KR20010032435A - 5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조및 대사 안정성이 개선된 알파-아드레날린수용체아고니스트로서의 그의 용도 - Google Patents

5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조및 대사 안정성이 개선된 알파-아드레날린수용체아고니스트로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식에 따른 구조를 갖는 화합물, 이 구조의 임의의 호변이성질체 또는 약학적 허용염, 또는 그의 생체가수분해성 에스테르, 아미드 또는 이미드에 관한 것이다 :
식 중,
(a) R1은 알킬이고 ;
(b) R2는 수소, 알킬, 메톡시, 시아노 및 할로로 구성되는 군에서 선택되며 ;
(c) R3은 수소, 메틸, 히드록시, 시아노 및 할로로 구성되는 군에서 선택되고 ;
(d) R4는 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성되는 군에서 선택되며 ;
(e) R5는 수소, 메틸, 아미노, 메톡시, 히드록시, 시아노 및 할로로 구성되는 군에서 선택되고 ;
(f) 단, R2, R3, R4또는 R5중 하나 이상은 수소 또는 불소 이외의 것이며 ;
(g) R1이 메틸이고 R2및 R5가 모두 수소일 때, R3은 메틸 또는 할로 이외의 것이고 ;
(h) R3이 시아노일 때, R1은 메틸이다.
본 발명의 화합물은 CNS 활성이 낮고 유해 화합물로의 대사적 변형에 내성이 있는, 말초적으로 작용하는 선택적 알파-2 아드레날린 화합물이다.

Description

5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조 및 대사 안정성이 개선된 알파-아드레날린수용체 아고니스트로서의 그의 용도 {5-(2-IMIDAZOLINYLAMINO)-BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ALPHA-ADRENOCEPTOR AGONISTS WITH IMPROVED METABOLIC STABILITY}
알파 아드레날린수용체, 아고니스트, 안타고니스트 및 본 발명의 화합물과 구조적으로 관련된 화합물들이 하기 문헌에 개시되어 있다 : Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu ＆ M.J.M.C. Thoolen, "12.1 α-Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol. 3, Membranes ＆ Receptors, P. G. Sammes ＆ J. B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), pp. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M. ＆ P.A. van Zwieten, α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Drugs of the Future, Vol. 9, No. 1, (1984 년 1 월), pp. 41-55; Megens, A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters ＆ C.J.E. Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α1and α2-Selectivity of Test Compounds: (2) "α-Adrenoceptor Agonists", European Journal of Pharmacology, Vol. 129 (1986), pp. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink ＆ P.A. van Zwieten, "Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27 (1984) pp. 495-503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans ＆ P.A. van Zwieten, "Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 219, No. 3 (1981), pp. 760-767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith ＆ M. R. Stillings, "Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 24 (1989), pp. 619-622; Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings ＆ I.F. Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the α2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine", J. Med. Chem., Vol. 32 (1989), pp. 1627-1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton ＆ N.T. Thompson, "Effects of α2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets", Br. J. Pharmac., Vol. 82 (1984), pp. 467-476; 미국 특허 No. 3,890,319 (Danielewicz, Snarey ＆ Thomas 에 발간, 1975 년 6 월 17 일); 및 미국 특허 No. 5,091,528 (Gluchowski 에 발간, 1992 년 2 월 25 일).
알파-2 아드레날린 아고니스트는 다음의 여러가지 질환의 치료에 유용하다 : 호흡기 질환 (예: 천식, 비충혈, COPD, 감기, 방광 섬유증), 위장 질환 (예: 설사, 과민성 장 증후군), 안질환 (예: 녹내장), 심장혈관계 질환 (예: 심근 허혈, 쇼크, 부정맥, 앙기나, 울혈성 심장마비), 양성 전립선 비대 및 편두통. 그러나, 당업계에 개시되고 본 발명의 화합물의 구조와 관련된 많은 화합물들은 알파-2 아드레날린 수용체 선택성이 아니다 (예를 들면, 이들은 알파-1 아드레날린 수용체와 같은 다른 알파 수용체와 상호작용한다). 알파-2 연관 또는 알파-2 매개 질병을 치료할 때 알파-2 아드레날린 수용체 선택성이 바람직하다. 예를 들면, 유의한 알파-1 아드레날린 효과를 가지는 알파-2 아드레날린 아고니스트는 고혈압과 같은 심장혈관계 부작용을 야기하는 것으로 알려져 있다. 게다가, 당업계에 개시되고 본 발명의 화합물의 구조와 연관된 많은 화합물들은 유의한 중추 신경계 (CNS) 활성도를 소유하며 이것이 심각한 진정과 같은 바람직하지 않은 부작용을 유도할 수도 있다.
몇몇 알파 아드레날린 아고니스트는 영장류에서 광범위한 대사적 변형을 일으키는 것으로 관찰되었다. 이와 같은 대사적 변형은 모화합물의 비활성화로 또는 모화합물과는 상이한 약리학적 프로파일을 갖는 활성 대사산물의 형성에 이른다. 본 발명에 특히 중요한 것은 말초작용성 알파-2-아드레날린 수용체 선택적 아고니스트인 일부 알파 아드레날린 벤즈이미다졸에 발생하는 대사적 변형이다. 벤즈이미다졸 고리에서의 대사적 N-메틸화는 (1) 비활성이고; (2) 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트이고; (3) 알파-1 아드레날린 수용체와 같은 기타 바람직하지 않은수용체에 향상된 활성도를 가지며; 및/또는 (4) CNS 활성도에 대한 증가된 잠재성을 가지는 화합물에 이를 수 있다. 따라서, 더낮은 CNS 활성도를 가지며 비소망 화합물로 대사적 변형에 저항성인 말초 작용성 선택적 알파-2 아드레날린 화합물에 대한 계속적인 필요가 있어 왔다.
발명의 요약
본 발명은 하기식에 따른 구조를 갖는 화합물, 이 구조의 임의의 호변이성질체, 또는 약학적 허용염, 또는 그의 생체가수분해성 에스테르, 아미드 또는 이미드를 포함한다 :
[상기 식에서,
(a) R1은 알킬이고 ;
(b) R2는 수소, 알킬, 메톡시, 시아노 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;
(c) R3은 수소, 메틸, 히드록시, 시아노 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;
(d) R4는 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;
(e) R5는 수소, 메틸, 아미노, 메톡시, 히드록시, 시아노 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;
(f) R2, R3, R4또는 R5중 하나 이상이 수소 또는 불소 이외인 것을 조건으로 하며 ;
(g) R1이 메틸이고 R2및 R5가 수소인 경우, R3은 메틸 또는 할로이외의 것인 것을 조건으로 하고 ;
(h) R3이 시아노일 때, R1은 메틸인 것을 조건으로 한다.]
본 발명의 화합물은 예를 들면, 호흡기 질환, 안질환, 위장 질환, 전신 신경계 활성과 연관된 질환, 편두통, 말초 통증, 및 혈관수축이 효능을 제공할 수도 있는 질환을 비롯한 많은 의학적 질병을 치료하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명은 추가로 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 추가로 상기 화합물 또는 이들을 함유하는 조성물을 사용하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 영장류에서 물질대사에 대한 향상된 내성을 갖는 특정 치환 벤즈이미다졸 화합물에 관한 것이다. 본 화합물은 알파 아드레날린수용체 아고니스트이고, 알파 아고니스트 관련 질병의 치료에 유용하다.
용어 및 정의
"알킬" 은 탄소원자수가 1 내지 3인 비치환 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이다. 알킬 쇄는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸 및 시클로프로필이다.
"생체가수분해성 아미드" 는 대상에 의해 생체 내에서 쉽게 전환되어 본 발명의 활성 화합물을 제공하는 본 발명의 화합물의 아미드를 의미한다.
"생체가수분해성 에스테르" 는 대상에 의해 쉽게 전환되어 본 발명의 활성 화합물을 제공하는 본 발명의 화합물의 에스테르를 의미한다.
"할로", "할로겐" 또는 "할라이드" 는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도이다. 바람직한 할로는 클로로, 브로모 및 요오도이다. 보다 바람직한 할로는 클로로 및 브로모이다.
"약학적 허용염" 은 임의 산성 (예를 들어, 카르복실) 기에서 형성된 양이온염, 또는 임의 염기성 (예를 들어, 아미노) 기에서 형성된 음이온염이다. 상기 다수 염은 국제 특허 공보 87/05297, Johnston 등 (1987 년 9 월 11 일 발간) 에 기재된 바와 같이 당업계에 공지되어 있고, 본 명세서에서 참조로서 삽입한다. 바람직한 양이온염은 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨 및 칼륨)염, 알칼리 토금속 (예컨대 마그네슘 및 칼슘)염 및 유기염을 포함한다. 바람직한 음이온염은 할라이드, 술포네이트, 카르복실레이트, 포스페이트 등을 포함한다. 일단 없는 곳에 광학 중심을 제공할 수 있는 부가염을 상기 염에서 명백하게 고려한다. 예를 들어, 키랄 타르트레이트염을 본 발명의 화합물로부터 제조할 수 있고, 상기 정의는 상기 키랄 염을 포함한다.
"영장류" 는 인간을 포함한다.
화합물
본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다 :
상기 구조식에서, R1은 알킬이다. 바람직한 R1은 메틸, 에틸 또는 시클로프로필이다.
상기 구조식에서, R2는 수소, 알킬, 메톡시, 시아노 또는 할로이다. 바람직한 R2는 수소, 알킬 또는 시아노이다. 보다 바람직한 R2는 메틸 또는 할로이다.
상기 구조식에서, R3은 수소, 메틸, 히드록시, 시아노 또는 할로이다. R1이 메틸일 때, 바람직한 R3은 시아노 또는 히드록시이다. R1이 메틸일 때, 가장 바람직한 R3은 시아노이다. R1이 메틸이외의 것일 때, 바람직한 R3은 메틸 또는 할로이다.
상기 구조식에서, R4는 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 바람직한 R4는 수소 또는 메틸, 보다 바람직하게는 수소이다.
상기 구조식에서, R5는 수소, 메틸, 아미노, 메톡시, 히드록시, 시아노 또는 할로이다. 바람직한 R5는 수소, 메틸 또는 할로이다.
상기 구조식에서, R2, R3, R4및 R5중 하나 이상은 수소 또는 불소 이외의 것이다. 또한, R1이 메틸이고 R2및 R5모두가 수소일 때, R3은 메틸 또는 할로 이외의 것이다. 마지막으로, R3이 시아노일 때, R1은 메틸이다.
본 발명은 상기 구조의 호변이성질체를 포함한다. 예를 들면, 한 분자의 호변이성질체 D 가 도시되어 있을 때 (하기 참조), 호변이성질체 E 를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 한 호변이성질체 형태의 개시는 호변이성질체 각각 및 모두를 개시하는 것이다.
본 발명은 또한 상기 구조의 약학적 허용 산부가염, 생체가수분해성 에스테르, 아미드, 및 이미드를 포함한다.
본 발명의 화합물은 충분히 염기성이어서 산부가염을 형성한다. 화합물은 유리 염기 형태 및 산부가염의 형태로 모두 유용하고, 상기의 두 형태는 본 발명의 범위내이다. 산부가염은 일부 경우에서 사용하기에 더욱 편리한 형태이다. 실용상, 염 형태의 사용은 본래 활성물의 염기 형태의 사용에 해당한다. 산부가염을 제조하는데 사용되는 산은, 유리 염기와 조합하는 경우, 의학적으로 허용가능한 염을 제조하는 것을 바람직하게 포함한다. 상기 염은 동물 개체, 예컨대 포유동물에 비교적 면역성인, 염의 의학 용량의 음이온을 가져서, 유리 염기의 고유한 유효한 특성을 산의 음이온에 기인할 수 있는 임의 부작용에 의해 손상시키지 않는다.
적합한 산부가염의 예에는, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 술페이트, 하이드로겐술페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 니트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 말레이트, 말로네이트, 아디페이트, 글루타레이트, 락테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 도데실 술페이트, 시클로헥산술파메이트 등이 포함되지만, 여기에 한정되지 않는다. 그러나, 본 발명의 범주 내의 기타 적당한 의약적으로 허용가능한 염은 기타 무기산 및 유기산으로부터 유래되는 것들이다. 염기성 화합물의 산부가염은 여러 방법으로 제조된다. 예를 들어, 유리 염기를 적당한 산을 함유하는 알콜 수용액에 용해시킬 수 있고, 용액의 증발에 의해 염을 단리한다. 대안적으로 유리 염기를 유기 용매 중에서 산과 반응시켜 염을 직접 분리시켜 제조할 수 있다. 염의 분리가 어려운 경우, 이것을 이차 유기 용매로 침전시킬 수 있거나, 용액의 농축으로 수득할 수 있다.
비록 염기성 화합물의 의약적으로 허용가능한 염이 바람직해도, 모든 산부가염은 본 발명의 범주 내이다. 특정 염을 그 자체로 중간 생성물로서만 원하더라도, 모든 산부가염은 유리 염기 형태의 원으로서 유용하다. 예를 들어, 염을 정제 또는 확인의 목적을 위해서만 형성하는 경우, 또는 이것을 이온 교환 공정에 의해 의약적으로 허용가능한 염을 제조하는데 중간체로서 사용하는 경우, 상기 염은 본 발명의 일부로 명확하게 고려된다.
본 발명의 화합물은 알파-2 아드레날린성수용체 또는 알파-2 아드레날린성수용체 활성에 의해 조절되는 다양한 질병, 질환, 및 상태의 치료에 유용하다. 여기에서 사용되는 용어 "질병", "질환" 및 "상태"는 교환될 수 있게 사용된다. 여기에서 사용되는, 용어 "알파-2 아드레날린성수용체에 의해 조절되는" 또는 "알파-2 아드레날린성수용체 활성에 의해 조절되는"으로 표현되는 질환은, 알파-2 아드레날린성수용체 활성이 질환, 또는 질병 또는 질환의 하나 이상의 생물학적 징후를 경감시키는 효과적인 수단이거나; 질환으로 이끌거나 근원 질환의 원인이 되는 생물학적 케스케이드에서 하나 이상의 지점을 방해하거나; 질환의 하나 이상의 증상을 경감시키는, 질환, 상태 또는 질병을 가리킨다. 따라서, "조절"에 관련된 질환에는 하기가 포함된다:
알파-2 활성의 부족은, 활성이 감염, 자극, 내부 자극 또는 어떤 다른 원인에 의해 유전적으로 변하든지 안 변하든지 간에, 질환 또는 하나 이상의 생물학적 징후의 "원인" 이다.
질병 또는 질환, 또는 질병 또는 질환의 눈에 띄는 징후(들)은 알파-2 활성에 의해 경감된다. 알파-2 활성의 부족은 질병 또는 질환, 또는 이들의 눈에 띄는 징후와 인과관계로 연관될 필요는 없다.
알파-2 활성은 질병 또는 질환으로 귀착되거나 이와 관련된 생화학적 또는 세포적 케스케이드의 일부를 방해한다. 이와 관련하여, 알파-2 활성은 케스케이드를 변경시켜, 질병, 상태 또는 질환을 억제한다.
본 발명의 화합물은 말초적-선택적인 알파-2 아드레날린성수용체 아고니스트이다. 알파-2 아드레날린성수용체는 중추신경계의 내부 및 외부에 분포한다. 따라서, 예를 들어, 고도의 중추신경계 활성을 나타내는 화합물이 중추신경계 지시약 예컨대 특정한 심혈관 질환 (예를 들어 고혈압), 통증, 물질남용 및/또는 금단에서 사용하기에 바람직하지만, 여기에 한정되지는 않는다. 중추적으로 작용한다는 것은은 말초 알파-2 아드레날린성수용체에서의 작용뿐만 아니라 중추신경계 내의 알파-2 아드레날린성수용체 상에서 다소의 작용을 한다는 것을 의미한다.
말초적으로 작용하는 화합물은 호흡기 질환, 안질환, 편두통, 특정 심혈관 질환, 및 특정한 기타 위장관 질환의 치료에 바람직하지만, 이에 한정되지는 않는다. 말초적으로 작용한다는 것은 이러한 화합물들이 혈관-뇌 장벽을 쉽게 넘지 않고, 따라서 말초 내의 알파-2 아드레날린성수용체 상에 주로 작용한다는 것을 의미한다. 또한, 이러한 화합물들의 추가적인 특이성은 활성이 요구되는 곳으로 시약을 운송하여 (예를 들어 눈, 비점막 또는 기도에 국소적으로 투여) 전신성 노출을 감소시킴으로써 달성될 수 있다. 이같은 말초적-특이적인 화합물은, 특히 진정작용에 관해, 감소된 CNS 부작용 잠재력을 갖는다. 어떤 화합물이 다른 것들보다 덜 중추-작용적인지를 결정하기 위한 방법은 당업계에서 이용가능하다.
본 발명의 화합물은 알파-1 아고니스트 활성이 없거나 매우 약하고, 전신투여되었을 때에도 중추신경계에 부작용이 없거나 거의 없다.
따라서, 본 발명의 화합물은 알레르기, 감기, 및 기타 비(鼻)장애과 관련되는 비충혈 (또한 점막 충혈의 후유증, 예를 들어, 부비강염 및 중이염), 기침, 만성 폐색성 폐질병 및 천식의 치료에 특히 유용하다. 유효 투여량에서, 바람직하지 않은 부작용을 피할 수 있음이 발견되었다.
또한 본 발명의 화합물은 고안압증, 녹내장, 충혈, 결막염, 및 포도막염과 같은 안질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 설사, 과민성대장증후군, 과염산증 및 소화성궤양과 같은 위장관 장애를 억제하는 데 유용하다.
또한 본 발명의 화합물은 고혈압, 심근허혈, 심장재관류손상, 협심증, 심부정맥, 심부전 및 양성전립선비대증을 포함하여 교감신경계 활성과 관련된 질병 및 질환에 유용하다.
또한 본 발명의 화합물은 편두통의 예방 또는 급성 치료에 유용하다.
또한 본 발명의 화합물은 각종 질환과 관련된 말초 통증 상태(예를 들어, 말초 신경통)의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 패혈성 또는 심인성 쇼크, 상승된 두개내압, 치핵, 정맥부전증, 정맥노장의 정맥, 및 폐경기 홍조를 포함하여, 혈관수축, 특히 정맥의 혈관수축이 이득을 제공할 수 있는 기타 질병 또는 질환에 대해 유용하다.
이러한 화합물들의 약리학적 활성 및 선택성은 공개된 시험 절차를 사용하여 결정할 수 있다. 화합물의 알파-2 선택성은 알파-2 및/또는 알파-1 수용체를 가지고 있는 것으로 알려진 여러 조직 내에서 생체외 작용력 및 수용체 결합 친화도를 측정하여 결정된다 (예를 들어, The Alpha-2 Adrenergic Receptors, L.E. Limbird, ed., Humana Press, Clifton, NJ. 참조). 하기의 생체내 분석은 전형적으로 설치류 또는 기타 종에서 수행된다. 중추신경계 활성은 진정작용 지수로서 운동 활성을 측정하여 결정된다 (예를 들어, Spyraki, C. ＆ H. Fibiger, "Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors", Journal of Neural Transmission, Vol. 54 (1982), pp. 153-163 참조). 비충혈억제 활성은 비측기도 저항의 추정으로서 비기압계를 사용하여 측정한다 (예를 들어, Salem, S. ＆ E. Clemente, "A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Archives of Otolaryngology, Vol. 96 (1972), pp. 524-529 참조). 항녹내장 활성은 안압을 측정하여 결정된다 (예를 들어, Potter, D., "Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics", Pharmacological Reviews, Vol. 13 (1981), pp. 133-153 참조). 지사(止瀉) 활성은 프로스타글란딘-유도 설사를 저해하는 화합물의 능력을 측정하여 결정된다 (예를 들어 Thollander, M., P. Hellstrom ＆ T. Svensson, "Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists", Alimentary Pharmacology and Therapeutics, Vol. 5 (1991), pp. 255-262 참조). 과민성대장증후군의 치료 효능은 스트레스-유도 배변 증가를 감소시키는 화합물의 능력을 측정하여 결정된다 (예를 들어, Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro ＆ H. Ormsbee III, "Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit", American Journal of Physiology, Vol. 258 (1990), pp. G329-G337 참조). 항궤양 및 과염산증 감소 효능은 이 화합물들에 의해 생성되는 위산 분비 감소를 측정하여 결정된다 (예를 들어, Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca ＆ C. Roze, "Effect of α2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat", British Journal of Pharmacology, Vol. 106 (1992), pp. 790-796 참조). 항천식 활성은 흡입된 항원과 같은 폐색성 유발과 관련한 기관지수축에 대한 화합물의 효과를 측정하여 결정된다 (예를 들어, Chang, J. J. Musser ＆ J. Hand, "Effects of a Novel Leukotriene D4Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-D4- and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig", International Archives of Allergy and Applied Immunology, Vol. 86 (1988), pp. 48-54; 및 Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson ＆ W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep", American Reviews of Respiratory Disease, Vol. 130 (1984), pp. 748-754 참조). 기침에서의 활성은 흡입된 시트르산과 같은 호흡기 유발에 대한 기침 반응의 수와 잠복기를 측정하여 결정된다 (예를 들어, Callaway, J. ＆ R. King, "Effects of Inhaled α2-Adrenoceptor and GABABReceptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs", European Journal of Pharmacology, Vol. 220 (1992), pp. 187-195 참조). 이러한 화합물들의 교감신경차단 활성은 혈장 카테콜라민의 감소 (예를 들어, R. Urban, B. Szabo ＆ K. Starke, "Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK 14,304", European Journal of Pharmacology, Vol. 282 (1995), pp. 29-37 참조), 또는 신장 교감신경 활성의 감소 (예를 들어, Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren ＆ T. Hedner, "Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 261 (1992), pp. 1129-1135 참조)를 측정하여 결정되며, 단 심부전 및 양성전립선비대증에서 그 이득을 근거로 한다. 이러한 화합물들의 혈압강하 효과는 평균 혈압의 감소로써 직접 측정한다 (예를 들어, Timmermans, P. ＆ P. Van Zwieten, "Central and peripheral α-adrenergic effects of some imidazolidines", European Journal of Pharmacology, Vol. 45 (1977), pp. 229-236 참조). 임상 연구는 수술중 심근허혈의 예방 (예를 들어, Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg ＆ D. Mangano, "Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery", Anesthesiology, Vol. 82 (1995), pp. 620-633 참조) 및 협심증의 예방에 있어서 (예를 들어, Wright, R.A., P. Decroly, T. Kharkevitch ＆ M. Oliver, "Exercise Tolerance in Angina is improved by Mivazerol-an α2-Adrenoceptor Agonist", Cardiovascular Drugs and Therapy, Vol. 7 (1993), pp. 929-934 참조) 알파-2 아고니스트의 유익한 효과를 증명하였다. 심장재관류손상에 있어서 이러한 화합물들의 효능은 심장괴사 및 중성구침윤의 감소를 측정하여 증명된다 (예를 들어, Weyrich, A., X. Ma, ＆ A. Lefer, "The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat", Circulation, Vol. 86 (1992), pp. 279-288 참조). 이러한 화합물들의 심장 항부정맥 효과는 우아바인-유도 부정맥의 저해를 측정하여 증명된다 (예를 들어, Thomas, G. ＆ P. Stephen, "Effects of Two Imidazolines (ST-91 and ST-93) on the Cardiac Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig", Asia-Pacific Journal of Pharmacology, Vol. 8 (1993), pp. 109-113; 및 Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins ＆ H. Lee, "Electrophysiological effects of α2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers", American Journal of Physiology, Vol. 268 (1995), pp. H2024-H2035 참조). 이러한 화합물들의 혈관수축 활성은 생체외 적출 동맥 및 정맥 상의 수축성을 측정하여 증명된다 (예를 들어, Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke ＆ M. Vanhoutte, "Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 230 (1984), pp. 699-705 참조). 이러한 화합물들의 두개내압을 감소시키는 효능은 지주막하출혈의 견치 모델에서 이러한 특성을 측정하여 증명된다 (예를 들어, McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski ＆ R. Spetzler, "Intracranial pressure reduction by a central alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid hemorrhage", Neurosurgery, Vol. 32 (1993), pp. 974-979 참조). 폐경기 홍조의 억제는 꼬리의 피부 혈류상에서 알파-2 아드레날린성수용체에 대해 증명된 바와 같이 (예를 들어, Redfem, W., M. MacLean, R. Clague ＆ J. McGrath, "The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail", British Journal of Pharmacology, Vol. 114 (1995), pp. 1724-1730 참조), 래트의 안면 혈류의 감소를 측정하여 증명된다 (예를 들어, Escott, K., D. Beattie, H. Connor ＆ S. Brain, "The modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation", European Journal of Pharmacology, Vol. 284 (1995), pp. 69-76 참조). 이러한 화합물들의 항편두통 효과는 래트에서 삼차신경절 자극에 대한 경막 신경성 염증의 감소를 측정하여 증명된다 (예를 들어, Matsubara, T., M. Moskowitz ＆ Z. Huang, "UK-14,304, R(-)-alpha-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within dura mater by prejunctional mechanisms", European Journal of Pharmacology, Vol. 224 (1992), pp. 145-150 참조).
대사 안정성
몇몇 말초작용을 하는, 설치류의 생체내 및 시험관내에서 대사적으로 안정한 것으로 나타난 알파-2-선택성 아드레날린 아고니스트 벤즈이미다졸은 벤즈이미다졸 고리에서 N-메틸화를 통해 영장류(즉, 원숭이 및 인간) 에서 대사적 변형이 수행되기 쉽다는 것이 관측되어 왔다. 이러한 대사적 변형은 (1) 불활성이며; (2) 알파-2 아드레날린수용체 안타고니스트이고; (3) 알파-1 아드레날린수용체와 같은 원하지 않는 기타 수용체에서 향상된 활성을 가지고 있으며 및/또는 (4) CNS 활성에 대한 증가된 잠재력을 갖는 화합물로 대사 되도록 이들 벤즈이미다졸의 프로파일을 바꾸는 것으로 나타났다. 본 발명의 화합물은 낮은 CNS 활성을 가지며 유해 화합물로의 대사적 변형을 방해하는 말초적으로 작용하는 선택적 알파-2 아드레날린 화합물이다.
상술한 화합물의 대사 안정성은 정밀 절단 간 슬라이스 분석에서 시험관내 및 영장류의 약리동력학 (pharmacokinetic) 연구에서 생체내 평가된다. 정밀 절단 간 슬라이스 분석은 잘 인지된 것이며, 동물종 및 인간의 제노바이오틱 대사 연구에 대한 시험관내 모델로 입증되었다 (Ekins, S. "Past, present, and future applications of precision-cut liver slices for in vitro xenobiotic metabolism." (Department of Medicine and Therapeutics, University of Aderdeen, UK.) Drug-Metab-Rev. (1996 년 11 월) Vo. 28, No.4: pp 591-623 참조). 이러한 분석은 알파-2 아드레날린 아고니스트의 대사 활성을 평가하는데 사용된다. 이러한 분석은 관심있는 종의 완전한 헤파토사이트(hepatocyte) 에서 일어나는 생체 변형에 관한 데이타를 제공하는 것이다. 그러므로, 상 I 및 상 II 대사 효소의 완전한 일치는 생체내의 경우 약물을 대사화하는데 유용하다.
약리 동력학적 연구에대하여, 화합물은 시노몰구스 원숭이에 경구 투여되고, 투여된 벤즈이미다졸 화합물 및 대응하는 N-메틸 대사물의 측정은 여러 시간의 기간에 걸쳐 후속 투여량으로 수집된 소변 100 ㎕ 알리쿼트를 사용한다. 전형적으로 화학 동족체 또는 안정한 동위원소 표식된 내부 표준은 각 시료에 첨가되고 이어서 100 × 물에 희석된다. 이어서, 제조된 10 ㎕ 의 시료는 그후 직렬 질량 스펙트로미터 검출기를 갖는 구배 HPLC 로 분석한다. 단일 이온 반응 조사 도식은 시험 화합물, 그의 N-메틸 대사물(존재한다면), 및 내부 표준을 선택적으로 검출하기 위해 사용된다.
본 발명의 화합물은 이러한 분석에서 대사적 N-메틸화를 나타내지 않거나 거의 나타내지 않는다. 반면, N-메틸 대사물은 5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈이미다졸 및 4-에틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸과 같은 다른 알파-2- 선택적 벤즈이미다졸 화합물을 찾는다. 5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈이미다졸은 7-시아노-5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈이미다졸에 대하여 매우 유사한 약리학적 프로파일을 제공한다 (하기 실시예 1 참조). 즉, 양 화합물은 매우 낮은 CNS 활성을 가지면서 매우 잠재적이고 선택적인 알파-2 아드레날린 아고니스트이다. 정밀 절단 간 슬라이스 분석에서, 7-시아노-5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈이미다졸에 대한 메틸 대사물의 증거는 없다. 그러나, 5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈이미다졸은 이러한 분석에서 급속히 대사화 되며, 그의 대사물은 모체 화합물보다 CNS 활성에 대해 상당히 더 높은 잠재력을 갖는 알파-2-아드레날린 아고니스트인 것을 알아내었다. 4-에틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸, 다른 선택적 알파-2 아드레날린 아고니스트는 영장류에서 빠르고 광범위하게 N-메틸화된다. 그의 대사물은 알파-2 아고니스트보다 매우 잠재력이 있는 알파-2 안타고니스트이다.
결과는 N-메틸화를 통한 벤즈이미다졸 대사적 변형이 모체 화합물과 비교하여 상이한 약리학적 효과를 가지는 원하지 않는 대사산물의 신속한 형성을 유도할 수 있다는 것과 이들 효과들은 용이하게 예측할 수 없다는 것을 보여준다. 이론에 근거하지 않고, 본 발명의 벤즈이미다졸 화합물의 대사적 안정성에 바람직한 영향을 주는 요인은 벤즈이미다졸 질소에 가까이 근접한 치환체에 의해 제공되는 입체 차폐성 (hindrance)이라는 것이 예상된다.
본 발명의 화합물은 종래의 유기 합성법을 사용하여 만들어질 수 있다. 특히 바람직한 합성법은 하기 일반 도식 1~5를 사용하여 수행된다. 하기 일반 반응 도식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다. 명료하게 하기 위하여, R1, R2, R3, R4및/또는 R5는 그들이 그 특정 도식에서 제조되지 않았거나 필요하지 않다면, 특정 도식 내의 중간체 상에서 보여지지 않는다. 바람직하게는, R1은 출발 물질의 일부분이다 (참조, 도식 1). R2는 출발물질의 일부분일 수 있거나 아민화 또는 브롬화에 이어 관능기 조작을 거쳐 도입될 수 있다 (참조 도식 2). R3은 출발물질의 일부분이거나 (참조, 도식 1), 또는 카르복실산의 조작에 의해 수득될 수 있다 (참조, 도식 3). R4는 벤즈이미다졸 고리 형성 이전에 아닐린 지지체의 알킬화에 의해 도입된다 (참조, 도식 1). R5또는 R5의 직접 전구체는 벤즈이미다졸 고리 형성 동안 도입된다 (참조, 도식 4). 마지막으로 5-(2-이미다졸리닐아미노) 기는 도식 1-4 에 따라 제조된 아미노벤즈이미다졸로부터 편리하게 수득될 수 있다.
도식들 내에서 기술된 출발 물질들은 시판되고 있거나 시판되는 출발물질 및 당업계 숙련인에 공지인 방법으로부터 제조된다. 숙련 기술자들은 온도, 압력, 분위기, 용매 또는 반응 순서를 적절하게 변화시킬 수도 있다. 추가로, 숙련 기술자들은 적절하게 보호기를 사용하여 부반응을 차패하거나 수율을 향상시킬 수 있다. 이러한 모든 변법은 유기 화학 분야에서 숙련 기술자에 의해 즉시 수행될 수 있으며, 따라서 본 발명의 범주내에 있다.
하기 비제한적인 실시예들은 본 발명의 화합물들을 설명한다.
실시예 1
7-시아노-5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈이미다졸
2,6-디니트로-p-톨루산. 500 mL 둥근바닥 플라스크에 120 mL의 진한 황산을 가한다. 이것을 0℃로 냉각하고 여기에 p-톨루산 (30 g, 0.22몰)을 가한다. 상기 혼합물에 발연 질산 (25 mL) 및 진한 황산 (100 mL)을 첨가 깔때기를 통해 천천히 가한다. 그런 다음 결과된 혼합물을 0 ℃에서 10분동안 교반하고, 먼저 실온으로, 다음으로 90 ℃로 1.5 시간 동안 천천히 가온한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음/물에 붓는다. 그런 다음 결과된 고형물을 여과하고 건조하여 2,6-디니트로-p-톨루산을 회색이 도는 흰색 (off-white) 고형물로서 산출한다.
2,6-디니트로-p-톨루산 카르복사미드. 무수 피리딘 (80 mL) 중의 2,6-디니트로-p-톨루산 (15.14 g, 66.9 밀리몰) 및 술파미드 (14.79 g, 153.8 밀리몰)의 혼합물을 아르곤 대기하에 100 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음/물에 붓고 결과된 침전물을 여과하고 물로 세척하여 2,6-디니트로-p-톨루산 카르복사미드를 회색이 도는 흰색 (off-white) 고형물로서 산출한다.
3-아미노-2,6-디니트로-p-톨루산 카르복사미드. 기계식 교반기를 갖춘 1 L 3구 둥근바닥 플라스크에 에탄올 (550 mL) 및 물 (24 mL) 중의 2,6-디니트로-p-톨루산 카르복사미드 (4.0 g, 18 밀리몰) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.3 g, 48 밀리몰)을 넣는다. 그 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 메탄올 (80 mL) 중의 수산화칼륨 포화 용액으로써 1.5 시간에 걸쳐 적가 처리한다. 결과된 혼합물을 2 L 둥근바닥 플라스크에 붓고 400 mL의 물로써 희석한다. 그런 다음 메탄올 및 에탄올을 회전식 증발기로 제거한다. 형성된 황색 침전물을 여과하여 3-아미노-2,6-디니트로-p-톨루산 카르복사미드를 미세 황색 침상결정으로 산출한다.
2,3-디아미노-6-니트로-p-톨루산 카르복사미드. 80 ℃의 에탄올 (200 mL) 중의 3-아미노-2,6-디니트로-p-톨루산 카르복사미드 (2.2 g, 9.2 밀리몰) 혼합물에 물 (80 mL) 중의 소듐 술피드 (2.2 g, 28 밀리몰)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 더 교반한 다음, 실온으로 냉각하고 얼음에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5×300 mL)로써 추출한다. 결합된 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 회전 증발시켜 2,3-디아미노-6-니트로-p-톨루산 카르복사미드를 적색/갈색 고형물로서 산출한다. 화합물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
7-(4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸릴)카르복사미드. 포름산 (10 mL) 중의 2,3-디아미노-6-니트로-p-톨루산 카르복사미드 (1.49 g, 7.1 밀리몰)의 용액을 100 ℃에서 두시간동안 교반한다. 용액을 실온으로 냉각하고 얼음에 붓고 진한 수산화암모늄으로써 pH=10으로 염기성화시킨다. 갈색 침전물이 형성되며 이를 여과하여 7-(4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸릴)카르복사미드를 황갈색(tan) 고형물로서 산출한다.
7-시아노-4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸. 포스포러스 옥시클로라이드 (20 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 중의 7-(4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸릴)카르복사미드 (1.5 g, 7.0 밀리몰)의 혼합물을 아르곤 대기하에 2 시간동안 환류 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음에 붓고 진한 수산화암모늄으로써 pH=10으로 염기성화시킨다. 결과된 혼합물을 3:1 메틸렌클로라이드/이소프로필 알콜 (6×100 mL)로써 추출하고, 결합된 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 회전 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 9:1:0.1 클로로포름:메탄올:수산화암모늄으로써 용리하여 7-시아노-4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸을 황색 고체로서 산출한다.
5-아미노-7-시아노-4-메틸벤즈이미다졸. 메탄올 내의 (200ml) 7-시아노-4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸 (0.91g, 4.5 mmol)과 10% 탄소상 팔라듐 (100mg) 혼합물을 14시간 동안 수소 분위기 (1 기압, 풍선)로 처리한다. 수득한 혼합물을 Celite로 여과 하고, 회전 증발시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 95:5 에틸아세테이트:메탄올)로 정제하여 5-아미노-7-시아노-4-메틸벤즈이미다졸을 수득한다.
7-시아노-5-이소티오시아네이토-4-메틸벤즈이미다졸. 테트라히드로푸란 (350ml) 내의 디-2-피리딜티오카르보네이트 (1.02g, 3.1 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘 (25mg, 0.21mmol)의 용액에, 테트라히드로푸란 (50ml) 내의 5-아미노-7-시아노-4-메틸벤즈이미다졸 (0.36g, 2.1mmol)의 용액을 적가한다. 용액을 상온에서 1 시간 교반한다. 반응 혼합물을 회전 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% 에틸아세테이트)로 정제하여 희끗한 고체인 7-시아노-5-이소티오시아네이토-4-메틸벤즈이미다졸을 수득한다.
N-5-(7-시아노-4-메틸벤즈이미다졸릴)-N'-2-아미노에틸티오우레아. 테트라히드로푸란 (30ml) 내의 7-시아노-5-이소티오시아네이토-4-메틸벤즈이미다졸 (0.29g, 1.35mmol) 용액을, 테트라히드로푸란 (30ml) 내의 에틸렌디아민 (0.41g, 6.8mmol) 용액에 적가한다. 용액을 15 분간 상온에서 교반 후, 백색 침전이 형성된다. 반응 혼합물을 회전 증발시켜, 희끗한 고체인 N-5-(7-시아노-4-메틸벤즈이미다졸릴)-N'-2-아미노에틸티오우레아를 수득한다.
7-시아노-5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈이미다졸. N-5-(7-시아노-4-메틸벤즈이미다졸릴)-N'-2-아미노에틸티오우레아 (0.31g, 1.1mmol)과 메탄올 (150ml)을 500ml 둥근 바닥 플라스크에 가한다. 열총으로 살짝 혼합물을 가열하여, 균질한 혼합물이 되도록한다. 이 혼합물에, 머큐리 아세테이트 (0.39g, 1.2 mmol)를 가한다. 수득된 혼합물을 상온에서 4 시간 교반하고, Celite로 여과하고 농축하여 백색 거품의 7-시아노-5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈이미다졸을 수득한다.
실시예 2
4-에틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸벤즈이미다졸
3-(1-히드록시에틸)-6-메틸아닐린. 메탄올 내 (200ml)의 4-메틸-3-니트로아세토페논 (25g, 139mmol) 빙냉 용액에 소듐 보로하이드라이드 (6.2g, 163mmol)을 15 분간 가한다. 반응을 1 시간 동안 상온에서 교반하고, 물로 종결시킨다. 혼합물을 회전 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 분배시킨다. 유기층을 건조하여 (마그네슘 설페이트) 회전 증발시키고, 밝은 갈색의 점성 오일을 수득한다. 오일을 에틸아세테이트로 (200ml) 희석하여, 5%의 탄소상 팔라듐 (5g)을 가하고, 혼합물을 40psi 수소로 18 시간 처리한다. 혼합물을 Celite로 여과하고 여과믈을 회전 증발시켜 담황색의 점성 고체인 3-(1-히드록시에틸)-6-메틸아닐린을 수득한다.
3-에틸-6-메틸아세트아닐리드. 3-(1-히드록시에틸)-6-메틸아닐린 (21.3g, 139mmol)과 아세틱 안하이드라이드 (28ml, 296mmol), 트리에틸아민 (41ml, 296mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.5g, 4mmol)의 메틸렌 클로라이드 (200ml) 내의 혼합물을 상온에서 3 시간 교반한다. 50ml의 메탄올을 가하고, 혼합물을 회전 증발시킨다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시킨다. 유기층을 물, 1N 염산, 물 및 염수로 세척하고 건조하여 (마그네슘 설페이트) 회전 증발시킨다. 잔류물을 트리플루오로산 (100ml)로 희석하여 얼음수조에서 냉각시킨다. 디에틸실란 (35ml, 270mmol)을 가하고, 수득된 혼합물을 상온에서 2 시간 교반한다. 혼합물을 회전 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 3:1)로 정제하여 거품 백색 고체의 3-에틸-6-메틸아세트아닐리드를 수득한다.
2,4-디니트로-3-에틸-6-메틸아세트아닐리드. 진한 황산 (90ml) 내의 3-에틸-6-메틸아세트아닐리드 (11.5g, 64.8mmol) 빙냉 혼합물을, 발연 질산 7ml에 서서히 가한다. 빙냉 수조에서 혼합물을 30 분간 교반하고, 상온에서 1 시간 교반한다. 혼합물을 얼음 상에 쏟아 붓고, 형성된 고체를 여과로 수합하여, 물로 세척하고 진공하에서 건조시킨다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 구배 4:1 내지 2:3)로 2,4-디니트로-3-에틸-6-메틸아세트아닐리드 및 4,5-디니트로-3-에틸-6-메틸아세트아닐리드 혼합물을 분리한다.
2,4-디니트로-3-에틸-6-메틸아닐린. 2,4-디니트로-3-에틸-6-메틸아세트아닐리드 (4.0g, 14.9mmol), 탄산칼륨 (2.6g, 19mmol), 및 6N 염산 (40ml)의 메탄올 (100ml) 혼합물을 2 시간까지 환류하도록 가열한다. 혼합물을 상온으로 식히고, 암모늄 히드록사이드로 pH9로 하여, 회전 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 9:1)로 정제하여 황색 고체인 2,4-디니트로-3-에틸-6-메틸아닐린을 수득한다.
4-에틸-5-포름아미도-7-메틸벤즈이미다졸. 2,4-디니트로-3-에틸-6-메틸아닐린(2.0g, 8.9mmol)과 90% 포름산 (36ml) 내의 철가루 (5.0g, 90mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류 되도록 가열한다. 혼합물을 상온으로 냉각하여 메탄올 (75ml)로 희석하여 Celite로 여과한다. 여과물을 회전 증발시켜 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 9:1)로 정제하여 갈색 고체인 4-에틸-5-포름아미도-7-메틸벤즈이미다졸을 수득한다.
5-아미노-4-에틸-7-메틸벤즈이미다졸. 4-에틸-5-포름아미도-7-메틸벤즈이미다졸 (1.7g, 8.36mmol), 탄산칼륨 (2.0g, 14.4mmol), 및 6N 염산 (34ml)의 메탄올 (34ml) 혼합물을 1 시간까지 환류하도록 가열한다. 혼합물을 상온으로 식히고, 암모늄 히드록사이드로 pH9로 하여, 회전 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 9:1)로 정제하여 갈색 고체인 5-아미노-4-에틸-7-메틸벤즈이미다졸을 수득한다.
4-에틸-5-이소티오시아네이토-7-메틸벤즈이미다졸. 에틸아세테이트 (50 ml) 내의 디-2-피리딜티오노카르보네이트 (0.72g, 3.11mmol)과 4-디메틸아미노피리딘 (0.02g)의 혼합물에, 에틸아세테이트 (20ml) 및 메탄올 (5ml) 내의 5-아미노-4-에틸-7-메틸벤즈이미다졸 (0.42g, 2.39mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 상온에서 3 시간 교반하고, 반응 혼합물을 회전 증발시킨다.잔류물을 쇼트 패드 실리카 겔로 여과하고, 에틸아세테이트로 용출하여 정제함으로써, 갈색 고체의 4-에틸-5-이소티오시아네이토-7-메틸벤즈이미다졸을 수득한다.
4-에틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸벤즈이미다졸 트리플루오로산 염. 메틸렌 클로라이드 (50ml) 내의 에틸렌디아민 (0.65ml, 9.66mmol) 혼합물에 메틸렌 클로라이드 (50ml) 내의 4-에틸-5-이소티오시아네이토-7-벤즈이미다졸 (0.42g, 1.93mmol) 현탁액을 가한다. 혼합물을 상온에서 1 시간 교반하고, 회전 증발시킨다. 잔류물을 메탄올 (100ml)로 희석하고, 머큐리 아세테이트 (0.74g, 2.32mmol)를 가한다. 혼합물을 상온에서 2 시간 교반한다. 고체를 메탄올로 세척하면서, 혼합물을 Celite로 여과한다. 여과물을 회전 증발시키고 잔류물은 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC; C18 컬럼; 흐름 속도 45ml/분, 용매 구배 0.1% 트리플루오로아세트산 (물 중)/ 아세토니트릴로서 95/5에서 시작하여 45 분간 0/100까지 변화)로 정제하여 트리플루오로산 염으로서의 4-에틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸벤즈이미다졸을 수득한다.
실시예 3
4-시클로프로필-5-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸벤즈이미다졸
상업적으로 구할 수 있는 1-(4-메틸페닐)-1-시클로프로판 카르복실산을 술폴란 중에서 니트로늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 1-(4-메틸-3-니트로페닐)-1-시클로프로판 카르복실산을 얻고, 여기에 염화메틸렌 중의 산화수은 및 브롬을 첨가하여 1-(4-메틸-3-니트로페닐)-1-브로모시클로프로판으로 전환시켰다. 무수 에탄올 중에서 염화칼슘 존재 하, 아연 조각과 함께 환원시켜 5-시클로프로필-2-메틸아닐린을 얻었다. 4-에틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸벤즈이미다졸 (실시예 2 참조) 과 동일한 방법으로 4-시클로프로필-5-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸벤즈이미다졸로 전환시켰다.
실시예 4
7-히드록시-5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈이미다졸
3-에틸-6-메틸아세트아닐리드 (실시예 2 참조) 대신에 2-메톡시-5-메틸아세트아닐리드를 사용하는 것을 제외하고는 4-에틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸벤즈이미다졸과 동일한 방법으로 (2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈이미다졸을 제조하였다. 피리디늄 히드로클로리드와 반응시켜 메틸에테르를 절단함으로써 7-히드록시-5-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메톡시-4-메틸벤즈이미다졸를 얻었다.
실시예 5
4,6-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸
5-클로로-2,4-디니트로-m-크실렌. 5-클로로-m-크실렌 (10.0 g, 71 mmol) 을 냉각된 진한 황산에 첨가하고, 교반하면서, 고체 질산칼륨(14.35 g, 0.14 mmol) 을 30 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물의 온도를 실온까지 올려 2 시간동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 에탄올/물로 재결정하였다. 상기 물질은 추가로 실리카겔 (95:5 헥산:에틸아세테이트) 에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제함으로써, 흰색 결정의 5-클로로-2,4-디니트로-m-크실렌를 얻었다.
5-아지도-2,4-디니트로-m-크실렌. 5-클로로-2,4-디니트로-m-크실렌 (707 mg, 3.1 mmol), 소듐아지드 (219 g, 3.37 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 45 분동안 가열한 후, 실온까지 냉각하고, 얼음/물 에 붓고, 에틸아세테이트 (3 ×50 mL) 로 추출하였다. 유기층을 건조(황산마그네슘), 여과 및 로터리 에바포레이트로 농축하여, 황색/갈색 고체의 5-아지도-2,4-디니트로-m-크실렌을 얻었다.
4,6-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸. 5-아지도-2,4-디니트로-m-크실렌 (650 mg, 2.7 mmol), 10 % 탄소상-팔라듐 (100 mg) 및 80 % 포름산 (20 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분동안 가열한 후, 실온까지 냉각하고, 실리카겔의 플러그를 통하여 (물로 전개) 여과하였다. 여과물은 28 % 수산화암모늄으로 염기화 (∼pH 10) 하고, 에틸아세테이트 (3 ×100 mL) 로 추출하였다. 유기층을 건조(황산마그네슘), 여과 및 로터리 에바포레이트로 농축하여, 황색 오일의 4,6-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸을 얻었다.
5-아미노-4,6-디메틸벤즈이미다졸. 4,6-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸 (410 mg, 2.14 mmol) 및 10 % 탄소상-팔라듐 (100 mg) 의 메탄올 (25 mL) 중의 불균일 혼합물을 수소압 (1 atm, 벌룬) 에서 16 시간동안 반응시킨 후, 결과물을 셀라이트를 통해 여과하고, 로터리 에바포레이트하였다. 잔사를 실리카겔 (95:5 염화메틸렌:메탄올) 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 흰색 고체의 5-아미노-4,6-디메틸벤즈이미다졸을 얻었다.
4,6-디메틸-5-이소티오시아나토벤즈이미다졸. 5-아미노-4,6-디메틸벤즈이미다졸 (265 mg, 1.64 mmol), 테트라히드로푸란 (20 mL), 디-2-피리딜티오노카보네이트 (584 mg, 1.81 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (20 mg, 0.016 mmol) 의 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 로터리 에바포레이트하고, 잔사를 실리카겔 (50:50 헥산:에틸아세테이트) 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 흰색에 가까운 고체의 4,6-디메틸-5-이소티오시아나토벤즈이미다졸을 얻었다.
4,6-디메틸-5-(2-이미다졸릴아미노)벤즈이미다졸. 염화메틸렌 (5 mL) 중의 4,6-디메틸-5-이소티오시아나토벤즈이미다졸 (250 mg, 1.23 mmol) 에, 염화메틸렌 (5 mL) 중의 에틸렌디아민 (370 mg, 6.2 mmol) 을 적가하고, 결과물을 로터리 에바포레이트하였다. 잔사는 메탄올 (10 mL) 에 용해시키고, 이 용액에 머큐릭아세테이트 (390 mg, 1.23 mmol) 를 첨가하고, 반응혼합물을 실온에서 1 시간동안 반응시키고, 실리카겔 패드를 통하여 여과하고, 로터리 에바포레이트하였다. 잔사를 실리카겔 (70:30:0.5 염화메틸렌:메탄올:수산화암모늄) 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 흰색 고체의 4,6-디메틸-5-(2-이미다졸릴아미노)벤즈이미다졸을 얻었다.
실시예 6
6-브로모-5-(2-이미다졸릴아미노)-4-메틸벤즈이미다졸
상업적으로 구할 수 있는 2,6-디니트로톨루엔은 도식 1 에 따라 5-아미노-4-메틸벤즈이미다졸로 전환되었다. 브롬화는 아세트산 중에서 브롬과 함께 반응시키는데, 이 합성은 도식 5 에 따른다.
실시예 7
7-시아노-1,4-디메틸-5-(2-이미다졸릴아미노)벤즈이미다졸
상기 화합물은 실시예 1 에서 제조된 3-아미노-2,6-디니트로-p-톨루익 카르복사미드를 이용하여 도식 1 및 도식 3 의 조합에 따라 제조되었다.
실시예 8
1,7-디메틸-4-에틸-(2-이미다졸릴아미노)벤즈이미다졸
상기 화합물은 도식 1 에 따라 제조되었다. 2,4-디니트로-3-에틸-6-메틸아닐린를 진한 황산 중에서 파라포름알데히드와 반응시켜 N-메틸-2,4-디니트로-3-에틸-6-메틸아닐린을 얻었다. 이 합성은 4-에틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸벤즈이미다졸 (실시예 2 참조) 과 동일한 방법으로 행하였다.
실시예 9
2,4-디메틸-5-(이미디졸아미노)벤즈이미다졸
2,3-디아미노-6-니트로톨루엔. 끓는 에탄올 (750 mL) 중의 3-메틸-2,4-디니트로아닐린 (30 g) 을 물에 용해된 소듐술피드노나히드레이트 (109.6 g) 를 90 분에 걸쳐 적가한 후, 혼합물을 30 분동안 환류한 다음, 얼음 (2000 g) 내에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 방치하였다. 혼합물은 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층은 황산마그네슘으로 건조, 로터리 에바포레이트하였다. 잔사를 실리카겔에서 염화메틸렌을 전개용매로 하여 플래쉬 크로마토그래피하여 정제함으로써, 오렌지색 오일의 2,3-디아미노-6-니트로톨루엔을 얻었다.
2,4-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸. 2,3-디아미노-6-니트로톨루엔 0.945 g (5.65 mmol), 진한 염산 5 ml 및 빙초산 30 ml의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 분쇄 얼음 100 mL 및 수산화암모늄 100 mL의 혼합물에 붓고, 20%의 클로로포름 중 메탄올 400 mL로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 회전 증발시켜 2,4-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸을 갈색 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1-t-부톡시카르보닐-2,4-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸. 에틸 아세테이트 45 mL 중 2,4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸 0.63 g (4.3 mmol), 디-t-부틸-디카르보네이트 0.24 g (10.8 mmol), 트리에틸아민 0.725 mL (5.2 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.05 g의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 혼합물을 회전 증발시키고, 잔류물을 10%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-t-부톡시카르보닐-2,4-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸을 백색 고체로서 수득하였다.
5-아미노-1-t-부톡시카르보닐-2,4-디메틸벤즈이미다졸. 메탄올 (15 mL)/에틸 아세테이트 (100 mL) 중 1-t-부톡시카르보닐-2,4-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸 1.26 g (4.32 mmol)의 용액에 10%의 탄소상 팔라듐 0.1 g 및 포름산암모늄 1.09 g (17.3 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 고체를 메탄올로 세척하면서 셀라이트 상에서 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔류물을 20%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-아미노-1-t-부톡시카르보닐-2,4-디메틸벤즈이미다졸을 백색 고체로서 수득하였다.
1-t-부톡시카르보닐-2,4-디메틸-5-이소티오시아나토벤즈이미다졸. 메틸렌 클로라이드 60 mL 중 5-아미노-1-t-부톡시카르보닐-2,4-디메틸벤즈이미다졸 1.1 g (4.2 mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드 150 mL 중 디-2-피리딜 티오노카르보네이트 1.9 g (8.2 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.1 g의 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 이어서 회전 증발시켰다. 잔류물을 10%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-t-부톡시카르보닐-2,4-디메틸-5-이소티오시아나토벤즈이미다졸을 백색 고체로서 수득하였다.
N-(1-t-부톡시카르보닐-2,4-디메틸-5-벤즈이미다졸릴)-N'-2-아미노에틸티오우레아. 메틸렌 클로라이드 100 mL 중 1-t-부톡시카르보닐-2,4-디메틸-5-이소티오시아나토벤즈이미다졸린 1.15 g (3.8 mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드 200 mL 중 1,2-에틸렌디아민 1.26 mL (18.9 mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 회전 증발시키고, 잔류물을 실온에서 1시간 동안 에테르 150 mL로 미분화하였다. 고체를 여과시키고 진공건조시켜 N-(1-t-부톡시카르보닐-2,4-디메틸-5-벤즈이미다졸릴)-N'-2-아미노에틸티오우레아를 백색 고체로서 수득하였다.
2,4-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸. 메탄올 150 mL 중 N-(1-t-부톡시카르보닐-2,4-디메틸-5-벤즈이미다졸릴)-N'-2-아미노에틸티오우레아 1.33 g (3.66 mmol) 및 아세트산수은 1.45 g (4.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 흑색 혼합물을, 고체를 메탄올로 세척하면서 셀라이트 상에서 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔류물을 1%의 수산화암모늄을 함유하는 10%의 메탄올/클로로포름으로 용출시키면서 실리카 겔의 짧은 패드 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 수집하여 회전 증발시켜 2,4-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 10
7-시아노-2,4-디메틸-5-(2-(이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸
상기 화합물을 도식 4에 따라 실시예 1 에서 제조한 3-아미노-2,6-디니트로-p-톨루익 카르복사미드로부터 제조하였다.
실시예 11
2-아미노-4,6-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸
N-아세틸-3,5-디메틸아닐린. 메틸렌 클로라이드 300 mL 중 3,5-디메틸아닐린 20 g (165 mmol), 아세트산 무수물 24 mL (247 mmol) 및 트리에틸아민 70 mL (495 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 회전 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 미분화하고 여과시켜 N-아세틸-3,5-디메틸아닐린 25 g을 수득하였다.
N-아세틸-3,5-디메틸-2,4-디니트로아닐린. 진한 황산 500 mL 중 N-아세틸-3,5-디메틸아닐린 25 g (153 mmol)의 차가운 (얼음) 용액에 질산칼륨 48 g (474 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안, 이어서 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 얼음/물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 회전 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (30%의 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 N-아세틸-3,5-디메틸-2,4-디니트로아닐린 14.6 g을 수득하였다.
3,5-디메틸-2,4-디니트로아닐린. N-아세틸-3,5-디메틸-2,4-디니트로아닐린 14.6 g (57 mmol) 및 소듐 메톡시드 (메탄올 중 25 중량% 용액) 26 mL의 혼합물 및 메탄올 200 mL을 90분 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 회전 증발시키고, 잔류물을 물과 클로로포름 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 회전 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (25%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3,5-디메틸-2,4-디니트로아닐린 8.0 g을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
1,2-디아미노-3,5-디메틸-4-니트로벤젠. 에틸 아세테이트 100 mL 중 3,5-디메틸-2,4-디니트로아닐린 1.5 g (7 mmol)의 용액을 대기압에서 2시간 동안 수소로 처리하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 여과액을 회전 증발시켜 1,2-디아미노-3,5-디메틸-4-니트로벤젠 1.25 g을 적색 고체로서 수득하였다.
2-아미노-4,6-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸. 메탄올 50 mL 중 1,2-디아미노-3,5-디메틸-4-니트로벤젠 0.87 g (4.83 mmol) 및 브롬화시안 0.87 g (7.73 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 회전 증발시켜 2-아미노-4,6-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2-(t-부톡시카르보닐)아미노-4,6-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸. 20 % 의 메탄올/에틸 아세테이트 60 mL 중 2-아미노-4,6-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸 1.3 g (6.31 mmol), 디-t-부틸 디카르보네이트 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액 2.5 mL, 7.56 mmol), 트리에틸아민 2.6 mL (18.9 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 0.1 g의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 회전 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름과 3%의 수성 탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 회전 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (30%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-(t-부톡시카르보닐)아미노-4,6-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸)을 수득하였다.
5-아미노-2-(t-부톡시카르보닐)아미노-4,6-디메틸벤즈이미다졸. 에탄올 70 mL 중 2-(t-부톡시카르보닐)아미노-4,6-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸 0.625 g (2.04 mmol)의 현탁물을 45 psi에서 15시간 동안 수소로 처리하였다. 이 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 여과액을 회전 증발시켜 5-아미노-2-(t-부톡시카르보닐)아미노-4,6-디메틸벤즈이미다졸 0.5 g을 수득하였다.
2-아미노-4,6-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸. 메틸렌 클로라이드 40 mL 및 메탄올 2 mL 중 5-아미노-2-(t-부톡시카르보닐)아미노-4,6-디메틸벤즈이미다졸 0.4 g (1.44 mmol), 디-2-피리딜 티오노카르보네이트 1.0 g (4.32 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 0.1 g의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드 10 mL 중 1,2-에틸렌 디아민 0.6 mL (8.97 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 회전 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 미분화하고 여과시켰다. 고체를 메탄올 300 mL 중에 현탁시키고, 아세트산수은 0.56 g (1.75 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 여과액을 회전 증발시켰다. 잔류물을 예비 HPLC (C4 컬럼, 용매 구배: 0.1 %의 물 중 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 (95/5로 시작하여 0/100으로 향함))로 정제하여 2-아미노-4,6-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 12
2-아미노-6-브로모-5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈이미다졸
상기 화합물을 도식 1 및 4 를 조합하여 제조하였다. 구매가능한 2,6-디니트로톨루엔을 도식 2 에 따라 2,3-디아미노-6-니트로톨루엔으로 전환시켰다. 브롬화시안과의 반응에 의해 2-아미노-4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸을 수득하였다. tert-부톡시카르보닐기로 아미노기를 보호한 후, 화합물을 수소첨가 (탄소상 팔라듐)로 환원시키고, 브롬화하여 (브롬, 아세트산나트륨, 아세트산) 5-아미노-6-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸벤즈이미다졸을 수득하였다. 5-(2-이미다졸리닐아미노)기의 형성을 통상적인 방식으로 완결시키고, tert-부톡시카르보닐기를 브롬화수소산으로 처리하여 절단함으로써 2-아미노-6-브로모-5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈이미다졸을 수득하였다.
실시예 13
2-시아노-4,6-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸
2-아미노-4,6-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸 (실시예 11에서 제조)을, 아질산나트륨 및 테트라플루오로붕산으로 처리하고, 이어서 시안화구리와 반응시킴으로써 2-시아노-4,6-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸로 전환시켰다. 이어서 2-시아노-4,6-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸의 합성을 도식 5에 따라 완결시켰다.
실시예 14
6-브로모-2-시아노-5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈이미다졸
2-아미노-4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸 (실시예 12 참조)를, 먼저 질산나트륨 및 테트라플루오로붕산으로 처리하여 디아조늄 염을 형성시키고, 이어서 시안화구리와 반응시킴으로써 2-시아노-4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸로 전환시켰다. 5-니트로기의 환원, 이어서 브롬화 (브롬, 아세트산)로 5-아미노-6-브로모-2-시아노-4-메틸벤즈이미다졸을 수득하였다. 이어서 도식 5에 따라 합성을 완결시켰다.
실시예 15
2-플루오로-7-시아노-5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈이미다졸
3-아미노-2,6-디니트로-p-톨루익 카르복사미드는 도식 4 에 따라 7-카르복사미도-2-디아조-4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸 테트라플루오로보레이트로 전환된다. 7-카르복사미도-2-플루오로-4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸로의 전환은 디아조늄염의 열분해로 달성된다. 그 다음, 합성은 실시예 1 과 동일한 방법으로 완결합된다.
실시예 16
4-메틸-2-플루오로-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸
2,4-디니트로-3-에틸-6-메틸아닐린 (참조 실시예 2) 를 소듐 술파이드로 처리해서 1,2-디아미노-3-에틸-6-메틸-4-니트로벤젠을 얻는다. 시아노겐 브로라미드로 처리해서 2-아미노-4-에틸-7-메틸-5-니트로벤즈이미다졸을 얻는다. 이를 소듐 니트라이트 및 테트라플루오로보르산을 사용하여 2-디아조-4-에틸-7-메틸-5-니트로벤즈이미다졸 테트라플루오로보레이트로 전환한다. 디아조늄 염을 열분해하여 4-에틸-2-플루오로-7-메틸-5-니트로벤즈이미다졸을 얻는다. 4-에틸-2-플루오로-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸로의 전환은 도식 5 에 따라 완결된다.
실시예 17-39
하기 식의 화합물
(식 중, R1, R2, R3, R4및 R5는 하기 표에 나타나 있다).
실시예 17-49 의 화합물은 설명된 방법에 따라 수행되고 상기에 예증되어 있다.
실시예 R1 R2 R3 R4 R5
171819202122232425262728293031323334353637383940414243444546474849 메틸메틸 메틸메틸메틸 메틸메틸 메틸메틸메틸메틸 메틸메틸메틸메틸 메틸메틸메틸메틸 메틸메틸메틸메틸 메틸메틸에틸에틸에틸에틸시클로프로필시클로프로필시플로프로필시플로프로필 HHHHHHHHH브로모브로모브로모브로모클로로클로로클로로클로로클로로클로로메틸메틸메틸메틸메틸브로모HHHHHHHH 시아노시아노시아노히드록시히드록시히드록시히드록시히드록시히드록시HHHHHHHHHHHHHH메틸메틸브로모클로로히드록시클로로브로모클로로히드록시메틸 HHHH메틸HHHHHHH메틸H메틸HHHH메틸HHHHHHHH메틸HHH메틸 브로모클로로히드록시HH메틸플루오로브로모클로로플루오로브로모히드록시HHH아미노플루오로브로모메틸H히드록시플루오모브로모HHHHHHHHHH
조성물
본 발명의 또 다른 측면은 안전 및 유효량의 목적 화합물을 함유하는 조성물, 또는 이의 약학적 허용염, 및 약학적 허용 담체이다. 본 명세서에서 사용된 "안전 및 유효량" 이란, 올바른 의학적 판단의 범위내에서, 치료될 조건에서 양성 변형을 상당히 유도하기에 충분하지만, 심각한 부작용을 피하기에는 충분히 낮은 (합리적인 이득/위험 비율) 주제 화합물의 양을 의미한다. 주제 화합물의 안전 및 유효량은, 치료될 환자의 연령 및 육체적 조건, 상태의 경중, 치료 기간, 수반하는 치료의 성질, 사용된 특정의 약학적 허용 담체, 및 진료하는 내과의의 지식 및 전문적 기술 범위내에서의 기타 인자에 따라 다르다.
본 발명의 조성물은 바람직하게 약 0.0001 중량% 내지 약 99 중량%, 좀 더 바람직하게는 약 0.01 중량% 내지 약 90 중량%; 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 50 중량 %, 또한 바람직하게 약 5% 내지 약 10%, 또한 바람직하게 약 1% 내지 약 5%, 또한 바람직하게 약 0.1% 내지 약 1% 의 주제 화합물을 가진다.
주제 화합물 외에, 본 발명의 조성물은 약학적 허용 담체를 함유한다. 본 명세서에서 사용된 "약학적 허용 담체" 란 용어는 포유동물에 투여하기에 적합한 1 종 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제 희석물 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "상용성" 이란 용어는, 조성물의 성분들이, 통상적인 사용 조건하에서 조성물의 약학적 효능을 실질적으로 감소시킬 만한 상호작용이 없는 방식으로, 주제 화합물과 혼합될 수 있고, 또한 서로서로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 바람직하게는 액체 제형이 사용될 때, 본 발명의 조성물은 조성물의 성분에 용해가능하다. 물론, 약학적으로 허용가능한 담체는, 치료될 포유동물에 투약하기에 적당할 정도로 충분히 고순도이어야 하고 충분히 독성이 낮아야 한다.
약학적 허용 담체 또는 그의 성분으로서 사용할 수 있는 물질의 몇몇 예로는 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스; 파우더형 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘; 황산 칼슘; 식물성유, 예컨대 땅콩유, 목화씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대 Tweens (등록상표); 습윤제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트; 착색제; 풍미제; 정제; 안정화제; 산화방지제; 보존제; 발열원이 없는 물; 등장염수; 및 인산염 완충액이 있다.
본 주제 화합물과 결합하여 사용되는 약학적 허용 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 따라 결정된다.
주제 화합물이 주사될 경우, 바람직한 약학적으로 허용가능한 담체는 pH 가 약 7.4 이고, 혈액과 상용성인 현탁화제를 갖는, 멸균된 생리 식염수이다.
본 주제 화합물의 바람직한 투여 방법이 경구 투여일 경우, 바람직한 단위 제형은 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 저작정 등이다. 이러한 단위 제형은 안전하고 효과적인 양의 주제 화합물을 함유하며, 이 양은 바람직하게 약 0.01 mg 내지 약 200 mg 이고, 좀 더 바람직하게 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 10 mg 이다. 경구 투여용 단위 제형의 제조에 적합한 약학적 허용 담체는 당업계에 공지되어 있다. 전형적인 정제는 불활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 만니톨, 락토오스 및 셀룰로오스; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 및 수크로오스; 붕괴제, 예컨대 전분, 알긴산 및 크로오스카르멜로오스; 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탈크와 같은 통상적인 약학적으로 상용성인 보조제를 함유한다. 파우더 혼합물의 유동 특성을 향상시키기 위해, 이산화 규소와 같은 활제를 사용할 수 있다. 외관을 위해, FD ＆ C 염료와 같은 착색제를 첨가할 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일향과 같은 감미제 및 풍미제는 저작정용으로 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로 상기에 개시된 고체 희석제를 하나 이상 함유한다. 담체 성분의 선택은, 본 발명의 목적을 위해 결정적이지는 않은, 맛, 비용 및 보관 안정성 등의 2차적인 고려 사항에 따라 다르고, 당업계의 기술자들에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
또한 경구 조성물로는 액체 용액, 유탁액, 현탁액 등이 포함된다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약학적 허용 담체는 당업계에 공지되어 있다. 이러한 액체 경구 조성물은 바람직하게는 약 0.001% 내지 약 5%, 좀 더 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.5% 의 주제 화합물을 함유한다. 시럽, 일릭서, 유탁액 및 현탁액용 담체의 전형적인 성분으로는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로오스, 소르비톨 및 물이 포함된다. 현탁액을 위한 전형적인 현탁화제로는 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 아비셀(Avicel)(등록상표) RC-591, 트라가칸트 및 알긴산 나트륨이 포함되고; 전형적인 습윤제로는 레시틴 및 폴리소르베이트 80 이 포함되며; 전형적인 보존제로는 메틸 파라벤 및 벤조산 나트륨이 포함된다. 경구 액체 조성물은 또한 상기에 기술된 감미제, 풍미제 및 착색제와 같은 성분을 하나 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전신적 전달을 달성하는데 유용한 다른 투여 방법은 피하, 정맥내, 설하 및 구강 제형을 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 수크로오스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 용해성 충전제 물질; 및 아카시아, 미정질 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 결합제를 하나 이상 함유한다. 또한 상기에서 기술한 활제, 윤활제, 감미제, 착색제, 산화방지제 및 풍미제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여 방법은 활성이 요구되는 부위에 투여하는 것이다 : 비충혈용 비강내 투여, 천식용 흡입제, 및 눈의 장애용 점안액, 겔 및 크림.
본 발명의 바람직한 비강내 조성물은 안전하고 유효한 양의 주제 화합물을 함유하는 수용액을 포함한다. 이러한 조성물은 바람직하게는 약 0.001% 내지 약 5%, 좀 더 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.5 % 의 주제 화합물을 함유한다. 그와 같은 조성물은 전형적으로 하기를 포함한다: 안전 및 유효량의 보존제, 예컨대 염화 벤즈알코늄 및 티메로살; 완충제, 예컨대 포스페이트 및 아세테이트; 등장화제, 예컨대 염화나트륨; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산; 방향성 제제; 및 이들 수성 조성물의 pH 를 원하는대로 조절하기 위한 산 및 염기.
본 발명의 바람직한 분무/흡입 조성물은 안전하고 유효한 양의 본발명의 화합물을 함유하는 수성 조성물, 현탁액, 및 건조 파우더를 포함한다. 이러한 조성물은 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 50%, 좀 더 바람직하게는 약 1% 내지 약 20% 의 주제 화합물을 함유한다. 이러한 조성물은 전형적으로, 부착된 분무 수단을 갖는 용기내에 담겨진다. 이러한 조성물은 또한 전형적으로 추진체, 예컨대 클로로플루오로카본 12/11 및 12/114; 용매, 예컨대 물, 글리세롤 및 에탄올; 안정제, 예컨대 아스코르브산, 소듐 메타비술파이트; 보존제, 예컨대 염화 세틸피리디늄 및 염화 벤즈알코늄; 등장화제, 예컨대 염화나트륨; 및 풍미제, 예컨대 사카린 나트륨을 포함한다.
본 발명의 바람직한 안내 조성물은 안전 및 유효량의 주제 화합물을 함유하는 수용액을 포함한다. 이러한 조성물은 바람직하게는 약 0.0001% 내지 약 5%, 좀 더 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.5% 의 주제 화합물을 함유한다. 이러한 조성물은 또한 보존제, 예컨대 염화 벤즈알코늄, 티메로살, 아세트산 페닐수은; 부형약, 예컨대 폴록사머(poloxamers), 개질 셀룰로오스, 포비돈 및 정수; 등장화제, 예컨대 염화 나트륨, 만니톨 및 글리세린; 완충액, 예컨대 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트 및 보레이트; 산화방지제, 예컨대 소듐 메타비술파이트, 부틸화된 히드록시 톨루엔 및 아세틸 시스테인; 및 이들 배합물의 pH 를 원하는대로 조절하기 위해 사용될 수 있는 산 및 염기중 하나 이상을 전형적으로 포함한다.
추가의 약물 활성제
본 발명의 어떠한 조성물도 다른 약물 활성제를 임의로 포함할 수 있다. 상기 조성물에 혼입될 수 있는 약물 활성의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
항히스타민제 : 히드록시진, 바람직하게는 약 25 내지 약 400 mg 의 복용 범위; 독실아민, 바람직하게는 약 3 내지 약 75 mg 의 복용 범위; 피릴아민, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 200 mg 의 복용 범위; 클로르페니르아민, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 mg 의 복용 범위; 페닌다민, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 150 mg 의 복용 범위; 덱스클로르페니르아민, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12 mg 의 복용 범위; 덱스브롬페니르아민, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12 mg 의 복용 범위; 클레마스틴, 바람직하게는 약 1 내지 약 9 mg 의 복용 범위; 디펜히드라민, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 300 mg 의 복용 범위; 아젤라스틴, 바람직하게는 약 140 내지 약 1,680 ㎍ 의 복용 범위 (비강 투약시); 1 내지 약 8 mg (구강 투약시); 아크리바스틴, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 mg 의 복용 범위; (구강 또는 점안 약제로서 투약될 수 있는) 레보카르바스틴, 바람직하게는 약 100 내지 약 800 mg 의 복용 범위; 메퀴타진, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위; 아스테미졸, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위; 에바스틴, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위; 로라타딘, 바람직하게는 약 5 내지 약 40 mg 의 복용 범위; 세티리진, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위; 테르페나딘, 바람직하게는 약 30 내지 약 480 mg 의 복용 범위; 테르페나딘 대사 산물; 프로메타진, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 50 mg 의 복용 범위; 디멘히드리네이트, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 400 mg 의 복용 범위; 메클리진, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 50 mg 의 복용 범위; 트리펠렌아민, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 300 mg 의 복용 범위; 카르비녹사민, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 16 mg 의 복용 범위; 시프로헵타딘, 바람직하게는 약 2 내지 약 20 mg 의 복용 범위; 아자타딘, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 2 mg 의 복용 범위; 브롬페니르아민, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 mg 의 복용 범위; 트리프롤리딘, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 10 mg 의 복용 범위; 시클리진, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 200 mg 의 복용 범위; 톤질아민, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 600 mg 의 복용 범위; 페니르아민, 바람직하게는 약 3 내지 약 75 mg 의 복용 범위; 시클리진, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 200 mg 의 복용 범위 및 기타.
진해제 : 코데인, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 120 mg 의 복용 범위; 히드로코돈, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 40 mg 의 복용 범위; 덱스트로메토르판, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 120 mg 의 복용 범위; 노스카핀, 바람직하게는 약 3 내지 약 180 mg 의 복용 범위; 벤조나테이트, 바람직하게는 약 100 내지 약 600 mg 의 복용 범위; 디펜히드라민, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 150 mg 의 복용 범위; 클로페디아놀, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 100 mg 의 복용 범위; 클로부티놀, 바람직하게는 약 20 내지 약 240 mg 의 복용 범위; 포미노벤, 바람직하게는 약 80 내지 약 480 mg 의 복용 범위; 글라우신; 폴코딘, 바람직하게는 약 1 내지 약 40 mg 의 복용 범위; 지페프롤, 바람직하게는 약 75 내지 약 300 mg 의 복용 범위; 히드로모르폰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 8 mg 의 복용 범위; 카르베타펜탄, 바람직하게는 약 15 내지 약 240 mg 의 복용 범위; 카라미펜, 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg 의 복용 범위; 레보프로폭시펜, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 의 복용 범위 및 기타;
항염증제, 바람직하게는 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDS) : 이부프로펜, 바람직하게는 약 50 내지 약 3,200 mg 의 복용 범위; 나프록센, 바람직하게는 약 62.5 내지 약 1,500 mg 의 복용 범위; 나트륨 나프록센, 바람직하게는 약 110 내지 약 1,650 mg 의 복용 범위; 케토프로펜, 바람직하게는 약 25 내지 약 300 mg 의 복용 범위; 인도프로펜, 인도메타신, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 의 복용 범위; 술린닥, 바람직하게는 약 75 내지 약 400 mg 의 복용 범위; 디플루니살, 바람직하게는 약 125 내지 약 1,500 mg 의 복용 범위; 케토롤락, 바람직하게는 약 10 내지 약 120 mg 의 복용 범위; 피록시캄, 바람직하게는 약 10 내지 약 40 mg 의 복용 범위; 아스피린, 바람직하게는 약 80 내지 약 4,000 mg 의 복용 범위; 멜코페나메이트, 바람직하게는 약 25 내지 약 400 mg 의 복용 범위; 벤지다민, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 의 복용 범위; 카르프로펜, 바람직하게는 약 75 내지 약 300 mg 의 복용 범위; 디클로페낙, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 의 복용 범위; 에토돌락, 바람직하게는 약 200 내지 약 1,200 mg 의 복용 범위; 펜부펜, 바람직하게는 약 300 내지 약 900 mg 의 복용 범위; 페노프로펜, 바람직하게는 약 200 내지 약 3,200 mg 의 복용 범위; 플루비프로렌, 바람직하게는 약 50 내지 약 300 mg 의 복용 범위; 메페남산, 바람직하게는 약 250 내지 약 1,500 mg 의 복용 범위; 나부메톤, 바람직하게는 약 250 내지 약 2,000 mg 의 복용 범위; 페닐부타존, 바람직하게는 약 100 내지 약 400 mg 의 복용 범위; 피프로펜, 바람직하게는 약 100 내지 약 800 mg 의 복용 범위; 톨메틴, 바람직하게는 약 200 내지 약 1,800 mg 의 복용 범위 및 기타;
진통제 : 아세트아미노펜, 바람직하게는 약 80 내지 약 4,000 mg 의 복용 범위; 그리고 마약성 및 비마약성 진통제를 포함하는 기타;
거담제/점액용해제 : 구아니페네신, 바람직하게는 약 50 내지 약 2,400 mg 의 복용 범위; N-아세틸시스테인, 바람직하게는 약 100 내지 약 600 mg 의 복용 범위; 암브록솔, 바람직하게는 약 15 내지 약 120 mg 의 복용 범위; 브롬헥신, 바람직하게는 약 4 내지 약 64 mg 의 복용 범위; 테르핀 히드레이트, 바람직하게는 약 100 내지 약 1,200 mg 의 복용 범위; 요오드화 칼륨 바람직하게는 약 50 내지 약 250 mg 의 복용 범위 및 기타;
아트로핀제, 바람직하게는 비강 또는 구강 투여되는 아트로핀제 : 이프라트로프륨 (바람직하게는 비강), 바람직하게는 약 42 내지 약 252 ㎍ 의 복용 범위; 아트로핀 술페이트 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 10 내지 약 1,000 ㎍ 의 복용 범위; 벨라돈나, (바람직하게는 추출물로서) 바람직하게는 약 15 내지 약 45 mg 등가물의 복용 범위; 스코폴라민, 바람직하게는 약 400 내지 약 3,200 ㎍ 의 복용 범위; 스코폴라민 메토브로미드, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 20 mg 의 복용 범위; 호마트로핀 메토브로미드, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 40 mg 의 복용 범위; 효시아민 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 125 내지 약 1,000 ㎍ 의 복용 범위; 이소프로프라미드 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위; 오르페나드린 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 50 내지 약 400 mg 의 복용 범위; 벤잘코늄 클로리드 (바람직하게는 비강), 바람직하게는 약 0.005 내지 약 0.1 % 용액 및 기타;
비만 세포 안정화제, 바람직하게는 비강 또는 구강 투여되는 비만 세포 안정화제 : 크로말린, 바람직하게는 약 10 내지 약 60 mg 의 복용 범위; 네도크로밀, 바람직하게는 약 10 내지 약 60 mg 의 복용 범위; 옥사타미드, 바람직하게는 약 15 내지 약 120 mg 의 복용 범위; 케토티펜, 바람직하게는 약 1 내지 약 4 mg 의 복용 범위; 로독사미드, 바람직하게는 약 100 내지 약 3,000 ㎍ 의 복용 범위 및 기타;
LT 안타고니스트 : 질류톤 및 기타
메틸크산틴 : 카페인, 바람직하게는 약 65 내지 약 600 mg 의 복용 범위; 테오필렌, 바람직하게는 약 25 내지 약 1,200 mg 의 복용 범위; 엔프로필린; 펜톡시필린, 바람직하게는 약 400 내지 약 3,600 mg 의 복용 범위; 아미노필린, 바람직하게는 약 50 내지 약 800 mg 의 복용 범위; 디필린, 바람직하게는 약 200 내지 약 1,600 mg 의 복용 범위 및 기타;
산화방지제 또는 라디칼 억제제 : 아스코르브산, 바람직하게는 약 50 내지 약 10,000 mg 의 복용 범위; 토코페롤, 바람직하게는 약 50 내지 약 2,000 mg 의 복용 범위; 에탄올, 바람직하게는 약 500 내지 약 10,000 mg 의 복용 범위 및 기타;
스테로이드, 바람직하게는 비강 투여되는 스테로이드 : 베클로메타손, 바람직하게는 약 84 내지 약 336 ㎍ 의 복용 범위; 플루티카손, 바람직하게는 약 50 내지 약 400 ㎍ 의 복용 범위; 부데소니드, 바람직하게는 약 64 내지 약 256 ㎍ 의 복용 범위; 모메타손, 바람직하게는 약 50 내지 약 300 mg 의 복용 범위; 트리암시놀론, 바람직하게는 약 110 내지 약 440 ㎍ 의 복용 범위; 덱사메타손, 바람직하게는 약 168 내지 약 1,008 ㎍ 의 복용 범위; 플루니솔리드, 바람직하게는 약 50 내지 약 300 ㎍ 의 복용 범위; 프레드니손 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 5 내지 약 60 mg 의 복용 범위; 히드로코르티손 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 20 내지 약 300 mg 의 복용 범위 및 기타;
기관지 확장제, 바람직하게는 흡입제 : 알부테롤, 바람직하게는 약 90 내지 약 1,080 ㎍ 의 복용 범위; (구강으로 복용시) 2 내지 약 16 mg; 에피네프린, 바람직하게는 약 220 내지 약 1,320 ㎍ 의 복용 범위; 에페드린, (구강으로 복용시) 바람직하게는 약 15 내지 약 240 mg 의 복용 범위; (비강으로 복용시) 약 250 내지 약 1,000 ㎍ 의 복용 범위; 메타프로테레놀, 바람직하게는 약 65 내지 약 780 ㎍ 또는 구강으로 복용시 10 내지 약 80 mg 의 복용 범위; 테르부탈린, 바람직하게는 약 200 내지 약 2,400 ㎍ 의 복용 범위; (구강으로 복용시) 2.5 내지 약 20 mg; 이소에타린, 바람직하게는 약 340 내지 약 1,360 ㎍ 의 복용 범위; 피르부테롤, 바람직하게는 약 200 내지 약 2,400 ㎍ 의 복용 범위; 비톨테롤, 바람직하게는 약 370 내지 약 2,220 ㎍ 의 복용 범위; 페노테롤, 바람직하게는 약 100 내지 약 1,200 ㎍ 의 복용 범위; (구강으로 복용시) 2.5 내지 약 20 mg 의 복용 범위; 리메테롤, 바람직하게는 약 200 내지 약 1,600 ㎍ 의 복용 범위; 이프라트로프륨, (흡입제용) 바람직하게는 약 18 내지 약 216 ㎍ 의 복용 범위 및 기타;
항바이러스제 : 아만타딘, 바람직하게는 약 50 내지 약 200 mg 의 복용 범위; 리만타딘, 바람직하게는 약 50 내지 약 200 mg 의 복용 범위; 엔비록심; 노녹시놀, 바람직하게는 약 2 내지 약 20 mg 의 복용 범위 (바람직하게는 비강 형태); 아시클로비르, 바람직하게는 약 200 내지 약 2,000 mg 의 복용 범위 (구강); 1 내지 약 10 mg (바람직하게는 비강형태); 알파-인터페론, 바람직하게는 약 3 내지 약 36 MIU 의 복용 범위; 베타-인터페론, 바람직하게는 약 3 내지 약 36 MIU 의 복용 범위 및 기타;
점안 약물 활성제 : 아세틸콜린에스테라제, 예를 들면, 국소 용액중 약 0.03 % 내지 약 0.25 % 의 에코티오페이트 및 기타; 및
위장관 활성제 : 지사제, 예컨대 1 회분 당 약 0.1 mg 내지 약 1.0 mg 의 이오페라미드, 및 1 회분 당 25 mg 내지 약 300 mg 의 비스무트 서브살리실레이트 및 기타.
활성제는 상기 용도중의 하나 이상에 유효할 수 있고, 또한 상기 용도는 명백하게 시도된다. 상기 중복은 당 분야에서 인정되며, 징후에 따라 복용량 등을 조절하는 것도 당 업계의 권한 내에 있다.
사용 방법
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 순환기 장애, 눈의 장애, 위장관 장애, 교감신경계 활성과 관련된 장애, 편두통, 말초 동통, 그리고 혈관수축이 이로움을 제공할 수 있는 장애와 같은 다수의 의학적 장애를 치료하는데 유용하다.
바람직한 투여 경로는 경구; 비강내; 비경구; 경피; 및 국부 투여이다.
본 발명의 또 다른 측면은 안전하고 효과적인 양의 주제 화합물을 비충혈을 경험하거나 경험할 우려가 있는 사람 또는 하등동물에 투여함으로써 비충혈을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 비충혈은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 계절 알레르기성 비염, 급성 상부 호흡기 바이러스 감염, 부비동염, 다년성 비염, 및 혈관운동성 비염을 포함하는 인간 질병 또는 장애와 연관될 수 있다. 주제 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 한층 더 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg의 양으로 투여된다. 상기 복용량의 경구 또는 비강내 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 2 회 내지 약 4 회이다. 상기 복용량 및 빈도는 중이염, 기침, 만성 장애 폐질병 (COPD) 및 천식과 같은 다른 호흡기 질병을 치료하는데에도 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면은 안전하고 효과적인 양의 주제 화합물을 녹내장을 경험하거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여함으로써 녹내장을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 전신에 투여되는 경우에, 주제 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg의 양으로 투여된다. 안내 투여로 사용되는 경우, 바람직하게는, 약 0.0001 % 내지 약 5 % 의 주제 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.01 % 내지 약 0.5 % 의 화합물을 함유하는 액체 조성물을 전형적인 부피 (예를 들어, 1 또는 2 방울) 로 투여한다. 정확한 복용량 및 섭생법의 결정은 숙련자의 예측가능한 범위내이다. 상기 복용량의 안내 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다.
본 발명의 또 다른 측면은 안전하고 효과적인 양의 주제 화합물을 편두통을 경험하였거나 경험할 우려가 있는 사람 또는 포유동물에 투여함으로써 편두통을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 주제 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 한층 더 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용량의 경구, 비경구 또는 비내 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 2 회 내지 약 4 회이다.
본 발명의 또 다른 측면은 안전하고 효과적인 양의 주제 화합물을 설사와 같은 장기능 장애를 경험하였거나 경험할 우려가 있는 사람 또는 하등 동물에 투여함으로써 설사를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 주제 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 한층 더 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용량의 경구 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 2 회 내지 약 4 회이다.
원하는 효과를 얻기 위한 복용량은 치료되는 환자, 치료되는 질병, 치료되는 질병의 정도, 투여의 경로 등에 따라서 달라질 수 있다.
조성물 및 방법 실시예
하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 예시한다. 하기 조성물과 방법 실시예는 본 발명을 제한하지 않고, 숙련자에게 본 발명의 화합물, 조성물을 제조하고, 본 발명의 화합물, 조성물, 방법을 사용할수 있도록 지침을 제공한다. 각 경우, 본 발명내 다른 화합물은 유사한 결과로 하기 실시예 화합물을 대체할수 있다. 숙련자들은 하기 실시예가 지침을 제공하고, 처리되는 증상과 환자에 따라 상이할수 있다는 것을 인식할수 있다.
실시예 A
경구 정제 조성물
성분 정제당 양(mg)
실시예 1의 화합물 20.0
미세결정 셀룰로스(Avicel PH 102(상표명)) 80.0
디칼슘 포스페이트 96.0
발열 실리카(Cab-O-Sil(상표명)) 1.0
마그네슘 스테아레이트 3.0
총 = 200.0
정제 하나를 코가 충혈된 환자에게 삼키게 하였다. 충혈은 상당히 감소되었다.
실시예 B
씹을수 있는 정제 조성물
성분 정제당 양(mg)
실시예 2의 화합물 15.0
만니톨 255.6
미세결정 셀룰로스(Avicel PH 101(상표명)) 100.8
덱스트린화 수크로스(Di-Pac(상표명)) 199.5
모조 유기향료 4.2
나트륨 사카린 1.2
스테아린산 15.0
마그네슘 스테아레이트 3.0
FD＆C 옐로우 6번 염료 3.0
발열 실리카(Cab-O-Sil(상표명)) 2.7
총 = 600.0
정제 하나를 코가 충혈된 환자에게 씹어 삼키게 하였다. 충혈은 상당히 감소되었다.
실시예 C
설하 정제 조성물
성분 정제당 양(mg)
실시예 3의 화합물 2.00
만니톨 2.00
미세결정 셀룰로스(Avicel PH 101(상표명)) 29.00
민트향 0.25
나트륨 사카린 0.08
총 = 33.33
정제 하나를 코가 충혈된 환자의 혀밑에 위치시켜 용해하도록 하였다. 충혈이 빨리 상당량 감소되었다.
실시예 D
비강내 용액 조성물
성분 조성(% w/v)
실시예 4의 화합물 0.20
벤잘코늄 클로라이드 0.02
티메로살 0.002
d-소르비톨 5.00
글리신 0.35
방향약 0.075
정제수 적당량
총 = 100.00
상기 조성물 1 mL중 1/10을 코 충혈된 환자의 각 콧구멍으로 펌프 작동기를 통해 분사한다. 충혈이 상당히 감소되었다.
실시예 E
비강내 겔 조성물
성분 조성(% w/v)
실시예 5의 화합물 0.10
벤잘코늄 클로라이드 0.02
티메로살 0.002
히드록시프로필 메틸셀룰로스
(Metolose 65SH4000(상표명) 1.00
방향약 0.06
염화나트륨(0.65%) 적당량
총 = 100.00
상기 조성물 1 mL중 1/5을 코 충혈된 환자의 각 콧구멍으로 적하기를 통해 방울로 가한다. 충혈이 상당히 감소되었다.
실시예 F
흡입 에어로졸 조성물
성분 조성(% w/v)
실시예 1의 화합물 5.0
알콜 33.0
아스코르빈산 0.1
멘톨 0.1
나트륨 사카린 0.2
분사제(F12, F114) 적당량
총 = 100.00
상기 에어로졸 조성물을 천식을 가진 환자에게 계량투여 흡입기로 두번 흡입시켰다. 천식상태가 효과적으로 완화되었다.
실시예 G
국소 안 조성물
성분 조성(% w/v)
실시예 7의 화합물 0.10
벤잘코늄 클로라이드 0.01
EDTA 0.05
히드록시에틸 셀룰로스(Natrosol M(상표명)) 0.50
나트륨 메타비술피트 0.10
염화나트륨(0.9%) 적당량
총 = 100.00
상기 조성물 1 mL중 1/10을 녹내장 환자의 각 눈에 직접 투여하였다. 안압이 상당히 감소되었다.
실시예 H
경구 액체 조성물
성분 양/15 mL 복용량
실시예 1의 화합물 15 mg
클로페니라민 말레에이트 4 mg
프로필렌 글리콜 1.8 g
에탄올(95%) 1.5 mL
메탄올 12.5 mg
유캅리투스 오일 7.55 mg
방향제 0.05 mL
수크로스 7.65 g
카르복시메틸셀룰로스(CMC) 7.5 mg
미세결정 셀룰로스 및 나트륨 CMC
(Avicel RC 591(상표명)) 187.5 mg
폴리소르베이트 80 3.0 mg
글리세린 300 mg
FD＆C 레드 40번염료 3 mg
나트륨 사카린 22.5 mg
나트륨 포스페이트 모노베이직 44 mg
나트륨 시트레이트 1수화물 28 mg
정제수 적정량
총 = 15 mL
상기 액체 조성물 15 mL 복용량을 알레르기 비염으로 인해 코가 충혈되고, 콧물이 흐르며 기침을 하는 환자에게 삼키도록 한다. 충혈, 콧물 및 기침이 효과적으로 감소되었다.
실시예 J
경구 액체 조성물
성분 양/15 mL 복용량
실시예 7의 화합물 30 mg
수크로스 8.16 g
글리세린 300 mg
소르비톨 300 mg
메틸파라벤 19.5 mg
프로필파라벤 4.5 mg
멘톨 22.5 mg
유캅리투스 오일 7.5 mg
방향제 0.07 mL
FD＆C 레드 40번염료 3.0 mg
나트륨 사카린 30 mg
정제수 적정량
총 = 15 mL
상기 무알콜 액체 약물 15 mL 복용량을 코가 충혈된 환자에게 삼키도록 한다. 충혈이 상당히 감소되었다.
실시예 K
경구 정제 조성물
성분 정제당 양(mg)
클로페니라민 말레에이트, USP 4.0
실시예 8의 화합물 4.0
미세 결정 셀룰로스, NF 130.0
전분 1500, NF 100.0
마그네슘 스테아레이트, USP 2.0
총 = 240.0
일반적인 감기, 고초열, 또는 다른 상부 호흡기 알레르기, 혹은 부비강염으로 인한 코 충혈의 완화, 알레르기 비염에서 일어날 수 있는 콧물, 재채기, 가려운 눈물어린 눈의 완화를 위한 것이다. 코를 통해 자유롭게 숨쉬도록 회복시킨다. 12세 이상의 환자에게 4시간마다 정제 하나를 먹게하였다.
실시예 L
경구 정제 조성물
성분 정제당 양(mg)
로라타딘(Loratadine) 5.0
실시예 9의 화합물 12.0
히드록시프로필 메틸셀룰로스, USP 12.0
마그네슘 스테아레이트, USP 2.0
락토스 무수물, USP 200.0
총 = 231.0
재채기, 콧물, 코 충혈과 같은 알레르기 비염과 관련된 증상의 완화를 위한 것이다. 12세 이상의 환자에게 12시간마다 정제 하나를 먹게하였다.
실시예 M
경구 캐플릿 조성물
성분 정제당 양(mg)
무수 나프록센 나트륨, USP 220.0
실시예 10 의 화합물 6.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 6.0
스테아르산 마그네슘, USP 2.0
포비돈 K-30, USP 10.0
탈크, USP 12.0
미정질 셀룰로오스, NF 44.0
총 = 300.0
비강 충혈, 두통, 열, 체통(body aches), 및 통증을 포함하는 보통의 감기, 부비강염, 또는 유행성 감기와 관련된 증상 경감용. 12 세 이상의 성인은 매 12 시간마다 두 캐플릿씩 섭취한다.
실시예 N
경구 정제 조성물
성분 mg/정제
아세트아미노펜, USP 500.0
실시예 1 의 화합물 6.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 6.0
콜로이드 이산화규소, NF 30.0
예비겔화된 녹말, NF 50.0
스테아르산 마그네슘, USP 4.0
총 = 596.0
부비강염, 고초염, 상부 호흡성 알러지, 또는 보통 감기와 관련된 비강/정맥 충혈 및 압력, 정맥동 두통의 경감용. 12 세 이상의 성인은 매 6 시간마다 한 정제씩 섭취한다.
실시예 O
경구 정제 조성물
성분 정제당 양(mg)
무수 나프록센 나트륨, USP 220.0
로라타딘 2.5
실시예 3 의 화합물 6.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 6.0
스테아르산 마그네슘, USP 2.0
포비돈 K-30, USP 10.5
탈크, USP 12.0
미정질 셀룰로오스, NF 44.0
총 = 303.0
재채기, 콧물, 비강 충혈, 정맥동 통증, 및 두통 등의 알러지성 비염과 관련된 증상의 경감용. 12 세 이상의 성인은 매 12 시간마다 두 캐플릿씩 섭취한다.
실시예 P
경구 정제 조성물
성분 정제당 양(mg)
무수 나프록센 나트륨, USP 220.0
말레산 클로르페니라민, USP 6.0
실시예 2 의 화합물 6.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 12.0
스테아르산 마그네슘, USP 2.0
포비돈 K-30, USP 10.0
탈크, USP 12.0
미정질 셀룰로오스, NF 44.0
총 = 312.0
보통 감기, 유행성 감기, 고초열, 또는 기타 상부 호흡성 알러지로 인한 증상, 또는 부비강염과 관련된 증상의 경감용; 알러지성 비염에서 발생할 수 있는 콧물, 재채기, 및 가렵고 눈물이 나는 눈을 경감하고, 두통, 열, 체통, 및 통증을 경감한다. 코를 통해 보다 자유롭게 호흡할 수 있도록 회복시킨다. 12 세 이상의 성인은 매 12 시간마다 두 정제씩 섭취한다.
실시예 Q
경구 정제 조성물
성분 정제당 양(mg)
아세트아미노펜, USP 500.0
로라타딘 1.3
실시예 4 의 화합물 3.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 3.0
콜로이드 이산화규소, NF 30.0
예비겔화된 녹말, NF 50.0
스테아르산 마그네슘 2.7
총 = 590.0
재채기, 콧물, 비강 충혈, 정맥동 통증, 및 두통 등의 알러지성 비염과 관련된 증상의 경감용. 12 세 이상의 성인은 매 6 시간마다 두 정제를 섭취한다.
실시예 R
경구 액체 조성물
성분 정제당 양(mg)
실시예 1 의 화합물 20.0
미정질 셀룰로오스(Avicel PH 102) 80.0
디칼슘 포스페이트 96.0
피로제닉 실리카(Cab-O-Sil) 1.0
마그네슘 스테아르산 3.0
총 = 200.0
편두통 환자가 한 정제를 섭취하면, 편두통의 통증 및 전조가 실질적으로 감소한다.
실시예 S
경구 액체 조성물
성분 정제당 양(mg)
실시예 1 의 화합물 20.0
미정질 셀룰로오스(Avicel PH 102) 80.0
디칼슘 포스페이트 96.0
피로제닉 실리카(Cab-O-Sil) 1.0
마그네슘 스테아르산 3.0
총 = 200.0
설사 환자가 한 정제를 섭취하면, 설사가 실질적으로 감소한다.
조합 활성 성분의 다른 예들이 고려된다. 주 활성 성분과 조합될 수 있는 약물은, 본 출원에 참고적으로 포함된 Sunshine 등의 미국특허 제 4,552,899호에 포함되어 있다. 본 명세서 전체에 인용된 다른 모든 참고문헌이 본 출원에 참고적으로 포함된다.
본 발명의 특정 구현예가 설명되었지만, 본 발명의 사상 및 범위내에서 본 발명의 다양한 변경 및 개조가 이루어질 수 있다는 것이 본 기술분야에의 숙련된 자들에게 명백하다. 첨부된 청구의 범위에는 본 발명 범위내의 모든 개조 사항이 포함된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물, 하기 화학식의 임의의 호변이성질체 또는 약학적 허용염, 또는 그의 생체가수분해성 에스테르, 아미드 또는 이미드 :
    식 중,
    (a) R1은 알킬이고 ;
    (b) R2는 수소, 알킬, 메톡시, 시아노 및 할로로 구성되는 군에서 선택되며 ;
    (c) R3은 수소, 메틸, 히드록시, 시아노 및 할로로 구성되는 군에서 선택되고 ;
    (d) R4는 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성되는 군에서 선택되며 ;
    (e) R5는 수소, 메틸, 아미노, 메톡시, 히드록시, 시아노 및 할로로 구성되는 군에서 선택되고 ;
    (f) 단, R2, R3, R4또는 R5중 하나 이상은 수소 또는 불소 이외의 것이며 ;
    (g) R1이 메틸이고 R2및 R5가 모두 수소일 때, R3은 메틸 또는 할로 이외의 것이고 ;
    (h) R3이 시아노일 때, R1은 메틸이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R4가 수소 또는 메틸인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2및 R5가 독립적으로 수소, 메틸 및 할로로 구성되는 군에서 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸이고, R3이 시아노 또는 히드록시인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 에틸 또는 시클로프로필이고, R3이 메틸, 히드록시 및 할로로 구성되는 군에서 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 화합물이 7-시아노-5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈이미다졸, 7-히드록시-5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈이미다졸, 4-에틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸벤즈이미다졸 및 4-시클로프로필-5-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸벤즈이미다졸로 구성되는 군에서 선택되는 화합물.
  7. (a) 안전하고 유효한 양의 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 의한 화합물, 및
    (b) 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 항히스타민제, 진해제, 비만 세포 안정화제, LT 안타고니스트, 거담제/점액용해제, 산화방지제 또는 라디칼 억제제, 스테로이드, 기관지 확장제, 항바이러스제, 진통제, 항염증제, 위장약 및 안구 활성제로 구성되는 군에서 선택되는 1 종 이상의 활성 성분을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  9. 사람 또는 기타 포유동물의 알파-2 매개된 질병 치료용 약제의 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 의한 화합물의 용도.
  10. 제 9 항에 있어서, 질병이 호흡기 질환, 안 질환, 위장 질환, 교감 신경계 활성과 관련된 질환, 편두통, 말초 장애, 및 혈관 수축이 잇점을 제공하는 질환으로 구성되는 군에서 선택되는 용도.
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