CZ280492A3 - Imidazo-annellated iso cycles and hetero cycles, process of their preparation, pharmaceutical composition containing said compounds and their use - Google Patents

Description

Imidazo-anelované isocykly a heterocykly, způsob jejich výroby, prostředky tyto látky obsahující a jejich použití

Oblast techn •V

Vynález se týká nových inidazo-anelovaných isotěchto sloučenin, jejich použití jako cyklů a heterocyklů, způsobu výroby prostředků tyto látky obsahujících a farmak a diagnostik.

Dosavadní stav techniky

Z ΞΡ-Α 399 731 , ΞΡ-Α 399 732 , ΞΡ-Α 400 335 a ΞΡ-Α 434 033 jsou známá imidazo-anelované aromatické sloučeniny jako antagonisty angiotensin-II-receptorů. nejsou zde však popsány žádné sloučeniny, které by měly současně cyklicky substituovaný fenylový kruh jako substituent na dusíku imidazolového kruhu a heterocyklus, anelovaný na imidazolovém kruhu ; rovněž tak málo jsou známé sloučeniny, které nesou na imidazolu anelované homoaromáty a současně bifenylovou skupinu na dusíkovém atomu imidazolu ; rovněž tak nejsou známá sloučeniny, které nesou na bifenylové skupině sulfonyinočovinový bo sulfonylurethanový zbytek .

neNyní byly zjištěny deriváty imidazolu, která překvapivě působí jako vysoce účinné antagonisty angiotensin-II-reoeptorů jal·: in vitro, tak in vivo.

ve kterém mají symboly následující význam :

monocyklický zbytek se 3,4 kruhu nebo bioyklický zbytek s nv kruhu, kterv může bvt zcela nebo 5 atomy 3 až 10 atonebo částečně hydrogenován a ve kterém může být jedna nebo několik CH- skupin nebo CE^-skupin nahrazeno dusíkem, skupinou NH nebo kyslíkem ;

alkylovou skupinu s mv až 10 uhlíkovými ato5

4.

5.

3.

9.

10, 11 , alkenylovou skupinu se vými atomy, alkinylovou skupinu se ' vými atomy,

OR (δ) cykloalkylovou skupinu sc vými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 10 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkenylovou skupinu s 10 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkinylovou skupinu s 10 uhlíkovými atomy, ^(CH2) -B-(CH„) -R(7) m 2 n benzylovou skupinu, zbytek definovaný pod 1., 2., monosubstituovaný CC^RtS) , až 19 uhlíkoaž 10 uhlíko3 až 8 uhlíko13 zbytek definovaný pod 9., ve kterém je jeden až všechny vodíkové atomy substituovaný fluorem, nebo zbytek definovaný pod 10., který je na fenylové skupině substituován jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a nitroskupinu ;

(2) , R(3

R(4) a R(5) jsou stejné nebo růzm značí

1. vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, sulfoskupinu, formylovou skupinu, benzoylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, merkaptoskupinu, karboxy lovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu 3 1 až 4 uhlíkovými atomy, přímou nabo rozvětvenou, popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou, alkylthio nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy , arylovou, arylalkylovou nebo arylalkenylovou skupinu, ve které je alkylová a alkenylová skupina nerozvětvená nebo rozvětvená a obsahuje až 6 uhlíkových atomů a arylová skupina představuje monocyklický zbytek s 5 až 6 atomy kruhu nebo kondensovaný kruh s 8 až 14 atomy kruhu, ve kterých se vyskytuje jeden nebo několik heteroatomů, jako je kyslík, dusík nebo síra a které jsou popřípadě substituo vány,

R(3) zbyta··: -CO-M nebo zbvtek

-N

R(9)

R(5)

1, 2.

vodíkový atom , alkylovou skupinu s 1 atomy , c y k1oa1ky1ovou skupinu kovými atomy , fenvlovou uhlíkovými i až 3 uhlískupinu >onz*^fj.ovou skuomu neo<

ibytou aefmovany pc vg xtsrsa Ό jeden až všechny vidíkove atomy nahrazeny atomy fluoru ;

R( 7)

1 :	vodíxový atom ,
2.	alkylovou skupinu s 1 atomy ,	v az	5 uhlíkovými
3.	cykloalkylovou skupinu kovými atomy ,	se	3 až 3 uhlí-
4.	alkenylovou skupinu se mi atomy nebo	2	až 4 uhlíkový
5.	alkinylovou skupinu se	2	až 4 uhlíkový

mi atomy ;

R(8) a R(9) nebo R(10) a R(11) jsou bu3 stejné nebo různá a značí

1. vodíkový atom ,

2. alkylovou skupinu s 1 až δ uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu s 1 až δ uhlíkovými atomy, nesubstituované nebo substituované atomem halogenu, hydroxysku pinou nebo alkoxyskupinou s 1 až δ uhl kovými atomy ,

arylovou skupinu nebo arvlalkylovou skupí
nu s 1 až	δ	uhlíkovými atomy v alkylov
části, příče	mž	arylový zbytek je monocy-
klický s 5	a	ž δ atomy kruhu, nebo bi-
cyklický 3	0 0	až 10 atomy kruhu, obsahu
jící oopřípa	de	jeden nebo několik hetero-
atomů, jako	js	kyslík, dusík nebo síra,
a popřípadě	su	bstituovaný jedním nebo dvě

nn.irnu-iic atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu s 1 až S uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoyloxvskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a skupinu CO_?R(5) , nebo

R(8) a R(9) nebo R(10) a R(11) tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázány čtyřčlenný až osmičlenný kruh, který je nasycený nebo nenasycený, obsahující popřípadě další heteroatom, zvolený ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlí kovými atomy, alkenylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou CO₂R(5) , nebo

R(10) a R(11) jsou bud stejné nebo různé a značí acylovy zbytek z az 5 alkylový zbytek s 1 až nebo arvlovv zbytek se uhlíkových atomů nebo 5 uhlíkovými atomy

S až 12 uhlíkovými atomy, kt í jsou popřípadě substituované atomem halogenu nebo alkvlovými skupinami s 1 až 5 uhlíkovými atomy j .nu i 1 1 * · unlikovymi atomy r> / Ί 9 >

ní 13) m: a z no

1. vodíkový atom ,

2. atom halogenu ,

3. nitroskupinu ,

4. alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo

5. alkoxylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy ;

nula naho 1 ;

bu3

1. zbytek heterocyklu s 5 až 10 atomy kruhu, který může být monocyklický nebo bicyklický a z něj je až 9 atomů kruhu uhlíkový atom, který je nesubstituovaný nebo substituovaný až 5 , výhodně až 3 stejnými nebo různými zbytky R(14) a R(15), nebo

2. bifenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až 4 , výhodně až 2 stejnými nebo různými zbytky R(14) a R(15) , přičemž je ale nezbytně substituovaná alespoň jedním zbytkem, definovaným pod R{15) 10.,19., 20., 40. nebo 42. a je nula ;

R(14) om natočenu niorososxuoinu , □,

5, 7, aminoskupinu , kyanoskupinu , hydroxyskupinu , alkylovou skupinu s 1 at ony , alkanoylovou skupinu s uhlíkovými

17 aš 4 uhlíkový až 4 uhlíkovými mi atomy, alkanoyloxyskupinu s 1 a; atomy , skupinu CO₂R(5) , methansulfonylaninoskupinu , trifluormethansulfonylaminoskupinu , skupinu -CO-HH-OR(15) , skupinu -SO₇-1IR( 17)R( 18) , skupinu -CH₂~OR(18) , skupinu (C₁-C₄)-heteroaryl-(CH₂)_cj- , výhodně 1-tetrazolylovou skupinu , arovlovou skupinu se 7 až 13 uhlíkovými atomy, / \

19. skuoinu -CH_-LI Q skuoinu »(CH_nCO) -II O nebo

O

21. arylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy ;

R( 15) . vodíkoví- atom ,

2.	alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy ,
5 J a	cykloalkylovou skupinu se 3 až 3 uhlíkovými atomy ,
4.	arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy ,
5.	aroylovou skupinu se 7 až 13 uhlíkovými atomy ,
6.	alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy
7.	alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ,
Γ» O ·	heteroarylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy ,
9.	skupinu CC^RÍS) ,
10.	atom halogenu ,
11 .	kyanoskupinu ,
12.	nitroskupinu ,
13.	skupinu RR(17)R(13) ,
14.	hydroxyskupinu ,
15.	skupinu -CO-NII-CHR( 19)-CO2R(6) ,
16.	sulfoskupinu ,
17.	skupinu -SO-jRÍG) ,
13.	skupinu -SO2“NR(13)-CO-NR(17)R(15) , -SOp-*IR ( 1-3 )-CO-O-R ( 1 7 ) ,

-S0_oN(C0-0-R(17))₀ nebo skupinu .-t < lu; O <.«n I i j ív \ I 0 ) f

19. skupinu	-UR(18)-CC-NR(17)
20. skupinu	-C(C?3)7OH ,
21f osf onooxysi	kupinu ,
22. skupinu	-?o3h2 ,
23. skupinu	-:ih-po(oh)9 ,
24. skupinu	-3(O)R(17) ,
25. skupinu	-CO-R(20) ,

5. v ul J . 1 wl »4 _ \ \ · < y χ \ I v / f

27.

skupinu -(CH-CO) -N O ,

O ~

R( 17)

23.

29.

skupinu -SCyNH-ÉŠO

R( 20 ) skuoinu -NH-C co₂h , .

.

32.

33.

skupinu

-O-(CH₂

t skupinu 5-tetrazolyl-NH-CO- , skupinu -CO-NH-NH-SO₂C?₃ ,

34.

skupinu skupinu

35.

skupinu

N-N

H

35.

skupinu

Ν— N

NH

R (21)

37.

33.

39.

40. 41 .

42.

(16) , R(17) . 2.

3.

4.

5.

R(22)

-CO-NH-SO₂-R(6) ,

-SO₂.NH-CO-R(17) , skupinu skupinu zbytek definovaný pod 4. , substituovaný jedním nebo dvěma stejnými nebo různými skupinami ze skupiny zahrnující atom halo genu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxy skupinu a skupinu NR(17)R(18) , ?(15) společně s R(14) značí skupinu

-co-nh-so₂- ·, které jsou stejné nebo různá až 6 uhlíkovými až 3 uhlí12 uhlíkovými íhl: až vodíkový atom , alkylovou skupinu s 1 atomy , cykloalkylovou skupinu se kovými atomy, arylovou skupinu se 6 až atomy, obzvláště fenylovou skupinu , arylalkylovou skupinu se S až 10 uhlíkovými atomy v arylové části a s 1 4 uhlíkovými atomy v alkylové části , heteroarylovou skupinu s 1 až 9 uhlíko vými atomy, která může být částečně nebo mine :novana, nor nylovou skupinu, 1-piperidinylovou skupinu nebo chinuclidinylovou skupinu ,

7. alkenoylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy ,

3. zbytek definovaný pod 4., 5., o., 9.,

14., 15., 15-, 13., 19., nebo 23., substituovaný jedním nebo dvěma stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu CO₂R(5) , trifluormethylovou skupinu, skupinu -MR(25)R(26) a skupinu (CH₂)q^

9.

!

heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými aromy v arylové části a s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž heteroaryl může být částečně nebo úplně hydrogenován , zbytek definovaný pod 2., ve kterém je jeden až všechny vodíkové atomy substituovány fluorem , alkenylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy ,

12. cykloalkenylovou skupinu se 3 až 3 uhlí kovými atomy ,

13. cykloalkenylalkvlovou skupinu se 3 až uhlíkovými atomy v cykloalkenylové části a s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylové

Ccí. ^3 r , cykloalkylalkylovou skupinu sa 3 až 8 uhlí15 kovými atomy v cykloalkylové části a 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové ti , arvlalkenylovou skupinu se í až 10 uhl kovými atomy v arylové části a se 3 až uhlíkovými atomy v alkenylové části , heteroarylalkenylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v heteroarylové části a se 3 až 5 uhlíkovými atomy v alkenylové části , alkinylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkový mi atomy , arylalkinylovou skupinu se 5 až 10 uhl kovými atomy v arylové části a se 3 až uhlíkovými atomy v alkinylové části , hetarylalkinylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy v hetarylová části a se 3 až 5 uhlíkovými atomy v alkinylové části ,

R( 1 6) , přičemž

OR(16) zbytek vzorci

R(1S) nemůže mít význam 20. ; stereocen tra mohou být jak v konfiguraci R , tak taká S ,

21. R(15)R(17) tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázány, hetarylovou skupinu, která může být částečně nebo úpl ně hvdrocrenovaná ;

P. ( 1 3 ) vodíkový atom

- 14 5,

6.

alkylovou skupinu s 1 a” atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až S uhlíkovými atomy , arylalkylovou skupinu se 5 až 12 uhlíkovými atomy v arylové části as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části, výhodně benzylovou skupinu , fenylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy ;

R( 1 9 )

1. vodíkový atom ,

2. alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy ,

3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy ,

4. fenylovou skupinu nebo

5. benzylovou skupinu ;

R( 20 )

1 .	vodíkový atom ,
2.	alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy ,
3.	cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlí kovými atomy ,
4.	skupinu fenyl-(CH„. 2 q '
5.	skupinu OR(19) ,
6.	skupinu MR(25)R(25) nebo

7. skupinu >4CH₂)_q>^ -N. D

7(21)

R( 22 )

R(23)

1 .	kyanoskuoinu ,
	nitroskupinu nebo
3.	skupinu C09R(13) ;
1 .	skupinu CO^RÍS) nebo
2.	skupinu CI-^CC^RÍS) ;
1 .	vodíkový atom,
2.	halogen ,
3.	alkylovou skupinu s 1 atomy nebo	až 4 uhlíkovými
4.	alkoxyskupinu s 1 až	4 uhlíkovými ato
	my ;

R(24)

1. vodíkový atom ,

2. alkylovou skupinu s atomy nebo

3. fenylovou skupinu ;

až 4 uhlíkovými

R(25) a R(2S)

1. 2.

3.

4.

5.

jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom , alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy , fenylovou skupinu , benzylovou skupinu nebo alfa-methylbenzylovou skupinu ;

skupinu UR(23) , kyslíkový atom nebo skupinu pri '-.ii Λ t kyslíkový atom, skupinu MR(18) nebo atom sí

4 1 ·	jednoduchou vazbu ,
2 ·	-CO- ,
3.	-ch2- ,
A - r
5.	l
S.	-rIR(23)- ,
—t i .	-CO-NR(23)- ,
o o ·	-UR(23)-CO- ,
9.	-Ο-ηΗ z
10.	-CI-I2-O- ,
11 .	-S-CH- Z f
12.	-Cil -s- ,
13.	-NH-CR(27)R(29)- ,
14.	-MR(28)-SO2- ,
15.	-SO2-NR(23)- ,
16.	-CR(27)R(29)-NH- ,
17.	-CH=CH- ,
18.	-G?=Q?- ,
19.	-CH=CF- ,
20.	-CF=CH- ,
21 .	-CH2-CI-I2- ,
22.	-cf2-cf2- ,
23.	-Cil ( OR ( 5 ) ) - ,
24.	-CH/OCOR(19)/- ,
25.	— — lf HR(39) nabo
25.	-C- f v R(31)O OPU 32) ;

R(27) a

R(29) jsou stejná nebo různé a

1. vodíkový atom , znač

2. alkylovou skupinu s 1 atomy ,

3. fenylovou skupinu ,

4. allylovou skupinu nebo

5. benzvlovou skupinu ;

R(2S) 1. vodíkový atom ,

2. alkylovou skupinu s 1 až atomy ;

3. benzylovou skupinu nebo

4. allvlovou skupinu ;

u h 1 í k o v vat i uhlíkovými

R(30) 1. skupinu NR(27)R(23) ,

2. ureidovou skupinu ,

3. thioureidovou skupinu ,

4. toluen-4-sulfonylovou skupinu nebo

5. benzensulfonylaminovou skupinu ;

R(31) a R(32) jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo společně skupinu ;

skupinu CH_ , ÍJH , kyslíkový atom nebo atom o

	siry ;
n	celé číslo 1	až
m	celé číslo 0	až
o	celé číslo 1	až
r	nulu, jedničku	nebo
jakož i	jejich fyziologi	cky p

,·η ^hvi “)vá f ^Ikonv* cv £ c d.hí c'— váhu skupiny přímá nebo rozvětv ky, od těchto skupin odvozené, noylově nebo alkoxylové skupiny •Tq. h o přicházejí v ú platí pro zbyt například alka ové skupiny ,o rj í p O t O 2 jako jsou

Pod pojmem cykloalkylová skupina se také alkvlsubstituovaná zbytky.

ruzumějí

Arylová skupina se 5 až 12 uhlíkovými atomy je například fenylová skupina, nařtylová skupina nebo bifenylová skupina, výhodně fenylová skupina. Totéž platí pro odvozené skupiny, jako je například aroyiová skupina nebo aralkylová skupina.

Pod pojmem heteroarylová skupina s 1 až 9 uhlíkovými atomy se rozumí obzvláště zbytky, které se odvozují od fenylové skupiny nebo naftylové skupiny, ve kterých je jedna nebo několik CH-skupin CH nahrazeno dusíkem a/nebo ve kterých jsou alespoň dvě sousedící CH-skupiny nahrazeny sírou, kyslíkem nebo skupinou NH (za tvorby pětičlenného aromatického kruhu) . Dále může být také jeden nebo oba atomy kondensačního místa bicyklického zbytku (jako v indolizinylové skupině) atomem dusíku.

Jako příklady je možno uvést furanylovou skupí nu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidasolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, oxaskupinu, thia pyridylovou ovou skupinu, zolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiasolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinyl zolylovou skupinu, ovrasinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovo;

I minu_f chinol⁷lovou lazinylovou skupin nylovou skupinu a skupinu, isozhinolylcvov s u, ckinoxalinyiovou skupinu cinnolinylovou skupinu.

ckinasoli

Pod pojmem anelovaný heterobicyklus AH ca htereno je odvozen zoyr klický kruhový systém s je ai se rozumí oozvxaste oicy10 atomy kruhu, z nichž atomu kruhu atom uhlíku, v čemž jsou dva vedle sebe ležící atomy společné součásti obou kruhů. Jeden z těchto obou kruhů se formálně odvozuje od benzenu, ve kterém je jedna nebo několik CH-skupin nahrazeno dusíkem, O a S a/nebo ve kterém jsou dvě sousedící CH-skupiny nahrazeny atomem síry, atomem kyslíku nebo NH-skupinou (sa tvorby pětičlenného aromatického kruhu.

Zbytek A značí výhodně benzothiofenovou skupi nu, benzofuranovou skupinu, indolovou skupinu, isoindolovou skupinu, indazolovou skupinu, benzimidazolovou skupinu, chinolinovou skupinu, isochinolinovou skupinu, ftalazinovou skupinu, chinoxalinovou skupinu, chinažolinovou skupinu, chinolinovou skupinu, benzthiazolovou skupinu, benzthiazol-1,1-dioxidovou skupinu, cumarinovou skupinu, chronanovou skupinu, benzoxazolovou skupinu, bensisothiazolovou skupinu, bensodiazinovou skupinu, benztriazololnovou skuimidinovou pyridazinozolopyrivou skupinu, benztriazinovou skupinu, benzoxaz pinu, inidazo-pyridinovou skupinu, imidazo-pyr skupinu, imidazo-pyrasinovou skupinu, imidazo-; vou skupinu, imidazo-thiasolovou skupinu, pyra dinovou skupinu, thienopyridinovou skupinu a pyrrolopyrimidinovou skuoinu.

(ve;

recnc z

AH aromatický, přičemž je výhodný obzvláště benzanelcva· ný heterobicyklus ΛΗ .

V případě síru obsahujících a/nebo částečně nasycených zbytků může být bicyklus například také oxosubstituovaný, jako je například u zbytku benz-1,2,3-criazmon

Vazba A vychází od isocyklické nebo heterocyklické části při q = 0 přes alkandiylový můstek a při q = 1 přes jednoduchou vazbu ke skupině ^R(13)

Pod pojmem isocyklus nebo heterocyklus Xl·^ , ze kterého je odvozen monocyklický nebo bicyklický zbytek X , se rozumí například zbytek ze skupiny zahrnující cyklopentan , cyklohexan , cykloheptan , cyklopenten, cyklohexen , cyklohepten , benzen , naftalen , řuran , thiofen , pyrrol , pyridin , pyridazin , pyrimidin , piperidin , piperazin , morfolin , indol , indazol , oxazol , isoxazol , chinolin, isochinolin , benzthiofen , benzofuran , benzthiazol , benzoxazol , imidazopyridin, imidazopyrimidin a furooyridin.

Halogen značí fluor, chlor, brom a jod .

zí o li slouče1 se rozumí jak jejich organické,

Pod pojmem fyziologicky přijateln nm ooecne.no vzorce

Ό003030 také anorganická soli, jak je ooosáno v kemxngton s Pharmaceutical Sciences, 17. vydání# str. 1413 '1 335 ).

Zla základe fyzikální a chemická stability a rozpustnosti jsou pro kyselá skupiny mimo jiná výhodná sodná# draselné# vápenatá a amonné soli# pro basická skupiny jsou mimo jiná výhodná soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselí nou sírovou, kyselinou fosforečnou, s karborylovými nebo sulfonovými kyselinami# jako je kyselina octová, kyselin citrónová, kyselina benzoová# kyselina maleinová, kyselí na fumarová, kyselina vinná nebo kyselina p-toluensulfonová.

oucanin· z o:

ve kterém mají symboly následující význam :

2(1), Z(2), Z (3) a Z (4) 1. skupinu -CII₂- ,

2. skupinu -CH= ,

3. zbytek definovaný pod 2., přičemž jedna nebo dvě methinová skupiny jsou nahra

	ženy Z(4)	du	šikem o i	?	výhodné je
1 .	alkylovou skupinu s atomy ,	1	až	10	uhlíkovým
o ·	alkanylovou skupinu vými atomy ,	s e	3 a		10 uhlíko
3.	alkinylovou skupinu vými atomy ,	se	3 a	37	10 uhlíko
A	cykloalkylovou skupí	.nu	se 3		až 0 uhlí

kovými atomy , benevlevo” skupinu, kná, jak ja uvedeno vý.

suosoauuovaR(2) a 0(3) 1 jsou stejná neoc ruzne a značí vodíkový atom , hydroxyskupinu , halogen , lineární nebo rozvětvený alkvlcvý zbytek, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a merkapto skupinu, nebo skupinu -CO₂R(S) ; a

1. jednoduchou vazbu ,

2. -0- ,

3. -CO- ,

4. -lJHCO nebo

5. -°^cn2^_ ostatní skupiny mají výše uvedený význam.

Obzvláště výhodná jsou sloučeniny obecného ve u

0(1 ) :erem znacu viovou skuounu s ainenyievou snupmu se 3 a z Ώ203 2.Ί_^ίΓ’* ΓΡ.— OVC’! rlíLYT'* Π uhlíkovými atomy , uzlinovými atomy, š 7 uhlíkovými η .1

1 Τ ^ζ ι ^ζ · ι unliuovymr aromy ;

(12) a R(13) jsou stojné nebo různí atom a alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ;

> a snaží vodákovy (14)

1. alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ,

2. alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy , kyanoskupinu , aminoskupinu , nitroskupinu , atom fluoru, chloru nebo bromu , heteroaryl-CH₂“Skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v heteroarylové části, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy , alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkový3,

4,

5,

9.

mi atomy , benzoylovcu skupinu nebo tetrazolylovou skupinu ;

(15) alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy , arylovou skupinu se 5 až 12 uhlíkovými atomy , alkoxylovou skuoinu s 1 až 4 uhlíkový1 až 9 uhlíko:omy, výhodní 5-tetrazolylovou skuornu

j ·	k’-Tanpskupinu ,
7.	nitroskupinu ,
Cl v ·	hydroxyskupinu ,
9.	skuoinu SO_,R(5) , o
10 .	chlor, brom ,
11 .	skupinu CO2R(5) ,
12.	skupinu CO-NH-R(19),
13.	skupinu CO-R(2Q) ,
14.	skupinu 5O9-NR(1G)-CO-NR(17	) R ( 1 2 ) ,
15.	SO2-NR(13)-CO-O-R(17) nebo SO2N(CO-OR(17)))2 ,
16.	skupinu CO-CHR(19)-CO2H ,
17.	alkyl-CO2H skupinu s 1 aš atomy v alkylové části ,	4 uhlíkovými
+3 .	skupinu NH-CO-ITH-SO„-CH0-R( 19) , XR( 17)
20.	skupinu -SO^NII-SO X R(20 )	ř

«i -á / skupinu nebo skupinu

R(15) ;

-CO-RII-SO, společně R( 14) a :uo?.n· '‘O

2(13)

2(25) a vodíkový atom ; a nezávisle na sobě vodíkový atoa nebo alk’.

2(23) lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy , jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, přičemž ostatní symboly mají výše uvedený význam.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce III

R(1)

R(3)

R(4) (III)

ve které:	m ma jí 2(1) , 2(2) ,	η / 0 λ ft 1 J / t	R ( 4
z **	-1 S S
vyse uve	děny vyznám,
alkyluje	sloučeninou obecného	vzorce	TT7 J_ V

R(12) (IV)

R (1 3) ve kterém mají L , q , R(12) , R(13) a A výše uvede ný význam a značí lehce odštěpitelnou skupinu případně temporárně zavedené ochranné skupiny se opět odštěpí a získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou na svoje fyziologicky přijatelné soli.

Jako vhodné odštěpitelné skupiny U je možno uvést především nukleofugní skupiny (viz Angew. Chem. 72 /1953/) , jako je atom halogenu, o-toluensulfonát, mesylát nebo triflát.

Způsob výroby předstupně obecného vzorce III je mimo jiné známý z US 4 333 334 , DS 3 911 533 , S? -A-399 731 , ΞΡ-Α-399 732 , UP-A-403 335 , D?-A-aη n 974

J f ·_:4. .ui -t — i f

1P-A-434 33:

Pro alkylací sloučenin obecného vzorce III jsou vhodné napřiklad odpovídající benzylhalogenidy,

--i. t ;v nace alkylhalocenadv

-C !

—ma a v :u.pov?.ua nebo

Poςův oioujenin on'ý-0'.^z'*ii O3ío· dani, například haiogenaoí odpovídajících nachylovaných mezistupňů. R tonu so používá výhodně 11-bromsukcinimid (viz například j. Org. Chem. 44, 4733 /1379/ a Helv. Chin. Acta 52, 2551 /1979/) .

Syntesa aanvata benzrnidasolu, bensthiofenu, imidazo-pyridinu a imidazo-pyrimidinu s methylovou skupí nou na jádru so mimo jiná provádí podle R. ?. Dicksona a kol., J. Hed. Chem. 29, 1537 (1335) , podle Ξ. Abignenta a kol., J. Heterocyclic Chem. 25, 1375 (1939) ,

A Koubsacka a kol., J. Org. Chem. 41, 3399 (1975) a podle F. Santera a kol., Zlh. Chem. 99, 715 ( 1 953) .

Bifenylové deriváty se mohou například syntetisovat tak, že se vychází z derivátů kyseliny arylboronové a kopuluje se se substituovanými arylhalogenidy za přítomnosti katalysátorů na basi přechodových kovů, obzvláště palladia. Odpovídající reakce jsou popsány R. 3. Zlillerem a kol. (Organometallics 1934, 3, 1251) nebo A. Zuzukim a kol. (Synthetic Commun. 11 (7), 513 /1931/) .

odpovídájícícg sulfonamidů obecného :scerv ryserinv ihiičitá nebo reakcí s dimethyldikarbonátem a basí, jako je například uhličitan draselný, v inertních rozpouštědlech a při teplotě až k teplotě varu odpovídajícího rozpouštědla.

sulfonvlnocovinv obecného vso2 ;ou co cotřeb” vyrobitelne bud íccv : 2.0x1 3’

Ό -Λ

- - ” - . -_Λ -,,η ·_Λ - , <-> Τ> .-X -~ -, ' fý _ ._ ,_. -, - -η ·Α - 7 m Λ s dar i vát ν 2 , 2,2-triohloracotamidu /hodného aminu v inem nich vysokovroucích rozoouštědlech, jako je například dimethylsulz oxid, nebo ze sulfonvlurethanů obecného vzorce I působením odpovídajícího aminu v inertním vysokovroucím rozpouštědle, jako je například toluen, při teplo re as do varu odpovídajícího rospousrodla.

Pokud je třeba, múze se sulfonamidovy zbytek vyrobit tak, že se vychází z aminoskupiny, za pomoci Meerweinova přesmyku. K tomu se hydrochlorid aminu nejprve diazotuje a potom se nechá reagovat za přítomnosti měděného katalysátoru s oxidem siřičitým v ledové kyselině octové. Následující působení amoniaku vede k sulfonamidová skupině.

Alkylace probíhá podle principielně známých způsobů analogicky.

Imidazo-anelovaná deriváty obecného vzorce III se metalují například sa přítomnosti base. Jako výhodné baso je možno uvést kovové hydridy vzorce lili , jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, například v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu ja„ „ _za > k' ~ ~ ko rozooustedle nebo kovové oxidy vzorce Ί07 , pricemz

•	7 značí methylovou skuoinu,	o	t h.y 1 o v ou s k up inu
	-butylovou skupinu a reakce	se	orovádí v odoov
	alkoholu, dimethylformamidu	ne	bo dimethylsulf o:

Takto vytvořené soli derivátů imidazolu se rozpustí v aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid a smísí s alxviazniao cinidia.

s vnodnm množstvím ;m rr-c-i v )™aaixu ?.2oo ermetnyií

Uvedeno reau teplotou místnosti až hodně v rozmezí 20 °C až t po dobu’ 1 až 10 hodin.

ni snssi, vyeolota varu reakční směsi,

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu mají antagonistický účinek na angiotensin-II-receptory a mohou být proto použity pro ošetření hypertenze, závislé na angiotensinu II . Další možnosti použití jsou dále u srdeční insufficience, kardioprotekce, infarktu myokardu, srdeční hypertrofie, arteriosklerosy, nefropatie, selhání funkce ledvin, jakož i při kardiovaskupárních onemocněních mozku, jako jsou transitorické ischemické ataky a mozková mrtvice.

Renin je proteolytický enzym ze skupiny aspartyl-proteás, který se jako důsledek různých stimulů (objemová depleoe, nedostatek sodíku, stimulace beta-receptorů) sezernuje v krevním oběhu před juxtaglomerulárními buňkami ledvin. Tan odštěpuje z angiotensinogenu, vylučovaného z ledvin, dexapeptid angiofcensin I . Tento se převádí působením AGU (angiotensin converting enzyme) na angiotensin II . .Angiotensin II hraje podstatnou úlohu při regulaci krevního tlaku, neboř přímo zvyšuje je sekreci sobem přes jen kapalir aldosteronu z nadledvinek a zvyšuje tímto způinhibici vylučování sodíku extracelulární ob., což rovněž vede sv<m způsobem ke zwžování krevního tlaku látkové přeměny fosfoinosilolu (uvolňování vápenatých ů1 mvace orc iin.una:

a faciiitace aoraonovycn recepooru, vvvolvch na

Afinita sloučenin obecného vzorce *3020' pH 7,4. inkubace, torům angiotensmu j.I se muže zj:

105 e

I-angiotensrnu II nebo H-angiotensonu í.l recepoorů na zóně glomerulosových membrán hovězích nadledvinek.

X tomu se suspendují preparované membrány v pufru při

Aby se zabránilo degradaci radioligandů během přidává se aprotinin, peptidásový inhibitor.

Dodatečně se používá cca. 14000 cpm traceru (stopového prvku) se specifickou aktivitou 74 T3q/mmol (obchod ně získatelný u Amersham Suchler) a množství receptorového proteinu, které váže 50 % traceru. Reakce se nastartuje přídavkem 50 ^ul membránové suspense ke směsi 100 yUl pufru + aprotininu ; 50 ^ul pufru s nebo bez angiotensinu II nebo raceptorového antagonista a 50

,ul tra 25 °C	ceru. se odd
X z
tracni	zxousx;
Skatron	R •

se odděluje vázaný a volný radioligand pomocí fil_ r, .i ·.!- _ i R ,.nt·. · - ύ * ίο omoč r nespecifické vazby se zamezí zpracováním filtru 0,3% polyethyleniminu pH = 10 (Sigmám 5.3143).

ijistí síla potlačení radioligandů

G3Ot02

Hodnota která značí mtraci inhibitoru, potlačující tnuv

O O O J.3

I'^-*’·

Δ3171.

⁵rO 3...OGG3717.3V

..ίο v:

'3 O 2 Ό l O ¹?

125_ x-angiotensmu I •anqiotan„•.uernar ivn a a a mu z; ho vzorce I k angiotensin Iř ním inhibice x-angiotensmu ii neoc sinu ΞΙ preparovaných receptorů z různých orgánů (játra, plíce, nadledvinky, mozek a podobně).

M tomu se suspendují preparované membrány v inkubačním pufru (20 mři Tris, pil 7,4, obsahující 135 mři chloridu sodného, 10 mři chloridu horečnatého, 5 mři glukosy, 0,2 % hovězího sérového albuminu, jakož i proteásové inhibitory PUS? 0,3 mři a bacitracin 0,1 mil) a inkubují se společně s radioaktivně značeným angiotensinem II a různými koncentracemi testovaných sloučenin po dobu 90 minut při teplotě 25 °C . Potom se vázané a volné radioligandy rozdělí filtrací přes filtr se skleněnými mikrovlákny (GF51, Schleicher & Schull) na jímací buněk (SKATROM) .

Měřením radioaktivity vázané receptory na filtrech pomocí betaspektrometru nebo gamaspektrometru se zjistí stupeň inhibice radioligandů receptorů testovanou sloučeninou. Síla inhibice radioligandů receptorů působením testovaných sloučenin se udává pomocí hodnoty γ

“5 0 50 % , cos je koncentrace inhibitoru, která inhibuje vázanvch radioligandů receotorů . Výoočet hodnot '5 0 ;e mrovaui momoc iotcwar-;

(LIGAUD, G. A.

McPherson 1935, 3lsevier-3I0S0FT, 53 Mills Road, Cambridge C3 21LA, UM) .

ny ooecneno vzorce -1 1 ..

Hodnory xC^„ , namerene oro sloučeni ' -5 .

-jsou v rozmez:

x 10

Pro stanovení antagonistického účinku sloučenin

O 3 C Ω ^Ί O na angicl u 'crvr, ' mším in vivo sa aizi 32310η mnuioni cre. indukován·' vzestuo krevního tlaku

Sorague-Davley měří na aorta (hcllegard, Dánsko) . arotis. Intravenosní vni ořova na šíle penisu. Po preparaci zvířete a dvacetiminutové čekací době pro stabilisaci hemodynamických parametrů se v pětiminutových intervalech aplikují tři po sobě jdoucí injekce 10 , 30 a 130 ng angiotensinu II v 0,1 ni vodného roztoku. Sloučeniny obecného vzorce I se rozpustí v destilované vodě, eventuelně za přídavku 10% ethylalkoholu a/nebo base (pH méně než 13) nebo kyseliny (pH více než 3) a aplikují se v dávících 1 až 300 /Ug/kg intravenosně, popřípadě 5 až 1000 yug/kg intraduodenálně.

Při intraduodenálním podání se dává injekce angiotensinu II po 20 ,40 a 60 minutách, zatímco při intravenosním podání je pressor response sequence v desetiminutových intervalech.

Sloučeniny obecného vzor:

I jsou intravenosne ucinne obzvláště v rozmezr až 300 /Ug/kg a intraduodenálně účinné obzvláště v rozmezí 5 až 300 ,ug/kg .

Vvnález se íarnaceuticnyon přepravku, tvorenycn sloučeninou ooecnéno vzorce j. a jiných účinných látek, jako jsou například diuretika nebo nesteroidní orotizánětlivé účinné látky. Sloučeniny ooecneno vzorce mohou taká použít jako diacnostioro r^?:

renen-angeor ens?.n . Z Z v * s S , . . sz , . Z

3í7i a.jinno j..?/c,;y 03333330 vocroo i a 3v3nou3j.no ;±no účinné látky společně 3 anorganickým nebo organickým farmaceuticky použitelným nosičem. Aplikace se může provádět intranasálnč, intravenosně, subkutánně nebo perorálně. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevnéhc živočicha, na tělesné hmotnosti, stáží a na druhu aplikace .

Farmaceutické preparáty podle předloženého vynálezu se vyrábějí o sobě známými způsoby rozpouštěním, míšením, granulováním nebo dražováním.

Pro orální aplikační formy se aktivní sloučeniny smísí s obvyklými přísadami, jako jsou nosiče, stabilisátory nebo inertní zředovací prostředky a pomocí běžných metod se převedou na vhodné aplikační formy, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové suspense nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče je možno použít například arabskou gumu, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosu, stearylfumarát hořečnatý nebo škroby, obzvláště kukuřičný škrob.

Při tom se může prearát připravovat jak jako suchý, tak také vlhký granulát. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí například v úvahu rostlinná nebe ;ivo· :rsne o.L ako runecmcovy olej neoo

Pro subkutánní nebo intravenosní aplikaci se aktivní sloučeniny nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, převedou podle potřeby za použití k tomu obvyklých substancí, jako jsou látky zprostředkující rozpouštění, :j J o3_hu v jda (Z O :m m/ziolocický roz to) alkoholy, jako je ethylalkohol, propandiol nebo glyoerol a veIle toho také cukerné roztoky, jako je glukosa nebo mannitol. Rovněž je možno použít také směsi různých uve daných rozpouštědel.

Výše uvedenými postupy byly například pro slou ceniny z příkladů 1, 2, 3, 15, 19, 27, 31 a 51 zjištěny následující hodnoty ΙΟ^θ ^;

Příklad

IC₅₅ /nM/

5 19

149

0,3

0,74

1,1

0,43

1,0

Vvsvětlení dále používaných zkratek :

DCI

Desorotion-Chemioal lonisation

Past Atom Bombardman

EE ethylester kyseliny octové

Příklad' orov:

vvn.-.ie;

Příklad i

Kyselina 2-n-butyl-1-/( 2-karboxy-3-chlor-benzo/b/thiofen-5-yl)-methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylová

a) Amid kyseliny 2-karboxy-5-nitro-benzoové ftalové roztoku po dobu g (0.155 mol) anhydridu kyseliny 3-nitrosa po částech přidá do 130 ml koncentrovaného amoniaku a vzniklý roztok se za míchání zahřívá 45 minut na teplotu 100 °C , načež se na rotační odparce odpaří. Potom se dvakrát předestiluje s toluenem a zbytek se za vysokého vakua vysuší. Tento zbytek se rozmíchá s ethylesterem kyseliny octová, vytvořená béžová sraženina se odsaje dem fosforečným. Získá se sloučeniny.

Teplota tání : 133%

R-(SiO^ , CH-Cl_n/ile0H 1 : Ψ z. 2 2

IS (PCI) : 211 (II + H) .

a ve	vakuu sa	vysuší nad oxi-
takto	31 ,3 g	v názvu uveden
1 ) =	0,3

b)

Kvselina- 2-amino-3-nitro-benzoov<:

g sa rozpustí v vody, přidá sa (0,147 mol) sloučeniny z příkladu 1a) 53 ml 4 U hydroxidu sodného a 100 ml

150 ml roztoku chlornanu sodného (přese zahřívá po dobu ukončení reakce se 250 ml nasyceného minut při teplot reakční směs ochladí oztoku uhličitanu so

smi:

n ono či

400 ml nasyceného roztoku dihydrogenfosfore hodnota pH roztoku se nastaví pomoc čnanu draselného í 4n roztoku

HCl/konc. HC1 na 3 a produkt se 500 ml ethylesteru kyseliny octová třikrát extrahuje vždy Po vysušení pomocí bezvodého síranu horečnatého, zahuštění a smíchání s diisopropyletherem se získá 13 g v názvu uvedené sloučeniny .

Teplota tání : 133 - 194 °C R_?(SiO₂ , CH₂Cl_?/MeOH 1 : 1) =0,7 MS (DCI) : 133 (Μ + H) .

d)

Methylester kyseliny 2-amino-3-nitro-benzoové g (99 mmol) sloučeniny z příkladu 1b) se ve 290 ml methylalkoholu míchá pod zpětným chladičem po dobu 43 hodin s 20 ml thionylchloridu. Reakční roztok se potom odpaří v rotační odparce, zbytek se vyjme do 400 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí zředěným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografii na 5iO_? s ethylacetát/heptanem 9:1 a 7:3 se získá 11,5 g v názvu uvedené sloučeniny.

Teo.^!m ran z

o.

Jdu dl· L/ n-heotan 1

1) = 0,5

MS (DCI) : 197 (Μ + H) .

d) Methylester kyseliny 2-/N-(n-pentanoyl)amino/-3-nitro-benzoové g (35,5 mmol) sloučeniny z příkladu 1c) se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 11 °C v 50 ml cloridu kyseliny valerové. Potom se reakční roztok odpaří do sucha, zbytek se zpracuje po dobu 30 minut v diethyletheru s aktivním uhlím, přefiltruje se, filtrát se zahustí a čistí se chromatograficky na SiO₂ se směsí ethylacetát/n-heptan 2:8. Získá se takto 5,8 g v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 66 - 69 °C (SiO₂, ethylacetát/n-heptan 1 : 1) =0,4

MS (DCI) : 281 (Μ + H) .

e) 6-brommethyl-3-chlor-2-methoxykarbonyl-benzo/b/thiofen

2,5 g (10,4 mmol) 3-chlor-2-methoxykarbonyl-6-methylbenzo/b/thiofenu (vyrobeného podle J. Org. Chem. 41, 3399 /1976/) se vaří po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem ve 150 ml chlorbenzenu s 1,87 ml N-bromsukcinimidu a 420 mg dibenzoylperoxidu. Po oddestilování chlorbenzenu v rotační odparce se získaný zbytek vyjme do ethylesteru kyseliny octové, tento roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného,

10% roztokem siřičitanu sodného a nasyceným roztokem chlo ridu sodného, načež se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografii na SiC^ se směsí ethylacetát/n-heptan se získá 2,28 g v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 143 - 145 °C

Rf (SiC^, ethylacetát/n-heptan 1 : 20) =0,3

MS (DCI) : 319, 321 (Μ + H) .

f) Methylester kyseliny 2-/N-(n-pentanoyl)-((3-chlor-2-methoxykarbonyl-benzo/b/thiofen-6-yl)methyl)/amino- 3-nitro-benzoové

800 mg (2,86 mmol) sloučeniny z příkladu

1d) se rozpustí v 5 ml absolutního dimethylformamidu, smísí se se 395 mg uhličitanu draselného a reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Potom se k této směsi přikape roztok 913 mg sloučeniny z příkladu 1e) ve 20 ml absolutního dimethylformamidu a reakční roztok se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Dimethylformamid se potom za vakua odtáhne, zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, tato fáze se promyje vodou, zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvoděho síranu sodného a zahustí se. Po chromatografii na S1O2 se směsí ethylacetát/n-heptan se získá 860 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Rf (SiC^, ethylacetát/n-heptan 1 : 2) =0,3

MS (FAB) : 519 (Μ + H) .

g) Methylester kyseliny 2-n-butyl-1-/(3-chlor-2-methoxykarbonyl-benzo/b/thiofen-6-yl )methyl/-IH-benzimidazol-7-karboxylové

450 mg (0,85 mmol) sloučeniny z příkladu lf) se hydrogenuje v 50 ml ethylalkoholu po dobu jedné hodiny za přítomnosti Raneyova niklu. Katalysátor se potom odfiltruje, filtrát se zahustí do sucha a získaný zbytek se míchá v 10 ml směsi ethylesteru kyseliny octo vé a isopropylalkoholu (1 : 1) a 10 ml ethylacetátového roztoku kyseliny chlorovodíkové po dobu 30 minut při teplotě 50 °C . Po zahuštění a krystalisací z methylalkoholu se získá 190 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 187 - 170 °C (rozklad)

R|(SiO₂ , CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 49 : 1 : 0,1) =0,3 MS (DCI) : 471 (Μ + H) .

h) Kyselina 2-n-butyl-1-/(2-karboxy-3-chlor-benzo/b/thiofen-6-yl)-methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylová

185 mg (0,39 mmol) sloučeniny z příkladu lg) se rozpustí v 10 ml ethylalkoholu, přidá se 1 ml vody a 1 ml koncentrovaného hydroxidu sodného a získaný roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Ethylalkohol se ve vakuu odpaří, hodnota pK vodného roz toku se pomocí ledové kyseliny octové nastaví na 3 a vypadlá sraženina se odsaje. Po vysušení za vysokého vakua se získá 100 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bílých krystalů.

Teplota tání : více než 260 °C

R^(SiO₂r ethylacetát/methylalkohol 2 : 1) =0,18 MS (FAB) : 443 (Μ + H) .

Příklad 2

Kyselina 2-n-butyl-1-/(3-karboxy-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyridin-7-yl)-methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylová

a) Ethylester kyseliny 2-benzoyl-2-brom-octové ml (0,144 mol) ethylesteru kyseliny benzoyloctové se rozpustí v 50 ml tetrachlormethanu, při teplotě 5 °C se přikape 8,5 ml bromu a hnědý roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 5 °C , po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C . Reakční směs se zahustí do sucha, zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a tento roztok se promyje 10% roztokem siřičitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a za vysokého vakua se odpaří. Získá se takto 38 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě červené olejovité kapaliny.

R^ (SiO₂, ethylacetát/n-heptan 1 : 6) = 0,28

MS (DCI) : 271, 273 (Μ + H) .

b) Ethylester kyseliny 7-methyl-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyridin-3-karboxylové g (0,14 mol) sloučeniny z příkladu 2a) a 15,2 g 2-amino-4-methylpyridinu se míchá v ethylalko holu po dobu 8 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahustí do sucha, zbytek se smísí s nasyceným roztokem uhličitanu sodného a několikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené ethylacetáto vé extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografií na SiC>2 za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu 2:1 se získá

12.2 g v názvu uvedené sloučeniny.

(S1O2, ethylacetát/n-heptan 2 : 1) = 0,3

MS (DCI) : 281 (Μ + H) .

c) Ethylester kyseliny 7-brommethyl-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyridin-3-karboxylové g (10,7 mmol) sloučeniny z příkladu 2b) se brómuje pomocí 1,27 NBS a 150 mg benzoylperoxidu způsobem uvedeným v příkladu 1e) . Získá se takto

1.2 g v názvu uvedené sloučeniny.

Rf (SÍO2, ethylacetát/n-heptan 1 : 2) = 0,2

MS (DCI) : 359, 361 (Μ + H) .

d) Methylester kyseliny 2-/N-(n-pentanoyl)-/(3-ethoxy karbonyl-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyridin-7-yl)methyl/ amino-3-nitro-benzoové

Způsobem popsaným v příkladě 1F) se nechá reagovat 800 mg (2,85 mmol) sloučeniny z příkladu ld) , 1,03 g sloučeniny z příkladu 2c) a 400 mg uhličitanu draselného. Získá se takto 520 mg v názvu uvedené sloučeniny.

(SiO₂, ethylacetát/n-heptan 1 : 1) =0,2

MS (FAB) : 559 (Μ + H) .

e) Methylester kyseliny 2-n-butyl-1-/(3-ethoxykarbonyl-2-fenyl-imidazo/1,2-a/-pyridin-7-yl)methyl/ 1H-benzimidazol-7-karboxylové

400 mg (0,71 mmol) sloučeniny z příkladu

2d) se nechá reagovat postupem popsaným v příkladě 1g). Po vysrážení z methylalkoholu pomocí diethyletheru se získá 250 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 217 - 220 °C (rozklad) (SiC>₂, ethylacetát/n-heptan 9 : 1) =0,5

MS (DCI) : 511 (Μ + H) .

f) Kyselina 2-n-butyl-1-/(3-karboxy-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyridin-7-yl)methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylová

230 mg (0,45 mmol) sloučeniny z příkladu le) se zmýdelní postupem popsaným v příkladu 1h) .

Získá se takto 117 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bílých krystalů.

Teplota tání : 202 - 204 °C

R_f(SiO₂, ethylacetát/methylalkohol 2 : 1) =0,1

MS (FAB) : 469 (Μ + H) .

Příklad 3

Kyselina 2-n-butyl-1-/(3-karboxy-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyrimidin-7-yl)methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylová

a) Ethylester kyseliny 7-methyl-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyrimidin-3-karboxylové

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí postupem podle příkladu 2b) ze sloučeniny z příkladu 2a) a z 2-amino-4-methylpyrimidinu.

Rf (SiC>2z ethylacetát/n-heptan 2 : 1) =0,2

MS (DCI) : 282 (Μ + H) .

b) Ethylester kyseliny 7-brommethyl-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyrimidin-3-karboxylové

Výroba uvedené sloučeniny probíhá postupem podle příkladu 2c) , přičemž se získá ze 2 g (7,11 mmol) sloučeniny z příkladu 3a) 510 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Rf (SiO₂, ethylacetát/n-heptan 1 : 2) = 0,2

MS (FAB) : 360, 362 (Μ + H) .

c) Methylester kyseliny 2-/N-(n-pentanoyl)-(3-ethoxykarbonyl-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyrimidin-7-yl)methyl/ amino-3-nitro-benzoové

Výroba této sloučeniny probíhá podle způsobu popsaného v příkladě 1f) . Ze 435 mg (1,55 mmol) sloučeniny z příkladu Id) a 558 mg sloučeniny z příkladu 3b) se získá 550 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Rf (SiC>2, ethylacetát/n-heptan 2 : 1) = 0,2

MS (DCI) : 560 (Μ + H) .

d) Methylester kyseliny 2-n-butyl-1-/(3-ethoxykarbonyl-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyrimidin-7-yl)-methyl/1H-benzimidazol-7-karboxylové

Tato sloučenina se vyrobí postupem popsaným v příkladě 1g) , přičemž se získá ze 380 mg (0,68 mmol) sloučeniny z příkladu 3c) 102 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě slabě béžového krystalického zbytku. Teplota tání : 185 - 187 °C

Rf (SiC^r ethylacetát/n-heptan 1 : 1) =0,2

MS (FAB) : 512 (Μ + H) .

e) Kyselina 2-n-butyl-1-/(3-karboxy-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyrimidin-7-yl)methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylová

Výroba této sloučeniny probíhá způsobem popsaným v příkladě 1h). Ze 45 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 3d) se získá 31 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : vyšší než 260 °C

Rf ( SiC>2 , ethylacetát/methylalkohol) = 0,1

MS (FAB) : 470 (Μ + H) .

Příklad 4

2-n-butyl-3-/(2-karboxy-3-chlor-benzo(b)thiofen-6-yl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

a) 2-n-butyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridin g (91,6 mmol) 2,3-diaminopyridinu a

27,4 g kyseliny valerové se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 170 °C . Po ukončení reakce se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se přes bezbodý síran sodný a zahustí. Po chromatografií na SiO₂ za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a n-heptanu (20 : 1) se získá 9,7 g v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 103 °C

R_f (SiO₂, ethylacetát/methylalkohol 20 : 1) =0,3 MS (DCI) : 176 (Μ + H) .

b) 2-n-butyl-3-/(3-chlor-2-methoxykarbonyl-benzo(b)thio fen-6-yl)methyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

300 mg (0,94 mmol) sloučeniny z příkladu 1e) a 175 mg sloučeniny z příkladu 4a) se míchá s 552 mg uhličitanu draselného v 10 ml dimethylformamidu po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí do sucha, zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, promyje se vodou, zředěným roztokem hydrogen síranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chro matografii na SiO₂ za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a n-heptanu (1:1) se získá 130 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě světle žlutého prášku. Teplota tání : 127 - 129 °C

Rf (SiO₂, ethylacetát/n-heptan 1 : 1) =0,2

MS (DCI) : 414 (Μ + H) .

c) 2-n-buty1-3-/(2-karboxy-3-chlor-benzo(b)thiofen-6-yl)methyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

117 mg (0,28 mmol) sloučeniny z příkladu 4b) se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 1h). Získá se takto 107 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bílého prášku.

Teplota tání : vyšší než 260 °C

Rf (SiO₂, ethylacetát/methylalkohol 2 : 1) =0,3 MS (FAB) : 400 (Μ + H) .

Příklad 5

2-n-butyl-3-/(3-karboxy-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyridin-7-yl)methyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

a) 2-n-butyl-3-/(3-ethoxykarbonyl-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyridin-7-yl)methyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

Tato sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 4b) ze sloučenin z příkladu 2c) a 4a).

MS (DCI) : 454 (Μ + H) .

b) 2-n-butyl-3-/(3-karboxy-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyridin-7-yl)methyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

Tato sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladě 1h) ze sloučeniny z příkladu 5a) .

MS (FAB) : 426 (Μ + H) .

Příklad 6

2-n-butyl-3-/(3-karboxy-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyrimidin-7-yl)methyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

a) 2-n-butyl-3-/(3-ethoxykarbonyl-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyrimidin-7-yl)methyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

Tato sloučenina se vyrobí ze sloučenin z příkladů 3b) a 4a) způsobem popsaným v příkladu 4b).

MS (DCI) : 455 (Μ + H) .

b) 2-n-butyl-3-/(3-karboxy-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyrimidin-7-yl)methyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

Tato sloučenina se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 6a způsobem popsaným v příkladu 1h) .

MS (FAB) : 427 (Μ + H) .

Příklad 7

2-n-butyl-3-/2-(4-methylfenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)imidazo/4,5-b/pyridinyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

a) 2-(4-methyl-fenyl)-imidazo/4,5-a/pyridin

8,6 g (91,4 mmol) 2-aminopyridinu a 7,7 g (45,7 mol) chlormethyl-p-tolyl-ketonu (vyrobeného podle Chem. Lett., 1990, 1125-1128) se míchá po dobu 45 minut při teplotě 130 °C . Potom se reakční roztok zředí dichlormethanem, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořeč natého a zahustí se. Po chromatografii na SiO₂ za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu (4:1 a 1:1) se získá 6,8 g v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 142 - 144 °C

Rf (SiO₂, ethylacetát/n-heptan 1 : 1) =0,2

MS (DCI) : 209 (Μ + H) .

b) 3-formyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo/4,5-a/pyridin ml (0,27 mol) dimethylformamidu se v 60 ml dichlormethanu smísí při teplotě 0 °C se 3,6 ml POCl^ , reakční roztok se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a při teplotě 0 °C se přikape roztok 6,8 g (32,7 mmol) sloučeniny z příkladu 7a).

Po dvouhodinovém míchání při teplotě 60 °C se reakční směs zahustí, zbytek se smísí s roztokem 20 g hydroxidu sodného ve 200 ml vody a míchá se po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Sraženina, vyloučená po ochlazení v ledové lázni, se odsaje. Po krystalisaci z ethylalkoholu se získá 5,5 g v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 168 - 171 °C

Rf (SiC^r ethylacetát/n-heptan 8 : 2) = 0,4

MS (DCI) : 237 (Μ + H) .

c) 3-hydroxyimino-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo/4,5-a/pyridin g (8,47 mmol) sloučeniny z příkladu 7b) se ve 130 ml methylalkoholu smísí s roztokem 883 mg hydrochlorídu hydroxylaminu a 1,04 g octanu sodného v 65 ml vody. Reakční roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti a jednu hodinu pod zpětným chladičem. Methylalkohol se odtáhne na rotační odparce, zbytek se zředí vodou a po ochlazení se vytvořená sraženina odsaje. Po vysušení nad oxidem fosforečným za vysokého vakua se získá 2,04 g v názvu uvedené sloučeniny. Teplota tání : 202 - 206 °C

Rf (SiC>2, ethylacetát/n-heptan 1 : 1) =0,3

MS (DCI) : 252 (Μ + H) .

d) 3-kyano-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo/4,5-a/pyridin

2,1 g (9,0 mmol) sloučeniny z příkladu 7c) se za chlazení ledem vnese po částech za míchání do 45 ml thionylchloridu a reakční roztok se míchá po dobu 45 minut při teplotě místnosti. Thionylchlorid se dvakrát oddestiluje z toluenu, zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, tento roztok se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Po krystalisaci ze směsi diisopropyletheru a ethylesteru kyseliny octové se získá 1,9 g v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 138 - 144 °C

Rf (S1O2, ethylacetát/n-heptan 1 : 1) = 0,2

MS (DCI) » 234 (Μ + H) .

e) 2-(4-brommethyl-fenyl)-3-kyano-imidazo/4,5-a/pyridin

Výroba této sloučeniny probíhá podle způsobu, popsaného v příkladě 1e) . Z 1,7 g sloučeniny z příkladu 7d) se získá 1,73 g v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 182 - 186 °C

Rf (SiO₂, ethylacetát/n-heptan 1 : 1) =0,2

MS (DCI) : 312/314 (Μ + H) .

f) 2-n-butyl-3-/3-kyano-2-(4-methylfenyl)-imidazo/4,5-a/pyridinyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí ze slou52 cenin z příkladů 4a) a 7e) způsobem, popsaným v příkladě 4b).

MS (DCI) : 407 (Μ + H) .

g) 2-n-buty1-3-/2-(4-methylfenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)

-imidazo/4,5-a/pyridinyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

210 mg (0,51 mmol) sloučeniny z příkladu

7f) se míchá v 5 ml toluenu se 308 mg trimethylcínazi du pod zpětným chladičem po dobu 3 dnů. Reakční roztok se potom zředí 4 ml diethyletheru a po přídavku 7 ml nasyceného roztoku fluoridu draselného a 0,2 ml roztoku HBF^ (50%) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 dní. Potom se zředí ethylesterem kyseliny octové, pře filtruje sě, organická fáze filtrátu se oddělí, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.. Po chromatografii na SiO₂ za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (3:1) se získá 110 mg v názvu uvedené sloučeniny.

MS (FAB) : 450 (Μ + H) .

Příklad 8

Kyselina 2-n-butyl-1-/2-(4-methylfenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-imidazo/4,5-a/pyridinyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylová

a) Methylester kyseliny 2-/N-(n-pentanoyl)-(3-kyano-2-(4-methylfenyl)-imidazo/4,5-a/pyridinyl/-amino-3-nitro-benzoové

Tato sloučenina se vyrobí ze sloučenin z příkladů 1d) a 7e) způsobem popsaným v příkladu 1f).

Při tom se získá ze 730 mg (2,34 mmol) sloučeniny z příkladu 7e) a 655 mg (2,34 mmol) sloučeniny z příkladu 1d) 988 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 128 - 131 °C

R_f (SiO₂, ethylacetát/n-heptan 8 : 2) = 0,3

MS (DCI) : 512 (Μ + H) .

b) Methylester kyseliny 2-n-butyl-1-/3-kyano-2-(4-methylfenyl)-imidazo/4,5-a/pyridinyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylové

Tato sloučenina se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 8a způsobem podle příkladu 1g .

Rf (SiO₂, dichlormethan/methylalkohol 95 : 5) =0,2 MS (DCI) : 464 (Μ + H) .

c) Methylester kyseliny 2-n-butyl-1-/2-(4-methylfenyl) -3-(1H-tetrazol-5-yl)-imidazo/4,5-a/pyridinyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylové

157 mg (0,34 mmol) sloučeniny z příkladu

8b) se nechá reagovat postupem, popsaným v příkladě 7g) . Získá se takto 88 mg v názvu uvedené sloučeniny. Teplota tání : 120 - 155 °C

Rf (SiO₂, dichlormethan/methylalkohol 8 : 2) = 0,3 MS (FAB) : 507 (Μ + H) .

d) Kyselina 2-n-butyl-1-/2-(4-methylfenyl)-3-(IH-tetrazol-5-yl)-imidazo/4,5-a/pyridinyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylová

Uvedená sloučenina se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 8b) způsobem podle příkladu 1h) .

Rf (S1O2, dichlormethan/methylalkohol/AcOH/I^O 20 : 15: :2:4) = 0,8

MS (FAB) : 493 (Μ + H) .

Příklad 9

5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2-karboxy-3-chlor-benzo(b)thiofen-6-yl)-methyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

a) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-/(3-chlor-2-methoxykarbonyl-benzo(b)thiofen-6-yl)methyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

500 mg (2,8 mmol) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridinu (známého z EP-A 400 974) se pod argonovou atmosférou smísí v 10 ml absolutního dime thylformamidu se 165 mg hydridu sodného (50%), k reakční směsi se po třicetiminutovém míchání přidá 900 mg (2,8 mmol) sloučeniny z příkladu 4b) a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se smísí s vodou, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové a spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Po chromatogra55 fii na SiC>2 za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (15 : 1) se získá 700 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Rf (SiO₂, ethylacetát/methylalkohol 15 : 1) = 0,3 MS (DCI) : 414 (Μ + H) .

b) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-/(2-karboxy-3-chlor-benzo(b)thiofen-6-yO-methyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

680 mg (1,64 mmol) sloučeniny z příkladu 9a) se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladě 1h). Získá se takto 570 mg v názvu uvedené sloučeniny.

MS (DCI) : 400 (Μ + H) .

Příklad 10

5,7-dimethyl-2-ethyl-3-/(3-karboxy-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyridin-7-yl)methyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

a) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-/(3-ethoxykarbonyl-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyridin-7-yl)methyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

Výroba této sloučeniny probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 9a) z 5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridinu (vyrobeného podle EP-A 400 974) a ze sloučeniny z příkladu 2c) . Ze 280 mg (0,78 mmol) sloučeniny z příkladu 2c) se získá 160 mg v názvu uvedené sloučeniny.

R_f (SiO₂ , ethylacetát) = 0,2

MS (FAB) : 454 (Μ + H) .

b) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-/(3-karboxy-2-fenyl-imidazo/1,2-a/pyridin-7-yl)methyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

Uvedená sloučenina se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 10b) způsobem popsaným v příkladě 1h) .

MS (FAB) : 426 (Μ + H) .

Příklad 11

5,7-dimethyl-2-ethy1-3-/(2-(4-methylfenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-imidazo/4,5-a/pyridinyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

a) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-/3-kyano-2-(4-methylfenyl)-imidazo/4,5-a/pyridinyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

Uvedená sloučenina se vyrobí z 5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridinu (získaného podle EP-A 400 974) a ze sloučeniny z příkladu 7e) .

MS (DCI) : 407 (Μ + H) .

b) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-/(2-(4-methylfenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-imidazo/4,5-a/pyridinyl/-3H-imidazo /4,5-b/pyridin

Uvedená sloučenina se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 11a) způsobem podle příkladu 7g) .

MS (FAB) : 450 (Μ + H) .

Příklad 12

3-/(2’-aminoethylfenyl)karbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)-methyl/-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

a) Sulfonamidobenzen

51,6 g (0,3 mol) o-bromanilinu se pod argo novou atmosférou přidá k roztoku ze 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 30 ml ledové kyseliny octo vé, při teplotě -10 °C se přikape roztok 22,4 g duši tanu sodného ve 30 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 60 minut při teplotě -5 °C . Získaný roztok se přikape k roztoku 7 g dihydrátu chloridu měčínatého a 0,5 g chloridu mědného ve 300 ml ledové kyseliny octové, nasycenému oxidem siřičitým, a reakční směs se míchá po dobu 60 minut při teplotě místnosti. Potom se vlije do směsi ledu a vody, extrahuje se diethyletherem, etherový extrakt se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Získaných 67,8 g sulfonylchloridové sloučeniny se v 500 ml acetonu smísí za chlazení se 300 ml koncentrovaného amoniaku. Po odtaže ní acetonu se získaná suspense zředí vodou, vysrážené bílé krystaly se odsají, promyjí se vodou a za vysokého vakua se vysuší. V názvu uvedená sloučenina se bez dal58 sího čištění použije v následující reakci.

b) 2-N,N-dimethylaminoformylsulfonamidobrombenzen

0,236 mol sloučeniny z příkladu 12a) se míchá ve 150 ml absolutního dimethylformamidu se 40 ml Ν,Ν-dimethylformamiddimethylacetalu po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom vlije do 200 ml směsi 5% roztoku hydrogensíranu sodného a ledu (1 : 1) , vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vakua se vysuší. Získá se takto 67 g v názvu uvedené sloučeniny.

R_f (SiO₂, ethylacetát/n-heptan 1 : 1) =0,1

MS (DCI) : 291/293 (Μ + H) .

c) 4’-methyl-bifenyl-2-N,N-dimethylaminoformylsulfonamid

K 11 g (37,9 mmol) sloučeniny z příkladu 12b) , 1 g trifenylfosfinu, 8 g uhličitanu sodného ve 150 ml toluenu a 40 ml vody se pod argonovou atmosférou přidá nejprve 420 mg Pd(OAC)₂ a potom 5,66 g (41,9 mmol) kyseliny tolylboronové ve 100 ml ethylalkoholu. Nyní se reakční směs zahřívá po dobu 4 hodin k varu, potom se zahustí a vyjme se do 500 ml ethylesteru kyseliny octové a 500 ml vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje a charakterisuje se jako v názvu uvedená sloučenina. Ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografií na SiO₂ za použití ethylesteru kyseliny octové se získá další podíl v názvu uvedené sloučeniny. Celkový výtěžek činí 7,6 g .

Rf (SiO₂, ethylacetát/n-heptan 1 : 1) =0,2

MS (DCI) : 303 (Μ + H) .

d) 4 *-brommethylbifenyl-2-N,N-dimethylamino-formylsulfonamid

Uvedená sloučenina se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 12c) způsobem podle příkladu Ie) . Při tom se získá ze 3,8 g (13,5 mmol) sloučeniny 12c)

1,2 g v názvu uvedené sloučeniny.

Rf (SiO₂, ethylacetát/n-heptan 2 : 1) = 0,2

MS (DCI) : 381/383 (Μ + H) .

e) 5,7-dimethyl-3-/(2’-N,N-dimethylaminoformylsulfonami do-bifenyl-4-yl)-methyl/-2-ethyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

Uvedená sloučenina se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 12d) a z 5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridinu způsobem podle příkladu 9a) . Ze 3,2 g sloučeniny 12d) se získá 1,1 g v názvu uvedené slou čeniny.

Rf (SiO₂, ethylacetát/methylalkohol 10 : 1) =0,2 MS (FAB) : 476 (Μ + H) .

f) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-/(2’-sulfonamidobifeny1-4-yl)methyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

0,6 g (1,26 mmol) sloučeniny z příkladu 12e) se ve 20 ml ethylalkoholu vaří pod zpětným chladičem po dobu 45 minut s 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Ethylalkohol se potom ve vakuu odstraní, reakční směs se zneutralisuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, hodnota pH se nastaví pomocí roztoku hydrogensíranu sodného na 5 až 6 a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátová fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a získá se 380 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Rf (SiO₂, ethylacetát/n-heptan 5 : 1) =0,5

MS (FAB) : 421 (Μ + H) .

g) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-/(2’-ethoxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)-methyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

0,52 g (1,2 mmol) sloučeniny z příkladu 12f) a 340 mg uhličitanu draselného se zahřívá pod argonovou atmosférou v 10 ml vysušeného dimethylformamidu se 266 mg (2,4 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem.. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs smísí s 10% hydrogensíranem sodným, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové a organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Po zahuštění a chromatografii na SiO₂ za použití ethylesteru kyseliny octové jako eluenta se získá 250 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Rf (SiO₂, ethylacetát) = 0,2

MS (FAB) : 493 (Μ + H) .

h) 3-/(2’-(aminoethylfenyl)karbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)-methyl/-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridin mg (0,16 mmol) sloučeniny z příkladu

12g) a 50 ^ul fenylethylaminu se pod argonovou atmosfé rou vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny v 5 ml absolutního toluenu. Po zahuštění a chromatografii na SÍO2 za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu 10:1 se získá 70 mg v názvu uvedené sloučeniny po lyofilisaci ve formě amorfního prášku.

Rf (SÍO2, ethylacetát/methylalkohol 10 : 1) = 0,4 MS (FAB) : 568 (Μ + H) .

Příklad 13

3-/(2’-(aminomethylcyklohexyl)-karbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)-methyl/-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

Uvedená sloučenina se vyrobí způsobem podle

12h) ze sloučeniny z příkladu 12g) a cyklo80 mg (0,16 mmol) sloučeniny z příkladu 90 mg v názvu uvedené sloučeniny, po příkladu hexylaminu. Z 12g) se získá lyofilisaci ve formě amorfní pevné látky.

_f (SiO₂, ethylacetát) = 0,3

MS (FAB) : 560 (Μ + H) .

Příklad 16

3-/(2’-(Ν,Ν-dibenzyloxykarbonyl)aminosulfonyl-bifenyl-4-yl)methyl/-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo/4,5-b)pyridin

Uvedená sloučenina se vyrobí způsobem podle příkladu 15 ze sloučeniny z příkladu 12f) a benzylesteru kyseliny chlormravenči. Ze 100 mg (0,23 mmol) sloučeniny 12f) se získá 70 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Rf (SiO₂, ethylacetát) = 0,2

MS (PAB) : 689 (Μ + H) .

Příklad 17

3-/(2’-(cyklohexylmethoxykarbonyl)aminosulfonyl-bifenyl-4-yl)methyl/-5,7-dimethyl-2-ethyl-imidazo/4,5-b/pyridin

Uvedená sloučenina se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 12f) a cyklohexylmethylesteru kyseliny chlormravenčí způsobem podle příkladu 15 , přičemž se však amid a ester použijí v ekvimolárním poměru.

Rf (SiO₂, methyl-terc,-butylether) = 0,2

MS /FAB) : 561 (Μ + H) .

Příklad 18

5,7-dimethyl-2-ethyl-3-/(2’-ethyloxykarbonyl)aminosulfo63 nyl-bifenyl-4-yl)methyl/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin

V názvu uvedená sloučenina se získá ze sloučeniny z příkladu 12f) a ethylesteru kyseliny chlormravenčí způsobem podle příkladu 17.

Rf (SiO₂, ethylacetát) = 0,2

MS (FAB) : 493 (Μ + H) .

Příklad19

Kyselina 2-n-butyl-1-/(2’-ethoxykarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylová

a) Methylester kyseliny 2-/N-(n-pentanoyl)-((2’-N,N-dimethylaminoformylsulfonamido-bifenyl-4-ylJmethyl )/amino-3-nitro-benzoové

7,9 g (28,2 mmol) sloučeniny z příkladu 1d) se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti s

10,7 g (28,2 mmol) sloučeniny z příkladu 12d) a 11,7 g (84,6 mmol) uhličitanu draselného ve 200 ml absolutního dimethylformamidu. Potom se reakční směs zahustí do sucha, zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, tento roztok se 'promyje třikrát vodou, jednou 25% roztokem hydrogensíranu draselného, jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Olejovitý zbytek poskytuje po krystalisaci ze směsi ethylestru kyseliny octové a diisopropyl etheru 7,9 g v názvu uvedené sloučeniny. Chromatografií zahuštěného matečného roztoku na SiC^ za použití směsi n-heptanu a ethylesteru kyseliny octové (2:3) se získá dalších 2,54 g produktu.

Teplota tání : 148 - 152 °C

Rf (SiC^r ethylacetát/n-heptan 8 : 2) = 0,33

MS (FAB) : 581 (Μ + H) .

b) Methylester kyseliny 2-/N-(n-pentanoyl)-((2*-N,N-dimethylaminoformylsulfonamido-bifeny1-4-yl)methy1/amino-3-amino-benzoové

10,4 g (17,9 mmol) sloučeniny z příkladu

19a) se hydrogenuje v 800 ml methylalkoholu po dobu 3 hodin za přítomnosti Raneyova niklu. Katalysátor se potom odfiltruje, filtrát se zahustí do sucha a zbytek se vysuší za vysokého vakua. Získá se takto 9,9 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě amorfní pěny.

Rf (SiC^, dichlormethan/methylalkohol 95 : 5) = 0,3 MS (FAB) : 551 (Μ + H .

c) Methylester kyseliny 2-n-butyl-1-/(2’-sulfonamidobif eny 1- 4-y 1 ) methy l/-1H-benzimidazol-7-karboxylové

9,8 g (17,8 mmol) sloučeniny z příkladu

19h) se ve 180 ml methylalkoholu míchá po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem s 90 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se potom odpaří, zbylý roztok se potom zalkalisuje pomocí 6 N hydroxidu sodného na pH 5-6 a vodný roztok se třikrát extrahuje di65 chlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se přes bezvodý síran hořečnatý. Po krystalisací z ethylesteru kyseliny octové se získá 8,16 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bílých krystalů.

Teplota tání : 192 - 195 °C

Rf (SiO₂, ethylacetát/n-heptan 8 : 2) =0,38

MS (FAB) = 478 (Μ + H) .

Alternativně se získá v názvu uvedená sloučenina také ze sloučeniny z příkladu 19a) podle tohoto způsobu. Při tom se získá ze 100 mg (0,19 mmol) sloučeniny z příkladu 19a) 60 mg požadovaného produktu.

d) Methylester kyseliny 2-n-butyl-1-/(2’-dimethylaminoformylsulfonamido-bifenyl-4-yl)methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylové

150 mg (0,18 mmol) sloučeniny z příkladu

19b) se nechá stát pod argonovou atmosférou v 10 ml směsi isopropylalkoholu a ethylesteru kyseliny octové (1:1) s 10 ml roztoku z ethylesteru kyseliny octové, nasyceného chlorovodíkem, při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí, zbytek se vyjme do dichlorethanu, dichlor ethanová fáze se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Po zahuštění a vysušení za vysokého vakua se získá 138 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě amorfní pěny.

Rf (SiO₂, dichlormethan/methylalkohol 95 : 5) = 0,5

MS (FAB) : 533 (Μ + H) .

>

e) Methylester kyseliny 2-n-butyl-1-/(2’-ethoxykarbo- * nylaminosulfonyl-bifeny1-4-yl)methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylové

3,25 g (6,81 mmol) sloučeniny z příkladu

19c) a 170 mg (1,36 mmol) DAMP se ve 12 ml absolutního pyridinu pod argonovou atmosférou při teplotě 0 °C smísí s 1,53 g (13,6 mmol) terč.-butylátu draselného a po desetiminutovém míchání za stejné teploty s 0,65 ml (6,81 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí.

Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se roztok za chlazení ledem okyselí pomocí 25% roztoku hydrogensíranu draselného do kyselé reakce a několikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Po chromatografii na SiO₂ za použití směsi dichlormethanu, methylalkoholu a amoniaku (9 í 1 : 0,1) se získá 1,8 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě amorfní pěny.

Rf (SiC>₂, dichlormethan/methylalkohol/HOAC 9 : 1 : 0,2) = = 0,71

MS (FAB) : 550 (Μ + H) .

*

f) Kyselina 2-n-butyl-1-/(2’-ethoxykarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylová

Uvedená sloučenina se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 19e) způsobem podle příkladu 1h) .

Rf (SiO₂, dichlormethan/methylalkohol/HOAC 9 : 1 : 0,2)= = 0,64

MS (FAB) : 536 (Μ + H) .

Příklad 20

Kyselina 2-n-butyl-1-/(2’-n-propylaminokarbonylaminosulfony1-bifeny1-4-yl)methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylová

a) Methylester kyseliny 2-n-butyl-1-/(2’-n-propylaminokarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-y1)methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylové

100 mg (0,21 mmol) sloučeniny z příkladu

19c) se v 8 ml absolutního acetonu vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin s 90 mg (0,6 mmol) uhličitanu draselného ve 24 ^ul (0,25 mmol) n-propylisokyanátu. Po ochlazení se roztok okyselí přídavkem 2 N kyseliny chlorovodíkové na pH asi 1 a několikrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí jednou vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Po krystalisaci z ethylesteru kyseliny octové se získá 107 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 150 - 152 °C

Rf (SiO₂, dichlormethan/methylalkohol amoniak 9:1: 0,2) = 0,24

MS (FAB) : 563 (Μ + H) .

b) Kyselina 2-n-butyl-1-/(2’-n-propylaminokarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)-methyl/-iH-benzimidazol-7-karboxylová

Uvedená sloučenina se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 20a) způsobem podle příkladu 1h) . Ze 38 mg (0,07 mmol) sloučeniny z příkladu 20a) se získá 30 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě amorfní pěny.

R_f (SiO₂, dichlormethan/methylalkohol/ACOH 9 : 1 : 0,2)= = 0,2

MS (FAB) : 549 (Μ + H) .

Příklad 21

Kyselina 2-n-butyl-1-/(2’-isopropylaminokarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylová

206 mg (0,38 mmol) sloučeniny z příkladu 19e) se nechá reagovat v autoklávu při teplotě 80 °C po dobu 8 hodin v 50 ml toluenu s 5 ml isopropylaminu. Reakční roztok se potom zahustí a zbytek se chromatografuje na θίθ2 pomocí směsi dichlormethanu a methylalkoholu (95 : 5) . Získá se takto 38 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě amorfní pěny.

Rf (SiO₂, dichlormethan/methylalkohol/ACOH 9 : 1 : 0,2)= = 0,35

MS (FAB) : 549 (Μ + H) .

Příklad 22

Kyselina 2-n-butyl-1-/(2’-allylaminokarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylová

a) Methylester kyseliny 2-n-butyl-1-/(2’-allylaminokarbonylaminosulf onyl-bif eny1-4-yl)methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylové

Uvedená sloučenina se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 19c) způsobem podle příkladu 20a) za použi tí allylisokyanátu namíston-propylisokyanátu. Ze 150 mg (0,31 mmol) sloučeniny z příkladu ♦ 19c) se získá 136 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 142 - 145 °C

Rf (SiO₂, dichlormethan/methylalkohol/NH^ 9 : 1 : 0,2)= = 0,19

MS (FAB) : 561 (Μ + H) .

b) Kyselina 2-n-butyl-1-/(2'-allylaminokarbonylaminosulf onyl-bifenyl-4-yl)methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylová

Výroba uvedené sloučeniny probíhá způsobem podle příkladu 1h) a ze 123 mg (0,22 mmol) sloučeniny z příkladu 22a) se získá 73 mg v názvu uvedené sloučeniny .

Teplota tání : 220 °C

Rf (SiC>₂, dichlormethan/methylalkohol/ACOH 9 : 1 : 0,2) = = 0,35

MS (FAB) : 547 (Μ + H) .

Příklad 23

Kyselina 2-n-butyl-1-/(2’-ethylaminokarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylová

a) Methylester kyseliny 2-n-butyl-1-/(2’-ethylaminokarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylové

Uvedená sloučenina se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 19c) reakcí s ethylisokyanátem postupem podle příkladu 20a) .

Teplota tání : 182 °C

Rf (SÍO2, dichlormethan/methylalkohol/amoniak 9:1:

: 0,2) = 0,22

MS (FAB) : 549 (Μ + H) .

b) Kyselina 2-n-butyl-1-/(2’-ethylaminokarbonylaminosulf onyl-bifenyl-4-yl)methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylová

Uvedená sloučenina se vyrobí způsobem podle příkladu 1h) ze sloučeniny z příkladu 23a) .

Teplota tání : vyšší než 220 °C

Rf (SiC^, dichlormethan/methylalkohol/HOAC 9 : 1 : 0,2)= = 0,35

MS (FAB) : 535 (Μ + H) .

Příklad 24

Kyselina 2-n-butyl-1-/ (2 ’-cyklopropylmethylaminokarbonylaminosulfony1-bifeny1-4-y1)methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylová

a) Methylester kyseliny 2-n-butyl-1-/(2’-cyklopropylmethylaminokarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)methyl/ -1H-benzimidazol-7-karboxylové

139 mg (0,29 mmol) sloučeniny z příkladu

19c) se pod argonovou atmosférou míchá ve 2 ml absolutního dimethylsulfoxidu se 35 mg (0,88 mmol) práškovitého hydroxidu sodného a 67 mg (0,32 mmol) 2,2,2-trichlor-N-cyklopropylmethyl-acetamidu (vyrobeného z cyklopropy lmethylaminu a trichloracetylchloridu) po dobu 30 minut při teplotě 80 °C . Reakční roztok se potom vlije na led, okyselí se 2 N kyselinou chlorovodíkovou a vypadlá sraženina se odsajePo krystalisaci z ethylesteru kyseliny octové se získá 69 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 158 - 161 °C

Rf (SiO₂, ethylacetát/n-heptan 8 : 2) = 0,23

MS (FAB) : 575 (Μ + H) .

b) Kyselina 2-n-butyl-1-/(2’-cyklopropylmethylaminokarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)methyl/-1H-benzimidazol-7-karboxylová

Uvedená sloučenina se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 24a) způsobem podle příkladu 1h) .

Teplota tání : 234 - 236 °C

R- (SiO„, dichlormethan/methylalkohol/HOAc 9 : 1 : 0,2)= = 0,28

MS (FAB) : 561 (Μ + H) .

Příklad 25

2-n-butyl-3-/(2’-ethoxykarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)methyl/-3H-imidazo/4,5-b///5,4-b/pyridin

a) 2-n-butyl-3-/(2’-Ν,Ν-dimethylaminoformylsulfonamido-bifenyl-4-yl)methyl/-3H-imidazo(4,5-b) / (5,4-b)pyridin

Uvedená sloučenina se vyrobí ze sloučenin z příkladů 4a) a 12d) způsobem podle příkladu 4b) . Čištění se provádí chromatograficky na SiO₂ za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu {20:

1) jako pohyblivé fáze a krystalisací ze směsi ethyleste ru kyseliny octové a diisopropyletheru.

Teplota tání : 205 - 211 °C

Rf (SiO₂, ethylacetát/methylalkohol 20 : 1) = 0,15 MS (FAB) : 476 (Μ + H) .

b) 2-n-buty1-3-/(2’-sulfonamidobifeny1-4-yl)methyl/-3H-imidazo(4,5-b)/(5,4-b)pyridin

Uvedená sloučenina se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 25a) způsobem podle příkladu 19c) . Chromatografie se provádí na SiO₂ za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (20 : 1) jako pohyblivé fáze.

Rf (SiO₂, ethylacetát/methylalkohol 20 : 1) =0,39 MS (FAB) : 421 (Μ + H) .

c) 2-n-butyl-3-/(2’-ethoxykarbonylaminosulfonyl-bifenyl

-4-yl)methyl/-3H-imidazo(4,5-b)/(5,4-b)pyridin g (2,38 mmol) sloučeniny z příkladu 25b) se pod argonovou atmosférou zahřívá ve 25 ml absolutního dimethoxyethanu s 1 g aktivovaného kého vakua při teplotě 150 °C po dobu (susenx za vyso3 hodin) molekulového síta 48, 0,66 g uhličitanu draselného a 232 yUl ethylesteru kyseliny chlormravenčí po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se po ochlazení smísí se 100 ml 10% roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného (pH asi 4) , třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, spojené ethylacetátové extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografii na SiO₂ za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (20 : 1) se získá 0,5 g v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 172 °C

Rf (SiO₂, ethylacetát/methylalkohol 20 : 1) =0,3 MS (FAB) :493 (Μ + H) .

Příklad 26

2-n-butyl-3-/(2’-isopropylaminokarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)methyl/-3H-imidazo(4,5-b) /(5,4-b)pyridin

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí ze 100 mg (0,2 mmol) sloučeniny z příkladu 25c) po tříhodinovém varu pod zpětným chladičem s 209 ^ul (2,44 mmol) isopropylaminu v 5 ml toluenu, zahuštěním a chromatografií na SiO₂ za pouřití ethylesteru kyseliny octové ve výtěžku 45 mg .

Teplota tání : 113 - 114 o^

Rf (SiO₂, ethylacetát/methylalkohol 20 : 1) =0,36 MS (FAB) : 506 (Μ + H) .

Příklad 27

2-n-butyl-3-/(2’-allylaminokarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)methyl/-3H-imidazo(4,5-b)/(5,4-b)pyridin

Uvedená sloučenina se vyrobí reakcí sloučeniny z příkladu 25b) s allylisokyanátem analogicky jako je popsáno v příkladě 20a) .

Teplota tání : 121 °C

Rf (SiC>₂, ethylacetát/methylalkohol 20 : 1) =0,26 MS (FAB) : 504 (Μ + H) .

Příklad 28

2-n-butyl-3-/(2’-n-propylaminokarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)methyl/-3H-imidazo(4,5-b)/(5,4-b)pyridin

150 mg (0,3 mmol) sloučeniny z příkladu 25 c) se v 5 ml toluenu vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin s 295 ^ul (3,6 mmol) n-propylaminu, potom se reakční směs zahustí a zbytek se chromatografuje na SiO₂ za použití ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 90 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 137 - 138 °C

Rf (SiO₂, ethylacetát) = 0,2

MS (FAB) : 506 (Μ + H) .

Příklad 29

2-n-butyl-3-/(2’-benzyloxykarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)methyl/-3H-imidazol(4,5-b)/(5,4-b)pyridin

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí ze slouče niny z příkladu 25b) a benzylesteru kyseliny chlormravenčí způsobem podle příkladu 25c) .

Teplota tání : 85 °C

Rf (SiO₂, ethylacetát/methylalkohol 20 : 1) =0,29 MS (FAB) : 555 (Μ + H) .

Příklad 30

2-ethyl-7-methyl-3-/(2’-n-propylaminokarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)methyl/-imidazo/4,5-b/pyridin

a) 2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridin g (65,3 mmol) 2-amino-4-methyl-3-nitropyridinu se hydrogenuje ve 40 ml tetrahydrofuranu a 40 ml methylalkoholu za přítomnosti Raneyova niklu. Katalysátor se potom odfiltruje, rozpouštědlo se odtáhne, zbytek se smísí s methanolickým roztokem chlorovodíku a vysrážený hydrochlorid 2,3-diamino-4-methylpyridinu se odsaje. 7 g tohoto hydrochloridu se rozpustí v 57 g kyseliny polyfosforečné (z 28,5 g oxidu fosforečného a 28,5 g 85% kyseliny fosforečné) , smísí se s 1,26 ml kyseliny propionové a roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 100 °C . Po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody, zalkalisuje se přídavkem uhličitanu sodné ho a několikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové Spojené ethylacetátové fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se chromatografuje na SiO₂ za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (5 : 1) . Získá se takto 4,2 g v názvu uvedené sloučeniny.

Rf (SiO₂, ethylacetát/methylalkohol 5 : 1) = 0,4 MS (DCI) : 162 (Μ + H) .

b) 3-/(2’-Ν,Ν-dimethylaminoformylsulfonamido-bifenyl-4-yl)methyl/-2-ethyl-7-methyl-imidazo/4,5-b/pyridin

3,1 g (19,26 mmol) sloučeniny z příkladu 30a) a 9,15 g (19,26 mmol) sloučeniny z příkladu 12d) (75%) se míchá ve 200 ml absolutního dimethylformamidu za přítomnosti 2,6 g (19,6 mmol) uhličitanu draselného přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom odtáhne, zbytek se vyjme do dichlormethanu, dichlormetha77 nový roztok se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografii na SiO₂ za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (20 : 1) se získá 2,8 g v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 168 - 170 °C

Rf (SiO₂, ethylacetát/methylalkohol 20 : 1) =0,13 MS (FAB) : 462 (Μ + H) .

c) 2-ethyl-7-methyl-3-/(2’-sulfonamidobifenyl-4-yl)methyl/-invidazo/4,5-b/pyridin

2,8 g (6,06 mmol) sloučeniny z příkladu 30b) se převede způsobem podle příkladu 19c) na v názvu uvedenou sloučeninu (2,2 g) .

Teplota tání : 211 - 212 °C

Rf (SiO₂, ethylacetát/methylalkohol) = 0,35

MS (FAB) : 407 (Μ + H) .

d) 2-ethy1-7-methy1-3-/(2’-n-propylaminokarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)methyl/-imidazo/4,5-b/pyridin

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 30c) a n-propylisokyanátu způsobem podle příkladu 20a) . Ze 70 mg (0,172 mmol) sloučeniny z příkladu 30c) se získá 43 mg požadovaného produktu. Teplota tání : 215 - 220 °C

Rf (SiC>₂, ethylacetát/methylalkohol 20 : 1) =0,36

MS (FAB) : 478 (Μ + H)

Příklad 31

2-ethyl-3-/(2’-ethylaminokarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)methyl/-7-methyl-imidazo/4,5-b/pyridin

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 30c) a ethylisokyanátu způsobem podle příkladu 20a) .

Teplota tání : 240 - 245 °C

Rf (SiO₂, ethylacetát) = 0,14

MS (FAB) : 478 (Μ + H) .

Příklad 32

3-/(2’-allylaminokarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl)methyl/-2-ethyl-7-methyl-imidazo/4,5-b/pyridin

Výroba v názvu uvedené sloučeniny probíhá reak cí sloučeniny z příkladu 30c) a allylisokyanátu způsobem podle příkladu 20a).

Teplota tání : 216 - 219 °C

Rf (SiO₂, ethylacetát) = 0,13

MS (FAB) : 490 (Μ + H) .

Příklad 33

2-ethy1-3-/(2’-methoxykarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4yl)methyl/-7-methyl-imidazo/4,5-b/pyridin

100 mg (0,245 mmol) sloučeniny z příkladu 30c) se míchá po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem se 171 mg (1,24 mmol) uhličitanu draselného, 62 /Ul (0,62 mmol) dimethyldikarbonátu a 25 mg DMAP v 10 ml diethylenglykoldimethyletheru. Potom se rozpouštědlo oddestiluje, zbytek se smísí s roztokem dihydrogenfosforečnanu draselného v ethylacetátu, organická fáze se oddělí a dvakrát se promyje roztokem dihydrogenfosforečnanu draselného. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného a chromatografii na SiO₂ (ethylacetát) se získá 44 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Rf (SiO₂, ethylacetát) = 0,15

MS (FAB) : 485 (Μ + H) .

Příklady obecného vzorce V , uvedené v následující tabulce, se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladech 1 až 33 .

Tabulka

Př. č.	Ra	Rb	Rc	teplota tání [°C]	ω ó ro	MS (FAB) [M + H]
34	-ch3	-H			0,15 (EE)	447
35	-ch3	-H			0,17 (EE)	461
36	-ch3	H			0,15 (EE)	445
37	-ch3	-H			0,3 (EE/MeOH 20:1)	509
38	-ch3	-H	^nh/ch3		0,2 (EE)	432
39	-ch3	-H			0,22 (EE)	508
40	-ch3	-H	^ΝΗ-Ό		0,2 (EE)	500

př. č.	Ra	Rb	Rc	teplota tání [°C]	R, SiO2	MS(FAB) [M + H]
41	-ch3	-H	-N^ \		0,28 (EE/MeOH 20.Ί)	474
42	-ch3	H			0,16 (EE)	472
43	-ch3	H	-O		0,18 (EE)	486
44	-ch3	H	_ CHq _N ch3		0,3 (EE/MeOH 20:1)	446
45	-ch3	-ch3	'-O xCH3	120	0,15 (EE)	479
46	-ch3	-ch3	Θ		0,29 (EE)	555
47	-ch3	-ch3			0,3 (EE)	519
48	-ch3	-ch3		142	0,28 (EE)	507
49	-ch3	-ch3	\ ^CH3	217	0,2 (EE)	488
50	-ch3	-ch3		205	0,2 (EE)	492
51	-ch3	-ch3	— NH	204	0,2 (EE)	506

př. č.	Ra	rb	Rc	teplota tání : [°C]	R, SiO2	MS(FAB) [M + H]
52	-ch3	-ch3	'-ΝΗχ''ρ>	189- 191	0,3 (EE)	518
53	-ch3	-ch3		198	0,2 (EE)	504

- 83 MAROKY

Sloučeniny obecného vzorce I

0).

AAprgo v Λ .-3 : V , s ·' A 0 h d dvan

ve kterém mají symboly následující význam :

X monocyklický zbytek se 3,4 nebo 5 atomy kruhu nebo bicyklický zbytek s 8 až 10 atomy kruhu, který může být zcela nebo částečně hydrogenován a ve kterém může být jedna nebo několik CLI- skupin nebo CII₉-skupin nahrazeno dusíkem, skupinou NH nebo kyslíkem ;

R( 1 ) 1 · alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými ato84

2.	alkenylovou skupinu se	3 až 10	uhlíko·
	vými atomy,
3.	alkinylovou skupinu se	3 až 10	uhlíko·
	vými atomy,
4.	OR( 6)
5.	cykloalkylovou skupinu	se 3 až	3 uhlí:
	vými at omy,
6.	cykloalkylalkylovou sk	upinu se 4	až
	10 uhlíkovými atomy,
7.	cykloalkylalkenylovou	skupinu s	5 až
	10 uhlíkovými atomy,
3.	cykloalkylalkinylovou	skupinu s	5 až
	10 uhlíkovými atomy,
9.	(CH ) -3-(CH0) -R(7) 2 m 2 n
10.	benzylovou skupinu,
11 .	zbytek definovaný pod	1 . , 2., 3.	, nebo
	monosubstituovaný CO„R(5) ,
12.	zbytek definovaný pod	1 . , 2. , 3.	nebo
	9., ve kterém je jeden	až všechny	vodíko
	vé atomy substituovaný	fluorem,	nebo
13.	zbytek definovaný pod	10., který	je na

9., fenylové skupině substituován jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a nitroskupinu ;

R(2) , R(3) , R(4) a R(5) jsou stejná nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, sulfoskupinu, formylovou skupinu, benzoylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíko85

R(6) vými atomv, aoyloxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, merkaptoskupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

2. přímou nebo rozvětvenou, popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou, alkylthio nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy ,

3. arylovou, arylalkylovou nebo arylalkenylovou skupinu, ve které je alkylová a alkenylová skupina nerozvětvená nebo rozvětvená a obsahuje až 6 uhlíkových atomů a arylová skupina představuje monocyklický zbytek s 5 až 6 atomy kruhu nebo kondensovaný kruh s 8 až 14 atomy kruhu, ve kterých se vyskytuje jeden nebo několik heteroatomů, jako je kyslík, dusík nebo síra a které jsou popřípadě substituovány ,

R(3) /

4. zbytek -CO-M nebo zbytek ^X R(9)

R( 10)

Z

-N ^XR( 1 1 )

1. vodíkový atom ,

2. alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy ,

3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 3 uhlíkovými atomy ,

4. fenvlovou skuoinu ,

R(7)

5. benzylovou skupinu nebo

6. zbytek definovaný pod 2. , ve kterém je jeden až všechny vidíkové atomy nahrazeny atomy fluoru ;

1 :	vodíkový atom ,
2.	alkylovou skupinu s 1 atomy ,	až	S uhlí!	novými
3.	cykloalkylovou skupinu kovými atomy ,	se	3 až	3 uhlí-
4.	alkenylovou skupinu se mi atomy nebo	2	až 4	uhlíkový-
5.	alkinylovou skupinu se mi atomy ;	2	až 4	uhlíkový-

R( 10) a R(11)

R(8) a R(9) nebo jsou buá stejné nebo různé a značí vodíkový atom , alkylovou skupinu uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nesubstltuované nebo substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlí kovými atomy , arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž arylový zbytek je monocyklioký s 5 až 6 atomy kruhu, nebo bicyklickv s 8 až 10 atomy kruhu, obsahující popřípadě jeden nebo několik heteroatomů, jako je kyslík, dusík nebo síra, a popřípadě substituovaný jedním nebo dvě87 zrnujaor atom halogenu, nu, alkylovou hydroxvskupinu, nitroskupiskupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a skupinu CO₂R(5) , něho

R(3) a R(9) nebo R(10) a R(11) tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázány čtyřčlenný až osmičlenný kruh, který je nasycený nebo nenasycený, obsahující popřípadě další heteroatom, zvolený ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou CO₂R(5) , nebo

R( 1 0) a R(11) jsou bud stejn vý zbytek z až alkylový zbytek s 1 nebo arylový zbytek é nebo různé a značí acylo5 uhlíkových atomů nebo až S uhlíkovými atomy se S až 12 uhlíkovými at omy, eré jsou popřípadě substituované atomem halogenu nebo alkylovými skupinami s 1 až δ uhlíkovými atomy ;

alkandiylovou skupinu s at omy ;

až 3 uhlíkovými

1. vodíkový atom ,

2. atom halogenu ,

3. nitroskupinu ,

4. alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo

5. alkoxylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy ;

q nula nebo 1 ;

rr

-a.

R( 14) bud

1. zbytek heterocyklu s 5 až 10 atomy kruhu, který může být monocyklický nebo bicyklický a z něj je až 9 atomů kruhu uhlíkový atom, který je nesubstituovaný nebo substituovaný až 6 , výhodně až 3 stejnými nebo různými zbytky R(14) a R(15), nebo

2. bifenylovou skupinu, litera je nesubstituovaná nebo substituovaná až 4 , výhodně až 2 stejnými nebo různými zbytky R(14) a R(15) , přičemž je ale nezbytně substituované alespoň jedním zbytkem, definovaným pod R(15) 13.,19., 23., 40. nebo 42. a je nula ;

atom halogenu , oxoskupinu , nitroooskuoinu ,

5.

am i n o s k u ρ i n u

O u ·

9.

10.

. 12.

13.

14.

.

. 17.

.

kyanoskupinu , hydroxyskupina , alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy , aikanovlovou skupinu s 1 aš 4 uhlíkový mi atony, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy , skupinu CO₂R(6) , methansulfonylaminoskupinu , trifluormothansulfonylaminoskupinu , skupinu -CO-NH-OR(15) , skupinu -SO₂-NR(17)R(18) , skupinu -CH₂-OR(13) , skupinu (C^-C^)-hetsroaryl-(CH₂) - , hodna 1-tetrazolylovou skupinu , aroylovou skupinu se 7 až 13 uhlík mi atomy, vývv19 .

skupinu

-CH -’I 2

arylovou skupinu se 5 až atomy ;

nebo .

uhlíkovými

R( 15) ;om atomy ,

3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy ,

4. arylovou skupinu se 5 až 12 uhlíkovými atomy ,

5. aroylovou skupinu se 7 až 13 uhlíkovými atomy ,

6. alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

7. alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ,

8. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy ,

9. skupinu CC>₂R(6) ,

10. atom halogenu , . kyanoskupinu ,

12. nitroskupinu ,

13. skupinu NR(17)R(18) ,

14. hydroxyskupinu ,

15. skupinu -CO-NH-CHR(19)-CO₂R(S) ,

16. sulfoskupinu ,

17. skupinu -30^3(6) ,

13. skupinu -SO₂-NR(18)-C0-MR(17)R(16) , -SO₂-NR(18)-CO-O-R(17) ,

-SO₂M(CO-O-R(17))₂ nebo skupinu -S0_o-MR(13)-CS-MR(17)R(16) ,

19. skupinu -NR(18)-CO-HR(17)-3O₂-CH₂-R(18),

20. skupinu -CÍCF^^OH ,

21fosfonooxyskupinu ,

22. skupinu -PO₃II₂ ,

23. skupinu -ΠΗ-?0(0Η)₂ ,

24. skupinu -3(O)R(17) ,

25. skupinu -CO-R(20) ,

25. skuoinu -CO-NR(17)R(15) ,

27. skupinu -(CH_nCO) -M ^r 2 o

23. skupinu -SO^-NH-ŠO

R( 17)

R(20)

29. skupinu -NH-CO CO_H , v=/

30. skupinu -O-(CH2)_n ^-N Q >

31. skupinu 5-tetrazolyl-NH-CO- ,

32. skupinu -CO-NH-NH-SO2CF3 ,

33. skupinu

34. skupinu

35. skupinu

CF35. skupinu

N— N

NH

R (21)

37. skupinu

38. skupinu

R (22)

-CO-NH-SO₂-R(6) , -SO₂.NH-CO-R(17) , skupinu skupinu zbytek definovaný pod 4. , substituovaný jedním nebo dvěma stejnými nebo různými skupinami ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu a skupinu NR(17)R(18) ,

42. R(15) společně s R(14) značí skupinu -CO-NH-SO₂- ;

R(16) , R(17) . 2.

3.

δ uhlíkovými až 8 uhlí12 uhlíkovými íhl: až které jsou stejné nebo různé vodíkový atom , alkylovou skupinu s 1 až atomy , cykloalkylovou skupinu se kovými atomy, arylovou skupinu se 6 až atomy, obzvláště fenylovou skupinu , arylalkylovou skupinu se 5 až 10 uhlí kovými atomy v arylové části a s 1 4 uhlíkovými atomy v alkylové části , heteroarylovou skupinu s 1 až 9 uhlíko vými atomy, která může být částečně nebo

7.

3.

9.

.

1 .

12.

.

úolně VvIroneaovsná, výhodně 2 —oyrini51 — nylovou skupinu, 1-piperidinylovou skupinu nebo chinuolidinylovou skupinu , alkenoylovou skupinu se 3 až 3 uhlíkovými atomy , zbytek definovaný pod 4., 5., 5., 9.,

14., 15., 16., 13-, 19., nebo 20., substituovaný jedním nebo dvěma stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, nitroskuCO₂R(6) , skupinu pmu, kyanoskupmu, skupinu trifluormethylovou skupinu, -MR(25)R(26) a skupinu /—

-N^ ^D heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými aromy v arylové části a s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž heteroaryl může být částečně nebo úplně hydrogenován , zbytek definovaný pod 2., ve kterém je jeden až všechny vodíkové atomy substituovány fluorem , alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy , cykloalkenylovou skupinu se 3 až 3 uhlíkovými atomy , :ykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 3 uhlíkovými atomy v cykloalkenylové části as 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylové kioalkylaikylovou ivuomu se

15.

15.

17.

13.

19.

20.

.

R(13) 1.

až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části , arvlalkenylovou skupinu se 5 až 10 uhlíkovými atomy v arylové části a sa 3 až 6 uhlíkovými atomy v alksnylové části , heteroarylalkenylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy v heteroarylové části a se 3 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylové části , alkinylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy , arylalkinylovou skupinu se 5 až 10 uhlíkovými atomy v arylové části a se 3 až 6 uhlíkovými atomy v alkinylové části , hetarylalkinylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy v hetarylové části a se 3 až 6 uhlíkovými atomy v alkinylové části , zbytek vzorce

R(16) přičemž OR(16)

R(16) nemůže mít význam 20. ; stereocentra mohou být jak v konfiguraci R , tak taká S ,

R(16)R(17) tvoří společně s dusíkovým atomem, skupinu na iJi.

který jsou vázány, hetarylovou terá může být částečně nebo úplně hydrogenovaná ;

vodíkový atom , ·

4.

alkylovou skupinu s 1 až S uhlíkovými atomy,

cykloalkylovou skupinu se 3 kovými atomy ,	až	O o	uhlí-
arylalkylovou skupinu se 6	až	12	uhlí-
kovými atomy v arylové části	a s	1	až
5 uhlíkovými atomy v alkylové	části	, vý-

5.

6.

hodně benzylovou skupinu , fenylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s 1 až 9 uhlíko vými atomy ;

R( 1 9)

1. vodíkový atom ,

2. alkylovou skupinu s 1 až S uhlíkovými atomy ,

3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy ,

4. fenylovou skupinu nebo

5. benzylovou skupinu ;

	R( 20 )	1 .	vodíkový atom ,
		2.	alkylovou skupinu s 1 atomy ,	až 6 ulili kovými
		3.	cykloalkylovou skupinu kovými atomy ,	se 3 až 8 uhlí
		4.	skuoinu fenyl-(CH~) ze	f
		5.	skupinu OR(19) ,
		O ·	skupinu NR(25)R(26)	nebo

(CH₂)_c skupinu

-N

2(21)	1 . 2. 3.	kyanoskupinu , nitroskupinu nebo skupinu CO2 rU3) ;
R(22)	1 .	skupinu CO2R(S) nebo
	2.	skupinu CH2CO2R(6) ;
R{ 23)	1 .	vodíkový atom,
	2.	halogen ,
	3.	alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými
		atomy nebo
	4.	alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými ato
		my i
R( 24)	1 .	vodíkový atom ,
	2.	alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými
		atomy nebo
	3.	fenylovou skupinu ;
R(25)	a 2(26)	jsou stejné nebo různé a značí
	1.	vodíkový atom ,
	2.	alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými
		atomy ,
	3.	fenylovou skupinu ,
	4.	benzylovou skupinu nebo
	5.	alfa-methylbenzylovou skupinu ;
D	skuoinu NR(23) . kvslíkovv atom nebo skupinu
		**
	CH2	f

r>

kyslíkový atom, skupinu 112(13) nebo atom síry ;

R(27)

1. jednoduchou vazba ,

2. -CO- ,

3. -CH₉- ,

4. -0- ,

5. -S- ,

5. -MR(23)- ,

7. -CO-NR(28)- ,

3. -NR(23)-CO- ,

9. -0-CH₂- ,

10. -ch₂-o- ,

11. -s-ch₂- ,

12. -CIi₂-S- ,

13. -NH-CR(27)R(29)- ,

14. -NR(2S)-SO₂“ ,

15. -SO₂-NR(28)- ,

16. -CR(27)R(29)-NH- ,

17. -CH=CH- ,

18. -CF=CF- ,

19. -CH=CF- ,

20. -CF=CH- ,

21. -CH₂-CH₂_

22. -CF₂-CF₂- ,

23. -CH(0R(6))- ,

24. -CH/OCOR(19)/- ,

25. -Ο-

Claims (5)

1. NR(30) nebo

   26. -Cz \

   R(31)O OR(32)

   R(29) jsou stejné nebo různi

   1. vodíkový atom , a značí

   p alkylovou skupinu s 1 atomy , fenylovou skupinu , 4. a Hýlovou skupinu nebo —/ · benzylovou skupinu ;

   :(2*

   1 . vodíkový atom , 2. alkylovou atomy ; skupinu s 1 3. benzylovou skupinu nebo 4. allylovou skupinu ;

   R(30)

   R(31)

   1. skupinu NR(27)R(28) ,
2. 2. ureidovou skupinu ,
3. 3. thioureidovou skupinu ,
4. 4. toluen-4-sulfonylovou skupinu nebo
5. 5. benzensulfonylaminovou skupinu ;

   a R(32) jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo společně skupinu -(CH„) - ;

   z q

   Q skupinu síry ; ch₂ , NH , kyslíkový n oelé čí slo 1 až 5 ; m celé čí slo 0 až 3 ; o q Z S* Z cele ci slo 1 až 10 ; r nulu, j eúničku nebo dvojku ,

   jakož atom

   2. 3_ouceniny 0:52332.10 mající obecný vzorec Iř

   VG Tet erém mají symboly následující význam :

   3(1), Z(2), Z(3) a Z(4) 1. skupinu -CH₂skupinu -CH= , 2.

   3. zbytek definován ý pod 2 • t přičemž je dna nebo dvě me- thinové sk upiny jsou nahra- ženy dus ík em i výhodné je Z(4) = N ř 1 . alkylovou skupinu 3 1 až 10 uhl íkovými atomy , o, alkenylovou skupinu se 3 a v 10 uhlíko- vými atomy , 3. alkinylovou skupinu se 3 a »z 10 ulili ko- vými at omy , 4. cykloalkylovou skupí .nu se 3 3 uhlí-

   kovými atomy , — 100

   Η z;

   benzolovou skupinu nok bensylovou skupinu, kte ná, jak je uvedeno výše substituovaní 2) a R(3)

   1 . 2. 3.

   5.

   jeou stejné nebo různé a značí vodíkový atom , hydroxyskupinu , halogen , lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a merkapto skupinu, nebo skupinu -CO₂R(S) ; a

   1. jednoduchou vazbu ,

   2. -O- ,

   3. -CO- ,

   4. -1IHCO nebo

   5. -OCIIga ostatní skupiny mají výše uvedený význam.

   Sloučeniny obecného vzorce ve kterém značí

   II podle nároku

   R(1) alkylovou skupinu s 1 alkenylovou skuoinu se atomy nebo alkinylovou skupinu sc 3 uhlíkovými atomy , až 7 uhlíkovými atomy, 3 až 7 uhlíkovými iž 7

   101 •m?. arom.

   R(12) a R(13) jsou stajna neoo rusne a znaca vouauovy atem a alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí kovými atomy ;

   R( 14)

   2.

   3.

   4.

   5.

   alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy , alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy , kyanoskupinu , aminoskupinu , nitroskupinu , atom fluoru, chloru nebo bromu , heteroaryl-CH^-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v heteroarylove části, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy , alkanoylovou skupinu £ mi atomy , benzoylovou skupinu nebo tetrazolylovou skupinu ;

   1 až 4 uhlíkový alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy , arylovou skupinu se 5 až 12 uhlíkovými at omy , alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýma auomy , heteroarylovou skupinu vými atomy, výhodní pánu ,

   9 uhlíko

   102

   3. kyanoskupinu , 7. nitroskupinu ,

   n \j · hydroxys' kupinu , 9. skuoinu 3O₃R(S) , 10. chlor, brom , 1 1 . skupinu CO_?R(S) , 12. skupinu CO-UH-R(19), 13. skupinu CO-R{20) , 14. skupinu SO₉-NR( 13)-CO-I1R( 17)R( 1ž) ,

   15. SO₉-NR(13)-CO-Q-R(17) nebo SO₂N(CQ-OR(17)))₂ ,

   15. skupinu CO-CHRÍ19)-CO_?H , 17. alkyl-CO ₂H skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části , +3. skupinu NH-CO-NH-SO₂-CH₂-R(19) , 20 . skupinu R( 17) -so₂hh-so^-// , \(20)

   21 . skupinu -CO-iJ

   -CO-KH-3O, ;oo±ecne

   103

   L 3. ?.·?.

   R ( 1 3 )

   R(25) a R(23) nezávislá na sobě vodíkový atom nebo al kýlovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy , přičemž ostatní symboly mají výše uvedený význam, jakož i jejich fyziologicky přujatelné soli.

   4. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím že se sloučenina obecného vzorce III

   R(3)

   R(4) (III) ve kterém mají R(1) , R(2) , R(3) , R(4) , R(5) a X výše uvedený význam, alkyluje sloučeninou obecného vzorce

   IV

   104

   U - (IV) ve kterém mají L , q , R( 12) , R( 13) a A výše uvedený význam a značí lehce odštěpitelnou skupinu , případně temporárně zavedené ochranné skupiny se opět odštěpí a získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou na svoje fyziologicky přijatelné soli.

   5. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv s antagonistickým účinkem na angiotensin-II-receptory.