤아실트랜스퍼라제(DGAT) 억제제, 칸나비노이드(CBI) 수용체 길항제; 인슐린 및 인슐린 유사체; 인슐린 분비촉진제; 인크레틴 작용 개선제, 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-4) 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-I(GLP-1) 효능제; 인슐린 감작제, 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 감마(PPARγ) 효능제, 간 글루코스 균형 조절제, 프룩토스 1,6-비스포스파타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글리코겐 신타제 키나제 억제제, 글루코키나제 활성화제; 장에서 글루코스의 흡수를 감소/지연시키도록 고안된 제제, 알파-글루코시다제 억제제; 글루카곤의 작용에 길항하거나 글루카곤의 분비를 감소시키는 제제, 아밀린 유사체; 신장에서의 글루코스 재흡수를 방해하는 제제, 및 나트륨-의존성 글루코스 수송체 2(SGLT-2) 억제제, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
약학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여(예를 들어, 주사, 주입, 경피, 또는 국소 투여), 및 직장 투여와 같은 특정 투여 경로용으로 제형화될 수 있다. 국소 투여는 또한 흡입 또는 비강내 적용과 관련될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 고체 형태(캡슐, 정제, 환제, 과립, 산제, 또는 좌제를 제한 없이 포함함), 또는 액체 형태(용액, 현탁액, 또는 에멀젼을 제한 없이 포함함)로 제조될 수 있다. 정제는 당업계에 알려진 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 일반적으로, 약학적 조성물은 다음 중 하나 이상과 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우도 마찬가지
c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 요망되는 경우
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 착향제, 및 감미제.
액체, 특히 주사 가능한 조성물은 예를 들어 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 예를 들어 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매에 용해되거나 이와 혼합되어 주사 가능한 등장성 용액 또는 현탁액을 형성한다. 개시된 화합물을 가용화하기 위해 알부민, 카일로마이크론 입자, 또는 혈청 단백질과 같은 단백질이 사용될 수 있다.
개시된 화합물은 또한, 프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 담체로서 사용하여, 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 좌제로서 제형화될 수 있다.
비경구 주사 가능한 투여는 일반적으로 피하, 근육내, 또는 정맥내 주사 및 주입에 사용된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액 또는 주사 전에 액체에 용해하기에 적합한 고체 형태와 같은 통상적인 형태로 제조될 수 있다.
조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화, 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있으며, 본 약학적 조성물은 중량 또는 부피 기준으로 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%의 개시된 화합물을 함유할 수 있다.
개시된 화합물을 사용하는 투약 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별, 및 의학적 상태; 치료되는 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 사용된 특정 개시된 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 당업계의 숙련된 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응, 또는 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하여 처방할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 조합물은 예를 들어 약 50~70 kg의 대상체에 대해 약 1~1000 mg의 활성 성분(들)의 단위 투여량일 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 분할될 수 있는 정제 형태이다. 화합물, 약학적 조성물, 또는 이들의 조합의 치료적으로 유효한 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 이의 중증도에 따라 다르다.
사용 방법
또 다른 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 질환 또는 장애는 심장부정맥, 심방세동, 서맥부정맥, 서맥, 심차단, 동기능부전증후군, 부교감신경 과활성화, 원발성 고알도스테론증, 저혈압, 및 미주신경성 실신으로부터 선택되는, 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 지속적이거나 최근에 발생한 심방세동 환자의 심율동전환 후 동리듬을 유지하거나 발작성 심방세동 환자의 재발을 방지하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 GIRK1/4 수용체의 억제에 반응하는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양테에서, 본 발명은 심장부정맥, 심방세동, 서맥부정맥, 서맥, 심차단, 동기능부전증후군, 부교감신경 과활성화, 원발성 고알도스테론증, 저혈압, 및 미주신경성 실신으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 지속적이거나 최근에 발생한 심방세동 환자의 심율동전환 후 동리듬을 유지하거나 발작성 심방세동 환자의 재발을 방지하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 GIRK1/4 수용체의 억제에 반응하는 질환 또는 장애를 치료하는 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 양테에서, 본 발명은 심장부정맥, 심방세동, 서맥부정맥, 서맥, 심차단, 동기능부전증후군, 부교감신경 과활성화, 원발성 고알도스테론증, 저혈압, 및 미주신경성 실신으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 지속적이거나 최근에 발생한 심방세동 환자의 심율동전환 후 동리듬을 유지하거나 발작성 심방세동 환자의 재발을 방지하는 데 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 질환 또는 장애는 GIRK1/4 수용체의 억제에 반응하는 질환 또는 장애이다. 일부 구현예에서, GIRK1/4 수용체의 억제에 반응하는 질환 또는 장애는 심장부정맥, 심방세동, 서맥부정맥, 서맥, 심차단, 동기능부전증후군, 부교감신경 과활성화, 원발성 고알도스테론증, 저혈압, 및 미주신경성 실신으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 심장부정맥, 심방세동, 서맥부정맥, 서맥, 심차단, 동기능부전증후군, 부교감신경 과활성화, 원발성 고알도스테론증, 저혈압, 및 미주신경성 실신으로부터 선택된다.
본 발명의 개시된 화합물은 장애를 치료 또는 예방하고/하거나 대상체에서 이의 발병을 예방하기 위한 유효량으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 경구 투여된다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 하나 이상의 약학적 활성제(약학적 조합) 또는 방식, 예를 들어 비약물 요법과의 병용 요법에서 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 다른 심혈관제, 항고혈압제, 관상동맥 혈관확장제, 및 이뇨 물질과 함께 시너지 효과가 발생할 수 있다. 본 출원의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 공동 투여 화합물의 투여량은 사용되는 공동 약물의 종류, 사용되는 특정 약물, 치료되는 병태 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약학적 활성제와 동시에, 또는 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 다른 제제와 동일한 약학적 조성물로 함께 투여될 수 있다. 약학적 활성제는 예를 들어 본 발명의 화합물과 조합하여 환자에게 투여될 때 치료적으로 활성이거나 치료 활성을 향상시키는 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편, 또는 핵산이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 다른 약학적 활성제를 치료법에서 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서 포함하는 제품을 제공한다. 일 구현예에서, 치료법은 GIRK1/4 수용체의 억제에 반응하는 질환 또는 장애를 치료하는 것이다. 조합 제제로서 제공되는 제품은 본원에 기술된 바와 같이 동일한 약학적 조성물에 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물을 포함하거나, 또는 본 발명의 화합물 및 다른 약학적 활성제(들)를 별도의 형태, 예를 들어 키트의 형태로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 병용 요법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 담체, 및 하나 이상의 약학적 활성제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적으로 허용되는 담체는 부형제, 희석제, 또는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.
병용 요법은 다른 생물학적 활성 성분과 추가로 조합하여 대상 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 출원의 화합물은 다른 약학적 활성제, 바람직하게는 본 출원의 화합물의 효과를 향상시킬 수 있는 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물은 다른 약물 요법 또는 치료 방식에 대해 동시에(단일 제제 또는 개별 제제로서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 병용 요법에서는 단일 치료 사이클 또는 과정 중에 둘 이상의 약물이 투여된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 예시적인 추가 약학적 활성제는 임의의 다른 항부정맥제, 예컨대 클래스 I 항부정맥제(예를 들어, 퀴니딘, 리도카인, 및 프로파페논), 클래스 II 항부정맥제(예를 들어, 프로프라놀롤), 클래스 III 항부정맥제(예를 들어, 소탈롤, 도페틸리드, 아미오다론, 드로네다론, 부디오다론, 아지밀리드, 및 이부틸리드), 클래스 IV 항부정맥제(예를 들어, 딜티아젬 및 베라파밀), 클래스 V 항부정맥제(예를 들어, 아데노신), 강심배당체(예를 들어, 디기탈리스 및 우아바인) 및 심방 불응성에 영향을 미치는 기타 약물(예를 들어, WO 2013/112932에 기재된 것과 같은 I Na,Late 차단제); 섬유소용해 활성화제와 같은 항혈전제를 비롯한 지혈 조절제; 트롬빈 억제제; 인자 VIla 억제제; 항응고제, 예컨대 비타민 K 길항제(예를 들어, 와파린), 헤파린 및 이의 저분자량 유사체(예를 들어, 달테파린), 인자 Xa 억제제(예를 들어, 리바록사반 및 아픽사반), 및 직접적 트롬빈 억제제(예를 들어, 아르가트로반); 항혈소판제, 에컨대 시클로옥시게나제 억제제(예를 들어, 아스피린 및 NSAID), 아데노신 디포스페이트(ADP) 수용체 억제제(예를 들어, 클로피도그렐), 포스포디에스테라제 억제제(예를 들어, 실로스타졸), 당단백질 IIB/IIA 억제제(예를 들어, 티로피반), 및 아데노신 재흡수 억제제(예를 들어, 디피리다몰); 항이상지질혈증제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제(스타틴) 및 기타 콜레스테롤-저하제; PPARa 효능제(피브레이트, 예를 들어 젬피브로질 및 페노피브레이트); 담즙산 격리제(예를 들어, 콜레스티라민); 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들어, 식물 스테롤(즉, 피토스테롤), 합성 억제제; 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제; 회장 담즙산 수송 시스템 억제제(IBAT 억제제); 담즙산 결합 수지; 니코틴산(니아신) 및 이의 유사체; 항산화제; 오메가-3 지방산; 아드레날린성 수용체 길항제, 예컨대 베타 차단제(예를 들어, 아테놀롤), 알파 차단제(예를 들어, 독사조신), 및 혼합 알파/베타 차단제(예를 들어, 라베탈롤)를 비롯한 항고혈압제; 알파-2 효능제(예를 들어, 클로니딘)를 비롯한 아드레날린성 수용체 효능제; 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(예를 들어, 리시노프릴), 칼슘 채널 차단제, 예컨대 디하이드로피리딘(예를 들어, 니페디핀), 페닐알킬아민(예를 들어, 베라파밀), 및 벤조티아제핀(예를 들어, 딜티아젬); 안지오텐신 II 수용체 길항제(예를 들어, 로사르탄); 알도스테론 수용체 길항제(예를 들어, 에플레레논); 중추 작용 아드레날린성 약물, 예컨대 중추성 알파 효능제(예를 들어, 클로니딘); 이뇨제(예를 들어, 푸로세미드); 항비만제, 예컨대 노르아드레날린성 제제(예를 들어, 펜터민) 및 세로토닌성 제제(예를 들어, 시부트라민)를 비롯한 식욕 억제제(예를 들어, 에페드린), 췌장 리파제 억제제(예를 들어, 올리스타트), 마이크로솜 전달 단백질(MTP) 조절제, 디아실 글리세롤아실트랜스퍼라제(DGAT) 억제제, 및 칸나비노이드(CBI) 수용체 길항제(예를 들어, 리모나반트); 인슐린 및 인슐린 유사체; 설포닐우레아(예를 들어, 글리피지드) 및 식후 글루코스 조절제("단기작용 분비촉진제"라고도 함)를 비롯한 인슐린 분비촉진제, 예컨대 메글리티니드(예를 들어, 레파글리니드 및 나테글리니드); 인크레틴 작용 개선제, 예를 들어 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-4) 억제제(예를 들어, 빌다글립틴, 시타글립틴, LAF237, MK-431), 및 글루카곤-유사 펩티드-I(GLP-1) 효능제(예를 들어, 엑세나티드); 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 감마(PPARy) 효능제, 예컨대 티아졸리딘디온(예를 들어, 피오글리타존 및 로시글리타존), 및 PPAR 알파, 감마, 및 델타 활성의 임의의 조합을 갖는 제제를 비롯한 인슐린 감작제; 간 글루코스 균형 조절제, 예를 들어 비구아니드(예를 들어, 메트포르민), 프룩토스 1,6-비스포스파타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글리코겐 신타제 키나제 억제제, 및 글루코키나제 활성화제; 장에서 글루코스의 흡수를 감소/지연시키도록 고안된 제제, 예컨대 알파-글루코시다제 억제제(예를 들어, 미글리톨 및 아카보스); 글루카곤의 작용에 길항하거나 글루카곤의 분비를 감소시키는 제제, 예컨대 아밀린 유사체(예를 들어, 프람린티드); 신장에서의 글루코스 재흡수를 방해하는 제제, 예컨대 나트륨-의존성 글루코스 수송체 2(SGLT-2) 억제제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "HMG-Co-A 리덕타제 억제제"(베타-하이드록시-베타-메틸글루타릴-보조효소-A 리덕타제 억제제라고도 함)는 혈중 콜레스테롤을 포함한 지질 수치를 낮추기 위해 사용될 수 있는 활성제를 포함한다. 예로는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 콤팩틴, 달바스타틴, 디하이드로콤팩틴, 플루인도스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 심바스타틴, 및 벨로스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
용어 "ACE-억제제"(안지오텐신 전환 효소 억제제라고도 함)는 안지오텐신 I이 안지오텐신 II로 효소 분해되는 것을 방해하는 분자를 포함한다. 이러한 화합물은 혈압의 조절 및 울혈성 심부전의 치료를 위해 사용될 수 있다. 예로는 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 및 트란돌라프릴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 안지오텐신 II 수용체의 AT1-수용체 서브타입에 결합하지만 수용체의 활성화를 초래하지 않는 활성 성분인 것으로 이해된다. AT1 수용체의 억제의 결과로서, 이들 길항제는 예를 들어 항고혈압제로서 사용되거나 울혈성 심부전을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
용어 "이뇨제"는 티아지드 유도체(예를 들어, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드, 및 클로로탈리돈)를 포함한다.
DPP-IV는 GLP-1의 비활성화를 담당한다. 더 구체적으로, DPP-IV는 GLP-1 수용체 길항제를 생성함으로써 GLP-1에 대한 생리학적 반응을 단축시킨다. GLP-1은 췌장 인슐린 분비의 주요 자극제이며 글루코스 처리에 직접적으로 유익한 효과를 갖는다. DPP-IV 억제제는 펩티드성일 수 있거나, 바람직하게는 비펩티드성일 수 있다. DPP-IV 억제제는 시타글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴, 및 알로글립틴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. DPP-IV 억제제는 또한, 각각의 경우 예를 들어 WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241, 및 WO 95/15309에, 특히 화합물 청구항 및 작용예의 최종 제품에 일반적으로 그리고 구체적으로 개시되어 있으며, 최종 제품, 약학적 제제, 및 청구범위의 요지는 이들 공개자료를 참조하여 본 출원에 포함된다. WO 98/19998의 실시예 3 및 WO 00/34241의 실시예 1에 각각 구체적으로 개시된 화합물이 바람직하다.
GLP-1은 예를 들어 문헌[W.E. Schmidt et al. Diabetologia, 28, 1985, 704-707] 및 US 5,705,483에 기술된 인슐린 분비 단백질이다. 용어 "GLP-1 효능제"는 특히 US 5,120,712, US 5,118666, US 5,512,549, WO 91/11457, 및 문헌[C. Orskov et al., J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826]에 개시된 GLP-1(7-36)NH2의 변이체 및 유사체를 포함한다. 추가적인 예는 Arg36의 카복시-말단 아미드 작용기가 GLP-1(7-36)NH2의 37번 위치에서 Gly로 대체된 화합물 GLP-1(7-37) 및 이의 변이체 및 유사체, 예를 들어 GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), 아세틸 LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37), 및 특히 GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1(7-37), 및 4-이미다조프로피오닐-GLP-1을 포함한다. GLP-1 수용체 효능제는 세마글루티드, 엑세나티드, 및 리라글루티드를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
알도스테론 신타제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 알도스테론의 생성을 억제하는 특성을 갖는 활성 성분인 것으로 이해된다. 알도스테론 신타제(CYP11B2)는 부신 피질에서 알도스테론 생성의 마지막 단계, 즉 11-데옥시코르티코스테론을 알도스테론으로 전환하는 단계를 촉매하는 미토콘드리아 사이토크롬 P450 효소이다. 소위 알도스테론 신타제 억제제를 사용한 알도스테론 생성의 억제는 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 심방세동, 또는 신부전의 치료에 대한 성공적인 변형인 것으로 알려져 있다. 이러한 알도스테론 신타제 억제 활성은 표준 분석법에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(예를 들어, US 2007/0049616).
알도스테론 신타제 억제제의 부류는 스테로이드성 및 비스테로이드성 알도스테론 신타제 억제제를 둘 다 포함하지만, 후자가 가장 바람직하다.
알도스테론 신타제 억제제의 부류는 서로 다른 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 비스테로이드성 아로마타제 억제제인 아나스트로졸, 파드로졸(이의 (+)-거울상이성질체 포함)뿐만 아니라, 스테로이드성 아로마타제 억제제인 엑세메스탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 적용 가능한 각각의 경우, 이의 약학적으로 허용되는 염이 언급될 수 있다.
가장 바람직한 비스테로이드성 알도스테론 신타제 억제제는 파드로졸의 염산염의 (+)-거울상이성질체이다.
바람직한 스테로이드성 알도스테론 길항제는 에플레레논 또는 스피로노락톤, 또는 적절하다면 각각의 경우, 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
상기 조합에 유용한 알도스테론 신타제 억제제는 예를 들어 US 2007/0049616에, 특히 화합물 청구항 및 작용예의 최종 제품에 일반적으로 그리고 구체적으로 개시된 화합물 및 유사체이며, 최종 제품, 약학적 제제, 및 청구범위의 요지는 이 공개자료를 참조하여 본 출원에 포함된다.
용어 알도스테론 신타제 억제제는 또한 WO 2008/076860, WO 2008/076336, WO 2008/076862, WO 2008/027284, WO 2004/046145, WO 2004/014914, WO 2001/076574에 개시된 화합물 및 유사체를 포함한다.
뿐만 아니라, 알도스테론 신타제 억제제는 또한 미국 특허 출원 US 2007/0225232, US 2007/0208035, US 2008/0318978, US 2008/0076794, US 2009/0012068, US 2009/0048241 및 PCT 출원 WO 2006/005726, WO 2006/128853, WO 2006128851, WO 2006/128852, WO 2007/065942, WO 2007/116099, WO 2007/116908, WO 2008/119744 및 유럽 특허 출원 EP 1886695에 개시된 화합물 및 유사체를 포함한다.
용어 "CETP 억제제"는 HDL에서 LDL 및 VLDL로의 다양한 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드의 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 매개 수송을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 CETP 억제 활성은 표준 분석법에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(예를 들어, 미국 특허 6,140,343호). 예로는 미국 특허 6,140,343호 및 미국 특허 6,197,786호에 개시된 화합물(예를 들어, [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(토르세트라피브)); 미국 특허 6,723,752호에 개시된 화합물(예를 들어, (2R)-3-{[3-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-페닐]-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메틸]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올); 미국 특허 출원 제10/807,838호에 개시된 화합물; 미국 특허 5,512,548호에 개시된 폴리펩티드 유도체; 문헌[J. Antibiot., 49(8): 815- 816 (1996)] 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)]에 각각 개시된 로세노노락톤 유도체 및 콜레스테릴 에스테르의 인산염-함유 유사체가 포함된다. 뿐만 아니라, CETP 억제제는 또한 WO 2000/017165, WO 2005/095409, 및 WO 2005/097806에 개시된 것들을 포함한다.
다른 구현예에서, 다른 치료제는 임의의 다른 항부정맥제, 예컨대 클래스 I 항부정맥제(예를 들어, 퀴니딘, 리도카인, 및 프로파페논), 클래스 II 항부정맥제(예를 들어, 프로프라놀롤), 클래스 III 항부정맥제(예를 들어, 소탈롤, 도페틸리드, 아미오다론, 드로네다론, 부디오다론, 아지밀리드, 및 이부틸리드), 클래스 IV 항부정맥제(예를 들어, 딜티아젬 및 베라파밀), 클래스 V 항부정맥제(예를 들어, 아데노신), 강심배당체(예를 들어, 디기탈리스 및 우아바인) 및 심방 불응성에 영향을 미치는 기타 약물(예를 들어, WO 2013/112932에 기재된 것과 같은 I Na,Late 차단제)로부터 선택된다.
"병용 요법"은 각각의 치료제가 서로 다른 시간에 임의의 순서로, 또는 교대로 임의의 순서로 투여되는 순차적 방식으로 이들 치료제를 투여하는 것뿐만 아니라, 실질적으로 동시에 이들 치료제 또는 치료제 중 적어도 2개를 투여하는 것을 포괄하는 의미이다. 실질적으로 동시에 투여하는 것은 예를 들어 고정된 비율의 각 치료제를 갖는 단일 캡슐, 또는 각 치료제에 대한 여러 단일 캡슐을 대상체에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 각 치료제의 순차 투여 또는 실질적 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하되 이에 한정되지 않는 임의의 적절한 경로에 의해 수행될 수 있다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥내 주사로 투여될 수 있는 반면, 조합의 다른 치료제는 경구로 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 모든 치료제가 경구로 투여될 수 있거나 모든 치료제가 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 치료제가 투여되는 순서는 그다지 중요하지 않다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화학식 I의 화합물은 표준 화학을 포함한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 아래 제공된 반응식에 도시되어 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 합성 반응식에 의해 부분적으로 기재된 바와 같이 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식에서, 일반 원리 또는 화학에 따라 필요한 경우 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 사용된다는 것은 쉽게 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 처리된다(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). 이들 기는 당업자가 쉽게 알 수 있는 방법을 사용하여 화합물 합성 중 편리한 단계에서 제거된다. 선택 공정뿐만 아니라 반응 조건 및 이들의 수행 순서는 화학식 I의 화합물의 제조와 일치한다.
당업자는 화학식 I의 화합물에 입체 중심이 존재하는지 여부를 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 (합성에 명시되지 않는 한) 가능한 입체이성질체 둘 다를 포함하고, 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체도 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 필요한 경우, 입체특이적 합성에 의해 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분할에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분할은 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds", E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)] 참조.
본원에 기술된 화합물은 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있거나, 공지된 유기, 무기, 및/또는 효소 공정을 사용하여 합성될 수 있다.
정의
본원에서 구체적으로 정의되지 않은 용어는 본 발명 및 문맥에 비추어 당업자에 의해 부여되는 의미를 갖는다. 본 명세서를 해석할 목적으로, 달리 명시되지 않는 한, 하기 정의가 적용될 것이며, 적절한 경우 단수로 사용된 용어는 복수도 포함하고, 그 반대도 가능하다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형은 문맥상 명백히 달리 나타내지 않는 한, 복수형을 포함함에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어 "약학적 제형"에 대한 언급은 하나 이상의 약학적 제형에 대한 언급을 포함한다(기타 등등).
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 일반식 하이드로카빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 표시되는 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아실옥시"는 일반식 하이드로카빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 표시되는 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중결합을 포함하는 지방족기를 지칭하며, "치환되지 않은 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘 다를 포함하는 의미이고, 후자는 알케닐기의 하나 이상의 탄소에 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 모이어티를 지칭한다. 이러한 치환기는 하나 이상의 이중결합에 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소에서 발생할 수 있다. 또한, 이러한 치환기는 안정성이 보장되지 않는 경우를 제외하고, 아래에서 논의되는 바와 같이 알킬기에 대해 고려되는 모든 치환기를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬기, 카보시클릴기, 아릴기, 헤테로시클릴기, 또는 헤테로아릴기에 의한 알케닐기의 치환이 고려된다. 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소-부테닐, 펜테닐, 또는 헥세닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소가 부착된 알킬기, 바람직하게는 저급 알킬기, 예를 들어 -O(알킬)을 지칭한다. 대표적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 대표적인 치환된 알콕시기는 -OCF3 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"알킬"기 또는 "알칸"은 완전히 포화된 직쇄 또는 분지형 비방향족 탄화수소이다. 일반적으로, 직쇄 또는 분지형 알킬기는 달리 정의되지 않는 한, 1 내지 약 20개, 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는다. 직쇄 및 분지형 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸, 및 옥틸을 포함한다. C1-C6 직쇄 또는 분지형 알킬기는 "저급 알킬"기로도 지칭된다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중결합을 포함하는 지방족기를 지칭한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로파길, n-부티닐, 이소-부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 고리의 각 원자가 탄소인 치환 또는 비치환 단일고리 방향족기를 포함한다. 바람직하게는, 고리는 5 내지 7원 고리, 더 바람직하게는 6원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 고리 중 적어도 하나가 방향족인(예를 들어, 다른 환형 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있음) 2개의 인접한 고리에 2개 이상의 탄소가 공통인 2개 이상의 환형 고리를 갖는 다환식 고리 시스템을 포함한다. 아릴기는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페날레닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 테트라하이드로벤조아눌레닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용될 때 용어 "Cx-y"는 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 포함하는 기를 포함한다는 의미이다. 예를 들어, 용어 "Cx-y알킬"은 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등과 같은 할로알킬을 포함하여, 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 포함하는 직쇄 알킬기 및 분지쇄 알킬기를 포함하는 치환 또는 비치환 포화 탄화수소기를 지칭한다. C0 알킬은 기가 말단 위치에 있는 경우 수소를 나타낸다(내부인 경우 결합). 용어 "C2-y알케닐" 및 "C2-y알키닐"은, 본원에 기술된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만 각각 적어도 하나의 이중결합 또는 삼중결합을 포함하는 치환 또는 비치환 불포화 지방족기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "탄소환" 및 "탄소환식"은 고리의 각 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 고리를 지칭한다. 탄소환이라는 용어는 방향족 탄소환 및 비방향족 탄소환 둘 다를 포함한다. 비방향족 탄소환은 모든 탄소 원자가 포화된 시클로알칸 고리, 및 적어도 하나의 이중결합을 포함하는 시클로알켄 고리 둘 다를 포함한다. "탄소환"은 5~7원 단환식 고리 및 8~12원 이환식 고리를 포함한다. 이환식 탄소환의 각 고리는 포화 고리, 불포화 고리, 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 탄소환은 두 고리 사이에 1개, 2개, 또는 3개 이상의 원자가 공유된 이환식 분자를 포함한다. 용어 "융합 탄소환"은 각 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 이환식 탄소환을 지칭한다. 융합 탄소환의 각 고리는 포화 고리, 불포화 고리, 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적인 구현예에서, 방향족 고리, 예를 들어 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어 시클로헥산, 시클로펜탄, 또는 시클로헥센에 융합될 수 있다. 원자가가 허용하는 대로 포화, 불포화, 및 방향족 이환식 고리의 임의의 조합이 탄소환의 정의에 포함된다. 예시적인 "탄소환"은 시클로펜탄, 시클로헥산, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 1,5-시클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이시클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌, 및 아다만탄을 포함한다. 예시적인 융합 탄소환은 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이시클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴, 및 바이시클로[4.1.0]헵트-3-엔을 포함한다. "탄소환"은 수소 원자를 가질 수 있는 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
"시클로알킬"기는 완전히 포화된 환형 탄화수소이다. "시클로알킬"은 단환식 고리 및 이환식 고리를 포함한다. 일반적으로, 단환식 시클로알킬기는 달리 정의되지 않는 한, 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 더 일반적으로는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 이환식 시클로알킬의 두 번째 고리는 포화 고리, 불포화 고리, 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 시클로알킬은 두 고리 사이에 1개, 2개, 또는 3개 이상의 원자가 공유된 이환식 분자를 포함한다. 용어 "융합 시클로알킬"은 각 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 이환식 시클로알킬을 지칭한다. 융합 이환식 시클로알킬의 두 번째 고리는 포화 고리, 불포화 고리, 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하며, 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤타랄킬" 및 "헤테로아랄킬"은 헤타릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로원자의 포화 또는 불포화 쇄를 지칭하며, 여기서 2개의 헤테로원자는 인접하지 않는다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 고리 구조가 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 방향족 단일고리 구조, 바람직하게는 5 내지 7원 고리, 더 바람직하게는 5 내지 6원 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 또한 고리 중 적어도 하나가 헤테로방향족인(예를 들어, 다른 환형 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있음) 2개의 인접한 고리에 2개 이상의 탄소가 공통인 2개 이상의 환형 고리를 갖는 다환식 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴기는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피라닐, 이소티아졸릴 티아졸릴, 티아디아졸, 인다졸, 벤즈이미다졸릴, 티에노[3,2-b]티오펜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 이미다조[1,2-b]피라졸릴, 푸로[2,3-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리노닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤조티아진, 디하이드로벤족사닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,6-나프티리디닐, 벤조[데]이소퀴놀리닐, 피리도[4,3-b][1,6]나프티리디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 퀴나졸리닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이소인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,4-b]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[5,4-b]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미디닐, 3,4-디하이드로-2H-1Δ2-피롤로[2,1-b]피리미딘, 디벤조[b,d]티오펜, 피리딘-2-온, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 1H-피리도[3,4-b][1,4]티아지닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 푸로[2,3-b]피리디닐, 벤조티오페닐, 1,5-나프티리디닐, 푸로[3,2-b]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[l,5-a]피리디닐, 벤조[1,2,3]트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸, 1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온, 3,4-디하이드로-2H-피라졸로[1,5-b][1,2]옥사지닐, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 티아졸로[5,4 d]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 티에노[2,3-b]피롤릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 인돌리노닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤조푸란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤조티아진, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸란, 인돌리닐, 인돌릴, 및 디하이드로벤족사닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황이다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로환", 및 "헤테로환식"은 고리 구조가 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 비방향족 고리 구조, 바람직하게는 3 내지 10원 고리, 더 바람직하게는 3 내지 7원 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로시클릴" 및 "헤테로환식"은 또한 고리 중 적어도 하나가 헤테로환식인(예를 들어, 다른 환형 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있음) 2개의 인접한 고리에 2개 이상의 탄소가 공통인 2개 이상의 환형 고리를 갖는 다환식 고리 시스템을 포함한다. 헤테로시클릴기는 예를 들어 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다. 헤테로시클릴기는 옥소기로 치환될 수도 있다. 예를 들어, "헤테로시클릴"은 피롤리딘 및 피롤리디논을 둘 다 포함한다.
본원에서 사용되는 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기를 지칭한다. 할로알킬기의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 트리클로로메틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "옥소"는 카보닐기를 지칭한다. 옥소 치환기가 옥소-치환 시클로알킬기(예를 들어, 3-옥소-시클로부틸)와 같이 달리 포화된 기에서 발생하는 경우, 치환된 기는 여전히 포화된 기인 것으로 의도된다. 기가 "옥소"기로 치환되는 것으로 언급되는 경우, 이는 카보닐 모이어티(즉, -C(=O)-)가 메틸렌 단위(즉, -CH2-)를 대체한다는 것을 의미할 수 있다.
"임의로 치환된"이라는 용어는 주어진 화학적 모이어티(예를 들어, 알킬기)가 다른 치환기(예를 들어, 헤테로원자)에 결합될 수 있음(단, 결합될 필요는 없음)을 의미한다. 예를 들어, 임의로 치환된 알킬기는 완전 포화 알킬쇄(예를 들어, 순수한 탄화수소)일 수 있다. 대안적으로, 동일한 임의로 치환된 알킬기는 수소와는 다른 치환기를 가질 수 있고, 치환기는 본원에 정의된 바와 같다. 본원에서 사용되는 "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환을 나타내기도 하며, 그 의미는 하기와 같다.
용어 "치환"은 명시된 기 또는 모이어티가 1개 이상의 적합한 치환기를 가짐을 의미하며, 이때 치환기는 하나 이상의 위치에서 명시된 기 또는 모이어티에 연결될 수 있다. 예를 들어, 시클로알킬로 치환된 아릴은 시클로알킬이 결합에 의해, 또는 아릴과의 융합과 2개 이상의 공통 원자의 공유에 의해, 아릴의 1개의 원자에 연결됨을 나타낼 수 있다.
용어 "비치환"은 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유류, 예컨대 인간, 마우스, 래트, 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 개코원숭이, 또는 붉은털원숭이이다. 특정 구현예에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 인간이다.
용어 "약학적 유효량" 또는 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 본 발명에 따른 화합물이 유용성을 나타내는 질환 상태, 병태, 또는 장애에 대한 치료 효과를 나타내기에 충분한 본 발명에 따른 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양은 연구자 또는 임상의가 원하는 조직, 계통, 또는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하기에 충분할 것이다. 치료 유효량을 구성하는 본 발명에 따른 화합물의 양은 화합물 및 이의 생물학적 활성, 투여에 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배설 속도, 치료 기간, 치료되는 질환 상태 또는 장애의 종류 및 이의 중증도, 본 발명의 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물, 및 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 및 식이와 같은 인자에 따라 달라진다. 이러한 치료 유효량은 당업자가 자신의 지식, 선행 기술, 및 본 발명을 고려하여 통상적으로 결정할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적 조성물"은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태인, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 지칭한다.
"담체"는, 담체, 부형제, 및 희석제를 포함하며, 약제를 대상체의 하나의 기관 또는 신체 일부로부터 다른 기관 또는 신체 일부로 운반하거나 수송하는 데 관련된 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
"조합"은 하나의 투약 단위 형태의 고정 조합, 또는 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 조합 파트너(예를 들어, "치료제" 또는 "공동 제제"라고도 하는 아래 설명된 다른 약물)가 독립적으로 동시에 또는 시간 간격, 특히 조합 파트너가 이들 치료제의 공동 작용으로부터 유익한 효과를 나타낼 수 있는 시간 간격 내에서 개별적으로 투여될 수 있는 병용 투여를,지칭한다. 조합의 유익한 효과는 치료제의 조합으로부터 발생하는 협동 효과, 예를 들어 시너지 효과 및/또는 약동학적 또는 약력학적 공동 작용, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 구현예에서, 이들 치료제의 병용 투여는 정해진 기간(예를 들어, 선택된 조합에 따라 분, 시간, 일, 또는 주)에 걸쳐 수행된다.
각각의 구성요소는 키트로 또는 개별적으로 패키징될 수 있다. 구성요소(예를 들어, 분말 또는 액체) 중 하나 또는 모두는 투여 전에, 목적하는 용량으로 희석되거나 재구성될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "공동 투여" 또는 "병용 투여" 등은 선택된 조합 파트너를 이를 필요로 하는 단일 대상체(예를 들어, 환자)에게 투여하는 것을 포함하며, 제제들이 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동시에 투여되지는 않는 치료 요법을 포함하는 의미이다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적 조합"은 둘 이상의 치료제의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 제품을 의미하며, 치료제의 고정 조합 및 비고정 조합 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합"은 치료제, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 단일 개체 또는 투약의 형태로 동시에 환자에게 투여됨을 의미한다. 용어 "비고정 조합"은 치료제, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 특정 시간 제한 없이 동시에, 공동으로, 또는 순차적으로 개별 개체로서 환자에게 투여되고, 이러한 투여가 환자의 신체에서 두 화합물의 치료적 유효 수준을 제공함을 의미한다. 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 3개 이상의 치료제의 투여에도 적용된다.
대상체(바람직하게는, 인간)가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로, 또는 삶의 질적으로 이익을 얻을 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "억제"는 주어진 병태, 증상, 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 유의미한 저하를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애의 "치료"라는 용어는 질환 또는 장애의 완화 또는 개선(즉, 질환 또는 이의 임상 증상 중 적어도 하나의 발생의 지연 또는 저지); 또는 질환 또는 장애와 관련된 적어도 하나의 신체적 파라미터 또는 바이오마커(환자가 인식할 수 없는 것들을 포함함)의 완화 또는 개선을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애의 "예방"이라는 용어는 질환 또는 장애의 예방적 처치; 또는 질환 또는 장애의 발병 또는 진행의 지연을 지칭한다.
"약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제형을 구성하는 다른 성분, 및/또는 이러한 물질 또는 조성물로 치료되는 포유류와 화학적 및/또는 독성학적으로 적합해야 함을 의미한다.
"장애"는 달리 나타내지 않는 한, 질환, 병태, 또는 질병이라는 용어를 의미하며, 이들과 상호교환적으로 사용된다.
"투여"는 개시된 화합물 또는 개시된 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 대상체에게 직접 투여하는 것, 또는 대상체의 체내에서 동일한 양의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 전구약물 유도체 또는 유사체를 대상체에게 투여하는 것을 의미한다.
"본 발명의 화합물", "화학식 I의 화합물", "발명의 화합물", 및 이에 상응하는 표현은 (달리 구체적으로 명시되지 않는 한) 본원에 기재된 화학식 I 및 Ia의 화합물(이의 염, 특히 약학적으로 허용되는 염 포함), 뿐만 아니라 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 회전이성질체, 호변이성질체, 및 동위원소 표지 화합물(중수소("D") 치환 포함)을 지칭한다.
특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 더 바람직하게는 5% 이내를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "GIRK1/4 수용체의 억제에 반응하는 장애 또는 질환" 및 "GIRK1/4 수용체의 억제에 반응하는 장애" 및 유사 용어는 심장부정맥, 심방세동, 서맥부정맥, 서맥, 심차단, 동기능부전증후군, 부교감신경 과활성화, 원발성 고알도스테론증, 저혈압, 및 미주신경성 실신을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예 및 합성 반응식에 의해 추가로 설명되며, 이들은 본 발명을 범위 또는 사상 면에서 본원에 기술된 특정 절차로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 특정 구현예를 예시하기 위해 제공되며 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아님을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범위를 벗어남이 없이 당업자에게 제안될 수 있는 다양한 다른 구현예, 이의 변형예, 및 균등예가 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법에서, 화학의 일반 원리에 따라 필요한 경우 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 사용될 수 있음이 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 처리된다(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons). 이들 기는 당업자가 쉽게 알 수 있는 방법을 사용하여 화합물 합성 중 편리한 단계에서 제거된다.
달리 명시되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급업체로부터 받은 그대로 사용되었다. 달리 명시되지 않는 한, 양성자 핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker Avance 분광계 또는 Varian Oxford 400 MHz 분광계에서 획득되었다. NMR 스펙트럼은 ppm(δ)으로 제공되고, 커플링 상수 J는 헤르츠로 보고된다. 내부 표준물질로 테트라메틸실란(TMS)을 사용하였다. 화학적 이동은 디메틸 설폭사이드(δ 2.50), 메탄올(δ 3.31), 클로로포름(δ 7.26), 또는 NMR 스펙트럼 데이터에 표시된 기타 용매에 대해 ppm 단위로 보고된다. 소량의 건조 샘플(2~5 mg)을 적절한 중수소화 용매(1 mL)에 용해시킨다. 질량 스펙트럼(ESI-MS)은 Waters System(Acquity UPLC 및 Micromass ZQ 질량분석기) 또는 Agilent-1260 Infinity(6120 Quadrupole)를 사용하여 수집되었고, 달리 기록되지 않는 한, 보고된 모든 질량은 양성자화된 모이온의 m/z이다. 화학명은 CambridgeSoft의 ChemBioDraw Ultra v14를 사용하여 생성되었다.
온도는 섭씨로 표시된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "실온" 또는 "상온"은 15℃ 내지 30℃, 예컨대 20℃ 내지 30℃, 예컨대 20℃ 내지 25℃의 온도를 의미한다. 달리 언급되지 않으면, 모든 증발은 감압하에, 일반적으로는 약 15 mmHg 내지 100 mmHg(=20~133 mbar)에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체, 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 마이크로분석 및 분광 특성(예: MS, IR, NMR)에 의해 확인된다. 사용되는 약어는 당업계에서 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매, 및 촉매는 상업적으로 입수 가능하거나, 당업자에게 알려진 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반 합성 반응식
화학식 I의 화합물의 실시예는 아래 반응식 B, C, 및 D에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 B, C, 및 D에 필요한 중간체 F는 하기 반응식 A에 기술된 바와 같이 제조된다.
반응식 A에 표시된 바와 같이, 피리딘 A는 적합한 온도, 일반적으로는 0℃ 내지 90℃(예를 들어, 실온)에서 DMF와 같은 적합한 용매에서 POCl3에 의해 원-포트 반응으로 염소화 및 포르밀화되어 방향족 알데히드 B를 생성한다. 알데히드 B는 적합한 온도(예를 들어, -70℃)에서 THF와 같은 적합한 용매에서 탈양성자화 알킨(예를 들어, 그리냐드 시약)(식에서, R3은 본원에 정의된 바와 같음)과 반응하여 벤질 알코올 C를 생성할 수 있다. 벤질 알코올 C(식에서, R3은 본원에 정의된 바와 같음)는 적합한 온도, 일반적으로는 0℃ 내지 실온에서 DCM과 같은 적합한 용매에서 Dess-Martin 페리오디난 시약과 같은 적절한 산화 조건하에 상응하는 케톤으로 산화된다. 적합한 온도, 일반적으로는 0℃ 내지 실온에서 DCM과 같은 적합한 용매에서 루이스 산 촉매작용(예를 들어, AlCl3)에서의 아닐린 AX(식에서, X는 F, Br, 또는 I임)의 반응을 통해 중간체 E(식에서, X는 F, Br, 또는 I이고, R3은 본원에 정의된 바와 같음)가 생성된다. 중간체 E는 적합한 온도, 일반적으로는 실온 내지 60℃에서 염기성 조건하에(예를 들어, X가 F 또는 I이고 R3이 본원에 정의된 바와 같은 중간체 E의 경우, DMF 중 트리에틸아민을 사용하거나, X가 Br이고 R3이 본원에 정의된 바와 같은 중간체 E의 경우, DCM 중 NaOH를 사용하여), 어닐링된 4-피리돈 F(식에서, X는 F, Br, 또는 I이고, R3은 본원에 정의된 바와 같음)로 고리화될 수 있다.
반응식 A:
일반식 Ia의 화합물의 실시예는 하기 반응식 B에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 B:
반응식 B에 표시된 바와 같이, 중간체 F(식에서, X는 F 또는 Br이고, R3은 본원에 정의된 바와 같음)는 R2-OH(여기서, R2는 본원에 정의된 바와 같음)에 의한 친핵성 방향족 치환을 통해 중간체 G로 전환될 수 있다. 중간체 G(식에서, X는 F 또는 Br이고, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같음)를 사용하여, R1-OH(식에서, R1은 본원에 정의된 바와 같음)에 의한 제2 친핵성 방향족 치환을 통해 치환기 -OR1을 도입하여 화학식 Ia(식에서, R1, R2, 및 R3은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 생성할 수 있다. 필요한 R1-OH 및 R2-OH 알코올은 상업적으로 입수할 수 있거나, 문헌에 따라 또는 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 합성 순서 어디에서나 추가적인 변환, 예를 들어 보호기 조작 또는 아미드 형성을 수행하여 일반식 Ia(식에서, R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고, R'2는 -NHC(O)Rd 및 -C(O)NHRe로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬이고, (C1-C6)알킬은 추가로 할로, -OH, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R2는 R'2와 상이함)의 추가 화합물을 생성할 수 있다.
대안적으로, 반응식 C에 표시된 바와 같이, 중간체 G(식에서, X는 Br 또는 I이고, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같음)는 PdCl2(dppf)와 같은 적합한 촉매의 존재하에 보로네이트 에스테르 H로 전환될 수 있다. 보로네이트 에스테르 H는 적합한 촉매의 존재하에 과산화수소에 의해 페놀 J(식에서 R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같음)로 산화될 수 있다. 중간체 J는 적합한 염기의 존재하에 브롬화물 또는 트리플레이트에 의한 친핵성 치환을 통해 전환되어 일반식 Ia(식에서, R1, R2, 및 R3은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 생성할 수 있다. 반응식 B에 표시된 바와 같이, 합성 순서 어디에서나 추가적인 변환, 예를 들어 보호기 조작 또는 아미드 형성을 수행하여 일반식 Ia(식에서, R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고, R'2는 -NHC(O)Rd 및 -C(O)NHRe로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬이고, (C1-C6)알킬은 추가로 할로, -OH, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R2는 R'2와 상이함)의 추가 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 C:
반응식 D에 따라, 중간체 F(식에서, X는 F임)는 또한 트리푸릴포스핀과 같은 적합한 염기와 함께 Pd2(dba)3와 같은 적합한 Pd 촉매의 존재하에 스타난(예를 들어, 비닐- 또는 알릴-트리부틸 스타난)과의 Stille 커플링을 통해 반응하여 화합물 K(식에서, RA는 비닐 또는 알릴이고, R3은 본원에 정의된 바와 같음)를 생성할 수 있다. R1-OH(식에서, R1은 본원에 정의된 바와 같음)에 의한 친핵성 방향족 치환을 통해 중간체 L이 생성되며, 여기에 EtOH 또는 AcOH와 같은 적합한 용매에서 나트륨 알킬 설포네이트 RA'SO2Na(여기서, RA'는 -SO2(C1-C4)알킬로 치환된 (C1-C6)알킬임)를 첨가하여 일반식 Ib(식에서, RA'는 -SO2(C1-C4)알킬로 치환된 (C1-C6)알킬임)의 화합물이 수득될 수 있다. 대안적으로, 알켄을 사용하여 9-BBN과 인-시투 말단 보란을 형성할 수 있고, 이는 중간체 F(식에서, X는 F임)와 함께 Pd(PPh3)4와 같은 적합한 Pd 촉매의 존재하에 Pd-촉매 커플링을 거쳐 중간체 M(식에서, RB는 -S(C1-C4)알킬 또는 -C(O)NHRc로 치환된 (C1-C6)알킬이고, R3 및 Rc는 본원에 정의된 바와 같음)을 형성할 수 있다. 황화물 측쇄의 경우, 산화(예를 들어,H2O2에 의한 산화)를 통해 후속 단계에서 설폰이 생성된다. R1-OH(여기서, R1은 본원에 정의된 바와 같음)에 의한 추가적인 친핵성 방향족 치환을 통해 일반식 Ic(식에서, RB'는 -SO2(C1-C4)알킬 또는 -C(O)NHRc로 치환된 (C1-C6)알킬이고, R1, R3, 및 Rc는 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물이 생성된다.
반응식 D:
실시예 및 중간체의 특성화를 위해 다음의 LC-MS 방법을 사용하였다:
LCMS 방법 1
시스템: Shimadzu LCMS 2020
컬럼: Synergi 2.5 μ MAX-RP100 A Mercury
컬럼 온도: 40℃
구배(시간/%B): 0.1/5, 0.5/5, 1.0/95, 1.5/95, 2.0/5, 3.0/5
용리액 A: 물 중 0.1% HCO2H
용리액 B: CH3CN
유량: 2.0 mL/분
이온 소스: DUIS-ESI & APCI
분무 가스 유량: 1.5 L/분
DL 온도: 250℃
히트 블록 온도: 400℃
LCMS 방법 2
시스템: Shimadzu LCMS 2020
컬럼: Kinetex 2.6 μm, C18 100 A ,30 x 3 mm.
컬럼 온도: 40℃
구배(시간/%B): 0.1/20, 0.25/20, 0.75/95, 1.75/95, 2/20, 2.5/20
용리액 A: 물 중 0.1% HCO2H
용리액 B: CH3CN
유량: 1.0 mL/분
이온 소스: DUIS -ESI & APCI
분무 가스 유량:1.5 L/분
DL 온도: 250℃
히트 블록 온도: 400℃
LCMS 방법 3
시스템: Shimadzu LCMS 2020
컬럼: Synergi 2.5 μ MAX-RP100 A Mercury
컬럼 온도: 40℃
구배(시간/%B): 0.1/5, 0.5/5, 1.0/95, 1.5/95, 2.0/5, 3.0/5
용리액 A: 물 중 0.1% HCO2H
용리액 B: CH3CN
유량: 1.0 mL/분
이온 소스: DUIS -ESI & APCI
분무 가스 유량: 1.5 L/분
DL 온도: 250℃
히트 블록 온도: 400℃
LCMS 방법 4
시스템: SCI EX API 3200
컬럼: Kinetex EVO C18 100 A, 2.6 μm, 50 x 4.6 mm,
컬럼 온도: 30℃
구배: (시간/%B): 0/30, 0.2/30, 0.7/95, 2.0/95, 2.5/30, 3.5/30
용리액 A: 물 중 0.1% HCO2H
용리액 B: CH3CN 중 0.1% HCO2H
유량: 1.5 mL/분
이온 소스: 터보 스프레이
히트 블록 온도: 450℃
LCMS 방법 5
시스템: SCI EX API 2000
컬럼: Synergi 2.5 μ MAX-RP100 A Mercury
컬럼 온도: 30℃
구배: (시간/%B): 0/30, 0.5/30, 1.0/95, 1.5/95, 2.5/30, 3.0/30
용리액 A: 물 중 0.1% HCO2H
용리액 B: CH3CN 중 0.1% HCO2H
유량: 2 mL/분
이온 소스: 터보 스프레이
히트 블록 온도: 450℃
LCMS 방법 6
시스템: Shimadzu LCMS 2020
컬럼: Synergi 2.5 μ MAX-RP100 A Mercury
컬럼 온도: 40℃
구배(시간/%B): 0.1/5, 0.5/5, 1.0/95, 1.5/95, 2.0/5, 3.0/5
용리액 A: 물 중 0.1% HCO2H
용리액 B: CH3CN
유량: 2.0 mL/분
이온 소스: DUIS-ESI & APCI
분무 가스 유량: 1.5 L/분
DL 온도: 250℃
히트 블록 온도: 400℃
LCMS 방법 7
시스템: Agilent 1100
컬럼: Acquity UPLC BEH C18 컬럼, 2.1 x 30 mm, 1.7 μm 컬럼
오븐 온도: 50℃
구배: (시간/%B): 0분/2 0.1분 동안, 0.1분/2 → 1.5분/98, 1.8분/98, 1.8분/98 → 1.9분/2, 2.0분/2
용리액 A: 물 중 0.1% 포름산
용리액 B: CH3CN 중 0.1% 포름산
유량: 1 mL/분
키랄 HPLC 방법 1
컬럼: 키랄 PAL-IH (150 x 4.6 mm x 5 μM)
이동상: A; n-헥산, B: 에탄올:메탄올(80:20) 중 0.1% HCOOH
등용매: 70:30 (A:B)
유량: 1 mL/분
희석액: 에탄올
컬럼 온도 25℃
키랄 HPLC 방법 2
컬럼: Lux Cellulose (150 x 4.6 mm x 5 μM)
이동상: A; n-헥산, B: 에탄올:메탄올(80:20) 중 0.1% HCOOH
등용매: 70:30 (A:B)
유량: 1 mL/분
희석액: 에탄올
컬럼 온도 25℃
중간체 F(F1, F2, 및 F3)의 합성
5,8-디클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 F1)의 합성
단계 1: 2,4,5-트리클로로니코틴알데히드
질소하에 삼염화포스포릴(475 mL)을 0℃에서 DMF(750 mL)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 5-클로로피리딘-2,4-디올(150 g, 1.03 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 2000 mL의 얼음물에 붓고, 3 x 1000 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:9)로 실리카겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 131 g(48%)의 2,4,5-트리클로로니코틴알데히드를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 210.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2) δ ppm = 10.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).
단계 2: 1-(2,4,5-트리클로로피리딘-3-일)부트-2-인-1-올
THF(1000 mL) 중 2,4,5-트리클로로니코틴알데히드(117 g, 0.56 mol)의 용액에 프로프-1-인-1-일 마그네슘 브로마이드(1.2 L, 0.62 mol)를 -60℃에서 적가하고, -60℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 -20℃에서 염화암모늄 용액(1000 mL)으로 ??칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이로써 120 g(86%)의 1-(2,4,5-트리클로로피리딘-3-일)부트-2-인-1-올을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 250.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2) δ ppm = 8.42 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.11 (bs, 1H), 1.90 (s, 3H).
단계 3: 1-(2,4,5-트리클로로피리딘-3-일)부트-2-인-1-온
DCM(1000 mL) 중 1-(2,4,5-트리클로로피리딘-3-일)부트-2-인-1-올(150 g, 0.60 mol)의 용액에 Dess-Martin 시약(280 g, 0.66 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과 제거했다. 여과액 용액을 아황산나트륨 용액 및 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축하였다. 이로써 1-(2,4,5-트리클로로피리딘-3-일)부트-2-인-1-온(160 g 미정제)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 248.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2) δ ppm = 8.51 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
단계 4: (E)-3-((2,6-디클로로-4-플루오로페닐)아미노)-1-(2,4,5-트리클로로피리딘-3-일)부트-2-엔-1-온
DCM(1200 mL) 중 1-(2,4,5-트리클로로피리딘-3-일)부트-2-인-1-온(160 g, 0.64 mol), 4-플루오로-2,6-디클로로아닐린(115 g, 0.64 mol)의 용액에 AlCl3(102 g, 0.76 mol)를 5℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 5℃의 물로 ??칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 1000 mL)로 추출하고, 유기층을 합하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이로써 340 g(미정제)의 (E)-3-((2,6-디클로로-4-플루오로페닐)아미노)-1-(2,4,5-트리클로로피리딘-3-일)부트-2-엔-1-온을 갈색 고체로서 수득하였다. 미정제 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS m/z: 427 [M+H]+.
단계 5: 5,8-디클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온
DMF(1000 mL) 중 (E)-3-((2,6-디클로로-4-플루오로페닐)아미노)-1-(2,4,5-트리클로로피리딘-3-일)부트-2-엔-1-온(340 g 미정제)의 용액에 TEA(252 g, 2.5 mol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 2 L의 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트(3 x 1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에테르(3:7)를 사용하여 실리카겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 162.6 g(두 단계에 걸쳐 64%)의 5,8-디클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온을 연갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 391.0 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d 3 ) δ ppm = 8.31 (s, 1H), 7.26 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 6.47 (s,1H), 1.99 (m, 3H).
1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-5,8-디클로로-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 F2)의 합성
단계 1 내지 3: 중간체 F1의 합성 참조
단계 4: (E)-3-((4-브로모-2,6-디클로로페닐)아미노)-1-(2,4,5-트리클로로피리딘-3-일)부트-2-엔-1-온
DCM(800 mL) 중 1-(2,4,5-트리클로로피리딘-3-일)부트-2-인-1-온(120 g, 0.49 mol), 4-브로모-2,6-디클로로아닐린(118 g, 0.49 mol)의 용액에 AlCl3(78 g, 0.58 mol)를 5℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 5℃의 물로 ??칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 1000 mL)로 추출하고, 유기층을 합하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이로써 240 g(미정제)의 (E)-3-((4-브로모-2,6-디클로로페닐)아미노)-1-(2,4,5-트리클로로피리딘-3-일)부트-2-엔-1-온을 갈색 고체로서 수득하였다. 미정제 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS m/z: 487 [M+H]+.
단계 5: 1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-5,8-디클로로-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온
DCM(270 mL) 중 (E)-3-((4-브로모-2,6-디클로로페닐)아미노)-1-(2,4,5-트리클로로피리딘-3-일)부트-2-엔-1-온(240 g 미정제)의 용액에 NaOH(2.83 g, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15~25℃에서 8~12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 50~60 g으로 농축하였다. 톨루엔(143 mL)을 채웠다. 혼합물을 50~60 g으로 농축하였다. 톨루엔(289 mL)을 채웠다. 유기층을 물(3 x 289 mL)로 세척하였다. 수성층을 합하고 톨루엔(289 mL)으로 추출하였다. 합한 톨루엔 층을 활성탄(1.45 g, 50~60℃, 2~3시간)과 함께 교반하고, 여과하고 농축하였다. 톨루엔/헵탄(v/v = 1/1)에서의 결정화 후, 1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-5,8-디클로로-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온을 69% 수율의 연갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 452 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d 3 ) δ ppm = 8.33 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 6.49 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 1.99 (m, 3H).
5,8-디클로로-1-(2,6-디클로로-4-요오도페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 F3)의 합성
2,6-디클로로-4-요오도아닐린을 사용하여 중간체 F1 및 F2와 유사한 방식으로 중간체 F3을 제조하였다. ESI-MS m/z: 498.8 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 1.94 (s, 3H).
화학식 I의 화합물의 합성
화학식 Ia 또는 화학식 Ib 또는 화학식 Ic의 화합물의 하기 실시예를 아래 설명된 바와 같이 중간체 F1 및 F2로부터 제조하였다.
실시예 1: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-1)
단계 1: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드
아세토니트릴(40 mL) 중 5,8-디클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 F1, 3.5 g, 8.927 mmol) 및 3-하이드록시-N-메틸프로판아미드(1.38 g, 13.39 mmol)에 탄산칼륨(3.08 g, 22.31 mmol), DMAP(327.1 mg, 2.678 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물의 색이 담갈색에서 진한 갈색으로 변했다. 혼합물을 차가운 물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하고, 건조시키고 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중 1% MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 물질을 정제하여 목적 생성물을 회백색 고체(2.8 g, 69%)로서 수득하였다.
단계 2: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드
DMF(30 mL) 중 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(2.8 g; 6.126 mmol) 및 무수 에틸렌 글리콜(1.521 g; 24.506 mmol)에 탄산세슘(4.99 g, 15.315 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물의 색이 담갈색에서 진한 갈색으로 변했다. 반응 혼합물을 빙냉수로 ??칭하고 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중 3% MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 물질을 정제하여 목적 생성물을 회백색 고체(1.4 g, 46%)로서 수득하고, 출발 물질의 20%를 추가로 회수하였다. 99% 순수한 물질을 백색 분말로 얻으려면 동일한 용리액을 사용하는 두 번째 크로마토그래피 단계가 필요했다. C-1: HRMS m/z: 계산치 500.05413 [M+H]+, 실측치 500.05482. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 8.24 (s, 1H), 8.23 (q, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.62 (d, 3H), 2.60 (t, 2H), 1.91 (m, 3H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm =175.0, 170.1161.8, 150.9, 149.8, 145.0, 135.8, 126.8, 117.0, 115.0110.4, 109.8, 71.1, 63.3, 59.2, 35.2, 25.6, 20.0.
화합물 C-1의 결정질 형태를 아래 기재된 바와 같은 변형 A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7, A-8, A-9, A-10, A-11, A-12, 및 A-13에 나타낸 바와 같이 단리하였다. 결정질 형태는 아래 표 2에 나타낸 바와 같은 분석 방법을 사용하여 X선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량측정법(DSC), 열중량 분석(TGA), 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC), 및 NMR에 의해 특성화되었다.
각 결정질 형태에 대한 XRPD 프로파일은 도면에 표시되어 있다. 특징적인 XRPD 피크의 목록은 본원에서 아래 표에 제공되고 도면에 기술되어 있다. 본원에 열거된 피크는 2세타(± 0.1도) 각도로 표시된다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 아래 제시된 표 내 다양한 피크의 상대 강도는 예를 들어 X선 빔 내 결정의 방향 효과 또는 분석 대상 물질의 순도 또는 샘플의 결정화도와 같은 여러 요인에 따라 달라질 수 있다. 샘플 높이의 변화에 따라 피크 위치가 이동할 수도 있지만, 피크 위치는 주어진 표에 정의된 바와 같이 실질적으로 유지될 것이다. 당업자는 또한 다른 파장을 사용한 측정이 Bragg 방정식(nλ = 2d sin θ)에 따라 다른 이동을 발생시킬 것임을 이해할 것이다. 대안적인 파장을 사용하여 생성된 이러한 대안적인 XRPD 패턴은 그럼에도 불구하고 동일한 재료를 나타낸다.
변형 A-1: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-1)의 유리 결정질 형태
실시예 1의 화합물 C-1(2.0 g)을 35℃ 미만의 물/에탄올 용액에 용해시켰다. 생성된 용액을 여과하여 용해되지 않은 불순물을 제거하였다. 첫 번째 부분의 물을 25℃의 온도에서 교반하면서 반응기에 첨가한 후, 시드를 얻었다. 두 번째 부분의 물을 첨가하고, 이렇게 얻은 고체를 여과하고, 세척하고, 0~100 mbar의 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 고체 잔류물(1.77 g)을 99.52%의 순도(UPLC)로 회수하고, XRPD, DSC, TGA, 및 NMR로 분석하였다. 물리화학적 특성은 표 3에 표시되어 있다.
실시예 1의 변형 A-1의 DSC 열분석도는 도 1b에 표시되어 있다. 실시예 1의 변형 A-1의 TGA는 도 1c에 표시되어 있다. 변형 A-1의 융점 전이를 보여주는 DSC 데이터 및 TGA로 측정된 총 수분 손실(건조 손실 - LOD)은 표 3에 표시되어 있다.
실시예 1의 변형 A-1의 XRPD 패턴은 도 1a에 표시되어 있다. 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 XRPD 피크는 다음 표에 제시된 바와 같다.
변형 A-2: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-1)의 수화물 결정질 형태
실시예 1의 화합물 C-1(2.0 g)을 35℃ 미만의 물/에탄올 용액에 용해시켰다. 생성된 용액을 여과하여 용해되지 않은 불순물을 제거하였다. 첫 번째 부분의 물을 25℃의 온도에서 교반하면서 반응기에 첨가한 후, 시드를 얻었다. 두 번째 부분의 물을 16℃의 온도에서 10시간에 걸쳐 현탁액에 적가하고, 생성된 현탁액을 16℃에서 13시간 동안 유지하였다. 이렇게 얻은 고체를 이어서 여과하고, 세척하고, 40 mbar의 진공하에 45℃에서 건조시켰다. 고체 잔류물(1.94 g)을 99.59%의 순도(UPLC)로 회수하고, XRPD, DSC, TGA, 및 NMR로 분석하였다. 물리화학적 특성은 표 3에 표시되어 있다.
실시예 1의 변형 A-2의 DSC 열분석도는 도 2b에 표시되어 있다. 실시예 1의 변형 A-2의 TGA는 도 2c에 표시되어 있다. 변형 A-2의 융점 전이를 보여주는 DSC 데이터 및 TGA로 측정된 총 수분 손실(건조 손실 - LOD)은 표 3에 표시되어 있다.
실시예 1의 변형 A-2의 XRPD 패턴은 도 2a에 표시되어 있다. 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 XRPD 피크는 다음 표에 제시된 바와 같다.
변형 A-3: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-1)의 수화물 결정질 형태
실시예 1의 화합물 C-1을 75% 상대 습도 챔버로 옮기고 약 24시간 동안 유지하여 고체 잔류물(5.1 g)을 얻었다. 이를 99.09%의 순도(UPLC)로 회수하고, XRPD, DSC, TGA, 및 NMR로 분석하였다. 물리화학적 특성은 표 3에 표시되어 있다.
실시예 1의 변형 A-3의 DSC 열분석도는 도 3b에 표시되어 있다. 실시예 1의 변형 A-3의 TGA는 도 3c에 표시되어 있다. 변형 A-3의 융점 전이를 보여주는 DSC 데이터 및 TGA로 측정된 총 수분 손실(건조 손실 - LOD)은 표 3에 표시되어 있다.
실시예 1의 변형 A-3의 XRPD 패턴은 도 3a에 표시되어 있다. 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 XRPD 피크는 다음 표에 제시된 바와 같다.
변형 A-4: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-1)의 수화물 결정질 형태
실시예 1의 화합물 C-1(10.0 g)을 40℃의 온도에서 60 mL의 메탄올/물 혼합물에 현탁시켰다. 생성된 현탁액을 60℃에서 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 용액을 50℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 10시간 동안 40℃까지 냉각시켰다. 이렇게 얻은 고체를 여과하고, 세척하고, 실온에서 진공 건조시켰다. 고체 잔류물을 99.57%의 순도(UPLC)로 회수하고, XRPD, DSC, TGA, 및 NMR로 분석하였다. 물리화학적 특성은 표 3에 표시되어 있다.
실시예 1의 변형 A-4의 DSC 열분석도는 도 4b에 표시되어 있다. 실시예 1의 변형 A-4의 TGA는 도 4c에 표시되어 있다. 변형 A-4의 융점 전이를 보여주는 DSC 데이터 및 TGA에 의한 총 수분 손실(건조 손실 - LOD)은 표 3에 표시되어 있다.
실시예 1의 변형 A-4의 XRPD 패턴은 도 4a에 표시되어 있다. 약 22℃의 온도에서 1.5418 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 XRPD 피크는 다음 표에 제시된 바와 같다.
변형 A-5: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-1)의 수화물 결정질 형태
실시예 1의 변형 A-4의 수화물 결정질 형태를 11% 상대 습도하의 80℃에서 1주일 동안 유지하였다. 고체 잔류물을 XRPD, DSC, TGA, 및 NMR로 분석하였다. 물리화학적 특성은 표 3에 표시되어 있다.
실시예 1의 변형 A-5의 DSC 열분석도는 도 5b에 표시되어 있다. 실시예 1의 변형 A-5의 TGA는 도 5c에 표시되어 있다. 변형 A-5의 융점 전이를 보여주는 DSC 데이터 및 TGA에 의한 총 수분 손실(건조 손실 - LOD)은 표 3에 표시되어 있다.
실시예 1의 변형 A-5의 XRPD 패턴은 도 5a에 표시되어 있다. 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 XRPD 피크는 다음 표에 제시된 바와 같다.
변형 A-6: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-1)와 시클로펜타논의 용매화물
실시예 1의 화합물 C-1을 4℃에서 14일 동안 시클로펜타논과 평형화시켰다. 고체 잔류물을 회수하고 XRPD, DSC, TGA, UPLC, 및 NMR로 분석하였다.
변형 A-6은 약 157℃의 융점을 갖는 고결정질 형태이다. 탈용매 온도는 약 102℃이다. 105℃에서 TGA에 의해 4.6%의 중량 감소를 나타낸다. 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 XRPD 패턴은 도 6a에 표시되어 있다.
변형 A-7: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-1)와 메탄올의 용매화물
실시예 1의 화합물 C-1을 4℃에서 14일 동안 메탄올 또는 메탄올/물(97:3 v/v)과 평형화시켰다. 고체 잔류물을 회수하고 XRPD, DSC, TGA, UPLC, 및 NMR로 분석하였다.
변형 A-7은 약 157℃의 융점을 갖는 고결정질 형태이다. 탈용매 온도는 약 79℃이다. 105℃에서 TGA에 의해 3.7%의 중량 감소를 나타낸다. 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 XRPD 패턴은 도 7a에 표시되어 있다.
변형 A-8: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-1)와 피리딘의 용매화물
실시예 1의 화합물 C-1을 4℃에서 7일 동안 피리딘과 평형화시켰다. 고체 잔류물을 회수하고 XRPD, DSC, TGA, UPLC, 및 NMR로 분석하였다. 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 XRPD 패턴은 도 8a에 표시되어 있다.
화합물 C-1의 공결정(변형 A-9, A-10, A-11, A-12, 및 A-13)
실시예 1의 화합물 C-1을 적절한 양의 공결정 형성제와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 개별 용매에 용해/슬러리화하고, 침전이 발생할 때까지 실온까지 냉각시켰다. 냉각 후 얻은 용액을 증발 건조시켜 고체를 얻었다. 고체 잔류물을 회수하고 XRPD, DSC, TGA, UPLC, 및 NMR로 분석하였다. 화합물 C-1의 공결정의 물리화학적 특성은 표 4에 표시되어 있다.
변형 A-9: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-1)와 인산의 공결정(1:0.76 몰비)
실시예 1의 화합물 C-1(0.2 g) 및 1.0 당량의 인산을 4.0 mL의 아세토니트릴:H2O(95:5 v/v)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 50℃에서 용해시키고 실온까지 냉각시켜 화합물 C-1과 인산의 1:0.76 몰비의 공결정을 수득하였다.
실시예 1의 변형 A-9의 DSC 열분석도는 도 9b에 표시되어 있다. 실시예 1의 변형 A-9의 TGA는 도 9c에 표시되어 있다. 변형 A-9의 융점 전이를 보여주는 DSC 데이터 및 TGA로 측정된 총 수분 손실(건조 손실 - LOD)은 표 4에 표시되어 있다.
실시예 1의 변형 A-9의 XRPD 패턴은 도 9a에 표시되어 있다. 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 XRPD 피크는 다음 표에 제시된 바와 같다.
변형 A-10: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-1)와 인산의 공결정(1:0.97 몰비)
실시예 1의 화합물 C-1(30 mg) 및 1.5 당량의 인산을 0.6 mL의 아세톤에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 50℃에서 용해시키고 실온까지 냉각시켜 화합물 C-1과 인산의 1:0.97 몰비의 공결정을 수득하였다.
실시예 1의 변형 A-10의 DSC 열분석도는 도 10b에 표시되어 있다. 실시예 1의 변형 A-10의 TGA는 도 10c에 표시되어 있다. 변형 A-10의 융점 전이를 보여주는 DSC 데이터 및 TGA로 측정된 총 수분 손실(건조 손실 - LOD)은 표 4에 표시되어 있다.
실시예 1의 변형 A-10의 XRPD 패턴은 도 10a에 표시되어 있다. 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 XRPD 피크는 다음 표에 제시된 바와 같다.
변형 A-11: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-1)와 벤조산의 공결정(1:1.01 몰비)
화합물 C-1(60 mg) 및 28 mg(2 당량)의 벤조산을 0.30 mL의 이소프로판올에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 50℃에서 용해시키고 실온까지 냉각시켜 화합물 C-1과 벤조산의 1:1.01 몰비의 공결정을 수득하였다.
실시예 1의 변형 A-11의 DSC 열분석도는 도 11b에 표시되어 있다. 실시예 1의 변형 A-11의 TGA는 도 11c에 표시되어 있다. 변형 A-11의 융점 전이를 보여주는 DSC 데이터 및 TGA로 측정된 총 수분 손실(건조 손실 - LOD)은 표 4에 표시되어 있다.
실시예 1의 변형 A-11의 XRPD 패턴은 도 11a에 표시되어 있다. 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 XRPD 피크는 다음 표에 제시된 바와 같다.
변형 A-12: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-1)와 석신산의 공결정(1:1.02 몰비)
화합물 C-1(1.0 g) 및 2 당량의 석신산을 5.2 mL의 이소프로판올에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 50℃에서 용해시키고 실온까지 냉각시켜 화합물 C-1과 석신산의 1:1.02 몰비의 공결정을 수득하였다.
실시예 1의 변형 A-12의 DSC 열분석도는 도 12b에 표시되어 있다. 실시예 1의 변형 A-12의 TGA는 도 12c에 표시되어 있다. 변형 A-12의 융점 전이를 보여주는 DSC 데이터 및 TGA로 측정된 총 수분 손실(건조 손실 - LOD)은 표 4에 표시되어 있다.
실시예 1의 변형 A-12의 XRPD 패턴은 도 12a에 표시되어 있다. 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 XRPD 피크는 다음 표에 제시된 바와 같다.
변형 A-13: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-1)와 사카린의 공결정(1:0.50 몰비)
화합물 C-1(1.0 g) 및 1.5 당량의 사카린을 20.0 mL의 이소프로판올에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 50℃에서 용해시키고 실온까지 냉각시켜 화합물 C-1과 사카린의 1:0.50 몰비의 공결정을 수득하였다.
실시예 1의 변형 A-13의 DSC 열분석도는 도 13b에 표시되어 있다. 실시예 1의 변형 A-13의 TGA는 도 13c에 표시되어 있다. 변형 A-13의 융점 전이를 보여주는 DSC 데이터 및 TGA로 측정된 총 수분 손실(건조 손실 - LOD)은 표 4에 표시되어 있다.
실시예 1의 변형 A-13의 XRPD 패턴은 도 13a에 표시되어 있다. 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 XRPD 피크는 다음 표에 제시된 바와 같다.
실시예 2: 2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드(화합물 C-2)
단계 1: 메틸 2-((1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)아세테이트
CH3CN(25 mL) 중 1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-5,8-디클로로-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 F2, 2.5 g, 2.21 mmol)의 교반 용액에 메틸 글리콜레이트(0.24 g, 2.65 mmol), 탄산칼륨(0.92 g, 6.62 mmol), 및 DMAP(0.09 g, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 CH3CN으로 헹구었다. 유기층을 진공 농축하였다. 잔류물을 40 g의 실리카겔 컬럼 및 헥산 중 10~65% EtOAc를 사용하는 MPLC로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(2.4 g, 82% 수율)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 504.8 [M+H] + (Rt = 1.55분, LC-방법 6).
단계 2: (3,5-디클로로-4-(8-클로로-5-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-2-메틸-4-옥소-1,6-나프티리딘-1(4H)-일)페닐)보론산
나사 마개 밀봉 튜브에서 1,4-디옥산(25 mL) 중 메틸 2-((1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)아세테이트(2.3 g, 4.55 mmol)의 (아르곤) 탈기 용액에 비스(피나콜라토)디보론(1.73 g, 6.82 mmol), 아세트산칼륨(0.67 g, 6.82 mmol), PdCl2(dppf), 및 DCM(0.37 g, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 1,4-디옥산으로 헹구었다. 여과액을 진공 농축하여 미정제 표제 생성물(2.14 g, 미정제)을 수득하였다. ESI-MS m/z: 470.80 [M+H] + (Rt = 1.41분, LC-방법 1).
단계 3: 메틸 2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-하이드록시페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)아세테이트
0℃의 MeOH:H2O(10 mL:10 mL) 중 (3,5-디클로로-4-(8-클로로-5-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-2-메틸-4-옥소-1,6-나프티리딘-1(4H)-일)페닐)보론산(1.94 g, 4.11 mmol)의 용액에 몬모릴로나이트 K10(1.69 g, 6.17 mmol) 및 30% 과산화수소(10 mL)를 동일 온도에서 적가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 24.0 g의 실리카겔 컬럼 및 디클로로메탄 중 1~5% MeOH를 사용하는 MPLC로 정제하여 표제 생성물을 갈색 고체(1.3 g, 수율: 71%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 442.90 [M-H] + (Rt = 1.43분, LC-방법 6).
단계 4: 2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-하이드록시페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)아세트산
1,2-디클로로에탄(6 mL) 중 메틸 2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-하이드록시페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)아세테이트(0.5 g, 1.13 mmol)의 용액에 트리메틸주석 수산화물(2.05 g, 11.29 mmol)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 10% KHSO4로 산성화하고, 디클로로메탄 중 10% MeOH로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 목적 생성물을 담갈색 고체(0.23 g, 수율: 42%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 429.00 [M+H] + (Rt = 1.38분, LC-방법 6).
단계 5: N-(2-((tert부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-하이드록시페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)아세트아미드
DMF(3 mL) 중 2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-하이드록시페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)아세트산(0.2 g, 0.48 mmol)의 용액에 HATU(0.36 g, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 얻은 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에탄-1-아민(0.1 g, 0.57 mmol) 및 DIPEA(0.15 g, 1.19 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 생성물을 담갈색 고체(0.22 g, 수율: 79%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 586.15 [M+H] + (Rt = 1.63분, LC-방법 6).
단계 6: N-(2-((tert부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)아세트아미드
DMF(3 mL) 중 N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-하이드록시페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)아세트아미드(0.22 g, 0.38 mmol)의 용액에 탄산은(0.31 g, 1.12 mmol) 및 2-브로모에탄올(0.07 g; 0.56 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 12.0 g의 실리카겔 컬럼 및 헥산 중 20~60% EtOAc를 사용하는 MPLC로 정제하여 표제 생성물을 담갈색 고체(0.13 g, 수율: 56%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 630.15 [M+H] + (Rt = 1.59분, LC-방법 6).
단계 7: 2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드
건조 디옥산(2 mL) 중 N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)아세트아미드(0.13 g, 0.21 mmol)의 용액에 1,4-디옥산(2 mL) 중 4.0 HCl을 0℃에서 첨가하였다. 이렇게 얻은 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분석용 HPLC(컬럼: X SELECT(250 mm x 19.0 mm, 5.0 μm); 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴; 구배 용리)로 정제하였다. 분획을 동결건조시켜 표제 생성물을 회백색 분말(0.046 g, 수율: 30%)로서 수득하였다. C-2: ESI-MS m/z: 516.05 [M+H]+ (Rt = 1.35분, LC-방법 6); 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d3) δ ppm = 8.21 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.18 (t, J=4.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.71 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.49 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.04 (S, 3H).
실시예 3: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-3)
단계 1: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드
아세토니트릴(10 mL) 중 5,8-디클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 F1, 1.0 g, 2.55 mmol)의 용액에 3-하이드록시-N-메틸프로판아미드(0.32 g, 3.06 mmol), K2CO3(0.88 g, 6.38 mmol), 및 DMAP(0.09 g, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 40 g의 Silicycle 카트리지 및 용리액으로서 디클로로메탄 중 0~2% MeOH를 사용하는 MPLC로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(0.78 g, 수율: 67%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 458.1 [M+1] + (Rt = 1.40분, LC-방법-5).
단계 2: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드
DMF(8 mL) 중 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(0.78 g, 1.71 mmol)의 교반 용액에 2-메틸프로판-1,2-디올(0.46 g, 5.12 mmol) 및 Cs2CO3(1.67 g, 5.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 40 g의 Silicycle 카트리지 및 용리액으로서 디클로로메탄 중 0~2% MeOH를 사용하는 MPLC로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(0.22 g, 수율: 24%)로서 수득하였다. C-3: ESI-MS m/z: 527.90 [M+H] + (Rt = 1.42분, LC-방법-6). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm = 8.19 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.66 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.76 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.33 (s, 6H).
실시예 4: 2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(화합물 C-4)
단계 1: 2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸아세트아미드
아세토니트릴(8 mL) 중 5,8-디클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 F1, 0.3 g, 0.76 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(0.31 g, 2.29 mmol), DMAP(0.03 g, 0.22 mmol), 및 2-하이드록시-N-메틸아세트아미드(0.1 g, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 12 g의 Silicycle 카트리지 및 용리액으로서 디클로로메탄 중 0~2% MeOH를 사용하는 MPLC로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(0.2 g, 수율: 59%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 444.0 [M+H] + (Rt = 1.48분, LC-방법 6).
단계 2: 2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸아세트아미드
DMF(5 mL) 중 2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(0.13 g, 0.29 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3(0.28 g, 0.87 mmol) 및 2-메틸프로판-1,2-디올(0.04 g, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 12 g의 Silicycle 카트리지 및 용리액으로서 디클로로메탄 중 0~5% MeOH를 사용하는 MPLC 및 분석용 HPLC(컬럼: X SELECT C-18(250 mm x 19 mm, 5.0 μm); 이동상: 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 구배 용리)로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(0.023 g, 수율: 15%)로서 수득하였다. C-4: ESI-MS m/z: 514.05 [M+H]+ (Rt = 1.42분, LC-방법 6 ); 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ ppm = 8.21 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.33 (s, 6H).
실시예 5: 2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(화합물 C-5)
실시예 4의 단계-1 중간체 및 에틸렌 글리콜을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 실시예 5의 회백색 분말 0.027 g(수율: 22%)을 제조하였다. C-5: ESI-MS m/z: 486.05 [M+H]+ (Rt = 1.38분, LC-방법 6); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d3) δ ppm = 8.8 (brs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.17 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 4.05 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.98 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.08 (t, 1H), 1.97 (s, 3H).
실시예 6: (R)-3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-6)
DMF(10 mL) 중 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(0.4 g, 0.87 mmol)[실시예 3의 단계-1]의 교반 용액에 (R)-프로판-1,2-디올(0.17 g, 1.31 mmol) 및 Cs2CO3(0.09 g, 2.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물을 24 g의 Silicycle 카트리지 및 디클로로메탄 중 0~10% 메탄올을 사용하는 MPLC로 정제하여 위치이성질체의 혼합물을 담황색 고체(0.23 g, 수율: 51%)로서 수득하였다. 위치이성질체를 키랄 분석용 HPLC[LUX CELLULOSE-4, C-18(250 mm x 21.2 mm, 5.0 μm) 컬럼; 헥산(A) 및 IPA: MeOH(1:1) 중 0.1% HCOOH(B); 등용매 용리]로 분리하여 표제 생성물을 회백색 분말(0.15 g, 수율: 68%)로서 수득하였다. C-6: ESI-MS m/z: 514.0 [M+H]+ (Rt = 0.71분, LC-방법 2 ); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm = 8.19 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.67 (t, J= 5.7 Hz, 2H),4.14-3.94 (m, 3H), 2.78-2.72 (m, 5H), 2.02 (s, 3H), 1.29 (d, J= 6.3 Hz ,3H).
실시예 7: (R)-3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N,2-디메틸프로판아미드(화합물 C-7)
단계 1: (R)-3-하이드록시-N,2-디메틸프로판아미드
나사 마개 밀봉 튜브에서 MeOH(5 mL) 중 메틸 (R)-3-하이드록시-2-메틸프로파노에이트(0.5 g, 4.24 mmol)의 교반 용액에 메탄올 중 40% 메틸아민(20.5 mL, 114.34 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브의 내용물을 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 표제 생성물을 황색 고체(0.45 g, 95%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d3) δ ppm = 5.98 (bs, 1H), 3.72 (m, 2H), 2.82 (d, 3H), 2.47 (m, 1H), 1.172 (d, 3H).
단계 2: (R)-3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N,2-디메틸프로판아미드
아세토니트릴(4.00 mL) 중 5,8-디클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 F1, 0.3 g, 0.77 mmol)의 용액에 (R)-3-하이드록시-N,2-디메틸프로판아미드(0.11 g, 0.92 mmol), K2CO3(0.26 g, 1.91 mmol), 및 DMAP(0.03 g, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물을 12 g의 Silicycle 카트리지 및 디클로로메탄 중 0~3% MeOH를 사용하는 MPLC로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(0.25 g, 수율: 69%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 471.8 [M+H] + (Rt = 1.49분, LC-방법-6).
단계 3: (R)-3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N,2-디메틸프로판아미드
DMF(3 mL) 중 (R)-3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N,2-디메틸프로판아미드(0.24 g, 0.51 mmol)의 교반 용액에 에틸렌 글리콜(0.09 g, 1.53 mmol), 및 Cs2CO3(0.49 g, 1.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물을 12 g의 Silicycle 카트리지 및 디클로로메탄 중 0~3% MeOH를 사용하는 MPLC로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(0.071 g, 수율: 27%)로서 수득하였다. C-7: ESI-MS m/z: 513.9 [M+H] + (Rt = 1.39분, LC-방법-6). ESI-MS m/z: 515.90 [M+3H] + (Rt = 1.39분, LC-방법-6). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8.18 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.49-4.45 (m, 2H), 4.17 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.91 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.83-279 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.026 (s, 3H), 1.27 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 8: (S)-3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N,2-디메틸프로판아미드(화합물 C-8)
(R)-3-하이드록시-2-메틸프로파노에이트 대신 (S)-3-하이드록시-2-메틸프로파노에이트를 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 0.038 g(회백색 고체, 수율: 18%)의 실시예 8을 제조하였다. 미정제 생성물을 분석용 HPLC(컬럼: X-select C-18(19 mm X 250 mm, μm), 이동상: 물 중 0.1% HCOOH, 및 아세토니트릴; 구배 용리)로 정제하였다. C-8: ESI-MS m/z: 514.2 [M+H] + (Rt = 0.78분, LC-방법-5). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm = 8.18 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.49-4.45 (m, 2H), 4.18 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.91 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.27 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 9: N-(2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)에틸)아세트아미드(화합물 C-9)
단계 1: tert-부틸 (2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)에틸)카바메이트
아세토니트릴(20 mL) 중 5,8-디클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 F1, 0.7 g, 1.79 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 (2-아미노에틸) 카바메이트(0.35 g, 2.14 mmol), K2CO3(0.74 g, 5.36 mmol), 및 DMAP(0.07 g, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물을 12 g의 Silicycle 카트리지 및 헥산 중 20~100% 에틸 아세테이트를 사용하는 MPLC로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(0.62 g, 수율: 67%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 516.6 (M+H)+ (Rt = 1.79분, LC-방법 4).
단계 2: 5-(2-아미노에톡시)-8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온 염산염
디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 (2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)에틸)카바메이트(0.6 g, 1.16 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산(10 mL) 중 4.0 M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 표제 생성물을 회백색 고체(0.55 g, 수율: 100%)로서 수득하였다. 얻은 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: N-(2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)에틸)아세트아미드
0℃의 디클로로메탄(10 mL) 중 5-(2-아미노에톡시)-8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온 염산염(0.54 g, 1.213 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(0.49 mL, 3.64 mmol) 및 염화아세틸(0.12 mL, 1.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 24 g의 Silicycle 카트리지 및 헥산 중 20~70% 에틸 아세테이트를 사용하는 MPLC로 정제하여 표제 생성물을 황색 반고체(0.45 g, 수율: 81%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 458.0 (M+H)+ (Rt = 1.29분, LC-방법 5).
단계 4: N-(2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)에틸)아세트아미드
DMF(5 mL) 중 N-(2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)에틸)아세트아미드(0.2 g, 0.44 mmol)의 교반 용액에 에틸렌 글리콜(0.04 g, 0.65 mmol) 및 Cs2CO3(0.43 g, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 6시간 동안 교반하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 24 g의 Silicycle 카트리지 및 디클로로메탄 중 0~5% 메탄올을 사용하는 MPLC로 정제하여 표제 생성물을 회백색 분말(0.058 g, 수율: 32%)로서 수득하였다. C-9: ESI-MS m/z: 499.85 [M+H]+ (Rt = 1.35분, LC-방법 6); 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ ppm = 8.18 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.55 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 4.18 (t J= 4.2 Hz, 2H), 3.92 (t J=4.5 Hz, 2H), 3.65 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.97(s, 3H).
실시예 10: (S)-3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-10)
DMF(5 mL) 중 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드[실시예 1의 단계-1](0.450 g, 0.98 mmol)의 교반 용액에 (S)-프로판-1,2-디올(0.11 g, 1.47 mmol) 및 탄산칼륨(0.19 g, 1.39 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 MPLC(Combi-Flash, 12 g Redisep 컬럼, 및 디클로로메탄 중 0~15% MeOH) 및 분석용 HPLC(컬럼: Kinetex C18 (150 mm x 21.2 mm, 5.0 μm) 컬럼; 이동상: 물 및 아세토니트릴; 구배 용리)로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(0.024 g, 수율: 10%)로서 수득하였다. C-10: ESI-MS m/z: 514.4 [M+H]+ (Rt = 0.78분, LC-방법 5); 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d3) δ ppm = 8.73 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.43 (s,1H), 5.29 (s, 1H), 4.57-4.59 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 2H), 2.88 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.29-2.27 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.34 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
실시예 11: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N,2,2-트리메틸프로판아미드(화합물 C-11)
단계 1: 3-하이드록시-N,2,2-트리메틸프로판아미드
나사 마개 밀봉 튜브에서 MeOH(12 mL) 중 메틸 3-하이드록시-2,2-di메틸프로파노에이트(0.5 g; 4.23 mmol)의 교반 용액에 메탄올 중 40% 메틸아민(12 mL, 114.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 고진공하에 증발시켜 표제 생성물(0.5 g, 수율: 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d3) δ ppm = 3.70 (s, 2H), 2.80 (t, J= 4.8 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H).
단계 2: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N,2,2-트리메틸프로판아미드
아세토니트릴(2.5 mL) 중 5,8-디클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 F1, 0.25 g; 0.64 mmol) 및 3-하이드록시-N,2,2-트리메틸프로판아미드(0.13 g, 0.96 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(0.22 g, 1.59 mmol) 및 DMAP(0.02 g, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 MPLC(Combi-Flash, 12 g Redisep 컬럼, 및 헥산 중 20~100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(0.2 g, 수율: 64%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 486.3 [M+H] + (Rt = 1.68분, LC-방법 5).
단계 3: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N,2,2-트리메틸프로판아미드
DMF(3 mL) 중 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N,2,2-트리메틸프로판아미드(0.2 g, 0.41 mmol) 및 에틸렌 글리콜(0.1 g, 1.64 mmol)의 용액에 탄산세슘(0.47 g, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 MPLC(Combi-Flash, 12 g Rediff 컬럼, 및 디클로로메탄 중 0~3% 메탄올) 및 분석용 HPLC(컬럼: YMC-C18(20 mm x 150 mm, 5.0 μm); 이동상: 물 및 아세토니트릴 중 0.02% 암모니아, 구배 용리)로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(0.065 g, 수율: 34%)로서 수득하였다. C-11: ESI-MS m/z: 528.2 [M+H]+ (Rt = 1.37분, LC-방법 5); 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ ppm = 8.19 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.29 (s, 6H).
실시예 12: (R)-3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-2-하이드록시-N-메틸프로판아미드(화합물 C-12)
O-벤질-L-세린 대신 O-벤질-D-세린을 사용하여 실시예 13과 유사한 방식으로 0.01 g(회백색 분말, 수율: 10%)의 실시예 12를 제조하였다. C-12: ESI-MS m/z: 515.9 [M+H] + (Rt = 1.36분, LC-방법-6). 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ ppm = 8.51 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.64-4.57 (m, 2H), 4.49 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.17-4.14 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). 키랄 HPLC (Rt = 6.50분, 키랄 HPLC 방법 1): 99.0%.
실시예 13: (S)-3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-2-하이드록시-N-메틸프로판아미드(화합물 C-13)
단계 1: (S)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로판산
0℃의 1.0 M H2SO4(123 mL) 중 O-벤질-L-세린(10.0 g 51.23 mmol)의 용액에 물 중 0.5 M NaNO2(300 mL; 290.98 mmol)를 0℃에서 1시간 동안 적가하였다. 이렇게 얻은 용액을 20시간 동안 상온까지 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 물 중 1.0 M NaOH를 사용하여 pH 6~7로 염기성화하고, EtOAc로 세척하였다. 수성층을 1.0 M H2SO4를 사용하여 pH 2로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 생성물을 담황색 오일(9.71 g, 수율: 97%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d3) δ ppm = 7.36-7.26 (m, 5H), 4.59 (dd, 2H, J= 2.8 Hz, 14.8 Hz), 4.38 (t, J= 3.6Hz, 1H), 3.83-3.76 (m, 2H).
단계 2: 메틸 (S)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로파노에이트
0℃의 메탄올(50 mL) 중 (S)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로판산(9.7 g, 49.43 mmol)에 SOCl2(0.72 mL, 9.88 mmol)를 0℃에서 5분 동안 적가하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트리메틸 오르토포르메이트(10.81 mL, 98.86 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 80 g의 Silicycle 카트리지 및 헥산 중 0~20% EtOAc를 사용하는 Combi-Flash 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 무색 오일(8.58 g, 수율: 83%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 211.10 [M+H]+, (Rt = 1.09분, LC-방법 3). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d3) δ ppm = 7.36-7.26 (m, 5H), 4.61 (d, 1H, J=12.0 Hz), 4.53 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 3.15 (d, J= 6.8 Hz, 1H).
단계 3: 메틸 (S)-3-(벤질옥시)-2-((tert부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
0℃의 디클로로메탄(120 mL) 중 메틸 (S)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로파노에이트(8.5 g 40.41 mmol)의 교반 용액에 DMAP(0.99 g; 8.08 mmol), 이미다졸(3.05 g, 44.85 mmol)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 TBSCl(6.76 g, 44.86 mmol)을 첨가하고 상온에서 44시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 80 g의 Silicycle 카트리지 및 헥산 중 0~20% EtOAc를 사용하는 Combi-Flash 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 무색 오일(12.4 g, 수율: 95%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d3) δ ppm = 7.31-7.26 (m, 5H), 4.58 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 4.41 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (t, J=3.9 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
단계 4: 메틸 (S)-2-((tert부틸디메틸실릴)옥시)-3-하이드록시프로파노에이트
디클로로메탄(20 mL) 중 메틸 (S)-3-(벤질옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-프로파노에이트(6.0 g, 18.490 mmol)의 교반 용액에 탄소 담지 10% 팔라듐(0.65 g)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 수소 분위기(1기압 압력)하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 디클로로메탄으로 헹구었다. 여과액을 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 40 g의 Silicycle 카트리지 및 헥산 중 0~30% EtOAc를 사용하는 Combi-Flash로 정제하여 표제 생성물을 무색 오일(2.57g, 수율: 59%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d3) δ ppm = 4.29 (t, J=4.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.22 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
단계 5: (S)-3-((tert부틸디메틸실릴)옥시)-2-하이드록시-N-메틸프로판아미드
MeOH(5 mL) 중 메틸 (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-하이드록시프로파노에이트(2.5 g, 10.66 mmol)의 용액에 메탄올 중 40% 메틸아민(61.5 mL, 160.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 고진공하에 증발시켜 표제 생성물(2.2 g, 미정제)을 수득하였다. 참고: 아미드 형성 동안 실릴기의 이동이 발생하여 제목에 표시된 생성물이 생성되었다. ESI-MS m/z: 233.75 (M+H)+, (Rt = 1.454분, LC-방법 6). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d3) δ ppm = 4.15 (d, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.81-3.65 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
단계 6: (S)-3-((tert부틸디메틸실릴)옥시)-2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드
아세토니트릴(10 mL) 중 5,8-디클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 F1, 1.0 g, 2.55 mmol) 및 (S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-하이드록시-N-메틸프로판아미드(0.72 g, 3.06 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.88 g, 6.38 mmol), DMAP(0.06 g, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 MPLC(Combi-Flash, 40 g Rediff 컬럼 및 헥산 중 20~100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물을 담갈색 반고체(0.52 g, 수율: 35%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 588.05 (M+H)+, (Rt = 1.74분, LC-방법 5). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d3) δ ppm = 9.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.43 (s,1H), 5.65 (t, J= 2.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J=2.7 Hz ,2H), 2.93 (d, J=4.5 Hz. 3H), 2.04 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), -0.05 (d, J=5.7 Hz ,6H).
단계 7: (S)-3-((tert부틸디메틸실릴)옥시)-2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드
나사 마개 마이크로웨이브 바이알에서 아세토니트릴(6 mL) 중 (S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(0.4 g, 0.68 mmol) 및 에틸렌 글리콜(0.06 g, 1.02 mmol)의 용액에 탄산세슘(0.44 g, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃, Anton Parr 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 교반하였다(참고: 이 반응은 4 x 0.1 g 배치로 수행되었음). 합한 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 24 g의 Redisep 컬럼 및 헥산 중 20~100% 에틸 아세테이트를 사용하는 MPLC로 정제하여 표제 생성물을 담황색 반고체(0.15 g, 수율: 20%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 630.2 (M+H)+, (Rt = 1.591분, LC-방법 5). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d3) δ ppm = 9.21 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.03(s, 2H), 6.43(s,1H), 5.65 (t, 1H, J=2.1 Hz), 4.17 (t, 2H, J=4 Hz), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.93 (d, 3H, J=4.84 Hz), 2.10 (d, 1H, J= 6 Hz), 1.97 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), -0.04 (m, 6H).
단계 8: (S)-3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-2-하이드록시-N-메틸프로판아미드
0℃의 THF(4 mL) 중 ((S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸 프로판아미드(0.15 g, 0.24 mmol)의 용액에 THF 중 1.0 M TBAF(0.36 mL, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 ??칭하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 12 g의 Redisep 실리카겔 컬럼 및 디클로로메탄 중 0~1.5% MeOH를 사용하는 Combi-Flash로 정제하고 12 g의 Redisep 실리카겔 컬럼 및 디클로로메탄 중 0~2% MeOH를 사용하는 Combi-Flash로 추가로 정제하여 순수한 목적 생성물을 회백색 고체(0.038 g, 수율: 31%)로서 수득하였다. 참고: 실릴기의 탈보호 동안 표제 화합물에 대한 에테르의 재배열이 일어났다. C-13: HRMS m/z: 계산치 516.0496 [M+H]+, 실측치 516.0592. ESI-MS m/z: 515.9 [M+H]+ (Rt = 1.35분, LC-방법 6); 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ ppm = 8.19 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.63-4.55 (m, 2H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.18 (t, J=4.2 Hz, 2H), 3.91 (t, J=4.5 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). 키랄 HPLC (Rt = 4.80분, 키랄 HPLC 방법 1): 97.9%.
실시예 14: (S)-3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-2-하이드록시-N-메틸프로판아미드(화합물 C-14)
DMF(5 mL) 중 (S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드[실시예 13의 단계-6](0.5 g, 0.85 mmol) 및 2-메틸프로판-1,2-디올(0.15 g, 1.7 mmol)의 용액에 탄산세슘(0.83 g, 2.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 12 g의 Redisep 실리카겔 컬럼 및 디클로로메탄 중 0~2% MeOH를 사용하는 Combi-Flash 및 분석용 HPLC(컬럼: ATLANTIS-T3(250 mm x 19 mm, 5.0 μm); 이동상: 물 및 아세토니트릴 중 0.1% HCOOH; 구배 용리)로 정제하여 목적 생성물을 회백색 고체(0.003 g, 수율: 3%)로서 수득하였다. C-14: ESI-MS m/z: 544.10 [M+H]+ (Rt = 1.10분, LC-방법 3); 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ ppm = 8.19 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.63-4.59 (m, 2H), 4.49-4.47 (m,1H), 3.91 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.33 (s, 6H). 키랄 HPLC (Rt = 8.04분, 키랄 HPLC 방법 2): 98.6%.
실시예 15: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(화합물 C-15)
단계 1: 3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-올
0℃의 THF(1.0 mL) 및 H2O(1.0 mL) 중 3-메틸렌옥세탄(500 mg, 7.13 mmol)의 용액에 사산화오스뮴(4%)(0.1 mL, 7.13 mmol) 및 H2O2(50%)(1.0 mL, 16.32 mmol)를 순차 첨가하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 이를 3 mL의 물로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 42℃ 및 50 mbar의 회전증발기에서 30분 동안 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm = 4.63 - 4.48 (m, 4H), 3.70 (s, 2H).
단계 2: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드
CH3CN(50 mL) 중 5,8-디클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 F1, 1500 mg, 3.826 mmol) 및 3-하이드록시-N-메틸프로판아미드(512.9 mg, 4.974 mmol)의 용액에 DMAP(233.7 mg, 1.913 mmol) 및 K2CO3(1586 mg, 11.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온까지 냉각시키고, 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 0~10% MeOH/DCM으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS m/z: 458.1 [M+H] + (Rt = 0.93분, LC-방법 7).
단계 3: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드
DMF(6 mL) 중 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드(300 mg, 0.654 mmol) 및 3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-올(204 mg, 1.96 mmol)의 용액에 Cs2CO3(1.07 g, 3.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온까지 냉각시키고, MeOH로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. C-15: ESI-MS m/z: 541.9 [M+H]+ (Rt = 0.93분, LC-방법 7), 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm = 8.20 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.71-4.59 (m, 6H), 4.33 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H).
실시예 16: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-2,2-디플루오로-N-메틸프로판아미드(화합물 C-16)
단계 1: 2,2-디플루오로-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드
나사 마개 밀봉 튜브에서 MeOH(1.0 mL) 중 에틸 2,2-디플루오로-3-하이드록시프로파노에이트(0.2 g, 0.65 mmol)의 용액에 메탄올(2.0 mL) 중 40% 메틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 미정제 생성물(0.12 g, 수율: 40%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4D) δ ppm = 6.49 (bs, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 2.93 (s, 3H).
단계 2: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-2,2-디플루오로-N-메틸프로판아미드
아세토니트릴(5 mL) 중 5,8-디클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 F1, 0.35 g, 0.88 mmol) 및 2,2-디플루오로-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드(0.11 g, 0.79 mmol)의 용액에 K2CO3(0.3 g, 2.19 mmol) 및 DMAP(0.03 g, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 24 g의 Silicycle 컬럼 카트리지 및 헥산 중 40~70% EtOAc를 사용하는 MPLC로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(0.2 g, 수율: 37%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 493.8 [M+H]+ (Rt = 1.08분, LC-방법 6).
단계 3: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-2,2-디플루오로-N-메틸프로판아미드
마이크로웨이브 바이알에서 DMF(3 mL) 중 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-2,2-디플루오로-N-메틸프로판아미드(0.06 g, 0.12 mmol)의 용액에 K2CO3(0.04 g, 0.30 mmol) 및 에틸렌 글리콜(0.01 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃, Anton Parr 마이크로웨이브 반응기에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 24 g의 Redisep 카트리지 및 디클로로메탄 중 5~10% 메탄올을 사용하는 MPLC로 2회 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(0.008 g, 수율: 15%)로서 수득하였다. C-16: ESI-MS m/z: 536.05 [M+H] + (Rt = 0.83분, LC-방법-3). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm = 8.22 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.87-4.81 (m, 2H), 4.18 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.92 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
실시예 17: 2-(4-(5-(2-아미노-2-옥소에톡시)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-1,6-나프티리딘-1(4H)-일)-3,5-디클로로페녹시)-N-메틸아세트아미드(화합물 C-17)
단계 1: 2-((1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)아세트아미드
나사 마개 밀봉 튜브에서 아세토니트릴(50 mL) 중 1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-5,8-디클로로-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 F2, 5.0 g, 11.06 mmol), K2CO3(4.57 g, 33.18 mmol)의 용액에 2-하이드록시아세트아미드(0.83 g, 11.06 mmol) 및 DMAP(0.67 g, 5.53 mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브의 내용물을 75℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 CH3CN으로 헹구었다. 유기층을 진공 농축하였다. 잔류물을 40 g의 Redisep 컬럼 및 헥산 중 20~100% EtOAc를 사용하는 MPLC로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(4.5 g, 수율: 83%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 489.85 [M+H]+ (Rt = 1.48분, LC-방법 6).
단계 2: (4-(5-(2-아미노-2-옥소에톡시)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-1,6-나프티리딘-1(4H)-일)-3,5-디클로로페닐)보론산
나사 마개 밀봉 튜브에서 1,4-디옥산(40 mL) 중 2-((1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)아세트아미드(4.0 g, 8.14 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(3.09 g, 12.21 mmol), 및 아세트산칼륨(1.19 g, 12.21 mmol)의 (아르곤) 탈기 용액에 PdCl2dppf.DCM(0.66 g, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브의 내용물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 1,4-디옥산으로 헹구었다. 여과액을 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 연갈색 고체(4.2 g, 미정제)로서 수득하였다. 이렇게 얻은 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z: 456.0 [M+H]+ (Rt = 1.38분, LC-방법 1).
단계 3: 2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-하이드록시페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)아세트아미드
MeOH:물(20 mL, 1:1) 중 4-(5-(2-아미노-2-옥소에톡시)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-1,6-나프티리딘-1(4H)-일)-3,5-디클로로페닐)보론산(2.5 g, 5.48 mmol)의 용액에 몬모릴로나이트 K-10(2.25 g, 8.22 mmol) 및 30% 과산화수소(100 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 얼음물로 ??칭하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 24 g의 Silicycle 카트리지 및 헥산 중 20~100 에틸 아세테이트를 사용하는 Combi-Flash 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(1.3 g, 수율: 55%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 429.9 [M+H]+ (Rt = 1.41분, LC-방법 1).
단계 4: 2-(4-(5-(2-아미노-2-옥소에톡시)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-1,6-나프티리딘-1(4H)-일)-3,5-디클로로페녹시)-N-메틸아세트아미드
DMF(4 mL) 중 2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-하이드록시페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)아세트아미드(0.1 g, 0.23 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.96 g, 0.7 mmol) 및 2-브로모-N-메틸아세트아미드(0.05 g, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 12 g의 Redisep 컬럼 및 헥산 중 70~100% EtOAc를 사용하는 Combi-Flash 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(0.035 g, 수율: 38%)로서 수득하였다. C-17: ESI-MS m/z: 499.0 [M+H] + (Rt = 1.37분, LC-방법-1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 8.27 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.68 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.94 (s, 3H).
실시예 18: 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)프로펜아미드(화합물 C-18)
DMF(5 mL) 중 250 mg(0.565 mmol)의 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-하이드록시페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)프로펜아미드[2-하이드록시아세트아미드 대신 3-하이드록시프로판아미드를 사용하여 실시예 17의 단계-1 내지 단계-3과 유사한 방식으로 제조됨]의 용액에 탄산은(0.46 g, 1.69 mmol) 및 2-브로모에탄올(0.14 g, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 세척으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 12 g의 Redisep 컬럼 및 헥산 중 20~100% EtOAc를 사용하는 Combi-Flash 컬럼 크로마토그래피 및 후속 분석용 HPLC(컬럼: GEMINI 250 mm x 21.2 mm, 5.0 μm); 이동상: 물 및 아세토니트릴 중 0.02% NH4OH, 구배 용리)로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(0.022 g, 수율: 8%)로서 수득하였다. C-18: ESI-MS m/z: 487.35 [M+1] + (Rt = 1.38분, LC-방법-1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 8.23 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.52 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J= 3.9 Hz, 2H), 3.74 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J=6.0 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H).
실시예 19: N-(3-(8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)프로필)아세트아미드(화합물 C-19)
단계 1: tert-부틸 (3-(8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)프로필)카바메이트
3 mL THF 중 tert-부틸 알릴카바메이트(241 mg, 1.53 mmol)로 채워진 밀봉된 바이알에 N2하에서 (1s,5s)-9-보라바이시클로[3.3.1]노난(THF 중 0.5 M)(3.32 mL, 1.66 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DMF(10.0 mL) 중 5,8-디클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 F1, 500 mg, 1.28 mmol), Pd(Ph3P)4(147 mg, 128 μmol), 및 인산칼륨(2.0 M 용액)(1.28 mL, 2.55 mmol)으로 채워진 플라스크에 N2하에서 주사기로 상기 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2하에 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 EtOAc/헵탄 0~100%로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS m/z: 514.3 [M+H] + (Rt = 1.20분, LC-방법 7).
단계 2: 5-(3-아미노프로필)-8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온 염산염
디옥산(3 mL) 중 tert-부틸 (3-(8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)프로필)카바메이트(582 mg, 1.13 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M)(2.83 mL, 11.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축하고 잔류물을 고진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS m/z: 414.2 [M+H] + (Rt = 0.77분, LC-방법 7).
단계 3: N-(3-(8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)프로필)아세트아미드
DMF(10 mL) 중 5-(3-아미노프로필)-8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온 염산염(490 mg, 1.00 mmol) 및 아세트산(302 mg, 5.02 mmol)의 용액에 TEA(712 mg, 7.03 mmol) 및 HATU(497 mg, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH에 희석하고, 여과하였다. 여과액을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS m/z: 456.2 [M+H] + (Rt = 0.91분, LC-방법 7).
단계 4: N-(3-(8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)프로필)아세트아미드
DMF(6 mL) 중 N-(3-(8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)프로필)아세트아미드(200 mg, 0.44 mmol) 및 에탄-1,2-디올(81.5 mg, 1.31 mmol)의 용액에 Cs2CO3(428 mg, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 MeOH에 희석하고, 여과하였다. 여과액을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. C-19: ESI-MS m/z: 498.1 [M+H]+ (Rt = 0.79분, LC-방법 7), 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm = 8.49 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 2H 용매와 중첩
실시예 20: 8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-5-(2-(메틸설포닐)에틸)-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(화합물 C-20)
단계 1: 8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-5-비닐-1,6-나프티리딘-4(1H)-온
THF(10 mL) 중 5,8-디클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 F1, 0.4 g, 1.02 mmol)의 교반 용액에 트리부틸(비닐)스타난(0.39 g, 1.22 mmol)을 첨가한 후, N2 가스로 퍼징하였다. 이 용액에 트리-2-푸릴포스핀(0.02 g, 0.1 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.09 g, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 MPLC(Combi-Flash, 24 g 컬럼, 구배 용리, 헥산 중 0~40% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 담황색 고체(0.21 g, 수율: 54%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 384.40 [M+3H]+ (Rt = 1.54분, LC-방법 1).
단계 2: 8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-5-비닐-1,6-나프티리딘-4(1H)-온
DMF(3 mL) 중 8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-5-비닐-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(0.2 g, 0.521 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜(0.04 g, 0.63 mmol) 및 K2CO3(0.22 g, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 MPLC(Combi-Flash, 12 g 컬럼, 구배 용리, 디클로로메탄 중 0~10% MeOH)로 정제하여 목적 생성물을 담황색 고체(0.1 g, 수율: 48%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 424.90 [M+1H]+ (Rt = 1.45분, LC-방법 6).
단계 3: 8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-5-(2-(메틸설포닐)에틸)-1,6-나프티리딘-4(1H)-온
에탄올(3 mL) 중 8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-5-비닐-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(0.08 g, 0.19 mmol)의 용액에 나트륨 메탄 설피네이트(0.19 g, 1.89 mmol) 및 아세트산(0.01 g, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분석용 HPLC(컬럼: X SELECT, 250 mm x 19 mm, 5.0 μm), 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴; 구배 용리)로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(0.04 g, 수율: 56%)로서 수득하였다. C-20: ESI-MS m/z: 504.95 [M+1H] + (Rt = 1.38분, LC-방법-6). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 8.59 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.99 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
실시예 21: 8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-5-(2-(메틸설포닐)프로필)-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(화합물 C-21)
단계 1: 5-알릴-8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온
THF(5 mL) 중 5,8-디클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 F1, 0.05 g, 1.28 mmol)의 교반 용액에 트리부틸(알릴)스타난(0.51 g, 1.53 mmol)을 첨가한 후, N2 가스로 퍼징하였다. 이 용액에 트리-2-푸릴포스핀(0.03 g, 0.13 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.12 g, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 MPLC(Combi-Flash, 12 g 컬럼, 구배 용리, 헥산 중 20~100% EtOAc)로 정제하여 목적 생성물을 담황색 고체(0.27 g, 수율: 53.25%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 397.0 [M+1H]+ (Rt = 1.77분, LC-방법 5).
단계 2: 5-알릴-8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온
DMF(3 mL) 중 5-알릴-8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(0.25 g, 0.63 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜(0.05 g, 0.75 mmol) 및 K2CO3(0.26 g, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 차가운 물로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 MPLC(Combi-Flash, 12 g 컬럼 구배 용리, 디클로로메탄 중 0~10% MeOH)로 정제하여 목적 생성물을 회백색 고체(0.24 g, 수율: 87%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 441.2 [M+3H]+ (Rt = 0.48분, LC-방법 4).
단계 3: 8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-5-(2-(메틸설포닐)프로필)-1,6-나프티리딘-4(1H)-온
에탄올(8 mL) 중 5-알릴-8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(0.23 g, 0.52 mmol)의 용액에 나트륨 메탄 설피네이트(0.53 g, 5.23 mmol) 및 아세트산(0.03 g, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분석용 HPLC(컬럼: Waters xbridge C18, 20 mm x 150 mm, 5.0 μm); 이동상: 물 및 아세토니트릴 중 0.02% NH4OH; 구배 용리)로 정제하여 거울상이성질체 혼합물을 회백색 고체(0.1 g, 수율: 45%)로서 수득하였다. 거울상이성질체를 분석용 키랄 HPLC[컬럼: LUX AMYLOSE-2 ,250 mm X 21.2 mm, 5.0 μm, 헥산, 및 EtOH:MeOH(1:1) 중 0.1% 포름산; 등용매 용리]로 분리하여 제1 용리 거울상이성질체를 회백색 고체(0.03 g, 수율: 단일 거울상이성질체를 기준으로 22%)로서 수득하였다. C-21: ESI-MS m/z: 519.1 [M+H] + (Rt = 0.44분, LC-방법-4). 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ ppm = 8.54 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.19 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.92 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.34(d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 22: 8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐)-2-메틸-5-(3-(메틸설포닐)프로필)-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(화합물 C-22)
단계 1: 8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(3-(메틸티오)프로필)-1,6-나프티리딘-4(1H)-온
3 mL THF 중 알릴(메틸)설판(0.202 mL, 1.837 mmol)으로 채워진 밀봉된 바이알에 N2하에서 9-BBN(THF 중 0.5 M)(3.98 mL, 1.990 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DMF(15 mL) 중 5,8-디클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 F1, 600 mg, 1.530 mmol), K3PO4(2.0 M)(1.530 mL, 3.06 mmol), 및 Pd(PPh3)4(177 mg, 0.153 mmol)로 채워진 플라스크에 N2하에서 주사기로 상기 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2하에 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 미정제 표제 화합물을 수득하였다. 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z: 445.0 [M+H]+ (Rt = 1.17분, LC-방법 7).
단계 2: 8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(3-(메틸설포닐)프로필)-1,6-나프티리딘-4(1H)-온
H2O(50 mL) 및 MeOH(25 mL) 중 옥손(1881 mg, 3.06 mmol)의 용액에 MeOH(25 mL) 중 8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(3-(메틸티오)프로필)-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(682 mg, 1.53 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 23℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압하에 약 50 mL까지 농축하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고, 플래시 컬럼 0~100% EtOAc/헵탄으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS m/z: 476.9 [M+H] + (Rt = 0.94분, LC-방법 7).
단계 3: 8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐)-2-메틸-5-(3-(메틸설포닐)프로필)-1,6-나프티리딘-4(1H)-온
DMF(4 mL) 중 2-메틸프로판-1,2-디올(113 mg, 1.256 mmol) 및 8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(3-(메틸설포닐)프로필)-1,6-나프티리딘-4(1H)-온(200 mg, 0.419 mmol)의 용액에 Cs2CO3(409 mg, 1.256 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온까지 냉각시키고, MeOH로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. C-22: ESI-MS m/z: 547.3 [M+H]+ (Rt = 0.91분, LC-방법 7), 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm = 8.54 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
실시예 23: GIRK1/4 활성 분석
본 발명에 따른 화합물의 GIRK1/4 활성을 다음의 시험관내 방법으로 평가하였다.
버퍼:
a. 외부 버퍼: 10 mM NaCl, 50 mM 글루콘산나트륨, 80 mM 글루콘산칼륨, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM 글루코스, pH 7.4; 삼투질 농도 300~310 Osm/L.
b. 내부 버퍼: 30 mM KCl, 100 mM 글루콘산칼륨, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 1 mM EGTA, 10 mM NaCl, pH 7.2; 삼투질 농도 284~292 Osm/L.
화합물:
c. 384웰 폴리프로필렌 플레이트에서 100% DMSO 중 7배 화합물 연속 희석액(10 mM → 20 uM)을 제조한다.
d. 프로파페논(Sigma Aldrich, 카탈로그 번호 P4670)을 양성 대조군으로 사용하고 DMSO를 중성 대조군으로 사용하였다.
e. DMSO 중 1 μl의 화합물을 384웰 폴리프로필렌 플레이트의 66.7 μl 외부 버퍼에 재현탁시키고 Molecular Devices Quattro®의 플레이트 1 섹션에 로딩한다.
Quattro 설정:
f. 384웰 Population Patch Plate(Molecular Devices # 9000-0902)를 Quattro에 로딩한다.
g. Quattro F-함침 트로프를 20% DMSO 및 50% EtOH로 채운다.
h. Quattro 버퍼 트로프를 외부 버퍼로 채운다.
i. Quattro 내부 버퍼 튜빙에 내부 버퍼 플라스크를 부착한다.
j. Quattro의 F-헤드 및 E-헤드 워시에 PBS(인산염 완충 식염수, Ca++ 및 Mg++ 제거, pH 7.4) 병을 부착한다.
항생제:
k. 5.1~5.8 mg 암포테리신 B(Sigma Aldrich, 카탈로그 번호 A2411)를 175 μl DMSO에 재현탁시킨다.
l. 생성된 용액을 50 mL 내부 버퍼에 첨가하고 Quattro의 항생제 튜빙 포트에 부착한다.
세포:
m. 10%(v/v) 우태혈청, 페니실린/스트렙토마이신(100X 스톡으로부터 "1X" 농도), 0.5 mg/mL G418 및 0.1 mg/mL Zeocin을 함유하는 DMEM 세포 배양 배지에서 약 80% 컨플루언시까지 성장한 GIRK1/4 HEK293 안정 세포(ChanTest, 14656 Neo Parkway, Cleveland, Ohio 44128에서 입수)를 사용한다.
n. Detachin(Genlantis, 11011 Torreyana, San Diego, CA 92121)을 사용하여 세포를 분리하고, PBS(Ca++ 및 Mg++ 제거)로 세척하고, 외부 버퍼에 재현탁시킨다(2.0~2.1 x 106개 세포/mL로 5 mL의 최종 부피).
o. Quattro의 세포 트로프에 로딩한다.
분석 프로토콜:
IonWorks v2 소프트웨어를 사용하여 다음 단계를 수행하도록 Quattro를 제어하였다:
p. 3.5 μl 세포 및 3.5 μl 외부 버퍼를 Quattro Patch Plate®의 웰에 첨가하였다.
q. 암포테리신 B 및 내부 버퍼를 세포에 순환시켰다.
r. 다음의 전압 프로토콜을 적용하였다: 펄스 1: 300 밀리초(ms) 동안 15 mV에 이어, 펄스 2: 400 ms 동안 -120 mV, 이어서 펄스 3: 400 ms 동안 -15 mV, 및 최종적으로 펄스 4: 500 ms 동안 -120 mV → 40 mV(이는 전압 램프임).
s. 펄스 1의 시작으로부터 1200~1220 ms 사이의 시점에서(즉, 전압 램프 단계 동안) 내부로의 칼륨 전류의 크기를 측정하였다.
t. 3.5 μl의 희석된 화합물(또는 DMSO)을 웰에 첨가하고 단계 c 내지 d를 반복하였다(최종 화합물 농도는 50 uM 내지 0.1 uM이고, 각 농도는 4번, 즉 4개의 개별 웰에서 시험하였음).
u. 화합물 이전과 이후 사이의 전류 크기의 차이는 GIRK1/4 억제의 척도를 제공했다.
데이터 분석:
표준 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 (DMSO 단독 대조군에 대해 정규화된) 전류 억제 백분율을 화합물 농도의 함수로 플롯팅하여 IC50 값을 계산하였다.
전술한 바와 같이 시험 분석을 사용하여 본 발명의 화합물은 아래 제공된 표 5에 따른 억제 활성을 나타낸다.
실시예 24: 약동학적 특성
아래에 설명된 바와 같이 하기 생체내 연구를 통해 래트에서 화합물의 약동학적 특성을 평가하였다.
동물
동물 모델
첫 번째 약물 투여 최소 4일 전, 래트(250~350 g)를 마취시키고, 무균 상태에서, 카테터를 수술을 통해 왼쪽 및 오른쪽 경정맥에 이식하였다(하나는 혈액 채취용이고 다른 하나는 정맥내 주사용). 카테터는 외부로 노출되어 목에 고정되었다. 진통제 치료를 위해, 동물에게 진통제를 수술 전에 투여하고, 이어서 수술 후 적절한 시간에 2회 투여하였다. 카테터가 장착된 자유롭게 움직이는 동물은 Macrolon 케이지에 개별적으로 보관되며, 실험 내내 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있다. 최소 4일의 회복 단계 후에, 개별 체중에 기초하여 단일 시험 화합물을 정맥내 또는 경구 투여하였다.
실험 조건
체중
용량 투여 전에 래트의 체중을 측정하고 체중을 원시 데이터 파일에 기록하였다.
제형
정맥내 투여
시험 항목을 NMP:PEG 200(10:90 v/v)의 용액으로 투여하였다. 용액을 얻을 수 없는 시험 항목은 거부되었으며 개별 또는 카세트 투약에 사용되지 않았다.
경구 투여
시험 항목을 MC:Tween 80:물(0.5:0.1:99.4 w/v/v)의 현탁액으로 투여하였다.
투약 요법
정맥내 투여
의식이 있는 래트에게 왼쪽 경정맥 카테터를 통해 시험 항목을 용액 및 볼루스 주사 또는 짧은 I.V. 주입(30초)으로 투여하였다. 투여량은 0.5 mL/kg(체중)이었다. 정확한 투약 시작 및 종료 시간과 정확한 투여량을 기록했다. 플라스틱 주사기 및/또는 플라스틱 주입 라인을 사용하였다.
경구 투여
의식이 있는 래트에게 위관을 통해 식도에 시험 항목을 용액 또는 현탁액으로 투여하였다. 투여량은 5 mL/kg(체중)이었다. 정확한 투약 시작과 정확한 투여량을 기록했다.
임상 징후
투약 전과 후에 동물을 검사하고, 관찰된 모든 임상 징후를 기록했다.
샘플링 수집
캐뉼러 삽입 동물의 오른쪽 경정맥 카테터로부터(PK 실험 중(즉, 투약 후), JV 카테터가 비특허가 되면, 예외적으로 꼬리 정맥 천자를 통해 혈액을 수집할 수 있지만, 이는 실제 관찰 및 데이터 연구 보고에 명확하게 명시되어야 함) 혈액 샘플(20 μL)을 2% W/V K2 EDTA(2.0 mg/mL)의 혈액 10%가 들어 있는 튜브에 다양한 시간 간격으로 수집하였다. IV 투약 후, 투약 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 7, 및 24시간째에 혈액을 수집하였다. PO 투약후, 투약 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 7, 및 24시간째에 혈액을 수집하였다.
정확한 투약 시간 및 샘플링 시간을 기록하는 것이 중요하다. 시점은 적절한 근거를 바탕으로 필요에 따라 필요할 때 변경될 수 있다. 마지막 샘플링 시간 이후, CO2로 래트를 안락사시켰다.
혈액 샘플을 즉시 얼음 위에 놓고, -20℃ 이하로 냉동하여 분석할 때까지 보관했다. 튜브를 화합물명, 샘플 번호, 연구 번호, 투여 경로, 시점, 및 날짜가 미리 표시된 플라스틱 백/보관 랙에 보관했다.
생체분석
제형의 생체분석
각 투약 제형의 분취량을 샘플링하고, 적절하게 희석하여 약물 농도에 대해 분석하였다. 관찰된 농도를 희석 인자로 조정하여 최종 농도를 결정하였다.
혈액 샘플의 생체분석
액체 크로마토그래피/질량 분석법(LC-MS/MS) 분석을 사용하여 전혈 내 화합물의 농도를 정량화하였다. 일반 내부 표준물질(카바마제핀/텔미사르탄/베라파밀; c = 50 ng/mL)이 포함된 100 μL의 아세토니트릴을 사용하여 각 혈액 샘플 20 μL를 침전시켰다. 샘플을 완전히 볼텍싱한 후 원심분리하였다(5분, 4℃). 상청액(80 μL)을 깨끗한 96웰 플레이트로 옮기고 80μL의 물과 혼합하였다.
다양한 등용매 방법과 유량을 사용하여 샘플을 적합한 분석 컬럼에 주입하였다(1 내지 20 μL). 이동상은 필요한 경우 추가 변형제와 함께 일반적으로 물(용매 A) 중 0.1% 포름산 및 아세토니트릴(용매 B) 중 0.1% 포름산으로 구성된다. 화합물과 내부 표준물질은 다양한 머무름 시간에 용리되었다. HPLC 시스템은 질량 분석기와 인터페이스되었다. 일반적으로는 양이온 이온화 모드에서, 전기분무 이온화(ESI)를 사용하여 MS/MS 분석을 수행하였다. 다중 반응 모니터링(MRM)을 사용하여 화합물과 내부 표준물질을 모니터링하였다.
샘플 정량에 사용된 표준 곡선은 여러 log 단위에 걸쳐 있다. 혈액 내 정량 하한(LLOQ)을 결정하고 이를 분석 민감도에 대한 컷오프로 사용하였다. 알고 있는 양의 화합물을 혈액에 주입하여 단일선의 6개의 알고 있는 농도를 갖는 품질 관리 샘플을 생성하였다. 품질 관리 샘플에 대해 얻은 분석내 정확도가 예상 농도의 70% 내지 130% 이내인 경우, 생체내 혈액 샘플 농도 측정의 정확도를 허용 가능한 것으로 간주하였다. 이어서, 시간 농도 데이터로부터, 자체 피팅 프로그램을 사용하여 비구획 회귀 분석을 통해 약동학적 파라미터를 계산하였다.
약동학적 분석
시간 농도 데이터로부터, 자체 피팅 프로그램을 사용하여 비구획 회귀 분석을 통해 약동학적 파라미터를 계산하였다.
0.3 mg/kg IV 용액 투약 및 1 mg/kg PO 현탁액 투약 수컷 비글견을 대상으로 한 실시예 1의 화합물에 대한 약동학적 연구 결과 다음과 같은 PK 파라미터를 얻었다:
클리어런스(Cl): 5.5 mL/min/kg;
AUC0-24h: 5270 nMh; 및
경구 생체이용률(F): 87%.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 특히 실시예 1의 화합물에 대해 래트 및 개 둘 다에서 관찰된 낮은 수준 내지 중간 수준의 클리어런스 및 양호한 경구 생체이용률은 인간에서의 경구 투여 요법과 일치한다.
균등물
당업자는 통상적인 실험을 사용하는 것만으로도 본원에 구체적으로 기재된 특정 구현예에 대한 다수의 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 다음의 청구범위의 범위에 포함된다.

Claims (23)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]

    또는 이의 약학적으로 허용되는 염[식에서,
    R1은 -OH, -C(O)NHRa, 및 4 내지 6원 헤테로환(하나 이상의 -OH로 임의로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
    A는 -SO2(C1-C4)알킬, -NHC(O)Rb, 및 -C(O)NHRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 -OR2이고;
    R2는 -NHC(O)Rd 및 -C(O)NHRe로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬이고, (C1-C6)알킬은 추가로 할로, -OH, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ra, Rb, Rc, Rd, 및 Re는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬(하나 이상의 -OH로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R3은 (C1-C4)알킬임].
  2. 제1항에 있어서, R1은 , , , , 및 로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 -OR2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Re는 H 및 (C1-C4)알킬(하나 이상의 -OH로 임의로 치환됨)로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -NHC(O)CH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH2OH, 및 -C(O)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬이고, (C1-C4)알킬은 추가로 할로, -OH, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 , , , , , , , , , 및 로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드;
    2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드;
    3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드;
    2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸아세트아미드;
    2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸아세트아미드;
    (R)-3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드;
    (R)-3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N,2-디메틸프로판아미드;
    (S)-3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N,2-디메틸프로판아미드;
    N-(2-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)에틸)아세트아미드;
    (S)-3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드;
    3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N,2,2-트리메틸프로판아미드;
    (R)-3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-2-하이드록시-N-메틸프로판아미드;
    (S)-3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-2-하이드록시-N-메틸프로판아미드;
    (S)-3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-2-하이드록시-N-메틸프로판아미드;
    3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드;
    3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-2,2-디플루오로-N-메틸프로판아미드;
    2-(4-(5-(2-아미노-2-옥소에톡시)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-1,6-나프티리딘-1(4H)-일)-3,5-디클로로페녹시)-N-메틸아세트아미드;
    3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)프로판아미드;
    N-(3-(8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)프로필)아세트아미드;
    8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-5-(2-(메틸설포닐)에틸)-1,6-나프티리딘-4(1H)-온;
    8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-5-(2-(메틸설포닐)프로필)-1,6-나프티리딘-4(1H)-온; 및
    8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐)-2-메틸-5-(3-(메틸설포닐)프로필)-1,6-나프티리딘-4(1H)-온.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 이의 유리 형태, 수화물, 용매화물, 다형체, 및 공결정으로부터 선택된 결정질 형태인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물은 하기 결정질 형태 중 임의의 형태의 3-((8-클로로-1-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-일)옥시)-N-메틸프로판아미드인, 화합물:
    (i) 결정질 형태가 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 하기 표에 제시된 바와 같은 2θ 값으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값(± 0.1도)을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 변형 A-1로 명명된 유리 결정질 형태:

    (ii) 결정질 형태가 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 하기 표에 제시된 바와 같은 2θ 값으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값(± 0.1도)을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 변형 A-2로 명명된 수화물 결정질 형태:

    (iii) 결정질 형태가 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 하기 표에 제시된 바와 같은 2θ 값으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값(± 0.1도)을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 변형 A-3으로 명명된 수화물 결정질 형태:

    (iv) 결정질 형태가 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 하기 표에 제시된 바와 같은 2θ 값으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값(± 0.1도)을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 변형 A-4로 명명된 수화물 결정질 형태:

    (v) 결정질 형태가 약 22℃의 온도에서 1.5418 Å 파장의 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 하기 표에 제시된 바와 같은 2θ 값으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값(± 0.1도)을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 변형 A-5로 명명된 수화물 결정질 형태:
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 하나 이상의 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 클래스 I 항부정맥제, 클래스 II 항부정맥제, 클래스 III 항부정맥제, 클래스 IV 항부정맥제, 클래스 V 항부정맥제, 강심배당체 및 심방 불응성에 영향을 미치는 기타 약물; 지혈 조절제, 항혈전제; 트롬빈 억제제; 인자 VIla 억제제; 항응고제, 인자 Xa 억제제, 및 직접적 트롬빈 억제제; 항혈소판제, 시클로옥시게나제 억제제, 아데노신 디포스페이트(ADP) 수용체 억제제, 포스포디에스테라제 억제제, 당단백질 IIB/IIA, 아데노신 재흡수 억제제; 항이상지질혈증제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 기타 콜레스테롤-저하제; 담즙산 격리제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제; 회장 담즙산 수송 시스템 억제제(IBAT 억제제); 담즙산 결합 수지; 니코틴산 및 이의 유사체; 항산화제; 오메가-3 지방산; 아드레날린성 수용체 길항제, 베타 차단제, 알파 차단제, 혼합 알파/베타 차단제를 비롯한 항고혈압제; 아드레날린성 수용체 효능제, 알파-2 효능제; 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 칼슘 채널 차단제; 안지오텐신 II 수용체 길항제; 알도스테론 수용체 길항제; 중추 작용 아드레날린성 약물, 중추성 알파 효능제; 이뇨제; 항비만제, 췌장 리파제 억제제, 마이크로솜 전달 단백질(MTP) 조절제, 디아실 글리세롤아실트랜스퍼라제(DGAT) 억제제, 칸나비노이드(CBI) 수용체 길항제; 인슐린 및 인슐린 유사체; 인슐린 분비촉진제; 인크레틴 작용 개선제, 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-4) 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-I(GLP-1) 효능제; 인슐린 감작제, 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 감마(PPARγ) 효능제, 간 글루코스 균형 조절제, 프룩토스 1,6-비스포스파타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글리코겐 신타제 키나제 억제제, 글루코키나제 활성화제; 장에서 글루코스의 흡수를 감소/지연시키도록 고안된 제제, 알파-글루코시다제 억제제; 글루카곤의 작용에 길항하거나 글루카곤의 분비를 감소시키는 제제, 아밀린 유사체; 신장에서의 글루코스 재흡수를 방해하는 제제, 및 나트륨-의존성 글루코스 수송체 2(SGLT-2) 억제제로부터 선택된 적어도 하나의 추가 약학적 활성제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  13. 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제11항 또는 제12항에 따른 약학적 조성물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 질환 또는 장애는 GIRK1/4 수용체의 억제에 반응하는 질환 또는 장애인, 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, GIRK1/4 수용체의 억제에 반응하는 질환 또는 장애는 심장부정맥, 심방세동, 서맥부정맥, 서맥, 심차단, 동기능부전증후군, 부교감신경 과활성화, 원발성 고알도스테론증, 저혈압, 및 미주신경성 실신으로부터 선택되는, 방법.
  16. 지속적이거나 최근에 발생한 심방세동 환자의 심율동전환 후 동리듬을 유지하거나 발작성 심방세동 환자의 재발을 방지하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제11항 또는 제12항에 따른 약학적 조성물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 약학적 조성물의 투여는 경구 투여인, 방법.
  18. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제11항 또는 제12항에 따른 약학적 조성물.
  19. GIRK1/4 수용체의 억제에 반응하는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제11항 또는 제12항에 따른 약학적 조성물로서, GIRK1/4 수용체의 억제에 반응하는 질환 또는 장애는 심장부정맥, 심방세동, 서맥부정맥, 서맥, 심차단, 동기능부전증후군, 부교감신경 과활성화, 원발성 고알도스테론증, 저혈압, 및 미주신경성 실신으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학적 조성물.
  20. 지속적이거나 최근에 발생한 심방세동 환자의 심율동전환 후 동리듬을 유지하거나 발작성 심방세동 환자의 재발을 방지하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제11항 또는 제12항에 따른 약학적 조성물.
  21. GIRK1/4 수용체의 억제에 반응하는 질환 또는 장애의 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제11항 또는 제12항에 따른 약학적 조성물로서, GIRK1/4 수용체의 억제에 반응하는 질환 또는 장애는 심장부정맥, 심방세동, 서맥부정맥, 서맥, 심차단, 동기능부전증후군, 부교감신경 과활성화, 원발성 고알도스테론증, 저혈압, 및 미주신경성 실신으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학적 조성물.
  22. GIRK1/4 수용체의 억제에 반응하는 질환 또는 장애의 치료용 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제11항 또는 제12항에 따른 약학적 조성물의 용도로서, GIRK1/4 수용체의 억제에 반응하는 질환 또는 장애는 심장부정맥, 심방세동, 서맥부정맥, 서맥, 심차단, 동기능부전증후군, 부교감신경 과활성화, 원발성 고알도스테론증, 저혈압, 및 미주신경성 실신으로부터 선택되는, 용도.
  23. 지속적이거나 최근에 발생한 심방세동 환자의 심율동전환 후 동리듬을 유지하거나 발작성 심방세동 환자의 재발을 방지하는 데 있어서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제11항 또는 제12항에 따른 약학적 조성물의 용도.
KR1020247020200A 2021-11-23 2022-11-21 질환 또는 장애 치료용 나프티리디논 유도체 KR20240110040A (ko)

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