JPH05262742A - イミダゾ−縮合の同素環および複素環 - Google Patents

イミダゾ−縮合の同素環および複素環

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JPH05262742A
JPH05262742A JP4243469A JP24346992A JPH05262742A JP H05262742 A JPH05262742 A JP H05262742A JP 4243469 A JP4243469 A JP 4243469A JP 24346992 A JP24346992 A JP 24346992A JP H05262742 A JPH05262742 A JP H05262742A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容
しうる塩。式IIIの化合物を式IVの化合物でアルキル
化し、次いで保護基の除去あるいは塩への変換などの操
作を施して、式Ｉの化合物またはそれらの生理学的に許
容うる塩とする、製造方法。アンギオテンシンII受容
体拮抗作用を有する医薬品への式Ｉの化合物の使用。 〔式中、Ｒ（１），Ｒ（２），Ｒ（３），Ｒ（４），Ｒ
（５），Ｒ（１２）およびＲ（１３）は例えばアルキル
基であり；Ｌは例えばメチレン基であり；Ｘは３〜５個
の環原子を有する単環式基（例えばベンゼン環あるいは
ピリジン環等）であり；Ａは例えば複素環の基であり；
ｕは離脱基であり；ｑは０または１である〕 【効果】式Ｉの化合物はアンギオテンシンII受容体のア
ンタゴニストであり、医薬または診断剤として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】ＥＰ−Ａ ３９９,７３１号、ＥＰ−Ａ ３
９９,７３２号、ＥＰ−Ａ ４００,８３５号およびＥＰ
−Ａ ４３４,０３８号の各明細書にはアンギオテンシン
II受容体のアンタゴニストとしてのイミダゾ縮合芳香族
化合物が開示されている。しかし、これらの文献のいず
れにもイミダゾール環の窒素上の置換基としての環状置
換フェニル環およびイミダゾール環に縮合された複素環
を同時に有する化合物は記載されていない。単に、イミ
ダゾールに縮合された同素環芳香族化合物を担持しそし
て同時にイミダゾールの窒素原子上にビフェニル基を有
する少数の化合物しか開示または示唆されていない。同
様にまた、ビフェニル基上にスルホニル尿素またはスル
ホニルウレタン基を担持している化合物は全く開示され
ていない。
【０００２】本発明によれば、インビトロおよびインビ
ボの両方においてアンギオテンシンII受容体の意外な程
強い活性アンタゴニストであるイミダゾール誘導体が見
出された。
【０００３】本発明は式Ｉ
【化１３】 の化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩に関す
る。
【０００４】上記式中、Ｘは３、４または５個の環原子
を有する単環式基または８〜１０個の環原子を有する二
環式基であって、該基は完全にまたは部分的に水素化さ
れたものであることができ、かつ該基中のＣＨまたはＣ
Ｈ2基の１個またはそれ以上はＮ、ＮＨまたはＯで置換
されたものであることができ； Ｒ(１)は１．(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、 ２．(Ｃ3〜Ｃ10)−アルケニル、 ３．(Ｃ3〜Ｃ10)−アルキニル、 ４．ＯＲ(６)、 ５．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、 ６．(Ｃ4〜Ｃ10)−シクロアルキルアルキル、 ７．(Ｃ5〜Ｃ10)−シクロアルキルアルケニル、 ８．(Ｃ5〜Ｃ10)−シクロアルキルアルキニル、 ９．(ＣＨ2)m−Ｂ−(ＣＨ2)n−Ｒ(７)、 10．ベンジル、 11．ＣＯ2Ｒ(６)でモノ置換されている前記１.、２.、
３.または９.に定義した基、 12．水素原子の１個〜全てがフッ素で置換されている前
記１.、２.、３.または９.に定義した基、 13．フェニルが、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシお
よびニトロからなる系より選択される１個または２個の
同一または相異なる基で置換されている前記10．に記載
した基であり；Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は
同一または相異なっていて、それらは １．水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
スルホ、ホルミル、ベンゾイル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アシル、
(Ｃ1〜Ｃ8)−アシルオキシ、メルカプト、カルボキシ
ル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル、 ２．６個までの炭素原子を有する線状または分枝状の、
場合により置換されているアルキル、アルケニル、アル
コキシまたはアリルチオ基、 ３．アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケ
ニル基（ここで非分枝または分枝形態での該アルキルお
よびアルケニル置換基は６個までの炭素原子を有し、該
アリール置換基は５個または６個ま環原子を有する単環
式基であるかまたは８〜１４個の環原子を有する縮合環
であって、そこでは１個以上のヘテロ原子例えばＯ、Ｎ
またはＳが含有されかつ場合により置換されている）、 ４．基−ＣＯＮＲ(８)Ｒ(９)または−ＮＲ(１０)Ｒ(１
１)であり； Ｒ(６)は１．水素、 ２．(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、 ３．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、 ４．フェニル、 ５．ベンジルまたは ６．水素原子の１個〜全てがフッ素で置換されている前
記２に定義した基；であり； Ｒ(７)は１．水素、 ２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、 ３．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、 ４．(Ｃ2〜Ｃ4)−アルケニルまたは ５．(Ｃ2〜Ｃ4)−アルキニル；であり；Ｒ(８)およびＲ
(９)またはＲ(１０)およびＲ(１１)は同一または相異な
っていて、それらは １．水素、 ２．置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル
もしくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシで置換されている(Ｃ1
〜Ｃ6)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルケニル、 ３．アリールまたは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルアリール（こ
こでアリール基は５個または６個の環原子を有する単環
式基であるかまたは８〜１０個の環原子を有する二環式
基であって、場合により１個またはそれ以上のヘテロ原
子例えばＯ、ＮおよびＳを含有しかつハロゲン、ヒドロ
キシル、ニトロ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−
アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルカノイル、(Ｃ1〜Ｃ4)−
アルカノイルオキシおよびＣＯ2Ｒ(６)からなる系より
選択される１個または２個の同一または相異なる基によ
り置換されている）であるか、またはＲ(８)およびＲ
(９)またはＲ(１０)およびＲ(１１)はそれらを担持して
いる窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和であっ
てＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるさらに別の
ヘテロ原子を含有することができかつ置換されていない
か、またはハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
キル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル
オキシおよびＣＯ2Ｒ(６)によって置換されている４−
〜８−員環を形成するか、またはＲ(１０)およびＲ(１
１)は同一または相異なっていて６個までの炭素原子を
有するアシル基であるかまたは場合によりハロゲンもし
くは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル基により置換されている(Ｃ1
〜Ｃ6)−アルキルまたは(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールであ
り；Ｌは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルカンジイルであり；Ｒ(１２)
およびＲ(１３)は同一または相異なっていて、それらは １．水素、 ２．ハロゲン、 ３．ニトロ、 ４．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは ５．(Ｃ1〜Ｃ2)−アルコキシ；であり、ｑはＯまたはＬ
であり； Ａは１．５〜１０個の環原子を有する複素環の基（これ
は単環または二環式であって、９個までの環原子は炭素
原子であり、該基は置換されていないかまたは６個まで
好ましくは３個までの同一または相異なる基Ｒ(１４)お
よびＲ(１５)により置換されている）、または ２．置換されていないか、または４個まで好ましくは２
個までの同一または相異なる基のＲ(１４)およびＲ(１
５)によって置換されているがしかしその際ＡはＲ(１
５)の18.、19.、 28.、 40. または42. に定義される少な
くとも１つの基によって置換されていなければならずか
つｑ＝０であるビフェニル基のいずれかであり、 Ｒ(１４)は１．ハロゲン、 ２．オキソ、 ３．ニトロソ、 ４．ニトロ、 ５．アミノ、 ６．シアノ、 ７．ヒドロキシル、 ８．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、 ９．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルカノイル、 10．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルカノイルオキシ、 11．ＣＯ2Ｒ(６)、 12．メタンスルホニルアミノ、 13．トリフルオロメタンスルホニルアミノ、 14．−ＣＯ−ＮＨ−ＯＲ(１６)、 15．−ＳＯ2−ＮＨ(１７)Ｒ(１８)、 16．−ＣＨ2−ＯＲ(１８)、 17．(Ｃ1〜Ｃ4)−ヘテロアリール−(ＣＨ2)q−、好まし
くは１−テトラゾラリル、 18．(Ｃ7〜Ｃ13)−アロイル、
【化１４】 21．(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールであり； Ｒ(１５)は１．水素、 ２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、 ３．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、 ４．(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、 ５．(Ｃ7〜Ｃ13)−アロイル、 ６．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、 ７．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルカノイルオキシ、 ８．(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール、 ９．ＣＯ2Ｒ(６)、 10．ハロゲン、 11．シアノ、 12．ニトロ、 13．ＮＲ(１７)Ｒ(１８)、 14．ヒドロキシル、 15．−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ(１９)−ＣＯ2Ｒ(６)、 16．スルホ、 17．−ＳＯ3Ｒ(６)、 18．−ＳＯ−ＮＲ(１８)−ＣＯ−ＮＲ(１７)Ｒ(１６)、
−ＳＯ2−ＮＲ(１８)−ＣＯ−Ｏ−Ｒ(１７)、−ＳＯ2Ｎ
(ＣＯ−Ｏ−Ｒ(１７))2または−ＳＯ2−ＮＲ(１８)−Ｃ
Ｓ−ＮＲ(１７)Ｒ(１６)、 19．−ＮＲ(１８)−ＣＯ−ＮＲ(１７)−ＳＯ2−ＣＨ2−
Ｒ(１８)、 20．−Ｃ(ＣＦ3)2ＯＨ、 21．ホスホノキシ、 22．−ＰＯ3Ｈ2、 23．−ＮＨ−ＰＯ(ＯＨ)2、 24．−Ｓ(Ｏ)rＲ(１７)、 25．−ＣＯ−Ｒ(２０)、 26．−ＣＯ−ＮＲ(１７)Ｒ(１６)、
【化１５】 31．５−テトラゾリル−ＮＨ−ＣＯ−、 32．−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＳＯ2ＣＦ3、
【化１６】
【化１７】 39．−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ(６)、 40．−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ(１７)、 41．ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ(１７)Ｒ(１８)お
よびヒドロキシルからなる系より選択される１個または
２個の同一または相異なる基で置換されている前記４．
に定義した基、 42．Ｒ(１５)はＲ(１４)と一緒になって−ＣＯ−ＮＨ−
ＳＯ2−であり；Ｒ(１６)およびＲ(１７)は同一または
相異なっていて、それらは １．水素、 ２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、 ３．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、 ４．(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール好ましくはフェニル、 ５．(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 ６．部分的または完全に水素化されうる(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘ
テロアリール好ましくは２−ピリミジニル、１−ピペリ
ジニルまたはキヌクリジニル、 ７．(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、 ８．ヒドロキシル、メトキシ、ニトロ、シアノ、ＣＯ2
Ｒ(６)、トリフルオロメチル、−ＮＲ(２５)Ｒ(２６)お
よび
【化１８】 からなる系より選択される１個または２個の同一または
相異なる基によって置換されている４.、 ５.、 ６.、
９.、 14.、 15.、 16.、 18.、 19. または20に定義される
基、 ９．(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキ
ル（ここでヘテロアリール部分は部分的または完全に水
素化されうる）、 10．１個〜全ての水素原子がフッ素により置換されてい
る前記２．に定義した基、 11．(Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニル、 12．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルケニル、 13．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルケニル−(Ｃ1〜Ｃ3)−アル
キル、 14．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
ル、 15．(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニ
ル、 16．(Ｃ1〜Ｃ9)−ｈｅｔアリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケ
ニル、 17．(Ｃ3〜Ｃ6)−アルキニル、 18．(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルキニ
ル、 19．(Ｃ1〜Ｃ9)−ｈｅｔアリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルキ
ニル、 20．式
【化１９】 （ここでＲ(１６)は20．の意味を有することはできな
い。立体中心はＲ−またはＳ−配置のいずれか一方で存
在しうる）を有する基、 21．Ｒ(１６)Ｒ(１７)はそれらを担持している窒素原子
と一緒になってｈｅｔアリール（これはさらにまた部分
的または完全に水素化されうる）を形成する; Ｒ(１８)は１．水素、 ２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、 ３．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、 ４．(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
好ましくはベンジル、 ５．フェニルまたは ６．(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール；であり； Ｒ(１９)は１．水素、 ２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、 ３．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、 ４．フェニルまたは ５．ベンジル；であり； Ｒ(２０)は１．水素、 ２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、 ３．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、 ４．フェニル−(ＣＨ2)q−、 ５．ＯＲ(１９)、 ６．ＮＲ(２５)Ｒ(２６)または
【化２０】 Ｒ(２１)はシアノ、ニトロまたはＣＯ2Ｒ(１８)であ
り；Ｒ(２２)はＣＯ2Ｒ(６)またはＣＨ2ＣＯ2Ｒ(６)で
あり；Ｒ(２３)は水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
ルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシであり；Ｒ(２４)は水
素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたはフェニルであり；Ｒ
(２５)およびＲ(２６)は同一または相異なっていて、そ
れらは １．水素、 ２．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 ３．フェニル、 ４．ベンジルまたは ５．α−メチルベンジル；であり；ＤはＮＲ(２３)、Ｏ
またはＣＨ2であり；ＢはＯ、ＮＲ(１８)またはＳであ
り； Ｔは１．単結合、 ２．−ＣＯ−、 ３．−ＣＨ2−、 ４．−Ｏ−、 ５．−Ｓ−、 ６．−ＮＲ(２８)−、 ７．−ＣＯ−ＮＲ(２８)−、 ８．−ＮＲ(２８)−ＣＯ−、 ９．−Ｏ−ＣＨ2−、 10．−ＣＨ2−Ｏ−、 11．−Ｓ−ＣＨ2−、 12．−ＣＨ2−Ｓ−、 13．−ＮＨ−ＣＲ(２７)Ｒ(２９)、 14．−ＮＲ(２８)−ＳＯ2−、 15．−ＳＯ2−ＮＲ(２８)−、 16．−ＣＲ(２７)Ｒ(２９)−ＮＨ−、 17．−ＣＨ＝ＣＨ−、 18．−ＣＦ＝ＣＦ−、 19．−ＣＨ＝ＣＦ−、 20．−ＣＦ−ＣＨ−、 21．−ＣＨ2−ＣＨ2−、 22．−ＣＦ2−ＣＦ2−、 23．−ＣＨ(ＯＲ)(６))−、 24．−ＣＨ(ＯＣＯＲ(１９))−、
【化２１】 Ｒ(２７)およびＲ(２９)は同一または相異なっていて、
それらは水素、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、フェニル、アリ
ルまたはベンジルであり；Ｒ(２８)は水素、(Ｃ1〜Ｃ6)
−アルキル、ベンジルまたはアリルであり； Ｒ(３０)は１．ＮＲ(２７)Ｒ(２８)、 ２．ウレイド、 ３．チオウレイド、 ４．トルエン−４−スルホニルまたは ５．ベンゼンスルホニルアミノであり；Ｒ(３１)および
Ｒ(３２)は同一または相異なっていて、それらは(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルキルであるかまたは一緒になって−(ＣＨ2)q
−であり；ＱはＣＨ2、ＮＨ、ＯまたはＳであり、ｎは
１〜５の整数であり、ｍは０〜３の整数であり、ｏは１
〜１０の整数であり、ｒは０、１または２である。
【０００５】アルキル、アルケニルおよびアルキニルは
直鎖状または分枝鎖状であることができる。これは例え
ばアルカノイルまたはアルコキシのような上記の基から
誘導される基にも適用される。
【０００６】また、シクロアルキルもアルキル置換され
た環を意味するものと解される。
【０００７】(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールは例えばフェニ
ル、ナフチルまたはビフェニルであり、好ましくはフェ
ニルである。これは例えばアロイルまたはアラルキルの
ような上記の基から誘導される基にも適用される。
【０００８】(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールは特に、フェ
ニルまたはナフチルから誘導される基であって、そこで
は１個以上のＣＨ基がＮによって置換されており、そし
て／または少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまた
はＯによって置換されている（５員芳香族環を形成す
る）基を意味するものと解される。さらに、二環式基
（例えばインドリジニルにおける）の縮合部位を一方ま
たは両方の原子が窒素原子であることもできる。
【０００９】これらの基には例えばフラニル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピラジアジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニルがある。
【００１０】基Ａが誘導される縮合ヘテロ二環ＡＨは特
に８〜１０個の環原子を有するが、そのうちの９個まで
の環原子が炭素原子でありそして２個の隣接原子が一緒
になって両環の構成成分である二環式環系を意味するも
のと解される。これらの環の一方または両方は、１個以
上のＣＨ基がＮ、Ｏ+およびＳ+によって置換されそして
／または２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯによって
置換されている（５員芳香環を形成）ベンゼンから正式
に誘導される。
【００１１】Ａは例えばベンゾチオフェン、ベンゾフラ
ン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベン
ゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジ
ン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾチ
アゾール、ベンゾチアゾール−１,１−ジオキシド、ク
マリン、クロマン、ベンゾキサゾール、ベンゾイソチア
ゾール、ベンゾジアジン、ベンゾトリアゾール、ベンゾ
トリアジン、ベンゾキサジン、イミダゾピリジン、イミ
ダゾピリミジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリダジ
ン、イミダゾチアゾール、ピラゾロピリジン、チエノピ
リジンおよびピロロピリミジンの基である。該ヘテロ二
環ＡＨはまた、部分的または完全に水素化されうる。し
かし、ＡＨの一方の環は芳香族であるのが好ましい。ベ
ンゾ縮合ヘテロ二環ＡＨが特に好ましい。
【００１２】Ｓ−含有および／または部分的に飽和され
ている基の場合には、この二環はまた例えば、ベンゾ−
１,２,３−トリアジノンの基の場合のようにオキソ置換
されうる。
【００１３】Ａの結合は同素環式部分によるかまたは複
素環式部分によって遂行され、ｑ＝０の場合にはアルカ
ンジイル橋Ｌを介して行われそしてｑ＝１の場合には基
【化２２】 を与える単結合を介して行われる。
【００１４】単環式基または二環式基Ｘが誘導される同
素環または複素環ＸＨ2は例えばシクロペンタン、シク
ロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロ
ヘキセン、シクロヘプテン、ベンゼン、ナフタレン、フ
ラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリダジン、
ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イ
ンドール、インダゾール、オキサゾール、イソキサゾー
ル、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベン
ゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、イミ
ダゾピリジン、イミダゾピリミジンおよびフロピリジン
の基である。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素である。
【００１５】式Ｉの化合物の生理学的に許容とうる塩は
それらの有機および無機の両塩を意味するものと解さ
れ、例えばRemington′s Pharmaceutical Sciences, 17
th Edition, page 1418(1985)に記載されている。物理
学的および化学的安定性および溶解性のゆえに、酸性基
はとりわけナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩お
よびアンモニウム塩になりそして塩基性基はとりわけ塩
酸、硫酸、リン酸、カルボン酸またはスルホン酸例えば
酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒
石酸およびｐ−トルエンスルホン酸との塩になるのが好
ましい。
【００１６】好ましい化合物は下記式IIの化合物であ
る。
【００１７】式II
【化２３】 〔式中各記号は以下の意味を有するＺ(１)、Ｚ(２)、Ｚ
(３)およびＺ(４)は １．−ＣＨ2−、 ２．−ＣＨ＝、 ３．１個または２個のメチン基が窒素により置換されて
いる上記２に定義した基であって、好ましくはＺ(４)＝
Ｎであり； Ｒ(１)は１．(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、 ２．(Ｃ3〜Ｃ10)−アルケニル、 ３．(Ｃ3〜Ｃ10)−アルキニル、 ４．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、 ５．ベンジルまたは ６．前記のように置換されているベンジルであり、Ｒ
(２)およびＲ(３)は同一または相異なっていて、 １．水素、 ２．ヒドロキシル、 ３．ハロゲン、 ４．置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ
ル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルチ
オおよびメルカプトからなる系から選択される同一また
は相異なっている１個またはそれ以上の置換基によって
置換されている線状または分枝鎖状の(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
キル基、 ５．−ＣＯ2Ｒ(６)；であり、Ｔは単結合、−Ｏ−、−
ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−または−ＯＣＨ2−でありそして
その他の基および変数は前述の定義を有する〕。
【００１８】特に好ましい式IIの化合物は式中、Ｒ(１)
が(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−アルケニルまた
は(Ｃ3〜Ｃ7)−アルキニルであり、Ｒ(６)が水素または
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、ｑが０または１であり、
Ｒ(１２)およびＲ(１３)が同一または相異なっていて、
水素またはアルキルであり、 Ｒ(１４)が１．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 ２．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、 ３．シアノ、 ４．アミノ、 ５．ニトロ、 ６．フッ素、塩素または臭素、 ７．(Ｃ1〜Ｃ4)−ヘテロアリール−ＣＨ2、 ８．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルカノイルオキシ、 ９．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルカノイル、 10．ベンゾイルまたは 11．テトラゾリルであり、 Ｒ(１５)が１．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 ２．(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、 ３．(Ｃ1〜Ｃ3)−アルカノイルオキシ、 ４．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、 ５．(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール、好ましくは５−テト
ラゾリル、 ６．シアノ、 ７．ニトロ、 ８．ヒドロキシル、 ９．ＳＯ3Ｒ(６)、 10．塩素、臭素、 11．ＣＯ2Ｒ(６)、 12．ＣＯ−ＮＨ−Ｒ(１９)、 13．ＣＯ−Ｒ(２０)、 14．ＳＯ2−ＮＲ(１８)−ＣＯ−ＮＲ(１７)Ｒ(１６)、 15．ＳＯ2ＮＲ(１８)−ＣＯ−Ｏ−Ｒ(１７)またはＳＯ2
−Ｎ(ＣＯ−ＯＲ(１７))2、 16．ＣＯ−ＣＨＲ(１９)−ＣＯ2Ｈ、 17．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−ＣＯ2Ｈ、 18．ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ2−Ｒ(１９)、
【化２４】 23．Ｒ(１４)とＲ(１５)は一緒になって−ＣＯ−ＮＨ−
ＳＯ2であり；Ｌが−ＣＨ2−であり；Ｒ(１８)が水素で
あり；Ｒ(２５)およびＲ(２６)が互いに独立して水素ま
たは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルである化合物およびそれらの
生理学的に許容しうる塩である。
【００１９】本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法に関
する。その方法は式III
【化２５】 （式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)および
Ｘは前記の定義を有する）の化合物を式IV
【化２６】 （式中Ｌ、ｑ、Ｒ(１２)、Ｒ(１３)およびＡは前記の定
義を有しそしてＵは離脱基である）の化合物でアルキル
化し、場合により一時的に導入した保護基を再び除去し
次いで場合により、得られた式Ｉの化合物をそれらの生
理学的に許容しうる塩に変換することからなる。
【００２０】適当な離脱基Ｕはヌクレオフジック核排斥
性(nucleofugic)基(Angew. Chem. 72(1960)参照)例えば
ハロゲン、ｏ−トルエンスルホネート、メシレートまた
はトリフレートであるのが好ましい。
【００２１】式IIIのプレカーサの製造方法はとりわけ
ＵＳ ４,８８０,８０４号、ＤＥ ３,９１１,６０３号、
ＥＰ−Ａ−３９９,７３１号、ＥＰ−Ａ−３９９,７３２
号、ＥＰ−Ａ−４００,８３５号、ＥＰ−Ａ−４００,９
７４号、ＥＰ−Ａ−４１５,８８６号、ＥＰ−Ａ−４２
０,２３７号、ＥＰ−Ａ−４２５,９２１号およびＥＰ−
Ａ−４３４,０３８号の各明細書に開示されている。
【００２２】式IIIの化合物のアルキル化には例えば適
当なベンジルハライド、トシレート、メシレートもしく
はトリフレートまたは適当なアルキルハライド、トシレ
ート、メシレートまたはトリフレートが適当である。
【００２３】これらの化合物はそれ自体知られた方法
で、例えば対応するメチルプレカーサのハロゲン化で製
造される。このためにはＮ−ブロモスクシンイミドを用
いるのが好ましい（例えばJ. Org. Chem. 44, 4733(197
9) and Helv. Chim. Acta 62,2661(1979)を参照された
い)。
【００２４】環上にＣＨ3基を有するベンゾイミダゾー
ル、ベンゾチオフェン、イミダゾピリジンおよびイミダ
ゾピリミジン誘導体の合成はとりわけR. P. Dickson et
al.J. Med. Chem. 29, 1637(1986)、E. Abignente et
al. J. Heterocyclic Chem.26, 1875(1989)、A. Koubsa
ck et al. J. Org. Chem. 41, 3399(1976)およびF.Sant
er et al. Mh. Chem. 99, 715(1968)によって実施され
る。
【００２５】ビフェニル誘導体は例えばアリールボロン
酸誘導体から出発して、遷移金属触媒特にパラジウムを
用いて置換アリールハライドと結合させることによって
合成されうる。適当な反応はR. B. Miller et al. (Org
anometallics 1984, 3, 1261)またはA. Zuzuki et al.
(Synthetic Commun 11(7), 513(1981))によって記載さ
れている。
【００２６】式(Ｉ)のスルホニルウレタン誘導体は式
(Ｉ)の適当なスルホンアミドから、クロロ炭酸エステル
との反応によって、または不活性溶媒中においてジメチ
ルジカルボネートおよび塩基例えば炭酸カリウムと該溶
媒の沸点までの温度で反応させることによって得ること
ができる。
【００２７】式(Ｉ)のスルホニル尿素誘導体は所望によ
り、式(Ｉ)の適当なスルホンアミドから不活性高沸点溶
媒例えばＤＭＳＯ中において溶媒の沸点までの温度でイ
ソシアネートと反応させるかもしくは適当なアミンの
２,２,２−トリクロロアセトアミド誘導体と反応させる
ことによりまたは式(Ｉ)のスルホニルウレタンから不活
性高沸点溶媒例えばトルエン中において溶媒の沸点まで
の温度で反応させることにより製造されうる。
【００２８】必要により、スルホンアミド基はアミノ基
から出発してメーヤワイン(Meerwein)転位を用いて製造
されうる。このためにはアミンの塩酸塩を最初にジアゾ
化し、次に氷酢酸中で銅触媒の存在下に二酸化硫黄と反
応させる。引続きアンモニアと反応させてスルホンアミ
ド基が得られる。
【００２９】アルキル化は原則的には知られた方法で類
似手法により実施される。
【００３０】式IIIのイミダゾ縮合誘導体は例えば塩基
の存在下で金属化される。好ましい塩基は溶媒としての
例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中に溶解させた式ＭＨの金
属水素化物例えば水素化リチウム、水素化ナトリウムま
たは水素化カリウムであるか、または式ＭＯＲ（ここで
Ｒはメチル、エチルまたはｔ−ブチルである）の金属ア
ルコキシドであって、その反応は適当なアルコール、Ｄ
ＭＦまたはＤＭＳＯ中で遂行される。こうして得られた
イミダゾ誘導体の塩を非プロトン性溶媒例えばＤＭＦま
たはＤＭＳＯ中に溶解し、適量のアルキル化剤で処理す
る。
【００３１】イミダゾール誘導体の脱プロトン化に関す
る別の可能性は例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中での炭酸
カリウムとの反応である。
【００３２】前記の各反応は室温以下から反応混合物の
沸点までの温度好ましくは＋２０°と反応混合物との間
の温度で約１〜１０時間実施される。
【００３３】〔有用性〕本発明による式Ｉの化合物はア
ンギオテンシンIIに対する拮抗作用を有し、そしてそれ
故にアンギオテンシンII依存性高血圧の治療に使用され
うる。さらに心不全、心臓保護、心筋梗塞、心臓肥大、
アテローム性動脈硬化、腎障害、腎不全並びに脳の血管
疾患例えば一時的な虚血性発作および脳卒中に適応可能
である。
【００３４】レニンはアスパルチルプロテアーゼ種の蛋
白質分解酵素であり、それは種々の刺激（容量涸渇、ナ
トリウム不足、β−レセプター刺激）の結果として腎臓
の糸球体近接細胞により血液循環中に分泌される。血中
においてそれは、肝臓から排出されるアンギオテンシノ
ーゲンからデカペプチドのアンギオテンシンＩを分裂さ
せる。アンギオテンシンＩは“アンギオテンシン変換酵
素”（ＡＣＥ）によりアンギオテンシンIIに変換され
る。アンギオテンシンIIは血管収縮により血圧を直接上
昇させることから血圧調整に最も重要な役割を果たす。
それはさらに副腎からのアンドロステロンの分泌を刺激
し、それによりナトリウム排出阻止によって細胞外液容
量を増加させ、次いでそれが血圧の上昇に寄与する。
【００３５】後方受容体(post-receptor)作用はとりわ
けホスホイノシトール変換の刺激（Ｃａ2+放出）、蛋白
質キナーゼＣの活性化およびＡＭＰ−依存性ホルモン受
容体の促進である。
【００３６】アンギオテンシンII受容体に対する式Ｉの
化合物の親和力は牛副腎の帯状(Zona)糸球体膜上の受容
体からの125Ｉ−アンギオテンシンIIまたは3Ｈ−アンギ
オテンシンII置換を測定することによって調べることが
できる。このために、調製膜をpH７.４のバッファー中
に懸濁する。培養中、ラジオリガンド(redioligand)の
分解防止のためにベプチダーゼ阻害剤のアプロチニン(a
protinin)を加える。比活性７４TBq／mmolを有する約１
４０００cpmのトレーサ(Amersham Bucherより商業的に
入手できる）および該トレーサの５０％を結合させる多
量の受容体蛋白質をさらに用いる。反応は、１００μl
のバッファー＋アプロチニン、アンギオテンシンIIまた
は受容体アンタゴニストを含有するかまたは含有しない
５０μlのバッファーおよび５０μlのトレーサの混合物
に５０μlの膜懸濁液を加えることによって開始させ
る。２５℃、６０分の培養後に結合したラジオリガンド
および遊離のラジオリガンドをスカトロン(SkatronR)セ
ルコレクターでワットマン(WhatmannR)ＧＦＩＣフィル
ターを用いて濾過検定により分離する。
【００３７】非特異的結合は０.３％ポリエチレンイミ
ンpH １０(Sigma社製、No. ３１４３）でフィルターを
処理することにより防ぐ。受容体からのラジオリガンド
の置換量は、ガンマシンチレーションカウンターでの放
射能測定により決定する。リガンドの５０％を置換する
のに必要な阻害剤濃度を表すＩＣ50値はJ. Theor. Bio
l. 59, 253(1970)に従って決定する。式(Ｉ)の化合物の
場合それらは１×１０-4〜１×１０-9Ｍである。
【００３８】別法として、アンギオテンシンII受容体に
対する式(Ｉ)の化合物の親和力は種々の器官（肝臓、
肺、副腎、脳等）からの受容体標本(receptor preparat
ions)の125Ｉ−アンギオテンシンIIまたは3Ｈ−アンギ
オテンシンIIによる置換を測定することによって決定さ
れうる。
【００３９】このためには調製した膜を培養バッファー
（１３５mM ＮａＣｌ、１０mM ＫＣｌ、１０mM ＭｇＣ
ｌ2、５mMグルコース、０.２％牛血清アルブミンおよび
プロテアーゼ阻害剤ＰＭＳＦ、０.３mM、およびバシト
ラシン０.１mMを含有する２０mM Tris、pH７.４）中で
懸濁し、ついで放射能標識したアンギオテンシンIIおよ
び種々の濃度の供試化合物と一緒に２５℃で９０分間培
養する。次に結合したラジオリガンドおよび遊離ラジオ
リガンドをセルコレクター（ＳＫＡＴＲＯＮ）中でミク
ロガラスファイバーフィルター（ＧＦ ５１、Schleiche
r & Schuell社製）を通過させる濾過により分離する。
【００４０】供試化合物による、受容体からのラジオリ
ガンドの置換度はβ−またはγ−分光光度計を用いてフ
ィルター上の受容体結合放射能を測定することにより決
定する。供試化合物による受容体からのラジオリガンド
の置換量はＩＣ50、すなわち受容体からの結合されたラ
ジオリガンドの５０％を置換する阻害剤の濃度によって
示される。ＩＣ50値の計算はＰＣソフトウエア（LIGAN
D，G. A. McPherson 1985, Elsevier BIOSOFT, 68 Hill
s Rood, Cambridge CB 21LA, UK.)を用いて行った。式
(Ｉ)の化合物について測定されたＩＣ50値は１×１０-5
〜１×１０-11Ｍである。
【００４１】式(Ｉ)の化合物のインビボ拮抗作用を測定
するには、麻酔をかけた(emedullated)スプラク−ダウ
レー(Spraque-Dawley)系ラット(Moellegard, Denmark)
の、アンギオテンシンIIで惹起された血圧上昇に及ぼす
該化合物の阻止効果を測定することができる。血圧は頸
動脈で測定する。静脈内(i.v.)投与は陰茎脈に実施す
る。動物を準備し、血行力学パラメータを安定化させる
のに２０分待ってから０.１ml水溶液に溶解した１０n
g、３０ngおよび１００ngのアンギオテンシンIIの３つ
の連続注射を５分間隔で投与する。式(Ｉ)の化合物は、
必要により１０％強度エタノールおよび／または塩基
（pH＜１０）または酸（pH＞３）を添加して蒸留水中に
溶解し、次に１〜３００μg／kgの用量で静脈内にまた
は５〜１０００μg／kgの用量で十二指腸内に投与す
る。十二指腸内投与の場合にはアンギオテンシンII注射
を２０分、４０分および６０分後に行うが、一方静脈内
投与の場合にはこの昇圧剤の応答順序を１０分間隔で行
う。
【００４２】式(Ｉ)の化合物は静脈内投与では特に１〜
３００μg／kgの範囲で活性であり、十二指腸内投与で
は特に５〜３００μg／kgの範囲で活性である。
【００４３】〔医薬組成物〕本発明はまた式(Ｉ)の化合
物およびその他の活性化合物例えば利尿剤または非ステ
ロイド系の抗炎症活性化合物を含有する医薬組成物に関
する。式(Ｉ)の化合物はまたレニン−アンギオテンシン
系用の診断剤として使用することもできる。
【００４４】製剤は式(Ｉ)の活性化合物の有効量および
必要によりその他の活性化合物を無機または有機の製薬
的に使用可能な賦形剤と一緒に含有する。投与は鼻腔
内、静脈内、皮下または経口的に実施されうる。活性化
合物の投与量は哺乳動物の種、体重、年令および投与法
に左右される。
【００４５】本発明の製剤はそれ自体知られている溶
解、混合、顆粒化またはコーティングの各手法で調製さ
れる。
【００４６】経口用形態の場合には、活性化合物をそれ
に慣用の添加剤例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈
剤と混合し次に慣用手法を用いて適当な剤形例えば錠
剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、水
性、アルコール性または油性の懸濁液または溶液にす
る。使用できる不活性賦形剤には例えばアラビアゴム、
マグネシア、炭酸マグネシウム、りん酸カリウム、ラク
トース、グルコース、マグネシウムステアリルフマレー
トまたはデンプン特にコーンスターチがある。この場合
の製剤は乾燥顆粒または湿潤顆粒であることができる。
適当な油性の賦形剤または溶媒は、例えば植物性または
動物性油例えばヒマワリ油および肝油である。
【００４７】皮下または静脈内投与では、活性化合物ま
たはその生理学的に許容しうる塩を、所望によりそれに
慣用の物質例えば可溶化剤、乳化剤またはその他の補助
剤で溶液、懸濁液または乳液にする。適当な溶媒は例え
ば水、生理食塩水溶液またはアルコール例えばエタノー
ル、プロパンジオールもしくはグリセロールおよび糖溶
液例えばグルコースもしくはマンニトール溶液または前
記溶媒の混合物である。
【００４８】前記手法によって、例えば下記のＩＣ50値
が実施例１、２、３、１５、１９、２７、３１および５
１の化合物について測定された。
【００４９】
【００５０】
【実施例】実施例中に使用される略記は下記のとおりで
ある。 ＤＣＩ 脱着−化学イオン化 ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＡ 酢酸エチル ＦＡＢ 高速原子衝撃 ｈ 時間 ＨｅＰ ｎ−ヘプタン Ｍｉｎ 分 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＲＴ 室温
【００５１】実施例１ ２−ｎ−ブチル−１−〔（２−カルボキシ−３−クロロ
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル）−メチル〕−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸 ａ） ２−カルボキシ−６−ニトロベンゾアミド ３−ニトロフタル酸無水物３０ｇ(０.１５５mol)を濃ア
ンモニア溶液１８０ml中に少しずつ導入し、得られた溶
液を撹拌しながら１００℃で４５分間加熱する。混合物
を回転蒸発器で蒸発させ、トルエンで２回共蒸留し、残
留物を高真空中で乾燥する。それをＥＡとともに撹拌
し、ベージュ色の沈殿を吸引濾去しついでＰ2Ｏ5で真空
乾燥する。標記化合物３１.８ｇが得られる。 融点：１８８℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １：１）＝０.３ ＭＳ（ＤＣＩ）：２１１（Ｍ＋Ｈ）
【００５２】ｂ） ２−アミノ−３−ニトロ安息香酸 実施例１ａ）で得られた化合物３１ｇ（０.１４７mol）
を４Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０mlおよび水１００ml中
に溶解し、次亜塩素酸ナトリウム溶液１５０ml（ＫＩ−
デンプン紙で過剰量）を加え、得られた溶液を１００℃
で６０分間加熱する。反応の完了後に反応混合物を冷却
し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液２５０mlおよび飽和ＫＨ2ＰＯ4
溶液４００mlで処理し、その溶液のpHを４Ｎ ＨＣｌ／
濃ＨＣｌで３に調整しついでそれぞれに５００mlずつの
ＥＡを用いて３回生成物を抽出する。ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濃縮しついでジイソプロピルエーテルとともに撹拌
した後に標記化合物１８ｇが得られる。 融点：１８８〜１９４℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １：１）＝０.７ ＭＳ（ＤＣＩ）：１８３（Ｍ＋Ｈ）
【００５３】ｃ） メチル２−アミノ−３−ニトロベン
ゾエート 実施例１ｂ）で得られた化合物１８ｇ(９９mmol)を還流
下でメタノール２００ml中においてチオニルクロリド２
０mlとともに４８時間撹拌する。反応溶液を回転蒸発器
で蒸発させ、残留物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液４００ml中に
取り入れ、溶液をＥＡで３回抽出し次に合一した有機相
を希Ｎａ2ＣＯ3溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しついで濃縮する。ＥＡ／Ｈｅｐ
９：１および７：３を用いたＳｉＯ2でのクロマトグラ
フィー処理によって標記化合物１１.５ｇが得られた。 融点：８６〜８８℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ １：１）＝０.５ ＭＳ（ＤＣＩ）：１９７（Ｍ＋Ｈ）
【００５４】ｄ） メチル２−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイ
ル）アミノ〕−３−ニトロベンゾエート 実施例１ｃ）で得られた化合物７ｇ(３５.５mmol）をバ
レリルクロリド５０ml中で１１０℃において１時間撹拌
する。混合物を濃縮乾固し、残留物を３０分間エーテル
中において活性炭素で処理しついで濾過し、濾液を濃縮
し、残留物をＥＡ／Ｈｅｐ ２：８を用いるＳｉＯ2での
クロマトグラフィーにより精製する。標記化合物５.８
ｇが得られる。 融点：６６〜６９℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ １：１)＝０.４ ＭＳ（ＤＣＩ）：２８１（Ｍ＋Ｈ）
【００５５】ｅ） ６−ブロモメチル−３−クロロ−２
−メトキシカルボニルベンゾ−〔ｂ〕チオフェン ３−クロロ−２−メトキシカルボニル−６−メチルベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン（J. Org. Chem. 41, 3399(1976)に
従って製造される）２.５ｇ（１０.４mmol）をクロロベ
ンゼン１５０ml中においてＮＢＳ １.８７ｇおよびジベ
ンゾイルペルオキシド４２０mgとともに５時間還流下で
煮沸する。回転蒸発器でクロロベンゼンを留去した後
に、得られた残留物をＥＡ中に取り入れ、そのＥＡ溶液
を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、１０％Ｎａ2ＳＯ3溶液および
飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しついで
濃縮する。ＥＡ／Ｈｅｐ １：２０を用いたＳｉＯ2での
クロマトグラフィー処理によって標記化合物２.２８ｇ
が得られる。 融点：１４３〜１４５℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ １：２０)＝０.３ ＭＳ（ＤＣＩ）：３１９、３２１（Ｍ＋Ｈ）
【００５６】ｆ） メチル２−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイ
ル）−((３−クロロ−２−メトキシカルボニルベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−６−イル）メチル〕アミノ−３−ニ
トロベンゾエート 実施例１ｄ）で得られた化合物８００mg（２.８６mmo
l）を無水ＤＭＦ ５ml中に溶解し、その溶液をＫ2ＣＯ3
３９５mgで処理し、混合物を室温で１０分間撹拌す
る。実施例１ｅ）で得られた化合物９１３mgを無水ＤＭ
Ｆ ２０ml中に溶解した溶液を滴加し、その反応溶液を
室温で一夜撹拌する。次にＤＭＦを真空中で留去し、残
留物をＥＡ中に取り入れ、ＥＡ相をＨ2Ｏ、飽和希Ｎａ
ＨＣＯ3溶液および飽和希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥しついで濃縮する。ＥＡ／Ｈｅｐ １：２を
用いたＳｉＯ2でのクロマトグラフィー処理によって標
記化合物８６０mgが得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ １：２)＝０.３ ＭＳ（ＦＡＢ）：５１９（Ｍ＋Ｈ）
【００５７】ｇ） メチル２−ｎ−ブチル−１−〔（３
−クロロ−２−メトキシカルボニルベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−６−イル）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−７−カルボキシレート 実施例１ｆ）で得た化合物４５０mg（０.８５mmol）を
エタノール５０ml中においてラネーニッケルの存在下で
１時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固し、
得られた残留物をＥＡ／イソプロパノール（１：１）１
０mlおよびＨＣｌで飽和されたＥＡ溶液１０ml中におい
て５０℃で３０分間撹拌する。濃縮し、メタノールから
結晶化した後に標記化合物１９０mgが得られる。 融点：１６７〜１７０℃（分解） Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ４
９：１：０.１)＝０.３ ＭＳ（ＤＣＩ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）
【００５８】ｈ） ２−ｎ−ブチル−１−〔（２−カル
ボキシ−３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イ
ル）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボ
ン酸 実施例１ｇ）で得られた化合物１８５mg(０.３９mmol）
をエタノール１０ml中に溶解し、Ｈ2Ｏ １mlおよび濃Ｎ
ａＯＨ １mlを加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌
する。ＥｔＯＨを真空中で留去し、水溶液を氷酢酸でpH
３に調整し次いで沈積した沈殿を吸引濾去する。高真空
中で乾燥した後に標記化合物１００mgが白色結晶の形態
で得られる。 融点：＞２６０℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ＭｅＯＨ ２：１）＝０.１８ ＭＳ（ＦＡＢ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）
【００５９】実施例２ ２−ｎ−ブチル−１−〔(３−カルボキシ−２−フェニ
ルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−７−イル）メチ
ル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸 ａ) エチル２−ベンゾイル−２−ブロモアセテート エチルベンゾイルアセテート２５ml（０.１４４mol）を
ＣＣｌ4 ５０ml中に溶解し、臭素８.５mlを５℃で滴加
し、次にその茶色溶液を５℃で１時間、室温で３時間お
よび６０℃で２時間撹拌する。それを濃縮乾固し、残留
物をＥＡ中に取り入れ、そのＥＡ溶液を１０％Ｎａ2Ｓ
Ｏ3溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥しついで濃縮し、残留物を高真空中で乾燥する。標
記化合物３８ｇが赤色油状物として得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ １：６）＝０.２８ ＭＳ（ＤＣＩ）：２７１、２７３（Ｍ＋Ｈ）
【００６０】ｂ） エチル７−メチル−２−フェニルイ
ミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−３−カルボキシレート 実施例２ａ）で得られた化合物３８ｇ（０.１４mol）お
よび２−アミノ−４−メチルピリジン１５.２ｇをエタ
ノール中で８時間還流下において撹拌する。混合物を濃
縮乾固し、残留物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理しついで
ＥＡで数回抽出し、合一した有機相を飽和ＮａＣｌで洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして濃縮する。ＥＡ／Ｈｅ
ｐ ２：１を用いたＳｉＯ2でのクロマトグラフィー処理
によって標記化合物１２.２ｇが得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ ２：１）＝０.３ ＭＳ（ＤＣＩ）：２８１（Ｍ＋Ｈ）
【００６１】ｃ） エチル７−ブロモメチル−２−フェ
ニルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−３−カルボキシ
レート 実施例２ｂ）で得られた化合物３ｇ（１０.７mmol）を
実施例１ｅ）に記載の方法によってＮＢＳ １.２７ｇお
よびベンゾイルペルオキシド１５０mgで臭素化する。標
記化合物１.２ｇが得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ １：２）＝０.２ ＭＳ（ＤＣＩ）：３５９、３６１（Ｍ＋Ｈ）
【００６２】ｄ） メチル２−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイ
ル）−（３−エトキシカルボニル−２−フェニルイミダ
ゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−７−イル)メチル〕アミノ−
３−ニトロベンゾエート 実施例１ｄ）から得られた化合物８００mg（２.８５mmo
l)、実施例２ｃ）から得られた化合物１.０３ｇおよび
Ｋ2ＣＯ3 ４００mgを実施例１ｆ）に記載の方法によっ
て反応させる。標記化合物５２０mgが得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ １：１）＝０.２ ＭＳ（ＦＡＢ）：５５９（Ｍ＋Ｈ）
【００６３】ｅ） メチル２−ｎ−ブチル−１−〔（３
−エトキシカルボニル−２−フェニルイミダゾ〔１,２
−ａ〕ピリジン−７−イル)メチル〕−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−７−カルボキシレート 実施例２ｄ）から得られた化合物４００mg（０.７１mmo
l）を実施例１ｇ）に記載の方法によって反応させる。
ジエチルエーテルを用いてメタノールから沈殿させた後
に標記化合物２５０mgが得られる。 融点：２１７〜２２０℃（分解） Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ ９：１）＝０.５ ＭＳ（ＤＣＩ）：５１１（Ｍ＋Ｈ）
【００６４】ｆ） ２−ｎ−ブチル−１−〔(３−カル
ボキシ−２−フェニルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン
−７−イル）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７
−カルボン酸 実施例１ｅ）から得られた化合物２３０mg(０.４５mmo
l）を実施例１ｈ）に記載の方法によって水素化する。
白色結晶形態の標記化合物１１７mgが得られる。 融点：２０２〜２０４℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ＭｅＯＨ ２：１）＝０.１ ＭＳ（ＦＡＢ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）
【００６５】実施例３ ２−ｎ−ブチル−１−〔(３−カルボキシ−２−フェニ
ルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジン−７−イル)メチ
ル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸 ａ） エチル７−メチル−２−フェニルイミダゾ〔１,
２−ａ〕ピリミジン−３−カルボキシレート 標記化合物は実施例２ｂ）に記載の方法によって実施例
２ａ）の化合物および２−アミノ−４−メチルピリミジ
ンから得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ ２：１）＝０.２ ＭＳ（ＤＣＩ）：２８２（Ｍ＋Ｈ）
【００６６】ｂ） エチル７−ブロモメチル−２−フェ
ニルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジン−３−カルボキ
シレート 標記化合物は実施例２ｃ）に記載の方法によって実施例
３ａ）の化合物２ｇ（７.１１mmol）から製造される。
標記化合物５１０mgが得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ １：２）＝０.２ ＭＳ（ＦＡＢ）：３６０、３６２（Ｍ＋Ｈ）
【００６７】ｃ） メチル２−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイ
ル）−（３−エトキシカルボニル−２−フェニルイミダ
ゾ〔１,２−ａ〕ピリミジン−７−イル)メチル〕アミノ
−３−ニトロベンゾエート 標記化合物は実施例１ｆ）の方法によって製造される。
実施例１ｄ）から得られた化合物４３５mg（１.５５mmo
l）および実施例３ｂ）から得られた化合物５５８mgよ
り標記化合物５５０mgが得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ ２：１）＝０.２ ＭＳ（ＤＣＩ）：５６０（Ｍ＋Ｈ）
【００６８】ｄ） メチル２−ｎ−ブチル−１−〔（３
−エトキシカルボニル−２−フェニルイミダゾ〔１,２
−ａ〕ピリミジン−７−イル)メチル〕−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−７−カルボキシレート 標記化合物は実施例１ｇ）に記載の方法によって実施例
３ｃ）の化合物３８０mg（０.６８mmol）から製造され
る。標記化合物１０２mgが僅かにベージュ色を帯びた結
晶性残留物として得られる。 融点：１８５〜１８７℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ １：１）＝０.２ ＭＳ（ＦＡＢ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）
【００６９】ｅ） ２−ｎ−ブチル−１−〔(３−カル
ボキシ−２−フェニルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジ
ン−７−イル）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
７−カルボン酸 標記化合物は実施例１ｈ）に記載の方法によって製造さ
れる。実施例３ｄ）の化合物４５mg（０.０９mmol）か
ら標記化合物３１mgが得られる。 融点：＞２６０℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.１ ＭＳ（ＦＡＢ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）
【００７０】実施例４ ２−ｎ−ブチル−３−〔（２−カルボキシ−３−クロロ
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル）メチル〕−３Ｈ−
イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン ａ） ２−ｎ−ブチル−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕
ピリジン ２,３−ジアミノピリジン１０ｇ（９１.６mmol）および
吉草酸２７.４ｇを１７０℃で１８時間撹拌する。反応
の完了後に混合物をＣＨ2Ｃｌ2 １００mlで希釈し、飽
和ＮａＨＣＯ3溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しついで濃縮する。ＥＡ／Ｈｅｐ
２０：１を用いたＳｉＯ2クロマトグラフィー処理によ
り標記化合物９.７ｇが得られる。 融点：１０３℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ＭｅＯＨ ２０：１）＝０.３ ＭＳ（ＤＣＩ）：１７６（Ｍ＋Ｈ）。
【００７１】ｂ） ２−ｎ−ブチル−３−〔（３−クロ
ロ−２−メトキシカルボニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
６−イル）メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピ
リジン 実施例１ｅ）から得られた化合物３００mg(０.９４mmo
l）および実施例４ａ）から得られた化合物１７５mgを
ＤＭＦ １０ml中においてＫ2ＣＯ3 ５５２mgとともに室
温で８時間撹拌する。混合物を濃縮乾固し、残留物をＥ
Ａ中に取り入れ、そのＥＡ溶液をＨ2Ｏ、希ＫＨＳＯ4溶
液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しついで濃縮する。ＥＡ／Ｈｅ
ｐ １：１を用いたＳｉＯ2でのクロマトグラフィー処理
によって標記化合物１３０mgが僅かに黄色を帯びた粉末
として得られる。 融点：１２７〜１２９℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ １：１）＝０.２ ＭＳ（ＤＣＩ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）
【００７２】ｃ） ２−ｎ−ブチル−３−〔（２−カル
ボキシ−３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イ
ル）メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン 実施例４ｂ）から得られた化合物１１７mg（０.２８mmo
l）を実施例１ｈ）に記載の方法によって反応させる。
標記化合物１０７mgが白色粉末として得られる。 融点：＞２６０℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ＭｅＯＨ ２：１）＝０.３ ＭＳ（ＦＡＢ）：４００（Ｍ＋Ｈ）
【００７３】実施例５ ２−ｎ−ブチル−３−〔(３−カルボキシ−２−フェニ
ルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−７−イル）メチ
ル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン ａ） ２−ｎ−ブチル−３−〔(３−エトキシカルボニ
ル−２−フェニルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−７
−イル）メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリ
ジン 標記化合物は実施例４ｂ）に記載の方法によって実施例
２ｃ）および４ａ）の化合物から製造される。 ＭＳ（ＤＣＩ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）
【００７４】ｂ） ２−ｎ−ブチル−３−〔(３−カル
ボキシ−２−フェニルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン
−７−イル）メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕
ピリジン 標記化合物は実施例１ｈ）に記載の方法によって実施例
５ａ）の化合物から製造される。 ＭＳ（ＦＡＢ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）
【００７５】実施例６ ２−ｎ−ブチル−３−〔(３−カルボキシ−２−フェニ
ルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−７−イル）メチ
ル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン ａ） ２−ｎ−ブチル−３−〔(３−エトキシカルボニ
ル−２−フェニルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−７
−イル）メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリ
ジン 標記化合物は実施例４ｂ）の方法によって実施例３ｂ）
および４ａ）の化合物から製造される。 ＭＳ（ＤＣＩ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）
【００７６】ｂ） ２−ｎ−ブチル−３−〔(３−カル
ボキシ−２−フェニルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジ
ン−７−イル）メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｂ〕ピリジン 標記化合物は実施例１ｈ）に記載の反応によって実施例
６ａ）の化合物から得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）
【００７７】実施例７ ２−ｎ−ブチル−３−〔２−（４−メチルフェニル）−
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）イミダゾ〔４,
５−ｂ〕ピリジニル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕
ピリジン ａ） ２−（４−メチルフェニル）イミダゾ〔４,５−
ａ〕ピリジン ２−アミノピリジン８.６ｇ（９１.４mmol）およびクロ
ロメチルｐ−トリルケトン(Chem. Lett., 1990, 1125〜
1128に従って製造される）７.７ｇ（４５.７mmol）を１
３０℃で４５分間撹拌する。次に反応溶液をＣＨ2Ｃｌ2
で希釈し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥しついで濃縮する。ＥＡ／Ｈｅｐ４：１→
１：１を用いるＳｉＯ2でのクロマトグラフィー処理に
よって標記化合物６.８ｇが得られる。 融点：１４２〜１４４℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ １：１）＝０.２ ＭＳ（ＤＣＩ）：２０９（Ｍ＋Ｈ）
【００７８】ｂ） ３−ホルミル−２−(４−メチルフ
ェニル）イミダゾ〔４,５−ａ〕ピリジン ＤＭＦ２１ml（０.２７mol）をＣＨ2Ｃｌ2 ６０ml中で
０℃においてＰＯＣｌ3３.６mlで処理し、反応溶液を室
温で３０分間撹拌し、次に実施例７ａ）から得られた化
合物６.８ｇ（３２.７mmol）の溶液を０℃で滴加する。
６０℃で２時間撹拌した後に混合物を濃縮し、残留物を
Ｈ2Ｏ ２００ml中におけるＮａＯＨ ２０ｇの溶液で処
理し、還流下で１時間撹拌し、氷浴中での冷却後に沈積
する沈殿を吸引濾去する。エタノールからの再結晶によ
り標記化合物５.５ｇが得られる。 融点：１６８〜１７１℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ ８：２）＝０.４ ＭＳ（ＤＣＩ）：２３７（Ｍ＋Ｈ）
【００７９】ｃ） ３−ヒドロキシイミノ−２−(４−
メチルフェニル）イミダゾ〔４,５−ａ〕ピリジン 実施例７ｂ）の化合物２ｇ（８.４７mmol）を水６５ml
中に溶解した酢酸ナトリウム１.０４ｇおよびヒドロキ
シルアミン塩酸塩８８３mgの溶液でメタノール１３０ml
中において処理する。反応溶液を室温で５時間次に還流
下で１時間撹拌する。メタノールを回転蒸発器中で留去
し、次に残留物を水で希釈し、冷却後に沈積する沈殿を
吸引濾去する。高真空中Ｐ2Ｏ5で乾燥した後に標記化合
物２.０４ｇが得られる。 融点：２０２〜２０６℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ １：１）＝０.３ ＭＳ（ＤＣＩ）：２５２（Ｍ＋Ｈ）
【００８０】ｄ） ３−シアノ−２−(４−メチルフェ
ニル)イミダゾ〔４,５−ａ〕ピリジン 実施例７ｃ）から得られた化合物２.１ｇ（９.０mmol）
を氷冷および撹拌しながらチオニルクロリド４５ml中に
少しずつ導入し、その反応溶液を室温で４５分間撹拌す
る。チオニルクロリドをトルエンから２回留去し、残留
物をＥＡ中に取り入れ、そのＥＡ溶液を飽和Ｎａ2ＣＯ3
および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し
ついで濃縮する。ジイソプロピルエーテル／ＥＡからの
再結晶により標記化合物１.９ｇが得られる。 融点：１３８〜１４４℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ １：１）＝０.２ ＭＳ（ＤＣＩ）：２３４（Ｍ＋Ｈ）
【００８１】ｅ） ２−（３−ブロモメチルフェニル)
−３−シアノイミダゾ〔４,５−ａ〕−ピリジン 標記化合物は実施例１ｅ）に記載の方法によって製造さ
れる。実施例７ｄ）の化合物１.７ｇから標記化合物１.
７３ｇが得られる。 融点：１８２〜１８６℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ １：１）＝０.２ ＭＳ（ＤＣＩ）：３１２、３１４（Ｍ＋Ｈ）
【００８２】ｆ） ２−ｎ−ブチル−３−〔３−シアノ
−２−(４−メチルフェニル)−イミダゾ〔４,５−ａ〕
ピリジニル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン 標記化合物は実施例４ｂ）に記載の方法によって実施例
４ａ）および７ｅ）の化合物から製造される。 ＭＳ（ＤＣＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】ｇ） ２−ｎ−ブチル−３−〔２−(４−
メチルフェニル)−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジニル〕−３Ｈ−イミ
ダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン 実施例７ｆ）から得られた化合物２１０mg（０.５１mmo
l）をトルエン５ml中においてトリメチルスズアジド３
０８mgとともに還流下で３日間撹拌する。反応溶液をエ
ーテル４mlで希釈し、飽和ＫＦ溶液７mlおよびＨＢＦ4
溶液（５０％）０.２mlを加えて室温で２日間撹拌す
る。混合物をＥＡで希釈しついで濾過し、濾液の有機相
を分離し、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥しそして濃縮する。ＥＡ／ＭｅＯＨ
３：１を用いたＳｉＯ2でクロマトグラフィーにより標
記化合物１１０mgが得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）
【００８４】実施例８ ２−ｎ−ブチル−１−〔２−（４−メチルフェニル）−
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル)イミダゾ〔４,５
−ａ〕ピリジニル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−
カルボン酸 ａ） メチル２−〔Ｎ−(ｎ−ペンタノイル)−(３−シ
アノ−２−(４−メチルフェニル）イミダゾ〔４,５−
ａ〕ピリジニル〕アミノ−３−ニトロベンゾエート 標記化合物は実施例１ｆ）に記載の方法によって実施例
１ｄ）および７ｅ）の化合物から製造される。この方法
では実施例７ｅ）から得られた化合物７３０mg(２.３４
mmol）および実施例１ｄ）から得られた化合物６５５mg
（２.３４mmol)から標記化合物９８８mgが得られる。 融点：１２８〜１３１℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ ８：２）＝０.３ ＭＳ（ＤＣＩ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）
【００８５】ｂ） メチル２−ｎ−ブチル−１−〔３−
シアノ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ〔４,５
−ａ〕ピリジニル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−
カルボキシレート 標記化合物は実施例１ｇ）の方法によって実施例８ａ）
の化合物から製造される。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５：５）＝０.
２ ＭＳ（ＤＣＩ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）
【００８６】ｃ） メチル２−ｎ−ブチル−１−〔２−
（４−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル)イミダゾ〔４,５−ａ〕ピリジニル〕−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート 実施例８ｂ）から得られた化合物１５７mg（０.３４mmo
l）を実施例７ｇ）に記載の方法によって反応させると
標記化合物８８mgが得られる。 融点：１２０〜１５５℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ８：２）＝０.３ ＭＳ（ＦＡＢ）：５０７（Ｍ＋Ｈ）
【００８７】ｄ） ２−ｎ−ブチル−１−〔２−（４−
メチルフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）イミダゾ〔４,５−ａ〕ピリジニル〕−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−７−カルボン酸 標記化合物は実施例１ｈ）に記載の方法によって実施例
８ｂ）の化合物から製造される。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（ＡｃＯＨ／Ｈ2
Ｏ ２０：１５：２：４）＝０.８ ＭＳ（ＦＡＢ）：４９３（Ｍ＋Ｈ）
【００８８】実施例９ ５,７−ジメチル−２−エチル−３−(２−カルボキシ−
３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル）−メチ
ル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン ａ） ５,７−ジメチル−２−エチル−３−〔(３−クロ
ロ−２−メトキシカルボニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
６−イル)メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリ
ジン ５,７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４,５
−ｂ〕ピリジン（ＥＰ−Ａ ４００,９７４号に開示され
ている）５００mg（２.８mmol）をアルゴン下、無水Ｄ
ＭＦ １０ml中においてＮａＨ（５０％）１６５mgで処
理し、３０分後にその反応溶液に実施例４ｂ）から得ら
れた化合物９００mg（２.８mmol）を加え、その混合物
を室温で２時間撹拌する。反応溶液を水で処理し、ＥＡ
で抽出しついで合一したＥＡ抽出物を水および飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しついで濃縮す
る。ＥＡ／ＭｅＯＨ １５：１を用いたＳｉＯ2でのクロ
マトグラフィーによって標記化合物７００mgが得られ
る。反応溶液を水で処理し、ＥＡで抽出し、合一したＥ
Ａ抽出物を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥しついで濃縮する。ＥＡ／ＭｅＯＨ １５：１
を用いたＳｉＯ2でのクロマトグラフィー処理によって
標記化合物７００mgが得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ＭｅＯＨ １５：１）＝０.３ ＭＳ（ＤＣＩ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）
【００８９】ｂ） ５,７−ジメチル−２−エチル−３
−〔(２−カルボキシ−３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−６−イル)メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｂ〕ピリジン 実施例９ａ）から得られた化合物６８０mg（１.６４mmo
l）を実施例１ｈ）に記載の方法によって反応させる。
標記化合物５７０mgが得られる。 ＭＳ（ＤＣＩ）：４００（Ｍ＋Ｈ）
【００９０】実施例１０ ５,７−ジメチル−２−エチル−３−〔(３−カルボキシ
−２−フェニルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−７−
イル）メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジ
ン ａ） ５,７−ジメチル−２−エチル−３−〔(３−エト
キシカルボニル−２−フェニルイミダゾ〔１,２−ａ〕
ピリジン−７−イル)メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５
−ｂ〕ピリジン 標記化合物は実施例９ａ）に記載の方法と類似の方法
で、５,７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｂ〕ピリジン（ＥＰ−Ａ ４００,９７４号に
より製造される）および実施例２ｃ）から得られた化合
物から製造される。実施例２ｃ）からの化合物２８０mg
（０.７８mmol）より標記化合物１６０mgが得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.２ ＭＳ（ＦＡＢ）：４５４（Ｍ＋Ｈ） ｂ） ５,７−ジメチル−２−エチル−３−〔(３−カル
ボキシ−２−フェニルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン
−７−イル）メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕
ピリジン 標記化合物は実施例１ｈ）に記載の方法によって実施例
１０ｂ）の化合物から製造される。 ＭＳ（ＦＡＢ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）
【００９１】実施例１１ ５,７−ジメチル−２−エチル−３−〔(２−(４−メチ
ルフェニル)−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
イミダゾ〔４,５−ａ〕ピリジニル)−３Ｈ−イミダゾ
〔４,５〕ピリジン ａ） ５,７−ジメチル−２−エチル−３−〔３−シア
ノ−２−(４−メチルフェニル)イミダゾ〔４,５−ａ〕
ピリジニル)−３Ｈ−イミダゾ〔４,５〕ピリジン 標記化合物は５,７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イ
ミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン(ＥＰ−Ａ ４００,９７４
号によって製造された)および実施例７ｅ）の化合物か
ら製造される。 ＭＳ（ＤＣＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）
【００９２】ｂ） ５,７−ジメチル−２−エチル−３
−〔(２−（４−メチルフェニル）−３−(１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）イミダゾ〔４,５−ａ〕ピリジニ
ル）−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン 標記化合物は実施例７ｇ）に記載の方法によって実施例
１１ａ）の化合物から製造される。 ＭＳ（ＦＡＢ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）
【００９３】実施例１２ ３−〔（２′−アミノエチルフェニル）カルボニルアミ
ノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−５,７
−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｂ〕ピリジン ａ） スルホンアミドブロモベンゼン アルゴン雰囲気下、濃ＨＣｌ １００mlおよび氷酢酸３
０mlの溶液にｏ−ブロモアニリン５１.６ｇ（０.３mo
l）を加え、水３０ml中に溶解した亜硝酸ナトリウム２
２.４ｇの溶液を−１０℃で滴加し、反応溶液を−５℃
で６０分間撹拌する。得られた溶液を、氷酢酸３００ml
中に溶解したＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ７ｇおよびＣｕＣｌ
０.５ｇのＳＯ2−飽和溶液に滴加する。室温で６０分撹
拌した後に、混合物を氷／水混合物中に注ぎ、エーテル
で抽出し、エーテル抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液およ
び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しついで濃縮する。得
られたスルホニルクロリド化合物６７.８ｇをアセトン
５００ml中で冷却しながら濃アンモニア３００mlで処理
する。アセトンを留去した後に、得られた懸濁液を水で
希釈し、沈積する白色結晶を吸引濾去し、Ｈ2Ｏで洗浄
しついで真空乾燥する。標記化合物はそれ以上精製しな
いで次の反応に用いる。
【００９４】ｂ） ２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノホルミ
ルスルホンアミドブロモベンゼン 実施例１２ａ）から得られた化合物０.２３６molを無水
ＤＭＦ １５０ml中でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール４０mlとともに室温で２時間撹拌する。
反応溶液を５％ＮａＨＳＯ4溶液／氷（１：１）２００m
l中に注ぎ、沈積する沈殿を吸引濾去し、Ｈ2Ｏで洗浄し
ついで真空乾燥する。標記化合物６７ｇが得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ １：１）＝０.１ ＭＳ（ＤＣＩ）：２９１、２９３（Ｍ＋Ｈ）
【００９５】ｃ） ４′−メチルビフェニル−２−Ｎ,
Ｎ−ジメチルアミノホルミルスルホンアミド トルエン１５０mlおよびＨ2Ｏ ４０ml中における実施例
１２ｂ）からの化合物１１ｇ（３７.９mmol）、トリフ
ェニルホスフィン１ｇおよびＮａ2ＣＯ3 ８ｇに、アル
ゴン下で最初にＰｄ(ＯＡｃ)2 ４２０mgおよび次にエタ
ノール１００ml中に入れたトリルボロン酸５.６６ｇ
（４１.９mmol）を加える。ここで混合物を４時間加熱
煮沸し、次に濃縮しついでＥＡ ５００mlおよびＨ2Ｏ
５００ml中に取り入れる。得られた沈殿を濾去し、標記
化合物として特性化される。ＥＡ相を分離し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥しついで濃縮する。ＥＡを用いたＳｉＯ2での
クロマトグラフィーによってさらに別の標記化合物が得
られる。 全収量：７.６ｇ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ １：１）＝０.２ ＭＳ（ＤＣＩ）：３０３（Ｍ＋Ｈ）
【００９６】ｄ） ４′−ブロモメチルビフェニル−２
−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノホルミルスルホンアミド 標記化合物が実施例１ｅ）の方法によって実施例１２
ｃ）の化合物から製造される。この方法においては実施
例１２ｃ）の化合物３.８ｇ（１３.５mmol）から標記化
合物が得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ ２：１）＝０.２ ＭＳ（ＤＣＩ）：３８１、３８３（Ｍ＋Ｈ）
【００９７】ｅ) ５,７−ジメチル−３−〔（２′−
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノホルミル−スルホンアミドビフ
ェニル−４−イル）メチル〕−２−エチル−３Ｈ−イミ
ダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン 標記化合物は実施例９ａ）の方法によって実施例１２
ｄ）の化合物および５,７−ジメチル−２−エチル−３
Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジンから製造される。
標記化合物１.１ｇが実施例１２ｄ）の化合物３.２ｇか
ら得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.２ ＭＳ（ＦＡＢ）：４７６（Ｍ＋Ｈ）
【００９８】ｆ) ５,７−ジメチル−２−エチル−３−
〔（２′−スルホンアミドビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン 実施例１２ｅ）から得られた化合物０.６ｇ（１.２６mm
ol）をエタノール２０ml中で濃ＨＣｌ溶液とともに還流
下で４５分間煮沸する。エタノールを真空中で除去し、
残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、ＮａＨＳＯ4溶
液でpH５〜６に調整しついでＥＡで抽出する。ＥＡ相を
乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4で）、濃縮して標記化合物３８０mg
が得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／Ｈｅｐ ５：１）＝０.５ ＭＳ（ＦＡＢ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）
【００９９】ｇ) ５,７−ジメチル−２−エチル−３−
〔（２′−エトキシカルボニルアミノスルホニルビフェ
ニル−４−イル）メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｂ〕ピリジン アルゴン下、実施例１２ｆ）から得られた化合物０.５
２ｇ（１.２mmol）およびＫ2ＣＯ3 ３４０mgを乾燥ＤＭ
Ｆ １０ml中においてクロロギ酸エチル２６６mg（２.４
mmol）とともに還流下で３時間加熱する。室温に冷却
後、混合物を１０％ＮａＨＳＯ4で処理しついでＥＡで
抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥する。濃縮し次に溶
離剤としてＥＡを用いたＳｉＯ2でのクロマトグラフィ
ー処理によって標記化合物２５０mgが得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.２ ＭＳ（ＦＡＢ）：４９３（Ｍ＋Ｈ）
【０１００】ｈ) ３−〔（２′−（アミノエチルフェ
ニル）カルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−５,７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−
イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン アルゴン下、実施例１２ｇ）から得られた化合物８０mg
（０.１６mmol）およびフェニルエチルアミン５０μlを
無水トルエン５ml中において１.５時間還流下で煮沸す
る。濃縮しついでＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１を用いたＳ
ｉＯ2でのクロマトグラフィー処理を行いついで凍結乾
燥して標記化合物７０mgが非晶粉末として得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.４ ＭＳ（ＦＡＢ）：５６８（Ｍ＋Ｈ）
【０１０１】実施例１３ ３−〔（２′−（アミノメチルシクロヘキシル）カルボ
ニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕
−５,７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４,
５−ｂ〕ピリジン 標記化合物は実施例１２ｈ）の方法によって実施例１２
ｇ）の化合物およびシクロヘキシルメチルアミンから製
造される。実施例１２ｇ）の化合物８０mg（０.１６mmo
l）から標記化合物９０mgが凍結乾燥後に非晶質固形物
として得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.３ ＭＳ（ＦＡＢ）：５６０（Ｍ＋Ｈ）
【０１０２】実施例１４ ３−〔（２′−（ジアリルアミノ）カルボニルアミノス
ルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−５,７−ジ
メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピ
リジン 標記化合物は実施例１２ｈ）の方法によって実施例１２
ｇ）の化合物およびジアリルアミンから製造される。実
施例１２ｇ）の化合物８０mg（０.１６mmol）から標記
化合物６０mgが非晶固形物として得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.２ ＭＳ（ＦＡＢ）：５４４（Ｍ＋Ｈ）
【０１０３】実施例１５ ３−〔（２′−Ｎ,Ｎ−ジアリルオキシカルボニル）ア
ミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−５,
７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｂ〕ピリジン アルゴン下、実施例１２ｆ）から得られた化合物１００
mg(０.２３mmol）を無水ＤＭＦ １０ml中においてＫ2Ｃ
Ｏ3 ６６mg(０.４６mmol）およびアリルクロロホルメー
ト５７mg(０.４６mmol）とともに４５分間加熱煮沸す
る。濃縮し、ＥＡ中に取り入れ、ＥＡ相を１０％Ｎａ2
ＨＳＯ4溶液で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4で）ついでＥ
Ａを用いてＳｉＯ2でクロマトグラフィー処理しその後
凍結乾燥すると標記化合物７０mgが得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.６ ＭＳ（ＦＡＢ）：５８９（Ｍ＋Ｈ）
【０１０４】実施例１６ ３−〔（２′−Ｎ,Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル）
アミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−
５,７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４,５
−ｂ〕ピリジン 標記化合物は実施例１５の方法によって実施例１２ｆ）
の化合物およびベンジルクロロホルメートから製造され
る。実施例１２ｆ）の化合物１００mg(０.２３mmol）か
ら標記化合物７０mgが得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.２ ＭＳ（ＦＡＢ）：６８９（Ｍ＋Ｈ）
【０１０５】実施例１７ ３−〔（２′−（シクロヘキシルメトキシカルボニル）
アミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−
５,７−ジメチル−２−エチルイミダゾ〔４,５−ｂ〕ピ
リジン 標記化合物はアミドおよびエステルを等モル比で用いる
が、実施例１５の方法によって実施例１２ｆ）の化合物
およびシクロヘキシルメチルクロロホルメートから製造
される。 Ｒf（ＳｉＯ2、メチルtert−ブチルエーテル）＝０.２ ＭＳ（ＦＡＢ）：５６１（Ｍ＋Ｈ）
【０１０６】実施例１８ ５,７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（エチル
オキシカルボニル）アミノスルホニルビフェニル−４−
イル）メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジ
ン 標記化合物は実施例１７の方法によって実施例１２ｆ）
の化合物およびクロロギ酸エチルから得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.２ ＭＳ（ＦＡＢ）：４９３（Ｍ＋Ｈ）
【０１０７】実施例１９ ２−ｎ−ブチル−１−〔（２′−エトキシカルボニルア
ミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸 ａ) メチル２−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイル）−((２′
−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノホルミルスルホンアミドビフ
ェニル−４−イル）メチル）〕アミノ−３−ニトロベン
ゾエート 実施例１ｄ）から得られた化合物７.９ｇ(２８.２mmo
l）を無水ＤＭＦ ２００ml中において実施例１２ｄ）か
ら得られた化合物１０.７ｇ（２８.２mmol）およびＫ2
ＣＯ3 １１.７ｇ(８４.６mmol）とともに室温で２４時
間撹拌する。次に混合物を濃縮乾固し残留物をＥＡ中に
取り入れ、ＥＡ溶液をＨ2Ｏで３回、ＫＨＳＯ4溶液（２
５％）で１回、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で１回および飽和
ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しついで
濃縮する。油状残留物をＥＡ／ジイソプロピルエーテル
から結晶化した後に標記化合物７.９ｇが得られる。濃
縮した母液を、ｎ−ヘプタン／ＥＡ(２：３）を用いた
ＳｉＯ2でクロマトグラフィー処理すると標記化合物が
さらに２.５４ｇ得られる。 融点：１４８〜１５２℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ｎ−ヘプタン／ＥＡ ２：８）＝０.３３ ＭＳ（ＦＡＢ）：５８１（Ｍ＋Ｈ）
【０１０８】ｂ) メチル２−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイ
ル）−((２′−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノホルミルスルホ
ンアミドビフェニル−４−イル）メチル〕アミノ−３−
アミノベンゾエート 実施例１９ａ）から得られた化合物１０.４ｇ（１７.９
mmol）をメタノール８００ml中においてラネーニッケル
の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固
し、残留物を高真空中で乾燥する。標記化合物９.９ｇ
が非晶質フォームとして得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５：５）＝０.
３ ＭＳ（ＦＡＢ）：５５１（Ｍ＋Ｈ）
【０１０９】ｃ) メチル２−ｎ−ブチル−１−〔(２′
−スルホンアミドビフェニル−４−イル）メチル〕−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート 実施例１９ｈ）から得られた化合物９.８ｇ（１７.８mm
ol）をメタノール１８０ml中で濃塩酸９０mlとともに還
流下で３時間撹拌する。溶液を蒸発させ、残留する溶液
を６Ｎ ＮａＯＨ溶液でpH約５〜６に調整し、水溶液を
ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、合一した有機相を飽和ＮａＣ
ｌ溶液で洗浄しついでＭｇＳＯ4で乾燥する。ＥＡから
再結晶して標記化合物８.１６ｇが白色結晶の形態で得
られる。 融点：１９２〜１９５℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン ８：２）＝０.３８ ＭＳ（ＦＡＢ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）
【０１１０】あるいはまた、標記化合物は上記方法によ
って実施例１９ａ）の化合物からも得られる。この場合
には１９ａ）の化合物１００mg（０.１９mmol）から所
望化合物６０mgが得られる。
【０１１１】ｄ) メチル２−ｎ−ブチル−１−〔(２′
−ジメチルアミノホルミルスルホンアミドビフェニル−
４−イル）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−
カルボキシレート アルゴン下、実施例１９ｂ）から得られた化合物１５０
mg(０.１８mmol）をイソプロパノール／ＥＡ(１：１)１
０ml中に溶解したＨＣｌ−飽和ＥＡ溶液１０mlとともに
室温で一夜放置する。混合物を濃縮し、残留物をＣＨ2
Ｃｌ2中に取り入れ、ＣＨ2Ｃｌ2相を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶
液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄しついでＭｇＳＯ
4で乾燥する。濃縮し次に高真空中で乾燥して標記化合
物１３８mgが非晶質フォームとして得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ／ＭｅＯＨ ９５：５）＝０.
５ ＭＳ（ＦＡＢ）：５３３（Ｍ＋Ｈ）
【０１１２】ｅ) メチル２−ｎ−ブチル−１−〔(２′
−エトキシカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４
−イル）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カ
ルボキシレート アルゴン下、無水ピリジン１２ml中において実施例１９
ｃ）から得られた化合物３.２５ｇ（６.８１mmol）およ
びＤＭＡＰ １７０mg（１.３６mmol）を０℃においてＫ
−tert−ブチレート１.５３ｇ(１３.６mmol)で処理し、
同一温度で１０分間撹拌した後にクロロギ酸エチル０.
６５ml（６.８１mmol）で処理する。混合物を室温で一
夜撹拌する。次に溶液をそれが酸性反応を与えるまで氷
冷下において２５％ＫＨＳＯ4溶液で調整し、次にＥＡ
で数回抽出する。合一した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しついで濃縮する。ＣＨ2Ｃｌ
2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3（９：１：０.１）を用いたＳｉＯ2
でのクロマトグラフィー処理によって標記化合物１.８
ｇが非晶質フォームとして得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡＣ ９：
１：０.２）＝０.７１ ＭＳ（ＦＡＢ）：５５０（Ｍ＋Ｈ）
【０１１３】ｆ) メチル２−ｎ−ブチル−１−〔(２′
−エトキシカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４
−イル）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カ
ルボン酸 実施例１９ｅ）から得られた化合物よりの標記化合物の
製造は実施例１ｈ）に記載の方法によって遂行される。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡＣ ９：
１：０.２）＝０.６４ ＭＳ（ＦＡＢ）：５３６（Ｍ＋Ｈ）
【０１１４】実施例２０ ２−ｎ−ブチル−１−〔(２′−ｎ−プロピルアミノカ
ルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸 ａ) メチル２−ｎ−ブチル−１−〔(２′−ｎ−プロピ
ルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−
イル）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カル
ボキシレート 実施例１９ｃ）から得られた化合物１００mg(０.２１mm
ol）をｎ−プロピルイソシアネート２４μl（０.２５mm
ol）中のＫ2ＣＯ3 ９０mg(０.６mmol）とともに無水ア
セトン８ml中で還流下において２時間煮沸する。冷却
後、２Ｎ ＨＣｌの添加により溶液をpH約１に調整し次
にＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出する。合一した有機相をＨ2Ｏ
で１回および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ
4で乾燥しついで濃縮する。ＥＡからの再結晶によって
標記化合物１０７mgが得られる。 融点：１５０〜１５２℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3 ９：１：
０.２）＝０.２４ ＭＳ（ＦＡＢ）：５６３（Ｍ＋Ｈ）
【０１１５】ｂ) メチル２−ｎ−ブチル−１−〔(２′
−ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノスルホニルビフ
ェニル−４−イル）−メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−７−カルボン酸 標記化合物は実施例１ｈ）に記載の方法によって実施例
２０ａ）の化合物から製造される。この２０ａ）の化合
物３８mg(０.０７mmol）から所望化合物３０mgが非晶質
フォームとして得られた。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡＣＯＨ ９：
１：０.２）＝０.２ ＭＳ（ＦＡＢ）：５４９（Ｍ＋Ｈ）
【０１１６】実施例２１ ２−ｎ−ブチル−１−〔(２′−イソプロピルアミノカ
ルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）−メ
チル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸 実施例１９ｅ）から得られた化合物２０６mg（０.３８m
mol）をオートクレーブ中で、トルエン５０ml中におい
てイソプロピルアミン５mlと８０℃で８時間反応させ
る。この反応溶液を濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨ（９５：５）を用いたＳｉＯ2でクロマトグラフィ
ー処理する。標記化合物３８mgが非晶質フォームとして
得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡＣＯＨ ９：
１：０.２）＝０.３５ ＭＳ（ＦＡＢ）：５４９（Ｍ＋Ｈ）
【０１１７】実施例２２ ２−ｎ−ブチル−１−〔(２′−アリルアミノカルボニ
ルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）−メチル〕
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸 ａ) メチル２−ｎ−ブチル−１−〔(２′−アリルアミ
ノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）
−メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキ
シレート 標記化合物は実施例２０ａ）の方法によってｎ−プロピ
ルイソシアネートの代わりにアリルイソシアネートを用
いて実施例１９ｃ）の化合物から製造される。標記化合
物１３６mgが実施例１９ｃ）の化合物１５０mg(０.３１
mmol）から得られる。 融点：１４２〜１４５℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ2 ９：１：
０.２）＝０.１９ ＭＳ（ＦＡＢ）：５６１（Ｍ＋Ｈ）
【０１１８】ｂ) ２−ｎ−ブチル−１−〔(２′−アリ
ルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−
イル）−メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カ
ルボン酸 標記化合物の製造は実施例１ｈ）の方法によって遂行さ
れ、実施例２２ａ）の化合物１２３mg（０.２２mmol）
から標記化合物７３mgが得られる。 融点：２２０℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡＣＯＨ ９：
１：０.２）＝０.３５ ＭＳ（ＦＡＢ）：５４７（Ｍ＋Ｈ）
【０１１９】実施例２３ ２−ｎ−ブチル−１−〔(２′−エチルアミノカルボニ
ルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）−メチル〕
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸 ａ) メチル２−ｎ−ブチル−１−〔(２′−エチルアミ
ノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）
−メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキ
シレート 標記化合物は実施例２０ａ）の方法によって実施例１９
ｃ）の化合物からエチルイソシアネートとの反応により
製造される。 融点：１８２℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3 ９：１：
０.２）＝０.２２ ＭＳ（ＦＡＢ）：５４９（Ｍ＋Ｈ）
【０１２０】ｂ) ２−ｎ−ブチル−１−〔(２′−エチ
ルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−
イル）−メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カ
ルボン酸 標記化合物は実施例１ｈ）の方法によって実施例２３
ａ）の化合物から得られる。 融点：＞２２０℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡＣ ９：
１：０.２）＝０.３５ ＭＳ（ＦＡＢ）：５３５（Ｍ＋Ｈ）
【０１２１】実施例２４ ２−ｎ−ブチル−１−〔(２′−シクロプロピルメチル
アミノカルボニルアミノ−スルホニルビフェニル−４−
イル）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カル
ボン酸 ａ) メチル２−ｎ−ブチル−１−〔(２′−シクロプロ
ピルメチルアミノ−カルボニルアミノスルホニルビフェ
ニル−４−イル）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−７−カルボキシレート アルゴン下、実施例１９ｃ）から得られた化合物１３９
mg(０.２９mmol）を無水ＤＭＳＯ ２ml中で粉末状Ｎａ
ＯＨ ３５mg(０.８８mmol）および２,２,２−トリクロ
ロ−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミド（シクロプ
ロピルメチルアミンおよびトリクロロアセチルクロリド
から製造される）６７mg(０.３２mmol）とともに８０℃
で３０分間撹拌する。反応溶液を氷中に注ぎ、２Ｎ Ｈ
Ｃｌで酸性化しそして沈積した沈殿を吸引濾去する。Ｅ
Ａから再結晶後に標記化合物６９mgが得られる。 融点：１５８〜１６１℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ｎ−ヘプタン／ＥＡ ２：８）＝０.２３ ＭＳ（ＦＡＢ）：５７５（Ｍ＋Ｈ）
【０１２２】ｂ) ２−ｎ−ブチル−１−〔(２′−シク
ロプロピルメチルアミノカルボニルアミノスルホニルビ
フェニル−４−イル）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−７−カルボン酸 標記化合物は実施例１ｈ）に記載の方法によって実施例
２４ａ）の化合物から製造される。 融点：２３４〜２３６℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ ９：
１：０.２）＝０.２８ ＭＳ（ＦＡＢ）：５６１（Ｍ＋Ｈ）
【０１２３】実施例２５ ２−ｎ−ブチル−３−〔(２′−エトキシカルボニルア
ミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−３Ｈ
−イミダゾ−〔４,５−ｂ〕／〔５,４−ｂ〕−ピリジン ａ) ２−ｎ−ブチル−３−〔(２′−Ｎ,Ｎ−ジメチル
アミノホルミルスルホンアミドビフェニル−４−イル）
メチル〕−３Ｈ−イミダゾ−〔４,５−ｂ〕／〔５,４−
ｂ〕−ピリジン 標記化合物は実施例４ｂ）に記載の方法によって実施例
４ａ）および１２ｄ）の各化合物から製造される。精製
は溶離剤としてＥＡ／ＭｅＯＨ ２０：１を用いたＳｉ
Ｏ2でのクロマトグラフィーにより実施しついでＥＡ／
ジイソプロピルエーテルから結晶化させる。 融点：２０５〜２１１℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ＭｅＯＨ ２０：１）＝０.１５ ＭＳ（ＦＡＢ）：４７６（Ｍ＋Ｈ）
【０１２４】ｂ) ２−ｎ−ブチル−３−〔(２′−スル
ホンアミドビフェニル−４−イル）メチル〕−３Ｈ−イ
ミダゾ〔４,５−ｂ〕／〔５,４−ｂ〕−ピリジン 標記化合物は実施例１９ｃ）の方法によって実施例２５
ａ）の化合物から製造されついで溶離剤としてＥＡ／Ｍ
ｅＯＨ ２０：１を用いたＳｉＯ2でのクロマトグラフィ
ーにかける。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ＭｅＯＨ ２０：１）＝０.３９ ＭＳ（ＦＡＢ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）
【０１２５】ｃ) ２−ｎ−ブチル−３−〔(２′−エト
キシカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕／〔５,４
−ｂ〕−ピリジン アルゴン下、実施例２５ｂ）から得られた化合物１ｇ
(２.３８mmol）を無水ジメトキシエタン２５ml中で活性
化（１５０℃で３時間高真空乾燥した）モレキュラーシ
ーブ４Å １ｇ、Ｋ2ＣＯ3 ０.６６ｇおよびクロロギ酸
エチル２３２μlとともに還流下で６時間加熱する。冷
却後、混合物を１０％ＫＨ2ＰＯ4溶液（pH約４）１００
mlで処理し、ＥＡで３回抽出し、合一したＥＡ抽出物を
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しついで濃縮する。ＳｉＯ2でのクロ
マトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ ２０：１）により標
記化合物０.５ｇが得られる。 融点：１７２℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ＭｅＯＨ ２０：１）＝０.３ ＭＳ（ＦＡＢ）：４９３（Ｍ＋Ｈ）
【０１２６】実施例２６ ２−ｎ−ブチル−３−〔(２′−イソプロピルアミノカ
ルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）−メ
チル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕／〔５,４−ｂ〕
−ピリジン 標記化合物は、実施例２５ｃ）の化合物１００mg(０.２
mmol）をトルエン５ml中でイソプロピルアミン２０９μ
l（２.４４mmol）とともに還流下で３時間煮沸し、濃縮
しついでＳｉＯ2でのクロマトグラフィー（ＥＡ）にか
けて４５mgの収量で得られる。 融点：１１３〜１１４℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ＭｅＯＨ ２０：１）＝０.３６ ＭＳ（ＦＡＢ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）
【０１２７】実施例２７ ２−ｎ−ブチル−３−〔(２′−アリルアミノカルボニ
ルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）−メチル〕
−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕／〔５,４−ｂ〕−ピリ
ジン 標記化合物は実施例２０ａ）に記載の方法と類似の方法
で実施例２５ｂ）の化合物をアリルイソシアネートと反
応させることによって得られる。 融点：１２１℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ＭｅＯＨ ２０：１）＝０.２６ ＭＳ（ＦＡＢ）：５０４（Ｍ＋Ｈ）
【０１２８】実施例２８ ２−ｎ−ブチル−３−〔(２′−ｎ−プロピルアミノカ
ルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）−メ
チル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕／〔５,４−ｂ〕
−ピリジン 実施例２５ｃ）から得られた化合物１５０mg（０.３mmo
l）をトルエン５ml中でｎ−プロピルアミン２９５μl
（３.６mmol）とともに還流下で３時間煮沸する。混合
物を濃縮し、残留物をＳｉＯ2でクロマトグラフィー処
理する（ＥＡ）。標記化合物９０mgが得られる。 融点：１３７〜１３８℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.２ ＭＳ（ＦＡＢ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）
【０１２９】実施例２９ ２−ｎ−ブチル−３−〔(２′−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕
−３Ｈ−イミダゾール〔４,５−ｂ〕／〔５,４−ｂ〕−
ピリジン 標記化合物は実施例２５ｃ）に記載の方法によって実施
例２５ｂ）の化合物およびベンジルクロロホルメートか
ら製造される。 融点：８５℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ＭｅＯＨ ２０：１）＝０.２９ ＭＳ（ＦＡＢ）：５５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】実施例３０ ２−エチル−７−メチル−３−〔(２′−ｎ−プロピル
アミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イ
ル）メチル〕イミダゾ−〔４,５−ｂ〕−ピリジン ａ) ２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４,５
−ｂ〕ピリジン ２−アミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン１０ｇ
(６５.３mmol）をテトラヒドロフラン４０mlおよびメタ
ノール４０ml中でラネーニッケルの存在下において水素
化する。触媒を濾去し、溶媒を除去し、残留物をエタノ
ール性ＨＣｌ溶液で処理しついで沈殿した２,３−ジア
ミノ−４−メチルピリジン塩酸塩を吸引濾去する。この
塩酸塩７ｇをポリリン酸５７ｇ（Ｐ2Ｏ5 ２８.５ｇおよ
びＨ3ＰＯ4（８５％）２８.５ｇから得られた）中に溶
解しついでプロピオン酸１.２６mlで処理し、その溶液
を１００℃で２時間撹拌する。冷却後それを氷水中に注
ぎ、Ｎａ2ＣＯ3の添加によりアルカリ性にしついでＥＡ
で数回抽出する。合一するＥＡ相を飽和ＮａＣｌ溶液で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しついで濃縮し、残留物をＳ
ｉＯ2でクロマトグラフィー処理する（ＥＡ／ＭｅＯＨ
５：１）。標記化合物４.２ｇが得られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１）＝０.４ ＭＳ（ＤＣＩ）：１６２（Ｍ＋Ｈ）
【０１３１】ｂ) ３−〔（２′−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
ノホルミルスルホンアミドビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−２−エチル−７−メチル−イミダゾ〔４,５−
ｂ〕ピリジン 実施例３０ａ）から得られた化合物３.１ｇ(１９.２６m
mol)および実施例１２ｄ）から得られた化合物９.１５
ｇ(１９.２６mmol）を無水ＤＭＦ ２００ml中でＫ2ＣＯ
3 ２.６ｇ(１９.６mmol）の存在下において室温で一夜
撹拌する。次に溶媒を除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に
取り入れ、ＣＨ2Ｃｌ2溶液をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ
4で乾燥しついで濃縮する。ＳｉＯ2でのクロマトグラフ
ィー(ＥＡ／ＭｅＯＨ ２０：１）により標記化合物２.
８ｇが得られる。 融点：１６８〜１７０℃ Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ ２０：１）＝０.１３ ＭＳ（ＦＡＢ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）
【０１３２】ｃ) ２−エチル−７−メチル−３−
〔（２′−スルホンアミドビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン 実施例３０ｂ）から得られた化合物２.８ｇ（６.０６mm
ol）が実施例１９ｃ）に記載の方法によって標記化合物
（２.２ｇ）に変換される。 融点：２１１〜２１２℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.３５ ＭＳ（ＦＡＢ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）
【０１３３】ｄ) ２−エチル−７−メチル−３−
〔（２′−ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノスルホ
ニルビフェニル−４−イル）メチル〕−イミダゾ〔４,
５−ｂ〕ピリジン 標記化合物は実施例２０ａ）の方法によって実施例３０
ｃ）の化合物およびｎ−プロピルイソシアネートから製
造される。所望の生成物４３mgが実施例３０ｃ）の化合
物７０mg（０.１７２mmol）から得られる。 融点：２１５〜２２０℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ＭｅＯＨ ２０：１）＝０.３６ ＭＳ（ＦＡＢ）：４９２（Ｍ＋Ｈ）
【０１３４】実施例３１ ２−エチル−３−〔（２′−エチルアミノカルボニルア
ミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−７−
メチル−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン 標記化合物は実施例２０ａ）の方法によって実施例３０
ｃ）の化合物およびエチルイソシアネートから製造され
る。 融点：２４０〜２４５℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.１４ ＭＳ（ＦＡＢ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）
【０１３５】実施例３２ ３−〔（２′−アリルアミノカルボニルアミノスルホニ
ルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−エチル−７−
メチル−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン 標記化合物の製造は実施例２０ａ）の方法で実施例３０
ｃ）の化合物をアリルイソシアネートと反応させること
によって遂行される。 融点：２１６〜２１９℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.１３ ＭＳ（ＦＡＢ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）
【０１３６】実施例３３ ２−エチル−３−〔（２′−メトキシカルボニルアミノ
スルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−７−メチ
ル−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン 実施例３０ｃ）から得られた化合物１００mg(０.２４５
mmol）をジエチレングリコールジメチルエーテル１０ml
中においてＫ2ＣＯ3 １７１mg（１.２４mmol）、ジメチ
ルジカルボネート６２μl（０.６２mmol）およびＤＭＡ
Ｐ ２５mgとともに還流下で２時間撹拌する。次に溶媒
を留去し、残留物をＥＡ／ＫＨ2ＰＯ4溶液で処理しそし
て有機相を分離し、ＫＨ2ＰＯ4溶液で２回洗浄する。Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮しついでＳｉＯ2でのクロマト
グラフィー処理(ＥＡ）を行って標記化合物４４mgが得
られる。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.１５ ＭＳ（ＦＡＢ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）
【０１３７】下記表１〜２に示す式Ｖの化合物の実施例
は実施例１〜３３に記載の方法と類似の方法で記載の構
成単位から製造された。
【０１３８】
【表１】
【０１３９】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０８ Ｋ 8829−4Ｃ 519/00 ３１１ 8415−4Ｃ (72)発明者 ハインツ−ヴエルナー・クレーマン ドイツ連邦共和国デー−6380バートホムブ ルク．アンデアホーレンアイヒエ３ (72)発明者 ヘルマン・ゲールハルツ ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム・ アム・タウヌス．ヴアホルダーヴエーク４ (72)発明者 ベルンヴアルト・シエルケンス ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイム ／タウヌス．ヘルダーリーンシユトラーセ 62

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。上記
    式中、Ｘは３、４または５個の環原子を有する単環式基
    または８〜１０個の環原子を有する二環式基であって、
    該基は完全にまたは部分的に水素化されたものであるこ
    とができ、かつ該基中のＣＨまたはＣＨ2基の１個また
    はそれ以上はＮ、ＮＨまたはＯで置換されたものである
    ことができ； Ｒ(１)は１．(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、 ２．(Ｃ3〜Ｃ10)−アルケニル、 ３．(Ｃ3〜Ｃ10)−アルキニル、 ４．ＯＲ(６)、 ５．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、 ６．(Ｃ4〜Ｃ10)−シクロアルキルアルキル、 ７．(Ｃ5〜Ｃ10)−シクロアルキルアルケニル、 ８．(Ｃ5〜Ｃ10)−シクロアルキルアルキニル、 ９．(ＣＨ2)m−Ｂ−(ＣＨ2)n−Ｒ(７)、 10．ベンジル、 11．ＣＯ2Ｒ(６)でモノ置換されている前記１.、２.、
    ３.または９.に定義した基、 12．水素原子の１個〜全てがフッ素で置換されている前
    記１.、２.、３.または９.に定義した基、 13．フェニルが、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシお
    よびニトロからなる系より選択される１個または２個の
    同一または相異なる基で置換されている前記10．に記載
    した基であり；Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は
    同一または相異なっていて、それらは １．水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
    スルホ、ホルミル、ベンゾイル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アシル、
    (Ｃ1〜Ｃ8)−アシルオキシ、メルカプト、カルボキシ
    ル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル、 ２．６個までの炭素原子を有する線状または分枝状の、
    場合により置換されているアルキル、アルケニル、アル
    コキシまたはアリルチオ基、 ３．アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケ
    ニル基（ここで非分枝または分枝形態での該アルキルお
    よびアルケニル置換基は６個までの炭素原子を有し、該
    アリール置換基は５個または６個ま環原子を有する単環
    式基であるかまたは８〜１４個の環原子を有する縮合環
    であって、そこでは１個以上のヘテロ原子例えばＯ、Ｎ
    またはＳが含有されかつ場合により置換されている）、 ４．基−ＣＯＮＲ(８)Ｒ(９)または−ＮＲ(１０)Ｒ(１
    １)であり； Ｒ(６)は１．水素、 ２．(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、 ３．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、 ４．フェニル、 ５．ベンジルまたは ６．水素原子の１個〜全てがフッ素で置換されている前
    記２に定義した基；であり； Ｒ(７)は１．水素、 ２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、 ３．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、 ４．(Ｃ2〜Ｃ4)−アルケニルまたは ５．(Ｃ2〜Ｃ4)−アルキニル；であり；Ｒ(８)およびＲ
    (９)またはＲ(１０)およびＲ(１１)は同一または相異な
    っていて、それらは １．水素、 ２．置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル
    もしくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシで置換されている(Ｃ1
    〜Ｃ6)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルケニル、 ３．アリールまたは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルアリール（こ
    こでアリール基は５個または６個の環原子を有する単環
    式基であるかまたは８〜１０個の環原子を有する二環式
    基であって、場合により１個またはそれ以上のヘテロ原
    子例えばＯ、ＮおよびＳを含有しかつハロゲン、ヒドロ
    キシル、ニトロ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−
    アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルカノイル、(Ｃ1〜Ｃ4)−
    アルカノイルオキシおよびＣＯ2Ｒ(６)からなる系より
    選択される１個または２個の同一または相異なる基によ
    り置換されている）であるか、またはＲ(８)およびＲ
    (９)またはＲ(１０)およびＲ(１１)はそれらを担持して
    いる窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和であっ
    てＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるさらに別の
    ヘテロ原子を含有することができかつ置換されていない
    か、またはハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
    キル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル
    オキシおよびＣＯ2Ｒ(６)によって置換されている４−
    〜８−員環を形成するか、またはＲ(１０)およびＲ(１
    １)は同一または相異なっていて６個までの炭素原子を
    有するアシル基であるかまたは場合によりハロゲンもし
    くは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル基により置換されている(Ｃ1
    〜Ｃ6)−アルキルまたは(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールであ
    り；Ｌは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルカンジイルであり；Ｒ(１２)
    およびＲ(１３)は同一または相異なっていて、それらは １．水素、 ２．ハロゲン、 ３．ニトロ、 ４．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは ５．(Ｃ1〜Ｃ2)−アルコキシ；であり、ｑはＯまたはＬ
    であり； Ａは１．５〜１０個の環原子を有する複素環の基（これ
    は単環または二環式であって、９個までの環原子は炭素
    原子であり、該基は置換されていないかまたは６個まで
    好ましくは３個までの同一または相異なる基Ｒ(１４)お
    よびＲ(１５)により置換されている）、または ２．置換されていないか、または４個まで好ましくは２
    個までの同一または相異なる基のＲ(１４)およびＲ(１
    ５)によって置換されているがしかしその際ＡはＲ(１
    ５)の18.、19.、 28.、 40. または42. に定義される少な
    くとも１つの基によって置換されていなければならずか
    つｑ＝０であるビフェニル基のいずれかであり、 Ｒ(１４)は１．ハロゲン、 ２．オキソ、 ３．ニトロソ、 ４．ニトロ、 ５．アミノ、 ６．シアノ、 ７．ヒドロキシル、 ８．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、 ９．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルカノイル、 10．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルカノイルオキシ、 11．ＣＯ2Ｒ(６)、 12．メタンスルホニルアミノ、 13．トリフルオロメタンスルホニルアミノ、 14．−ＣＯ−ＮＨ−ＯＲ(１６)、 15．−ＳＯ2−ＮＨ(１７)Ｒ(１８)、 16．−ＣＨ2−ＯＲ(１８)、 17．(Ｃ1〜Ｃ4)−ヘテロアリール−(ＣＨ2)q−、好まし
    くは１−テトラゾラリル、 18．(Ｃ7〜Ｃ13)−アロイル、 【化２】 21．(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールであり； Ｒ(１５)は１．水素、 ２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、 ３．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、 ４．(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、 ５．(Ｃ7〜Ｃ13)−アロイル、 ６．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、 ７．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルカノイルオキシ、 ８．(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール、 ９．ＣＯ2Ｒ(６)、 10．ハロゲン、 11．シアノ、 12．ニトロ、 13．ＮＲ(１７)Ｒ(１８)、 14．ヒドロキシル、 15．−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ(１９)−ＣＯ2Ｒ(６)、 16．スルホ、 17．−ＳＯ3Ｒ(６)、 18．−ＳＯ−ＮＲ(１８)−ＣＯ−ＮＲ(１７)Ｒ(１６)、
    −ＳＯ2−ＮＲ(１８)−ＣＯ−Ｏ−Ｒ(１７)、−ＳＯ2Ｎ
    (ＣＯ−Ｏ−Ｒ(１７))2または−ＳＯ2−ＮＲ(１８)−Ｃ
    Ｓ−ＮＲ(１７)Ｒ(１６)、 19．−ＮＲ(１８)−ＣＯ−ＮＲ(１７)−ＳＯ2−ＣＨ2−
    Ｒ(１８)、 20．−Ｃ(ＣＦ3)2ＯＨ、 21．ホスホノキシ、 22．−ＰＯ3Ｈ2、 23．−ＮＨ−ＰＯ(ＯＨ)2、 24．−Ｓ(Ｏ)rＲ(１７)、 25．−ＣＯ−Ｒ(２０)、 26．−ＣＯ−ＮＲ(１７)Ｒ(１６)、 【化３】 【化４】 39．−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ(６)、 40．−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ(１７)、 41．ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ(１７)Ｒ(１８)お
    よびヒドロキシルからなる系より選択される１個または
    ２個の同一または相異なる基で置換されている前記４.
    に定義した基、 42．Ｒ(１５)はＲ(１４)と一緒になって−ＣＯ−ＮＨ−
    ＳＯ2−であり；Ｒ(１６)およびＲ(１７)は同一または
    相異なっていて、それらは １．水素、 ２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、 ３．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、 ４．(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール好ましくはフェニル、 ５．(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 ６．部分的または完全に水素化されうる(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘ
    テロアリール好ましくは２−ピリミジニル、１−ピペリ
    ジニルまたはキヌクリジニル、 ７．(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、 ８．ヒドロキシル、メトキシ、ニトロ、シアノ、ＣＯ2
    Ｒ(６)、トリフルオロメチル、−ＮＲ(２５)Ｒ(２６)お
    よび 【化５】 からなる系より選択される１個または２個の同一または
    相異なる基によって置換されている４.、 ５.、 ６.、
    ９.、 14.、 15.、 16.、 18.、 19. または20に定義される
    基、 ９．(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキ
    ル（ここでヘテロアリール部分は部分的または完全に水
    素化されうる）、 10．１個〜全ての水素原子がフッ素により置換されてい
    る前記２．に定義した基、 11．(Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニル、 12．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルケニル、 13．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルケニル−(Ｃ1〜Ｃ3)−アル
    キル、 14．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
    ル、 15．(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニ
    ル、 16．(Ｃ1〜Ｃ9)−ｈｅｔアリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケ
    ニル、 17．(Ｃ3〜Ｃ6)−アルキニル、 18．(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルキニ
    ル、 19．(Ｃ1〜Ｃ9)−ｈｅｔアリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルキ
    ニル、 20．式 【化６】 （ここでＲ(１６)は20．の意味を有することはできな
    い。立体中心はＲ−またはＳ−配置のいずれか一方で存
    在しうる）を有する基、 21．Ｒ(１６)Ｒ(１７)はそれらを担持している窒素原子
    と一緒になってｈｅｔアリール（これはさらにまた部分
    的または完全に水素化されうる）を形成する; Ｒ(１８)は１．水素、 ２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、 ３．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、 ４．(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
    好ましくはベンジル、 ５．フェニルまたは ６．(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール；であり； Ｒ(１９)は１．水素、 ２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、 ３．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、 ４．フェニルまたは ５．ベンジル；であり； Ｒ(２０)は１．水素、 ２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、 ３．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、 ４．フェニル−(ＣＨ2)q−、 ５．ＯＲ(１９)、 ６．ＮＲ(２５)Ｒ(２６)または 【化７】 Ｒ(２１)はシアノ、ニトロまたはＣＯ2Ｒ(１８)であ
    り；Ｒ(２２)はＣＯ2Ｒ(６)またはＣＨ2ＣＯ2Ｒ(６)で
    あり；Ｒ(２３)は水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
    ルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシであり；Ｒ(２４)は水
    素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたはフェニルであり；Ｒ
    (２５)およびＲ(２６)は同一または相異なっていて、そ
    れらは １．水素、 ２．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 ３．フェニル、 ４．ベンジルまたは ５．α−メチルベンジル；であり；ＤはＮＲ(２３)、Ｏ
    またはＣＨ2であり；ＢはＯ、ＮＲ(１８)またはＳであ
    り； Ｔは１．単結合、 ２．−ＣＯ−、 ３．−ＣＨ2−、 ４．−Ｏ−、 ５．−Ｓ−、 ６．−ＮＲ(２８)−、 ７．−ＣＯ−ＮＲ(２８)−、 ８．−ＮＲ(２８)−ＣＯ−、 ９．−Ｏ−ＣＨ2−、 10．−ＣＨ2−Ｏ−、 11．−Ｓ−ＣＨ2−、 12．−ＣＨ2−Ｓ−、 13．−ＮＨ−ＣＲ(２７)Ｒ(２９)、 14．−ＮＲ(２８)−ＳＯ2−、 15．−ＳＯ2−ＮＲ(２８)−、 16．−ＣＲ(２７)Ｒ(２９)−ＮＨ−、 17．−ＣＨ＝ＣＨ−、 18．−ＣＦ＝ＣＦ−、 19．−ＣＨ＝ＣＦ−、 20．−ＣＦ−ＣＨ−、 21．−ＣＨ2−ＣＨ2−、 22．−ＣＦ2−ＣＦ2−、 23．−ＣＨ(ＯＲ)(６))−、 24．−ＣＨ(ＯＣＯＲ(１９))−、 【化８】 Ｒ(２７)およびＲ(２９)は同一または相異なっていて、
    それらは水素、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、フェニル、アリ
    ルまたはベンジルであり；Ｒ(２８)は水素、(Ｃ1〜Ｃ6)
    −アルキル、ベンジルまたはアリルであり； Ｒ(３０)は１．ＮＲ(２７)Ｒ(２８)、 ２．ウレイド、 ３．チオウレイド、 ４．トルエン−４−スルホニルまたは ５．ベンゼンスルホニルアミノであり；Ｒ(３１)および
    Ｒ(３２)は同一または相異なっていて、それらは(Ｃ1〜
    Ｃ4)−アルキルであるかまたは一緒になって−(ＣＨ2)q
    −であり；ＱはＣＨ2、ＮＨ、ＯまたはＳであり、ｎは
    １〜５の整数であり、ｍは０〜３の整数であり、ｏは１
    〜１０の整数であり、ｒは０、１または２である。
  2. 【請求項２】 式II 【化９】 〔式中各記号は以下の意味を有する。Ｚ(１)、Ｚ(２)、
    Ｚ(３)およびＺ(４)は １．−ＣＨ2−、 ２．−ＣＨ＝、 ３．１個または２個のメチン基が窒素により置換されて
    いる上記２に定義した基であって、好ましくはＺ(４)＝
    Ｎであり； Ｒ(１)は１．(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、 ２．(Ｃ3〜Ｃ10)−アルケニル、 ３．(Ｃ3〜Ｃ10)−アルキニル、 ４．(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、 ５．ベンジルまたは ６．前記のように置換されているベンジルであり；Ｒ
    (２)およびＲ(３)は同一または相異なっていて、 １．水素、 ２．ヒドロキシル、 ３．ハロゲン、 ４．置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ
    ル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルチ
    オおよびメルカプトからなる系から選択される同一また
    は相異なっている１個またはそれ以上の置換基によって
    置換されている線状または分枝鎖状の(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
    キル基、 ５．−ＣＯ2Ｒ(６)；であり；Ｔは単結合、−Ｏ−、−
    ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−または−ＯＣＨ2−でありそして
    その他の基および変数は前述の定義を有する〕を有す
    る、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ(１)が(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル、(Ｃ3〜
    Ｃ7)−アルケニルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)−アルキニルであ
    り；Ｒ(６)が水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
    ｑが０または１であり；Ｒ(１２)およびＲ(１３)が同一
    または相異なっていて、水素またはアルキルであり； Ｒ(１４)が１．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 ２．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、 ３．シアノ、 ４．アミノ、 ５．ニトロ、 ６．フッ素、塩素または臭素、 ７．(Ｃ1〜Ｃ4)−ヘテロアリール−ＣＨ2、 ８．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルカノイルオキシ、 ９．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルカノイル、 10．ベンゾイルまたは 11．テトラゾリルであり、 Ｒ(１５)が１．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 ２．(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、 ３．(Ｃ1〜Ｃ3)−アルカノイルオキシ、 ４．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、 ５．(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール、好ましくは５−テト
    ラゾリル、 ６．シアノ、 ７．ニトロ、 ８．ヒドロキシル、 ９．ＳＯ3Ｒ(６)、 10．塩素、臭素、 11．ＣＯ2Ｒ(６)、 12．ＣＯ−ＮＨ−Ｒ(１９)、 13．ＣＯ−Ｒ(２０)、 14．ＳＯ2−ＮＲ(１８)−ＣＯ−ＮＲ(１７)Ｒ(１６)、 15．ＳＯ2ＮＲ(１８)−ＣＯ−Ｏ−Ｒ(１７)またはＳＯ2
    −Ｎ(ＣＯ−ＯＲ(１７))2、 16．ＣＯ−ＣＨＲ(１９)−ＣＯ2Ｈ、 17．(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−ＣＯ2Ｈ、 18．ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ2−Ｒ(１９)、 【化１０】 23．Ｒ(１４)とＲ(１５)は一緒になって−ＣＯ−ＮＨ−
    ＳＯ2であり；Ｌが−ＣＨ2−であり；Ｒ(１８)が水素で
    あり；Ｒ(２５)およびＲ(２６)が互いに独立して水素ま
    たは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルでありそしてその他の置換基
    および記号が請求項２記載の定義を有する、請求項２記
    載の式IIの化合物。
  4. 【請求項４】 式III 【化１１】 （式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)および
    Ｘは前記の定義を有する）の化合物を式IV 【化１２】 （式中Ｌ、ｑ、Ｒ(１２)、Ｒ(１３)およびＡは前記の定
    義を有しそしてＵは離脱基である）の化合物でアルキル
    化し、場合により一時的に導入した保護基を再び除去し
    次いで場合により、得られた式Ｉの化合物をそれらの生
    理学的に許容しうる塩に変換することからなる、請求項
    １記載の式Ｉの化合物の製造方法。
  5. 【請求項５】 アンギオテンシンII受容体拮抗作用を有
    する医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合
    物の使用。
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